BOMBA DE H+ Y SU FUNCION EN EL ESTOMAGO Y RIÑON

INTRODUCCIÓN

El papel central de la bomba de protones es evidente por el hecho de que son vitales para cada célula viva, y no hay
vida conocida sin ellos. Estas bombas son responsables de manifestaciones fundamentales de la homeostasis celular
como el mantenimiento del equilibrio osmótico y la composición iónica intracelular

CONCEPTO

La ATP sintasa es la enzima responsable de la síntesis de una molécula, que equivale a la moneda de cambio de
energía del metabolismo celular: el adenosíntrifosfato o ATP. El ATP está compuesto por una ribosa, una adenina y
tres grupos fosfato

Además, es la molécula que proporciona energía química a la célula al convertirse en adenosindifosfato (ADP) por
medio de su hidrólisis.

Este compuesto es fundamental para las células vivas, pues es muy abundante y constantemente se repone en el
interior de las mitocondrias. Las mitocondrias, como se mencionó, contienen a la ATP sintasa, que es la enzima
responsable de llevar a cabo la síntesis de ATP. Esta enzima, de gran complejidad, ha sido tema de estudio por más
de cuatro décadas. Incluso se otorgó un premio Nobel en Química (1997) a Paul Boyer (EUA) y John Walker (Reino
Unido) por haber descifrado el mecanismo de biosíntesis del ATP.

QUIMIÓSMOSIS

Quimiosmosis es la difusión de iones a través de una membrana.

Específicamente, se relaciona con la generación de ATP mediante el movimiento de iones hidrógeno (protones H+) a
través de la membrana interna mitocondrial.

Los protones difunden desde un área de alta concentración a un área de baja concentración. Peter Mitchell propuso
que un gradiente de concentración electroquímico de protones a través de la membrana podía ser usado para crear
ATP. Él vio un paralelismo con el proceso de ósmosis (difusión de agua a través de una membrana) y por esto fue
denominado "quimiosmosis". En 1978 Mitchell fue galardonado con el Premio Nobel de Química por sus trabajos
sobre el intercambio de energía biológica mediante la teoría de la química osmótica.

La ATP-sintasa es la enzima que produce ATP por quimiosmosis. Permite el paso de protones, utilizando esa energía
cinética para fosforilar ADP y así crear ATP. La generación de ATP por quimiosmosis ocurre en cloroplastos y
mitocondrias, como también en algunas bacterias.
ESTRUCTURA

1. F1 → fue el primer factor necesario para la fosforilación oxidativa que se consiguió aislar (a partir de
mitocondrias de tejido cardiaco bovino). Es soluble y posee la actividad ATP sintasa. Corresponde al
complejo formado por las subunidades α3 β3 γ δ ε
2. Fo → es otro componente, que se descubrió como un factor que aporta sensibilidad a la oligomicina. Es
decir, la actividad sintasa de F1 es inhibida por la oligomicina cuando Fo está presente. Está formado por las
subunidades a c12. Las b2 hacen de puente entre Fo y F1

DOMINIOS

 Dominios A →(actuador)
 Dominio P→ (fosforilación)
 Dominio N→ (unión a nucleótidos)
 Dominio M → (hélices transmembrana)
 Extremo NH2→ amino
 Extremo COOH→ carboxilo

FUNCIONAMIENTO DE LA ATP SINTASA

(A) Los protones atraviesan la membrana del lado P hacia el lado N a favor de su gradiente electroquímico, por un
conducto formado entre las subunidades a y c, provocando un giro de 120° en la subunidad γ, que a su vez produce
cambios conformacionales en las subunidades catalíticas.

(B) Las tres subunidades catalíticas β adquieren conformaciones diferentes durante la síntesis de ATP: abierta,
semiabierta y cerrada. Cuando la subunidad pasa del estado cerrado al abierto se libera una molécula de ATP, y a su
vez se captan las moléculas de ADP y fosfato. Con estos sustratos, la subunidad β cambia a una conformación
semiabierta, donde se lleva a cabo la reacción de formación del ATP, y posteriormente uno de los sitios catalíticos se
abre para liberar el producto. Este ciclo se repite en forma alterna en las tres subunidades β de la ATP sintasa.

