CAPÍTULO TRES

Celular y Molecular Mecanismos de

palatogénesis
Yu Lan *, †, 1 , Jingyue Xu * , Jiang Rulang *, †, 1
* División de Biología del Desarrollo, Hospital Centro Médico Infantil de Cincinnati, Cincinnati, Ohio, EE.UU.
† División de Cirugía Plástica del Hospital Centro Médico Infantil de Cincinnati, Cincinnati, Ohio, EE.UU.
1 Los autores correspondientes: e-mail: yu.lan@cchmc.org ; rulang.jiang@cchmc.org

Contenido

1. Introducción 60
2. Regulación de la Plataforma de paladar Crecimiento y Patrones 62
3. Peridermo adecuada diferenciación es fundamental para el normal palatogénesis 66
4. Palatina Fusión: formación y disolución de la Intershelf epitelial de la costura por Cell
Convergencia y extrusión 72
5. Observaciones finales 76
Expresiones de gratitud 77
referencias 78

Resumen

Palatogénesis implica la iniciación, el crecimiento, la morfogénesis y la fusión de las crestas palatinas primaria y
secundaria de prominencias faciales inicialmente separadas durante la embriogénesis para formar el paladar intacta la
separación de la cavidad oral de las fosas nasales. Los estantes palatinas consisten principalmente en las células
mesenquimales derivadas de la cresta neural craneal cubiertas por un epitelio simple embrionario. El crecimiento y el
modelado de los procesos palatinos son controlados por epitelial recíproca - interacciones mesenquimales regulados por
múltiples vías de señalización y factores de transcripción. Durante el crecimiento estante del paladar, el epitelio
embrionario se desarrolla una “ teflón ” capa que consiste en una capa única y continua de células peridermis que impide
que las prominencias faciales y palatinos la formación de adherencias interepitelial aberrantes. fusión palatina implica la
interrupción no sólo espaciotemporalmente regulado de los procesos andmolecular celulares peridermbut también
dinámicas que resultan en la adhesión y la intercalación de los epitelios borde medial del paladar para formar una
costura intershelf epitelial, y la posterior disolución de la costura epitelial para formar el techo intacto de la vía oral
cavidad. La complejidad de la regulación de estos procesos morfogenéticos se refleja por la ocurrencia común de
paladar hendido en los humanos. Esta opinión resumirá importantes avances recientes y discutir lagunas importantes
que quedan en la comprensión de los mecanismos celulares y moleculares que controlan palatogénesis.

Temas actuales en biología del desarrollo, volumen 115 # 2015 Elsevier Inc.
59
ISSN 0070-2153 Todos los derechos reservados.

http://dx.doi.org/10.1016/bs.ctdb.2015.07.002
60 Yu Lan et al.

1. INTRODUCCIÓN

El labio leporino y / o paladar hendido están entre los más comunes defectos de nacimiento en
seres humanos, que se producen a una frecuencia de aproximadamente 1 de cada 500-2500 nacidos
vivos ( Dixon, Marazita, Beaty, y Murray, 2011; Gorlin, Cohen, y Hennekam, 2001; Mangold, Ludwig, y
Nothen, 2011; Schutte y Murray, 1999; Vanderas, 1987 ). Clínicamente, labio leporino con o sin paladar
hendido (CL / P) es un hueco unilateral o bilateral entre el surco nasolabial y el labio superior lateral, a
menudo se extiende a través de la mandíbula superior en la fosa nasal y acompañado por la hendidura
del paladar-el secundario techo de la cavidad oral. El paladar hendido (CP) también se produce con
frecuencia sin labio leporino. Tanto CL / P y CP aparecen en formas sindrómicas y no sindrómicas. La
herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM) base de datos ( www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/ ) Listas
de más de 500 trastornos sindrómicas en el que CL / P o CP es una característica. La base genética de
algunos de estos síndromes se ha identificado a través de la clonación de genes posicional o candidato
(revisado por Dixon et al., 2011 ). Aproximadamente el 70% de CL / P y 50% de los casos de CP son no
sindrómica, para los que la etiología y la patogenia son complejos y poco conocidos ( Dixon et al., 2011 ; Mangold
et al., 2011; Rahimov, Jugessur, y Murray, 2012 ).

La razón principal por la CL / P y CP son defectos de nacimiento comunes se debe a que el

desarrollo del tercio medio facial implica un crecimiento muy coordinada y la morfogénesis de los
primordios inicialmente separado. En los seres humanos, el desarrollo de la cara comienza en el
fourthweek de la embriogénesis withmigrating células de la cresta neural que se combinan con las células
del mesodermo y ectodermo para establecer los primordios faciales. Los primordios faciales inicialmente
constan de cinco partes separadas que rodean la boca primitiva, conocido como el estomodeo (revisado
por Dixon et al., 2011; Jiang, Bush, y Lidral, 2006; Levi et al., 2011 ). En la línea media rostral es la
prominencia frontonasal, que está poblada por células mesenquimales derivadas de cerebro anterior y
células de la cresta neural del cerebro medio. El estomodeo se une lateralmente por un par de procesos
maxilares y caudalmente por un par de procesos mandibulares, que están pobladas por células de la
cresta neural derivadas de la región rostral de la parte posterior del cerebro. Al final de la cuarta semana,
fosas nasales forman bilateralmente en la parte inferior de la prominencia frontonasal y se extienden en el
estomodeo de tal manera que la prominencia frontonasal se divide distalmente en los procesos
emparejados medial y lateral nasal. Posteriormente, el rápido crecimiento de los procesos maxilares
resultados en los procesos nasales mediales se fusionan entre sí, formando el segmento intermaxilar. Los
procesos nasales laterales se fusionan con los procesos maxilares a forma
Mecanismos de palatogénesis 61

la nariz y la mejilla región lateral. Los intactas formas del labio superior por los procesos maxilares
fusión medialmente con los procesos nasales medial ( Jiang et al., 2006 ). En boca comienza a
desarrollarse durante la quinta semana de la embriogénesis humana y se divide en dos regiones: los
paladares primario y secundario (revisados ​por Bush y Jiang, 2012; Dixon et al., 2011; Levi et al., 2011 ).
El paladar primario surge del segmento intermaxilar y contiene el surco nasolabial, los incisivos, y una
pequeña parte de la paladar duro situado anterior al foramen incisivas (situados inmediatamente
detrás de la goma incisivo). El paladar secundario incluye tanto la parte posterior del paladar duro y
blando para el agujero incisivo. Desarrollo del paladar secundario comienza durante la sexta semana
de la embriogénesis humana con el inicio de dos excrecencias, denominado palatinos, desde el lado
bucal de los procesos maxilares. Los estantes palatinas inicialmente crecen hacia abajo en ambos
lados de la lengua en desarrollo. Durante la octava semana, como se expande la cabeza y la lengua
se mueve hacia abajo, las crestas palatinas bilaterales elevan a una posición horizontal por encima de
la dorsumof la lengua y de combinación de uno con el otro en la línea media. Adicionalmente, los
estantes palatinas también fusible en sentido anterior con el paladar primario y dorsalmente con el
tabique nasal, ambas de las cuales se derivan de los procesos nasales medial. Estos procesos de
fusión están completos para la semana 12 de gestación.

Los procesos morfogenéticos dinámicas que dan lugar a la media de la cara son a menudo
perturbados por insultos genéticos o ambientales. Por ejemplo, CL / P puede ser el resultado de
alteraciones en la proliferación, migración y supervivencia de las células de la cresta neural o por fusión
entre la nasal medial y procesos maxilares, mientras que CP sin labio leporino puede resultar de la
interrupción de crecimiento estante palatal, elevación, o fusión. Por otra parte, ya que el desarrollo
paladar se produce simultáneamente con el crecimiento y la expansión de todo el complejo craneofacial
significativa, malformación de las estructuras en la zona de las crestas palatinas, tales como la lengua y
la mandíbula, a veces impide la elevación estante palatal o de contacto, lo que resulta en CP (revisado
por Bush y Jiang, 2012; Chai y Maxson, 2006; Dotto, 2012 ). Además de extensos estudios genéticos
humanos que han conducido a la identificación de las mutaciones genéticas responsables de muchos
síndromes CP (revisado por Dixon et al., 2011 ), Estudios de biología genéticos y de desarrollo en los
sistemas de modelo animal, en particular ratones de laboratorio en la que el crecimiento palatal y
procesos morfogenéticos son notablemente similar a la de los seres humanos ( Bush y Jiang, 2012 ; Figura
1 ), En los últimos 25 años han proporcionado importantes conocimientos sobre los procesos celulares y
moleculares palatogénesis subyacentes. Dado que los estudios de las funciones de los diferentes vías
de señalización en el control del desarrollo del paladar han sido ampliamente revisado recientemente ( Bush
y Jiang, 2012; Cobourne & Green, 2012;
 Yu Lan et al.

palatal; t, lengua. 62
MES disgregantes. Los asteriscos en (D) marcan los sitios de osificación que formarán el hueso palatino. p, estante
MES se desintegraron para permitir confluencia del mesénquima palatal (D). Punta de flecha en los puntos (D) a las
lengua, adheridas entre sí en la línea media y formó la línea media epitelial costura (MES) (C). En E15.5 alrededor, el
E13.5 pasado (A y B). Por E14.5, los estantes palatinas han elevado a una posición horizontal por encima de la
E15.5 (D). Los estantes palatinas crecen verticalmente desde el lado bucal de los procesos maxilares de E11.5 a
parte anterior themiddle - posterior eje de los estantes palatales en desarrollo en E12.5 (A), E13.5 (B), E14.5 (C), y
Figura 1 el desarrollo del paladar en ratones. (UN - D) Representante HE-manchado secciones coronales a través de la

Él y Chen, 2012; Lane & Kaartinen, 2014; Parada y Chai, 2012; Smith, Lozanoff, Iyyanar, y Nazarali,
2012; Stainer y Pauws 2012 ), Nos centramos este capítulo en la integración de los estudios
recientes sobre las vías moleculares en el crecimiento palatal y los patrones, así como en destacar
los nuevos avances en la comprensión de los mecanismos celulares y moleculares que regulan la
adherencia epitelial y la fusión paladar.

