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Disponível online em www.sciencedirect.com

Página inicial do jornal: www.elsevier.com/locate/cortex

Relatório de pesquisa

A influência do nascimento prematuro no conectoma tálamo-cortical em

desenvolvimento

Gareth Ball uma , James P. Boardman c , Paul Aljabar uma , b , Anand Pandit uma , Tomoki Arichi uma ,
Nazakat Merchant uma , Daniel Rueckert b , A. David Edwards uma , * e Serena J. Counsell uma
uma Centro para o Cérebro em Desenvolvimento, Divisão de Ciências da Imagem e Engenharia Biomédica, King's College London, Londres, Reino Unido

b Grupo de Análise Biomédica de Imagens, Departamento de Computação, Imperial College London, Londres, Reino Unido

c Centro Simpson de Saúde Reprodutiva, Royal Institute de Edimburgo, Edimburgo, Reino Unido

articleinfo resumo

Historia do artigo: Introdução: Definir a conectividade no cérebro humano significa um importante objetivo neurocientífico. Técnicas avançadas de

Recebido em 10 de abril de 2012 Avaliou em 01 de imagem permitiram que o rastreamento não invasivo das redes cerebrais definisse o conectoma humano em uma escala milimétrica.

junho de 2012 Revisado em 20 de junho de 2012 Durante o desenvolvimento inicial, o cérebro sofre alterações significativas que provavelmente estão representadas no conectoma em

Aceito em 16 de julho de 2012 Editor de ações Mike desenvolvimento, e o nascimento prematuro representa um fator de risco ambiental significativo que afeta negativamente o

Anderson Publicado online em 9 de agosto de 2012 desenvolvimento cerebral inicial. Usando a tractografia para mapear de maneira abrangente as conexões da unidade talamocortical,

nosso objetivo é demonstrar que a vida extra-uterina prematura devido ao parto prematuro resulta em conectividade talamocortical

significativamente reduzida no recém-nascido humano em desenvolvimento.

Palavras-chave:

Connectome Métodos: Imagens de ressonância magnética ponderada em T1 e T2 e imagens em tensor de difusão em 32 direções foram obtidas

Desenvolvendo cérebro de 18 recém-nascidos nascidos a termo saudáveis ​(idade gestacional mediana: 41 º 3) e 47 prematuros (média de idade gestacional: 28

Parto prematuro anos) º 3) digitalizados em idade equivalente a termo. Usando um novo pipeline de processamento para rastrear conexões no cérebro

Tractografia de difusão Conectividade neonatal, mapeamos e comparamos o macro-conectomo talamocortical entre os grupos.

talamocortical
Resultados: Demonstramos que as conexões entre o tálamo e os córtices frontais, áreas motoras suplementares, lobo occipital e

giros temporais são significativamente diminuídas em bebês prematuros (corrigidos por FDR, p < . 001).

Conclusões: Isso apóia a hipótese de que o sistema talamocortical é vulnerável após o nascimento prematuro e a estrutura

tractográfica apresentada representa um método para analisar a conectividade do sistema que pode ser facilmente aplicada a outras

populações e sistemas neurais.

ª 2012 Elsevier Ltd. Todos os direitos reservados.

1 Introdução conexões através do cérebro para inferir redes estruturais densas de fluxo de informações, ou

conectomos, sensíveis ao desenvolvimento, envelhecimento e estado da doença ( Hagmann et

Um grande desafio na neurociência é a descrição precisa da conectividade cerebral e sua al., 2008 ; Robinson et al., 2010 ; Sporns et al., 2005 ; Stam et al., 2007 ; Van Essen et al., 2012 )

variabilidade. A tractografia por difusão tem sido usada para mapear de maneira não invasiva Estes recentemente desenvolvidos

