CARCINOGENESIS FP II-1RA CLASE

BIOLOGIA Y CAMBIOS MOLECULARES DE LA CELULA NEOPLASICA

La célula viva debe cumplir estas 5 funciones, la alteración de una de ellas puede inducir cáncer.
1.-Crecimiento: las proteínas que interviene en el crecimiento deben estar codificados por genes,
los genes correspondientes para codificar una proteína que debe intervenir en un aparte del ciclo
celular y que motivas la final crecimiento o división celular. Estos son los denominados
protooncogenes, el crecimiento no se da en un solo sentido.
2.-regulacion: al mismo tiempo que se da el crecimiento celular, paralelamente se activa su
regulación, los genes que proveen las proteínas para esta regulación se llaman anti oncogenes,
genes reguladores o supresores tumorales.
3.- diferenciación: de esta única célula, la célula huevo o cigoto toti potencial se tiene que generar
todas las demás células. Esta coordinado por citoquinas (interleuquinas) para que haya
diferenciación celular, cuando las interleuquinas fallan se tiene un tumor de células plasmáticas
que pueden ser plastisoma solitario si solo se queda en un sitio o mieloma múltiple si se da en
varios sitios, aquí fallaron agentes diferenciadores.
4.-migracion: de esta célula toti potencial cada cual va a ocupar un sitio correspondiente para dar
lugar a la morfología humana, entonces debe haber genes que codifiquen proteínas que la lleven a
un sitio adecuado que tiene que ver con la migración celular, por ej. El melanocito en el transcurso
de la migración no pudo llegar por insuficiencia de los genes y se quedo en la piel, entonces ese
melanocito es más susceptible a cambios y puede dar lugar a un melanoma maligno.
5.- apoptosis cada especia tiene un tiempo de vida programad, debe haber unos parámetros que
nos orienten a esto, podría ser la telomerasa, debe haber
genes que tiene que activar la Crecimiento (Ciclo celular) apoptosis y otros que la
frenen. Regulación
Diferenciación
Recordemos que en
Migración
Apoptosis
nuestro genoma humano
tenemos alrededor de 3
mil millones de parres de bases, tenemos 25
mil genes y 100 mil proteínas.
Gen: porción de ADN con la capacidad de
codificar una proteína.
Entonces como podrían 25 mil genes codificar
100 mil proteínas?, esto se da porque cada
gen por su cuenta codifica una proteínas por
separado, y si se juntan dos genes también
podrían codificar otra proteína con la intervención de micro satélites.
De estos 25 mil genes solo el 1 % está ligado a cáncer, el resto está ligado a otras patologías
crónicas.
El 90% son mutaciones somáticas y quizá un 20 % este en la línea germinal no somática,
recordemos que las mutaciones somáticas se adquieren, pero las germinales podrían heredarse.

ALEJANDRO VALDIVIA
 Defectos heredados de genoma con
predisposición de cáncer -P53: durante la copia de todo el genoma, es
MECANISMO SINDROME GEN DEFECT
posible que haya millones de pares de bases mal
Respuesta Li Fraumeni P53 apareadas y si eso persiste habrá anormalidad en
Checkpoint Ca mama famili BRCA1 BRCA2 ese genoma, menos tenemos en el ciclo celular
Retinoblastoma Rb ´proteínas que vigilan esa alteración, esa es la
Melanoma famil P16
P53, un antioncogen o gen supresor tumoral,
Raparación de HNPCC MLH1, MSH2,
union anómalo Sindrom Linch PMS2, MSH6
“vigilante del genoma”, que si encuentra alguna
alteración del genoma, paraliza el ciclo celular y
Repar. escición Xeroderma Gen XP
nucleótido pigmentoso mediante sus mecanismos induce una corrección,
si no se puede corregir lo lleva a una apoptosis,
entonces cuando hay una alteración en los Check Points del ciclo celular, diríamos que no hay
vigilancia del genoma, o que el P53 se encuentre alterado, y esto se ve en el síndrome de
Fraumeni, donde apenas nace el niño, y tiene un alto riesgo de hacer cáncer y a lo primero que se
expone es a la radiación de la luz solar, por consiguiente el cáncer de piel.
Si fuese otro el tejido dañando como el de mama, habrá un defecto en los BRCA1 y BRCA2, dando
lugar a un cáncer de mama.
-Rb: es el gen o anti oncogén “amo del ciclo celular”, tiene bajo sus dominios los factores de
transcripción y en el núcleo esos factores de transcripción inician el copiado del genoma, los deja
libres cuando hayan fosforilado 3 veces, si falla o si estuviese alterado los factores de transcripción
van a estar libres y codificando proteínas en forma descontrolada y exagerada.
Otro gen que tiene que regular el melanocito es una proteína P16.
Cuando hay un mecanismo de reparación anómala los genes alterados son los micro satélites
MLH1 y MSH2 y se manifiesta en el cáncer de colon poliposipo no hereditario.
Cuando las bases están mal apareadas existe un gen que las repara por escisión de ese nucleótido
mal apareado (G-C y A-T), si no se cumple esto daría lugar al síndrome del Xeroderma
Pigmentoso, los pacientes portan cáncer desde temprana edad y la primera manifestación es el
cáncer de piel.

