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RCE-1504; No. of Pages 11 ARTICLE IN PRESS

Rev Clin Esp. 2018;xxx(xx):xxx---xxx

Revista Clínica
Española
www.elsevier.es/rce

REVISIÓN

Evaluación clínica y tratamiento de la diabetes

en pacientes con enfermedad renal crónica
J. Carretero Gómez ∗ y J.C. Arévalo Lorido

Servicio de Medicina Interna, Hospital Comarcal de Zafra, Badajoz, España

Recibido el 4 de marzo de 2018; aceptado el 19 de marzo de 2018

PALABRAS CLAVE Resumen La diabetes mellitus tipo 2 es la principal causa de enfermedad renal crónica. Estos
Diabetes; pacientes presentan mayor morbimortalidad y riesgo de hipoglucemias que el resto. En 2010,
Enfermedad renal la diabetes tipo 2 fue causa del inicio de terapia renal sustitutiva en el 24,7% de los pacientes.
crónica; La prevalencia de microalbuminuria, proteinuria y disminución del filtrado glomerular es del
Nefropatía diabética; 36, 8, y 22%, respectivamente. La presencia de albuminuria es un factor predictivo de enfer-
Enfermedad renal del medad renal crónica. La enfermedad renal diabética, previamente conocida como nefropatía
diabético; diabética, hace referencia a la enfermedad renal causada por la diabetes. La hiperfiltración
iSGLT2; renal es marcador de hipertensión intraglomerular y factor de riesgo tanto de inicio como de
arGLP1; progresión. Los nuevos antidiabéticos, fundamentalmente los inhibidores del enzima dipeptidil
iDPP4 peptidasa-4, los inhibidores del cotransportador de sodio/glucosa y los agonistas del péptido
similar al glucagón tipo 1, han demostrado prevenir o enlentecer la progresión de la enfermedad
renal.
© 2018 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI). Todos los
derechos reservados.

KEYWORDS Clinical assessment and treatment of diabetes in patients with chronic kidney disease
Diabetes;
Chronic kidney Abstract Diabetes mellitus type 2 is the main cause of chronic kidney disease. Patients
disease; with this disease have higher morbidity and mortality and risk of hypoglycaemia than those
Diabetic without this disease. In 2010, type 2 diabetes was the reason for starting renal replace-
nephropathy; ment therapy in 24.7% of patients. The prevalence of microalbuminuria, proteinuria and a
Diabetic kidney reduced glomerular filtration rate is 36%, 8% and 22%, respectively. The presence of albu-
disease; minuria is a predictor of chronic kidney disease. Diabetic kidney disease, previously known
as diabetic nephropathy, refers to kidney disease caused by diabetes. Renal hyperfiltration
is a marker of intraglomerular hypertension and a risk factor for onset and progression.

∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: juanicarretero@gmail.com (J. Carretero Gómez).

https://doi.org/10.1016/j.rce.2018.03.016
0014-2565/© 2018 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI). Todos los derechos reservados.

Cómo citar este artículo: Carretero Gómez J, Arévalo Lorido JC. Evaluación clínica y tratamiento de la diabetes en
pacientes con enfermedad renal crónica. Rev Clin Esp. 2018. https://doi.org/10.1016/j.rce.2018.03.016
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2 J. Carretero Gómez, J.C. Arévalo Lorido
The new antidiabetic drugs, mainly dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, sodium-glucose cotrans-
SGLT2-i; porter inhibitors and glucagon-like peptide-1 agonists, have been shown to prevent or slow the
GLP-1RA; progression of kidney disease.
DPP4-i © 2018 Elsevier España, S.L.U. and Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI). All rights
reserved.
Introducción
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es la principal causa de
enfermedad renal crónica (ERC) en nuestro medio. Los
pacientes con DM2 y ERC tienen mayor morbimortalidad
y riesgo de hipoglucemias que aquellos con función renal
normal. Las repercusiones de la DM2 sobre la salud de la
población se basan en su elevada prevalencia, el elevado
coste socioeconómico debido a las complicaciones micro y
macrovasculares junto con las altas tasas de mortalidad.
Metodología
Se realizó una búsqueda sistemática en PubMed con las
siguientes palabras clave: «diabetes», «insuficiencia renal»,
«nefropatía diabética», «albuminuria». Se evaluaron tanto
los estudios de diseño experimental con grupo control
como los observacionales. Se realizó adicionalmente una
búsqueda individualizada de cada fármaco añadiendo el tér-
mino «nefropatía diabética».
Epidemiología y prevalencia
La prevalencia de DM2 en España se ha estimado, según el
estudio Diabet@s, en el 14% de la población adulta1 . En el
mundo se estima que la prevalencia de diabetes es del 3-4%
de la población2 . De forma paralela al aumento de la inci-
dencia de diabetes, se ha observado un incremento de la
ERC terminal asociada a la diabetes. En 2010, según la Socie-
dad Española de Nefrología, la DM2 fue causa del inicio de
terapia renal sustitutiva (TRS) en el 24,7% de los pacientes3 .
El 25-40% de los pacientes diabéticos presentarán algún
grado de enfermedad renal. La prevalencia de microalbu-
minuria, proteinuria y disminución del filtrado glomerular
(FGe) puede llegar al 36, 8, y 22%, respectivamente, a partir
de los 20-25 años del diagnóstico4 . La presencia de albumi-
nuria es un factor predictivo de ERC5 .
Clasificación de la enfermedad renal crónica
Se recomienda realizar anualmente un cribado de la función
renal mediante FGe y la ratio albúmina/creatinina (UAR)6 .
Las guías Kidney Disease Global Outcomes (KDIGO) 20127
recomiendan la utilización de la fórmula de CKD-EPI (Chronic
Kidney Disease Epidemiology)8 .
Las guías Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
(KDOQI)9 definen la ERC como la presencia durante al menos
3 meses de un FGe igual o inferior a 60 mL/min/1,73 m2 , de
lesiones renales estructurales (alteraciones histológicas en
la biopsia renal) o funcionales (albuminuria, alteraciones en
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el sedimento urinario) que potencialmente puedan provocar
un descenso del FGe.
La nueva clasificación pronóstica de la ERC propuesta
por la KDIGO7 basada en estadios de FGe y albuminuria se
muestra en la figura 1.
Etiopatogenia y fisiopatología
de la enfermedad renal diabética
La enfermedad renal diabética (DKD), previamente conocida
como nefropatía diabética, hace referencia a la enfermedad
renal causada por la diabetes10 . La hiperglucemia cró-
nica, mediante la glucosilación tisular (incluidas las células
glomerulares y mesangiales), constituye el hecho deter-
minante. Son tres las hipótesis descritas: glucosilación no
enzimática y productos finales de glucosilación avanzada,
activación de la proteína kinasa C (PKC) y aceleración de la
ruta de la aldosa reductasa11 .
Aparece entre los 5-10 años del diagnóstico de DM2 y en
su evolución influyen factores como la actividad del sistema
renina angiotensina aldosterona (SRAA), la raza, la microal-
buminuria, la hipertensión arterial (HTA), la obesidad12 ,
la dislipidemia o el tabaquismo. La hiperfiltración renal
(FGe ≥ 135 mL/min/1,73 m2 ) es marcador de hipertensión
intraglomerular y factor de riesgo tanto de inicio como de
progresión13 .
Con el tiempo, los cambios funcionales y estructurales
en la nefrona conducirán a modificaciones hemodinámicas,
proliferación e hipertrofia celular, aparición de albuminu-
ria y proteinuria en fases intermedias hasta la ERC, como
podemos observar en el siguiente esquema:
- Estadio 1. Hipertrofia renal e hiperfiltración:
• Aumento del tamaño renal.
• Incremento del FGe.
- Estadio 2. Lesión renal sin evidencia clínica:
• Engrosamiento de las membranas basales y aumento del
volumen mesangial.
• Patrones histológicos diversos en la DM2.
• Microalbuminuria intermitente.
- Estadio 3. Nefropatía diabética intermitente:
• Microalbuminuria persistente.
• Inicio de la HTA.
• Sin reducción del FGe.
- Estadio 4. Nefropatía diabética establecida:
• Presencia de proteinuria o macroalbuminuria.
• HTA en la mayoría de los casos.
• Comienza la pérdida de FGe.
• Lesiones histológicas características: glomeruloescle-
rosis diabética, fibrosis intersticial, atrofia tubular,
hialinosis arteriolar.
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Evaluación clínica y tratamiento de la diabetes en la enfermedad renal crónica 3

