Resumen de la farmacogenómica

Existe una enorme variabilidad interindividual en la respuesta a los agentes farmacológicos.

Los niveles de fármacos(droga) plasmáticos pueden variar más de 1000-veces cuando se
administra la misma dosis de fármaco (droga) a dos personas que tienen aproximadamente el
mismo peso. Las interacciones fármaco-farmacológicas ( entre medicamentos) (Droga-
Droga), interacciones fármaco(Droga) y alimentos, sexo, edad, estado de enfermedad (es
decir, función renal y hepática) y el embarazo pueden influir en la variabilidad de las
respuestas de los medicamentos entre los pacientes. Sin embargo, también es probable que
los factores genéticos desempeñen un papel importante, ya que la respuesta individual a un
agente farmacológico determinado es altamente reproducible.

En teoría, la identificación de los factores genéticos que influyen en la absorción, el

metabolismo y la acción de los medicamentos(Droga) a nivel de receptores debería permitir
una terapia individualizada; esto podría optimizar la eficacia del medicamento y minimizar los
perfiles de toxicidad en una población determinada. El potencial de ahorro de costes (a través
del aumento de la eficacia de los medicamentos- DROGA) y de la disminución de la morbilidad
y la mortalidad (a través del aumento de la seguridad de los medicamentos( DROGA) y la
disminución de las reacciones adversas a los medicamentos- Droga[ADR]) es inmenso. Aunque
muchas ADR son prevenibles y en muchos casos se atribuyen a errores humanos, otras
parecen idiosincráticas y potencialmente influenciadas por factores genéticos. En un estudio
de 2227 ADR identificadas en un gran hospital universitario(o de enseñanza), menos del 50 por
ciento tenían causas fácilmente identificables y, por lo tanto, podrían haberse debido a la
variabilidad farmacogenética

Este tema proporciona una visión práctica del campo de la farmacogenómica, incluyendo el
contexto histórico, las diferentes formas en que las diferencias farmacogenómicas pueden
afectar la respuesta a la terapia farmacológica( DROGA), una visión general del etiquetado
aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) de los
medicamentos para los que se recomienda la realización de pruebas genéticas, y los desafíos
que deben superarse antes de que las pruebas farmacogenéticas de rutina (genotipado) se
integren completamente en la medicina clínica convencional.

TERMINOLOGIA

La siguiente terminología se utiliza para describir los factores que contribuyen al efecto de un
medicamento específico sobre un individuo específico

Farmacogenómica - La farmacogenómica se refiere al papel de varios componentes del

genoma en la respuesta a un medicamento. Entre los más estudiados se encuentran las
variantes de secuencia genética, los cambios estructurales en los cromosomas (por ejemplo,
translocaciones), las variantes epigenéticas (por ejemplo, cambios en la metilación de genes) y
la variación en el perfil de expresión de los genes (cambios en los niveles de ARN
mensajero[ARNm]) o en el ARN no codificador (por ejemplo, cambios en el microARN). La
variación genetica puede ser hereditaria a través de la línea germinal o adquirida (p. ej.,
mutación somática en un tumor). La disponibilidad de técnicas de alto rendimiento para
interrogar a todo el genoma ha facilitado muchos estudios farmacogenómicos. (Ver
"Secuenciación de ADN de próxima generación (NGS): Principios y aplicaciones clínicas".)
Farmacogenética - La farmacogenética es una subcategoría de la farmacogenómica que se
refiere al papel de la variación genética en la respuesta a un medicamento (DROGA). La
farmacogenética se utiliza generalmente para referirse a un polimorfismo de ADN específico o
a una variante de codificación en lugar de a cambios epigenéticos o transcriptómicos a través
del genoma. En la práctica, la farmacogenética y la farmacogenómica se utilizan a menudo de
forma intercambiable.

Farmacocinética: la farmacocinética (PK) se refiere a cómo un medicamento se mueve a

través del cuerpo de un individuo [15]. La PK de un medicamento( DROGA) incluye su
absorción, distribución, metabolismo y eliminación, todo lo cual afecta el efecto del
fármaco(DROGA) al alterar la concentración del fármaco(DROGA) en su sitio de acción.

Farmacodinámica: la farmacodinámica (PD) se refiere a la respuesta terapéutica del

cuerpo de un individuo a un(A) medicamento(DROGA). Esto generalmente está determinado
por la afinidad y actividad del medicamento(DROGA) en su sitio de acción, que a menudo es
un receptor.

Genotipado - El genotipado se refiere a la determinación de la combinación de alelos

(variantes) en un lugar específico del genoma. Los alelos pueden ser cambios de base simple-
unica, inserciones, supresiones o repeticiones en tándem.

Variación genética: la variación genética se refiere a las diferencias en las secuencias

genéticas entre individuos en una población. Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) se
refieren a la variación en un solo par de bases, por lo general con una frecuencia de población
de al menos el 1%. Otras formas de variación incluyen inserciones, deleciones, variantes de
número de copias y repeticiones cortas en tándem. Las variantes que se ven en una
prevalencia mucho más baja que el 1 por ciento de la población a menudo se denominan
mutaciones, aunque este término también se puede usar para distinguir entre la variación que
se hereda y la variación que surge de novo (consulte "Genética: Glosario de términos" ). Todas
las formas de variación tienen el potencial de impactar el fenotipo, independientemente de su
frecuencia, pero el impacto depende de una serie de factores, que incluye la ubicación de la
variación dentro del genoma y las consecuencias funcionales de la variación

Cambios epigenéticos - Los cambios epigenéticos son aquellos que afectan a los genes
sin alterar la secuencia genética. Esto puede ocurrir a través de cambios en la metilación de
genes o en la modificación de la histona (metilación, acetilación), cualquiera de los cuales
puede influir en la tasa de transcripción o silenciamiento de la expresión génica. Otros cambios
epigenéticos incluyen las alteraciones en los ARN no codificadores y la longitud de los
telómeros. Estos cambios epigenéticos pueden transmitirse de padres a hijos, pero también
pueden ser el resultado de las influencias ambientales sobre el epigenoma.

Un ejemplo de un cambio epigenético que afecta el metabolismo de un

medicamento(DROGA) es la reducción de la sensibilidad de un tumor a un
medicamento(DROGA) quimioterapéutico debido a la metilación de genes . Información
adicional sobre la regulación epigenética se discute por separado. (Ver "Principios de
epigenética".)

CONTEXTO HISTORICO
Las raíces de la farmacogenómica pueden remontarse al siglo VI a.C., cuando se dice que
Pitágoras reconoció que el consumo de habas causaba enfermedades en algunos individuos,
pero no en todos. En la década de 1940, el inmunoquímico William Boyd observó que, a
diferencia de las poblaciones mediterráneas, los británicos nativos casi nunca desarrollaron
anemia hemolítica tras la ingestión de habas; sugirió una diferencia genética como explicación
probable. Ahora se sabe que la anemia hemolítica asociada con la ingestión de habas, que
también puede ocurrir con una variedad de agentes farmacológicos, se debe a la deficiencia de
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa ligada al cromosoma X (G6PD). (Véase "Diagnóstico y
tratamiento de la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)", sección "Incitación
a medicamentos, productos químicos, alimentos, enfermedades").

Los siguientes descubrimientos pioneros marcaron el comienzo del campo moderno de la

farmacogenética

En 1932, Snyder atribuyó el fenotipo 'feniltiourea no degustante' a un rasgo autosómico

recesivo cuya herencia variaba según la etnia

En la década de 1950, se observó que los pacientes con una deficiencia hereditaria de
colinesterasa en plasma tenían una respuesta paralítica prolongada al suxametonio.

En 1957, Motulsky sugirió por primera vez que las diferencias interindividuales en la eficacia de
los medicamentos(DROGA), así como en las ADR, eran al menos parcialmente atribuibles a las
diferencias genéticas. El término "farmacogenética" fue acuñado por primera vez por
Frederich Vogel, un genetista alemán, en 1959.

El papel de la genética en la variación interindividual en la respuesta al fármaco se vio

reforzado por una serie de estudios de gemelos realizados a principios de los años sesenta. Las
semividas en plasma de muchos fármacos( DROGA), incluida la warfarina, se encontraron
similares en los gemelos monocigóticos, pero variaron significativamente entre los gemelos
dicigóticos, los hermanos y la población general.

A fines de la década de 1970, dos grupos independientes asociaron una deficiencia en el

metabolismo de los fármacos(DROGA) que se heredó en un patrón autosómico recesivo con
una frecuencia marcadamente mayor de efectos secundarios en ciertos voluntarios que
tomaron la debrisoquina antihipertensiva y la esparteína antiarrítmica. Aproximadamente diez
años después, se demostró que el metabolismo de ambos fármacos( DROGAS) es el resultado
de la variación alélica en el locus del citocromo P450 2D6 (CYP2D6). Este fue el primer ejemplo
de genotipificación aplicada en el campo de la farmacogenética.

Desde entonces, los avances en la tecnología genética humana y una mayor comprensión de
las bases moleculares del metabolismo-DROGA, transporte y acción de los medicamentos a
nivel de su objetivo (a menudo un receptor) han llevado a la caracterización de docenas de
mutaciones y polimorfismos farmacogenéticos funcionales que influyen en la respuesta a la
terapia farmacológicaDROGA

FORMAS EN QUE LOS FACTORES GENÉTICOS INFLUYEN LA RESPUESTA DE

LAS DROGAS
La heredabilidad de algunas respuestas – ( de drogas)farmacológicas se estableció
formalmente a través de estudios genéticos, incluidos los estudios de gemelos de Vessel y
Page descritos anteriormente (consulte "Contexto histórico" más arriba). Sin embargo, la
mayoría de los medicamentos(DROGAS) no se han estudiado formalmente para evaluar el
potencial de variabilidad de respuesta basado en características hereditarias, principalmente
porque no es seguro ni ético administrar la mayoría de los medicamentos a las personas en las
que no están indicados. A menos que se realicen estudios genéticos formales, la distribución
de las respuestas a un determinado fármaco(DROGA) en las poblaciones puede sugerir un
componente genético.

