Hallazgos patológicos de COVID-19 asociados con el síndrome de dificultad respiratoria

aguda
Desde finales de diciembre de 2019, un brote de una nueva enfermedad coronavirus
(COVID-19; anteriormente conocido como 2019-nCoV)1,2
 fue reportado en Wuhan, China,2 que posteriormente ha afectado a 26 países de todo el
mundo. En general, COVID-19 es una enfermedad aguda resuelta, pero también puede ser
mortal, con una tasa de letalidad del 2%. La aparición grave de la enfermedad puede causar
la muerte debido a daños alveolares masivos e insuficiencia respiratoria progresiva. 2,3 Hasta
el 15 de febrero, se han confirmado unos 66 580 casos y se han producido más de 1524
muertes. Sin embargo, no se ha notificado ninguna patología debido a una autopsia o
biopsia apenas accesible.2,3

Aquí, investigamos las características patológicas de un paciente que murió de infección

grave con coronavirus grave del síndrome respiratorio agudo 2 (SARS-CoV-2) por biopsias
postmortem. Este estudio está de acuerdo con las regulaciones emitidas por la Comisión
Nacional de Salud de China y la Declaración de Helsinki. Nuestros hallazgos facilitarán la
comprensión de la patogénesis de COVID-19 y mejorarán las estrategias clínicas contra la
enfermedad.
Un hombre de 50 años fue ingresado en una clínica de fiebre el 21 de enero de 2020, con
síntomas de fiebre, escalofríos, tos, fatiga y dificultad para respirar. Informó de un historial
de viaje a Wuhan de 8 a 12 años, y que tenía síntomas iniciales de escalofríos leves y tos
seca el 14 de enero (día 1 de la enfermedad), pero no vio a un médico y siguió trabajando
hasta el 21 de enero(figura 1). La radiografía de tórax mostró múltiples sombras irregulares
en ambos pulmones(apéndice p 2),y se tomó una muestra de hisopo de garganta. El 22 de
enero (día 9 de la enfermedad), los Centros para el Control de Enfermedades de Beijing
(CDC) confirmaron por pcR en tiempo real inverso que el paciente tenía COVID-19.
Figura 1Cronología del curso de la enfermedad según los días posteriores a la
presentación inicial de la enfermedad y los días posteriores al ingreso hospitalario, del
8 al 27 de enero de  2020.

Inmediatamente fue admitido en la sala de aislamiento y recibió oxígeno suplementario a

través de una máscara facial. Se le administró interferón alfa-2b (5 millones de unidades
dos veces al día, inhalación de atomización) y lopinavir más ritonavir (500 mg dos veces al
día, por vía oral) como tratamiento antiviral, y moxifloxacino (0 x 4 g una vez al día, por
vía intravenosa) para prevenir la infección secundaria. Dada la grave dificultad para
respirar y la hipoxemia, se administró metilprednisolona (80 mg dos veces al día, por vía
intravenosa) para atenuar la inflamación pulmonar. Los resultados de las pruebas de
laboratorio se enumeran en el apéndice (p 4). Después de recibir medicamentos, su
temperatura corporal se redujo de 39 a 36 oC. Sin embargo, su tos, disnea y fatiga no
mejoraron. El día 12 de la enfermedad, después de la presentación inicial, las radiografías
de tórax mostraron infiltrado progresivo y sombra difusa de cuadrícula en ambos
pulmones. Rechazó el apoyo del ventilador en la unidad de cuidados intensivos
repetidamente porque sufría de claustrofobia; por lo tanto, recibió oxigenoterapia de cánula
nasal de alto flujo (HFNC) (60% de concentración, caudal 40 L/min). El día 13 de la
enfermedad, los síntomas del paciente aún no habían mejorado, pero la saturación de
oxígeno se mantuvo por encima del 95%. En la tarde del día 14 de la enfermedad, su
hipoxemia y dificultad para respirar empeoraron. A pesar de recibir oxigenoterapia con
HFNC (100% de concentración, caudal 40 L/min), los valores de saturación de oxígeno
disminuyeron al 60%, y el paciente tuvo un paro cardíaco repentino. Inmediatamente se le
administró ventilación invasiva, compresión torácica e inyección de
adrenalina. Desafortunadamente, el rescate no tuvo éxito, y murió a las 18:31 (hora de
Pekín).