* Autor correspondente. Centro para o Cérebro em Desenvolvimento, Divisão de Ciências da Imagem e Engenharia Biomédica, Instituto Rayne, 4º andar, Lambeth Wing, Hospital St Thomas ',
Londres SE1 7EH, Reino Unido.
Endereço de e-mail: david.edwards@imperial.ac.uk , ad.edwards@kcl.ac.uk (AD Edwards).
0010-9452 / $ e ver matéria da frente ª 2012 Elsevier Ltd. Todos os direitos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.cortex.2012.07.006
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técnicas definem redes com resolução espacial tipicamente na faixa de milímetros e podem
fornecer evidências complementares para estudos de conectomoma em microescala
relacionados às conexões de neurônios individuais em nível celular ( Felleman e Van Essen,
1991 ) De fato, a conectividade baseada em tractografia já demonstrou observações paralelas
com base em estudos experimentais em animais ou em histologia e dissecção post mortem ( Behrens
et al., 2003a ;
Goldman-Rakic ​e Porrino, 1985 ; Morel et al., 1997 ; Scannell et al., 1999 )
A formação de vias cerebrais através do crescimento axonal, diferenciação neuronal e
sinaptogênese durante o período perinatal é essencial para o desenvolvimento e função normais
do cérebro ( Kostovic e Jovanov-Milosevic, 2006 ; Kostovic e Judas, 2010 ) A tractografia foi
aplicada com sucesso em neonatos para delinear os principais tratos de substância branca,
incluindo os tratos corticoespinhal e o corpo caloso ( Aeby et al., 2009 ; Bassi et al., 2011 ; Berman
et al., 2005 ; de Bruine et al., 2011 ; Hasegawa et al., 2011 ; Partridge et al., 2005 ; Thompson et
al., 2011 ) e vias talamocorticais nas radiações ópticas ( Bassi et al., 2008 ; Groppo et al., No prelo )
Recentemente, redes de conectividade estrutural também foram descritas em um pequeno
número de bebês de até 2 semanas ( Yap et al., 2011 ) No entanto, alterações anatômicas
rápidas ao longo do tempo e a falta de um método universalmente aceito para a divisão do
cérebro em nós ou pontos de referência limitaram as tentativas de definir um conectoma
perinatal ( Fan et al., 2011 ; Tymo fi yeva et al., 2012 )
O nascimento prematuro representa um importante fator de risco para resultados adversos
no desenvolvimento neurológico na infância ( Delobel-Ayoub et al., 2009 ; Marlow et al., 2005 ) Os
substratos neurais subjacentes a esses déficits não são conhecidos, mas, devido ao tempo dos
principais processos de desenvolvimento, acredita-se que a interrupção do sistema
talamocortical represente um componente importante da lesão pré-restrição ( Kostovic e Judas,
2010 ; Volpe, 2009 ) Nos últimos anos, estudos quantitativos de ressonância magnética (RM)
mostraram que a perda regional de tecido, principalmente na substância cinzenta cortical e
subcortical, acompanhada de lesão difusa da substância branca, prediz um resultado
neurodesenvolvimental precoce após o nascimento prematuro ( Boardman et al., 2006 , 2010 ; Inder
et al., 2005 ; Kapellou et al., 2006 ; van Kooij et al., 2012 ) Além disso, demonstramos que a
prematuridade está associada a um padrão de desenvolvimento cerebral alterado, predominante
nas estruturas frontotemporais, incluindo redução do volume cortical e comprometimento do
desenvolvimento microestrutural da substância branca e dependente do volume do tálamo em
idade equivalente a termo ( Ball et al., 2012 ), sugerindo que o nascimento prematuro tem um
efeito adverso no sistema talamocortical em desenvolvimento.
Para testar a hipótese de que a conectividade tálamo-cortical diminui significativamente
após o nascimento prematuro, apresentamos um novo método para mapear as vias conectivas
entre todo o córtex e o tálamo no cérebro neonatal. Ao fornecer a primeira descrição detalhada
do conectoma talamocortical humano neonatal, nosso objetivo é mapear de maneira abrangente
os efeitos de uma grande influência ambiental e vida extra-uterina prematura devido ao parto
prematuro e sobre o desenvolvimento da conectividade talamocortical e determine as regiões
em que a conectividade é significativamente alterada pela idade equivalente a termo.
2. Métodos
A permissão ética para este estudo foi concedida pelo Comitê de Ética em Pesquisa
Hammersmith e Queen Charlotte e Chelsea Hospital (QCCH). Consentimento escrito dos pais
foi obtido para cada bebê.
2.1 assuntos
Dezoito bebês controle nascidos a termo saudáveis ​(sete homens) foram examinados entre
outubro de 2006 e fevereiro de 2011 como parte dos estudos em andamento no QCCH. A idade
gestacional média ao nascimento foi de 39 anos º 2 ( 36. º 0 0 e 41. º 6) semanas, a mediana da idade
pós-menstrual no exame foi de 39 º 0 ( 41. º 6 e 44 º 4) semanas e o peso médio do nascimento foi de
3,20 (2,68 e 4,20) kg.
Foram incluídos 47 prematuros (26 homens) nascidos com menos de 36 semanas de idade
gestacional (conforme definido no último período menstrual) entre março de 2005 e outubro de
2008. A coorte tinha idade gestacional amediana de 28 anos º 3 ( intervalo: 23 º 4 e 34 º 6)
semanas, uma idade mediana na varredura de 41 º 3 ( 38. º 2 e 44 º 1) semanas e peso médio de
nascimento de 1,11 (0,63 e 2,37) kg. Os lactentes foram excluídos se a leucomalácia cística
periventricular (LPV; quatro lactentes) ou infarto do parênquima hemorrágico (HPI; quatro
lactentes) era aparente na ressonância magnética (RM) a termo equivalente. Todos os
prematuros foram incluídos em um estudo relatado anteriormente ( Ball et al., 2012 )
2.2 Imaging
Cada criança foi submetida com sucesso à ressonância magnética ponderada em T1 e T2 e
aquisição de imagem por tensor de difusão em 32 direções (DTI) em idade equivalente a termo.
A ressonância magnética foi realizada em um sistema Philips 3-Tesla (Philips Medical Systems,
Holanda) usando uma bobina de cabeça de matriz de oito canais em fase. A RM ponderada em
T1 foi adquirida utilizando: tempo de repetição (TR): 17 mseg; tempo de eco (TE):
4,6 ms; ângulo de inclinação 13 ; espessura da fatia: 0,8 mm; campo de visão: 210 mm; matrix:
256 256 (tamanho do voxel: 0,82 . 82 . 8) T2-
a ressonância magnética ponderada com eco de rotação rápida foi adquirida usando: TR: 8670
ms; TE: 160 ms; ângulo de inclinação 90; espessura da fatia 1 mm; campo de visão: 220 mm;
matrix: 256 256 (tamanho do voxel: 0,86
. 86 1) O DTI de imagem planar por eco de eco único (EPI) foi
adquirido no plano transversal em 32 direções não colineares, usando os seguintes parâmetros:
TR: 8000 ms; TE: 49 ms; espessura da fatia: 2 mm; campo de visão: 224 mm; matriz: 128 128
(tamanho do voxel: 1,75 1,75 2 mm); b- valor: 750 seg / mm 2;
Fator SENSE de 2.
Todos os exames foram supervisionados por um pediatra com experiência em
procedimentos de ressonância magnética. Os lactentes foram sedados com hidrato de cloral
oral (25 e 50 mg / kg) antes da varredura e oximetria de pulso, os dados de temperatura e
eletrocardiografia foram monitorados durante todo. A proteção auricular foi utilizada para cada
bebê, incluindo tampões moldados a partir de uma massa à base de silicone (Presidente Putty,
Coltene Whaledent, Mahwah, NJ, EUA), colocada na orelha externa e nos protetores de ouvido
neonatais (MiniMuffs, Natus Medical Inc., San Carlos, CA , EUA).
2.3 Parcelamento cortical
Para cada bebê, uma máscara cortical foi derivada da segmentação tecidual realizada usando
uma maximização de expectativa
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Método de segmentação (EM) conduzido por probabilidade tecidual específica da idade ( Kuklisova-Murgasova
mapeado iterativamente, produzindo um mapa de conectividade voxel que não depende da

