Validation des procèdes pharmacie industrielle

VALIDATION DES PROCEDES

Cours de cinquième année
Pharmacie industrielle

Plan du cours

I. Introduction;
II. Contexte réglementaire
III. Avantage de la validation
IV. Type de la validation
V. Revalidation
VI. Condition préalable à la validation des procèdes.
VII. Méthodes applicables a la validation des procèdes :
VIII. Organisation de la validation des procédés.
IX. Programme de validation des procédés :
X. Protocol et rapport de validation :

Département de pharmacie Faculté de médecine d’Oran

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I. INTRODUCTION

L'obtention d'un nouveau médicament est une étape longue qui fait interagir un grand
nombre d'acteurs aussi bien dans le domaine médical qu'administratif.
Le temps nécessaire entre la découverte d'une molécule prometteuse et l'arrivée du
médicament sur le marché est de l'ordre d'une dizaine d'années.
Toutes les étapes du cycle du médicament, doit assurer son efficacité, son innocuité, et
son efficacité en partant de sa conception jusqu'à sa distribution!!.
Afin d’améliorer l’efficacité et la sécurité du médicament, les agences réglementaires exigent
que le médicament soit testé sur son identité, son dosage, sa qualité, sa pureté et sa stabilité avant
libération.

II. CONTEXTE REGLEMENTAIRE

Un procédé de fabrication correspond à une succession d’étapes déterminées qui vont permettre
d’obtenir un produit (« output ») à partir de différents éléments entrants (« inputs»).
Dans le domaine pharmaceutique:

Ce procédé de fabrication est réalisé en suivant différents paramètres définis dans le procédé
(vitesse d’agitation, débit de pulvérisation, etc.) et intervenant lors des différentes étapes de celui-ci.

• Avant 1960, les autorités de santé mondiale n’exigeaient pas la validation du procédé de
• fabrication d’un médicament. La seule voie que les autorités avaient pour vérifier la sécurité
de ce dernier était de montrer des écarts ou des défauts sur le produit fini.
L’exigence réglementaire de la validation a commencé à voir le jour suites aux événements
• tragique du thalidomide sur les nouveaux nés, pris pendant la grossesse de leurs mères,
• depuis 1962 les laboratoires sont tenus à démontrer la sécurité, l’efficacité et diffuser
clairement les avantages et les risques de leurs produits, ces événements ont mené à
l'évaluation des procédés de fabrication.

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III. AVANATAGE DE LA VALIDATION

• Une validation bien conduite présente de nombreux avantages pour le fabricant:

1- Elle permet une meilleure compréhension du procédé et réduit les risques d’incidents de
fonctionnement, de sorte que le procédé se déroule sans heurts.
2-Elle réduit les risques de pertes financières dues aux défauts.
3-Elle réduit le risque de non-conformité à la réglementation.
4-Elle permet dans certains cas d’alléger les contrôles en cous de production et en fin de fabrication.

IV. TYPE DE VALIDATION :

La validation des procédés peut être effectuée selon trois méthodologies :

 La validation des procédés peut être effectuée selon trois méthodologies :
La validation prospective accompagne le projet de sa conception jusqu’à sa mise en service.
La validation concomitante se déroule lors de l’activité de production.
La validation rétrospective est conduite sur des procédés utilisés en routine mais non encore
validés.

4.1 Validation prospective :

La validation prospective est pratiquée au stade du développement grâce à une analyse des risques
du procédé de fabrication. Cette forme de validation à l’avance est essentielle pour réduire le risque
d’erreurs au cours de la production normale.

4.2 Validation concomitante :

Elle s’applique à la production normale. Pour que cette méthode soit efficace, il faut que l’étape de
développemnt ait permis de bien comprendre les principes fondamentaux du procédé.

4.3 Validation rétrospective :

Elle concerne un produit fabriqué depuis longtemps qui n’a pas été validé selon un protocole
prospectif.
La validation rétrospective ne constitue évidemment pas par elle-même une méthode d’assurance
qualité et ne devrait jamais être appliquée à un nouveau procédé ou à un nouveau produit. Elle ne
peut être envisagée que dans des circonstances spéciales : adopter pour la première fois des règles
en matière de validation.

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V. REVALIDATION :

La revalidation est nécessaire pour vérifier que les changements introduits, volontairement ou non,
dans le procédé et/ou dans son environnement n’ont pas d’effets indésirables sur les caractéristiques
du procédé et la qualité du produit.
On peut distinguer deux grandes catégories de revalidation :
Revalidation à la suite d’un changement pouvant avoir une incidence sur la qualité du
produit,

Revalidation périodique à intervalles déterminés.

5.1 Revalidation à la suite de modifications. :

Une revalidation doit avoir lieu à la suite de toute modification d’une méthode de fabrication et/ou
d’une procédure standard pouvant avoir une incidence sur les caractéristiques de performance du
produit. Ces modifications peuvent porter sur les matières premières, les articles de
conditionnement, le procédé de fabrication, le matériel, les contrôles en cours de fabrication, les
zones de fabrication ou les services (eau, vapeur, etc.). Toute modification demandée doit être
examinée par un groupe de validation compétent qui jugera si la modification justifie une
revalidation et décidera de l’ampleur que devra revêtir cette dernière.

