SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICO

PRESENTADO POR:

ABRAHAM JACINTO ALEAN CASTRO

JENNIFER BOLAÑOS OCAMPO

JUAN CAMILO DIAZ MORELO

AADY MELISA FERNANDEZ JURADO

PRESENTADO A:

DR. MAURICIO GUERRERO

PEDIATRIA

VII- MEDICINA
 INTRODUCCIÓN

El síndrome hemofagocítico (SHF), también conocido como linfohistiocitosis

hemofagocítica (HLH), es provocado por una respuesta inadecuada del sistema
inmunológico a un desencadenante, sea infeccioso, neoplásico, reumatológico o
metabólico, dando lugar a una reacción inflamatoria exagerada. Esta respuesta
inmune altamente activada causa una liberación exagerada o tormenta de
citocinas responsable del cuadro clínico. SHF no es una única enfermedad, sino
un síndrome clínico asociado a gran variedad de causas subyacentes que
conducen al mismo fenotipo inflamatorio característico, Cuando la hemofagocitosis
ocurre en el contexto de una respuesta inmune altamente estimulada pero
ineficaz, se denomina SHF. Se produce una infiltración multiorgánica de linfocitos
y macrófagos activados: en caso de realizarse una biopsia de los órganos afectos,
observaríamos fenómenos inflamatorios y hemofagocitosis. Los síntomas
cardinales de HLH son fiebre prolongada, hepatoesplenomegalia y pancitopenia.
Los valores del laboratorio incluyen aumento de: Ferritina, triglicéridos,
transaminasas, bilirrubina, LDH, receptor soluble de la cadena α del interleucina-2
y disminución del fibrinógeno. Si hay compromiso del SNC puede haber pleocitosis
y proteinorraquia.
El SHF puede aparecer a cualquier edad, aunque la forma primaria suele ocurrir
en la infancia. Se describió inicialmente asociado a infecciones virales, pero
posteriormente se ha relacionado con otras infecciones por hongos, bacterias y
parásitos (en particular, leishmaniasis). Las infecciones y especialmente el virus
Epstein-Barr (VEB) es un desencadenante común, tanto en SHF primario como
secundario. También puede ocurrir en el contexto de enfermedades autoinmunes
como artritis idiopática juvenil, lupus eritematoso sistémico, o enfermedad de
Kawasaki De hecho, cualquier estimulación intensa de la inmunidad celular
(infección, reumatismo, tumor) podría desencadenar una forma secundaria de
SHF. SHF asociado a enfermedades reumáticas se denomina síndrome de
activación macrofágica.
 RESUMEN

El síndrome hemofagocítico (SHF) o linfohistiocitosis hemofagocítica es un

síndrome causado por hipercitoquinemia severa debido a una respuesta inmune
altamente estimulada, pero ineficaz. Debe considerarse como la consecuencia de
una incapacidad heredada o adquirida del sistema inmune para hacer frente a lo
que generalmente es un proceso infeccioso, el riesgo de una rápida progresión a
fallo multiorgánico y de afectación del sistema nervioso central con secuelas a
largo plazo, son las consecuencias más graves de un retraso diagnóstico. Por lo
tanto, el SHF es una urgencia médica que los pediatras deben saber identificar en
un paciente con fiebre y afectación progresiva del estado general. La aplicación de
los criterios diagnósticos de SHF, que consideran datos clínicos y analíticos
(incluyendo un aspirado de médula ósea), y la búsqueda del factor
desencadenante (infeccioso, oncológico, reumatológico, metabólico), son claves
para poder instaurar un tratamiento dirigido, que neutralice el desencadenante y
frene la hiperinflación. En la presente revisión se exponen los datos más
relevantes sobre la fisiopatología, diagnóstico y tratamiento de esta grave
enfermedad para pediatras generales
 CLASIFICACIÓN

Se clasifica en:

 Síndrome Hemofagocítico primario o familiar.

 síndrome Hemofagocítico secundario (relacionado con infecciones,
procesos malignos o drogas).