et al., 2011 ; Xue et al., 2007 ) Amostragem de disco de Poisson ( Bridson, 2007 ; Cook, 1986 ) delimitação precisa das regiões corticais correspondentes.

foi usado

parcelar cada máscara cortical em aproximadamente 500 regiões-alvo [Hemisfério esquerdo:

mediana (intervalo) ¼ 507 (391 e 703); Hemisfério direito: mediana (variação) ¼ 505 (386 e 676)]. 2.4 Tractografia
Começando com um conjunto de locais de grade tridimensionais (3D) para cada voxel na

máscara cortical, esse método seleciona aleatoriamente voxels para atuar como o centro de Os dados de DTI foram pré-processados ​usando o Diffusion Toolkit da FSL (FDT; www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/

uma região de destino, garantindo que dois voxels selecionados não estejam a uma distância ), as imagens ponderadas por difusão de cada bebê foram corrigidas para distorções

definida pelo usuário de cada um. Os voxels restantes são atribuídos a uma região de destino geométricas devido a correntes de Foucault e a estimativa Bayesiana foi usada para ajustar um

de acordo com a proximidade com o voxel selecionado mais próximo. Isso produz um conjunto modelo de volume parcial de dois compartimentos de difusão, ajustando até dois fios por voxel,

de regiões-alvo geradas aleatoriamente com um tamanho de região comparativamente uniforme usando BedpostX ( Behrens et al., 2003b , 2007 )

[média (desvio padrão (DP))] da região: Pré-termo ¼ 61

Para cada conjunto de regiões alvo corticais, as linhas de fluxo foram propagadas a partir

. 25 cm 3; de uma máscara de semente talâmica definida manualmente em um modelo de média

Prazo ¼ 60 . 26 cm 3 como mostrado em Figura 1 (Painel 2). Disco de Poisson populacional de acordo com as bordas anatômicas descritas anteriormente ( Srinivasan et al.,

a amostragem foi realizada usando o Matlab 7.10 (MathWorks, Natick, MA, EUA) e cada 2007 ) Em cada etapa, as linhas de fluxo seguiram a direção de uma amostra retirada da

hemisfério cortical foi marcado separadamente para garantir que nenhuma região-alvo distribuição posterior na direção de difusão em um determinado voxel; a probabilidade de

incorporasse voxels de ambos os hemisférios. amostrar um voxel foi dada pela proximidade ponderada da trajetória da linha de corrente até o

centro dos voxels próximos. Cerca de 500.000 linhas de fluxo foram propagadas a partir de cada

