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Transporte activo de azúcar en la salud y la enfermedad.

EM Wright, BA Hirayama y DF Loo


Departamento de Fisiología, Escuela de Medicina David Geffen de UCLA, Los Ángeles, California,
EE. UU.
Resumen. Wright EM, Hirayama BA, Loo DF (Salida-
ment of Physiology, The David Geffen School of
Medicina en UCLA, Los Ángeles, CA, EE. UU.). Activo
transporte de azúcar en salud y enfermedad (Revisión)
J Intern Med 2007; 261 : 32-43.
El transporte de glucosa activo secundario ocurre al menos por
cuatro miembros de la familia de genes SLC5 . Esta reseña
considera la estructura y función de dos premier
miembros, SGLT1 y SGLT2, y su papel en intes-
absorción de glucosa tinal y reabsorción de glucosa renal
ción Los trastornos genéticos de los SGLT incluyen glucosa-
Malabsorción de galactosa, y
Renal familiar
Glucosuria SGLT1 juega un papel central en Oral Rehy-
Terapia de dración utilizada de manera tan efectiva para tratar la secreción
diarrea como el cólera. Aumentar la atención es
centrarse en SGLTs como objetivos de drogas para el
apia de la diabetes
Palabras clave: diabetes, glucosuria renal familiar, glucosa.
malabsorción de galactosa, cotransportadores de Na / glucosa.
Introducción
La glucosa es el combustible que proporciona energía para la normalidad.
actividad en humanos y la fuente principal es el carbo-
Hidratarse en los alimentos. La cantidad de glucosa almacenada en el
cuerpo es de 450 y 250 g vueltas diariamente. El cerebro
solo consume 125 g de día
)1
. El occidental normal
dieta proporciona 180 g día
)1
y la brecha entre el
cantidad en alimentos y la cantidad utilizada es puenteada por
glucosa almacenada y gluconeogénesis principalmente en el
Hígado y riñones. Los mecanismos homeostáticos mantienen
glucosa en sangre dentro de límites estrechos, 4 y 12 mm, hasta
Asegurar que se proporciona una cantidad adecuada de energía
primero al cerebro y luego a los otros órganos del
cuerpo. La glucosa en los alimentos generalmente se presenta en forma de compuestos
carbohidratos plex, que se descomponen y
absorbido completamente en el intestino delgado. La glucosa es
no es un alimento esencial ya que las personas pueden prosperar con un carbohidrato
dieta libre de hidratos. En estos individuos, el gluconeógeno
sis es adecuado para mantener su glucosa en sangre a
niveles esencialmente normales manteniendo así el sup-
capa de glucosa al cerebro y al resto del cuerpo.
Los riñones ayudan a mantener los niveles de glucosa en sangre.
normal reabsorbiendo los 180 g filtrados cada día
en los glomérulos Prácticamente no aparece glucosa en el
orina (<0.5 g día
)1
) debido a la presencia de glucosa
transportadores en el túbulo proximal.
Transporte de glucosa
Los transportistas en dos familias de genes son responsables de
la absorción de glucosa a través del intestino delgado
la reabsorción de glucosa del glomerular
filtrado, captación cerebral a través de la barrera hematoencefálica,
y la absorción y liberación de glucosa de todas las células en
el cuerpo. Estos son el transporte de glucosa facilitado.
ers, la familia de genes GLUT o SLC2 [1], y el
cotransportadores de glucosa acoplados a sodio, el SGLT o
Familia de genes SLC5 [2]. Los GLUT son responsables de
El transporte pasivo y descendente de glucosa a través de la célula.
membranas, es decir, estos transportadores aceleran o facilitan
tate el equilibrio del azúcar a través de una membrana.
Los ejemplos principales incluyen GLUT1 involucrado en la transición
puerto de glucosa a través de las células endoteliales de la
barrera hematoencefálica y GLUT4 responsable de la insuficiencia
captación de glucosa estimulada por lin en el músculo esquelético. En
el caso de los SGLT, el miembro más conocido
es SGLT1, que es responsable del 'activo'
transporte de glucosa a través del borde del cepillo
brana del intestino delgado.
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La Figura 1 ilustra cómo la expresión dual de SGLT1
y GLUT2 en enterocitos representa la completa
absorción de glucosa de los alimentos en el intestino delgado.
SGLT1 se expresa en la membrana del borde en cepillo de
el enterocito, donde une el transporte de dos
iones de sodio y una molécula de glucosa a través del
Cepillo de membrana de borde. La energía almacenada en el
gradiente de potencial electroquímico de sodio a través de
la membrana del borde del cepillo proporciona la energía para
impulsar la acumulación de glucosa en el enterocito contra
su gradiente de concentración Sodio que ingresa a la célula.
junto con la glucosa se transporta a la sangre
por la bomba de Na / K en la membrana basolateral,
manteniendo así la fuerza impulsora de la glucosa
transporte. A medida que el azúcar se acumula dentro del entero-
cytes, esto crea una fuerza impulsora para transportar glucosa
fuera de las células a la sangre a través de GLUT2 expresado
en membranas basolaterales. Una fracción de la intracelula
La glucosa lar parece ser absorbida por los endosomas, como
glucosa-6-fosfato, y entregado a la sangre por
exocitosis a través de la membrana basolateral [1]. los
El resultado neto es que 1 mol de glucosa y dos moles de
el sodio se transporta a través del enterocito desde el intestino
luz en la sangre, y esto es seguido por dos lunares
de aniones para asegurar la electroneutralidad y agua. los
la energía para todo el proceso proviene del ATP
consumido por la bomba basolateral de Na / K.