MEDIO AMBIENTE
Sabemos que la contaminación es irreversible, y que aparte de los elementos que normalmente
contamina, tenemos las ondas electromagnéticas, que es la nueva contaminación ambiental, ya
que producen alteración en los genes y quizás alguna anormalidad que va a percutir en la génesis
del cáncer, pero también otro factor contaminante es el habito de fumar, debemos recordar que si
solo la humanidad dejase de fumar, la mitad de todas las enfermedades crónicas se reducirían.

Otro ejemplo grave es lo que sucede con la Aflatoxina B1 y cáncer hepático, la Aflatoxina se
encuentra en algunas legumbres producida por el hongo Aspergillus, existen niveles químicos de
esta en la orina, quiere decir que en algún momento ingreso y que fue excretada, se encontró
aductos proteicos de la Aflatoxina en el suero, quiere decir que es dañina, se encontró la mutación
de P53 en el tejido hepático de un paciente que consumía Aflatoxina, muchas legumbres tiene

ALEJANDRO VALDIVIA
 PARADIGMA DE LA AFLATOXINA B1 Y CANCER HEPATICO
Estos hongos cuando se guardan por largo
EXPOSICION E F E C T O
tiempo producirán mutaciones somáticas
Exposicion Dosis Dosis Efect.Biol Alter.morf
por consiguiente tiene efecto biológico y
Enf.clinic
Externa Interna Biologic Y Genet. Estru. func genético, altera la morfología o función del
tejido y ocasiona lesiones preneoplasicas,
la excreción de la alfa feto proteína
Monitoreo Niveles Aductos Mutacion Lesiones Estdios
(marcador tumoral de cáncer hepático)
ambiental quimicos macromelcu somaticas preneoplas Diagnost
nos indica que hay una alteración
neoplasica quizás no visible pero con el
Aflatoxina Aflatoxina Aductos prot. Mutacion Excrecion TAC
En dieta En orina Aflatox. suero P53 tejido Alfa feto prot Eco tiempo tendrá un aspecto clínico.

FACTOR DE CRECIMIENTO Y CANCER

Apenas se realiza la división celular, también

se activan genes supresores tumorales,
también por fosforilacion , los factores de
crecimiento junto con sus ligandos van a
interactuar con los receptores que están en
la membrana, especialmente con los
receptores del citoplasma que tiene función
quinasa, quiere decir fosforilacion y/o
desfosforilacion, entonces en la fosforilacion
interviene la proteína G, tirosinas quinasas,
Ras, todas estas proteínas propician la
división , pero al mismo tiempo debe haber
una inhibición, una ruta inhibitoria siguiendo
los mismos patrones, y si falla una de los dos
vías inducirá cáncer.
Oncogén.-forma mutante del protooncogen con una función de sobreexpresión, exagerada
producción de proteína y una consecuente formación de masa tumoral.
Genes de supresión tumoral.- producen factores inhibidores de crecimiento.

ANGIOGENESIS Y CANCER
El cáncer necesita circulación de tipo capilar.
VEFG-A y B--- capilares
VEFG-C y D---vasos linfáticos
La nutrición (vascularización) solo es para la
mitad Célula Cá. codifica factores angiogénicos del carcinoma, lo demás muere
Genes de angiogenesis: “necrobiosis”.
VEFG-A, VEFG-R1
VEFG-B, VEFG-R2
VEFG-C,D, VEFG-R3 (linfangiogenesis) FFG-1,
TFG beta, PLFG, PDFG ALEJANDRO VALDIVIA
IL 8, Angiopoyetina, Angiogenina
Mecanismos: Crecimiento nuevos vasos
Incorporación stem cell endoteliales
APOPTOSIS Y CANCER
Una vez cumplida la vida normal de la
célula, debe morir y usara la vía de la
CD95 que es una proteína o factor de
necrosis tumoral, pero cuando se daña
el genoma por causas externas como
una radiación o un RLO, se activara
otras vías que tienen que ver con la
mitocondria y los genes Bcl2
(antiapoptotico) y Bax
(proapoptotico).
Estas tiene que activarse al mismo
tiempo y están alrededor de la
mitocondria, ya que esta produce las
caspasas (enzimas producidas por el
citocromo C) necesarias para activar la
fase de ejecución de la apoptosis con la condensación de la cromatina, fragmentación del DNA, y
todas la alteración de la permeabilidad de la membrana, pero si todo este mecanismo se alterase y
no se cumpliese no se produciría la apoptosis y tendríamos inmortalización celular que sería igual
a cáncer, los cuerpos apoptosicos deben ser eliminados por células competentes por macrófagos,
mono nucleares, pero no necesariamente son estos, también puede ser una célula epitelial,
momentáneamente.