Em contraste com as parcelas corticais sustentadas por bordas anatômicas atlasdivididas ( Hagmann
máscara de semente talâmica (uma máscara por hemisfério cerebral), para um total de 2.000

et al., 2007 ), a amostragem aleatória significa que é improvável que as regiões correspondentes etapas de 0,5 mm de comprimento, o rastreamento parou quando as linhas de fluxo atingiram

entre indivíduos sejam rotuladas da mesma maneira, de modo que os mapas de conectividade uma região-alvo, deixaram a máscara cerebral e entraram em voxels contendo líquido

baseados em um único conjunto de regiões alvo corticais não sejam comparáveis ​entre os cefalorraquidiano (CSF), violou um limiar de curvatura de 84 ou atravessou o hemisfério

sujeitos. Ao produzir um conjunto de 25 parcelas aleatórias para cada bebê, a conectividade contralateral. Regiões do QCA

entre o tálamo e todas as regiões do córtex pode ser

Figura 1 e Pipeline de processamento usado para avaliar a conectividade talamocortical em neonatos. As segmentações corticais foram extraídas da imagem ponderada em T2 de cada indivíduo (1)

e parceladas 25 vezes (2). Cada parcela, juntamente com uma máscara de semente talâmica, foi transformada em espaço de difusão (3). Tractografia probabilística foi realizada entre o tálamo e

cada região cortical marcada. A conectividade foi estimada a partir da transferência difusiva local ao longo de todas as linhas de corrente que conectam a semente talâmica a cada região alvo cortical

(4). Vinte e cinco mapas foram construídos através do mapeamento da conectividade talamocortical de volta para cada região cortical e de um mapa final em formato de voxel criado pela média

entre elas. Os mapas individuais foram então alinhados a um modelo comum (5), suavizados e fundidos em um volume 4D para análise estatística (6).
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foram definidos por segmentação de tecido com base na probabilidade tecidual específica da foi utilizado um registro não rígido para alinhar cada um à imagem ponderada em T2

idade ( Kuklisova-Murgasova et al., 2011 ) Em contraste com Behrens et al. (2003b) , a correspondente ( Jezzard et al., 1998 ) A máscara de semente talâmica foi transformada a partir

proporção de de um modelo anatômico ponderado em T1, baseado na população, no espaço dos dados de

a anisotropia de difusão foi estimada ao longo de cada linha de fluxo à medida que passava difusão de cada bebê, através das imagens co-registradas em T1 e T2. As parcelas corticais

entre os voxels adjacentes. Essa medida incorpora informações referentes à anisotropia foram transformadas do espaço T2 em espaço de difusão para a tractografia; a interpolação do

difusional em cada voxel e coerência entre regiões remotas ( IturriaMedina et al., 2008 ) Usando vizinho mais próximo foi usada para preservar a marcação da máscara para máscaras de

uma versão modificada do algoritmo ProbtrackX, as funções de distribuição de orientação (ODF) sementes e de alvo.

foram calculadas a partir do modelo de volume parcial de difusão ( Melie-Garcia et al., 2008 ; Robinson

et al., 2010 ) Durante a tractografia, à medida que cada linha de fluxo passa através de um voxel,

o ODF ao longo de sua trajetória é equivalente ao volume fracionário de difusão nessa direção e
2.6 Análise estatística
a proporção de sobreposição entre ODFs adjacentes aproxima-se da probabilidade de

transferência difusa entre voxels. A anisotropia média, calculada pela média da transferência
Para análise estatística, os mapas de conectividade cortical foram transformados em um espaço
difusiva entre voxels adjacentes conectados por uma linha de fluxo e multiplicada pelo número
de referência comum. Um atlas de média populacional, construído a partir de uma grande coorte
de vezes que cada voxel foi amostrado durante a tractografia, foi integrada ao longo de todas as
de bebês prematuros, foi usado como modelo ( Serag et al., 2012 ) Cada imagem ponderada em
linhas de fluxo que atingiram uma região alvo cortical como marcador substituto de
T2 foi alinhada com o gabarito usando um registro rígido, fino e não linear de maneira grossa a
conectividade ( Robinson et al., 2010 )
fina. Para explicar o desalinhamento residual no córtex após o registro, os mapas de

conectividade alinhados foram suavizados com um kernel gaussiano [largura total na metade do

máximo (FHWM) ¼

8 mm] antes da análise estatística. A análise estatística entre sujeitos do Voxel em termos de

conectividade talamocortical média foi realizada com o FSL's Randomise (v2.5). Todas as
A anisotropia do trato calculada ao longo de todas as linhas de fluxo conectivas foi então
imagens estatísticas foram sujeitas a correção da taxa de falsas descobertas (FDR) para
mapeada em cada região alvo e, portanto, em cada voxel, para criar um mapa cortical da
comparações múltiplas. Análises estatísticas adicionais foram realizadas com o SPSS 17.0
conectividade. Ao realizar a tractografia várias vezes entre o tálamo e 25 conjuntos diferentes de
(SPSS Inc., Chicago, IL, EUA).
regiões-alvo geradas aleatoriamente ( Figura 1 ; Painel 4), uma distribuição de estimativas de

conectividade foi definida em uma base por voxel e usada para criar um mapa topográfico, em

sentido voxelwise, da conectividade talamocortical em todo o córtex, calculando a média dos

mapas de conectividade resultantes.