El cotransporte de Na y azúcar por SGLT1 se conoce como
transporte activo secundario porque las fuerzas impulsoras
- Gradientes de Na - son mantenidos por el activo primario
Na / K-pump, o Na / K-ATPase. En pocas palabras, la direc-
ción y tasa de transporte de glucosa por SGLT1 son una
función de la dirección y magnitud de la Na-gra-
Dientes a través de la membrana plasmática. En células normales,
es la bomba de Na / K que establece la dirección y la magnitud
tude de los gradientes de sodio. Esta revisión se centrará
sobre la estructura y función de dos secundarios principales
Fig. 1 Un modelo para la absorción de glucosa (y galactosa) a través del intestino delgado. Se
muestra una caricatura de un enterocito maduro en
La vellosidad superior del intestino delgado. La glucosa (y galactosa) se transporta a través de la
membrana del borde en cepillo mediante Na-cotrans-
puerto (SGLT1), y la bomba de Na / K transporta el Na a través de la membrana
basolateral. Glucosa (y galactosa)
se acumula dentro de la célula y luego se difunde hacia la sangre a través de la membrana
basolateral a través de GLUT2. Algo de glucosa es
fosforilada dentro de la célula y acumulada en los endosomas antes de la desfosforilación y la
exocitosis en la sangre. Modificado
de Ref. [8]
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transportadores activos de glucosa, SGLT1 y SGLT2, en
salud y enfermedad.
Genes SLC5
Aunque hay más de 230 miembros de la
Familia del gen Symporter de sustrato de sodio (SSSF), nosotros
solo han identificado 11 en el subgrupo de genes humanos SLC5
familia [2]. Estos incluyen proteínas que transportan
azúcares (SLC5A1, 2, 9 y 11), mioinositol
(SLC5A3 y 11), aniones (SLC5A5 y SLC5A8),
vitaminas (SLC5A6) y colina (SLC5A7), una
huérfano (SLC5A10) y un sensor de glucosa
(SLC5A4). La Tabla 1 enumera el co-SLC5 sodio / glucosa
transportadores junto con sus sustratos, aparente
afinidades y perfiles de expresión. Aunque SGLT1 es
prominentemente expresado en el intestino delgado, el gen
también se transcribe en el túbulo proximal renal y
Otros órganos como el cerebro y el corazón. Lo natural
los sustratos son glucosa y galactosa con aparente
afinidades ( K 0.5 ) de 0.5 mm. Mutaciones en el SGLT1
gen causa malabsorción de glucosa y galactosa
(vea abajo). SGLT2 también se expresa en varios tis-
demanda en todo el cuerpo, incluida la proximal renal
túbulo, donde parece jugar un papel importante en la recuperación
absorción de glucosa del filtrado glomerular.
Funcionalmente, este transportador es diferente de SGLT1
en que tiene una menor afinidad por la glucosa y lo hace
No transportar galactosa. Transportistas favoreciendo a otros
los sustratos también pueden ser importantes en la glucosa metabo-
lism. SGLT4 parece ser un transportador de baja afinidad
para manosa y glucosa y el gen se encuentra en una
variedad de tejidos, incluido el páncreas. SGLT5, un
huérfano con una función desconocida, es casi excluyente
expresado sivamente en la corteza renal. Aunque SGLT6
(SMIT2) es un transportador de mioinositol de alta afinidad
con un K 0.5
cerca de la concentración plasmática,
120 lm, también se comporta como una glucosa de baja afinidad
transportador Dadas las concentraciones plasmáticas normales
de mioinositol y glucosa y el hallazgo de que ambos
los sustratos tienen la misma velocidad máxima de transporte, es
claro que SGLT6 debería desempeñar un papel importante en glu-
captación de cose en esas células en el cerebro, riñón y
intestino donde se expresa este gen. Finalmente
Cabe señalar que SGLT3, que se expresa en
el sistema nervioso entérico y en el neuromuscular
unión, no es un transportador de glucosa sino un
glucosansor [3].
A partir de este momento, no tenemos una estructura atómica para
Proteínas SGLT, pero hemos desarrollado algunas estructuras
percepciones El código de genes SLC5 para proteínas de 75 kDa
con> 59% de identidad de aminoácidos. Una estructura secundaria
El modelo para SGLT1 se muestra en la Fig. 2. Este modelo, basado
tanto en experimentos como en modelado por computadora [2–6],
muestra una proteína de membrana politópica con N y
C-terminales frente al lado extracelular del plasma
membrana. Destacados en el modelo son los estructurales
Tabla 1 Genes SLC5 responsables del cotransporte de Na / glucosa
Transportador
Sustrato
K 0.5 mm
Distribución
SGLT1 (SLC5A1)
Glucosa, galactosa
0.5 0.5
Intestino, tráquea, riñón, corazón, cerebro, testículos y
próstata
SGLT2 (SLC5A2)
Glucosa
Galactosa
2
No transportado
Riñón, cerebro, hígado, tiroides, músculo y corazón.
