Universidad Santiago de Cali

Patología general

Resumen trastornos genéticos

Presenta.
Ana Sophia Angulo Medina
Thalía Vanessa Díaz Rosero
Alejandra Durán Vélez
Juan Diego Freire Flórez
Jonathan Steven Pabón Lozano
Daniela Perafán Fernández
Sebastián Restrepo Molina
Lizeth Alejandra Zúñiga

Docente.
Ana Paola Cetina Medina
Santiago de Cali, viernes 3 abril del 2020

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GENES Y ENFERMEDAD HUMANA
Los trastornos genéticos son mucho más frecuentes de lo que se piensa. La frecuencia a lo largo de la vida se estima
en 670/1000 y en la parte clínica las enfermedades genéticas atendidas solo son la punta del iceberg para todo lo que
realmente abarca, todo esto se puede clasificar de 3 formas los trastornos genéticos:
 Trastornos relacionados con mutaciones de un gen único con efectos amplios : Producen o predisponen a una
enfermedad, con algunas excepciones. (trastornos mendelianos)
 Trastornos cromosómicos: son alteraciones estructurales o numéricas de los autosomas y cromosomas
sexuales.
 Trastornos multigénicos complejos: son los más frecuentes, se deben a variantes en los genes y factores
ambientales. Dado que las interacciones ambientales son importantes para la patología de los trastornos se
llaman también enfermedades multifactoriales.
MUTACIONES
Se define como el cambio permanente del ADN, Las mutaciones que afecta a las células germinales se transmiten a la
descendencia y dan lugar a trastornos hereditarios. Las mutaciones que aparecen en células somáticas no son causa
de Enf. Hereditarias, pero tienen importancia en cánceres y malformaciones congénitas.

 Mutaciones puntuales dentro de secuencias codificantes: Es un cambio en el que una base única es sustituida
por una diferente, dado que son mutaciones que modifican el significado de la secuencia de la proteína
codificada se denominan mutaciones en sentido erróneo.
 Mutaciones dentro de secuencias no codificantes: los efectos deletéreos también se pueden asociar a
mutaciones que no afectan los exones.
 Deleciones e inserciones: son moléculas que como el nombre dice interfieren en la secuencia codificada y
puede tener 2 efectos y esto depende si la lectura permanece intacta o no.
 Mutaciones de repeticiones de trinucleótidos: Son repeticiones de trinucleótidos en la secuencia, se
caracterizan por la ampliación de la secuencia y dependiendo la ampliación específica así mismo diversa la
enfermedad.
TRASTORNOS MENDELIANOS:
Prácticamente son todas las mutaciones de genes únicos, se estima que todos los individuos portan de 5 a 8 genes
deletéreos, la mayoría son de tipo recesivo y no determinan efectos fenotípicos graves. Se conoce que la mayoría
(80%-85%) son familiares y el resto son de nueva aparición (adquiridas de novo). Algunas mutaciones autosómicas
determinan una expresión parcial en el heterocigoto y expresión completa en el homocigoto.
Estos rasgos mendelianos suelen describirse como dominantes y recesivos; cuando 2 alelos de un gen contribuyen al
fenotipo lo llamamos codominancia, El pleiotropismo es cuando un gen mutante puede ocasionar efectos finales.
PATRONES DE TRANSMISIÓN DE ENFERMEDADES MONOGÉNICAS:

 Enfermedades de herencia autosómica dominante: se caracterizan por la expresión en un estado

heterocigótico; afectan por igual a hombres y mujeres, y ambos sexos pueden transmitir el trastorno, se
caracteriza por:
o Mutaciones nuevas que afectan al ovocito o espermatozoide del que derivan.
o Características clínicas: Penetrancia Reducida: Individuos heredan un gen mutado, pero son
fenotípicamente normales; Expresividad variable: Individuos portadores del gen mutado, pero se
expresa de manera distinta entre esos individuos.

