(Rev. Esp. Anestesiol. Reanim.
2003; 50: 97-100) NOTA CLÍNICA
Interacción entre donepezilo y bloqueantes musculares en la
enfermedad de Alzheimer
J. Sánchez Morilloª, A. Demartini Ferrariª, A. Roca de Togores López b
Servicio de Anestesiología y Reanimación. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia.
Resumen
Un paciente de 75 años que padecía enfermedad de
Alzheimer, por lo que estaba en tratamiento desde hacía
14 meses con donepezilo (inhibidor de la acetilcolineste-
rasa) fue programado para intervención de colectomía
izquierda bajo anestesia general, y presentó en el trans-
curso de la misma un alargamiento del tiempo de relaja-
ción por succinilcolina, así como una relajación posterior
inadecuada por besilato de atracurio que requirió una
dosificación mayor de la prevista por su peso.
Al paciente se le habían realizado tres tipificaciones de
colinesterasa diez meses, un mes y una semana previas a
la intervención, que mostraban una disminución progre-
siva en el tiempo de la actividad total de la enzima, esto
que ya ha sido descrito como una acción de los inhibido-
res de la colinesterasa como la neostigmina, también es
un efecto del donepezilo y explicaría el alargamiento de la
acción de la succinilcolina. La resistencia al atracurio,
después de descartar otras causas, creemos que fue debi-
da a un efecto del donepezilo o sus metabolitos sobre la
placa muscular, en la que actuó bloqueando la hidrólisis
de la acetilcolina y antagonizando el efecto del atracurio.
Palabras clave:
Patología asociada: Enfermedad de Alzheimer. Farmacología:
Anticolinesterásicos, donepezilo, succinilcolina, besilato de
atracurio.
Introducción
Se sabe desde mediados de los años 70 que los
pacientes que sufren la enfermedad de Alzheimer tie-
nen un déficit colinérgico por disminución de la enzi-
ma colina acetilasa en el córtex cerebral y en el hipo-
campo. A la disminución de acetilcolina (Ach) se
achaca uno de los síntomas de la enfermedad como es
la pérdida de memoria; por eso se utilizan inhibidores
de la acetilcolinesterasa (AChE) como el donepezilo
en su tratamiento. Existen dos tipos de colinesterasas,
la AChE (verdadera), que es la colinesterasa predomi-
ªMédico Adjunto, bMédico Residente.
Correspondencia:
Dr. Jorge Sánchez Morillo
C/ Camino Viejo de Alboraya nº 7, pª 17
46020 Valencia
Aceptado para su publicación en enero de 2003.
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Interaction of donepezil and muscle blockers
in Alzheimer’s disease
Summary
A 75-years-old man with Alzheimer´s disease, treated
with the cholinesterase inhibitor donepezil for 14 months,
was scheduled for left colectomy under general anesthe-
sia. During the procedure, succinylcholine-induced rela-
xation was prolonged and the effect of atracurium besy-
l ate was inadequate even at higher doses than those
indicated for the patient´s weight.
Cholinesterase blood tests performed 10 months, 1
month and 10 days before surgery had demonstrated a
gradual decrease in the duration of activity of the enzy-
me. Such an effect, which has been described for choli-
n e s t e rase inhibitors like neostigmine and donepezil,
would explain the prolonged effect of succinylcholine.
After ruling out other causes for resistance to at ra c u-
rium, we conclude that donepezil or its metabolites acted
on muscle plaque, blocking acetylcholine hydrolysis and
antagonizing atracurium.
Key words:
Alzheimer’s disease, anticholinesterase drugs, donepezil,
succinylcholine, atracurium besylate.
nante en el cerebro y en la hendidura sináptica de la
placa muscular, que metaboliza la acetilcolina1 y la
BuChE (colinesterasa inespecífica o pseudocolineste-
rasa) que se encuentra principalmente fuera del siste-
ma nervioso central y que se encarga de metabolizar la
succinilcolina2. La inhibición de la colinesterasa impi-
de la destrucción de la acetilcolina en la sinapsis coli-
nérgica.