CARCINOGENESIS DE COLON
Desde la primera división
puede haber mal
apareamiento de bases, y si en
un tejido normal hubo una
pérdida de heterogeneidad, o
una mutación del gen Apc que
es el gen relacionado con el
colon, y hay un alteración que
hace que no se separen los
genes dañados , vamos a tener
la posibilidad ya de un
adenoma, claro que el
adenoma es una masa con
mayor división celular y al final
benigna, posteriormente ya se

ALEJANDRO VALDIVIA
altero esta proteína que tiene que ver con la actividad del Ras, hay mas GTP activado entonces
este adenoma va a una mayor velocidad y quizás pronto pueda transformarse en un carcinoma,
algún tiempo después aparecerá la alteración del P53 ya sea por pérdida de heterogeneidad o
mutación, cuando ya compromete la membrana basal puede hacer metástasis, al final síndrome
de obstrucción de colono íleon mecánico.
Aquí los mecanismos de reparación llamados Mismtach fallaron al igual que los mecanismos de
metilación, si hay hipo metilación no se regula, si hay hipermetilacion se frena, entonces la
alteración acelera el proceso de la carcinogénesis.
Muchas proteínas que ingresan al ciclo celular llamados ciclinas incluido el P53 se degradan
mediante un mecanismo de ubiquitinizacion, y si este proceso de ubiquitinizacion fallase no se
degradan y se siguen produciendo de forma exagerada colaborando el proceso de la
carcinogénesis.

CARCINOGENESIS DE PULMON
si un epitelio normal estuviese expuesto a
un carcinógeno como el tabaco por largo
tiempo producirá alteraciones
irreversibles ya sea a nivel genético o
epigenetico, entonces esto a nivel del
epitelio normal nos obligará a eliminar el
habito de fumar, eliminar el carcinógeno,
es decir una prevención primaria,
posteriormente si uno no hace caso a
esto llegaremos a una fase de hiperplasia
donde otros cambios tanto genéticos como epigeneticos ya se acumularon y causa una
inestabilidad genética, aquí podríamos encontrar diagnósticos precoces y prevención secundaria,
posteriormente aparecerá la displasia o carcinoma in situ, todavía no es infiltrante pero ya es
cáncer, habrá más cambios genéticos, cambios epigeneticos y podríamos intentar una prevención
llamada quimioterapia preventiva, aunque aún está en fase de investigación, si el paciente no
cumplió con ninguno de estos mecanismos el cáncer dará etapas mas avanzadas como la
metástasis donde soplo se podría dar una paleacion o mantenimiento de la vida con un
tratamiento de altos costo, quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, etc.

COMPORTAMIENTO GENOMICO
El factor beta transformante del crecimiento es un paradigma molecular porque tiene doble
función.
1.-a nivel epitelial: supresor tumoral 2.-anivel del mesenquima: promotor tumoral
-Inhibe el crecimiento -induce angiogenesis
-Reprime los agentes de la división celular -inmunosupresión
-Induce apoptosis -promueve metástasis

ALEJANDRO VALDIVIA
 Las moléculas Smad son los
transcriptores del efecto del TGF-β,
estas moléculas Smad son varias,
algunas promueven, otras inhiben y
otras regulan, 1-2-3 promueve la
división celular, el 4 regula, 5-6
inhiben, entonces dependerá como o
con cuál de ellos se una.
En la célula epitelial: función
antagónica
-suprime el tumor
-bloquea el crecimiento
Promueve la diferenciación
-induce apoptosis
O también
-aumenta la movilidad
-promueve migración
-aumenta la invasión

El TGF-β usara vías, como la vía clásica dado por la proteína

quinasas, la fosforilacion de las maps quinasas y la
información al núcleo, la vía diferente es por la vida del
Smad que también va a llevar la señalización al núcleo de
ese TGF-β , entonces este TGF-β dependerá de cuál de los
receptores está usando el 1 o 2 de eso dependerá cual de
los Smad activara y estos a su vez unirse y así ingresar al
núcleo para regular la transcripción del copiado del
genoma.
SI HUBIESE ALTERACION EN LOS GENES, SE ALTERAN LAS
PROTEINAS, Y SE ALTERA EL GENOTIPO Y POR TANTO NO
HAY BUENA RESPUESTA INMUNOLOGICA

La alteración de los genes tiene que ver con casi todas

las patologías crónicas.

ALEJANDRO VALDIVIA