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 o En muchas enfermedades la edad de comienzo está retrasada. La pérdida del 50% de actividad
enzimática puede quedar compensada, los genes no codifican proteínas enzimáticas, pero se dividen
en otras dos categorías de proteínas: Proteínas receptoras y proteínas estructurales.
 Enfermedades de herencia autosómica recesiva: Ocurre cuando ambos alelos de un locus genético dado,
están mutados, implicando proteínas enzimáticas mutadas, sus características son: Expresión del defecto es
uniforme, penetrancia completa es frecuente, el inicio de enfermedad es temprano.
 Enfermedades ligadas al cromosoma X: Son recesivas y es transmitida por mujeres heterocigóticas a sus hijos
del sexo masculino, que manifiestan el trastorno. Por lo general, las mujeres portadoras están protegidas,
debido a la inactivación aleatoria de un cromosoma X.

BASES MOLECULARES Y BIOQUÍMICAS DE LOS TRASTORNOS MONOGÉNICOS

(MENDELIANOS)
Las mutaciones monogénicas provocan enfermedad, modificando la producción de un gen específico o induciendo la
formación de una proteína anómala; ello puede involucrar a enzimas, sustratos, receptores y proteínas estructurales.
 Defectos enzimáticos y sus consecuencias.
Las mutaciones pueden dar lugar a la síntesis de una enzima defectuosa (actividad reducida) o a una síntesis reducida
de una enzima normal, causando:
o Acumulación de un sustrato, que es tóxico.
o Menor cantidad de un producto final necesario para una función normal (p. ej., melanina en el
albinismo).
o Reducción del metabolismo de un sustrato que daña el tejido.

 Defectos en los receptores y sistemas de transporte

Los defectos pueden afectar a la acumulación intracelular de un precursor importante (p. ej., LDL en el
hipercolesterolemia familiar) o exportar un metabolito necesario para la homeostasis tisular normal (p. ej.,
cloro en la fibrosis quística).
 Alteraciones de la estructura, función o cantidad de proteínas no enzimáticas
Son ejemplos de ello las hemoglobinopatías (p. ej., la anemia falciforme, la talasemia) o la osteogenia
imperfecta debida a defectos del colágeno.
 Reacciones adversas a fármacos determinadas genéticamente
Estas mutaciones sin otro tipo de expresión clínica se desenmascaran cuando se administran
compuestos/sustratos específicos que llevan a productos intermedios tóxicos o que no pueden catabolizarse
adecuadamente.