SHF primario SHF segundario

 Asociado con mayor frecuencia
 Más frecuente en niños. a un episodio infeccioso
identificable (herpes virus).
 Puede manifestarse en niños,
 Trastorno autosómico recesivo. adolescentes, adultos jóvenes y
mayores.
 En px con trastornos auto
 Se manifiestan a una edad
inmunitarios que han sido
temprana de la vida (80% antes
tratados con fármacos
delos dos años).
inmunosupresores.
 Los síntomas son evidentes
 Puede aparecer en asociación
hasta los dos meses de edad,
con diferentes tipos de
pero pueden desarrollarse en el
enfermedades malignas.
útero.
 Se han asociado múltiples
agentes, como los
desencadenantes, los más
 Defecto específico en la importantes son los virales y, en
citotoxicidad celular. particular familia Herpesviridae,
CMV, virus Epstein-Barr y otros,
adenovirus, parvovirus, hepatitis
B, sarampión y el VIH
 Mutaciones ligadas con el gen  Asociado a transfusiones
de la perforina (PRF1, el cual recientes de hemoderivados.
codifica la perforina, proteína
 requerida para la función normal
de las células NK).

Hongos: Histoplasma,
Cryptococcus y Candida sp
 El síndrome Hemofagocítico
 El origen bacteriano es muy
primario causado por
raro: Enterobacter,
mutaciones del genPRF1 puede
Pseudomonas, Klebsiella,
manifestarse clínicamente en la
Staphylococcus, Escherichia
3ª. década de la vida, y puede
coli, Haemophilus, Mycoplasma.
afectar a individuos de la misma
 las causas parasitarias: la
familia a edades distintas.
leishmaniosis, Micobacterias: M.
tuberculosis.
Criterios diagnósticos del síndrome Hemofagocítico

Cinco criterios de validación sobre ocho:

 Fiebre;
 Esplenomegalia;
 Citopenia: hemoglobina (Hb) inferior a 9 g/dl; plaquetas por debajo de
100.000/mm 3 ; polimorfonucleares neutrófilos por debajo de 1.000/mm 3;
 Hipertrigliceridemia (> 3 mmol/l) y/o hipofibrinemia (< 1,5 g/l);
 Hemofagocitosis medular (u otro tejido: ganglio, bazo, etc.);
 Ferritina superior a 500 mg/l;
 Grupo de diferenciación (CD25) soluble superior a 2.400 U/ml;
 Actividad de células asesinas naturales (NK, natural killer) nula o
disminuida.

*El diagnóstico molecular (genes PRF, SAP, MUNC13-4, STX11, etc.) de una
hemofagocitosis linfohistiocítica es suficiente para el diagnóstico.
 FISIOPATOLOGÍA

El SHF es un cuadro inflamatorio grave causado por una proliferación y activación

de linfocitos y macrófagos, que secretan grandes cantidades de citocinas. El
proceso en mención a menudo es precipitado por un desencadenante infeccioso,
que actúa sobre un sistema inmune disfuncional, ya sea por un defecto
primario/genético, o secundario a diferentes enfermedades (autoinmunes, auto
inflamatorias, oncológicas, metabólicas) o tratamientos inmunomoduladores.
Diferentes trabajos en modelos murinos 8 han demostrado que el defecto de la
función citotóxica de linfocitos CD8+ es crucial en la fisiopatología. La función
citotóxica de las células CD8+ y NK permite la lisis de células afectadas
(infectadas, neoplásicas, envejecidas, sobrantes…) a través de la exocitosis de
sus gránulos citotóxicos o degranulación, que contienen proteínas citolíticas y
perforinas que son proteínas que formarán un poro en la membrana plasmática de
la célula diana, por donde entrarán las citoliticas para su lisis. La retirada deficiente
de las células afectadas estimula la presentación antigénica por parte de células
dendríticas y se perpetúa la activación linfocitaria-T. La activación sostenida e
incontrolada de estos linfocitos, que producen grandes cantidades de interferón-
gamma (IFN-γ), tiene como consecuencia la activación macrofágica, que a su vez
producirán hemofagocitosis y liberarán citocinas inflamatorias (TNFa, IFN-α, IL-6,
IL-18, IL-12) que perpetúan la presentación antigénica y activación T, todo ello
hará la aparición de las manifestaciones clínicas. Se produce un círculo vicioso
inflamatorio y de citocinas liberadas. Dada la disfunción de la citotoxicidad, la
función citotóxica suele evaluarse para el diagnóstico y suele estar disminuida o
ausente, tanto en formas primarias como secundarias.