2. Regulación de PALATAL ÚTIL CRECIMIENTO y los patrones

El jugador central en la regulación del crecimiento estante palatal parece ser sonic hedgehog
de señalización (Shh). Shh se expresa en todo el epitelio oral precoz antes de la excrecencia estante
palatal ( Arroz, Connor, y Rice, 2006 ). Los ratones con inactivación-específica de tejido de Smoothened
(Smo), que codifica el transductor obligado de la señalización de hedgehog, en las células de la cresta
neural craneal mostró agenesia completa del paladar secundario ( Jeong, Mao, Tenzen, Kottmann, y
McMahon, 2004 ). Los estudios de ratones con inactivación tissuespecific de smo en el mesénquima
palatal temprano o de Shh en el epitelio confirmó que la señalización de Shh es crítica para el
crecimiento estante palatal ( Lan y Jiang, 2009; Rice y col., 2004 ). Se requiere la señalización de Shh
para la activación y / o mantenimiento de la expresión de varios factores de transcripción, incluyendo
foxf1, foxf2, andOsr2, en el mesénquima palatal en desarrollo ( Lan y Jiang, 2009 ). Aunque si foxf1 y
foxf2 desempeñan papeles principales en restos de crecimiento estante palatinas no se ha dilucidado,
OSR2 se ha demostrado que la función como un regulador intrínseca de la proliferación celular palatal
mesénquima ( Lan et al.,
Mecanismos de palatogénesis 63

2004 ). Además, la señalización de Shh regula la expresión de reguladores del ciclo celular ciclina D1
y ciclina D2 en el mesénquima palatal ( Lan y Jiang, 2009 ). Los estantes palatales en desarrollo
exhiben tanto la heterogeneidad morfológica y molecular a lo largo de los ejes anteroposterior y
oronasales (revisado por
Bush y Jiang, 2012; Hilliard, Yu, Gu, Zhang, y Chen, 2005; Smith et al., 2012 ). Mientras Shh se
expresa inicialmente en todo el epitelio palatal en el inicio del crecimiento de palatal ( Rice y col.,
2004 ), Su expresión se convierte en altamente restringida a la rugae palatal, las crestas epiteliales
periódicas que forma en los patrones de especies específicas en el lado bucal de la epitelio
palatal, en la región anterior y en la papila sensorial en la región posterior del paladar ( Baek et al.,
2011; Pantalacci et al., 2008; Welsh & O'Brien, 2009 ; Figura 2 ). Mientras que la formación
periódica de pliegues durante el desarrollo paladar parece estar regulada por un mecanismo de
tipo Turing reacción-difusión ( Economou et al., 2012 ), La restricción de Shh la expresión en el lado
bucal de los correlatos epitelio palatinas con la expresión diferencial de FGF10 y FGF7 a lo largo
del eje oronasal del mesénquima palatal, con FGF10 expresó preferentemente en el lado oral y FGF7
preferentemente en el lado nasal ( Rice y col., 2004; Veistinen, Aberg, y Rice, 2009 ). En ensayos
de cultivo de explantes palatinas, Fgf10 inducida, mientras que FGF7 reprimida, Shh expresión en
el epitelio palatal ( Han et al., 2009; Rice y col., 2004 ). Por otra parte, la aplicación de anticuerpo
functionneutralizing contra FGF7 causado un aumento del Shh expresión en el epitelio palatino, lo
que sugiere que FGF7 normalmente compite con Fgf10 y reprime Shh expresión en el lado nasal
del epitelio palatal ( Han et al., 2009 ). Expresión de FGF7 en el mesénquima palatal se mantiene
por el factor de transcripción Dlx5, mientras que Fgf10 y Shh acto en un bucle de
retroalimentación positiva para regular la expresión del otro ( Han et al., 2009; Lan y Jiang, 2009;
Rice y col., 2004 ; Fig. 3 ). Curiosamente, la proteína Shh exógeno inhibe FGF7 expresión en
explantes de mesénquima palatal ( Han et al., 2009 ), Lo que sugiere que la señalización de Shh
juega un papel activo en el mantenimiento de la asimetría oronasal de los estantes palatinas
través de la regulación diferencial de la expresión de FGF10 y FGF7 en el mesénquima ( Fig. 3 ).
Además, el mantenimiento de Shh expresión en la rugae más anterior y en el epitelio palatal
posterior requiere las funciones de los factores de transcripción MSX1 y PAX9, respectivamente,
en el mesénquima palatal ( Zhang et al., 2002; Zhou, Gao, Lan, Jia, y Jiang, 2013 ). MSX1 expresión
está restringida a la región anterior de los países en desarrollo palatal mesénquima y regula
anterior palatal mesénquima proliferación a través de la activación de la expresión de bmp4, que
en las señales de vuelta al epitelio de mantener Shh expresión ( Zhang et al., 2002 ). Mientras bmp4
expresión en el paladar anterior es
2 Whole-mountoralviewofgrowthandpatterningofthedevelopingpalatalshelvesinmice.Patternsof

Shh mRNAexpressionwere detectedbywhole de montaje en el lugar hybridization.R1 - R8marktheShh-expressingpalatalruga

Mecanismos de palatogénesis sesenta y cinco

figura 3 la regulación molecular de crecimiento estante palatal y los patrones oronasal. Diagrama esquemático de
una sección coronal de la plataforma palatal en desarrollo, con el lado oral a la izquierda. Las flechas negras
indican regulación positiva mientras que las líneas rojas indican la represión. Shh se expresa en el epitelio palatal
y regula positivamente la expresión Fgf10 a través del factor de transcripción OSR2 en el mesénquima palatal.
Fgf10 señales a través del receptor Fgfr2b para mantener la expresión de Shh en el epitelio palatal. DLX5 activa
la expresión FGF7 en el mesénquima palatal. FGF7 y Shh reprimir la expresión de la otra de tal manera que la
expresión de FGF7 se limita a la parte nasal del mesénquima palatal y Shh en el lado bucal de la epitelio palatal.
MSX1 mantiene expresión Shh través de Bmp4 en el paladar anterior mientras que Pax9 actúa aguas arriba de
Bmp4, Fgf10, MSX1,

depende de la función MSX1, bmp4 También se expresa en la región posterior de los procesos palatinos
en desarrollo, donde MSX1 normalmente no se expresa ( Zhou et al., 2013 ). La expresión de bmp4 en el
paladar posterior depende de la función Pax9 para su mantenimiento ( Zhou et al., 2013 ). Los ratones
que carecen Pax9
función de exposiciones penetrancia completa de CP y de crecimiento estante palatal defectos ( Peters,
Neubuser, Kratochwil, y Balling, 1998; Zhou et al., 2011, 2013 ). En
Pax9 / embriones de ratón mutante, la expresión de FGF10 y OSR2 en el mesénquima palatal desarrollo,
así como la expresión de Shh en el epitelio palatal también se redujeron en comparación con sus
compañeros de camada de tipo salvaje. Zhou et al. (2013) mostró que FGF10 expresión también se
redujo en el OSR2 /

mesénquima palatal y que la expresión OSR2 a partir de una Pax9 Osr2KI knockin alelo restaurado FGF10
expresión en el mesénquima palatal y en parte rescató morfogénesis paladar posterior en el Pax9 embriones
mutantes; A pesar de las reducciones en las Shh expresión en el epitelio palatal y en bmp4 expresión
en el mesénquima palatina posterior no fueron rescatados ( Zhou et al., 2013 ). En conjunto, estos
estudios sugieren que regula la Pax9 OSR2-Fgf10 y la
66 Yu Lan et al.

Bmp4-Shh vías de forma independiente durante el desarrollo paladar, con Pax9 y Shh
señalización convergen en la regulación del factor de transcripción OSR2 ( Fig. 3 ). Además de MSX1
y Pax9, varios otros factores de transcripción, incluyendo la estatura corta homeobox-2
(SHOX2), Barh-como homeobox-1 (Barx1), meningioma-1 (Mn1), y T-box factor de 22 (TBX22),
la expresión diferencial de exposiciones a lo largo del eje anteroposterior ( La Fig. 4 ). SHOX2 se
expresa en todo el medio anterior del mesénquima palatal pero completamente ausente de la
mitad posterior, con el límite anterior-posterior que corresponde exactamente a la rugae palatal
primero formado ( Li y Ding, 2007; Pantalacci et al., 2008; Welsh & O'Brien, 2009; Yu et al., 2005 ;
La Fig. 4 ). Expresión de TBX22 está restringido en gran medida a la mesénquima palatal
posterior, mientras que la expresión de Barx1 y Mn1 muestra preferencia en el mesénquima
palatal posterior, con la expresión expandió en el dominio paladar anterior durante el
crecimiento estante palatal ( Liu et al., 2008; Welsh & O'Brien, 2009 ). Estos patrones de
expresión durante el desarrollo de paladar correlato con defectos en el desarrollo del paladar en
varios ratones mutantes, con

SHOX2 específicamente requerido para anterior crecimiento palatal mientras Mn1 actúa antes de TBX22
para regular el crecimiento palatal posterior ( Liu et al., 2008; Pauws et al., 2009; Yu et al., 2005 ).

Considerando que los patrones de expresión diferencial de genes y fenotipos de ratones

mutantes demuestran claramente el control regionalizado de crecimiento palatal lo largo del eje
anteroposterior, el mecanismo molecular que configura los patrones anteroposterior del
desarrollo restos palatinos se ha dilucidado. Hilliard et al. (2005) mostró inducida que exógeno
Bmp4 MSX1
expresión en la cara anterior, pero no posterior del paladar mesénquima en ensayos de cultivo de
explante, lo cual es probablemente debido al hecho de que BMPR1A se expresa preferentemente en el
paladar anterior ( Baek et al., 2011 ). Yu et al. (2005) mostró que anterior epitelio palatal fue capaz de
inducir SHOX2 expresión en mesénquima palatal posterior en ensayos de cultivo de explantes
recombinante ( Yu et al., 2005 ). En conjunto, estos resultados indican que tanto en el epitelio y el
mesénquima palatal se modelan a lo largo del eje anteroposterior.