Categorías por albuminuria, descripción e intervalo

A1 A2 A3
Pronóstico de la ERC según FGe Normal o Aumento Aumento
y albuminuria: KDIGO 2012 aumento leve moderado grave
< 30 mg/g < 20-299 mg/g ≥ 300 mg/g
< 30 mg/mmol < 3-29 mg/mmol ≥ 30 mg/mmol

G1 Normal o alto >90

Levemente
G2 disminuido 60-89
Categorías por Descenso
G3a 45-59
FGe, descripción leve-moderado
y rango Descenso
G3b 30-44
(ml/min/1,73 m2) moderado-grave

G4 Descenso grave 15-29

G5 Fallo renal < 15

Figura 1 Estadificación de la enfermedad renal crónica según la guía KDIGO 2012.

ERC: enfermedad renal crónica; FGe: filtrado glomerular estimado; KDIGO: Kidney Disease Global Outcomes. Cociente albú-
mina/creatinina 1 mg/g = 0,113 mg/mmol; 30 mg/g (3,4 mg/mmol). Los colores muestran el riesgo relativo ajustado para 5 sucesos:
mortalidad global, mortalidad cardiovascular, fracaso renal tratado con diálisis o trasplante, fracaso renal agudo y progresión de la
enfermedad renal. El menor riesgo corresponde al color verde, seguido del armarillo (riesgo «moderadamente aumentado»), color
naranja («alto riesgo») y rojo («riesgo muy alto»).

- Estadio 5. Insuficiencia renal:
• Pérdida progresiva del FGe.
• HTA y retinopatía diabética presentes de forma casi
constante.
• Aparición de sintomatología urémica y complicaciones
asociadas.
En la figura 2A podemos apreciar las modificaciones en la
nefrona que se producen en la DKD, tanto a nivel intraglome-
rular como a nivel vascular (arteriolas aferente y eferente).
En los últimos años, es frecuente el «fenotipo no
proteinúrico», esto es, la progresión a ERC sin desarrollar
proteinuria14,15 .
Control glucémico en los pacientes
con enfermedad renal diabética. Importancia
de los nuevos antidiabéticos orales
enfermedad macro como microvascular del paciente con
DM2. Los tres grupos farmacológicos muestran un elevado
perfil de seguridad que los sitúa como fármacos de elección
en la DKD17 .
Es importante conocer las definiciones así como los
desenlaces a nivel renal de los principales estudios con ADO
en la DKD11 .
- Función renal normal: FGe > 90 mL/min/1,73 m2 , excre-
ción albúmina < 30 mg/d o UAR < 30 mg/g confirmado en
3 determinaciones.
- Con enfermedad renal:
- FGe > 90 mL/min/1,73 m2 con microalbuminuria (30-
300 mg/d) o UAR 30-300 mg/g.
- Macroalbuminuria definida como excreción albumina
≥ 300 mg/d o UAR ≥ 300 mg/g confirmado en 3 determi-
naciones.

Las principales guías recomiendan un control glucémico indi-
vidualizado en los pacientes con ERC. Como ejemplo, la
Asociación Americana de Diabetes (ADA) en su última revi-
sión recomienda un objetivo de HbA1c < 8% para pacientes
con presencia de comorbilidades incluida la ERC16 . Las guías
de la Fundación Nacional de Riñón (guías KDOQI) recomien-
dan un objetivo de control de HbA1c > 7% en los pacientes
que presenten alto riesgo de hipoglucemia, escasa expecta-
tiva de vida y comorbilidades incluida la ERC17 .
Más allá del control glucémico y de la HTA, solo la inhi-
bición del SRAA ha demostrado efecto renoprotector. En
los últimos años, la aparición de nuevos fármacos antidia-
béticos (ADO) como los inhibidores del enzima dipeptidil
peptidasa-4 (iDPP4), los agonistas del péptido similar al
glucagón tipo 1 (arGLP1) y los inhibidores del cotranspor-
tador de sodio/glucosa (iSGLT2), con efectos más allá del
control glucémico (control de peso, efecto antihipertensivo
e hipouricemiante), ha supuesto un beneficio tanto en la
De la misma manera, los desenlaces primarios en ensayos
clínicos están referidos a:
- Duplicación de los niveles de creatinina basal.
- ERC: FGe < 15 mL/min/1,73 m2 durante 3 meses o más,
necesidad de TRS o trasplante renal.
- Muerte (cualquier causa, muerte cardiovascular, muerte
súbita), infarto no fatal o ictus.
Y los desenlaces secundarios:
- Inicio, progresión o regresión de microalbuminuria.
- Valor UAR al final del tratamiento o cambio entre el inicio
y el final de tratamiento.
- Aclaramiento de creatinina (CrCl) o FGe al final del trata-
miento o cambio entre el inicio y el final de tratamiento
y cambio en el FGe al año de seguimiento.

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pacientes con enfermedad renal crónica. Rev Clin Esp. 2018. https://doi.org/10.1016/j.rce.2018.03.016
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4 J. Carretero Gómez, J.C. Arévalo Lorido

A B
Hipertensión intraglomerular
Hiperfiltración..>
aumento presión filtración
Aumenta la filtración de glucosa y NaCI
NHE3
SGLT2
Aumenta la
reabsorción
de glucosa y NaCI
arGLP1
Vasoconstriccion arteriola eferente - la actividad NHE3 (PKA)
Elevados niveles de Angiotensina II - lnducen nutriereis y diuresis osmótica
- la resistencia de la arteriola aferente, la de la
Feedback eferente.
tubuloglomerular
- la presión hidrostática en la Cápsula de Bowman
disminuido
(vía receptor GLP1, NO, Ang I-II, ANP, ET1 y
ROS.
Vasodilatación arteriola aferente
Hiperglucemia
Baja liberación NaCl a la mácula densa S1
S2
iSGLT2 S3
- Vasoconstricción de la arteriola aferente
- Normalización del FGe.
- Hiperfiltración, proteinuria, hipertrofia
glomerular y la expansión mesangial
iDPP4
- la actividad NHE3 (TKA)
- la reabsorción de Na en el túbulo
contorneado próximal

Figura 2 El riñón en la diabetes.