La acetilcolina en las terminaciones nerviosas, se
une a receptores muscarínicos que se hallan en la pla-
ca post-sináptica de muchas regiones del encéfalo y
otras zonas del sistema nervioso central, así como en
el músculo liso, el músculo cardíaco y ganglios; tam-
bién se une a receptores nicotínicos musculares y neu-
ronales. Dentro del encéfalo y del sistema nervioso
central, los de tipo muscarínico superan entre 10 y 100
veces a los de tipo nicotínico1. Por su efecto sobre los
receptores muscarínicos cerebrales, la Ach preserva
nuestra memoria y esto explicaría los episodios de
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Rev. Esp. Anest esiol. Reanim. Vol. 50 , Núm. 2 , 2 00 3
amnesia que se producen tras la administración de
escopolamina o atropina en dosis alta. A nivel sistémi-
co la activación de los receptores muscarínicos produ-
ce bradicardia (corazón), hipersecreción (glándulas),
hiperperistaltismo intestinal con calambres abdomina-
les, náuseas, vómitos, diarreas (fibra lisa intestinal),
broncoespasmo (pulmón). Los fabricantes de donepe-
zilo advierten que durante el tratamiento se pueden
producir efectos vagotónicos por acción muscarínica
como bradicardia, broncoconstricción etc. y que debe
evitarse la administración de estos productos con otros
inhibidores de la AChE como por ejemplo neostigmi-
na.
Los inhibidores de la acetilcolinesterasa emplea-
dos en la enfermedad de Alzheimer son aquellos que
atraviesan la barrera hematoencefálica como la fisos-
tigmina (empleada en otros cuadros psicóticos)3, la
tacrina, el donepezilo, la rivastagmina y la galanta-
mina4. La semivida plasmática es breve, de 3,5 y 5
horas en el caso de la tacrina y galantamina, interme-
dia en el caso de la rivastagmina y larga en el caso
del donepezilo, 50 horas5-10. El donepezilo es un inhi-
bidor específico y reversible mil veces más potente
de la AChE que de la BuChE, pero puede acentuar la
relajación muscular producida por la succinilcolina,
porque a diferencia de la tacrina, también actúa sobre
la BuChE inhibiendo la hidrólisis de la succinilcoli-
na.
Presentamos un paciente en tratamiento con done-
pezilo, sometido a intervención de colectomía izquier-
da, que presentó un alargamiento de la acción de la
succinilcolina y una resistencia a la acción del besila-
to de atracurio posiblemente por interacción con el
donepezilo o sus metabolitos.
Caso clínico
Varón de 74 años, 170 cm de altura y 76 Kg de peso, pro-
gramado para colectomía izquierda por diverticulosis intes -
tinal que cursaba con diarrea y sangre en heces. Como ante-
cedentes patológicos presentaba gammapatía monoclonal de
significado incierto sin tratamiento farmacológico, poliartri-
tis sero n egat iva en tratamiento con prednisona 15 mg
v.o/24h, bronquitis crónica en tratamiento con salbutamol en
inhalación, ulcus duodenal en tratamiento con omeprazol 20
mg v.o/24h, e n fe rmedad de Alzheimer incipiente con un
componente depresivo en tratamiento con donepezilo 10 mg
v. o / 2 4 h , m i a n s e rina 30 mg v.o/24 h y lora zepam 1 mg
v.o/24 h. El paciente continuó con dicho tratamiento hasta el
día anterior a la intervención. El tratamiento con donepezi-
lo lo había iniciado hacía 14 meses, comenzó con 1 comp.
de 5 mg al día y al mes aumentó la dosis a 1 comp. de 10
mg.