3. Diferenciación peridermo adecuada es fundamental NORMALES

palatogénesis

Durante la embriogénesis temprana, el ectodermo consta inicialmente de una sola capa de

células epiteliales cúbicas indiferenciadas que cubren todo el embrión, incluyendo revestimiento de la
cavidad oral primitiva ( Richardson et al., 2014 ).
MSX1 mRNAsweredetectedintheanterior-mostquarterofthedevelopingpalatalshelves. (D) TBX22 expressionishighlyrestrictedintheposteriorhalfofthedev

el lugar hybridizationdetectionof

Shh ( marrón) y SHOX2 ( azul) mRNAexpression. Shh isexpressedinthepalatalrugae (markedasR1 - R5inthe sequenceoftheirform
68 Yu Lan et al.

A medida que avanza el desarrollo, la piel embrionaria se somete a una serie de eventos de
estratificación y diferenciación definidos para generar la epidermis madura. El primer evento
estratificación produce la peridermis, una sola capa de células epiteliales planas que cubren los
epitelios embrionarias durante las etapas de desarrollo posteriores hasta poco antes del nacimiento ( Holbrook
y Odland, 1975; M'Boneko y Merker, 1988; Polakowska, Piacentini, Bartlett, Goldsmith, y Haake,
1994; Richardson et al, 2014.; Sanes, Rubenstein, y Nicolas, 1986 ). Se han propuesto varias
funciones para la peridermis, incluida la protección del medio ambiente ( Hayward, 1983 ), La
regulación de mesénquima subyacente ( Scott, Nau, Wittfoht, y Merker, 1987 ), Y la contribución a la
formación de envoltura córnea ( Akiyama et al., 1999 ). Mientras que todas estas funciones aún no se
han demostrado, una serie de estudios genéticos de ratón y fenotipos de la enfermedad humanos
han demostrado un papel crítico para la peridermis en el desarrollo craneofacial y el paladar, como
veremos a continuación.

A través de la caracterización de los mecanismos celulares subyacentes CP patogénesis en el JAG2

/ ratones mutantes, se informó por primera un papel crítico para la peridermis oral en la prevención de
adherencias aberrantes epiteliales orales que interferían con la elevación estante palatal ( Casey et
al., 2006; Jiang, Lan, Chapman, et al., 1998; Richardson, Dixon, Jiang, y Dixon, 2009 ). Hemos
demostrado que JAG2 se expresa en el epitelio oral en desarrollo y activa el receptor Notch 1 durante
la diferenciación peridermis. En el JAG2 / embriones mutantes, aunque se produjo la estratificación del
epitelio oral, las células suprabasales resultantes no tienen el aplanada morfología característica de
las células peridermis normales y los epitelios orales mutantes estaba desorganizado y
posteriormente mostró múltiples adherencias interepitelial intraorales, incluyendo la adhesión entre el
maxilar y el epitelio bucal mandibular, así como la adhesión de los procesos palatinos a la lengua en
desarrollo ( Casey et al., 2006; Jiang, Lan, Chapman, et al., 1998 ; La Fig. 5 UN). La correlación de las
adherencias epiteliales orales aberrantes con la interrupción en la diferenciación peridermis oral en el JAG2
/ ratones mutantes sugiere que peridermis normalmente proporciona una barrera nonsticking para la
formación de la cavidad oral. La activación específica y la localización nuclear del dominio intracelular
de Notch 1 en las células peridermis en embriones de tipo salvaje y la reducción dramática de la
acumulación nuclear de Notch 1 en el epitelio oral suprabasal en JAG2 / embriones mutantes sugieren
que la señalización JAG2-Notch 1 juega un papel crítico en la diferenciación celular peridermis.

adherencias epiteliales orales aberrantes se han asociado con varios trastornos

ectodérmicas congénitas, incluyendo síndrome de Van der Woude (VWS) y el síndrome
pterigión poplíteo (PPS), que también se caracterizan por
Mecanismos de palatogénesis 69

Figura 5 peridermo diferenciación juega un papel crítico en la palatogénesis. diagramas (A) esquemático que representa
la adhesión estante palatal en el inicio de la fusión del paladar en los embriones de tipo salvaje de ratón (a); paladar - lengua
y maxilar - adherencias mandibulares en el
JAG2 / embriones mutantes (B); adherencias extensas epiteliales en intraorales IRF6 / embriones mutantes (C); paladar - lengua,
el paladar - mandíbula y maxilar - adherencias mandibulares en el IRF6 R84C / + JAG2 + / compuestos embriones de ratón
heterocigotos (d); y el fracaso de la adhesión palatal en TGFB3 / embriones de ratón mutantes (e). Rojas sitios de marcas
de líneas de adherencia interepitelial. p, estante palatal; t, lengua. diagrama (B) Esquema de primera estratificación y
peridermis diferenciación epitelial, con las vías moleculares y celulares en las células suprabasales y basal esbozados en
el cuadro rectangular a continuación. (C) Diagrama esquemático de secciones coronales de estantes palatinas representan
convergencia celular y de extrusión durante

(Continuado)
70 Yu Lan et al.

diversos grados de labio leporino y CP ( Kondo et al., 2002; Richardson et al., 2006; Van Der Woude,
1954 ). Las mutaciones en el IRF6 gen se ha demostrado que la base de ambos síndromes ( Kondo et
al., 2002 ). estudios de expresión génica en ratones mostraron que IRF6 es altamente expresado
específicamente durante la diferenciación celular peridermis ( Knight, Schutte, Jiang, y Dixon, 2006;
Richardson et al., 2009, 2014 ). en ratón deficiente embriones IRF6 así como embriones de ratones
homocigotos para la mutación PPS IRF6 R84C mostró una severa adherencias epiteliales intraorales,
incluyendo adherencias de lengüeta maxilares inferiores y palatal- que causaron CP mediante el
bloqueo de elevación estante palatal ( Ingraham et al., 2006; Richardson et al., 2006 ; La Fig. 5 UN). Más
recientemente,

Richardson et al. (2014) examinado cuidadosamente el desarrollo peridermis, el uso de múltiples

marcadores moleculares, en de tipo salvaje y IRF6 R84C / R84C mutante embriones de ratón y demostró
que se requiere la función IRF6 para la diferenciación peridermis normal. Además, otras dos cepas de
ratón mutante, ikka / y
SFN Er / er, que exhiben fenotipos notablemente similar a la IRF6 / ratones mutantes, también carecen de
diferenciación peridermis ( Richardson et al., 2014 ). Además, la ablación genética de las células
durante la embriogénesis peridermis causada aberrante intraoral epitelial adherencias, lo que llevó a
CP en los embriones gravemente afectados ( Richardson et al., 2014 ). En conjunto, estos resultados
indican que evita la formación de adherencias patológicas peridermis adecuada interepitelial y es
crítica para la morfogénesis orofacial y palatina.

¿Cómo IRF6 y la JAG2 Notch -1 vías regulan la diferenciación peridermo? Estudios recientes
sugieren que tanto IRF6 y señalización Notch se activan mediante la retroalimentación y para
regular negativamente la p63 factor de transcripción a la diferenciación peridermo unidad. P63 se
expresa en el epitelio embrionario temprano y continúa siendo expresado en basal indiferenciada
epitelial

Figura 5 - cont ' re adhesión palatal y la fusión, con los procesos moleculares y celulares de regulación MES
desglose esbozado en el cuadro rectangular a continuación. las células epiteliales del paladar son de color azul
claro y el mesénquima palatal es de color gris. Los estantes palatinas pareadas están cada uno cubiertos con una
sola capa de células peridermis antes de la adhesión interpalatal (a). En el inicio de la fusión palatal, las células
peridermis y las células basales MEE extender salientes y convergen hacia (flechas verdes) de la línea media (B),
con algunas células en el multicelular seamdisplaced hacia el lado oral o nasal. Como las formas MES, rosetas
celulares forman y las células en el centro de las rosetas se aprietan a cabo por extrusión (marcados en rojo) (c).
Los cables de actomiosina tiran de la economía de mercado aparte y rodean las islas epiteliales, continuando a
las células de extrusión de rosetas celulares (d).

El panel (C): Los diagramas de convergencia celular y de extrusión son modificados a partir de Kim et al. (2015) .
Mecanismos de palatogénesis 71