LA ACCIÓN CATALÍTICA VA ASOCIADA A CAMBIOS CONFORMACIONALES

Las subunidades alfa y beta (3 de cada) alternan entre 3 conformaciones

• TP (trifosfato): con una molécula de ATP unida

• DP (difosfato): con una molécula de ADP unida
• E (vacía): sin ligando unido

EXPLICACIÓN

1. Cuando ADP y Pi se unen a la proteína, cambia la conformación de E a DP

2. Cuando se cataliza la formación de ATP, cambia la conformación de DP a TP
3. Cuando se libera el ATP, cambia la conformación de TP a E→
 H+ K+ ATPASA EN EL ESTÓMAGO

INTRODUCCIÓN

La base para el éxito de los métodos modernos de terapia de la secreción ácida ha sido la identificación de la
expresión única de proteínas por células como la célula parietal gástrica. Por ejemplo, la ubicación funcional principal
tanto del receptor H2 como de la H, K-ATPasa en la célula parietal. Se secreta ácido gástrico por un intercambio
electroneutro de ATP dependiente de ATP hidrógeno-potasio. La introducción de inhibidores del receptor H2 en
1977, seguidos de los inhibidores de la bomba de protones dirigidos a la H, K-ATPasa gástrica en 1989, reflejó un
avance médico terapéutico importante en el tratamiento de las úlceras pépticas y la enfermedad por reflujo
gastroesofágico, lo que resultó en una curación más rápida de las lesiones y alivio de los síntomas. El inhibidor del
receptor H2 incrementó dramáticamente la curación de la enfermedad de la úlcera péptica, pero no de la
enfermedad de reflujo gastroesofágico, lo que requiere una mayor inhibición de la secreción de ácido gástrico que se
logró con los inhibidores de la bomba de protones, que inhiben la H, K-ATPasa gástrica.

CONCEPTO

La H, K-ATPasa gástrica, un miembro de la familia ATPasa tipo P2, es la proteína de membrana integral responsable
de la secreción de ácido gástrico. Es una enzima α, β-heterodimérica que intercambia hidrógeno citoplasmático con
potasio extracelular. La enzima bombea ácido mediante una serie de cambios conformacionales desde E1 (entrada
de iones) a E2 (salida de iones)

ACIDO CLORHIDRICO

El componente más conocido del jugo gástrico es el ácido clorhídrico, el producto secretor de la célula parietal u
oxíntica. Se sabe que la capacidad del estómago para segregar HCl está relacionada de manera casi lineal con los
números de células parietales.

Cuando se estimulan, las células parietales secretan HCl a una concentración de aproximadamente 160 mM
(equivalente a un pH de 0.8). El ácido se secreta en grandes canalículos, invaginaciones profundas de la membrana
plasmática que son continuas con la luz del estómago.

Cuando se estimula la secreción de ácido, hay un cambio dramático en la morfología de las membranas de la célula
parietal. Las membranas tubulovesiculares citoplasmáticas que abundan en la célula en reposo prácticamente
desaparecen en concierto con un gran aumento de la membrana canalicular. Parece que la bomba de protones, así
como los canales de conductancia de potasio y cloruro residen inicialmente en las membranas intracelulares y se
transportan y fusionan en la membrana canalicular justo antes de la secreción de ácido.

El epitelio del estómago es intrínsecamente resistente a los efectos dañinos del ácido gástrico y otros. No obstante,
la secreción excesiva de ácido gástrico es un problema importante en la población y, en menor medida, en animales,
lo que conduce a gastritis, úlceras gástricas y enfermedad por ácido péptico. Como consecuencia, la célula parietal y
los mecanismos que utiliza para secretar ácido se han estudiado ampliamente, lo que ha llevado al desarrollo de
varios fármacos útiles para suprimir la secreción de ácido.
CELULA PARIETAL

La célula parietal posee una capacidad secretoria máxima estimada en 1010 de H+ por segundo por célula,
habiéndose establecido mediante el uso de coloraciones especiales que dicha secreción ocurre en la membrana
ápicocanalicular que enfrenta al lumen glandular. Los hidrogeniones son secretados en el lumen gástrico mediante
transporte activo contra una gradiente de concentración calculada de tres millones a uno. Por su lado, el cloro es
secretado hacia la luz del estómago en forma activa contra una gradiente de concentración eléctrica estimada de -60
mV.