Panel A) En las fases precoces de la DKD, la disminución de la liberación de Na+ a la mácula densa es erróneamente interpretada
por el aparato yuxtaglomerular como un descenso del volumen circulante efectivo, dando lugar a una vasodilatación compensadora
de la arteriola aferente y al aumento de la presión intraglomerular. Este mecanismo se ha denominado retroalimentación tubulo-
glomerular y es la base fisiopatológica de la DKD.
Panel B) Los receptores iSGLT2 están sobreexpresados en condiciones de hiperglucemia (36%), incrementando como mínimo un 14%
la reabsorción renal de Na+ y Cl−. La inhibición del receptor SGLT2 a nivel del túbulo proximal revierte la situación hemodinámica
anterior, dando lugar a la vasoconstricción de la arteriola aferente y a la normalización del FGe. Globalmente, inducen reducción
de la hiperfiltración, la proteinuria, la hipertrofia glomerular y la expansión mesangial.
Los receptores de DPP4 están ampliamente expresados a nivel del borde en cepillo en los segmentos S1-S3 del túbulo contorneado
proximal y en menor cuantía en otros segmentos a nivel tubulointersticial. Mediante la reducción en la actividad del NHE3 (inter-
cambiador Na/H−) vía tirosina kinasa disminuye la reabsorción de Na en el túbulo contorneado próximal.
El GLP1 se expresa exclusivamente a nivel de las células musculares lisas de los vasos tanto pre como yuxtaglomerulares. Mediante la
reducción en la actividad del NHE3 vía PKA (a diferencia de DPP4 que lo hacen vía TKA) aumentan la nutriereis y la diuresis osmótica.
Globalmente reducen la resistencia de la arteriola aferente y aumentan la de la eferente, disminuyendo la presión hidrostática en
la cápsula de Bowman y aumentándola a nivel glomerular, bien vía receptor GLP1, óxido nítrico (ON) u otros factores vasculares
mediadores de la hiperfiltración renal, como la angiotensina I y II, el péptido natriurético auricular, la endotelina 1 y especies
reactivas de oxígeno (ROS).
Ang-I: angiotensina I; Ang-II: angiotensina II; ANP: péptido natriurético auricular; arGLP1: agonistas del péptido similar al glucagón
tipo 1; DKD: enfermedad renal diabética; DPP4: enzima dipeptidil peptidasa-4; ET1: endotelina 1; NHE3: isoforma 3 de intercam-
biador de sodio-hidrógeno; ON: óxido nítrico; PKA: proteína kinasa A; ROS: especies reactivas de oxígeno; SGLT2: cotransportador
de sodio-glucosa; TGF: retroalimentación tubuloglomerular; TKA: tirosina kinasa A.

En la figura 2B aparecen representados los distintos nive- Meglitinidas

les de actuación de los nuevos ADO que han demostrado
protección renal. Repaglinida y nateglinida

Ambas tienen una vida media breve. Repaglinida es más

Inhibidores de la alfa-glucosidasa potente; se elimina por vía biliar, por lo que se puede usar
en cualquier grado de ERC y en diálisis. Nateglinida, pese
Miglitol y acarbosa a tener metabolismo hepático, forma metabolitos activos
que se depuran a nivel renal, por lo que no se recomienda
Retrasan la absorción de los hidratos de carbono complejos en la ERC. El principal efecto secundario de ambas es la
a nivel intestinal, disminuyendo el pico glucémico pospran- hipoglucemia19 .
dial. Están contraindicados en ERC estadio 4.

Tiazolidindionas
Sulfonilureas
Pioglitazona
Las sulfonilureas están contraindicadas en caso de insu-
ficiencia renal grave. Sus principales efectos secundarios Insulinosensibilizante mediante el estímulo de captación de
son las hipoglucemias, que pueden ser graves, así como el glucosa por el músculo y el tejido adiposo. Disminuye la neo-
aumento de peso18 . glucogénesis y la síntesis de ácidos grasos a nivel hepático.