SGLT4 (SLC5A9)
Glucosa y Manosa
2,4
Intestino, hígado, cerebro, pulmón, tráquea, útero y páncreas.
SGLT5 (SLC5A10)
No conocida
No conocida
Riñón
SGLT6 (SMIT2, SLC5A11)
Mioinositol, glucosa
0,12
35
Cerebro, riñón, intestino
SMIT1 (SLC5A3)
Mioinositol, glucosa
0,055
> 30
Cerebro, corazón, riñón y pulmón.
Especificidad del sustrato, afinidad ( K 0.5 para aMDG) y expresión de ARN de
genes SGLT (SLC5). La especificidad del sustrato y el transporte de aMDG fueron
medido mediante el uso de sistemas de expresión heterólogos [29, 53-55 y M. Coady
pers. comunicación]. La distribución de ARN se basa en la protección de RNasa
ensayos (M. Bing, MG Martin y EM Wright, datos no publicados) y transferencias Northern (SMIT1
y SMIT2) [2].
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motivos para la gran familia SSSF y la pequeña euka-
Ryote SGLT y SMIT miembros de la familia. Estudios con
Las quimeras SGLT y las proteínas SGLT1 truncadas han conducido
a la identificación de la unión / transporte de azúcar
dominio en la porción C-terminal de la proteína. los
proteína truncada, que contiene hélices transmembrana
10-14, facilita el azúcar cuesta abajo, independiente del Na
transporte tanto en la expresión de ovocitos de Xenopus laevis
y en proteoliposomas [7].
Análisis detallado de las alineaciones de secuencias de 30
miembros de la familia de genes SLC5 de mamíferos tiene
realizado: incluyendo 9 SGLT1s, 3 SGLT2s, 3
SGLT3s, 2 SGLT4s, 2 SGLT6s, 4 sodio / mioinositol
cotransportadores (SMIT), 4 cotransportes de sodio / yoduro
ers (NIS), 2 cotransportadores de sodio / multivitamínicos y
1 transportador de colina (CH1) [8]. Este análisis,
junto con una encuesta de la estructura de 60 conocidos
proteínas de unión al azúcar [9] y la estructura de una
transportador de azúcar conocido, permeasa de lactosa [10], pro-
proporciona información sobre la estructura de la unión a la glucosa
y dominio de translocación de SGLT1. El predominante
Las características de las proteínas de unión al azúcar son que (i) un
existe una extensa red de enlaces de hidrógeno entre
los residuos polares del azúcar y las cadenas laterales polares
de residuos que forman el sitio de unión, y (ii) adi-
La energía de interacción nacional es frecuentemente provista por
apilamiento de un residuo aromático con la cara apolar
del anillo de pirananosa [11]. Treinta y un acusados y
los residuos aromáticos se conservan en transmembrana
hélices 10–14 de 9 SGLT1 que no están conservadas
entre los miembros de la gran familia de genes, ni el
transportadores no azucarados de la subfamilia SLC5 [2, 8].
Hay notablemente poca variación en el 31
residuos servidos en el terminal C de SGLT1 y el
otros SGLT (SGLT2, 3, 4 y 6). Uno prominente
la excepción es que Q457 se cambia a E457 en el
SGLT3s (ver más abajo). Basado en la distribución de la
residuos polares y aromáticos conservados, tenemos
tulated que hay dos sitios de unión de azúcar en el
C-terminal de SGLT1, uno en la cara extracelular
y otro en la cara intracelular de la proteína
(Figura 2). Actualmente se están realizando esfuerzos para obtener
estructura de los sitios de unión al azúcar SGLT para complementar
la información estructural que hemos obtenido de
estudios funcionales
Fig. 2 Un modelo de estructura secundaria para SGLT1. La proteína politópica tiene 14 hélices
transmembrana con N- y extracelular.
C- termini. Se muestran el sitio de glicosilación, los motivos SGLT1 / SMIT y SSSF, y los dos
supuestos sitios de unión a glucosa en
El dominio C-terminal. Modificado de Ref. [8]
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Estudios funcionales
Hemos explotado el poder del ovocito X. laevis
sistema de expresión para estudiar el mecanismo de Na y
transporte de glucosa por SGLT utilizando un marcador radiactivo,
electrofisiológica, microscópica electrónica y óptica
métodos [12-19]. Además, hemos desarrollado bio-
métodos químicos para estudiar pro- SGLT recombinante
teínas producidas en bacterias [6, 20–22]. Mucho de esto
trabajo ha sido revisado recientemente [23].