ESTIMULADORES DE SECRECIÓN DE ACIDO

La histamina es un potente secretagogo gástrico y desencadena excreción abundante de ácido por las células
parietales, al actuar en los receptores H2. También aumenta la producción de pepsinógeno y factor intrínseco. Sin
embargo, la secreción de ácido también se produce por estimulación del neumogástrico (vago) y por la hormona
entérica gastrina sobre las células entero cromafines (ECL). Se sabe que la histamina es el mediador predominante
de la secreción ácida, por estimulación de los receptores H2; además, en reacción a la histamina, también junto con
la hormona Gastrina y el neurotrasmisor Acetilcolina, se estimula la secreción de H+ desde las células parietales
gástricas.

La gastrina es la mayor hormona que regula la secreción de ácidos en el estómago y es producida por células
especiales en dicho órgano. Igualmente, cantidades pequeñas de gastrina pueden ser producidas por el páncreas y
posiblemente los intestinos. Cuando hay alimento en el estómago, la gastrina es liberada en la sangre. A medida que
la acidez estomacal e intestinal se eleva, la producción de gastrina normalmente disminuye.

La acetilcolina es un conocido neurotransmisor. Se libera en el plexo nervioso intrínseco en respuesta a la

estimulación por el nervio vago, y estimula las células parietales, principales, células G y las enterocromafines.
MECANISMO DE SECRECIÓN DE ÁCIDO

La concentración de iones de hidrógeno en las secreciones de células parietales es aproximadamente 3 millones más
alta que en la sangre, y el cloruro se secreta tanto contra la concentración como al gradiente eléctrico. Por lo tanto,
la capacidad de la célula parietal para segregar ácido depende del transporte activo.

El jugador clave en la secreción de ácido es una H + / K + ATPasa o "bomba de protones" ubicada en la membrana
canalicular. El modelo actual para explicar la secreción de ácido es el siguiente:

• Los iones de hidrógeno se generan dentro de la célula parietal a partir de la disociación del agua. Los
iones hidroxilo formados en este proceso se combinan rápidamente con el dióxido de carbono para
formar un ion bicarbonato, una reacción catalizada por la anhidrasa carbónica.
• El bicarbonato se transporta fuera de la membrana basolateral a cambio de cloruro. La salida de
bicarbonato a la sangre da como resultado una ligera elevación del pH de la sangre, conocida como
"marea alcalina". Este proceso sirve para mantener el pH intracelular en la célula parietal.
• Los iones de cloruro y potasio se transportan a la luz del canal por canales de conductancia, y esto es
necesario para la secreción de ácido.
• El ión de hidrógeno se bombea fuera de la célula, hacia el lumen, a cambio de potasio a través de la
acción de la bomba de protones; El potasio es así efectivamente reciclado.
• La acumulación de iones de hidrógeno osmóticamente activos en el cannaliculus genera un gradiente
osmótico a través de la membrana que produce una difusión externa del agua; el jugo gástrico
resultante es HCl 155 mM y KCl 15 mM con una pequeña cantidad de NaCl.

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son medicamentos que funcionan al reducir la cantidad de ácido
gástrico producido por glándulas en el revestimiento del estómago

Los inhibidores de la bomba de protones se usan para:

• Aliviar los síntomas de reflujo gástrico, o enfermedad del reflujo gastroesofágico (ERGE). Se trata de
una afección en la cual el alimento o los líquidos se desplazan desde el estómago hacia el esófago (el
conducto que va de la boca al estómago).
• Tratar una úlcera duodenal o una úlcera estomacal.
• Tratar el daño a la parte inferior del esófago causado por el reflujo gástrico.
CONCLUSIONES

La H, K-ATPasa gástrica de la célula parietal bombea ácido, que es el paso final de la secreción de ácido gástrico en el
estómago. La estimulación de la célula parietal mueve la H, K-ATPasa a los canalículos secretores, y la enzima puede
bombear ácido al asociarse con la conductancia K + y Cl−. Uno de los estimulantes es la histamina. La histamina
estimula la enzima mediante la unión al receptor de histamina H2. El éxito inicial de los H2RA confirmó que el control
de la secreción de ácido permite la curación de enfermedades relacionadas con el ácido. Para lograr una inhibición
más efectiva, la H gástrica, K-ATPasa se convirtió en el objetivo racional, y se desarrollaron IBP. Estos IBP
proporcionaron una importante historia de éxito médico para el tratamiento de la enfermedad de la úlcera péptica y
la ERGE.