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pacientes con enfermedad renal crónica. Rev Clin Esp. 2018. https://doi.org/10.1016/j.rce.2018.03.016
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Evaluación clínica y tratamiento de la diabetes en la enfermedad renal crónica
Tiene metabolismo hepático y excreción fecal, por lo que no
está contraindicada en ERC. Sus principales efectos adversos
son la retención hídrica, desaconsejando su uso en insufi-
ciencia cardiaca y hepática, las fracturas óseas distales en
mujeres y el controvertido aumento de incidencia de cáncer
vesical20 .
Biguanidas
Metformina
Aprobada por la FDA en 1973, no fue hasta 2016 cuando
se revisaron las alertas sobre su uso en la ERC, concluyén-
dose que es segura en pacientes con ERC leve o moderada,
ajustada a cifras de FGe21 (tabla 1).
Una reciente revisión sistemática sobre el uso de metfor-
mina en pacientes con ERC moderada o severa e insuficiencia
cardiaca o hepatopatía crónica mostró reducción de todas
las causas de mortalidad22 . Los datos relativos a riesgo de
acidosis láctica en pacientes con ERC son limitados, pero el
riesgo global es bajo23 .
Inhibidores del enzima dipeptidil peptidasa-4
Los iDPP4 son una opción de tratamiento segura, efectiva y
eficaz, con bajo riesgo de hipoglucemias y escasos efectos
secundarios. El receptor de DPP4 se expresa en varios seg-
mentos de la nefrona y en el túbulo intersticial (segmentos
S1-S3), con efectos antiinflamatorios, activación del sistema
inmune, regulación de la sal y de la fibrosis renal24 (fig. 2B).
Las 5 moléculas reducen la HbA1c en torno al 0,5% en pacien-
tes con ERC estadios 3-425 y disminuyen la excreción urinaria
de albúmina, de forma independiente de la presión arterial
o del control glucémico26 .
Sitagliptina
Fue el primer iDPP4 comercializado en 2006. Con un
80% de eliminación renal, precisa ajuste de dosis hasta
50 mg/d para FGe entre 30-50 mL/min/m2 y 25 mg/d para
FGe < 30 mL/min/1,73 m2 .
Tabla 1 Revisión de las recomendaciones FDA 2016 para el
uso de metformina en ERC
FGe, Recomendaciones FDA
mL/min/1,73 m2
> 45 Sin contraindicaciones
FGe anual
30-45 No recomendación inicio tratamiento
Riesgo/beneficio para continuar
tratamiento
< 30 Contraindicada
Retirar Enfermedad hepática, alcoholismo,
tratamiento insuficiencia cardiaca
El paciente se va a someter a prueba
de imagen con contraste yodado y
FGe entre 30-60 mL/min
FDA: Food and drug Administration; FGe: filtrado glomerular.
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5
Los datos del posible efecto beneficioso de sitagliptina
sobre el riñón proceden en su mayor parte de estudios
observacionales no controlados. Arjona Ferreira et al. alea-
torizaron a 426 pacientes durante 54 semanas a recibir
sitagliptina, 50 mg para insuficiencia renal moderada o
25 mg para insuficiencia renal severa, o a recibir glipi-
zida 10 mg27 . El descenso en HbA1c fue del 0,8 y 0,6%
para sitagliptina/glipizida. El objetivo combinado de des-
censo HbA1c > 0,5% sin aumento ponderal o hipoglucemias
se alcanzó en un 37,5% vs. 14,2%, respectivamente. Tanto
el descenso de FGe (3,9 vs. 3,3 mL/min/1,73 m2 ) como
el porcentaje de pacientes que desarrollaron insuficiencia
renal (18,8% vs. 11,0%) fueron similares en ambos grupos.
Otro pequeño estudio con 36 sujetos, 6 meses, sitagliptina
(50 mg/d) disminuyó la HbA1c un 0,7% y el UAR, tanto en
normo como en micro y macroalbuminuria, sin cambios en
el FGe. En otro estudio aleatorizado con 85 pacientes asigna-
dos a sitagliptina 50 mg vs. otros ADO, solamente sitagliptina
redujo el UAR en sujetos con normoalbuminuria, poniendo
de manifiesto un potencial efecto preventivo y protector
desde etapas iniciales de la DKD26 . En el estudio TECOS
(Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes after Treat-
ment with Sitagliptin), diseñado para evaluar el efecto de
sitagliptina sobre el pronóstico cardiovascular del paciente
diabético con enfermedad cardiovascular, sitagliptina fue
no inferior a placebo en el objetivo primario (hazard ratio
[HR]: 0,98; intervalo de confianza al 95% [IC 95%] 0,88-1,09,
p < 0,001)28 . Tras estratificar a los pacientes por función
renal, a medida que disminuía el FGe aumentaban los even-
tos cardiovasculares, con un HR ajustado para estadios 2,
3a y 3b frente al estadio 1 de 0,93 (IC 95%: 0,82-1,06),
1,28 (IC 95%: 1,10-1,49) y 1,39 (IC 95%:1,13-1,72), respec-
tivamente. El descenso en la función renal fue similar en
ambos grupos, con un descenso marginal pero constante
(−1,3 mL/min/1,73 m2 ) en el grupo tratamiento29 .
Linagliptina
Es el de menor eliminación renal, no precisando ajuste
de dosis en ERC. Actualmente están en marcha dos estu-
dios, el CARMELINA (CArdiovascular and Renal Microvascular
outcomE study with LINAgliptin in patients with type 2
diabetes mellitus) vs. placebo30 y el CAROLINA (CARdio-
vascular outcome study of LINAgliptin versus glimepiride
in early type 2 diabetes) vs. glimepirida31 , cuyos resul-
tados se conocerán entre el 2018 y 2020. Un 60% de los
pacientes incluidos tienen FGe < 60 mL/min/1,73 m2 y el 15%
< 30 mL/min/1,73 m2 . En un metaanálisis de tres estudios vs.
placebo, de 24 semanas de duración, linagliptina redujo la
HbA1c de forma consistente en todos los estadios de fun-
ción renal: 0,63% para FGe normal (> 90 mL/min/1,73 m2 ),
0,67% para FGe entre 60-90 mL/min/1,73 m2 y 0,53% para
FGe entre 30 y 60 mL/min/1,73 m2 , permaneciendo estable
la función renal32 . En un estudio de Groop et al. en fase
III con linagliptina añadida al tratamiento convencional en
diabéticos tratados con inhibidores del SRAA, el porcentaje
de cambio en la curva UAR fue del 32% con linagliptina vs.
6% con placebo33 , datos no confirmados en el MARLINA-T2D
(Modification of Albuminuria in Type 2 Diabetes Subjects
with Renal Disease with LINAgliptin)34 , donde el cambio fue
de −11,0% (IC 95%: −16,8 a −4,7) con linagliptina y −5,1%
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(IC 95%: −11,4 a 1,6) con placebo, una diferencia global de
−6,0% (IC 95%: −15,0 a 3,0; p = 0,1954).
Saxagliptina
En el caso de saxagliptina es necesario disminuir la
dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada/severa
(2,5 mg/d). Esta dosis está aprobada en EE. UU. para
pacientes en hemodiálisis, pero no en Europa. El estudio
SAVOR-TIMI 53 (The Saxagliptin Assessment of Vascular Out-
comes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus trial)35 ,
diseñado para evaluar la seguridad cardiovascular de saxa-
gliptina, demostró no inferioridad frente a placebo en el
objetivo primario (HR 1,00; IC 95%: 0,89-1,12, p < 0,001).
En un análisis post hoc, saxagliptina demostró una mejoría
en el UAR para todas las categorías, desde normo, micro y
macroalbuminuria (p = 0,02, p < 0,001 y p = 0,05), sin varia-
ciones en el FGe36 .
Alogliptina
En el caso de alogliptina la dosis debe ajustarse a fun-
ción renal: 12,5 mg/d para ERC estadio 3 o 6,25 mg/d para
estadios 4-5. En el estudio EXAMINE (Cardiovascular Mor-
tality in Patients with Type 2 Diabetes and Recent Acute
Coronary Syndromes)37 , diseñado como un estudio de no
inferioridad en pacientes diabéticos con un evento isqué-
mico cardiaco en los 15-90 días previos, alogliptina fue no
inferior a placebo para el objetivo primario (HR 0,96, IC
95%: 0,96-1,16; p < 0,001), con similares modificaciones en
el FGe y necesidad de diálisis. Un 29% de los pacientes tenían
FGe < 60 mL/min/1,73 m2 .
Vildagliptina
Vildagliptina precisa de ajuste de dosis con
FGe < 50 mL/min/1,73 m2 . Vildagliptina no tiene estu-
dios de seguridad cardiovascular. Un análisis retrospectivo
del estudio GALIANT (GALIn the retrospective analysis of
the GALvus In Addition to metformin versus TZD/metformin
in T2DM), demostró que la eficacia y seguridad de vilda-
gliptina frente a metformina en pacientes con FGe entre
50 y 80 mL/min/1,73 m2 fue similar a aquellos con función
renal conservada38 . Lukashevich et al., tras aleatorizar
a 515 pacientes con ERC moderada (FGe entre 30 y
50 mL/min/1,73 m2 ) o severa (FGe < 30 mL/min/1,73 m2 ) a
recibir vildagliptina o placebo, obtuvieron similar descenso
de HbA1c (−0,5% vs. −0,6%) sin aumento de hipoglucemias
ni mayor deterioro del FGe39 .
Agonistas del péptido similar al glucagón
tipo 1 (arGLP1)
Los arGLP1 actúan aumentando la secreción de insu-
lina, inhibiendo la secreción de glucagón por las células
alfa-pancreáticas, enlenteciendo el vaciado gástrico e indu-
ciendo saciedad. Inicialmente su uso se asoció con un
empeoramiento de la función renal, bien debido a los
efectos secundarios gastrointestinales, o bien en pacientes
con insuficiencia cardiaca, pancreatitis, infecciones o uso
Cómo citar este artículo: Carretero Gómez J, Arévalo Lorido JC. Evaluación clínica y tratamiento de la diabetes en
pacientes con enfermedad renal crónica. Rev Clin Esp. 2018. https://doi.org/10.1016/j.rce.2018.03.016