En resumen, hemos demostrado que los SGLT son
totalmente funcional como monómeros [5,24] y que la tasa
y la dirección del transporte de glucosa simplemente depende de
la magnitud y dirección del electrodo de sodio
gradientes de potencial químico, es decir, los SGLT funcionan como
Motores moleculares totalmente reversibles [18, 22]. Sin embargo
menos, el transportador es asimétrico en que debajo
condiciones de conducción idénticas (i) la afinidad del azúcar (1 /
K 0.5 ) es un orden de magnitud menor para el reverso que
transporte hacia adelante, (ii) la selectividad de azúcar para reversa
el transporte es diferente del transporte hacia adelante,
y (iii) florizina, la competitiva no transportada
inhibidor del cotransporte de Na / azúcar, es mucho más potente
en el lado externo de la membrana que en el
lado interno Hay una estequiometría fija de Na para
transporte de glucosa (2 Na / 1 glucosa [5]) y transporte
ocurre por un mecanismo ordenado con los dos Na
iones vinculantes antes del azúcar [25-28]. Lo esencial
Se presenta el modelo de seis estados para el cotransporte de Na / glucosa.
ted en la Fig. 3, donde dos estados intermedios entre
los estados 1 y 6 no se muestran por simplicidad. Un solo
conjunto de parámetros para las cuentas modelo de ocho estados
para el comportamiento cinético del transportador en el
modos Ward y marcha atrás [28]. La rotación máxima
El número del transportador es de 30 por segundo a 22 ° C.
Fig. 3 Un modelo cinético de 6 estados para cotransporte de Na / glucosa por SGLT1. Dos iones Na
se unen primero en la superficie externa (1–2) a
produce un cambio de conformación que permite que la glucosa se una (2–3). Los dos iones Na
(en amarillo) y una molécula de glucosa son
transportado a través de la membrana (3–4), donde la glucosa y los iones se disocian a su vez
debido al bajo nivel de Na intracelular. los
los sitios de unión vacíos luego se reorientan desde la superficie interna hacia la externa para
completar el ciclo. La proteína es negativamente
cargado con una valencia de) 2 (símbolos rojos). En condiciones fisiológicas con alto contenido de
Na extracelular y bajo intracelular
y un potencial de membrana de) 50 mV, el número de recambio máximo del transportador a una
concentración de glucosa externa saturada
Traciones (> 5 mm) está en el rango de 100 por segundo a 37 ° C. No se muestra en esta figura el
transporte interno de Na registrado en
La ausencia de glucosa (2-5). Esto ocurre a una tasa de 5 a 10% de la tasa máxima de cotransporte
de Na / glucosa. El simplificado
El modelo es en esencia similar al propuesto anteriormente [26] y no incluye los dos estados
intermedios observados entre seis
y uno [19]. La florrizina externa compite con la glucosa por el sitio de unión al azúcar para inhibir el
transporte (no se muestra).
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El paso limitante de la velocidad para el transporte hacia adelante
dirección a concentraciones saturantes de ligando y voltios
la edad es la disociación electroneutral de Na del
cara citosólica del transportador, pasos 5–6.
Los protones pueden sustituir igualmente bien al Na para conducir el glu-
cose transport, pero la afinidad por el azúcar se trata de un
orden de magnitud menor que en Na. Esto puede ser de
importancia fisiológica en el duodeno proximal,
donde el quimo tiene un pH ácido y un alto contenido de azúcar
centration. d-glucosa y d-galactosa son transportadas
igualmente bien por SGLT1 con K 0.5 's de 0.5 mm, pero fruct
No se transporta. La selectividad del azúcar ha sido
examinado por ensayos de transporte de análogos de azúcar [29].
Aunque los anómeros de la d-glucosa son ambos transportadores
Ted bien, como son los metil-glucósidos, la importancia
del oxígeno C # 1 como aceptor de enlaces de hidrógeno es
indicado por la pérdida de afinidad de 10 veces por 1-desoxi-d-
glucosa. El ecuatorial) grupos OH en los carbonos # 2 y
# 3 son necesarios para el transporte como K 0.5 's para 2-desoxi-,
3-desoxi-d-glucosa. d-manosa y d-alosa son
> 100 mm. En Cs # 4 y # 6, la presencia o ausencia de
) Los grupos OH son relativamente poco importantes, pero el C # 6
) El grupo CH 2 es favorable porque la pentosa d-xilosa
Está mal transportado. El oxígeno de la piranosa es esencial.
en que los azúcares imino y los inositoles son pobremente aceptados
ted Sin embargo, se acepta un azufre ya que la 5-tio-glucosa es
transportado con una K 0.5 de 6 mm.
Estos resultados indican que el enlace de hidrógeno entre
SGLT1 y el C # 1) O), el OH ecuatorial) en C
#s 2 y 3, y la piranosa) O), e hidrófoba
enlace con el C # 6) CH 2 son centrales en la determinación
ing especificidad de azúcar. Es notable el hallazgo de que beta-,
pero no alfa-glucósidos con fenilo, naftilo y
los grupos indol se transportan o se unen a SGLT1. por
ejemplo, indican (indoxyl-beta-d-glucopyranoside) es
transportado con una K 0.5 de 60 micromolar pero solo a
14% de la tasa máxima de d-glucosa [30]. Esta
indica que (i) glucósidos con grandes estructuras de anillo
en el mismo plano que el anillo de piranosa están bien
alojado en el sitio de unión al azúcar, (ii) grande
Se requieren cambios de conformación de SGLT1 para trans-
sustratos de puerto tan grandes como 20 × 12 × 5 A ° a través del
membrana, y (iii) sustratos grandes reducen la trans
tasa de rotación del portador al disminuir la translocación de Na / sustrato
a través de la membrana (pasos 3–4, Fig. 3). El hecho
que la beta-glucósido florizina es una potente competencia
ive inhibidor del transporte de Na / glucosa, K i 200 nm, fur-
indica que hay fuertes efectos hidrofóbicos
unión del glucósido con la proteína unos 6 A °
lejos del sitio externo de unión al azúcar [31].