3. Resultados

Usando um novo pipeline de processamento ( Figura 1 ), a tractografia de difusão foi usada para

2.5 Cadastro mapear a conectividade talamocortical em 18 recém-nascidos a termo e 47 prematuros em

idade termequivalente. A conectividade foi definida pela estimativa da transferência difusa ao

As imagens B0 ponderadas em T1 e T2, sem difusão, de cada bebê foram co-registradas no longo de todos os setores que conectam uma semente talâmica pré-definida a cada voxel no

pacote de software IRTK ( Rueckert et al., 2003 ; www.doc.ic.ac.uk/ W dr / software / ) Embora um córtex.

registro rígido de seis graus de liberdade (DOF) tenha sido usado para alinhar imagens

correspondentes em T1 e T2, devido a distorções geométricas presentes nas imagens B0 Figura 2 mostra um exemplo de mapas de conectividade tálamo-cortical em termos de

adquiridas pelo EPI, voxel construídos a partir de um termo nascido (A) e um recém-nascido prematuro com idade

equivalente a termo (B).

Figura 2 e Exemplos de conectividade talamocortical em um recém-nascido a termo (A) e um pré-menonato em idade equivalente a termo (B). A conectividade, estimada entre o tálamo e cada voxel

cortical, é sobreposta na imagem ponderada em T2 de cada indivíduo.

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Comparando as conexões em desenvolvimento entre o tálamo e o córtex no recém-nascido Para visualizar o caminho dos tratos conectivos interrompidos entre o tálamo e o córtex, a

saudável e no cérebro pré-termo, demonstrou que a conectividade tálamo-cortical foi tractografia probabilística ( Behrens et al., 2003b ) foi repetido entre o tálamo e quatro regiões de

significativamente afetada pela imaturidade no nascimento. Fig. 3 mostra regiões corticais com interesse bilaterais (ROI) construídas a partir dos rótulos anatômicos derivados do atlas.

conectividade significativamente menor ao tálamo em prematuros com idade equivalente a Regiões contendo aglomerados bilaterais significativos no córtex frontal lateral (rótulos: giro

termo em comparação com controles nascidos a termo (corrigidos por FDR, p < . 001). As regiões frontal médio, opérculo rolândico, giro frontal inferior, ínsula e giro frontal superior); córtex frontal

corticais com conectividade talâmica diminuída significativa foram identificadas usando um atlas medial (SMA, cingulado médio); córtex occipital (giro lingual, córtex calcarino e cuneus); e córtex

neonatal dedicado ( Shi et al., 2011 ) temporal superior (giro temporal superior e giro de Heschl) foram combinados para formar cada

ROI. Os mapas de probabilidade que mostram a extensão espacial das vias que conectam o

tálamo a cada ROI na coorte são mostrados em Fig. 4 . Os mapas populacionais demonstram

tabela 1 mostra a média t- estatística de aglomerados significativos que mostraram mais de que as rotas interrompidas eram espacialmente consistentes em toda a coorte e refletem

25% de sobreposição com os rótulos anatômicos derivados do atlas (ou seja, pelo menos 25% distúrbios em tratos talamocorticais específicos, incluindo as radiações talâmicas anteriores e

dos voxels dentro do rótulo anatômico tiveram uma conectividade significativamente reduzida ao superiores ( Fig. 4 A e B), as radiações occipitais ( Fig. 4 C) e as radiações acústicas ( Fig. 4 D)

tálamo). A conectividade diminuiu significativamente bilateralmente entre o tálamo e o córtex

frontal lateral, incorporando os giros frontal inferior e médio e estendendo-se para o giro frontal

superior e o córtex orbitofrontal no hemisfério direito. O padrão bilateral se estendeu para a

ínsula e o giro temporal superior, incluindo o giro de Heschl, e grandes aglomerados bilaterais

foram vistos na parede medial, incluindo as áreas motoras complementares (SMAs) e o córtex

cingulado médio. Além disso, a conectividade foi reduzida para o cuneus e o giro lingual no lobo

occipital medial bilateralmente, aglomerados unilaterais estavam presentes no córtex calcarino,

giro supra-marginal e precuneus no hemisfério direito. A conectividade não foi significativamente

aumentada em nenhuma região do grupo pré-termo.

4. Discussão

Ao desenvolver uma nova estrutura tractográfica para rastrear conectomos no nível de sistemas

no cérebro em desenvolvimento, mapeamos com sucesso a conectividade talamocortical

estrutural

Fig. 3 e A conectividade talamocortical é significativamente mais baixa em prematuros. Regiões de conectividade tálamo-cortical significativamente mais baixa em prematuros, em comparação com

controles nascidos a termo, são mostradas. As imagens estatísticas são exibidas em um modelo ponderado em T2 com base na população e são corrigidas para múltiplas comparações em p < . 001

corrigido por FDR (a barra de cores indica t- estatística).