concomitante de diuréticos, inhibidores de la enzima
conversora de angiotensina (IECA) o antiinflamatorios no
esteroideos (AINE).
El receptor del GLP1 se expresa casi exclusivamente a
nivel del árbol vascular renal. Mediante la reducción en la
actividad del NHE3 (contransportador sodio/hidrógeno) vía
PKA (los iDPP4 lo inhiben vía tirosina kinasa A [TKA]) aumen-
tan la natriureis y la diuresis osmótica. Vía receptor GLP1
reducen la resistencia de la arteriola aferente y aumentan
la de la eferente, disminuyen la presión hidrostática en la
cápsula de Bowman y la aumentan a nivel glomerular; tam-
bién actúan vía óxido nítrico (ON) y otros factores vasculares
mediadores de la hiperfiltración renal40 (fig. 2B).
Actualmente los arGLP1 aprobados por la FDA/EMEA son
liraglutida, lixisenatida, exenatida LAR, albiglutida y dula-
glutida. Los tres primeros tienen finalizados sus estudios de
seguridad cardiovascular.
Lixisenatida
Lixisenatida no requiere ajuste de dosis para FGe entre
60-90 mL/min/1,73 m2 ; se recomienda monitorización para
FGe entre 30-59 mL/min/1,73 m2 y está contraindicada para
FGe < 15 mL/min/1,73 m2 .
En el estudio ELIXA (Evaluation of Lixisenatide in Acute
Coronary Syndrome)41 lixisenatida frente al tratamiento
habitual no aumentó la incidencia de eventos cardiovascula-
res (13,4% vs. 13,2%, [HR 1,02; IC 95%: 0,89-1,17, p < 0,001]).
En un subanálisis del estudio ELIXA, lisixenatida no mejoró
de forma significativa ni los niveles de microalbuminuria ni
el FGe. Aunque inicialmente se observó beneficio en la rama
tratamiento (24% vs. 34%), fundamentalmente en pacientes
en tratamiento con fármacos que inhiben el SRAA, tras ajus-
tar por niveles basales y a 3 meses de HbA1c, la reducción no
alcanzó la significación estadística (p = 0,07). Está en mar-
cha el estudio ELIXIRS (Effect of LIXIsenatide on the Renal
System) para evaluar su comportamiento sobre la función
renal y los biomarcadores42 .
Liraglutida
Liraglutida no precisa ajuste de dosis en ningún estadio de
ERC.
En el estudio LEADER (Liraglutide Effect and Action in
Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results),
liraglutida fue superior a placebo en el desenlace primario
(HR 0,87; IC 95%: 0,78-0,97; p < 0,01)43 . En un análisis secun-
dario para evaluar el pronóstico a nivel renal, el desenlace
combinado que consistía en macroalbuminuria persistente
o de nueva aparición, duplicación de los valores de crea-
tinina sérica, ERC terminal o muerte por causa renal fue
claramente favorable a liraglutida (HR 0,78; IC 95%: 0,67-
0,92; p < 0,003). El beneficio se observó fundamentalmente
a expensas de la reducción en la macroalbuminuria (HR 0,74;
IC 95%: 0,60-0,91; p < 0,004). Las cifras de FGe mejoraron,
fundamentalmente para FGe basal < 60 mL/min/1,73 m2 , sin
aumento de los eventos adversos. El mecanismo de protec-
ción renal parece ser multifactorial, implicando tanto el
control glucémico, la presión arterial como la pérdida de
peso44 .
+Model
RCE-1504; No. of Pages 11 ARTICLE IN PRESS
Evaluación clínica y tratamiento de la diabetes en la enfermedad renal crónica
Exenatida LAR
Exenatida LAR no está indicada para
FGe < 30 mL/min/1,73 m2 .
En el EXSCEL (Effects of Once-Weekly Exenatide on
Cardiovascular Outcomes in T2D)45 , exenatida LAR fue no
inferior a placebo en el objetivo cardiovascular. El pronós-
tico a nivel renal no estaba preespecificado en el estudio, los
datos de normo, macro y microalbuminuria fueron similares
en ambas ramas. Comparado con glimepirida, que no tiene
efecto sobre microalbuminuria, el tratamiento con exena-
tida LAR en 31 pacientes diabéticos con microalbuminuria
resultó en un descenso del 38% en UAR46 .
Dulaglutida
Dulaglutida no precisa ajuste de dosis en insuficiencia renal.
Está en marcha el estudio AWARD-7 para evaluar la eficacia
y seguridad de dulaglutida vs. insulina glargina en el con-
trol glucémico y la protección renal en pacientes con ERC
estadios 3 y 447 .
Inhibidores del cotransportador
de sodio-glucosa (iSGLT2)
Actualmente están aprobados en Europa dapagliflozina,
empagliflozina y canagliflozina.
En condiciones de hiperglucemia, como respuesta adap-
tativa se produce una sobreexpresión (36%) en los receptores
SGLT2, que implica mayor reabsorción de glucosa en el
túbulo contorneado proximal. Con su bloqueo, disminuye
la hiperfiltración renal y la hipertensión intraglomerular
(fig. 2B). Este mecanismo de acción da lugar a un des-
censo inicial del FGe con recuperación ad integrum en
12 semanas. Es esperable una atenuación de los efectos
glucosúricos y de la pérdida de peso en pacientes con
FGe < 60 mL/min/1,73m2 . Por el contrario, tanto la dismi-
nución de la presión arterial como los efectos albuminúricos
están conservados y quizá exagerados en la ERC48 . La reduc-
ción en la HbA1c (−0,5% a −0,7%) se ve reducida en
pacientes con FGe entre 30-60 mL/min/1,73 m2 (−0,4%). No
se recomienda su uso de forma concomitante con diuréticos
de asa o en pacientes con patologías que conlleven depleción
de volumen.
Dapagliflozina
Fue el primero en comercializarse en España. Tiene en
marcha un estudio de seguridad cardiovascular, el DECLARE-
TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events)49 ,
cuyos resultados conoceremos a lo largo de 2018, y el DAPA-
CKD (A Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on
Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients
with Chronic Kidney Disease). No se recomienda su inicio
si FGe < 60 mL/min/1,73 m2 ; no está indicado su inicio con
FGe entre 30-60 mL/min/1,73 m2 , y está contraindicado con
FGe < 30 mL/min/1,73 m2 .
Cómo citar este artículo: Carretero Gómez J, Arévalo Lorido JC. Evaluación clínica y tratamiento de la diabetes en
pacientes con enfermedad renal crónica. Rev Clin Esp. 2018. https://doi.org/10.1016/j.rce.2018.03.016
7
Empagliflozina
Fue el segundo en comercializarse en España. En el
EMPA-REG OUTCOME50 , empagliflozina redujo significativa-
mente un 39% el riesgo de aparición o empeoramiento
de la enfermedad renal en pacientes con enfermedad
cardiovascular establecida, resultados que se mantu-
vieron en un análisis post hoc en el subgrupo de
pacientes con FGe < 60 mL/min/1,73 m2 y/o macroalbumi-
nuria (UAR > 300 mg/g). Otros resultados fueron: reducción
del 55% en el inicio de TRS, reducción del 44% en
la duplicación del valor de creatinina combinado con
FGe ≤ 45 mL/min/1,73 m2 y reducción del 38% en la pro-
gresión a macroalbuminuria51,52 . No requiere ajuste de
dosis si FGe es igual o superior a 45 mL/min/1,73 m2 .
Su uso hay que evitarlo o suspenderlo en pacientes con
FGe < 45 mL/min/1,73 m2 .
Canagliflozina
Fue el tercer fármaco de esta familia en comercializarse.
Los resultados del CANVAS, CANVAS-R (Canagliflozin and
Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes)53 han
evidenciado un efecto beneficioso de canagliflozina con
respecto a la progresión a albuminuria (HR 0,73; IC 95%:
0,67-0,79) y en el objetivo compuesto de un 40% de
reducción del FGe, necesidad de TRS y muerte por causa
renal (HR 0,60; IC 95%: 0,47-0,77), lo que pone de mani-
fiesto, al igual que con empagliflozina, un efecto protector
sobre el riñón de esta familia terapéutica. Actualmente
está en marcha el CREDENCE (the Canagliflozin on Renal
and Cardiovascular Outcomes in Participants with Diabe-
tic Nephropathy), que evalúa el potencial efecto protector
de canagliflozina sobre la progresión de la enfermedad
renal del diabético54 . No requiere ajuste de dosis si FGe
es igual o superior a 60 mL/min/1,73 m2 ; sí para FGe entre
45-59 mL/min/1,73 m2 , y se recomienda evitar su uso y sus-
pender en pacientes con FGe < 45 mL/min/1,73 m2 de forma
persistente.
Insulina
La insulina endógena se degrada a nivel hepático, sin
embargo, la insulina exógena lo hace a nivel renal, fil-
trándose en el glomérulo y reabsorbiéndose en el túbulo
contorneado proximal. Su aclaramiento disminuye en para-
lelo al FGe, lo que hace que a medida que progresa la
enfermedad renal disminuyan las necesidades de insulina.
La insulina es el tratamiento de elección en pacientes con
ERC y en diálisis. El tratamiento deberá ser individualizado,
ajustando la dosis según necesidades e incluso suspendién-
dola (burnt-out diabetes)55 . Recientemente se ha publicado
un documento de consenso de insulinización en el paciente
con ERC56 . En el mismo, se recomienda reducir un 25% la
dosis hasta FGe entre 60 y 15 mL/min/1,73 m2 y reducirla
un 50% si baja de este valor. Según peso corporal, para
FGe > 60 mL/min/1,73 m2 la dosis inicial será de 0,5 UI/kg/d,
de 0,3-0,4 UI/kg/d para FGe entre 60 y 15 mL/min/1,73 m2
y de 0,25 UI/kg/d para FGe inferior a 15 mL/min/1,73 m2 .
Los análogos de insulina basales (glargina, detemir, deglu-
dec) y rápida (aspart, lispro, glulisina) inducen menos
+Model
RCE-1504; No. of Pages 11 ARTICLE IN PRESS
8 J. Carretero Gómez, J.C. Arévalo Lorido