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La exploración clínica era normal, el test de Mallampati
de 2. Su temperatura corporal la mañana de la intervención
era de 36,5ºC, presión arterial de 130/65 mm Hg y la fre-
cuencia cardíaca de 68 lat/min. El estudio analítico realiza-
do la semana previa a la intervención mostraba una activi-
dad colinesterásica total de 1949 (N 3500-8500),
colinesterasa dibucaína: 311 (N 525-1271), colinesterasa
fluoruro: 1022 (N 1750-4250), nº de dibucaína: 84% (N 83-
88%), nº de fluoruro: 48% (N 48-55%), genotipo Eu Eu
normal, las proteínas totales eran 6,4 g/ml, el calcio 8,6
mg/ml, la creatinina 1,1 mg/ml, la urea 35 mg/ml, el Quick
93%, CPK 58 U, GOT 15 U, GPT 20 U, GGT 26 U, la glu-
cosa de 109 mg/ml, el resto de la analítica era normal, así
como el ECG y la radiografía de tórax. Diez meses y un
mes antes se le habían realizado otras pruebas analíticas en
los que la actividad colinesterásica total fue de 3352 y 2732
respectivamente
Una vez el enfermo en quirófano se procedió a canali-
zarle una vena periférica en el antebrazo izquierdo, se le
perfundió con una solución de Ringer lactado, y se moni-
t o rizó con ECG continu o , p resión art e rial no inva s iva ,
pulsioximetría y capnometría. La inducción anestésica se
realizó a través del equipo de perfusión de Ringer lactado
comenzando con 0,1 mg de fentanilo, a continuación se
administraron 180 mg de propofol y 40 mg de succinilco-
lina (0,5 mg/Kg), se intubó sin dificultad y se conectó a
respirador volumétrico, se monitorizó el bloqueo neuro-
muscular (BNM) con neuro e s t i mulador de eva l u a c i ó n
visual o táctil (Innervator NS 252 A) sobre el trayecto del
nervio cubital derecho, con el electrodo distal negativo en
la muñeca (canal de Guyon) y el proximal positivo en el
codo (fosa epitroclear), tras todas estas operaciones ha-
bían transcurrido cinco minutos desde la administración
de la succinilcolina, en este momento se valoró el tren de
cuatro (TOF)11, con una corriente de una intensidad de 40
mA, y no se observó ninguna respuesta, se continu a ro n
los controles y hasta tra n s c u rridos 15 minutos no se
observó el inicio de respuesta, a los 20 minutos se com-
probó la reaparición abrupta y completa de las cuatro res-
puestas al TOF, entonces, coincidiendo con el comienzo
de la cirugía se procedió a la administración de 30 mg en
bolo de besilato de atracurio (Inibsa) (0,4 mg/Kg), a los
10 minutos el enfermo mantenía 3 respuestas al TOF, se
procedió a inyectar 20 mg más (0,26 mg/Kg) del mismo
re l a j a n t e, 10 minutos más tarde la respuesta al TOF se
había atenuado, aunque continuaba con una respuesta, se
esperaron 10 minutos más y tras comprobar la reaparición
de la segunda respuesta se cambió de marca comercial de
at ra c u rio y se administraron 10 mg de Tracrium® GSK
(0,13 mg/Kg), c o n t i nuamos administrando dos nu eva s
dosis de 15 mg en bolo (0,20 mg/Kg) de Tracrium® GSK,
pero sólo se logró la desaparición de tres o cuatro res-
puestas al TOF durante unos treinta minutos de interven-
ción, en que para facilitar el cierre de la pared abdominal,
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 J. SÁNCHEZ MORILLO ET AL.– Int eracción ent re donepezilo y bloqueant es musculares en la enf ermedad de Alzheimer
administramos 65 mg de Tracrium® GSK en dos dosis de
40 mg (0,5 mg/Kg) y 25 mg (0,32 mg/Kg) la última 15
minutos antes del final. En total se administraron 40 mg
de succinilcolina, 50 mg de besilato de atracurio Inibsa y
105 mg de Tracrium® GSK durante los 145 minutos que
duró el acto quirúrgico.
La anestesia se mantuvo hasta 5 minutos antes del final
de la cirugía con sevoflurano al 1% y 7,2 l de una mezcla de
N O 2 y O2 al 50% a una frecuencia de 12
ventilaciones/minuto, manteniendo al paciente en condicio-
nes de normocapnia, se administraron además un total de
0,55 mg de fentanilo y 50 mg de dolantina, esta última en
perfusión durante la última media hora. Las presiones arte-
riales y la frecuencia cardíaca pasaron de 110/80 mmHg y
80 lat/min después de la inducción a 160/80 mmHg y 100
lat/min al final de la intervención, la saturación de Hb se
mantuvo entre 95 y 99%, se realizó una gasometría a los 90
minutos del inicio que nos suministró los siguientes valores,
pH: 7,366, pCO2: 42,4 mmHg, s at u ración de O2: 96,2%
Exc.base:-1,1 mMol/l, HCO3: 23,7 mMol/L. De fluidos se
administraron 1.000 ml de Ringer lactado y 1.000 ml de
suero fisiológico. La diuresis total fue de 200 ml. El pacien-
te pasó a la Unidad de Reanimación extubado y consciente,
en ésta el paciente se mantuvo hemodinámicamente estable,
siendo dado de alta a las 24h; en el informe de alta se cons-
tata que el paciente estaba consciente, orientado, manifestó
tendencia a la bradicardia y diuresis escasa, que precisó ser
forzada con furosemida.