La diferencia es que en las formas primarias, el defecto de citotoxicidad persiste

en el tiempo incluso sin síntomas clínicos. La severidad se ha correlacionado con
la función citotóxica residual: por ello, la intensidad de los síntomas puede variar
según el defecto genético, tipo de mutación, y agente secundario desencadenante.
Por último, en las formas de SHF secundario, la fisiopatología no está bien
definida. Se sabe que no todo agente infeccioso puede desencadenar un SHF:
dicho agente debe poseer unas características especiales. Destaca el VEB que
puede interferir con la función de las células T-CD8+ a través de proteínas
específicas y se producen altos niveles de citocinas, fundamentalmente IL-18, IFN
γ. 
Enfermedades genéticas predisponentes a HLH.
HLH familiar (FHL) es una enfermedad rara con herencia autosómica recesiva. Se
han identificado cuatro defectos genéticos. Todos los genes están involucrados en
exocitosis de gránulos citotóxicos o de función. Los pacientes con FHL-2 con
mutaciones en el gen que codifica perforina, una molécula clave de gránulos para
la homeostasis inmune. En las otras formas de FHL, la exocitosis de gránulos
conduce a las mismas consecuencias que la deficiencia de perforina. La
clasificación tradicional en síndrome de Chédiak-Higashi (CHS) o síndrome de
Griscelli 2 (GS-2) como inmunodeficiencias con albinismo son también
consideradas. Otras enfermedades genéticas predisponentes incluyen
principalmente inmunodeficiencias asociado con una falta de control de la
infección por EBV. Esta incluye el síndrome proliferativo ligado a X (XLP) 1 y 2 y
deficiencia de CD27.

Formas adquiridas de HLH

Se deben a varias causas y son más frecuentes que las formas genéticas.
Infecciones, enfermedades malignas y autoinmunes/autoinflamatorias son las
causas más comunes. En un estudio japonés, 90% de los niños con HLH tenían
formas adquiridas.

HLH por infecciones

Los desencadenantes más potentes son los virus, especialmente de la familia
herpes. En los pacientes con XLP-1, el primer contacto con EBV conduce a un
fulminante y a menudo episodio fatal, mientras que en pacientes con XLP-2 EBV
no es el único desencadenante de este potencial. Además de los virus, otros
patógenos han sido implicados como desencadenantes, incluyendo protozoos,
bacterias y hongos. La identificación de un agente infeccioso no descarta HLH
genética.
HLH, sepsis y SIRS
HLH, sepsis/síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) comparten altos
niveles de moléculas pro y anti-inflamatorias y muchos hallazgos de laboratorio
tales como citopenias, fibrinógeno bajo y elevación de triglicéridos, ferritina y
receptor soluble de interleucina-2. Hemofagocitosis por macrófagos es un
fenómeno frecuente en pacientes con sepsis y es seguida por una mayor
expresión de la hemoxigenasa-1 y ferritina como mecanismos importantes de
protección contra el estrés oxidativo. El traumatismo mayor puede conducir a
SIRS, que también está mediado por citocinas.

Síndrome de activación de macrófagos-un subconjunto especial de HLH

HLH en condiciones autoinflamatorias y autoinmunes (reaumatologicas) es
usualmente llamado síndrome de activación macrofágica (SAM). La mayor
prevalencia se encuentra en la artritis idiopática juvenil (AIJ) y la enfermedad de
Still de adulto y en el lupus eritematoso sistémico (LES) y su fisiopatología no ha
sido aclarada.