La distribución de la respuesta interindividual a un medicamento (DROGA) puede ser

multimodal o unimodal. Una distribución multimodal sugiere distintos subgrupos
poblacionales de personas que responden y, por lo tanto, plausibilidad de una base
farmacogenética para la heterogeneidad de la respuesta. Una distribución de respuesta
farmacológica unimodal también apoya la posibilidad de una variación farmacogenética en la
respuesta, con sujetos que demuestran una respuesta "buena" o "mala".

En particular, la combinación de una variabilidad interindividual significativa en el nivel y/o la

respuesta a un fármaco más una alta repetibilidad en pacientes individuales (la probabilidad
de una respuesta posterior beneficiosa/pobre a un fármaco dada una respuesta previa) sugiere
fuertemente el potencial de efectos farmacogenéticos. Tradicionalmente, las influencias
farmacogenómicas sobre la respuesta de los medicamentos( DROGAS) se han dividido en
cuatro categorías basadas en el impacto de la variabilidad genética sobre las propiedades
farmacológicas de un medicamento(DROGA) :

 Efecto sobre la farmacocinética de fármacos; (EFECTO SOBRE LA DROGA

FARMACOCINETICA) un ejemplo es una variante genética que altera el metabolismo
del fármaco(DROGA) y afecta la concentración plasmática.
 Efectos sobre la farmacodinamia; Un ejemplo es una variación genética que reduce la
unión del fármaco(DROGA) a su receptor, lo que disminuye la eficacia terapéutica.
 Efectos en reacciones idiosincrásicas, como la probabilidad de una reacción de
hipersensibilidad a un medicamento(DROGA) determinado.
 Efectos sobre la patogenia o gravedad de la enfermedad y respuesta a terapias
específicas; éstos incluyen defectos moleculares específicos relacionados con la
patogenia de ciertas neoplasias malignas para las cuales se han desarrollado terapias
específicas.

En el cuadro (tabla 1) se enumeran ejemplos específicos de medicamentos( DROGA) y

variantes genéticas específicas relevantes para su metabolismo u orientación, junto con
indicaciones sobre cuándo está indicada la realización de pruebas farmacogenéticas, que se
examinan con más detalle a continuación. Las siguientes secciones ampliarán estas cuatro
categorías y proporcionarán ejemplos clínicamente relevantes que ilustran cómo la
variabilidad farmacogenética puede influir potencialmente en la respuesta del
fármaco(DROGA).

Farmacocinética alterada - La farmacocinética se refiere al transporte y metabolismo de los

medicamentos(DROGA) administrados, incluyendo la absorción, distribución, localización
tisular, biotransformación y excreción. La gran mayoría de las investigaciones
farmacogenéticas reportadas en la literatura han sido en esta área, siendo las principales áreas
de estudio las diferencias genéticas en las enzimas metabolizadoras de fármacos(DROGA) y en
los transportadores de fármacos(DROGA). En los seres humanos, hay dos fases del
metabolismo xenobiótico (es decir, sustancias extrañas al cuerpo) que son controladas por
varios cientos de enzimas metabolizadoras de fármacos-DROGA (figura 1), y sus
correspondientes genes:

 Metabolismo (modificación) de fase I - Durante el metabolismo de fase I, se añaden

grupos polares (cargados para permitir interacciones electrostáticas) a las moléculas
lipofílicas por oxidación, reducción o hidrólisis para facilitar la solubilidad en agua. Este
grupo de reacciones es catalizado predominantemente por la superfamilia del
citocromo P450 de oxidasas de función mixta (CYPs), las cuales representan un
ejemplo clásico de enzimas polimórficas (es decir, que se encuentran en diferentes
tipos) que metabolizan fármacos. (Ver: "Las drogas y el hígado: Metabolismo y
mecanismos de lesión", sección sobre "Reacciones de fase I".)
 Metabolismo de fase II (conjugación) - Después del metabolismo de fase I, la mayoría
de los compuestos aún no son lo suficientemente hidrófilos para la excreción, y
requieren un procesamiento adicional (resultado de las reacciones de fase II) para
formar sustancias fácilmente excretadas y no tóxicas. Un ejemplo de una enzima
polimórfica de metabolización de fármacos de fase II es la tiopurina-S metiltransferasa
(TPMT), que participa en el metabolismo de la azatioprina y la 6-mercaptopurina (6-
MP) (Ver "Los medicamentos y el hígado: Metabolismo y mecanismos de lesión",
sección sobre "Reacciones de fase II".)

CYP isoenzimas y metabolismo de drogas - Los citocromos P450s (CYPs) son miembros de una
superfamilia de enzimas oxidativas, que representan el sistema principal para el metabolismo
oxidativo de sustancias terapéuticas. La secuenciación del genoma humano ha revelado 58 CYP
humanos diferentes genes, que codifican varias isoenzimas CYP. La información sobre los
genes humanos CYP P450 es disponible en línea en
http://drnelson.uthsc.edu/cytochromeP450.html

La actividad de las enzimas CYP puede verse afectada por factores genéticos y ambientales.
Una de las influencias ambientales más comunes ocurre a través de las interacciones
medicamentosas(INTERACCION DROGA-DROGA). Un ejemplo común es la inducción o
inhibición de CYP3A4 causada por la administración de un medicamento(DROGA), que a su vez
altera el metabolismo de un segundo medicament (DROGA). Este tema se discute en detalle
por separado. (Ver "Las drogas y el hígado: metabolismo y mecanismos de lesión".)

Más aplicable al campo de la farmacogenómica es el hecho de que la mayoría de los genes CYP
que codifican las enzimas activas en el metabolismo xenobiótico son polimórficos, y los
polimorfismos que afectan al metabolismo de los fármacos(DROGAS) se observan en una parte
significativa de la población. En muchos casos, la frecuencia varía según el origen étnico. Por
ejemplo, la expresión de CYP2D6 está funcionalmente ausente en el 7 por ciento de los
caucásicos y afroamericanos, mientras que la deficiencia es rara entre los asiáticos. Debido a la
importancia de estos genes, un sitio web (http://drnelson.uthsc.edu/cytochromeP450.html)
que se ha creado de forma continua actualizado para polimorfismos CYP recientemente
identificados en https://www.pharmvar.org/

Los polimorfismos en los genes CYP pueden contribuir a la disminución o ausencia del
metabolismo, o al metabolismo excesivo de un compuesto. En general, las variaciones
genotípicas de CYP resultan en tres fenotipos metabólicos: metabolizadores ultrarrápidos,
metabolizadores extensos (normales) y pobres metabolizadores. Las variaciones polimórficas
clínicamente más importantes en los CYP hepáticos se observan en el CYP2C9, Los genes
CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4, que codifican las enzimas responsables de la fase I del
metabolismo de aproximadamente el 60 al 70 por ciento de todos los medicamentos
terapéuticos utilizados en humanos.

Variantes de clopidogrel y CYP2C19 - Aunque el Clinical Pharmacogenetics Implementation

Consortium dispone de directrices para el tratamiento antiplaquetario dirigido al genotipo
CYPC19(aunque las recomendaciones para la terapia antiplaquetaria dirigida por el
genotipo CYPC19 están disponibles en el Consorcio de Implementación de
Farmacogenética Clínica), muchos expertos no recomiendan realizar pruebas de rutina a los
pacientes para detectar la "resistencia al clopidogrel" mediante pruebas genéticas para los
metabolizadores pobres de CYP2C19. Los efectos adversos in vivo de los alelos de función
reducida CYP2C19 sobre el beneficio del agente antiplaquetario clopidogrel han sido
demostrados en varios estudios y un meta-análisis. En marzo de 2010, la Administración de
Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (FDA) emitió una advertencia en un recuadro para
alertar a los médicos de que hay pruebas genéticas disponibles para identificar a las personas
con variantes metabolizadoras deficientes de CYP2C19 que podrían no recibir todos los
beneficios de clopidogrel y requerir el ajuste de dosis o el uso de un fármaco diferente, aunque
la FDA no recomendó explícitamente a los pacientes de genotipado antes de comenzar la
terapia. Dos metaanálisis posteriores, que incluían informes publicados más recientemente y
tenían definiciones más estrictas de eventos adversos, no mostraron una correlación entre el
genotipo CYP2C19 y los eventos cardiovasculares adversos en pacientes tratados con
clopidogrel. Este tema se discute en detalle por separado. (Véase "Resistencia al clopidogrel y
fracaso del tratamiento con clopidogrel", apartado "Variación del metabolismo de
clopidogrel".)

Variantes del CYP2D6: dado el conocimiento en evolución de la farmacogenómica y su

impacto en la farmacocinética, se han realizado recomendaciones de dosificación preliminares
para varios fármacos en función de las variaciones genéticas conocidas en las enzimas
metabolizadoras de fármacos (figura 2). Sin embargo, estos no han sido validados por estudios
prospectivos. Aunque las directrices para la dosificación de la codeína y los inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina basados en el fenotipo CYP2D6 están disponibles en
el Consorcio de Implementación de Farmacogenética Clínica, un ensayo de rutina para
identificar genotipos específicos de CYP2D6 como un medio para elegir una dosis para
cualquiera de estos compuestos aún no se considera una práctica estándar. (Ver "Inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina: farmacología, administración y efectos secundarios
", sección sobre 'Dosis'.)

Los polimorfismos genéticos han sido particularmente bien estudiados en la subfamilia

CYP2D6, que es responsable del metabolismo de una amplia variedad de medicamentos como
codeína, nortriptilina, metoprolol, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(ISRS) y tamoxifeno [47,48]. Los inhibidores de CYP2D6 se enumeran en la tabla (tabla 2).
(Consulte "Inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (ISRS): Farmacología,
administración y efectos secundarios "y" Tratamiento endocrino adyuvante para mujeres con
cáncer de mama con receptores hormonales positivos ".)