células, pero es downregulated la diferenciación peridermis ( Richardson et al.,

2009, 2014 ). los p63 gen se transcribe utilizando dos promotores alternativos, produciendo twomajor
clases de isoformas de proteínas que difieren en las secuencias de aminoácidos N-terminales ( Crum y
McKeon, 2010; Rey y Weinberg, 2007; Romano et al., 2012 ). ratones deficientes en todas las
isoformas de p63 y los ratones con inactivación específica de Δ Np63, la isoforma predominante en las
células epidérmicas, exhiben una delgada epidermis no diferenciadas con un nivel significativamente
reducido de IRF6 la expresión en células epiteliales orales ( Mills et al., 1999; Moretti et al., 2010;
Thomason et al., 2010; Yang et al., 1999 ). Por otra parte, se une la proteína p63 a secuencias
potenciadoras aguas arriba de la IRF6 gen y gen informador activate lata expresión impulsado por el IRF6
secuencias de genes, lo que sugiere que p63 activa directamente IRF6 expresión durante el desarrollo
temprano del epitelio. Sin embargo, la diferenciación peridermis, IRF6 se expresa fuertemente pero
p63 es downregulated en las células peridermis ( Richardson et al., 2009, 2014 ). Moretti et al. (2010) mostró
que IRF6 promueve la degradación de la proteasomemediated Δ Np63 proteínas en los queratinocitos
humanos, lo que sugiere que IRF6 p63 regula negativamente durante la diferenciación peridermis.
Además, mientras que p63 ha sido previamente demostrado que regulan positivamente Jag1 y JAG2
expresión ( Candi et al., 2007; Sasaki et al., 2002 ), Un estudio reciente sugiere que la señalización de
Notch activa reprime p63 expresión en la superficie de desarrollo de ectodermo ( Tadeu y Horsley,
2013 ). Además, aunque IRF6 y JAG2 no son necesarios para la expresión de uno al otro en el epitelio
oral en desarrollo, IRF6 R84C / +; JAG2 + / ratones heterocigotos compuesto exhibió expresión persistente
similar de p63 en estratificada y aberrante adherirse epitelio oral ( Richardson et al., 2009 ; La Fig. 5 A),
lo que sugiere que IRF6 y JAG2-Notch de señalización actúan de forma sinérgica para p63 regular por
disminución durante la diferenciación peridermis. Se ha demostrado que reprime la transcripción p63
de p21 in vitro y en vivo ( Laurikkala et al., 2006; Welsh & O'Brien, 2009; Westfall, Mays, Sniezek, y
Pietenpol, 2003 ). Por lo tanto, las vías de señalización IRF6 y JAG2-Notch coche diferenciación
peridermis través de la activación indirecta de la salida del ciclo celular p21 mediada, la continua
proliferación de las células epiteliales basales y nuevas uniones estrechas que se forman entre las
células suprabasales ( Yoshida et al., 2012 ) Contribuir a la estiramiento y aplanamiento de las células
peridermis ( La Fig. 5 SI). Las funciones de muchos otros genes, incluyendo Grhl3, Ikka, y SFN, son
necesarios para la diferenciación peridermis. Las mutaciones en GRHL3 se han asociado con un
subconjunto de pacientes VWS sin vinculación con IRF6 ( PeyrardJanvid et al., 2014 ). Grhl3 / ratones
también presentan adherencias interepitelial aberrantes ( Peyrard-Janvid et al., 2014 ). Los estudios
realizados en el pez cebra mostraron que
72 Yu Lan et al.

Grhl3 se expresa específicamente en las células peridermis y su expresión es dependiente de IRF6 ( de

la Garza et al., 2013 ). ikka / y SFN Er / er fracaso ratones exposición de diferenciación peridermis similar
a IRF6 / ratones, pero estos genes no parece estar regulada por IRF6 y no está claro aún cómo
regulan la diferenciación peridermis ( Richardson et al., 2014 ). Los ratones que carecen Fgf10 o su
epitelial receptor Fgfr2b también presentan adherencias paladar mandíbula o lengua palate-
aberrantes ( Alappat et al., 2005; Rice y col., 2004 ). Alappat et al. (2005) mostró que FGF10 / embriones
exhiben pérdida de expresión JAG2 en el epitelio oral y palatal, lo que sugiere que las señales Fgf10
través Fgfr2b para mantener JAG2 expresión en el epitelio oral. Recientemente, Ferone et al. (2012) mostró
que Fgfr2 es un objetivo directo de p63 en el epitelio desarrollo ( Ferone et al., 2012 ). Junto con
estudios anteriores que muestran la regulación positiva de JAG2 expresión por p63 y la pérdida de
integridad peridermis en JAG2 / ratones ( Candi et al., 2007; Casey et al., 2006; Jiang, Lan, Chapman,
et al., 1998; Sasaki et al., 2002 ), Estos estudios sugieren que p63 regula indirectamente JAG2 expresión
en las células epiteliales basales a través de Fgfr2b y que las señales de JAG2 a las células
suprabasales para mantener la integridad de la peridermis ( Dotto, 2012 ; La Fig. 5 SI).

4. PALATAL FUSION: formación y disolución de LA INTERSHELF

EPITELIAL SEAM por la convergencia CELL y extrusión

Para que las crestas palatinas emparejados para iniciar adhesión y la fusión después de que
se han elevado a la posición horizontal por encima del dorso de la lengua en desarrollo, la peridermis
que cubre el borde medial de los estantes tiene que ser interrumpido ( Yoshida et al., 2012 ).
embriológico Classic, así como estudios de transmisión y microscopía electrónica de barrido han
demostrado que, justo antes de la adhesión intershelf, las células peridermis en la forma medial
cambio de flanco dramáticamente alargando y contrataciones, y sus núcleos convertido pyknotic ( Fitchett
y Hay, 1989; Griffith y Hay, 1992; Waterman y Meller, 1974; Yano, Ohtsuru, Ito, Fuji, y Yamashita,
1996 ). eventos apoptóticos similares ocurren en las células peridermis de los epitelios de borde de
medial nasal y maxilar prominencias antes de la fusión labio ( Sun, Baur, y Hay, 2000 ). La
descamación de las células peridermis permite que el par apposing de estantes palatinas a que se
adhieran entre sí en la línea media, con las capas adheridas de borde medial epiteliales (MEE)
posteriormente se someten a intercalación para formar la línea media de la costura epitelial (MES) ( Yoshida
et al., 2012 ).
Mecanismos de palatogénesis 73

Aunque los procesos celulares de fusión palatal han sido ampliamente estudiados, los
mecanismos exactos que regulan palatal descamación peridermis y MES disolución se conocen
por completo todavía ( Bush y Jiang, 2012; Cuervo y Covarrubias, 2004; Hu et al, 2015.; Kim et
al, 2015.; Sun y col., 2000 ). Históricamente, se han propuesto y apoyado por evidencia
experimental de los estudios de cultivo palatal (tres distintas pero no exclusivos mecanismos
celulares drivingMES disolución, incluyendo la transformación epitelial-mesenquimal, la muerte
celular apoptótica, y migración de células MES en los lados orales y nasales de los epitelios
palatinas Cuervo y Covarrubias, 2004; Sun y col., 2000 ; revisado por Bush y Jiang, 2012; Dudas,
Li, Kim, Yang, y Kaartinen, 2007; Gritli-Linde, 2007; Nawshad de 2008 ). Con el desarrollo de
métodos de etiquetado linaje genético mediadas por loxP Cre /, el destino de las células MES
durante la fusión palatal en embriones de ratón ha sido analizado por varios laboratorios
utilizando diferentes epitelial Cre-conductor ratones transgénicos ( Jin y Ding, 2006a; Vaziri Sani
et al., 2005; Xu et al., 2006 ). Dado que no derivados marcados genéticamente de las MES se
encuentran en el postfusion mesénquima palatal, los resultados de estos estudios, la mayoría
favorecieron la hipótesis de apoptosis para MES disolución aunque también se detectó la
migración MES (revisado por Bush y Jiang, 2012 ). Sin embargo, el análisis directo de la
necesidad de importantes reguladores de la apoptosis en la fusión palatal ha sido concluyentes ( Cecconi,
Alvarez-Bolado, Meyer, Roth, y Gruss, 1998; Cuervo, Valencia, Chandraratna, y Covarrubias,
2002; Jin y Ding, 2006b; Takahara, Takigawa, y Shiota, 2004 ). Más reciente, Kim et al. (2015)

el comportamiento celular examinado durante la fusión palatal utilizando una combinación de etiquetado

genética linaje, la inactivación de genes específica de tejido y de formación de imágenes en vivo. Estos

estudios revelaron un papel esencial para actomiosina convergencia contractilidad guiado e intercalación de

células en la formación de MES y el posterior desplazamiento celular y de extrusión durante MES desglose ( La

Fig. 5 C). Mientras que antes un argumento contra la muerte celular como el principal mecanismo para la

disolución de MES sugirió que una extensa muerte celular de las células MES debilitaría el sitio de fusión y dar

lugar a los procesos palatinos bilaterales están separando ( Sun y col., 2000 ), Kim et al. (2015) demostrado

mediante el uso de imágenes en vivo el proceso de extrusión de células MES, durante el cual las células

convergingMES forman rosetas y las células en el centro de estas rosetas se aprietan a cabo por los cables de

actina multicelulares. La inmunodetección de caspasa-3 activa y E-cadherina de los tejidos palatales

embrionarias E14.5 de ratón mostró que aproximadamente la mitad de las células apoptóticas en las MES eran

parte de las rosetas celulares. Por lo tanto, la apoptosis en la economía de mercado, al menos durante las

primeras etapas de descomposición MES, no implica la muerte simultánea de las células vecinas que podrían

debilitar el sitio de fusión

74 Yu Lan et al.

sino que incluye una extrusión de la célula apoptótica por sus vecinos. Estudios anteriores
demostraron que una célula epitelial destinado para la apoptosis iniciados de señalización a sus
vecinos para formar un anillo contráctil de actina y miosina antes de la activación procaspase ( Rosenblatt,
Raff, y Cramer, 2001 ). Además, la inhibición farmacológica de los canales iónicos activados por
estiramiento bloqueado fusión palatal en cultivo de explantes, lo que indica que la extrusión de células
vivas por la aglomeración, además de la apoptosis, también juega un papel clave en MES disolución.
Junto con una serie de experimentos genéticos y farmacológicos que demuestran la necesidad de
Rho quinasa y la miosina de cadena ligera activación de la quinasa mediada de la miosina no
muscular II en MES intercalación celular y desplazamiento durante la fusión palatal, estos estudios
revelan las conexiones mecanicistas de todo observado previamente celular comportamientos durante
la fusión palatal, incluyendo extensos cambios epiteliales filapodia y forma celular en el comienzo de la
adherencia palatal estantería, el desplazamiento celular, y la migración celular colectiva en las
direcciones oronasales durante la formación de MES y descomposición, y la muerte celular apoptótica, La
Fig. 5 C). ¿Cuáles son los mecanismos moleculares que subyacen a la regulación espacial y temporal
de la competencia fusión MEE y el proceso de fusión? Embriológico y los estudios genéticos han
demostrado un papel esencial para la regulación de fusión palatal señalización TGFB3. Durante el
desarrollo del paladar ratón, TGFB3 expresión se activa específicamente en el MEE por E13 ( Fitzpatrick,
Denhez, Kondaiah, y Akhurst, 1990; Pelton, Hogan, Miller, y Moses, 1990 ). Los ratones que carecen
función TGFB3 y ratones con deleción epitelio-específica de cualquiera