HLH en enfermedades malignas

Los tumores malignos más prevalentes en niños son los linfomas y las leucemias,
más frecuentemente las derivadas de las células T. La secreción de citoquinas
proinflamatorias por las células malignas podrían ser un mecanismo
fisiopatológico. Además, existe un vínculo entre la HLH hereditaria y el cáncer: los
pacientes con XLP1, pero no XLP2 tienen más riesgo de linfoma y los casos de
malignidad han sido reportados en pacientes con FHL.
HLH adquirida en raras condiciones
HLH ha sido reportado en asociación con varias enfermedades metabólicas como
en intolerancia a la proteína lisinúrico, deficiencia de biotinidasa, deficiencia de
cobalamina, deficiencia Propionil-CoA, enfermedad de Niemann Pick,
galactosemia y el síndrome de Pearson. Evaluando los casos clínicos de estos
pacientes, generalmente hay diferencias sorprendentes con las HLH asociadas a
infección, como la falta de fiebre, vómitos, hipotonía muscular y acidosis.

Síntomas clínicos, hallazgos laboratorio y diagnóstico.

Los síntomas cardinales de HLH son fiebre prolongada, hepatoesplenomegalia y
pancitopenia. Los valores del laboratorio incluyen aumento de: Ferritina,
triglicéridos, transaminasas, bilirrubina, LDH, receptor soluble de la cadena α del
interleucina-2 y disminución del fibrinógeno. Si hay compromiso del SNC puede
haber pleocitosis y proteinorraquia.
Debe ser diagnosticado en base a un conjunto de parámetros de datos clínicos y
de laboratorio. Es la progresión y la extensión de los síntomas lo que finalmente
conduce al diagnóstico. Se han acordado criterios que definen HLH. Si al menos 5
de 8 criterios son positivos. Los pacientes que no cumplen formalmente estos
criterios pueden tener una enfermedad incipiente o parcial.
La fiebre puede estar ausente en neonatos, particularmente si nació prematuro. El
nivel de corte de la ferritina es tema de debate y debe ser revisado el nivel
diagnóstico (probablemente nivel más alto). Tanto la ferritina como las plaquetas
tienen un papel como factores pronósticos. La hemofagocitosis no es ni muy
sensible inicialmente ni específica. Las transaminasas son en su mayor parte
modestamente elevadas, puede conducir a diagnósticos erróneos de otras
hepatopatías.
La reducción del nivel de conciencia, meningismo, parálisis del nervio craneal y
convulsiones pueden ser encontrados en un tercio de los pacientes con FHL en el
momento del diagnóstico. Aproximadamente la mitad de los niños tienen
pleocitosis y/o proteinorraquia moderadamente aumentada en el LCR. Los
hallazgos de RNM suelen ser polimórficos, lesiones multilobares, bilaterales,
típicamente en localización periventricular. Niños con compromiso del SNC por
HLH que nunca tuvieron síntomas sistémicos o que HLH aparece más tarde, a