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domínios sobrepostos, incluindo linguagem, aprendizado, atenção, memória e comportamento,

tabela 1 e Regiões corticais (definidas no atlas neonatal da AAL) com conectividade
além de déficits motores e de coordenação finos e morbidade sensorial ( Anderson et al., 2004 ;
significativamente reduzida ao tálamo em pré-determinantes. Todas as regiões com mais
de 25% de sobreposição com clusters significativos são listadas.
Bhutta et al., 2002 ; Bracewell e Marlow, 2002 ; FoulderHughes e Cooke, 2003 ; Luoma et al.,

1998 ; Marlow et al., 2007 ; República, 2002 ) As conexões talamocorticais são estabelecidas
Hemisfério direito
durante o segundo e o terceiro trimestre finais do desenvolvimento humano ( Allendoerfer e
Rótulo Significar t- sobreposição de cluster de estatística Shatz, 1994 ; Kostovic e Judas, 2010 ) e quase todas as regiões corticais recebem alguma forma

de entrada talâmica ( Molnar et al., 2003 ) A interrupção desses processos pode representar um
Frontal

Giro frontal inferior uma 5,67 67,9 componente importante da lesão cerebral pré-termo ( Volpe, 2009 ) Evidências substanciais da

Giro frontal médio 5,91 36,6 RM quantitativa sugerem que distúrbios corticais e alterações microestruturais da substância
Giro frontal superior b 5,72 42,9 branca no período neonatal formam um padrão de lesão cerebral associada ao
SMA 5.26 62,7
neurodesenvolvimento na infância ( Boardman et al., 2010 ; Inder et al., 2005 ; Kapellou et al.,
Opérculo Rolandic 6,55 97,3
2006 ; Rathbone et al., 2011 ) Recentemente, observamos uma associação significativa entre
Cingulado médio 4.50 41,9
prematuridade no nascimento e volume nos lobos frontal e temporal que correspondeu à
Insula 4,89 34,3

Giro precentral 5,56 35,2

redução do tecido talâmico e cortical e à perda de integridade microestrutural nos tratos

Orbitofrontal c 5,45 31,9 conjuntivos da substância branca ( Ball et al., 2012 )

Temporal

O giro de Heschl 5,56 92,2

Giro temporal superior 5,75 74,2

Occipital

Ocipital inferior 3,93 50,4

Giro lingual 5.24 45,5

Córtex calcarino 5,70 43,2

Cuneus 4,86 25,3 No presente estudo, a conectividade entre o tálamo e o córtex frontal lateral mostrou-se
Parietal significativamente reduzida em prematuros e o caminho mais provável das conexões
Giro supra-marginal 5,89 80,7 interrompidas entre as estruturas se originou do aspecto medial do tálamo e viaja através do
Giro pós-central 5,92 31,1
radiação talâmica anterior em direção ao lobo frontal. A conectividade com os giros frontais
Precuneus 4,46 27,0
mediais, abrangendo as áreas suplementar e pré-motora, também foi significativamente
Hemisfério esquerdo reduzida. Essas conexões pareciam seguir a radiação talâmica superior da porção lateral do
Frontal
tálamo através da coroa radiata central. Goldman-Rakic ​e Porrino, 1985 ; Russchen et al., 1987 ;
Giro frontal inferior uma 5.16 85,2

Giro frontal médio 5.27 36,2

SMA 5.26 62,7

Opérculo Rolandic 5.26 66,1

Cingulado médio 4,85 35,0

Insula 4,65 52,0

Temporal

O giro de Heschl 5.23 28,2

Giro temporal superior 5.08 32,8

Occipital

Occipital superior 4,33 25,8

Giro lingual 4,71 27,4

Cuneus 4.56 30,8

Tanaka, 1976 ) Tais estudos também revelaram que as SMAs da parede medial e as regiões
a Inclui giro frontal inferior pars triangularis e pars opercularis.
pré-SMA mais anteriores estão conectadas ao córtex motor primário ( Dum e Strick, 1991 ;

b Inclui etiquetas do giro frontal superior dorsal e ventral. c Inclui rótulos dos giros orbitofrontal superior,

médio e inferior. He et al., 1995 ) e o PFC, respectivamente ( Bates e GoldmanRakic, 1993 ; Luppino et al., 1993 )