La CYP2D6 es altamente polimórfica, con más de 90 variantes alélicas conocidas. El siguiente

ejemplo ilustra el impacto marcadamente diferente que la misma variante genética en CYP2D6
puede tener en la perfil farmacocinético de dos fármacos, codeína y nortriptilina.

Tanto la codeína como la nortriptilina son metabolizadas por la CYP2D6; sin embargo, la
codeína es un promedicamento(profármaco) y sus propiedades analgésicas no se manifiestan
hasta que es metabolizado por CYP2D6, principalmente a la morfina y a la codeína-6-
glucuronida. Por el contrario, la nortriptilina es la fracción activa y su metabolismo da como
resultado la inactivación del medicamento a su metabolito primario

En dosis convencionales, los sujetos que son metabolizadores deficientes basados en el

genotipo CYP2D6 no obtendrán ningún beneficio terapéutico de la codeína (porque no se
convertirá a su fracción activa), pero pueden estar "sobredosificados" con nortriptilina, y en
mayor riesgo de efectos secundarios (figura 3).

A la inversa, a dosis convencionales de codeína, los sujetos que son metabolizadores

ultrarrápidos basados en el genotipo CYP2D6 tienen niveles de morfina más altos de lo
esperado (una "sobredosis" inicial), con más efectos secundarios y una duración del control del
dolor más corta de lo esperado. Por otro lado, estos pacientes pueden no obtener ningún
beneficio terapéutico significativo de la nortriptilina debido a metabolismo excesivo de la
droga.

Tiopurinas y polimorfismos en TPMT y NUDT15 - Los polimorfismos en las isoenzimas CYP

representan la variante genética más común que afecta la farmacocinética, pero hay otras. Por
ejemplo, la tiopurina S-metiltransferasa (TPMT, OMIM 187680) es responsable del
metabolismo de la clase de compuestos terapéuticos llamados tiopurinas (por ejemplo,
azatioprina, 6-mercaptopurina[6-MP], tioguanina). Los polimorfismos en el gen TPMT pueden
dar lugar a la inactivación funcional o a una marcada disminución de la actividad de la enzima,
y a un mayor riesgo de leucopenia relacionada con el tratamiento. Se han identificado más de
24 variantes genéticas de bajo funcionamiento, pero las dos más comunes (TPMT*2 y *3)
representan más del 95 por ciento de la actividad defectuosa de TPMT en pacientes.
Aproximadamente el 10 por ciento de las personas han reducido la actividad de TPMT y el 0.3
por ciento (1 de cada 300) no tienen niveles detectables.

Para las personas con actividad TPMT baja o ausente, puede ser necesario reducir la dosis de
tiopurina hasta en un 90 por ciento, según la experiencia en leucemia linfocítica aguda (LLA)
pediátrica. También se ha demostrado que las pruebas prospectivas del genotipo TPMT para
ajustar la dosis son eficaces para reducir la toxicidad de 6-MP sin comprometer la eficacia.

Se han identificado variantes en una segunda enzima metabolizadora, NUDT15 (fracción X del
motivo 15, NUDIX 15, ligada al difosfato nucleósido)(, nucleoside diphosphate-linked moiety X
motif 15, NUDIX 15).. que influyen fuertemente en la tolerancia a la tiopurina en pacientes con
LLA(ALL) o enfermedad intestinal inflamatoria. El primer SNP identificado relacionado con la
toxicidad de la tiopurina fue una citosina para el cambio de timidina que resultó en una
sustitución de la arginina por cisteína en la posición de aminoácidos 139 (R139C). Los
individuos con esta variante son extremadamente sensibles a 6-MP y toleran sólo el 8 por
ciento de la dosis estándar. Desde entonces, se han identificado varias variantes de alelos con
prevalencias variables entre poblaciones diferentes y grados variables de efectos funcionales.
El fenotipo del metabolizador deficiente NUDT15 se observa a una frecuencia de
aproximadamente uno de cada 50 pacientes de ascendencia asiática oriental, que es más
común que el fenotipo del metabolizador deficiente TPMT en los europeos.

El Consorcio de Implementación de la Farmacogenética Clínica (Clinical Pharmacogenetics

Implementation Consortium) actualizó en 2018 las recomendaciones específicas de
dosificación de tiopurinas según el genotipo TPMT y NUDT15.
Sin embargo, el genotipado de los polimorfismos TPMT y NUDT15 no ha sido adoptado
universalmente, y las circunstancias clínicas óptimas para realizar pruebas de rutina no están
bien definidas. Los datos disponibles sobre la relación costo-eficacia son contradictorios.
Además, el examen sistemático de la el uso del genotipo del TPMT concluyó que, en
comparación con la actividad intermedia o normal, el bajo nivel de TPMT la actividad
enzimática se asoció significativamente con la mielotoxicidad y la leucopenia, pero para los
pacientes con enfermedad inflamatoria crónica, hubo imprecisión en las estimaciones de la
sensibilidad al genotipado y pruebas insuficientes de la efectividad de los resultados.

Ni la prueba TPMT ni la prueba NUDT15 son recomendadas específicamente por la

Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) antes del tratamiento con
cualquier tiopurina (azatioprina, mercaptopurina, tioguanina). En el caso de la azatioprina,
recomiendan que los médicos consideren la posibilidad de realizar pruebas para detectar la
deficiencia de TPMT y NUDT15 en pacientes que desarrollan toxicidades graves en la médula
ósea. Para 6-MP y tioguanina, recomiendan considerar la realización de pruebas para detectar
la deficiencia de TPMT y NUDT15 sin identificar una población específica de pacientes.

Como resultado de estos temas, las opiniones de los expertos difieren en cuanto a la función
del TPMT y el genotipado de NUDT15 antes de la administración de tiopurinas para el
tratamiento del cáncer y los trastornos inmunológicos o inflamatorios. Algunos expertos
abogan por las pruebas de rutina mientras que otros, citando la baja frecuencia de variantes
homocigóticas de TPMT entre los caucásicos (sólo 1 de cada 300) y el hecho de que la mayoría
de los pacientes que desarrollan mielosupresión mientras toman azatioprina no tienen
mutaciones detectables del gen TPMT, no están de acuerdo con este enfoque. Algunos
médicos, en particular los que tratan la leucemia aguda con 6-MP, sólo realizan el genotipado
TPMT y NUDT15 si hay una mielosupresión inesperadamente severa o prolongada. En ausencia
de un historial familiar de metabolismo deficiente o de una variante conocida que se haya
encontrado incidentalmente en las pruebas genéticas, abogamos por este enfoque. (See "6-
mercaptopurine (6-MP) metabolite monitoring and TPMT testing in patients with inflammatory
bowel disease", section on 'TPMT genotyping' and "Pharmacology and side effects of
azathioprine when used in rheumatic diseases", section on 'Pharmacogenetics and TPMT
testing' and "Chronic immunosuppressive therapy for myasthenia gravis", section on
'Administration of specific drugs' and "Post-remission therapy for Philadelphia chromosome
negative acute lymphoblastic leukemia in adults", section on 'Maintenance therapy'.)

Transporte de drogas - Las variaciones heredadas en las proteínas de transporte de

medicamentos constituyen la segunda área principal de la investigación farmacogenética en el
área de la farmacocinética. La relevancia clínica potencial de las diferencias heredadas en las
proteínas de transporte de drogas por membrana puede ilustrarse con los siguientes ejemplos

 Eficacia de los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa - Los miembros

de la familia de los transportadores de membrana del casete de unión a la adenosina
trifosfato (ATP) se encuentran entre los más estudiados en términos de disposición del
fármaco y acción moduladora del fármaco a nivel celular. Un miembro, la glicoproteína
P, está codificada por el gen humano ABCB1 (también llamado gen multirresistente 1 o
MDR1, MIM *171050). La P-glicoproteína aumenta el flujo celular dependiente de
energía de muchos sustratos, como la bilirrubina, y de varios medicamentos,
incluyendo muchos agentes antirretrovirales. Varios estudios han examinado si ciertos
polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) dentro del gen ABCB1 pueden predecir ya
 sea concentraciones plasmáticas del fármaco, eficacia virológica o toxicidad del
fármaco en subconjuntos de pacientes infectados por el VIH. Si bien cada uno de estos
estudios ha demostrado diferencias relacionadas con una (MDR1 3435C a T), la base
mecanicista para estas asociaciones aun no se ha aclarado.

Algunos datos también sugieren que las diferencias genotípicas en el transporte de

fármacos a través de las membranas pueden influir en la capacidad de alcanzar altos
niveles de fármacos para el líquido cefalorraquídeo (LCR), aunque la importancia
clínica de este hallazgo (es decir, si las tasas de demencia relacionada con el VIH son
más bajas en pacientes con estas variantes genéticas) no está clara. (Véase "Panorama
general de los agentes antirretrovirales utilizados para tratar el VIH", sección sobre
"Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI)").
 Toxicidad relacionada con el sunitinib - En un estudio de 219 pacientes tratados con
sunitinib, un inhibidor de la tirosina cinasa multidirigido utilizado para el tratamiento
del cáncer de células renales avanzado, la prevalencia y gravedad de varios efectos
secundarios, incluyendo la inflamación de la mucosa y el síndrome de manos y pies,
fueron significativamente más altos en pacientes que habían heredado haplotipos
específicos de los genes transportadores de flujo ABCB1 y ABCB2
 Familia de transportadores de aniones orgánicos de solutos (SLCOB1) polimorfismos
y altas dosis de metotrexato - Las concentraciones plasmáticas son bastante variables
después de la administración de altas dosis de metotrexato para el tratamiento de la
leucemia, el linfoma y el osteosarcoma. Una variedad de polimorfismos genéticos
heredados afectan la farmacocinética, toxicidad y eficacia del metotrexato. Como
ejemplo, el gen SLCO1B1 (familia de transportadores de aniones orgánicos portadores
de solutos, miembro 1B1, MIM *604843) codifica el anión orgánico que transporta el
polipéptido 1B1 (OATP1B1). Este péptido se localiza en la membrana de los
hepatocitos y actúa como mediador en la absorción de sustratos de la sangre
sinusoidal, resultando en su excreción neta de la sangre, probablemente a través de la
excreción biliar. Los polimorfismos heredados en el gen SLCO1B1 y en los niveles de
OATP1B1 parecen ser determinantes importantes de los niveles de metotrexato en
plasma y de la toxicidad tras la administración de altas dosis de metotrexato (véase
"Uso terapéutico y toxicidad del metotrexato en altas dosis").
Las variantes en SLCO2B1 también se han asociado con la miopatía inducida por la
simvastatina. Las variantes SLCO2B1 también han afectado los niveles de montelukast
y la respuesta asmática al montelukast. Estas asociaciones se discuten en detalle por
separado(See "Statin musclerelated adverse events", section on 'Patient
characteristics' and "Antileukotriene agents in the management of asthma", section on
'Future directions'.)