Novedosas ideas sobre la unión del azúcar y
los cambios conformacionales que subyacen Na / glucosa
el cotransporte se obtiene de una combinación de
mutagénesis por escaneo de cisteína y estudios funcionales
[17, 29]. La estrategia básica es mutar residuos en o
cerca del supuesto sitio externo de unión al azúcar a cys-
teína, expresa los mutantes en los ovocitos y luego mide
ure (i) selectividad de azúcar, (ii) efectos funcionales de –SH
reactivos como MTSEA (2-aminoetilmetanetio-
sulfonato de bromhidrato) en las diferentes conformaciones
estados regionales (Fig. 3) y (iii) la accesibilidad de
cisteínas a reactivos fluorescentes funcionales, p. ej. tetra-
metil-rodamina-6-maleimida (TMRM6).
La Figura 4 resume los resultados obtenidos hasta ahora con sin-
mutantes de cisteína gle localizados en hélices transmembrana
10-13. El punto de partida fue Gln457Cys-hSGLT1,
donde demostramos ese pretratamiento con
MTSEA en Na-buffer (estado de conformación 2, Fig. 3),
Bloqueo de cotransporte de Na / glucosa [17]. En contraste, hay
no hubo inhibición después del pretratamiento con MTSEA en
(i) Tampón libre de Na (estado de conformación 1 o 6, Fig. 3),
o (ii) en tampón de Na en presencia de florizina (con-
estado de formación 3), o (iv) en Na-buffer en presencia
de glucosa saturante (estado de conformación 5). En la figura 4,
la accesibilidad de Q457C en presencia y
la ausencia de Na está representada esquemáticamente por la inclinación
ing de la hélice 13 desde el plano normal para abrir el
sitio de unión al azúcar. Resultados similares a los del Q457C
También se obtuvieron mutantes de cisteína en la hélice 10
(439 y 445), hélice 11 (460 y 468) y hélice 12
(499). Para aquellos mutantes de cisteína donde el MTS rea-
los caballeros no produjeron efectos funcionales, determinamos
acceso registrando el nivel de etiquetado TMRM6 en
Na en presencia y ausencia de azúcar o florizina,
y en presencia y ausencia de Na. En general, estos
Los resultados demuestran que el Na externo produce un con-
cambio formativo que permite el acceso a residuos lin-
ing la cavidad hidrofílica limitada por transmembrana
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hélices 10-13. El acceso a esta cavidad está bloqueado
por florizina o azúcar. También se observa que la florizina o
la glucosa aumenta la accesibilidad del residuo 443 en
hélice 10 y 528 en la hélice 13 a TMRM6. Este indi-
produce un cambio espacial en las posiciones de lo externo
extremos de las hélices 10 y 13 en relación con el entorno
hélices transmembrana, es decir, azúcar y florizina inducen
cambios conformacionales globales en la proteína.
La evidencia más fuerte para la unión de azúcar en el
emerge cavidad hidrofílica formada por hélices 10-13
de un examen detallado de la selectividad de azúcar de
la proteína de tipo salvaje, Q457C, Q457E, Q457R SGLT1
mutantes y el mutante Q457C antes y después
modificación por un panel de neutral, positiva y negativa
reactivos de cisteína cargados activamente [29]. Los resultados
demostrar claramente que Q457 interactúa con glucosa
oxígenos en C # 1 y en el anillo de piranosa. Estos stud-
ies se han extendido a los mutantes de cisteína en
Fig. 4 y estos apuntan a la participación de residuos
439, 445, 460, 499 y 507 en unión de glucosa y / o
translocación
Trastornos funcionales de los SGLT
GGM
Hay dos trastornos hereditarios de Na / glucosa co-
transporte: malabsorción intestinal de glucosa-galactosa
(GGM, MIM 182380) y glucosuria renal familiar
(FRG, MIM 233100). El primero se debe a mutaciones.
en el gen SGLT1 mientras que estos últimos están asociados
con mutaciones en el gen SGLT2 . Individuos con
La GGM solo tiene una glucosuria renal menor e individual
Los medicamentos con FRG no tienen defectos en el azúcar intestinal.
absorción, como se espera del patrón de expresión de
Los dos genes. GGM fue reportado simultáneamente por
dos grupos en Suecia y Bélgica en 1962 y
estudios clínicos pioneros de Meeuwisse et al. a
Lund estableció que era una enfermedad hereditaria
Fig. 4 Cambios conformacionales dependientes de Na en hélices transmembrana 10-13 de
SGLT1. Residuos 439, 445, 457, 460, 468,
499 y 507 (en rojo) alinean la cavidad hidrofílica involucrada en la unión y translocación de
glucosa. En ausencia de Na externo
la cavidad está cerrada e inaccesible a glucosa o reactivos hidrofílicos específicos del grupo. En
presencia de Na externo,
los residuos se vuelven accesibles como se muestra esquemáticamente por la rotación y la
inclinación de la hélice transmembrana 13. La florizina reduce
la accesibilidad de estos residuos a los reactivos específicos del grupo pero aumenta la
accesibilidad de los residuos 443 y 528 (en amarillo)
bajo). Véase el texto para más discusión.