Discusión
La duración del efecto de la succinilcolina tras una
dosis de 0,5-1 mg/Kg es de 2 a 4 minutos, el alarga-
miento del tiempo de relajación puede ser debido a
un déficit de pseudocolinesterasa por una anomalía
genética o adquirida por: i n s u ficiencia hep á t i c a ,
embarazo, hipotiroidismo, tumores o distrofias mus-
culares o también puede ocurrir por inhibición de la
actividad de la pseudocolinesterasa secundaria a fár-
macos como la procaína, el ecotiofato, el trimetafán,
la ciclofosfamida, la metoclopramida, los anticoncep-
t ivos ora l e s 12,13 o por anticolinesterásicos como la
neostigmina, esto último puede suceder en la prácti-
ca, cuando tras haber finalizado el acto anestésico, se
administra neostigmina a un paciente para descurari-
zarlo y tras haberlo desintubado, utilizamos succnil-
colina, por ser necesaria una intubación rápida14-17. En
nuestro enfermo la actividad de la butirilcolinestera-
sa había ido disminu yendo desde 3352 U/L hasta
1949 U/L, en un período de diez meses y esta dismi-
nución y el posterior retardo en la hidrólisis de la
succinilcolina puede ser atribuida al tratamiento con
donepezilo9,10, además hay un segundo efecto al inhi-
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bir la acetilcolinesterasa y es que se produce un
aumento de la concentración de acetilcolina en la ter-
minación nerviosa que intensifica la despolarización
y con ello el alargamiento del efecto de la succinil-
colina.
La dosis inicial de besilato de atracurio recomen-
dada tras la inducción con suxametonio es de 0,3-0,4
m g / K g, las dosis de las re i nyecciones de 0,1-02
mg/Kg a los 20 minutos de la primera dosis12, en con-
diciones normales hubiera bastado en teoría una
dosis total de unos 80 mg durante todo el acto qui-
rúrgico para mantener al paciente con una relajación
adecuada y teniendo en cuenta el efecto potenciador
del bloqueo neuromuscular del sevo fl u ra n o , que se
mantuvo hasta 5 minutos antes del final, h ab i t u a l-
mente es preciso descurarizar y en nuestro caso no se
precisó pues el paciente presentaba 4 respuestas al
TOF al final de la intervención. El besilato de atracu-
rio es degradado por la reacción de Hofmann y por
hidrólisis enzimática estérica que no está relacionado
con la pseudocolinesterasa; repasando las causas que
pudiesen explicar la resistencia al atracurio de nues-
tro paciente, comprobamos que la temperatura del
paciente era normal, no existía alcalosis, la concen-
tración de calcio en sangre era normal, el paciente no
recibía terapia anticonvulsivante, la vía de adminis-
tración del relajante no era utilizada con otro medi-
camento que pudiese producir una incompatibilidad
físico-química y una precipitación con pérdida de efi-
cacia del relajante, el fármaco utilizado había sido
mantenido entre 2ºC y 8ºC y protegido de la luz. La
ga m m ap atía monocl o n a l 18 actuaría en todo caso
aumentando la acción del besilato de atracurio pues
se produce una disminución de albúmina, con lo que
quedaría más relajante activo. Decidimos cambiar de
marca de besilato de atracurio por si la falta de efec-
to se debiera a un lote defectuoso, aunque las dos
marcas de besilato de atracurio son equivalentes en
presentación, dosificación, concentración y excipien-
te (ácido bencenosulfónico). Creemos que el donepe-
zilo o sus metabolitos (uno de ellos activo con una
vida media de eliminación de 70-80 horas) actuaron
en nu e s t ro paciente provocando un bloqueo de la
hidrólisis de la Ach, tanto a nivel cerebral, como a
nivel de la unión neuromuscular, interfiriendo la rela-
jación muscular. En animales se ha visto experimen-
talmente una resistencia a la acción de la tubocurari-
na cuando se les administra tacrina19.
Visto lo anterior recomendaríamos que en caso de
pacientes de Alzheimer que estén en tratamiento con
inhibidores de la AChE de semivida plasmática larga y
que hayan de ser sometidos a una intervención quirúr-
gica, estos medicamentos sean suspendidos al menos
con una semana de antelación.
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