Tabla 2 Resumen de la dosis recomendada de antidiabéticos en la ERC

Fármaco Dosis recomendada para insuficiencia renal
FGe (mL/min/1,73 m2 )
Biguanidas
Metformina No precisa ajuste de dosis si FGe > 45 mL/min/1,73 m2
No iniciar o valorar riesgo/beneficio si FGe = 30-45 mL/min/1,73 m2
Suspender si FGe < 30 mL/min/1,73 m2
Sulfonilureas de 2.a generación
Glipizida No requiere ajuste de dosis
Glimepirida Iniciar de forma conservadora a dosis de 1 mg por día
Gliburida Evitar su uso
Meglitinidas
Repaglinida Iniciar de forma conservadora a dosis de 0,5 mg en cada comida si
FGe < 30 mL/min/1,73 m2
Nateglinida Iniciar de forma conservadora a dosis de 60 mg en cada comida si
FGe < 30 mL/min/1,73 m2
Tiazolidindionas
Pioglitazona No requiere ajuste de dosis
Rosiglitazona No requiere ajuste de dosis
Inhibidores de alfa-glucosidasa
Acarbosa Evitar si FGe < 30 mL/min/1,73 m2
Miglitol Evitar si FGe < 25 mL/min/1,73 m2
Agonistas parciales del receptor GLP1
Exenatida LAR No recomendado con FGe < 30 mL/min/1,73 m2
Liraglutida No requiere ajuste de dosis
Lixisenatida No requiere ajuste de dosis para FGe = 60-89 mL/min/1,73 m2
No requiere ajuste de dosis para FGe = 30-59 mL/min/1,73 m2 , pero los pacientes
deben monitorizarse por si aparecen efectos adversos o existe un deterioro de la
función renal
Existe poca experiencia clínica con FGe = 15-29 mL/min/1,73 m2 ; los pacientes deben
monitorizarse por si aparecen efectos adversos o existe un deterioro de la función
renal
Evitar si FGe < 15 mL/min/1,73 m2
Albiglutida No se requiere ajuste de dosis para FGe = 15-89 mL/min/1,73 m2
Dulaglutida No se requiere ajuste de dosis
Inhibidores de DPP4
Sitagliptina 100 mg/día si FGe > 50 mL/min/1,73 m2
50 mg/día si FGe = 30-50 mL/min/1,73 m2
25 mg/día si FGe < 30 mL/min/1,73 m2
Saxagliptina 5 mg/día si FGe > 50 mL/min/1,73 m2
2,5 mg/día si FGe ≤ 50 mL/min/1,73 m2
Vildagliptina 100 mg cada 24 horas si FGe > 60 ml/min/1,73 m2
50 mg cada 24 horas si FGe=30-60 mL/min/1,73 m2
25 mg cada 24 horas si FGe< 30 mL/min/1,73 m2
Linagliptina No requiere ajuste de dosis
Alogliptina 25 mg/día si FGe > 60 mL/min/1,73 m2
12,5 mg/día si FGe = 30-60 mL/min/1,73 m2
6,25 mg/día si FGe < 30 mL/min/1,73 m2
Inhibidores del SGLT2
Canagliflozina No requiere ajuste de dosis si FGe ≥ 60 mL/min/1,73 m2
100 mg/día si FGe = 45-59 mL/min/1,73 m2
Evitar su uso y suspender en pacientes con FGe < 45 de forma persistente

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pacientes con enfermedad renal crónica. Rev Clin Esp. 2018. https://doi.org/10.1016/j.rce.2018.03.016
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Evaluación clínica y tratamiento de la diabetes en la enfermedad renal crónica 9

Tabla 2 (continuación)