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probablemente causado por un defecto en el transporte 'activo'
de glucosa y galactosa [32]. La evidencia incluyó
los hallazgos de que la diarrea severa está acompañada
por malabsorción de glucosa y galactosa, pero no por fructificación
elegir malabsorción, y que cese la diarrea
inmediatamente después de la eliminación de glucosa, galactosa y
Lactosa de la dieta. La causa subyacente de la GGM
fue mejorado aún más por los estudios de absorción de azúcar en duo-
biopsias de negación de un paciente con GGM y controles [33].
Estos demostraron que el defecto se debió a una falla
ure del epitelio para acumular azúcar a través del
Cepillo de membrana de borde. La terapia para la GGM es
para eliminar por completo los carbohidratos nocivos
de la dieta Parece que no hay consenso a largo plazo
Las secuencias de GGM y / o una dieta libre de azúcar como nuestro viejo-
Su sujeto, de 55 años, está viviendo una vida plena y saludable
vida. Este sujeto no tiene proteínas funcionales SGLT1 en
su cuerpo y la diarrea regresan rápidamente
consumo de glucosa que contiene carbohidratos.
Un FRG es un trastorno raro del riñón caracterizado
por un defecto aislado en la reabsopción de glucosa.
El nivel de excreción de glucosa en los rangos de orina.
de 1 a 170 g de glucosa por día. En lo alto
nivel de excreción, hay una ausencia completa de glu-
Cose reabsorción del filtrado glomerular [34,
35] Seguimiento a largo plazo de un tema con un
el completo fracaso para reabsorber glucosa indica que está en
buen estado clínico sin complicaciones renales
[36] El FRG se considera un trastorno bastante benigno.
Después de clonar SGLT1 en 1987, enfocamos nuestra atención
ción sobre la base molecular de GGM [37, 38]. Estamos
consciente de más de 300 temas de GGM en todo el mundo y
han realizado pruebas genéticas en unos 85 pacientes en
75 familias diferentes. En todos menos tres pacientes con
GGM, hemos identificado las mutaciones responsables
por el defecto en el transporte intestinal. Alrededor del 65% de
nuestros sujetos son el resultado de una unión consanguínea,
es decir, tienen las mismas mutaciones en ambos alelos, y
el resto son heterocigotos compuestos con diferentes
mutaciones ent heredadas de su madre y su
padre. Además de 34 mutaciones sin sentido diferentes,
hemos identificado seis tonterías, siete cambios de cuadro
y siete mutaciones en el sitio de empalme que resultan en pre
codones de parada maduros y no funcionales truncados
proteínas Los residuos que fueron mutados son altamente
conservado en nueve especies diferentes de SGLT1 y 10
Fig. 5 Variantes de malabsorción de glucosa-galactosa en SGLT1. Los residuos en rojo han sido
probados para la función en un heterólogo
sistema de expresión, mientras que los de azul no tienen. Las mutaciones conservadoras de Ala /
Val se resaltan en negro y Gln457Arg es
destacado como esta es la única variante expresada a niveles normales en la membrana
plasmática. Revisado de la Ref. [55]
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otros miembros de la familia de genes SGLT. los
los residuos mutados se distribuyen ampliamente por todo el
proteína que incluye 10 de las 14 hélices transmembrana
(Fig. 5). Algo sorprendente es la gran cantidad de
mutaciones conservadoras, por ejemplo, cinco Ala / Val y una Ile /
Mutación Leu.
Hemos probado los efectos funcionales de 24 de los 34
mutaciones sin sentido que se muestran en la Fig. 5 usando el ovocito
sistema de expresión Todos menos tres exhibieron un serio
defecto en el cotransporte de Na / glucosa. El defecto de transporte
en la mayoría de los mutantes se debe en gran medida a una falla en la inserción
La proteína mutante en la membrana plasmática. Esta
parece ser la causa real del fenotipo en el
intestino delgado ya que tenemos seis sujetos con poco o
sin proteína SGLT1 en la membrana del borde en cepillo. En
un caso, el mutante Asp28Asn / Gly parece solo
afectar el tráfico a la membrana y no funcionar, un
los residuos faltantes de hSGLT1 truncados purificados 1–28 son
completamente funcional cuando se reconstituye en proteolipo-
somes [21]. Western blots e inmunocitoquímica
revela que el nivel de proteínas mutantes en los ovocitos
y los enterocitos son al menos iguales a los de la naturaleza
tipo de proteína, la mayoría son de núcleo glicosilado, y son
encontrado entre el núcleo y la membrana plasmática.