Farmacodinámica alterada: la farmacodinámica es el estudio de las consecuencias bioquímicas

y fisiológicas de la administración de fármacos (es decir, el efecto de un fármaco en su objetivo
terapéutico y en otros sitios no específicos). La variación genética puede conducir a diferencias
interindividuales en la respuesta terapéutica a pesar de la presencia de concentraciones
apropiadas del fármaco en su objetivo previsto. Estas variaciones pueden modular la respuesta
del fármaco al afectar al objetivo del fármaco en sí mismo o a uno de los componentes
posteriores en la vía mecánica del objetivo.

Si bien los estudios de predictores farmacogenéticos de eficacia en sitios de diana terapéutica

pueden llegar a convertirse en la base principal de la "terapia individualizada", existen
relativamente pocos ejemplos clínicos de asociaciones farmacogenómicas replicables
relacionadas con la farmacodinámica, en comparación con la farmacocinética. Existen al
menos tres razones para la prominencia de los estudios farmacocinéticos sobre los estudios
farmacogenéticos farmacodinámicos:

 La biología del metabolismo de los medicamentos y su transporte es relativamente

sencilla, y cada compuesto suele tener una enzima principal responsable de su
metabolismo. Por el contrario, la fisiología de la mayoría de las vías diana del fármaco
es bastante compleja, proporcionando múltiples lugares que pueden requerir
investigación antes del descubrimiento de una interacción entre el fármaco y las
diferencias genéticas dentro de la vía diana.
 La variabilidad en el metabolismo de los medicamentos relacionada con factores
genéticos (p. ej., la diferencia en los niveles de medicamentos observados en los
metabolizadores ultrarrápidos frente a los lentos debido a las variantes de CYP) puede
ser de hasta 10.000 veces más alta, mientras que las diferencias en la fijación de
objetivos relacionadas con la genética son generalmente de menos de 20 veces. La
capacidad resultante (poder) para detectar diferencias en el metabolismo de los
fármacos es claramente mucho mayor que la capacidad para detectar variaciones en
las dianas de los fármacos.
 El patrón de herencia permite una identificación más fácil de las variantes
farmacocinéticas. Típicamente, el patrón hereditario subyacente a los efectos
farmacogenéticos relacionados con las diferencias en el metabolismo o transporte del
fármaco es mendeliano (p. ej., la herencia ligada al cromosoma X subyacente a la
deficiencia de G6PD).
En contraste, los patrones de herencia de las relaciones farmacodinámicas
farmacogenéticas suelen demostrar relaciones consistentes con los rasgos complejos
que subyacen al propósito de la droga. Por lo tanto, estas respuestas objetivo tienden
a estar determinadas por interacciones poligénicas o genomedioambiente, las cuales
son mucho más difíciles de identificar.

Warfarina y polimorfismos VKORC1 - Un ejemplo de una variante genética que influye en la

farmacodinámica es el efecto de los polimorfismos en el gen que codifica el complejo de
vitamina K epóxido reductasa (VKORC1) sobre la respuesta al anticoagulante warfarina, un
fármaco con un índice terapéutico estrecho y una amplia variabilidad en la dosis individual. Las
variantes VKORC1 representan aproximadamente el 25 por ciento de la variabilidad fenotípica
en la dosificación de warfarina[88]. (Véase `Falta de análisis de rentabilidad' más adelante.)

Las pruebas genéticas para detectar variantes de los genes VKORC1 están disponibles para
ayudar a los médicos a evaluar si un paciente puede ser especialmente sensible a la warfarina
y requerir una dosis inicial más baja; también prueban variantes genéticas en CYP2C9 que
influyen en el metabolismo de la warfarina. Sin embargo, el genotipado rutinario de los
pacientes antes de comenzar la warfarina no está ampliamente aceptado (o recomendado en
las pautas del American College of Chest Physicians). Esta posición está apoyada por los
resultados de tres ensayos aleatorios, que encontraron que la dosificación farmacogenética en
comparación con la dosificación guiada clínicamente no tuvo ninguna utilidad o, en el mejor de
los casos, una utilidad marginal para mejorar los resultados clínicos (tiempo dentro de un
rango terapéutico de la proporción internacional normalizada[INR] o sangrado excesivo). (See
"Warfarin and other VKAs: Dosing and adverse effects", section on 'Initial dosing' and "Vitamin
K and the synthesis and function of gamma-carboxyglutamic acid", section on 'Mutations and
polymorphisms of the VKOR complex' and "Warfarin and other VKAs: Dosing and adverse
effects", section on 'Warfarin administration'.)

VKORC1 es responsable de la conversión del epóxido de vitamina K en vitamina K, que es el

paso limitador de ratas en el proceso fisiológico del reciclaje de la vitamina K y el objetivo
terapéutico primario de la warfarina. Los polimorfismos comunes dentro del gen VKORC1
parecen modular la dosis media diaria de warfarina requerida para alcanzar la intensidad
deseada de anticoagulación. En un estudio sobre el efecto de los polimorfismos VKORC1 en
297 pacientes sometidos a anticoagulación con warfarina, se identificó un grupo de haplotipos
de dosis baja (grupo A) y un grupo de haplotipos de dosis alta (no A o grupo B), con las
siguientes dosis medias de mantenimiento de Warfarina

● Group A/A – 2.7 ± 0.2 mg/day

● Group A/B – 4.9 ± 0.2 mg/day

● Group B/B – 6.2 ± 0.3 mg/day

El genotipado de los polimorfismos en VKORC1 (y en CYP2C9, que es la enzima primaria

implicada en el metabolismo de la warfarina) también se ha propuesto como un medio para
determinar si elegir un anticoagulante alternativo en lugar de la warfarina en pacientes que
podrían ser especialmente sensibles al efecto de la warfarina basado en el genotipo. Sin
embargo, es poco probable que este enfoque sea práctico debido al retraso en la recepción de
los resultados y a la importancia relativamente mayor de otros factores en la elección del
anticoagulante (p. ej., eficacia general, seguridad, costo). ). (See "Atrial fibrillation:
Anticoagulant therapy to prevent thromboembolism", section on 'Select an anticoagulant'.)

Efecto sobre las reacciones idiosincrásicas - Una reacción idiosincrásica es una reacción
adversa a un medicamento (ADR) que no se puede anticipar basándose en la diana conocida
del fármaco. Ejemplos en los que una idiosincrasia la reacción a un medicamento varía de
acuerdo a factores genéticos incluyen hipersensibilidad al abacavir y HLAB*5701, reacciones
adversas cutáneas severas al alopurinol y variantes de HLA-B*5801, TCL1A y efectos
secundarios musculoesqueléticos de los inhibidores de la aromatasa, y HLA-A*3101 o B*1502 y
hipersensibilidad a la carbamazepina. Varios ensayos han demostrado la mejoría en la
seguridad de la administración de fármacos con previa inmunogenética para HLA-B*5701, y las
directrices de los grupos de expertos (incluyendo el El Consorcio de Implementación de
Farmacogenética Clínica[CPIC][91]) respalda el uso de abacavir sólo en pacientes que han dado
negativo para HLA-B*5701. (Ver "Hipersensibilidad al abacavir reacción" y `Recursos en línea
para médicos' más abajo.)

 Abacavir - Abacavir es un análogo nucleósido con actividad potente contra el VIH; sin
embargo, una proporción de pacientes desarrollan reacciones severas de
hipersensibilidad a este medicamento. La hipersensibilidad al abacavir se asocia con el
transporte del alelo HLA-B*5701 del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC)
clase I. Se ha teorizado que el abacavir se metaboliza en un metabolito reactivo al
aldehído, que se somete al procesamiento clásico de MHC clase I. La presentación del
complejo peptídico HLA en una célula presentadora de antígenos al receptor de una
célula T CD8+ específica de abacavir activa la liberación de citocinas inflamatorias,
dando lugar al síndrome clínico de hipersensibilidad aguda.
  Alopurinol - Existe una fuerte asociación entre la herencia del alelo HLA-B*5801 y los
eventos adversos cutáneos severos en pacientes tratados con alopurinol,
particularmente en ciertas poblaciones asiáticas, incluyendo pacientes chinos Han y
tailandeses, y en pacientes con enfermedad renal que son de ascendencia coreana.
Preocupaciones similares se aplican a los pacientes con antecedentes familiares de
reacciones adversas cutáneas graves al alopurinol. El cribado es aconsejado por varios
expertos en pacientes de alto riesgo[92]. Este tema y el papel de las pruebas HLA-
B*5801 antes del alopurinol se discuten en detalle en otra parte (See "Pharmacologic
uratelowering therapy and treatment of tophi in patients with gout", section on
'Allopurinol' and "Tumor lysis syndrome: Prevention and treatment", section on
'Prevention'.)
 Inhibidores de la aromatasa - Las variantes hereditarias del gen de la leucemia de
células T 1A (TCL1A) se han asociado con el riesgo de efectos secundarios
musculoesqueléticos en mujeres que reciben un inhibidor de la aromatasa (AI) para el
tratamiento del cáncer de mama. Sin embargo, la magnitud del exceso de riesgo es
pequeña, y sólo una pequeña fracción (aproximadamente el 11 por ciento) de los
eventos adversos musculoesqueléticos clínicamente significativos de los IA pueden
atribuirse a esta variante genética en particular. Por lo tanto, no se recomienda
realizar pruebas. (Ver "Terapia endocrina adyuvante para mujeres con cáncer de
mama con receptores hormonales positivos".)
 Carbamazepina - Carbamazepina, un anticonvulsivo y estabilizador del estado de
ánimo, puede causar el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica
relacionada, reacciones idiosincrásicas que pueden reducirse en frecuencia al evitar el
medicamento en pacientes que portan uno de los dos HLA. alelos, B*1502 (en
poblaciones asiáticas) y A*3101 (en europeos). Basándose en estas observaciones, la
FDA de los Estados Unidos también ha sugerido que se realicen pruebas en
poblaciones asiáticas para detectar el alelo B*1502 antes de usar el medicamento
relacionado oxcarbamazepina (tabla 1).