Se tomaron muestras de biopsia del pulmón, el hígado y el tejido cardíaco del paciente. El
examen histológico mostró daño alveolar difuso bilateral con exudados de fibromiopoides
celulares(figura 2A, B). El pulmón derecho mostró una descamación evidente de los
neumocitos y la formación de membrana hialina, lo que indica el síndrome de dificultad
respiratoria aguda (ARDS; figura 2A). El tejido pulmonar izquierdo mostraba edema
pulmonar con formación de membrana hialina, sugestiva de sADE en fase temprana(figura
2B). En ambos pulmones se vieron infiltrados inflamatorios mononucleares intersticiales,
dominados por linfocitos. Se identificaron células sincitiales multinucleadas con
neumocitos agrandados atípicos caracterizados por grandes núcleos, citoplasma granular
anfofílico y nucleólidos prominentes en los espacios intra-alveolares, mostrando cambios
virales similares a los citopáticos. No se identificaron inclusiones virales intranucleares o
intracitoplasmáticas obvias.
Figura-2: Manifestaciones patológicas de tejido pulmonar derecho (A) e izquierdo (B),
tejido hepático (C) y tejido cardíaco (D) en un paciente con neumonía grave causada
por SARS-CoV-2.
Las características patológicas de COVID-19 se asemejan en gran medida a las que se
observan en el SARS y la infección por el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente
Medio (MERS). 4,5

Además, las muestras de biopsia hepática del paciente con COVID-19 mostraron esteatosis
microvesicular moderada y actividad lobular y portal leve(figura 2C),lo que indica que la
lesión podría haber sido causada por una infección por SARS-CoV-2 o una lesión hepática
inducida por fármacos. Hubo algunos infiltrados inflamatorios mononucleares intersticiales,
pero no hay otro daño sustancial en el tejido cardíaco (figura-2D).
Se preparó sangre periférica para el análisis citométrico de flujo. Encontramos que los
recuentos de células Periféricas CD4 y CD8 T se redujeron sustancialmente, mientras que
su estado fue hiperactivado, como lo demuestran las altas proporciones de HLA-DR (CD4
3-47%) y CD38 (CD8 39-4%) fracciones de doble positivo(apéndice p 3). Además, hubo
una mayor concentración de ALTAMENTE proinflamatorio CCR6+ Th17 en células T
CD4(apéndice p 3). Además, se encontró que los células T CD8 albergaban altas
concentraciones de gránulos citotóxicos, en los que 31-6% de las células eran perforina
positiva, 64-2% células fueron granulisína positiva, y 30-5% células fueron granulisína y
perforina doble-positiva(apéndice p 3). Nuestros resultados implican que la sobreactivación
de los glóbulos T, manifestada por el aumento de Th17 y la alta citotoxicidad de los
glóbulos T CD8, representa, en parte, la lesión inmune grave en este paciente.
Las imágenes de rayos X mostraron una rápida progresión de la neumonía y algunas
diferencias entre el pulmón izquierdo y el derecho. Además, el tejido hepático mostró
esteatosis microvesicular moderada y actividad lobular leve, pero no hubo evidencia
concluyente para apoyar la infección por SARS-CoV-2 o lesión hepática inducida por
fármacos como la causa. No se observaban cambios histológicos evidentes en el tejido
cardíaco, lo que sugiere que la infección por el SRAS-CoV-2 podría no afectar
directamente el corazón.
Aunque no se recomienda habitualmente el tratamiento con corticoesteroides para la
neumonía por SARS-CoV-2,1 de acuerdo con nuestros hallazgos patológicos de edema
pulmonar y formación de membrana hialina, se debe considerar el uso oportuno y adecuado
de corticoesteroides junto con el apoyo del respirador para los pacientes graves para
prevenir el desarrollo de SADE.
La linfopenia es una característica común en los pacientes con COVID-19 y podría ser un
factor crítico asociado con la gravedad de la enfermedad y la mortalidad.3

Nuestros hallazgos clínicos y patológicos en este caso grave de COVID-19 no sólo pueden
ayudar a identificar una causa de muerte, sino que también proporcionan nuevas
perspectivas sobre la patogénesis de la neumonía relacionada con el SARS-CoV-2, que
podría ayudar a los médicos a formular una terapia oportuna para pacientes graves similares
y reducir la mortalidad.
Xu, Z., Shi, L., Wang, Y., Zhang, J., Huang, L., Zhang, C., ... & Tai, Y. (2020). Pathological findings
of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. The Lancet Respiratory
Medicine.