Sugerimos que la orientación correcta al borde del pincel
la membrana se debe a cambios en la conformación global
ración de la proteína de modo que no se reconozca
directamente por los motores moleculares responsables de
tráfico de las vesículas que contienen carga SGLT1.
En general, cada afín con un sujeto GGM tiene un
mutación privada y solo se encontró una mutación en
múltiples (tres) familias no relacionadas. En la abrumadora
En la mayoría de los casos, se han identificado mutaciones en
el gen SGLT1 que explica su diarrea severa,
y esto sugiere firmemente que SGLT1 es el principal trans
portero involucrado en el transporte de glucosa y galactosa
a través del borde del cepillo intestinal. En cinco de los seis
Sujetos de GGM que llevan una mutación sin sentido que
no perjudique el transporte de glucosa, por ejemplo, Asn51Ser, tenemos
identificó otras mutaciones que causan el defecto. Nosotros
han proyectado 552 alelos en el Instituto Coriell ge-
Colección de ADN nomico para variantes en el gen SGLT1
para variantes y han encontrado que el 9% de los europeos
La población estadounidense lleva este polimorfo Asn51Ser
ismo
(http://www.pharmocogenetics.ucsf.edu). Dos
otras variantes se encuentran en el europeo-americano
población a la misma frecuencia (Ala411Thr y
His611Gln). Ninguna de las mutaciones GGM ha sido
encontrado en los 552 alelos probados. Dado el relativamente alto
incidencia de GGM en Suecia [32], sería interesante
ing para determinar la frecuencia de mutaciones GGM en
esta población
FRG
Varios grupos han examinado el gen SGLT2 para
mutaciones en sujetos con FRG [39-44]. Como anticipa-
Ted para un trastorno autosómico recesivo raro, más de
la mitad de los sujetos tienen mutaciones homocigotas y
en la mayoría del resto son heterocigotos compuestos.
Las mutaciones incluyen 17 sin sentido, tres sin sentido,
tres cambios de marco y un sitio de empalme anormal
hormiga. A diferencia de GGM, cuatro sujetos se encuentran con dele-
iones Hasta ahora, cada parentesco de FRG tiene su propio privado
mutación. A pesar de la homología entre SGLT1 y
2, 59% de identidad de aminoácidos, solo hay una muta-
ción en común, Arg137His. Lamentablemente, no ha
sin embargo, ha sido posible determinar los efectos funcionales
de las 17 mutaciones de ausencia debido a la dificultad
en expresar SGLT2 en sistema de expresión heteróloga
Tems. Si bien existe una correlación razonable entre
el fenotipo FRG y el genotipo SGLT2 [41],
Hay excepciones evidentes. Por ejemplo, aunque
un sujeto con un codón de parada prematuro en ambos alelos
les tiene glucosuria severa, otro tema no relacionado
con el mismo genotipo tiene una glucosa mucho más baja
tasa de excreción. Esto sugiere que otro transportador
juega un papel importante en la reabsopción de glucosa, p. ej.
SGLT4, 5 o 6. El hecho de que GGM solo es acompañamiento
ied por una glucosuria renal leve indica que SGLT1
Solo juega un papel menor.
Terapia de rehidratación oral
SGLT1 juega un papel central en lo que The Lancet des-
citado en 1978 como "potencialmente el medicamento más importante
avance ical en este siglo (XX), es decir, oral
terapia de rehidratación (TRO) para el tratamiento de la enfermedad aguda
diarrea [45]. Se estima que la introducción de
ORT disminuyó el número de muertes de niños con
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diarrea severa en un 60% de 1980 a 2000, de 4.6
a 1,6 millones. ORT es simple, económico y efectivo.
Terapia ive para la deshidratación causada por la diarrea.
Las toxinas producidas por bacterias estimulan un intestino masivo.
secreción de líquido final, hasta 120 ml h
)1
durante 2–4 días en un
10 kg niño con cólera. Esta pérdida de líquido puede ser perjudicial.
mejorado simplemente administrando una sal oral y glucosa
solución. La receta para la rehidratación oral requiere un
solución de 75 mm de glucosa y 75 mm de NaCl con suficiente
El potasio y el citrato antiguos aportan la osmolaridad total.
hasta 245 miliosmoles L
)1
. ¿Cómo funciona ORT? los
La glucosa estimula la absorción de sodio a través del cepillo.
der membrana de enterocitos intestinales a través de SGLT1
y esto conduce a la absorción neta de azúcar y sal
y agua desde la luz intestinal hacia la sangre (Fig. 1). Cada
el mol de glucosa absorbida va acompañado de dos moles
de NaCl y 4–6 L de agua [46, 47]. Aunque el pre
cise naturaleza del vínculo entre cotransporte de Na / glucosa
y el transporte de agua a través del borde del cepillo es controvertido
versial, existe un acuerdo común de que SGLT1 activ-
ity, ya sea directa o indirectamente, puede dar cuenta de la
absorción de agua estimulada por glucosa. Sugerimos que
hay cotransporte de agua a través de SGLT1 (1 glu-
cose / 2 Na / 264 H 2 O) y ese cotransporte además
configura un gradiente osmótico para atraer agua hacia el eppi-
Thelium a través de la membrana del borde del cepillo a través de
tanto SGLT1 como la membrana plasmática. Los críticos sostienen
que todo el transporte de agua es osmótico a través de ambos SGLT1
y la membrana [48].