TGFBR1 o Tgfbr2 exhibir CP debido a un fallo de la fusión palatal ( Dudas et al., 2006;
Kaartinen et al., 1995; Proetzel et al., 1995; Xu et al., 2006 ). En
TGFB3 / embriones, aunque las crestas palatinas crecen y elevar normalmente, el enfoque y en
contacto entre sí en la línea media, la adhesión adecuada no se produce. Incluso cuando se coloca en
contacto directo entre sí en cultivo de explantes, el TGFB3 / palatinos mutantes se adhieren mal o no
en absoluto ( Kaartinen, Cui, Heisterkamp, ​Groffen, y Shuler, 1997 ). Estudios recientes demostraron
que las células peridermis persistieron como una capa única intacta que cubre los estantes palatales
en TGFB3 / embriones mutantes ( Hu et al, 2015.; Wu et al., 2013 ). Sorprendentemente, mientras que la
diferenciación inicial de las células peridermis requiere función IRF6, estudios recientes sugieren que
IRF6 también se requiere para mediar la fusión palatal inducida por TGFB3. Esta segunda función
importante de IRF6 en el desarrollo paladar es provocada por la activación TGFB3 de su expresión en
la capa basal de las células MEE justo antes de la fusión palatal ( Fakhouri et al, 2012.; Iwata et al.,
2013 ). TGFB3 / tanto como Tgfbr2 fl / fl;

K14-Cre embriones mutantes muestran una reducción significativa IRF6 expresión en

Mecanismos de palatogénesis 75

células MEE ( Iwata et al, 2013.; Knight et al., 2006 ). la expresión transgénica de
IRF6 en la capa epitelial basal impulsado por el queratina-14 promotor del gen fue capaz de rescatar
fusión palatal en Tgfbr2 fl / fl; K14-Cre ratones mutantes ( Iwata et al., 2013 ). Iwata et al. (2013) sugirió
que IRF6 podría emplear la misma cascada downstreammolecular, que implica la represión de p63 e
indirectamente la activación de p21 como en la diferenciación peridermis, para regular MES palatal
degeneración ( Iwata et al, 2013.; Moretti et al., 2010 ). Mientras que la sobre regulación de p21
contribuye probable que la salida del ciclo celular MEE, si IRF6 contribuye a la regulación de los
restos de interrupción TGFB3 peridermo a ser investigadas. Por otra parte, se requiere IRF6 aguas
abajo de TGFB3 para MES ruptura ya

IRF6 R84C / R84C embriones mutantes mostraron persistencia de las células epiteliales mecánicas y de la

lengua de manera aberrante adheridas mientras que la costura epitelial aberrante paladar-lengua se

desintegró en JAG2 / embriones mutantes ( Casey et al., 2006; Richardson et al., 2009 ). Al igual que TGFB3,

también se requiere la función IRF6 para la expresión de MMP13 en células MEE ( Blavier et al., 2001;

Richardson et al., 2009 ). Por lo tanto, IRF6 también podría mediar MES inducida por TGFB3 desintegración

a través de la regulación positiva de MMP13 y otros factores implicados en la degradación de la lámina basal

( La Fig. 5 C).

Tras la activación de los complejos receptores, TGF β de señalización activa Smads

receptores activados, incluyendo Smad2 y Smad3, que entonces asociarse con el mediador
común Smad4 para regular la expresión de los genes diana ( Shi y Massagué, 2003 ). Los
receptores Smads también puede unirse a Trim33, un lector de cromatina ( He et al., 2006 ).
Además, el TGF β de señalización puede activar las vías de Smad-independientes, incluyendo el
Tgf β- quinasa-1 activado (TAK1) y p38 MAPK quinasa en cascada ( Derynck y Zhang, 2003 ). Los
estudios de ratones con inactivación epitelio-específica de Smad4, TAK1, y Trim33, muestran que
las tres vías actúan en parte, de forma redundante para mediar Tgf β 3 señalización en MES palatal
desglose ( Lane et al, 2015.; Xu et al., 2008 ). Los ratones con K14-Cre supresión mediada de TGFBR1,
Tgfbr2, o TGFB3

exhibir defectos de fusión del paladar más suaves que la TGFB3 / germen de ratones knockout línea,
de manera que la adhesión estante interpalatal ocurrió inicialmente, pero los MES falló a desintegrarse
en el K14-Cre condicionales cepas mutantes de ratón ( Dudas et al., 2006; Kaartinen et al., 1995; Lane
et al, 2014.; Proetzel et al., 1995; Xu et al., 2006 ). Esto se ha atribuido a la falta de actividad de Cre en
las células peridermis palatales en K14-Cre embriones ( Lane et al., 2014 ). Los fenotipos más leves en
el K14-Cre mutantes condicionales que en el TGFB3

ratones nulos indican que los efectos directos de la señalización de TGFB3 en la peridermis son críticos para la

interrupción de la integridad peridermis y la iniciación de intershelf

76 Yu Lan et al.

adhesión. Mientras que un informe reciente sugiere que TGFB3 regula la eliminación peridermo
través de la represión de Δ Np63 ( Hu et al., 2015 ), Es probable que TGFB3 afecta a otra vía en
las células peridermis para su descamación desde Δ Np63 ya es downregulated durante la
diferenciación peridermis, como se discutió anteriormente. Por otro lado, algunos otros factores
de transcripción expresados ​en el MEE, en particular, Runx1 y Snail1, se han demostrado que
se requiere para la fusión palatal ( Charoenchaikorn et al., 2009; Murray, Oram, y Gridley, 2007 ). Charoenchaikorn
et al. (2009) mostró que

runx1 / embriones mutantes con un rescate transgénica de defectos hematopoyéticas exhiben

comportamiento celular aberrante MEE y hendidura anterior paladar. Si runx1 La deficiencia de
expresión de afectados TGFB3 en el MEE no se caracterizó, sin embargo. Mientras snail1 / embriones
mueren durante la embriogénesis temprana y Snail2 / ratones muestran una penetrancia incompleta de
CP, todo Snail1 + / ; Snail2 / ratones mutantes compuestos tienen CP ( Carver, Jiang, Lan, Oram, y
Gridley, 2001; Jiang, Lan, Norton, Sundberg, y Gridley, 1998; Murray et al., 2007 ). Aunque los
procesos palatinos crecen y elevan normalmente y hacen contacto en la línea media, siempre que se
mantenga con células peridermis y no pueden formar el MES en Snail1 + /; Snail2 / compuesto
embriones mutantes. Expresión de TGFB3 no se ve afectada en el Snail1 + /; Snail2 / mutante MEE, lo
que indica que estos factores de transcripción regulan la adhesión estante interpalatal aguas abajo de,
o en paralelo a, la señalización TGFB3. Dado que los factores de transcripción de la familia Snail han
sido implicados en la transición epitelial-mesenquimal reprimiendo directamente la expresión de
componentes de complejos adhesivas de las células epiteliales ( Nieto, 2002 ), Es posible que Snail1 y
Snail2 actúan aguas abajo de o en conjunción con TGFB3 señalización para aflojar la adhesión entre
las células MEE peridermis en el inicio de la fusión palatina. son necesarios para delinear estas
relaciones moleculares y para dilucidar cómo se relacionan con la activación del comportamiento de
convergencia celular contractilidad actomiosina impulsada durante la formación MES más estudios.

5. OBSERVACIONES FINALES

Hace casi 30 años, la introducción de la tecnología de reconocimiento de genes para

manipular el genoma del ratón mediante recombinación homóloga revolucionó la genética del ratón y
propulsó el ratón de laboratorio a la vanguardia de la investigación biomédica (revisado por Capecchi,
2005 ). Desde entonces, ratones que portan cada uno de miles de alelos constitutivos o condicionales
se han generado y analizado, que han proporcionado gran parte de la comprensión actual de la
biología y los mecanismos de las enfermedades humanas de mamífero.
Mecanismos de palatogénesis 77

Gran parte de los progresos en la comprensión de los mecanismos celulares y moleculares

de palatogénesis también es debido a la aplicación generalizada de manipulaciones
genéticas sofisticadas en ratones y detallado análisis morfológico y molecular de los
modelos de ratones mutantes ( Bush y Jiang, 2012 ). Considerando que las principales vías
de señalización que regulan palatogénesis han sido bien estudiados genéticamente, los
mecanismos bioquímicos subyacentes permanecen en gran medida sin caracterizar.
Además, como exoma y secuenciación de todo el genoma enfoques enteras son cada vez
más eficazmente aplicados para el descubrimiento de gen de la enfermedad humana ( Newman
y Negro, 2014; Tabor et al, 2014.; El Estudio de los Trastornos del Desarrollo de
desciframiento, 2015 ), Se puede esperar que el número de genes asociados con defectos
craneofaciales y paladar aumentará rápidamente. El principal desafío es la integración de
los nuevos descubrimientos en la comprensión de las redes reguladoras de genes que
controlan el desarrollo craneofacial y el paladar. Combinando highthroughput enfoques
moleculares y bioquímicos, tales como la inmunoprecipitación de la cromatina y
secuenciación highthroughput (ChIP-seq), transcriptoma conjunto basada en ARN-seq
perfiles de expresión génica, y espectrometría de masas con análisis de la bioinformática
ayudará a generar gen red de interacción de regulación y proteína-proteína modelos que
pueden ser probados más genéticamente y bioquímicamente a proporcionan nuevos
conocimientos sobre los mecanismos de desarrollo paladar. Además, Doudna y
Charpentier, 2014; Harrison, Jenkins, O'Connor-Giles, y Wildonger, 2014 ). En conjunto,
estas nuevas herramientas tecnológicas ayudarán rápidamente avanzar en nuestra
comprensión de los mecanismos de desarrollo del paladar y conducir al desarrollo de
nuevas y mejores estrategias de tratamiento o de prevención para PC y otros defectos
congénitos craneofaciales.