TRASTORNOS ASOCIADOS A DEFECTOS EN LAS PROTEÍNAS RECEPTORAS

Hipercolesterolemia Familiar “Enfermedad del receptor”
Se conoce como una consecuencia de una mutación en el gen que codifica el receptor de las lipoproteínas de baja
densidad, como consecuencia no hay retroalimentación y aumenta el nivel de colesterol lo cual me lleva a un estado
de aterosclerosis prematura. Además es uno de los trastornos mendelianos más frecuentes los heterocigotos nacidos
bajo esta condición tienen desde el nacimiento un incremento del doble o triple de colesterol en plasma por lo cual
manifiestan xantomas tendinoso y aterosclerosis prematura e edad adulta, los nacidos con doble gen mutado
presentan de 5 a 6 veces niveles de colesterol plasmático además sus manifestaciones son más graves presentando
xantomas cutáneos aterosclerosis coronaria, cerebral y vascular periférica a temprana edad.
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Se han logrado identificar por lo menos 900 mutaciones que afectan a diferentes aspectos de la absorción, el
metabolismo y la regulación de las LDL, Las LDL son la forma principal de transporte de colesterol en el plasma.
Aunque son numerosas las células las cuales tienen receptores de alta afinidad que reconocen la apoproteína B-100
de la molécula de LDL aproximadamente el 70% de LDL plasmática es eliminada por el hígado el otro 30% es
transportado por otras células. La genética de esta enfermedad es muy compleja al darse mutaciones, inserciones,
deleciones, mutaciones sin sentido o en sentido erróneo del gen para LDL, se pueden clasificar en diferentes clases
 Clase I: alteración de la transcripción lo cual da una síntesis defectuosa de la proteína de LDL
 Clase II: impiden el transporte de receptores de LDL al aparato de golgi para su exportación
 Clase III: asociadas a la producción de una proteína receptora de LDL la cual tiene menor capacidad de unión
 Clase IV: dan lugar a proteínas que pueden unirse a la LDL, pero no guardarla
 Clase V: dan lugar a proteínas receptoras de LDL las cuales son expresadas, pero no pueden reciclarlas
Los heterocigotos presentan las siguientes manifestaciones clínicas sus células poseen el 50% del número normal de
receptores de LDL, en el plasma el nivel de LDL está 2 o 3 veces mayor lo cual genera un trastorno para la eliminación
de LDL plasmático y su aumento de síntesis, la hipercolesterolemia me lleva a un aterosclerosis prematura y a una
acumulación de colesterol en partes blandas y piel, con frecuencia terminan desarrollando cardiopatías isquémicas
antes de los 20 años.
TRASTORNOS ASOCIADOS A DEFECTOS EN LAS ENZIMAS
ENFERMEDADES POR DEPÓSITOS LISOSOMALES:
 La función de las enzimas lisosomales: degradación de macromoléculas. La carencia hereditaria de estas tiene
consecuencias patológicas: El catabolismo encargado de la enzima ausente es incompleto, el lisosoma se
llena de macromoléculas no digeridas y los lisosomas aumentan su número y tamaño (acumulación
primaria); que afectan las funciones celulares como la del autofagosoma, (acumulación de mitocondrias
viejas) va a desencadenar radicales libres y apoptosis.
Estas enfermedades se clasifican principalmente en: Glucogenolisis, Esfingolipidosis, Mucopolisacaridosis y
Mucolipidosis.
Tratamientos posibles: sustitución de las enzimas carentes, reducir el sustrato y conocer la base molecular de
la deficiencia para trabajar directamente en el error.
 Enfermedad de tay-sachs (gangliosidosis gm2):
o Deficiencia de la subunidad α Hexosaminidasa (ayuda a descomponer gangliósidos)
o La degradación de Gangliósidos se da por 3 polipeptidos, que se afectan por la acumulacion de
gangliosids Gm2.
o Mutaciones en el locus de la subunidad α, produciendo deficiencia de Hexosaminidasa A, afectando
el plegamiento por lo que se mandan señales de apoptosis.
o Se afecta el corazón, hígado, neuronas, S.N.C, S.N.A Y la retina.
o Las neuronas se hinchan por los lisosomas repletos de gangliósidos, dando una destrucción de las
mismas. En la retina se acumulan gangliosides dando una mancha roja cereza en la maluca. Retraso
mental grave, ceguera, debilidad motora.
 Enfermedad de niemann-pick tipo a y b:
o Transtornos dados por acumulacion de esfingomiliena en los lisosomas por deficiencia de
esfingomielinasa. Tipo A: Afecta a lactantes y la Tipo B: Afecta adolecentes.