Fármaco Dosis recomendada para insuficiencia renal

Dapagliflozina
Empagliflozina
Insulina
Basales: glargina, detemir, degludec
Pandriales: lispro, aspart, glulisina
DPP4: enzima dipeptidil peptidasa-4; ERC: enfermedad renal crónica; FGe: filtrado glomerular; GLP1: péptido similar al glucagón tipo 1;
SGLT2: cotransportador de sodio-glucosa.
FGe (mL/min/1,73 m2 )
Evitar iniciarlo si FGe < 60 mL/min/1,73 m2
No recomendado con FGe = 30-60 mL/min/1,73 m2
Contraindicado con FGe < 30 mL/min/1,73 m2
No se requiere ajuste de dosis si FGe ≥ 45 mL/min/1,73 m2
Evitar su uso y suspender en pacientes con FGe < 45 mL/min/1,73 m2 de forma
persistente
Reducir 25% si FGe = 60-15 mL/min/1,73 m2
Reducir 50% si FGe < 15 mL/min/1,73 m2

hipoglucemias que las insulinas humanas (insulina NPH o
regular). No hay diferencias significativas entre la dosis de
insulina aspart para todos los niveles de FGe. Sin embargo,
es recomendable una pequeña reducción para insulina lis-
pro en FGe < 60 mL/min/1,73 m2 . Entre las insulinas basales,
la insulina glargina es segura, eficaz y con una vida media
estable en pacientes con ERC. Kulozik y Hasslacher han
reportado la necesidad de ajuste de dosis en torno al 27 y
30% tanto para insulina glargina como para insulina detemir
en FGe < 60 mL/min/1,73 m257 . Insulina degludec no pre-
senta diferencias ni en la absorción ni en el aclaramiento
en sujetos con ERC58 .
En la tabla 2 se resumen las dosis recomendadas para los
diferentes antidiabéticos en la ERC.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Agradecimientos
A Sergio Carretero Gómez (http://onevisualdesing.com/),
por su inestimable ayuda a la hora de confeccionar las imá-
genes.
Bibliografía
1. Soriguer F, Goday A, Bosch-Comas A, Bordiú E, Calle-Pascual A,
Carmena R, et al. Prevalence of diabetes mellitus and impaired
glucose regulation in Spain: The Di@bet.es Study. Diabetologia.
2012;55:88---93.
2. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of
diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030.
Diabetes Care. 2004;27:1047---53.
3. Lorenzo V, Martín Urcuyo B. Análisis epidemiológico del incre-
mento de insuficiencia renal asociada a diabetes mellitus tipo
2. Nefrología. 2000;20:77---81.
4. Hasslacher C, Ritz E, Wahl P, Michael C. Similar risks of nephro-
pathy in patients with type I or type II diabetes mellitus. Nephrol
Dial Transplant. 1989;4:859---63.
5. Humphrey LL, Ballard DJ, Frohnert PP, Chu CP, O’Fallon WM,
Palumbo PJ. Chronic renal failure in non-insulin-dependent
diabetes mellitus. A population-based study in Rochester, Min-
nesota. Ann Intern Med. 1989;111:788---96.
6. Alcázar R, Egocheaga MI, Orte L, Lobos JM, González Parra E,
Alvarez Guisasola F, et al. Documento de consenso SEN-SEMFYC
sobre enfermedad renal crónica. Nefrología. 2008;28:273---82.
7. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and
management of chronic kidney disease. Chapter 1: Definition
and classification of CKD. Kidney Int Suppl. 2013;3:19---62.
8. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro AF 3rd, Feld-
man HI, et al. A new equation to estimate glomerular filtration
rate. Ann Intern Med. 2009;150:604---12.
9. National Kidney Foundation. KDOQI clinical practice guide-
line for diabetes and CKD: 2012 Update. Am J Kidney Dis.
2012;60:850---86.
10. Martínez-Castelao A, Navarro JF, Górriz JL, de Alvaro F. The
concept and the epidemiology of diabetic nephropathy have
changed in recent years. J Clin Med. 2015;4:1207---16.
11. Ruospo M, Saglimbene VM, Palmer SC, De Cosmo S, Pacilli A,
Lamacchia O, et al. Glucose targets for preventing diabetic kid-
ney disease and its progression. Cochrane Database Syst Rev.
2017. Art. No.: CD010137.
12. Mount P, Juncos L. Obesity-related CKD: when kidneys get the
munchies. J Am Soc Nephrol. 2017;28:3429---32.
13. Magee GM, Bilous RW, Cardwell CR, Hunter SJ, Kee F, Fogarty
DG. Is hyperfiltration associated with the future risk of deve-
loping diabetic nephropathy? A meta-analysis. Diabetologia.
2009;52:691---7.
14. Porrini E, Ruggenenti P, Mogensen CE, Barlovic DP, Praga M,
Cruzado JM, et al., ERA-EDTA Diabesity Working Group. Non-
proteinuric pathways in loss of renal function in patients with
type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3:382---91.
15. Dwyer JP, Lewis JB. Nonproteinuric diabetic nephropathy:
When diabetics don’t read the textbook. Med Clin North Am.
2013;97:53---8.
16. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in
Diabetes-2018. Diabetes Care. 2018;41 Suppl. 1:S1---59.
17. Neumiller J, Alicic R, Tuttle K. Therapeutic considerations for
antihyperglycemic agents in diabetic kidney disease. J Am Soc
Nephrol. 2017;28:2263---74.
18. Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, Chiang JL, de Boer IH,
Goldstein-Fuchs J, et al. Diabetic kidney disease: A report
from an ADA Consensus Conference. Diabetes Care. 2014;37:
2864---83.
19. Nagai T, Imamura M, Iizuka K, Mori M. Hypoglycaemia due to
nateglinide administration in diabetic patients with chronic
renal failure. Diabetes Res Clin Pract. 2003;59:191---4.
20. Budde K, Neumayer HH, Fritsche L, Sulowicz W, Stompôr T,
Eckland D. The pharmacokinetics of pioglitazone in patients
with impaired renal function. Br J Clin Pharmacol. 2003;55:
368---74.