Patogenia de la enfermedad - La última categoría de respuesta del medicamento que puede

estar influenciada por la genética es que ciertas variaciones genéticas pueden influir en la
patogénesis de la enfermedad, la gravedad subyacente de una enfermedad y la respuesta a
terapias específicas. Por ejemplo, la fibrosis quística (FQ) es un trastorno multisistémico
causado por mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis
quística (CFTR), que regula el transporte de cloruro y agua en los pulmones, el tracto digestivo
y otros lugares. La mutación G551D, que está presente en aproximadamente el 5 por ciento de
los pacientes con fibrosis quística, interfiere con la activación del canal de cloruro CFTR.

Ivacaftor, un modulador de CFTR disponible por vía oral que es específico para la mutación
G551D, restaura el funcionamiento de la proteína CFTR en pacientes que albergan esta
mutación. En un ensayo clínico que condujo a su aprobación en los Estados Unidos, los sujetos
con FQ y una mutación G551D en al menos uno de sus genes CFTR experimentaron mejorías
en las exacerbaciones pulmonares menos frecuentes de FEV, y mayor aumento de peso con
ivacaftor en comparación con aquellos que recibieron placebo. Todos los individuos con FQ
deben someterse a un genotipado para determinar si son portadores de la mutación G551D.
(See "Cystic fibrosis: Treatment with CFTR modulators", section on 'Introduction'.)

USO DE BIOMARCADORES GENÓMICOS PARA GUIAR LA TERAPIA

Recursos en línea para médicos - Los detalles de todas las interacciones específicas conocidas
entre medicamentos y genes están más allá del alcance de esta descripción general. La
información actualizada sobre la mayoría de las asociaciones conocidas se puede obtener a
través de los siguientes recursos:

 PharmGKB - El Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales de los Institutos

Nacionales de Salud (NIH) alberga la Base de Conocimientos de Farmacogenómica
(www.pharmgkb.org). PharmGKB es una base de datos en línea que consolida y
organiza los datos farmacogenéticos de más de 650 medicamentos. Contiene más de
20.000 variantes farmacogenéticas, más de 3000 anotaciones farmacogenéticas
clínicas y 100 pautas de dosificación que pueden ser consultadas por medicamento,
diana génica o vía farmacológica. También hay información sobre guías clínicas;
relaciones genotipo-fenotipo relacionadas con medicamentos; y un catálogo de
etiquetas de medicamentos farmacogenéticos de la Administración de Alimentos y
Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), la Agencia Europea de Medicamentos
(EMA) y la Agencia Japonesa de Productos Farmacéuticos y Dispositivos Médicos.

Una lista completa de las recomendaciones de las sociedades profesionales está disponible en
la página web de PharmGKB sitio web (www.pharmgkb.org/guidelines)

 CPIC - El Consorcio de Implementación de la Farmacogenética Clínica (CPIC) fue

desarrollado a través de la asociación entre PharmGKB y la Red de Investigación en
Farmacogenómica (PGRN). El (www.cpicpgx.org) publica guías de práctica revisadas
por pares y basadas en la evidencia para indicaciones clínicas específicas. Estas
recomendaciones son desarrolladas y actualizadas por los miembros del consorcio y
siguen un formato estandarizado utilizando sistemas formales de clasificación de la
evidencia. Las directrices tienen por objeto proporcionar justificaciones y
explicaciones para facilitar la toma de decisiones clínicas adecuadas (es decir,
pretenden ser instructivas sobre la forma en que las pruebas farmacogenómicas
pueden integrarse en la práctica clínica, en lugar de proscriptivas con respecto a si
estas pruebas deben o no utilizarse para tomar decisiones sobre el tratamiento en
pacientes individuales). Por ejemplo, la primera rama del algoritmo de toma de
decisiones del CPIC para guiar la dosificación de warfarina depende de la
disponibilidad de los genotipos VKORC1 y CYP2C9. Si está disponible, el algoritmo
proporciona instrucciones para la dosificación basada en el genotipo; si los genotipos
no están disponibles, el algoritmo promueve la dosificación clínica y no recomienda la
realización de pruebas farmacogenéticas de rutina. Las recomendaciones sobre si las
pruebas están justificadas en la práctica clínica emanan predominantemente de
grupos clínicos expertos basados en subespecialidades.
 FDA - Una tabla que enumera los biomarcadores genómicos que tienen un papel
establecido en la determinación de la respuesta de los medicamentos está disponible
a través de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos
(FDA). Una lista completa de biomarcadores genómicos válidos en el contexto del
etiquetado de medicamentos en los Estados Unidos está disponible en línea, y en la
tabla (tabla 1) se ofrece una sinopsis de los medicamentos seleccionados. La
información farmacogenómica se encuentra actualmente en alrededor del 10 por
ciento de las etiquetas de los medicamentos aprobados por la FDA. Aunque la
mayoría de las recomendaciones de etiquetado de la FDA han involucrado variantes
que influyen en la farmacocinética del medicamento, hay algunos ejemplos dentro de
 cada una de las categorías farmacogenéticas descritas anteriormente de
medicamentos para los cuales la FDA recomienda realizar pruebas antes de su
administración (tabla 1). (Véase'Farmacodinámica alterada' arriba y "Quimioterapia
sistémica para el cáncer colorrectal metastásico: Ensayos clínicos completados",
sección sobre "Variabilidad farmacocinética".)
Aunque la FDA ha aprobado oficialmente algunas pruebas, la mayor contribución de
la agencia en el campo de la farmacogenética ha sido la actualización de las etiquetas
de los medicamentos para contener información sobre cuestiones farmacogenómicas
que son aplicables a un agente farmacológico dado.
 Otras sociedades profesionales: otras sociedades profesionales han desarrollado
directrices adicionales, como la Asociación Real Holandesa para el Avance de la
Farmacia - Grupo de Trabajo de Farmacogenética (DPWG), la Red Canadiense de
Farmacogenómica para la Seguridad de los Medicamentos (CPNDS) y otras. Estas
pautas están diseñadas para proporcionar pautas revisadas por pares, actualizadas,
basadas en la evidencia y de acceso gratuito para pares de genes / medicamentos
centradas en cómo ajustar los medicamentos en función de los resultados de las
pruebas genéticas. Esta información está disponible en PharmGKB.

Preocupaciones con las pruebas directas al consumidor - Ciertas compañías están

comercializando pruebas directas al consumidor (DTC, por sus siglas en inglés)
autorizadas por la FDA para detectar variantes genéticas que pueden estar asociadas con
el metabolismo de los medicamentos. Estamos de acuerdo con la FDA en que esta prueba
de DTC no debe utilizarse para guiar las decisiones sobre si un medicamento es apropiado
para un paciente o sobre cómo administrar un medicamento. Este tema se discute con
más detalle por separado. (Ver "Medicina personalizada", apartado sobre "Ensayos
directos con el consumidor".) La información detallada sobre la dosificación de
medicamentos específicos se proporciona en las revisiones temáticas sobre los siguientes
temas enfermedades

DESAFÍOS PARA EL USO GENERALIZADO DEL GENOTIPADO

A pesar de los cambios de etiquetado implementados por la Administración de Alimentos
y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y el creciente número de estudios
farmacogenéticos en la literatura publicada, la integración de las pruebas
farmacogenéticas en la atención clínica ha sido lenta, y muchas de las pruebas
recomendadas por la FDA para medicamentos individuales no son de uso rutinario. Entre
las razones de la falta de aplicación se encuentran las siguientes

 Limitaciones en el diseño de los estudios farmacogenéticos publicados (en particular,

la falta de ensayos aleatorios prospectivos que demuestren mejores resultados
clínicos cuando el tratamiento farmacológico o la dosis específica se seleccionan
sobre la base del genotipo).

● Preocupaciones regulatorias y éticas

● Falta de análisis de rentabilidad

 Limitaciones en el número de pruebas farmacogenéticas disponibles y falta de

directrices para la realización de las pruebas
 Falta de educación sobre los beneficios de las pruebas farmacogenéticas, tanto para
los pacientes como para los proveedores.
  Potencial de retraso en la terapia mientras se esperan los resultados del genotipado.

Limitaciones del diseño del estudio - Varios problemas en el diseño del estudio han limitado la
traducción de la farmacogenética a la esfera clínica.

Las asociaciones genéticas y farmacogenéticas comunicadas inicialmente a menudo no han

sido reproducibles (es decir, muchos de los informes iniciales representaban "falsos
positivos"). En muchos casos, los estudios farmacogenéticos originales eran "derivados" de
ensayos clínicos y, por lo tanto, no tenían el poder suficiente para los estudios de asociación
genética debido al pequeño tamaño de la muestra asignada a un brazo de tratamiento
determinado. La replicación de los resultados de los estudios de asociación a nivel de todo el
genoma requiere la identificación de una muestra grande y apropiada, y esto puede ser tanto
difícil como costoso.