SGLTS y diabetes
Ha habido un interés de larga data en el papel de
El intestino delgado en la homeostasis de la glucosa en la diabetes.
Quizás el estudio más definitivo hasta ahora es el de
El grupo de Shirazi-Beechey que informó sobre el expreso
Sion de SGLT, GLUT5 (el borde en cepillo fructosa
transportador) y GLUT2 en biopsias duodenales tomadas
de control y sujetos con diabetes tipo 2 [49]. Ellos
encontró que el borde de cepillo cotransporte de Na / glucosa,
Los niveles de proteína SGLT1 y GLUT5 fueron de tres a cuatro
doblar más alto en diabéticos que en controles. Adicionalmente,
encontraron aproximadamente el doble de aumento en el
nivel y actividad de las enzimas del borde en cepillo y dos
aumento de pliegue en el nivel de proteínas estructurales centrales, y
triplicar los niveles de ARNm de GLUT5 y GLUT2
en la mucosa Llegaron a la conclusión de que hay un
mayor capacidad para absorber glucosa y fructosa en
sujetos diabéticos y que esto se debe a un aumento tanto
en la expresión del transportador y los cambios estructurales en el
Cepillar los bordes. La industria farmacéutica ha utilizado
Un enfoque de dos puntas para controlar la glucosa intestinal
absorción en sujetos diabéticos: uno es producir glu-
inhibidores de la cosidasa para retrasar la digestión final de los compuestos
carbohidratos plex y contundente el aumento posprandial en
nivel de glucosa en sangre [50]; y el otro es desarrollar
inhibidores de SGLT1 tipo florizina (tres patentes emitidas,
ver http://www.lamerie.com enero de 2006). No lo es
aclarar cómo los pacientes tolerarán los inhibidores de SGLT1
debido a la diarrea que lo acompaña.
Existe un creciente interés en controlar la glucemia
niveles de cose en pacientes diabéticos al bloquear la rea
sorción de glucosa en el túbulo proximal predicado
sobre la naturaleza benigna de FRG. Unas 20 patentes tienen
emitido y se informa que varias empresas
tener medicamentos en ensayos clínicos de fase 2 (ver http: //
www.lamerie.com Enero de 2006. Vea también el enlace en
http://149.142.237.182). Un buen ejemplo es el oral
profármaco T-1095, un análogo de florizina, que es
absorbido desde el intestino, convertido en activo
forma, y libremente filtrado por el riñón donde bloquea
reabsorción de glucosa por SGLT2 y SGLT1. En perros
al menos, una dosis oral de 10 mg kg
)1
T-1095 sup-
hiperglucemia postprandial presionada [51]. De todos modos, eso
parece que este profármaco desapareció del desarrollo
oleoducto de opciones en 2004, tal vez por un lado
efectos debido a la inhibición de SGLT expresados en
otras partes del cuerpo (tabla 1).
Preguntas
Desde nuestra perspectiva, hay dos conjuntos de preguntas.
que quedan por responder sobre el azúcar SGLT
transportadores Los primeros son básicos sobre la estructura.
base tural del cotransporte acoplado de Na y glucosa.
Simplemente, ¿cómo funciona realmente esta máquina molecular?
pareja de energía almacenada en el electroquímico de sodio
gradiente potencial a través de la membrana para conducir cuesta arriba
transporte de azúcar? Los problemas relacionados son cómo SGLT1
se comporta como un canal de agua y urea y es nuestro
hipótesis correcta de que SGLT1 en realidad cotransports
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agua. Creemos que primero es necesario obtener
información estructural de alta resolución sobre SGLT1 en
diferentes conformaciones para obtener información sobre estos
preguntas, pero para una comprensión más completa necesitaremos
información dinámica sobre cómo ligandos y voltaje
inducir los cambios conformacionales que sustentan el
transporte de Na, azúcar y agua. Fisiología humana
las preguntas se centran en la función de los SGLT en los tejidos
aparte del riñón y el intestino; por ejemplo, en
El hipocampo del cerebro, los músculos y los pulmones (ver
Tabla 1). Esta es una pregunta compleja a la vista
de las propiedades multifuncionales de SGLTs como Na / glu-
cose cotransportadores, canales de agua y urea, y
Glucosansores. Sería informativo tener acceso
a una base de datos que contiene integral, longitudinal,
Evaluaciones clínicas de sujetos GGM y FRG.
Declaracion de conflicto de interes
No se declaró conflicto de intereses.
Agradecimientos
Queremos agradecer a todos nuestros antiguos alumnos y fel-
mínimos por sus contribuciones a la historia de SGLT. Largo-
plazo de apoyo financiero de los Institutos Nacionales de
Salud es agradecidamente reconocida. Más recientemente,
contribuciones de la Fundación Yamanouchi (EE. UU.)
y UCLA Endowments (Fondo Mellinkoff) tienen faci-
Estudios piloto y de viabilidad.
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