menudo son diagnosticados con otras enfermedades inflamatorias del SNC. Los
hallazgos neurorradiológicos no son suficientemente específicos para confirmar el
diagnóstico. Pruebas inmunológicas funcionales son recomendadas en cualquier
niño con enfermedad inflamatoria del SNC indefinida para excluir un defecto
genético de HLH
A pesar de que la terapia de la mayoría de las formas de HLH se basa en la
inmunosupresión independientemente de la etiologia, los detalles difieren
sustancialmente. Los desencadenantes virales, en particular el herpes viridae,
adenovirus, parvovirus B19, y la influenza, son los más frecuentes y deben ser
estudiados activamente por PCR. La serología indica si el paciente ha estado
previamente frente a un posible desencadenante. La enfermedad hereditaria es
menos probable si el paciente ya ha tenido una infección primaria de EBV. El
linfoma, la leucemia y otros tumores malignos deben ser completamente
descartados. HLH puede aparecer en pacientes en remisión y generalmente se
debe a infecciones durante el tratamiento quimioterapéutico e inmunosupresión.
 TRATAMIENTO
Tratamiento HLH-dirigido
Antes de la identificación de un tratamiento efectivo, la HLH era invariablemente
fatal. El protocolo HLH-1994/HLH-2004 (con o sin ciclosporina A en las primeras 8
semanas) puede considerarse actualmente como estándar de tratamiento. Una
vez que los pacientes con enfermedad adquirida han alcanzado la remisión no
requieren tratamiento adicional, en particular sin terapia de mantenimiento. Los
pacientes con HLH leve o enfermedad parcial probablemente se beneficiarán de la
terapia basada en esteroides y las inmunoglobulinas intravenosas sin fármacos
citostáticos o anticuerpos. En la mayoría de los protocolos, el tratamiento de la
afectación del sistema nervioso central depende tanto de la inmunosupresión
sistémica como de la terapia intratecal. Las reacciones de HLH en el SNC son
comunes, no rara vez sin actividad sistémica. El resultado neurológico a largo
plazo de los pacientes es influido por la enfermedad y el tratamiento incluyendo
HSCT
Tratamiento dirigido contra el desencadenante infeccioso
En los pacientes con infecciones definidas, la terapia dirigida es la recomendada.
La aplicación rituximab cuando se encuentra EBV puede ser beneficiosa. En
pacientes con CMV, HSV, HHV6, adenovirus o influenza se recomienda la terapia
antiviral específica.
Tratamiento de subtipos de HLH
Actualmente, no existe un protocolo de tratamiento totalmente aceptado para SAM
en la enfermedad auto inflamatoria o autoinmune. Tratamientos exitosos de SAM
se han logrado en la artritis idiopática juvenil sistémica con inmunoglobulinas
intravenosas, glucocorticosteroides, anakinra, ciclosporina A, y etopósido. Existe
controversia si los pacientes con sepsis o SIRS que desarrollan el cuadro clínico
deben ser tratados de acuerdo con protocolos HLH. Es evidente que el tratamiento
antibiótico apropiado y de apoyo son las medidas más importantes en pacientes
con una infección bacteriana. Sin embargo, considerando que las 3 condiciones
representan estados hiperinflamatorios graves, parece razonable considerar un
curso corto de corticosteroides y/o tratamiento de inmunoglobulina iv (pero no de
fármacos citostáticos) para controlar la hipercitoquinemia en pacientes que no
mejoran o progresan a la insuficiencia de órganos.

Trasplante de células madre hematopoyéticas

En la mayoría de los casos de HLH hereditario, el trasplante de células madre
hematopoyéticas (HSCT) es necesario para prevenir la recurrencia de la
enfermedad.
 CONCLUSIONES

El SHF es una entidad con elevada mortalidad, típicamente reconocida en edad

pediátrica.
Sin embargo el SHF (o linfohistiocitosis, hemofagocítica) es una patología cada
vez más diagnosticada en adultos.
Debe sospecharse en pacientes con fiebre elevada y afectación de varios órganos
y alteraciones analítica, todo ello relacionado con la detección histopatológica de
hemofagocitosis.
Sin un tratamiento correcto, el SHF puede ser fatal: el riesgo de una rápida
progresión a fallo multiorgánico y de afectación del sistema nervioso central con
secuelas a largo plazo son las consecuencias más graves de un retraso
diagnóstico.
Ya que se asocia a múltiples patologías, principalmente infecciosas, neoplásicas y
autoinmunes.
Por lo tanto, el SHF es una urgencia médica que los pediatras deben saber
identificar en un paciente con fiebre y afectación progresiva del estado general.
La aplicación de los criterios diagnósticos de SHF, que incluyen datos clínicos y
analíticos, y la búsqueda del factor desencadenante (infeccioso, oncológico,
reumatológico, metabólico), son claves para poder instaurar un tratamiento
dirigido, que neutralice el desencadenante y frene la hiperinflamación.
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