Otro factor que contribuye a la falta de replicación de los hallazgos iniciales es la

heterogeneidad entre los estudios, que puede ser fenotípica (es decir, el uso selectivo de
diferentes criterios de valoración, momentos de evaluación, tipos de intervenciones y grupos
genéticos entre los estudios) o genotípica (es decir, la evaluación de marcadores dispares
dentro del mismo gen o la variación de las frecuencias de alelos genéticos debido a la etnia,
que puede ser abierta o sutil).

Además de los problemas de diseño del estudio de tamaño de muestra pequeño y

heterogeneidad fenotípica/genotípica, las variantes identificadas pueden no ser susceptibles
de aplicación clínica. La mayoría de las variantes farmacogenéticas identificadas hasta la fecha
son rasgos raros con efectos fenotípicos relativamente fuertes, o rasgos comunes que tienen
efectos fenotípicos relativamente débiles.

Preocupaciones regulatorias y éticas - Desde una perspectiva ética, una preocupación de larga
data ha sido si la identificación de variantes farmacogenéticas (en particular aquellas asociadas
con una respuesta o pronóstico deficiente del tratamiento) en un individuo podría resultar en
la estigmatización (por ejemplo, la denegación del seguro).

Un paso importante en la protección de los derechos de las personas llegó con la aprobación
de la H.R. 493, la Ley de No Discriminación de Información Genética de 2008. Esta ley protege
a los estadounidenses contra la discriminación basada en su información genética en asuntos
relacionados con el seguro médico y el empleo y debería traducirse en una mayor aceptación
de las pruebas farmacogenéticas por parte del público en el futuro.

Falta de análisis de rentabilidad - Entre las circunstancias que favorecen la rentabilidad de una
prueba farmacogenética se incluyen una alta prevalencia de la variante genética de interés en
la población diana, una buena correlación entre el fenotipo y el genotipo, criterios de prueba
diagnósticos satisfactorios, una enfermedad que se asocia con una morbilidad o mortalidad
significativa si no se trata, y una reducción significativa de las reacciones adversas a los
medicamentos resultantes de la prueba.

A pesar de la multitud de estudios de asociación farmacogenética en la literatura, se han

realizado relativamente pocos análisis rentables. Estos estudios son cruciales para determinar
el reembolso de las pruebas farmacogenéticas de rutina, pero su realización es problemática
por dos razones:
  Sólo hay datos limitados que aborden la frecuencia con la que las pruebas
farmacogenéticas previenen realmente las reacciones adversas clínicamente
significativas de los fármacos.
 Es probable que el precio de las pruebas farmacogenéticas descienda continuamente
en los próximos años.

El primer problema puede ilustrarse mediante pruebas farmacogenéticas para las variantes
CYP2C9 y VKORC1 en pacientes que se inician con el anticoagulante warfarina (véase más
arriba "Warfarina y polimorfismos VKORC1"). Las variantes de VKORC1 representan
aproximadamente el 25 por ciento de la variabilidad fenotípica en la dosificación de warfarina,
mientras que las variantes de CYP2C9 añaden entre el 6 y el 10 por ciento adicional. Los datos
disponibles sugieren que combinar el conocimiento de las variantes genéticas con las
características clínicas puede explicar entre el 55 y el 71 por ciento de la variabilidad de la dosis
de warfarina.

Un documento de trabajo de 2006 del American Enterprise Institute-Brookings Joint Center for
Regulatory Studies (y publicado parcialmente en 2008) estimó que la integración formal de las
pruebas genéticas en la terapia de rutina con warfarina podría permitir a los usuarios
estadounidenses de warfarina evitar 85.000 casos graves de hemorragia y 17.000 accidentes
cerebrovasculares al año, lo que resultaría en un ahorro estimado de 1.100 millones de dólares
anuales, con un rango de entre 100 y 2.000 millones de dólares. Sin embargo, el genotipado
rutinario no es ampliamente aceptado (o recomendado en las directrices del American College
of Chest Physicians), especialmente después de que ensayos aleatorios que compararon la
dosificación inicial guiada por el genotipo con la dosificación inicial estándar no encontraron
diferencias en las tasas de hemorragia o tromboembolismo. (See "Warfarin and other VKAs:
Dosing and adverse effects", section on 'Baseline testing'.)

Además, un estudio de costo-efectividad del uso de información farmacogenómica para la

dosificación de warfarina concluyó que era poco probable que el genotipado rutinario antes de
la dosificación de warfarina fuera costo-efectivo para los pacientes típicos con fibrilación
auricular no valvular (es decir, con una estimación de costo-efectividad de las pruebas que
excedía los $170,000 por año de vida ajustado por calidad) (QALY). Los autores concluyeron
que sobre la base de los datos disponibles y el costo de las pruebas (alrededor de 400 dólares
en 2007), sólo había un 10 por ciento de probabilidades de que la dosificación guiada por el
genotipo fuera rentable (es decir, < 50.000 dólares por AVAC).

Falta de pruebas y directrices para la aplicación de las pruebas - En comparación con otras
pruebas clínicas, hay relativamente pocas pruebas farmacogenéticas disponibles para su uso
en la práctica clínica, e incluso cuando se dispone de pruebas, ha habido una lenta adopción de
estas pruebas para informar a la toma de decisiones clínicas en la práctica. Las limitaciones
citadas en el desarrollo e implementación de nuevas pruebas incluyen:

● La dificultad de identificar e incorporar múltiples variantes (interactuando) en la misma

prueba

 La translacion de una prueba desarrollada sobre la base de las respuestas promedio de

la población al caso de un individuo específico.
 La necesidad de desarrollar pruebas que puedan ser interpretadas dentro de un
contexto clínico
 La necesidad de una prueba asociada con diferencias biológicamente significativas
  La necesidad de que las pruebas se sometan a una aprobación regulatoria formal (por
ejemplo, Clinical Laboratory Improvement Amendment[CLIA] en los Estados Unidos).
 La falta de directrices claras, revisadas por pares y basadas en la evidencia, que
traduzcan los resultados de las pruebas de laboratorio en decisiones de prescripción
de fármacos específicos que puedan ser aplicadas.

Necesidad de educar a los pacientes y proveedores: Farmacogenómica y la promesa de la

medicina personalizada se menciona con frecuencia en la prensa popular. Por lo tanto,
incumbe tanto a los desarrolladores de una prueba farmacogenética determinada como a los
profesionales de la salud responsables de ordenar la prueba conocer las características y la
interpretación de la misma, y poder difundir eficazmente esa información a los pacientes.
Como se mencionó anteriormente, una parte crucial de los esfuerzos de las pruebas debe estar
dirigida a proporcionar tranquilidad con respecto a la seguridad y privacidad de pruebas. (Ver
"Medicina personalizada" y 'Cuestiones regulatorias y éticas' más arriba.)

RESUMEN

1. Se han identificado polimorfismos genéticos para muchas enzimas metabolizadoras de

fármacos y dianas de fármacos (p. ej., receptores) que probablemente contribuyen a la
variabilidad entre pacientes en la respuesta al fármaco. Existen cuatro mecanismos
generales por los cuales los factores genéticos pueden influir en la respuesta a los
agentes farmacológicos:
 Efecto sobre la farmacocinética del fármaco, que puede incluir la absorción,
distribución, metabolismo y/o eliminación del fármaco.
 Efectos sobre la farmacodinámica (la respuesta terapéutica de una diana, a
menudo un receptor, al medicamento)
 Efecto sobre las reacciones idiosincrásicas (p. ej., aumento de la frecuencia de
las reacciones alérgicas en individuos con ciertos genotipos)
 Efecto sobre la patogénesis de la enfermedad, que a su vez puede hacer que la
enfermedad responda más o menos a una terapia específica.
2. Las pruebas farmacogenéticas están disponibles en conjunto con ciertas clases de
medicamentos y pueden permitir a los médicos entender por qué los pacientes
responden de manera diferente a varios medicamentos y tomar mejores decisiones
sobre la terapia. Sin embargo, el objetivo de la "terapia individualizada" basada en
pruebas farmacogenéticas aún no se ha alcanzado. El uso de estas pruebas no está
muy extendido, a pesar de la promesa de un creciente número de investigaciones
relacionadas con la farmacogenética y su impacto en la respuesta de los
medicamentos y las directrices de la Administración de Alimentos y Medicamentos de
los Estados Unidos (FDA) en cuanto al uso de marcadores genéticos para guiar la
terapia de una variedad de agentes (tabla 1). Hay algunas cosas notables excepciones:
 Algunos agentes moleculares utilizados para el tratamiento de cánceres
específicos están restringidos a aquellos tumores que presentan ciertas
características genéticas (por ejemplo, el uso del anticuerpo monoclonal anti-
HER2 trastuzumab está restringido a los cánceres de mama que sobreexpresan
el HER2) (Ver `Maneras en las que los factores genéticos influyen en la
respuesta del fármaco' más arriba y `HER2 y predicción de la respuesta a la
terapia en el cáncer de mama').
 Algunos agentes molecularmente dirigidos para la fibrosis quística están
restringidos a pacientes que albergan mutaciones específicas en el gen
 regulador de la transmembrana de la fibrosis quística (CFTR, por sus siglas en
inglés) (por ejemplo, ivacaftor para pacientes con la mutación G551D). (Véase
"Patogenia de la enfermedad" más arriba).
 Las directrices de los grupos de expertos respaldan el uso del medicamento
contra el VIH abacavir sólo en pacientes que han dado negativo para HLA-
B*5701 (ver arriba'Efecto sobre las reacciones idiosincrásicas').
 Antes de comenzar el tratamiento con azatioprina o 6-mercaptopurina,
muchos (pero no todos) los médicos defienden la detección de mutaciones en
el gen de la tiopurina metiltransferasa (TPMT) que causan la deficiencia de
TPMT. (Ver'Tiopurinas y polimorfismos en TPMT y NUDT15' arriba y "6-
mercaptopurina (6-MP) monitoreo de metabolitos y pruebas de TPMT en
pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal".)
3. Los recursos en línea para los médicos, incluyendo la base de datos y el sitio web de
PharmGKB, se enumeran más arriba. Las preocupaciones relativas a la
comercialización directa al consumidor de las pruebas farmacogenómicas se examinan
por separado. (Ver'Recursos en línea para médicos' más arriba y "Medicina
personalizada", sección sobre'Pruebas directas al consumidor'.)
4. Existen numerosas barreras para la aplicación directa de los avances
farmacogenómicos en el conocimiento de la farmacoterapia en el contexto de la
atención clínica, que deberán superarse antes de que la farmacoterapia personalizada
se convierta en un componente de rutina de la medicina convencional. (Vea 'Desafíos
al uso generalizado de genotipificación' arriba).
GRÁFICOS

Biomarcadores genómicos seleccionados en el contexto de las etiquetas de medicamentos

aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos
(FDA).