Além disso, tanto a SMA quanto a pré-SMA recebem uma entrada significativa dos gânglios da

base através do núcleo ventrolateral do tálamo ( Akkal et al., 2007 ; Inase et al., 1999 ; Sakai et

em neonatos. Essa estrutura emprega um novo método para obter estimativas de conectividade al., 2000 ; Schell e Strick, 1984 ) como parte de um circuito complexo de realimentação do motor,

regional por meio de marcação cortical aleatória, combinada com segmentação de tecidos e essencial para o movimento coordenado ( Goldberg, 1985 ) As AMEs mediais são essenciais

tractografia probabilística e fornece um método objetivo, quantitativo e exploratório que pode ser para o planejamento e a execução fluente de movimentos complexos ( Goldberg, 1985 ; Picard e

facilmente aplicado a outras populações e para investigar outros sistemas neurais. Ao usar o Strick, 1996 ; Tanji, 1994 ) Além disso, o PFC está vinculado a uma infinidade de funções

pré-parto como modelo para avaliar o impacto de eventos neonatais adversos no conectoma cognitivas e executivas de alto nível, incluindo, entre outras, memória de trabalho, planejamento

tálamo-cortical, testamos o efeito de um estressor ambiental precoce no desenvolvimento e controle atencional ( Baddeley, 1992 ; Fuster, 2001 ; GoldmanRakic, 1996 ) Isso é de particular

cerebral e permitimos que estimativas da conectividade tálamo-cortical em todo o córtex sejam interesse, dados os déficits no controle executivo e atencional, e a fraca coordenação motora

comparadas entre recém-nascidos a termo e pré-termos. primeira vez. comumente relatada na pré-população ( Anderson et al., 2004 ; Harvey et al., 1999 ; Marlow et al.,

2005 , 2007 ; Rosa

A prematuridade está associada a uma alta prevalência de distúrbios do desenvolvimento

que abrangem uma ampla gama de

 córtex 4 9 (2 0 1 3) 1 7 1 1 e 1 7 2 1 1717

Fig. 4 e A extensão espacial das vias tálamo-corticais específicas é significativamente interrompida após o nascimento prematuro. A tractografia foi realizada em cada bebê entre o tálamo e quatro

ROI corticais representando o córtex frontal lateral (A), o córtex frontal medial (B), o córtex occipital (C) e o córtex temporal superior (D). As distribuições de conectividade foram limitadas para incluir

apenas voxels com mais de 5% de chance de pertencer a um determinado trato e foram binárias para criar uma máscara de trato. Mapas populacionais, indicando a sobreposição espacial de cada

máscara de trato em todo o grupo, são mostrados sobrepostos no modelo ponderado em T2. A barra de cores indica o grau de sobreposição no grupo após o limiar de 5% (ou seja, todos os voxels

que fazem parte de uma determinada via em pelo menos 5% da coorte são mostrados).

e Feldman, 1996 ) A conectividade tálamo-cortical alterada com as áreas pré-motoras mediais e Geralmente, o comprometimento visual ou auditivo está associado a déficits neurológicos

o córtex frontal lateral que já está presente a termo pode, portanto, refletir os distúrbios neurais mais graves ( Cioni et al., 1997 ; Marlow et al., 2000 ; Ricci et al., 2006 ; Woodward et al., 2006 ) O

que supostamente estão subjacentes aos distúrbios complexos e sobrepostos do nascimento prematuro é um fator de risco conhecido para a perda auditiva neurossensorial

desenvolvimento comumente associados ao nascimento prematuro. adquirida, embora isso ocorra com uma frequência relativamente baixa ( Marlow et al., 2000 ) Da

mesma forma, o comprometimento visual cortical é uma das principais causas de problemas de

visão na infância, mas está predominantemente associado à lesão hipóxico-isquêmica perinatal

Além das funções cognitivas de nível superior, a morbidade sensorial primária também é ( República, 2002 ), embora isso não exclua um desenvolvimento menor das vias sensoriais

prevalente após o nascimento prematuro. Aqui, reduções bilaterais significativas na primárias nessa coorte. Estudos em humanos e animais demonstraram que as conexões entre o

conectividade tálamo-cortical foram observadas nos córtices occipital medial e temporal superior núcleo geniculado lateral e os córtices visuais começam a se desenvolver em meados da

de prematuros. O córtex occipital medial é o local do córtex visual primário V1 e as áreas de gestação e são estabelecidas por idade equivalente a termo ( Kostovic e Rakic, 1990 ;

associação primária extrastradas e o giro lingual e cuneus e que recebem inervação direta do

núcleo geniculado lateral do tálamo por meio das radiações ópticas ( Felleman e Van Essen,