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 o Se crean vacuolas dándole aspecto espumoso a las células fagocitarias (repletas de lípidos), que van
afectar el bazo, hígado, médula, pulmones, ganglios linfáticos. Causando esplenomegalia masiva
generalmente.
o Las neuronas quedan con vacuolas balonizadas, pérdida neuronal y de la sustancia cerebral. En la
retina la mancha roja mencionada en la enfermedad anterior.
 Enfermedad de niemann-pick c: Mutaciones en NPC1 y NPC2, causando defecto en el transporte de los lípidos
no enzimáticos. Causando hidropesía fetal, muerte neonatal, lesiones neuronales progresivas entre otras
 Enfermedad de gaucher:
o Trastornos autosómicos recesivos secundarios a mutaciones en los genes que codifican la
Glucocerebrosidasa(separar los residuos de glucosa de la ceramida).
o Acumulacion de Glucocerebrosidasa en los fagocitos y en algunos casos en el S.N.C. Cambios
patológicos por cargas de depósitos acumulados, activacion de macrofagos, secreción de citocinas IL1
e IL6 y TNF.
o En las Células de Gaucher, no aparecen vacuolas.Tiene 3 subtipos clínicos: 1.Crónica no
neuronopática, la acumulacion en celulas fagociticas(sistémica). 2.Aguda Neuronopática, la
acumulacion en el SNC. 3.Intermedia se acumula en las C. Fagociticas y el SNC.
o TIPO 1: Esplenomegalia, pancitopenia, trombocitopenia, dolor óseo y fracturas óseas.
o TIPO 2 y 3: Disfunción SNC, convulsiones, deterioro mental, afección en hígado, bazo y ganglios.
o tratamiento es el trasplante de células madres hematopoyéticas. Sustitución con enzimas
recombinantes.
 Enfermedades mucopolisacaridosis (mps):
o Deficiencia de enzimas implicadas en la degradación de los mucopolisacáridos que son las
GLUCOSAMINOGLUCANOS. (genético)
o Los glucosaminoglucanos que se acumulan son: Sulfato de dermatano, heparano, queratano,
condroitina.
o Son procesos progresivos en donde se observan rasgos faciales toscos, opacidad corneal, rigidez
articular y retraso mental. Existen distintas variedades clinicas desde la MPS I Y III, la más frecuente
MPS I-H: da por deficiencia de α-1-iduronidasa.
o Tienden acumularse mucopolisacáridos en bazo, hígado, corazón, vasos sanguíneos, cerebro, córneas
y articulaciones.
o Se caracterizan las MPC por opacidad corneal, depósitos de vacuolas, hepatoesplenomegalia,
deformidad esquelética, lesiones vasculares cerebrales. Muerte de la infancia.

ENFERMEDADES POR DEPÓSITO DE GLUCÓGENO (GLUCOGENOSIS).

Estas se deben a una deficiencia hereditaria de una de las enzimas implicadas en la síntesis o degradación del
glucógeno. El depósito de glucógeno en estos trastornos puede limitarse a unos pocos tejidos, ser difuso o tener una
distribución sistémica.

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TRASTORNOS ASOCIADOS A LAS PROTEÍNAS QUE REGULAN EL CRECIMIENTO
CELULAR
El crecimiento y la diferenciación de las células es regulado por los protooncogenes y genes supresores de tumores,
su función limitar y producir el crecimiento celular. La mutación de estos genes es muy importante para la patogenia
de tumores. Las mutaciones pueden afectar células somáticas y en estos casos no se transmiten a la línea germinal,
sin embargo, en un 5% de los cánceres, las mutaciones si se transmiten formando tumores familiares que se pueden
transmitir de manera autosómico dominante o recesivos.

TRASTORNOS ASOCIADOS A DEFECTOS EN LAS PROTEÍNAS ESTRUCTURALES.

 El síndrome de Marfan: se debe a un defecto hereditario de la glicoproteína extracelular llamada fibrilina.
o Es causado por una mutación en el gen FBN1 Que codifica la fibrilina, necesaria para integridad
estructural de los tejidos conjuntivos y la regulación de transmisión de señales de TGF-β,
o Los principales tejidos conjuntivos afectados son el esqueleto, ojos y aparato cardiovascular.
o Las características clínicas incluyen talla alta, dedos largos, subluxación bilateral del cristalino,
prolapso de la válvula mitral, aneurisma aórtica y disección aórtica.
o Se están desarrollando ensayos clínicos con fármacos que inhiben la transmisión de señales TGF-β,
como los bloqueantes de receptores de angiotensina. Ya se ha demostrado que mejoran las
funciones aórtica y cardiaca.
 Síndrome Ehlers-Danlos.
o Existen 6 variantes, todas se caracterizan por defectos en la síntesis o el ensamblaje de colágeno.
Cada variante es producto de una mutación en uno de los 7 genes codificantes del colágeno o que
codifican otras proteínas de la MEC, como la tenascina X.
o Entre sus características clínicas se cuentan piel hiperextensible frágil, vulnerable a los traumatismos,
hipermovilidad articular, hematomas, piel laxa, cambios cutáneos.