Biomarcador Drogas Sinopsis de la La etiqueta

información de la recomienda
etiqueta del realizar
medicamento(DROGA) pruebas antes
de instituir la
terapia
Reordenamientos Alectinib Estos fármacos inhiben
del gen del linfoma Brigatinib la tirosina quinasa ALK.
anaplásico quinasa Ceritinib Los reordenamientos
(ALK) Crizotinib del gen ALK, que
Lorlatinib incluyen el oncogén de SI
fusión 4-ALK (EML4-
ALK) similar a la
proteína equinodermos
asociada a la proteína,
pueden dar como
resultado la expresión
de proteínas de fusión
oncogénicas y un
aumento del
crecimiento del tumor.
La detección de cáncer
de pulmón de células no
pequeñas (NSCLC) ALK-
positivo es necesaria
para la selección de
pacientes para el
tratamiento con estos
agentes
Variantes de la Dinitrato La acetilación lenta
arilamina Hidralazina puede llevar a niveles NO
nacetiltransferasa Isoniazida sanguíneos más altos de
(NAT) Isosorbida estos medicamentos y,
Pirazinamida por lo tanto, a un
Rifampicina aumento en las
reacciones tóxicas.
BRAF(V600), dabrafenib Dabrafenib y SI
BRAF(V600E) vemurafenib vemurafenib inhiben la
mutaciones quinasa BRAF, que
inhibe el crecimiento
tumoral en melanomas
que tienen tipos
específicos de BRAF
mutado en el sitio V600.
Se requiere la
confirmación de una
mutación V600 BRAF
para la selección de
pacientes para el
tratamiento del
melanoma con estos
agentes.
CCR5 (quimiocina Maravirocroc El maraviroc está Si
C-C motivo indicado para pacientes
receptor 5) adultos con experiencia
en el tratamiento
infectados únicamente
con cepas del VIH-1
resistentes a múltiples
agentes
antirretrovirales.
Expresión c-KIT, Imatinib El imatinib inhibe la Si
mutación proliferación e induce la
cKITD816V apoptosis en los
tumores del estroma
gastrointestinal (TEGI)
que expresan una
mutación activadora del
c-KIT y en las células
agresivas de
mastocitosis sistémica
(ETA) que carecen de la
mutación del cKIT.
Gen regulador de IVACATFOR Ivacaftor está indicado SI
la conductancia para el tratamiento de
transmembrana de pacientes con fibrosis
la fibrosis quística quística que albergan
(CFTR), mutación una mutación G551D en
G551D al menos uno de sus
genes CFTR.
Variantes de Citalopram La dosis diaria máxima NO
Cytochrome P450 recomendada de 20 mg
(CYP) 2C19 (en lugar de 40 mg) para
los metabolizadores
deficientes de CYP2C19.

Clopidogrel Los pacientes con NO

función CYP2C19
genéticamente
reducida tienen
menor exposición
sistémica al
metabolito activo de
clopidogrel, menor
respuesta
antiplaquetaria y
mayores tasas de
eventos
cardiovasculares
después del infarto
de miocardio que los
pacientes con
función CYP2C19
normal.
Voriconazola El CYP2C19 está NO
significativamente
involucrado en el
metabolismo del
voriconazol; los
metabolizadores
pobres tienen en
promedio una
exposición al
voriconazol cuatro
veces mayor que sus
homocigotos.
Variantes de Celecoxib Los metabolizadores No
CYP2C9 deficientes de
CYP2C9 pueden
tener niveles
plasmáticos
anormalmente altos
debido a la
reducción de la
depuración
metabólica.
Warfarina Aumento del riesgo No¶
Para obtener de hemorragia en
 información pacientes con el
adicional sobre la alelo CYP2C9*2 o
warfarina, consulte CYP2C9*3.
las filas
correspondientes a
la deficiencia de
proteína C, VKORC1,
y la nota a pie de
página¶
Variantes de Áripiprazol Los metabolizadores No
CYP2D6 deficientes de
CYP2D6 deben
recibir una dosis
reducida
inicialmente seguida
de una valoración de
acuerdo con la
respuesta clínica
Atomoxetina Los pacientes con NO
actividad reducida
en esta vía
(metabolizadores
deficientes) tienen
concentraciones
plasmáticas más
altas de atomoxetina
en comparación con
las personas con
actividad normal
(metabolizadores
extensos).
codeina Algunos individuos No
pueden ser
metabolizadores
ultrarrápidos debido
a un genotipo
específico de
CYP2D6 (por
ejemplo,
duplicaciones de
genes como
CYP2D6*1/*1xN o
CYP2D6*1/*2xN);
estos individuos
convierten la
codeína en su
metabolito activo,
morfina, más rápida
y completamente
que otras personas.
Esta rápida
 conversión resulta
en niveles de
morfina sérica más
altos de lo esperado.
Fluoxetina Los polimorfismos NO
CYP2D del fenotipo
metabolizador pobre
no afectan el
metabolismo de la
fluoxetina debido a
los mecanismos
compensatorios. Sin
embargo, la
fluoxetina inhibe la
actividad de la
isoenzima 2D6 y
puede afectar el
metabolismo de
otros fármacos que
se metabolizan con
esta enzima,
haciendo que los
metabolizadores
normales parezcan
metabolizadores
deficientes. Los
fármacos que son
metabolizados
predominantemente
por la CYP2D6 y que
tienen un índice
terapéutico
relativamente
estrecho (por
ejemplo, los
antidepresivos
tricíclicos) deben
iniciarse en el
extremo inferior de
la columna vertebral.
rango de dosis si la
fluoxetina
concomitante es que
se está usando.

Tetrabenazina Pacientes sin SI; si las dosis

expresión de la diarias >50 mg
enzima
metabolizadora del
fármaco CYP2D6
con mayor
 probabilidad de
exposición
Supresión de una Lenalidomida Indicado para el Si
región del brazo tratamiento del
largo del síndrome
cromosoma 5 mielodisplásico en
(del[5q]) pacientes con
anormalidad
citogenética de
deleción 5q con
anemia
dependiente de
transfusión.
Deficiencia de Capecitabina Toxicidad severa e No
dihidropirimidina Fluorouracilo inesperada (p. ej.,
deshidrogenasa estomatitis, diarrea,
(DPD) neutropenia y
neurotoxicidad)
asociada con estos
medicamentos se ha
atribuido a una
deficiencia de la
actividad de la DPD
Deficiencia de Cloroquina Estos medicamentos SI
glucosa-6-fosfato Dapsona administrados a
deshidrogenasa Primaquina pacientes con
(G6PD) Rasburicase deficiencia de G6PD
pueden causar
hemólisis severa.
Sobreexpresión de Lapatinib La sobreexpresión Si
HER2 Pertuzumab de HER2/neu es
Trastuzumab necesaria para la
selección de los
pacientes que son
apropiados para el
uso de estos
agentes.
HLA-B*1502 Carbamazepina Las reacciones Sí (en pacientes de
Presencia de alelos Oxcarbazepina dermatológicas ascendencia
graves pueden dar asiática)
lugar a individuos
con el alelo HLA-
B*1502.
HLA-B*5701 Abacavir Reacciones de SI
Presencia de alelos hipersensibilidad,
acidosis láctica, y
hepatomegalia
severa pueden
ocurrir en pacientes
que portan el alelo
HLA-B*5701 en alto
 riesgo de tales
reacciones al
abacavir; se
recomienda revisar
este alelo antes de
iniciar el
tratamiento con
abacavir.
HLA-B*5801 Alopurinol Existe una fuerte NO
Presencia de alelos asociación entre
herencia del alelo
HLA-B*5801 y
eventos adversos
cutáneos severos en
pacientes tratados
con alopurinol,
particularmente en
ciertas poblaciones
asiáticas. El
alopurinol debe
evitarse en los casos
de alto riesgo.
poblaciones,
incluyendo a los
chinos Han y
pacientes
tailandeses, y en
pacientes con
insuficiencia renal
que son de
ascendencia
coreana, si ellos son
HLA-B*5801-
positivos, o en
pacientes con un
historial familiar de
problemas cutáneos
graves reacciones
adversas al
alopurinol. Revisión
se aconseja para
pacientes de alto
riesgo, pero
aplicación
generalizada de las
pruebas en otros
países. la población
es menos clara