EXPRESIONES DE GRATITUD

Nos disculpamos con muchos colegas cuyo trabajo no podíamos discutir en este capítulo debido a limitaciones de espacio.
Agradecemos a Yang Gao para los datos que contribuyen utilizados en La Fig. 4 A y B. Se agradece a Jeff Bush para
compartir la publicación PLoS Biology sobre la convergencia de células y extrusión durante la fusión del paladar antes del
acceso en línea. investigación para el desarrollo del paladar en los laboratorios Lan y Jiang fue apoyada por los Institutos
Nacionales de la Salud Instituto Nacional de Investigación Dental y Craneofacial (NIH / NIDCR) otorga R03DE023864 (YL)
y R01DE013681 (RJ).
78 Yu Lan et al.

Referencias
Akiyama, M., Smith, LT, Yoneda, K., Holbrook, KA, Hohl, D., y Shimizu, H. (1999).
células peridermis forman envoltura celular córnea en su proceso de regresión durante el desarrollo epidérmico
humano. Journal of Investigative Dermatology, 112, 903-909. Alappat, SR, Zhang, Z., Suzuki, K., Zhang, X., Liu, H.,
Jiang, R., et al. (2005). los
etiología celular y molecular de la fisura del paladar secundario en Fgf10 ratones mutantes.
Biología del desarrollo, 277, 102-113.
Baek, JA, Lan, Y., Liu, H., Maltby, KM, Mishina, Y., y Jiang, R. (2011). SIG-BMPR1A
naling juega un papel crítico en el crecimiento del estante palatal y la formación de hueso palatal. Biología del desarrollo, 350, 520-531.

Blavier, L., Lazaryev, A., Groffen, J., Heisterkamp, ​N., DeClerck, YA, y Kaartinen, V.
(2001). TGF-beta3 inducida palatogénesis requiere metaloproteinasas de la matriz. Biología molecular de la célula, 12, 1457-1466.

Bush, JO, y Jiang, R. (2012). Palatogénesis: morfogenética y los mecanismos moleculares de

desarrollo de paladar secundario. Desarrollo, 139, 231-243.
Candi, E., Rufini, A., Terrinoni, A., Giamboi-Miraglia, A., Lena, AM, Mantovani, R.,
et al. (2007). DeltaNp63 regula el desarrollo del timo a través de una mayor expresión de FGFR2 y JAG2. Actas
de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América, 104, 11999-12004.

Capecchi, MR (2005). La orientación de genes en ratones: Análisis funcional de los mamíferos

del genoma para el siglo XXI. Críticas Nature Genetics, 6, 507-512. Carver, EA, Jiang, R., Lan, Y., Oram, KF,
y Gridley, T. (2001). El gen caracol ratón
codifica un regulador clave de la transición epitelial-mesenquimal. Biología Molecular y Celular, 21, 8184-8188.

Casey, LM, Lan, Y., Cho, ES, Maltby, KM, Gridley, T., y Jiang, R. (2006).
la señalización de Notch 1-JAG2 regula la diferenciación del epitelio oral y el desarrollo del paladar.
Dinámica del desarrollo, 235, 1830-1844.
Cecconi, F., Alvarez-Bolado, G., Meyer, BI, Roth, KA, y Gruss, P. (1998). APAF1
(CED-4 homólogo) regula la muerte celular programada en el desarrollo de mamíferos.
Célula, 94, 727-737.
Chai, Y., y Maxson, RE, Jr. (2006). Los recientes avances en la morfogénesis craneofacial. desa-
opmental Dinámica, 235, 2353-2375.
Charoenchaikorn, K., Yokomizo, T., Rice, DP, Honjo, T., Matsuzaki, K., Shintaku, Y.,
et al. (2009). Runx1 está implicada en la fusión de la primaria y los estantes palatinas secundarias. Biología del
desarrollo, 326, 392-402.
Cobourne, MT, y verde, JB (2012). Erizo de señalización en el desarrollo de la
paladar secundario. Frontiers de Biología Oral, dieciséis, 52-59.
Crum, CP, y McKeon, DF (2010). p63 en la supervivencia epitelial, la vigilancia de las células germinales, y
neoplasia. Annual Review of Pathology, 5, 349-371.
Cuervo, R., y Covarrubias, L. (2004). La muerte es el principal destino de epitelio borde medial
células y la causa de la degradación de la lámina basal durante palatogénesis. Desarrollo, 131,
15-24.
Cuervo, R., Valencia, C, Chandraratna, RA, y Covarrubias, L. (2002). celular programada
Se requiere la muerte para la fusión estante paladar y está regulado por ácido retinoico. Biología del desarrollo, 245, 145-156.

de la Garza, G., Schleiffarth, JR, Dunnwald, M., Mankad, A., Weirather, JL, Bonde, G.,
et al. (2013). El interferón factor regulador 6 promueve la diferenciación de la peridermis mediante la activación de la
expresión de Grainyhead-como 3. Journal of Investigative Dermatology, 133,
68-77.
Derynck, R., y Zhang, YE (2003). -Smad vías dependientes e independientes de Smad
la señalización de la familia del TGF-beta. Naturaleza, 425, 577-584.
Mecanismos de palatogénesis 79

Dixon, MJ, Marazita, ML, Beaty, TH, y Murray, JC (2011). Labio leporino y paladar hendido:
La comprensión de las influencias genéticas y ambientales. Críticas Nature Genetics, 12,
167-178.
Dotto, GP (2012). p63 y FGFR: Cuando el desarrollo se encuentra con la proliferación. EMBOMolec-
ular Medicina, 4, 165-167.
Doudna, JA, y Charpentier, E. (2014). edición genoma. La nueva frontera del genoma inge-
niería con CRISPR-Cas9. Ciencias, 346, 1.258.096.
Dudas, M., Kim, J., Li, WY, Nagy, A., Larsson, J., Karlsson, S., et al. (2006). epitelial y
papel ectomesenquimatosas del tipo I ALK5 receptor de TGF-beta durante la morfogénesis facial y fusión palatal.
Biología del desarrollo, 296, 298-314.
Dudas, M., Li, WY, Kim, J., Yang, A., y Kaartinen, V. (2007). fusión-Donde palatina hacer
las células de la línea media van? Una revisión sobre el paladar hendido, uno de los principales defectos de nacimiento humano. Acta

Histochemica, 109, 1-14.

Economou, AD, Ohazama, A., Porntaveetus, T., Sharpe, PT, Kondo, S., Basson, MA,
et al. (2012). formación de la raya periódica por un mechanismoperating Turing en zonas de crecimiento en el paladar de los
mamíferos. Nature Genetics, 44, 348-351.
Fakhouri, WD, Rhea, L., Du, T., Sweezer, E., Morrison, H., Fitzpatrick, D., et al. (2012).
potenciador de la actividad MCS9.7 es altamente, pero no completamente, asociado con la expresión de IRF6 y p63. Dinámica
del desarrollo, 241, 340-349.
Ferone, G., Thomason, HA, Antonini, D., De Rosa, L., Hu, B., Gemei, M., et al. (2012).
p63 mutante provoca la expansión defectuosa de células progenitoras ectodérmicas y alteración de la señalización de FGF en
el síndrome de AEC. EMBO Molecular Medicine, 4, 192-205. Fitchett, JE, y Hay, ED (1989). Medial transformadas del epitelio
borde mesénquima después de
palatinas embrionarias se fusionan. Biología del desarrollo, 131, 455-474. Fitzpatrick, DR, Denhez, F.,
Kondaiah, P., y Akhurst, RJ (1990). expresión diferencial
de TGF beta isoformas en palatogénesis murino. Desarrollo, 109, 585-595. Gorlin, RJ, Cohen, MM, y
Hennekam, RCM (2001). Sindromes de la cabeza y cuello.
Oxford, Nueva York: Oxford University Press.
Griffith, CM, y Hay, ED (1992). transformación epitelial-mesenquimal durante palatal
fusión: carboxifluoresceína traza células a niveles de luz y de electrones microscópicos.
Desarrollo, 116, 1087-1099.
Gritli-Linde, A. (2007). Control molecular del desarrollo paladar secundario. De desarrollo
Biología, 301, 309-326.
Han, J., Mayo, J., Xu, X., Li, J., Bringas, P., Jr., Maas, RL, et al. (2009). modularización indirecta
lación de Shh de señalización por Dlx5 afecta el patrón por vía oral-nasal de paladar y rescates paladar hendido en ratones
MSX1-nulo. Desarrollo, 136, 4225 a 4233.
Harrison, MM, Jenkins, BV, O'Connor-Giles, KM, y Wildonger, J. (2014).
Un CRISPR vista del desarrollo. Genes and Development, 28, 1859-1872. Hayward, AF (1983). La
permeabilidad del epitelio de la piel de ratas fetales demostrado
strated con una solución que contiene lantano. Diario de Anatomía, 136, 379-388. Él, F., y Chen, Y. (2012).
señalización Wnt en el labio y el desarrollo del paladar. Frontiers of Oral
Biología, dieciséis, 81-90.

Él, W., Dorn, DC, Erdjument-Bromage, H., Tempst, P., Moore, MA, y Massagué, J.
(2006). Hematopoyesis controlado por distintas ramas TIF1gamma y Smad4 de la vía de TGFbeta. Célula, 125,
929-941.
Hilliard, SA, Yu, L., Gu, S., Zhang, Z., y Chen, YP (2005). la regulación regional del PAL-
crecimiento Atal y los patrones a lo largo del eje anterior-posterior en ratones. Diario de Anatomía,
207, 655-667.
Holbrook, KA, y Odland, GF (1975). La estructura fina de desarrollar epidérmica humana
MIS: Luz, escaneado y microscopía electrónica de transmisión de la peridermis. Journal of Investigative Dermatology, sesenta
y cinco, 16-38.
80 Yu Lan et al.

Hu, L., Liu, J., Li, Z., Ozturk, F., Gurumurthy, C., Romano, RA, et al. (2015). TGFbeta3
regula la eliminación peridermo través DeltaNp63 en el paladar en desarrollo. Journal of Cellular Physiology, 230, 1212-1225.