Une revalidation à la suite d’une modification doit comporter les mêmes épreuves et opérations que
la validation initiales, y compris en ce qui concerne les différentes phases du procédé et le matériel
utilisé. Certaines des modifications qui nécessitent une revalidation sont indiquées ci-après.
Changement de matière première : des changements dans les propriétés physiques, comme
la densité, la viscosité, la granulométrie ou la forme cristalline des principes actifs ou des
excipients peuvent avoir une incidence sur les propriétés mécaniques du produit, d’où un
risque d’effet défavorable sur le procédé ou sur le produit.

Des changements dans les articles de conditionnement, comme le remplacement du verre

par des matières plastiques, peuvent obliger à modifier le procédé de conditionnement et
avoir une influence sur la stabilité du produit.

Les changements touchant le procédé, par exemple une modification de la durée de mélange,
la température de séchage ou du temps de refroidissement, peuvent avoir un effet sur les
étapes ultérieures du procédé et sur la qualité du produit.

Les changements concernant le matériel, notamment les instruments de mesure, peuvent

avoir une incidence sur le procédé et le produit ; les travaux de réparation et d’entretien,
comme le remplacement de certaines pièces importantes, peuvent avoir des répercussions sur
le procédé.

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La réorganisation des zones de production et/ou des réseaux de services peut entrainer des
changements dans le procédé. La réparation et l’entretien des réseaux de services, comme la
ventilation, peuvent modifier les conditions environnementales et, par voie de conséquence,
nécessiter une revalidation/requalification, principalement dans le domaine de la fabrication
stérile.

5.2. Revalidation périodique :

Il est bien connu qu’un procédé peut subir des modifications progressives, même si le personnel est
expérimenté et travaille correctement en respectant les modes opératoires établis. De même, l’usure
du matériel peut entrainer des changements progressifs. En conséquence, il est souhaitable de
procéder à des revalidations périodiques, même si aucun changement n’a été introduit
volontairement.
La décision de procéder à une revalidation périodique doit être fondée principalement sur l’examen
des données historiques (données obtenues lors des essais effectués en cours de fabrication et sur le
produit fini depuis la validation la plus récente), de façon à vérifier que le procédé est bien maitrisé.

VI. CONDITIONS PREALABLES A LA VALIDATION DES PROCEDES :

Avant qu’un procédé puisse être validé, le matériel de fabrication et les instruments de contrôle, de
même que la formulation, doivent être qualifiés. La formulation d’un produit pharmaceutique doit
être étudiée en détail et qualifiée au stade du développement, c’est-à-dire avant la demande
d’autorisation de mise sur le marché ne soit présentée. Pour cela, il faut procéder à des études de
Préformulation, déterminer la compatibilité entre les principes actifs et les excipients ainsi qu’entre
le produit final et le matériel de conditionnement, effectuer des études de stabilité, etc.
D’autres aspects de la fabrication doivent être validés, notamment la fourniture des services
critiques (eau, air, etc.), les opérations annexes, comme le nettoyage du matériel et la désinfection
des locaux. Le succès de la validation repose également sur la qualité de la formation et sur la
motivation du personnel.

VII. METHODES APPLICABLES A LA VALIDATION DES PROCEDES :

Il existe deux méthodes de base : la méthode expérimentale et l’analyse des données historiques.
La méthode expérimentale peut comporter :
Un contrôle poussé du produit fabriqué : cela peut nécessiter un échantillonnage
beaucoup plus complet pour vérifier certains paramètres sélectionnés.
Des essais de simulation du procédé.
Des essais aux limites (étude du cas le plus défavorable).
Le contrôle des paramètres du procédé (le plus souvent des paramètres physiques).

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VIII. ORGANISATION DE LA VALIDATION DES PROCEDES :

Il existe plusieurs façons d’organiser la validation. Le directeur désigne un responsable de validation

chargé de former le groupe de validation dirigé par un chef de groupe et constitué par des
représentants des principaux services : développement, production, engineering, assurance et
contrôle qualité.
Le groupe de validation prépare un programme qui détermine :
− Le champ de ses activités.
− Ses priorités.
− Le calendrier.
− Les ressources nécessaires, etc.

IX. PROGRAMME DE VALIDATION DES PROCEDES :

Le tableau suivant propose quelques priorités pour un programme de validation des procédés.
Type de procédé Opérations de validation

Nouveau Chaque nouveau procédé doit être validé avant d’être approuvé
pour la production normale.

Existant − Tous les procédés ayant une incidence sur la stérilité

− Procédé de et l’environnement doivent être validés.
stérilisation − Comprimés et gélules faiblement dosés
− Production non
stérile

X. PROTOCOL ET RAPPORT DE VALIDATION :

Partie 1 : Objectif général de validation et conditions préalables.

Partie 2 : Présentation de l’ensemble du procédé et de ses différentes phases, de l’organigramme et
des étapes/risques critiques.
Partie 3 : Protocol de validation, approbation
Partie 4 : Qualification des installations, schémas
Partie 5 : Protocol de qualification/rapport

Partie 6 : Caractéristiques du produit. Résultats des essais pratiqués sur les lots de validation.
Partie 7 : Evaluation, comprenant la comparaison des résultats avec les critères d’acceptation et des
recommandations (concernant notamment la fréquence des revalidations /requalification).
Partie 8 : Certification (approbation).

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Partie 9 : Le cas échéant, version abrégée du rapport de validation à usage externe, par exemple à
l’intention de l’organisme de réglementation.

XI CONCLUSION

Les organismes de santé mondiale, afin d’établir des règles et des normes de qualité, ont pu
Proposer des approches de validation optimisant la qualité, la sécurité et même le cout des
Médicaments, bénéfiques à la fois aux patients acheteurs et aux organismes de l’industrie
Pharmaceutique.

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