Positividad del cromosoma Busulfan Este No

Filadelfia medicamento es
 claramente
menos efectivo
en pacientes con
leucemia
mieloide crónica
(LMC) que
carecen del
cromosoma
Filadelfia (Ph1).
Dasatanib Indicado para el Si
tratamiento de
adultos con
leucemia
linfoblástica
aguda (LLA)
positiva al
cromosoma
Filadelfia con
resistencia o
intolerancia a la
terapia previa.
PML/RAR (receptor de ácido Trióxido de Indicado para el Sí, si no es
retinoico)-expresión del gen arsénico tratamiento de t(15,17)
alfa Tretinoína la leucemia
promielocítica
aguda (LPA)
caracterizada
por una
translocación
t(15,17) y/o la
presencia del
gen alfa
PML/RAR. La
tasa de
respuesta de
otros subtipos
de LPA no ha
sido demostrada
y, por lo tanto,
los pacientes
que carecen de
este marcador
genético deben
ser considerados
para un
tratamiento
alternativo.
Deficiencia de proteína C Warfarina Las deficiencias No
(hereditaria o adquirida) Para obtener hereditarias o
información adquiridas de la
adicional sobre la proteína C o de
 warfarina, su cofactor
consulte las filas proteína S se
de CYP2C9, han asociado
VKORC1 y la nota con necrosis
a pie de página¶ tisular después
de la
administración
del fármaco.
Mutación del SRA Cetuximab El uso de estos SI
Panitumumab medicamentos
no se
recomienda para
el tratamiento
de pacientes con
cáncer
colorrectal que
han mutado el
SRA en sus
tumores.
Variantes de la tiopurina 6- Los individuos No
metiltransferasa (TPMT) mercaptopurina, con deficiencia La etiqueta de
azatioprina, de TPMT o la azatioprina
tioguanina menor actividad recomienda
debido a la considerar las
mutación tienen pruebas de
un mayor riesgo TPMT
de
mielotoxicidad.
Deficiencia del trastorno del Acido valproico El uso está
Sí para
ciclo de la urea (DCU) contraindicado pacientes con
en individuosantecedentes
con trastornode
del ciclo de la encefalopatía o
urea. La
coma
evaluación del inexplicables,
DCU antes de la retraso mental
terapia debeinexplicable,
considerarse vómitos cíclicos
para los
y letargo,
pacientes de
antecedentes
ciertos grupos de amoníaco o
de alto riesgo, glutamina
incluidos los queelevados,
tienen antecedentes
antecedentes familiares de
familiares de
UCD o muertes
DCU. infantiles
inexplicables.
Variantes de la Irinotecan Los pacientes NO
difosfoglucuronosiltransferasa expuestos a este
1A1 (UGT1A1) de la uridina medicamento
 que tienen el
alelo
UGT1A1*28
pueden ser más
susceptibles a la
toxicidad.

Nilotinib Puede aumentar los NO

niveles de
bilirrubina; el
genotipo (TA)7/(TA)7
(alelo UGT1A1*28)
se asocia con un
aumento
estadísticamente
significativo en el
riesgo de
hiperbilirrubinemia.
Variantes de la Warfarina Ciertos NO¶
vitamina K epóxido Para obtener polimorfismos de un
reductasa (VKORC1) información solo nucleótido en el
adicional acerca de gen VKORC1
la warfarina, vea las (especialmente el
filas para CYP2C9, alelo c.-1639G>A) se
deficiencia de han asociado con
proteína C y la nota menores
al pie de página¶ requerimientos de
dosis para la
warfarina.

Este cuadro tiene por objeto ilustrar los conceptos básicos de la función de los ensayos
farmacogenómicos. Para la gestión de pacientes, consulte los temas de UpToDate sobre
condiciones específicas y la información más reciente sobre el producto. Puede encontrar
información adicional sobre farmacogenómica en UpToDate y en el sitio web de la FDA.

HLA: antígeno leucocitario humano.

Los Estados Unidos que prescriben información para la warfarina proporcionan

información sobre la dosificación basada en el genotipo VKORC1 y CYP2C9 si esta
información está disponible, pero no recomienda realizar pruebas para estas variantes
antes de iniciar la terapia.
 Enzimas metabolizadoras de fármacos que presentan polimorfismos
genéticos clínicamente relevantes

La mayoría de las enzimas metabolizadoras de fármacos presentan polimorfismos genéticos

clínicamente relevantes. Esencialmente, todas las principales enzimas humanas responsables
de la modificación de grupos funcionales[clasificadas como reacciones de fase I (Panel A)] o de
la conjugación con sustitutos endógenos[clasificadas como reacciones de fase II (Panel B)]
presentan polimorfismos comunes a nivel genómico; los polimorfismos de enzimas que ya han
sido asociados con cambios en los efectos de los fármacos se separan de los gráficos circulares
correspondientes. El porcentaje de metabolismo de fase I y fase II de los fármacos que aporta
cada enzima se estima en función del tamaño relativo de cada sección de la tabla
correspondiente.

ADH: alcohol deshidrogenasa; ALDH: aldehído deshidrogenasa; CYP: citocromo P450; DPD:
dihidropirimidina deshidrogenasa; NQO1: NADPH: quinona oxidoreductasa o DT diaforasa;
COMT: catecol O-metiltransferasa; GST: glutatión S transferasa; HMT: metiltransferasa de
histamina; NAT: Nacetiltransferasa; ST: sulfotransferasas; TPMT: tiopurina metiltransferasa;
UGT: trifosfato de uridina 5' glucuronosiltransferasas.
Ejemplos de ajustes de dosis basados en el PGDx

La influencia de los polimorfismos genéticos en las enzimas citocromáticas P450 CYP2D6,

CYP2C19 y CYP2C9, la tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) y la N-acetiltransferasa tipo 2
(NAT2) se expresa como dosis específicas de subpoblación, de acuerdo con la diferencia en los
parámetros farmacocinéticos de los estudios clínicos. Los ajustes de dosis ilustrados por las
barras de este gráfico se basan en las diferencias en los parámetros farmacocinéticos
relacionados con la dosis (clearance, AUC, STEADY STATE CONCENTRATION) causados por
genotipos particulares y se calculan utilizando los métodos descritos anteriormente. Es
necesario realizar ajustes sustanciales en la dosis del fármaco para lograr el mismo nivel de
exposición al fármaco en los siguientes casos individuos con diferentes genotipos.

UM: metabolizador ultrarrápido; RA: acetilador rápido; EM: metabolizador extensivo; IA:
acetilador intermedio; IM: metabolizador intermedio; SA: acetilador lento; PM: metabolizador
pobre; AUC: área bajo la curva.

Inhibidores de citocromo P450 2D6 (CYP2D6)

Inhibidores fuertes

Bupropión, Dacomitinib, Fluoxetina, Paroxetina, Quinidina, Tipranavir

Inhibidores moderados

Abiraterona , Cinacalcet , Darifenacina, Darunavir, Duloxetina Lorcaserina ,Mirabegron,

Perhexilina*, Rolapitant, Terbinafina (sistémica) ,Tioridazina
 Esta tabla enumera los inhibidores de CYP450 2D6 fuertes y moderados; no se
conocen inductores clínicamente relevantes de CYP2D6.
 Los inhibidores del metabolismo de CYP2D6 enumerados anteriormente pueden
alterar las concentraciones séricas de otros fármacos que dependen de las enzimas
hepáticas CYP2D6 para su activación o eliminación.
La codeína, el tamoxifeno y el tramadol son ejemplos de fármacos que requieren la
transformación por parte de CYP2D6 en su(s) metabolito(s) activo(s). La presencia de
inhibidores de la CYP2D6 puede disminuir la eficacia de estos medicamentos
La amitriptilina, la clozapina, la desipramina, la flecainida, el haloperidol, la
nortriptilina y la risperidona son ejemplos de fármacos que son eliminados por el
metabolismo de la CYP2D6. La presencia de inhibidores de la CYP puede aumentar los
niveles de estos medicamentos.
 El efecto específico de la inhibición de la CYP2D6 sobre los niveles sanguíneos del
sustrato de la CYP2D6 varía ampliamente entre los pacientes individuales debido a la
variabilidad de la función de la CYP2D6, es decir, el polimorfismo genético. Los tipos de
función CYP2D6 pobres, intermedios, extensos y ultrarrápidos han sido bien
caracterizados.
 Estas clasificaciones se basan en la guía de la Administración de Drogas y Alimentos de
los Estados Unidos (US FDA). Otras fuentes pueden utilizar un sistema de clasificación
diferente, lo que da lugar a que algunos agentes se clasifiquen de forma diferente
 Para obtener información adicional sobre el metabolismo de los medicamentos
CYP2D6, consulte la revisión temática de farmacogenómica UpToDate, la sección sobre
variantes de CYP2D6 y las revisiones temáticas clínicas sobre el uso de estos agentes y
sus interacciones con otros medicamentos.
 Las interacciones específicas entre medicamentos y las sugerencias de manejo pueden
determinarse utilizando el programa de interacciones entre medicamentos de
Lexicomp incluido con UpToDate. Consulte los temas de UpToDate sobre agentes e
indicaciones específicos para obtener más detalles.

CYP2D6: citocromo P450 2D6.

Efectos de la variación en el metabolismo de la CYP2D6 con

respuesta clínica a dos agentes terapéuticos
Con base en la composición genética y la capacidad resultante para metabolizar agentes
terapéuticos, los individuos pueden ser clasificados como metabolizadores extensivos
(normales) (EM), metabolizadores pobres (PM), o metabolizadores ultrarápidos (UM). Dado
que la codeína se metaboliza en un agente activo (morfina), los metabolizadores deficientes
pueden requerir una dosis mayor para un efecto terapéutico determinado, mientras que los
metabolizadores ultrarrápidos pueden acumular niveles excesivos de morfina, lo que conduce
a secuelas adversas. Por el contrario, la nortriptilina es el agente terapéutico activo y se
metaboliza de forma inactiva. En este caso, un metabolismo deficiente conduce a una terapia
adecuada pero a una incidencia de efectos secundarios, mientras que los metabolizadores
extensivos pueden requerir una dosis mayor para lograr un efecto terapéutico.

C: codeína; M: morfina; N: nortriptilina; I: nortriptilina inactiva; EM: metabolizadores extensos;

PM: metabolizadores deficientes; UM: metabolizadores ultrarápidos.