Ingraham, CR, Kinoshita, A., Kondo, S., Yang, B., Sajan, S., la trucha, KJ, et al. (2006).
anormal de la piel, la integridad física y la morfogénesis craneofacial en ratones deficientes para el interferón factor regulador 6
(IRF6). Nature Genetics, 38, 1335-1340.
Iwata, J., Suzuki, A., Pelikan, RC, Ho, TV, Sánchez-Lara, PA, Urata, M., et al. (2013).
Smad4-IRF6 interacción genética y IRF6 TGFbeta mediada cascada de señalización son cruciales para la fusión
palatal en ratones. Desarrollo, 140, 1220-1230.
Jeong, J., Mao, J., Tenzen, T., Kottmann, AH, y McMahon, AP (2004). erizo sig-
naling en las células de la cresta neural regula el patrón y el crecimiento de los primordios faciales.
Genes and Development, 18, 937-951.
Jiang, R., Bush, JO, y Lidral, CA (2006). Desarrollo del labio superior: morfogenética
y mecanismos moleculares. Dinámica del desarrollo, 235, 1152-1166. Jiang, R., Lan, Y., Chapman, HD,
Shawber, C., Norton, CR, Serreze, DV,
et al. (1998). Los defectos en las extremidades, craneofacial, y el desarrollo tímico en Jagged2 ratones mutantes. Genes and
Development, 12, 1046-1057.
Jiang, R., Lan, Y., Norton, CR, Sundberg, JP, y Gridley, T. (1998). El gen Slug no es
esencial para el desarrollo del mesodermo o cresta neural en ratones. Biología del desarrollo, 198,
277-285.
Jin, JZ, y Ding, J. (2006a). Análisis de la migración celular, la transdiferenciación y apoptosis
durante la fusión paladar secundario del ratón. Desarrollo, 133, 3.341-3.347. Jin, JZ, y Ding, J. (2006b). Análisis de
Meox-2 ratones mutantes revela una novela postfusion-
paladar hendido en base. Dinámica del desarrollo, 235, 539-546.
Kaartinen, V., Cui, XM, Heisterkamp, ​N., Groffen, J., y Shuler, CF (1997). Trans-
la formación de factor de crecimiento-beta3 regula la transdiferenciación de epitelio borde medial durante la fusión
del paladar y la degradación asociada de la membrana basal. Dinámica del desarrollo, 209, 255-260.

Kaartinen, V., Voncken, JW, Shuler, C., Warburton, D., Bu, D., Heisterkamp, ​N.,
et al. (1995). desarrollo pulmonar anormal y el paladar hendido en ratones que carecen de TGF-beta 3 indica
defectos de interacción epitelio-mesenquimal. Nature Genetics, 11, 415-421. Kim, S., Lewis, AE, Singh, V., Ma, X.,
Adelstein, R., & Bush, JO (2015). Convergencia
y se requieren de extrusión para la fusión normal del paladar secundario de mamífero. PLoS Biology, 13, e1002122.

Rey, KE, y Weinberg, WC (2007). p63: La definición de los roles en la morfogénesis, la homeostasis,
y neoplasia de la epidermis. Molecular Carcinogenesis, 46, 716-724. Knight, AS, Schutte, BC, Jiang, R., y
Dixon, MJ (2006). expresión del desarrollo
análisis de los de ratón y de pollo orthologues de IRF6: El gen mutado en el síndrome de Van der Woude. Dinámica
del desarrollo, 235, 1441-1447.
Kondo, S., Schutte, BC, Richardson, RJ, Bjork, BC, Knight, AS, Watanabe, Y.,
et al. (2002). Las mutaciones en IRF6 causa Van der Woude y síndromes pterigión poplíteo. Nature Genetics, 32,
285-289.
Lan, Y., y Jiang, R. (2009). Sonic hedgehog regula la señalización recíproca epithelial-
interacciones mesenquimales que controlan excrecencia palatal. Desarrollo, 136, 1387-1396. Lan, Y., Ovitt,
CE, Cho, ES, Maltby, KM, Wang, P., y Jiang, R. (2004). Odd-omitido
relacionada 2 (OSR2) codifica un regulador intrínseca clave del crecimiento paladar secundario y la morfogénesis. Desarrollo,
131, 3.207 a 3.216.
Lane, J., y Kaartinen, V. (2014). Redes de señalización en el desarrollo del paladar. Wiley Interdis-
Los comentarios disciplinarios: Biología de Sistemas y Medicina, 6, 271-278.

Lane, J., Yumoto, K., Azhar, M., Ninomiya-Tsuji, J., Inagaki, M., Hu, Y., et al. (2015).
TAK1, Smad4 y Trim33 redundante median la señalización de TGF-beta 3 durante el desarrollo del paladar. Biología
del desarrollo, 398, 231-241.
Mecanismos de palatogénesis 81

Lane, J., Yumoto, K., Pisano, J., Azhar, M., Thomas, PS, y Kaartinen, V. (2014). Controlar
elementos de orientación expresión TGFB3 al epitelio palatal se encuentran intergenically y en intrones del gen
Ift43 aguas arriba. Frontiers in Physiology, 5, 258.
Laurikkala, J., Mikkola, ML, James, M., Tummers, M., Mills, AA, y Thesleff, I. (2006).
p63 regula múltiples vías de señalización necesarios para la organogénesis y la diferenciación ectodérmica. Desarrollo,
133, 1553-1563.
Levi, B., Brugman, S., Wong, VW, Grova, M., Longaker, MT, y Wan, DC (2011).
Palatogénesis: Ingeniería, caminos y patologías. organogénesis, 7, 242-254.
Li, Q., y Ding, J. (2007). La expresión de genes revela que la formación del ratón anterior paladar secundario implica
el reclutamiento de células desde el lado posterior. International Journal of Developmental Biology, 51, 167-172.

Liu, W., Lan, Y., Pauws, E., Meester-SMOOR, MA, Stanier, P., Zwarthoff, EC,
et al. (2008). TheMn1 factor de transcripción actúa aguas arriba de TBX22 y preferentemente regula el
crecimiento paladar posterior en ratones. Desarrollo, 135, 3959 a 3968. Mangold, E., Ludwig, KU, y Nothen, MM
(2011). Los avances en la genética de
fisura orofacial. Tendencias en Medicina Molecular, 17, 725-733.
M'Boneko, V., y Merker, HJ (1988). El desarrollo y la morfología de la peridermis de
embriones de ratón (días 9-12 de gestación). Acta Anatomica (Basel), 133, 325-336. Mills, AA, Zheng, B.,
Wang, XJ, Vogel, H., Roop, DR, y Bradley, A. (1999). p63 es una
homólogo de p53 requiere para la extremidad y la morfogénesis epidérmica. Naturaleza, 398, 708-713. Moretti, F.,
Marinari, B., Lo Iacono, N., Botti, E., Giunta, A., Spallone, G., et al. (2010).
Un circuito de retroalimentación de regulación relativo a p63 y IRF6 une la patogénesis de 2 displasias ectodérmicas humana
genéticamente diferentes. Journal of Clinical Investigation, 120, 1570-1577. Murray, SA, Oram, KF, y Gridley, T. (2007). Múltiples
funciones de los genes de la familia del caracol
durante el desarrollo paladar en ratones. Desarrollo, 134, 1789-1797. Nawshad, A. (2008). Palatina desintegración
de la costura: Morir o no morir? Que ya no es el
pregunta. Dinámica del desarrollo, 237, 2643-2656.
Newman, GT, y Negro, GC (2014). La entrega de un servicio de la genómica clínica. genes
(Basel), 5, 1001-1017.
Nieto, MA (2002). El caracol superfamilia de factores de transcripción de dedos de zinc. Nature Reviews
Molecular Cell Biology, 3, 155-166.
Pantalacci, S., Prochazka, J., Martin, A., Rothova, M., Lambert, A., Bernard, L., et al. (2008).
Modelado de rugas palatinas través de la adición secuencial revela un límite posterior del paladar en el
desarrollo anterior /. BMC Developmental Biology, 8, 116.
Parada, C., y Chai, Y. (2012). Roles de vía de señalización de BMP en el labio y el paladar Desa-
ment. Frontiers de Biología Oral, dieciséis, 60-70.
Pauws, E., Hoshino, A., Bentley, L., Prajapati, S., Keller, C., Hammond, P., et al. (2009).
Tbx22null ratones tienen un paladar hendido submucoso debido a la formación de hueso palatal reducida y también muestran
anquiloglosia y fenotipos atresia de coanas. Human Molecular Genetics, 18,
Desde 4.171 hasta 4.179.

Pelton, RW, Hogan, BL, Miller, DA, y Moses, HL (1990). Expresión diferencial de
genes que codifican los TGF beta 1, beta 2 y beta 3 durante la formación paladar murino. Biología del desarrollo, 141, 456-460.

Peters, H., Neubuser, A., Kratochwil, K., y Balling, R. (1998). falta ratones Pax9 deficientes
faríngea derivados de la bolsa y los dientes y craneofacial de exposiciones y anomalías en las extremidades.
Genes and Development, 12, 2735-2747.
Peyrard-Janvid, M., Leslie, EJ, Kousa, YA, Smith, TL, Dunnwald, M., Magnusson, M.,
et al. (2014). Las mutaciones dominantes en GRHL3 causa el síndrome de Van der Woude y perturbar el
desarrollo peridermo oral. La revista American Journal of Human Genetics, 94, 23-32. Polakowska, RR, Piacentini,
M., Bartlett, R., Goldsmith, LA, y Haake, AR (1994).
La apoptosis en el desarrollo de la piel humana: Las células de la morfogénesis, peridermis, y la madre. Dinámica del desarrollo, 199,
176-188.
82 Yu Lan et al.