H+ K+ ATPasa EN EL RIÑON

INTRODUCCIÓN

La primera evidencia de una H + -K + -ATPasa en el riñón provino de estudios realizados en los conductos colectores
medulares externos (OMCD) de conejos mantenidos con dietas bajas en K +. Se registraron el flujo de CO2 total (una
medida de la secreción de H +) y el flujo de K +, y ambos fueron sensibles al omeprazol, un inhibidor específico de H
+ -K + -ATPasa. Desde entonces, se han identificado dos ATPasas H + -K + renales que contienen las subunidades
catalíticas HKα1 o HKα2. La HKα1 H + -K + -ATPasa, o H + -K + -ATPasa gástrica, es bien conocida por su papel en la
acidificación del contenido del estómago. La HKα2 H + -K + -ATPasa se denominó H + -K + -ATPasa no gástrica o
colónica y se encontró que era abundante y se clonó en el colon. La HKα1 H + -K + -ATPasa es sensible a las
concentraciones micromolares de imidazopiridina, fenilmetoxi, y la seminaftoquinona, mientras que
concentraciones relativamente altas de ouabaina, un inhibidor clásico de la Na + -K + -ATPase, se han utilizado para
evaluar la contribución fisiológica de la HKα2 H + -K + -ATPase. Ambas enzimas acidifican el fluido tubular y
reabsorben K + en el riñón.

CONCEPTO

El riñón es un importante órgano regulador responsable de mantener el volumen y la composición sanguíneos

constantes a pesar de las grandes variaciones en la ingesta de alimentos y agua. A lo largo de la nefrona, la unidad
funcional del riñón, existe una amplia variedad de proteínas que funcionan para agregar productos de desecho
adicionales y para recuperar los materiales necesarios del filtrado de lumen. El conducto colector de la nefrona es la
ubicación renal primaria para las H +, K + -ATPases, un grupo de bombas iónicas que funcionan tanto en el equilibrio
ácido / base como en la homeostasis del potasio.

Los estudios para localizar el ARNm de HKα1 y HKα2 y la expresión de proteínas en todo el riñón se han realizado en
ratas, conejos y ratones. Si bien algunas diferencias en la actividad y los perfiles de afinidad iónica pueden atribuirse
a factores específicos de la especie (que se analizan a continuación), la localización de HKα1 y HKα2 renales es en
gran medida consistente entre las especies. Ambas isoformas se localizan principalmente en el conducto colector,
aunque varios informes sugieren la expresión de HKα2 en la asa de Henle y el túbulo renal

FISIOLOGIA DE ACIDO-BASE

El equilibrio ácido-base requiere la integración de tres sistemas orgánicos, el hígado, los pulmones y el riñón. En
resumen, el hígado metaboliza las proteínas produciendo iones hidrógeno ( H+ ), el pulmón elimina el dióxido de
carbono ( CO2 ), y el riñón generando nuevo bicarbonato ( H2CO3 ).

De acuerdo con el concepto de Brönsted-Lowry, un ácido es una sustancia capaz de donar un H+;y una base una
sustencia capaz de aceptarlo (1).

Por tanto, la acidez de una solución depende de su concentración de hidrogeniones [H+]. En el plasma normal la
concentración de [H+] es de 40 nmol/l. Para no utilizar estas unidades tan pequeñas, Sorensen propuso el concepto
de pH, que es el logaritmo negativo de la concentración de [H+] expresada en mol/l. Por tanto la acidez se mide
como pH.