Cómo citar este artículo: Carretero Gómez J, Arévalo Lorido JC. Evaluación clínica y tratamiento de la diabetes en
pacientes con enfermedad renal crónica. Rev Clin Esp. 2018. https://doi.org/10.1016/j.rce.2018.03.016
+Model
RCE-1504; No. of Pages 11 ARTICLE IN PRESS
10
21. US Food and Drug Administration: FDA Drug Safety Commu-
nication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes
medicine metformin in certain patients with reduced kid-
ney function, 2016 [consultado 1 Mar 2018]. Disponible en:
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm493244.htm
22. Roberts F, Ryan GJ:. The safety of metformin in heart failure.
Ann Pharmacother. 2007;41:642---6.
23. Inzucchi SE, Lipska KJ, Mayo H, Bailey CJ, McGuire DK:. Met-
formin in patients with type 2 diabetes and kidney disease: A
systematic review. JAMA. 2014;312:2668---75.
24. Nistala R, Savin V. Diabetes, hypertension, and chronic kidney
disease progression: role of DPP4. Am J Physiol Renal Physiol.
2017;312:661---70.
25. Cheng D, Fei Y, Liu Y, Li J, Chen Y, Wang X, et al. Effi-
cacy and safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type
2 diabetes mellitus patients with moderate to severe renal
impairment: A systematic review and meta-analysis. PLoS One.
2014;9:e111543.
26. Mori H, Okada Y, Arao T, Tanaka Y. Sitagliptin improves albu-
minuria in patients with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes
Investig. 2014;5:313---9.
27. Arjona Ferreira JC, Marre M, Barzilai N, Guo H, Golm GT, Sisk
CM, et al. Efficacy and safety of sitagliptin versus glipizide in
patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic
renal insufficiency. Diabetes Care. 2013;36:1067---73.
28. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J,
et al., TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on cardiovascu-
lar outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373:232---42.
29. Cornel JH, Bakris GL, Stevens SR, Alvarsson M, Bax WA, Chuang
LM, et al., TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on kidney
function and respective cardiovascular outcomes in type 2 dia-
betes: Outcomes from TECOS. Diabetes Care. 2016;39:2304---10.
30. ClinicalTrials.gov: Cardiovascular and Renal Microvascular
Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type
2 Diabetes Mellitus (CARMELINA). NCT01897532 [consul-
tado 1 Mar 2018]. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/
ct2/show/NCT01897532.
31. Marx N, Rosenstock J, Kahn SE, Zinman B, Kastelein JJ, Lachin
JM, et al. Design and baseline characteristics of the CARdiovas-
cular Outcome Trial of LINAgliptin Versus Glimepiride in Type 2
Diabetes (CAROLINA® ). Diab Vasc Dis Res. 2015;12:164---74.
32. Groop PH, del Prato S, Taskinen MR, Owens DR, Gong Y, Crowe
S, et al. Linagliptin treatment in subjects with type 2 diabetes
with and without mild-to-moderate renal impairment. Diabetes
Obes Metab. 2014;16:560---8.
33. Groop PH, Cooper ME, Perkovic V, Emser A, Woerle HJ, von
Eynatten M. Linagliptin lowers albuminuria on top of recom-
mended standard treatment in patients with type 2 diabetes
and renal dysfunction. Diabetes Care. 2013;36:3460---8.
34. Groop PH, Cooper ME, Perkovic V, Hocher B, Kanasaki K, Haneda
M, et al. Linagliptin and its effects on hyperglycaemia and
albuminuria in patients with type 2 diabetes and renal dysfunc-
tion: the randomized MARLINA-T2D trial. Diabetes Obes Metab.
2017;19:1610---9.
35. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J,
Hirshberg B, et al., SAVOR-TIMI 53 Steering Committee
and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes
in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med.
2013;369:1317---26.
36. Mosenzon O, Leibowitz G, Bhatt DL, Cahn A, Hirshberg B, Wei C,
et al. Effect of saxagliptin on renal outcomes in the SAVOR-TIMI
53 trial. Diabetes Care. 2017;40:69---76.
37. White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM,
Bakris GL, et al., EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute
coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J
Med. 2013;369:1327---35.
38. Banerji MA, Purkayastha D, Francis BH. Safety and tolerability of
vildagliptin vs. thiazolidinedione as add-on to metformin in type
Cómo citar este artículo: Carretero Gómez J, Arévalo Lorido JC. Evaluación clínica y tratamiento de la diabetes en
pacientes con enfermedad renal crónica. Rev Clin Esp. 2018. https://doi.org/10.1016/j.rce.2018.03.016
J. Carretero Gómez, J.C. Arévalo Lorido
2 diabetic patients with and without mild renal impairment: a
retrospective analysis of the GALIANT study. Diabetes Res Clin
Pract. 2010;90:182---90.
39. Lukashevich V, Schweizer A, Shao Q, Groop PH, Kothny W. Safety
and efficacy of vildagliptin versus placebo in patients with type
2 diabetes and moderate or severe renal impairment: a pros-
pective 24-week randomized placebo-controlled trial. Diabetes
Obes Metab. 2011;13:947---54.
40. Muskiet MHA, Tonneijck L, Smits MM, van Baar MJB, Kramer
MHH, Hoorn EJ, et al. GLP-1 and the kidney: from physiology
to pharmacology and outcomes in diabetes. Nat Rev Nephrol.
2017;13:605---28.
41. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Køber
LV, et al., ELIXA Investigators. Lixisenatide in patients with
type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med.
2015;373:2247---57.
42. ClinicalTrials.gov: Effect of LIXIsenatide on the Renal System
(ELIXIRS). NCT02276196[consultado 1 Mar 2018]. Disponible en:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02276196.
43. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF,
Nauck MA, et al., LEADER Steering Committee, LEADER Trial
Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type
2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375:311---22.
44. Mann JFE, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, Marso SP, Poulter NR,
Rasmussen S, et al., LEADER Steering Committee and Investiga-
tors. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl
J Med. 2017;377:839---48.
45. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina Y,
Buse JB, et al., EXSCEL Study Group. Effects of Once-Weekly
Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N
Engl J Med. 2017;377:1228---39.
46. Zhang H, Zhang X, Hu C, Lu W. Exenatide reduces urinary trans-
forming growth factor-b1 and type IV collagen excretion in
patients with type 2 diabetes and microalbuminuria. Kidney
Blood Press Res. 2012;35:483---8.
47. ClinicalTrials.gov: A Study Comparing Dulaglutide with Insulin
Glargine on Glycemic Control in Participants with Type 2 Diabe-
tes (T2D) and Moderate or Severe Chronic Kidney Disease (CKD)
(AWARD-7). NCT01621178 [consultado 1 Mar 2018]. Disponible
en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01621178.
48. Heerspink HJ, Perkins BA, Fitchett DH, Husain M, Cherney
DZ. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors in the treat-
ment of diabetes mellitus: cardiovascular and kidney effects,
potential mechanisms, and clinical applications. Circulation.
2016;134:752---72.
49. ClinicalTrials.gov: Multicenter Trial to Evaluate the Effect
of Dapagliflozin on the Incidence of Cardiovascular Events
(DECLARE-TIMI58). NCT01730534 [consultado 1 Mar 2018]. Dis-
ponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01730534.
50. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel
S, et al., EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, car-
diovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl
J Med. 2015;373:2117---28.
51. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, Von Eynatten M,
Mattheus M, et al., EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagli-
flozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N
Engl J Med. 2016;375:323---34.
52. Wanner C, Lachin JM, Inzucchi SE, Fitchett D, Mattheus M,
George J, et al., EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagli-
flozin and clinical outcomes in patients with type 2 diabetes,
established cardiovascular disease and chronic kidney disease.
Circulation. 2018;137:119---29.
53. Rajagopalan S, Brook R. Canagliflozin and cardiovascular and
renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377:
2098---9.
54. ClinicalTrials.gov: Evaluation of the Effects of Canagliflozin on
Renal and Cardiovascular Outcomes in Participants with Diabe-
tic Nephropathy (CREDENCE). NCT02065791 [consultado 1
+Model
RCE-1504; No. of Pages 11 ARTICLE IN PRESS
Evaluación clínica y tratamiento de la diabetes en la enfermedad renal crónica 11

Mar 2018]. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ 57. Kulozik F, Hasslacher C. Insulin requirements in patients with
ct2/show/NCT02065791. diabetes and declining kidney function: differences between
55. Park J, Lertdumrongluk P, Molnar MZ, Kovesdy CP, Kalantar- insulin analogues and human insulin. Ther Adv Endocrinol
Zadeh K. Glycemic control in diabetic dialysis patients Metab. 2013;4:113---21.
and the burnt-out diabetes phenomenon. Curr Diab Rep. 58. Kiss I, Arold G, Roepstorff C, Bottcher SG, Klim S, Haahr
2012;12:432---9. H. Insulin degludec: pharmacokinetics in patients with renal
56. Rajput R, Sinha B, Majumdar S, Shunmugavelu M, Bajaj S. impairment. Clin Pharmacokinet. 2014;53:175---83.
Consensus statement on insulin therapy in chronic kidney
disease. Diabetes Res Clin Pract. 2017;127:10---20.

Cómo citar este artículo: Carretero Gómez J, Arévalo Lorido JC. Evaluación clínica y tratamiento de la diabetes en
pacientes con enfermedad renal crónica. Rev Clin Esp. 2018. https://doi.org/10.1016/j.rce.2018.03.016