1991 ; Lund, 1988 ) Em contrapartida, o giro de Heschl e o giro temporal superior recebem

inervações principalmente do corpo geniculado medial e das divisões mediais do pulvinar ( Hackett

et al., 1998 ; Morel et al., 1993 ) As conexões tálamo-corticais auditivas estão entre as primeiras a Rakic, 1977 ; Shatz e Rakic, 1981 ), mas a exposição precoce ao ambiente extra-uterino não

serem estabelecidas, sinapsando na placa cortical em cerca de 22 e 28 semanas de gestação ( Krmpotiparece afetar esse momento ( Bourgeois et al., 1989 ) Por outro lado, a anisotropia fracionária

cNemani c et al., 1983 ) Além disso, o córtex temporal superior é uma das poucas regiões a (FA) nas radiações ópticas na idade equivalente a termo está associada à função visual ( Bassi

mostrar assimetria inter-hemisférica durante o período pré-termo ( Chi et al., 1977a , b ; et al., 2008 ) e, mais importante, parece ser a taxa de desenvolvimento dessas vias, em termos

de aumento da FA, durante o período neonatal que melhor prediz a função visual a termo ( Groppo

et al., No prelo ) Isso indica que processos maturacionais atrasados ​ou interrompidos associados

a conexões neurais estabelecidas podem estar subjacentes à redução da conectividade

talamocortical em prematuros.

Dubois et al., 2008b ) Esse processo pode estar subjacente à lateralização funcional da

linguagem durante o desenvolvimento ( Dubois et al., 2008a , 2010 ) que demonstrou ser De fato, o momento coincidente do desenvolvimento talamocortical e a maior incidência de

interrompida em ex-prematuros ( Myers et al., 2010 ; Schafer et al., 2009 ) lesões cerebrais prematuras indicam que a vulnerabilidade seletiva e dependente da maturação
1718 córtex 4 9 (2 0 1 3) 1 7 1 1 e 1 7 2 1
de populações específicas de células neuronais e gliais, incluindo oligodendrócitos
pré-mielinizantes e neurônios subplaca, essenciais para a função normal do desenvolvimento
sustentam o padrão de desenvolvimento cerebral relatado em bebês prematuros ( Back et al.,
2007 ; Kostovic e Judas, 2010 ; Volpe, 2009 ; Volpe et al., 2011 ) Deve-se observar que os
lactentes com lesões cerebrais focais em idade equivalente a termo foram excluídos deste
estudo, no entanto, lesões cerebrais precoces dessa forma provavelmente resultariam em
rupturas talamocorticais significativas ( Counsell et al., 2007 )
Este estudo representa a primeira vez que a conectividade talamocortical foi mapeada de
forma abrangente em uma população neonatal; no entanto, há considerações técnicas a serem
observadas. Uma limitação é a necessidade de alinhamento preciso dos mapas de
conectividade cortical em um espaço comum para análise estatística. Para resolver com
precisão as diferenças regionais na conectividade talamocortical, é necessário alinhar regiões
estruturalmente correspondentes entre os indivíduos. A heterogeneidade inerente da superfície
cortical, juntamente com os fatores adicionais de crescimento rápido durante o período neonatal
e a complexidade cortical significativamente reduzida em prematuros em comparação com
controles nascidos a termo, apresentam um desafio técnico significativo ( Ajayi-Obe et al., 2000 ;
Kapellou et al., 2006 ; Rademacher et al., 1993 ; Xue et al., 2007 ) Aqui, um núcleo de alisamento
de FWHM 8 mm foi aplicado para mitigar os efeitos confusos do desalinhamento anatômico.
Como relatado anteriormente, a escolha do kernel de suavização pode influenciar a inferência
estatística, pois o sensibilização sensibiliza a análise estatística para a detecção de efeitos com
uma extensão espacial semelhante ao filtro usado, variando assim o tamanho do kernel e
produzindo efeitos diferentes e significativos ( Jones et al., 2005 ) Aqui, 8 mm foram selecionados
com base nos padrões observados anteriormente de perda volumétrica associados à
prematuridade e na hipótese de refletir um padrão correspondente de conectividade
talamocortical alterada ( Ball et al., 2012 ) Regiões correspondentemente grandes de
conectividade alterada foram observadas neste estudo, embora isso possa ter custado uma
resolução espacial e a possível detecção de aglomerados menores em estruturas corticais
discretas. Finalmente, não podemos especular sobre o significado clínico desses achados, uma
vez que não avaliamos o resultado do desenvolvimento neurológico dos bebês estudados.
Atualmente, estão sendo realizadas avaliações para esta coorte e estudos futuros determinarão
como as alterações relatadas neste estudo influenciam o desenvolvimento.
Em conclusão, demonstramos que o mapeamento de conectomos no nível de sistemas
fornece um método sensível a alterações na conectividade associadas a condições neonatais
adversas e demonstramos que a interrupção do desenvolvimento talamocortical pode
desempenhar um papel central na lesão cerebral pré-termo.
Reconhecimentos
Somos gratos pelo apoio do Esquema de Financiamento do Centro de Pesquisa Biomédica
Abrangente do Imperial College Healthcare, pelo Conselho de Pesquisa Médica (Reino Unido) e
pela Academia de Ciências Médicas pelo apoio à concessão de pesquisas. Agradecemos às
famílias que participaram do estudo e aos nossos colegas da Unidade de Terapia Intensiva
Neonatal do Queens Charlotte's e Chelsea Hospital.
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