ANATOMÍA DE LA NEFRONA

REGULACIÓN RENAL

El riñón es un importante regulador del equilibrio acido-base, no solo secretando protones si también regulando un
nivel estable de bicarbonato. Cuando los niveles de éste en plasma son inferiores 27 mEq/L el túbulo absorbe
prácticamente el 100% del bicarbonato del filtrado glomerular. A partir de los 27 mEq, es decir superado ese dintel,
se sigue absorbiendo una cantidad fija de bicarbonato excretándose todo el resto que lo sobrepase. Si aumenta el
flujo de cationes por ejemplo por efecto de un tratamiento diurético, estas cargas positivas arrastrarán los aniones
bicarbonato y de la misma manera el cloro aumentado su eliminación renal

El bicarbonato se incorpora a la nefrona en su totalidad por efecto de la filtración glomerular. En el túbulo proximal
tiene lugar la reabsorción del 85% de la carga inicial, en un proceso que implica secreción de hidrogeniones y en la
que la anhidrasa carbónica presente participa activamente. En la membrana apical tiene lugar un intercambio
Na+/H+ (proteína intercambiadora Na+/H+) que aporta hidrogeniones a la luz tubular (acidificación proximal). Estos
hidrogeniones actúan sobre el bicarbonato filtrado produciendo ácido carbónico, que seguidamente es
descompuesto en CO2 y agua, que difunde con facilidad al interior e la célula epitelial. Una vez en el citoplasma, la
anhidrasa carbónica celular cataliza la formación de CO3H2 que se disocia en bicarbonato e hidrogeniones. El
bicarbonato pasa hacia el espacio intersticial mediante la proteína intercambiadora con Cl – mientras que los
hidrogeniones cierran el proceso clínico siendo trasladados a la zona lumial por el intercambio de sodio.
En la rama ascendente gruesa del asa de Henle tiene lugar una recuperación de alrededor del 10-15% del
bicarbonato filtrado, para lo que se utiliza el mismo mecanismo anteriormente descrito. En los segmentos distales y
colector, la reabsorción recupera el escaso bicarbonato que resta en el contenido tubular. La excreción del
hidrógeno se lleva a cabo merced a una ATPasa H+ que trasporta activamente H+, incluso contra gradiente muy
elevados, con lo que contribuye a la máxima acidificación del filtrado glomerular. En estas porciones finales de la
nefrona no existe anhidrasa carbónica. Para no aumentar excesivamente la acidez libre urinaria, los protones y los
radicales amonio procedentes del amoniaco son amortiguados respectivamente por los fosfatos o por el cloro
eliminándose como PO4H2 y ClNH4 respectivamente. Los hidrogeniones segregados en los segmentos proximales
están destinados preferentemente a la recuperación del bicarbonato, mientras que en las porciones distales el
efecto es de una pérdida neta de hidrogeniones y por tanto un efecto alcalinizante. En el proceso que tiene lugar en
éste segmento se genera bicarbonato, que no siendo reabsorbido sino producido se conoce como neoformación de
bicarbonato.

La participación del metabolismo de la glutamina en el epitelio tubular distal aporta NH3 mediante su desaminación.
Las moléculas de ion amonio liberadas y las de bicarbonato procedentes del CO2 y CO3H2 proporcionan los sustratos
para neoformación de bicarbonato que se incorpora al intersticio. El NH4+ es eliminado hacia la luz tubular como ion
amonio proteína de intercambio con Na) o como amoniaco que difunde fácilmente a la luz tubular. Una vez fuera,
debido al pH del medio tubular, vuelve a combinarse con hidrógeno para constituir nuevamente ion amonio, que por
no ser permeable queda atrapado en la zona luminal para ser finalmente excretado.
ACIDOSIS TUBULAR RENAL

Es una enfermedad que ocurre cuando los riñones no eliminan apropiadamente los ácidos de la sangre hacia la
orina. En consecuencia, demasiado ácido permanece en la sangre (llamado acidosis).

Cuando el cuerpo lleva a cabo sus funciones normales, produce ácido. Si este ácido no se elimina o se neutraliza, la
sangre se tornará demasiado ácida. Esto puede llevar a desequilibrios electrolíticos en la sangre. También puede
causar problemas con el funcionamiento normal de algunas células.

Los riñones ayudan a controlar el nivel de ácido en el cuerpo, removiendo el ácido de la sangre y eliminándolo en la
orina. Las sustancias ácidas en el cuerpo se neutralizan por medio de sustancias alcalinas, principalmente
bicarbonato.