Proetzel, G., Pawlowski, SA, Wiles, MV, Yin, M., Boivin, GP, Howles, PN,
et al. (1995). Se requiere factor de crecimiento transformante beta 3 para la fusión paladar secundario.
Nature Genetics, 11, 409-414.
Rahimov, F., Jugessur, A., y Murray, JC (2012). Genética de las hendiduras orofaciales no sindrómicas.
Paladar hendido-Craniofacial Journal, 49, 73-91.
Rice, R., Connor, E., y arroz, DP (2006). Los patrones de expresión de la señalización de Hedgehog
miembros de la vía durante el desarrollo del ratón paladar. Los patrones de expresión génica, 6,
206-212.
Rice, R., Spencer-Dene, B., Connor, CE, Gritli-Linde, A., McMahon, AP,
Dickson, C., et al. (2004). Interrupción de las interacciones coordinadas epithelialmesenchymal-Fgfr2b Fgf10 /
hace que el paladar hendido. Journal of Clinical Investigation, 113,
1692-1700.
Richardson, RJ, Dixon, J., Jiang, R., y Dixon, MJ (2009). Integración de IRF6 y Jag-
señalización ged2 es esencial para controlar la adhesión palatal y competencia de fusión. Human Molecular Genetics, 18, 2632-2642.

Richardson, RJ, Dixon, J., Malhotra, S., Hardman, MJ, Knowles, L., Boot-
Handford, RP, et al. (2006). IRF6 es un determinante clave del interruptor de la proliferación de
queratinocitos-diferenciación. Nature Genetics, 38, 1329-1334. Richardson, RJ, Hammond, NL, Coulombe, PA,
Saloranta, C., Nousiainen, HO,
Salonen, R., et al. (2014). Peridermo evita adherencias patológica epitelial durante la embriogénesis. Journal of
Clinical Investigation, 124, 3.891 a 3900.
Romano, RA, Smalley, K., Magraw, C., Serna, VA, Kurita, T., Raghavan, S.,
et al. (2012). DeltaNp63 ratones knockout revelan su papel indispensable como un regulador maestro de
desarrollo epitelial y la diferenciación. Desarrollo, 139, 772-782. Rosenblatt, J., Raff, MC, y Cramer, LP (2001). Una
célula epitelial destinado a apoptosis
señales de sus vecinos para extruir por un mecanismo andmyosin dependiente de actina. Current Biology, 11, 1847-1857.

Sanes, JR, Rubenstein, JL, y Nicolas, JF (1986). El uso de un retrovirus recombinante para
estudiar linaje de células después de la implantación en embriones de ratón. EMBO Journal, 5, 3133-3142. Sasaki, Y.,
Ishida, S., Morimoto, I., Yamashita, T., Kojima, T., Kihara, C., et al. (2002). los
miembros de la familia de genes p53 están implicadas en la vía de señalización Notch. Journal of Biological Chemistry, 277, 719-724.

Schutte, BC, y Murray, JC (1999). Las muchas caras y factores de hendiduras orofaciales. Humano
Genética molecular, 8, 1853-1859.
Scott, WJ, Jr., Nau, H., Wittfoht, W., y Merker, HJ (1987). la duplicación de la ventral
inducción química por el ácido metoxiacético en embriones de rata: autopod. Desarrollo, 99,
127-136.
Shi, Y., y Massague, J. (2003). Mecanismos de TGF-beta de señalización de la membrana celular a la
núcleo. Célula, 113, 685-700.
Smith, TM, Lozanoff, S., Iyyanar, PP, y Nazarali, AJ (2012). señalización molecular a lo largo de
el eje anterior-posterior del paladar desarrollo temprano. Frontiers in Physiology, 3, 488.
Stainer, P., y Pauws, E. (2012). Desarrollo del labio y el paladar: la señalización de FGF. fronteras de
Biología Oral, dieciséis, 71-80.

Sun, D., Baur, S., y Hay, ED (2000). transformación epitelial-mesenquimal es el meca-

nismo para la fusión de los primordios craneofaciales involucrado en la morfogénesis del labio pollo. Biología del
desarrollo, 228, 337-349.
Tabor, HK, Auer, PL, Jamal, SM, Chong, JX, Yu, JH, Gordon, AS, et al. (2014).
variantes patógenas para mendeliana y rasgos complejos en exomas de 6517 Europea y los afroamericanos:
Implicaciones para el retorno de los resultados incidentales. La revista American Journal of Human Genetics, 95, 183-193.

Tadeu, AM, y Horsley, V. (2013). la señalización de Notch reprime la expresión de p63 en el desa-
oping ectodermo de superficie. Desarrollo, 140, 3777-3786.
Mecanismos de palatogénesis 83

Takahara, S., Takigawa, T., y Shiota, K. (2004). La muerte celular programada no es una condición necesaria
requisito previo para la fusión del paladar ratón fetal. International Journal of Developmental Biology, 48, 39-46.

El Estudio de los Trastornos del Desarrollo de desciframiento. (2015). descubrimiento a gran escala de novela
causas genéticas de los trastornos del desarrollo. Naturaleza, 519, 223-228. Thomason, HA, Zhou, H.,
Kouwenhoven, ES, Dotto, GP, Restivo, G.,
Nguyen, BC, et al. (2010). Cooperación entre la p63 factores de transcripción y IRF6 es esencial para prevenir el
paladar hendido en ratones. Journal of Clinical Investigation, 120,
1561-1569.
Van Der Woude, A. (1954). Fístula del labio inferior congénita y su asociación con el labio leporino
y el paladar. La revista American Journal of Human Genetics, 6, 244-256.
Vanderas, AP (1987). La prevalencia de la disfunción cráneo-mandibular en niños y adolescencia
centavos: Una revisión. Odontología Pediatrica, 9, 312-316.

Vaziri Sani, F., Hallberg, K., Harfe, BD, McMahon, AP, Linde, A., y Gritli-Linde, A.
(2005). El destino de mapeo de la costura epitelial durante la fusión palatal descarta transformación
epithelialmesenchymal. Biología del desarrollo, 285, 490-495. Veistinen, L., Aberg, T., y arroz, DP (2009). señalización
convergente a través regula FGFR2
divergentes morfogénesis craneofacial. Journal of Experimental Zoology Parte B: Molecular y del Desarrollo
Evolution, 312B, 351-360.
Waterman, RE, y Meller, SM (1974). Las alteraciones en la superficie epitelial de PAL- humana
estantes Atal antes y durante la fusión: Una electrónica de barrido estudio microscópico. Anatómica de grabación, 180, 111-135.

Welsh, IC, y O'Brien, TP (2009). Señalización de la integración en la zona de crecimiento rugae dirige
formación secuencial centro de señalización de SHH durante el excrecencia rostral del paladar.
Biología del desarrollo, 336, 53-67.
Westfall, MD, Mays, DJ, Sniezek, JC, y Pietenpol, JA (2003). La alfa Delta Np63
fosfoproteína une al p21 y 14-3-3 promotores sigma en vivo y tiene actividad represor transcripcional que se
reduce por Hay-Wells mutaciones síndrome derivado.
Biología Molecular y Celular, 23, 2264-2276.
Wu, C., Endo, M., Yang, BH, Radecki, MA, Davis, PF, Zoltick, PW, et al. (2013).
transducción transitoria intraamniótica de la peridermis con un vector viral que codifica TGFbeta3 previene paladar
hendido en Tgfbeta3 (/ ) embriones de ratón. Terapia Molecular,
21, 8-17.
Xu, X., Han, J., Ito, Y., Bringas, P., Jr., Deng, C., y Chai, Y. (2008). Ectodérmica y Smad4
P38 MAPK son funcionalmente redundantes en la mediación de TGF-beta / BMP señalización durante el desarrollo de los
dientes y el paladar. Developmental Cell, 15, 322-329.
Xu, X., Han, J., Ito, Y., Bringas, P., Jr., Urata, MM, y Chai, Y. (2006). células autónomas
requisito para Tgfbr2 en la desaparición de epitelio borde medial durante la fusión palatina. Biología del
desarrollo, 297, 238-248.
Yang, A., Schweitzer, R., Sun, D., Kaghad, M., Walker, N., Bronson, RT, et al. (1999).
p63 es esencial para la proliferación regenerativa en las extremidades, craneofacial y desarrollo epitelial. Naturaleza, 398, 714-718.

Yano, H., Ohtsuru, A., Ito, M., Fuji, T., y Yamashita, S. (1996). Participación de c-Fos
proto-oncogén durante la fusión del paladar y la formación de espacio interdigital en la rata. Desarrollo, crecimiento y
diferenciación, 38, 351-357.
Yoshida, M., Shimono, Y., Togashi, H., Matsuzaki, K., Miyoshi, J., Mizoguchi, A.,
et al. (2012). células peridermis cubren estantes palatinas tienen uniones estrechas y su descamación reduce la polaridad de las
células epiteliales de la plataforma palatales en palatogénesis. Los genes a las células, 17, 455-472.

Yu, L., Gu, S., Alappat, S., Song, Y., Yan, M., Zhang, X., et al. (2005). ratones deficientes en SHOX2
exhibir un raro tipo de hendidura incompleta del paladar secundario. Desarrollo, 132,
4.397 a 4.406.
84 Yu Lan et al.

Zhang, Z., Song, Y., Zhao, X., Zhang, X., Fermin, C., y Chen, Y. (2002). Rescate de hendidura
paladar en ratones deficientes en MSX1 por Bmp4 transgénico revela una red de BMP y Shh de señalización
en la regulación de palatogénesis mamífero. Desarrollo, 129, 4135-4146. Zhou, J., Gao, Y., Lan, Y., Jia, S., y
Jiang, R. (2013). Pax9 regula una red molecular
la participación de Bmp4, Fgf10, Shh de señalización y el factor de transcripción OSR2 para controlar la morfogénesis paladar. Desarrollo,
140, 4.709 a 4.718.
Zhou, J., Gao, Y., Zhang, Z., Zhang, Y., Maltby, KM, Liu, Z., et al. (2011). OSR2 actúa
aguas abajo de Pax9 e interactúa con tanto MSX1 y Pax9 al patrón el campo del desarrollo de los dientes. Biología
del desarrollo, 353, 344-353.