TERAPIA

FOTODINÂMICA
PROF.DR.JOÃO ROBERTO
ANTONIO
dr.joao@terra.com.br
PROF.DR.CARLOS ROBERTO
ANTONIO
carlos@ipele.com.br
FACULDADE ESTADUAL DE MEDICINA DE SÃO JOSE DO RIO
PRETO-SP –BRASIL

Introdução:
O termo “efeito fotodinâmico” foi descrito primeiramente por Von
Tappeiner e Jopblawer em 1904.
Em 1907, Von Tappeiner publicou um livro em que o termo terapia
fotodinâmica foi empregado pela primeira vez e definido como
processo de fotossensibilização dependente de oxigênio.
A introdução de precursorres porfirínicos como o ALA e o MAL por
Kennedy e colaboradores em 1990, foi fundamental no
desenvolvimento da Terapia Fotodinâmica (TDF) na dermatologia.
Desde então, muitos pesquisadores estudam o uso da TFD em
diversas patologias.
A TFD é uma terapêutica que induz a citotoxicidade das células
proliferativas por meio de uma fonte de luz.
São necessários: - agente fotossensibilizante;
- luz;
- oxigênio.
Trata-se de uma técnica não invasiva, utilizada no tratamento de
doenças cutâneas com várias vantagens, uma delas na habilidade de
focalizar o tratamento na área que deve ser tratada.
É descrita como a aplicação do agente fotossensibilizante, o qual se
acumula no tecido alvo, seguido pela exposição a luz visível,
resultando no estímulo da substância fotossensibilizadora.
Assim que o agente fotossensibilizante é irradiado e ativado pela luz
apropriada, ocorre a produção de oxigênio reativado, ou oxigênio
singlet, que afeta estruturas subcelulares, levando a um efeito
citotóxico, promovendo a destruição do alvo.
A TDF tópica é efetiva no tratamento de alguns cânceres de pele não
melanoma e existem estudos demonstrando indicações para
tratamento de doenças não oncológicas como acne,
fotoenvelhecimento, verrugas virais e morféia.
O MAL (Metil Aminolevulinato – Metivix®) e o ALA (Ácido Amino-
levulínico – Levulan®) são precussores tõpicos fotossensibilizadores
utilizados no tratamento de cânceres de pele não melanoma.

Mecanismo de Ação:
Indução da citotoxicidade das células proliferativas por meio de uma
fonte de luz.
Para que isso ocorra são necessários:
-Agente fotossensibilizante;
-Luz;
-Oxigênio.
A técnica consiste em 2 etapas:
1a etapa: o agente fotossensibilante acumula-se preferencialmente
nas células tumorais, após sua administração tópica ou sistêmica.
2a etapa: a lesão fotossensibilizada é exposta a luz de comprimento
de onda que coincida com o espectro de absorção do agente
fotossensibilizante.
A necrose isquêmica parece ser o principal mecanismo de destruição
da lesão submetida a TFD com agentes sistêmicos, enquanto, com
agentes tópicos, a morte celular decorre do efeito direto do oxigênio
singlet.
Através de diversas reações enzimáticas entre a mitocôndria e o
citosol, o agente fotossensibilizador é finalmente convertido em
protoporfirina IX (PpIX).
Essa molécula fluorescente é essencial na transferência de espécies
de oxigênio singlet e formação de radicais livres, resultando em dano
celular em várias organelas, incluindo a mitocôndria e retículo
endoplasmático, assim como a membrana plasmática.
É importante notar que o nível de porfirina através desse ciclo é
significantemente mais alto em células malignas e pré-malignas.
A PpIX é o intermediário porfirínico com atividade fotodinâmica e
quando ativado por luz emite fluorescência vermelha intensa.
A PpIX possui pico de absorção da luz em 635nm. Porém, dois
metabólitos derivados da PpIX têm atividade fotodinâmica e são
gerados durante o processo de irradiação.
São os fotoprodutos conhecidos como fotoprotoporfirinas A e B, os
quais possuem pico de absorção na faixa entre 670 e 700nm.
A PpIX pode ser ativada por fontes de luz vermelha (635nm) ou azul
(405-420nm) para promover destruição tecidual.
O tecido neoplásico tem uma absorção maior do ALA e do MAL,
produzindo porfirinas fotoativas, diferente do tecido não neoplásico.
Existe evidências, de alta seletividade do MAL nos tecidos
neoplásicos.
Após a aplicação tópica do MAL e do ALA nos tecidos neoplásicos,
deve-se deixar tempo suficiente para permitir a produção e acúmulo
de porfirinas antes da ativação pela luz.
Fontes de Luz na TFD:
As fontes de luz padrão ouro na TFD são aquelas com ampla área de
iluminação que realizam irradiação simultânea de grandes áreas.
As fontes de luz não coerentes são preferidas na TFD, como
lâmpadas (ex PDT 1220L) ou luz com emissão de diodos (LEDs) (ex
AkitiliteTM, Galderma, França), as quais promovem a máxima
absorção do ALA ou MAL na indução das porfirinas.
No entanto, uma variedade de lasers e fontes de luz foram avaliadas
para serem utilizadas na TFD, dentre elas:
-Luz azul (405-420nm);
-Luz vermelha (635nm);
-Pulsed dye lasers (585nm);
-Luz Intensa Pulsada (500-1200nm);
-Laser de vapor de ouro (628nm);
-Laser de Argônio (630nm);
-Entre outros.
Todos esses aparelhos mostraram segurança e eficácia na TFD e
podem ser utilizados para o tratamento de diversas doenças
dermatológicas.
A fluência utilizada depende do tipo e da dose do agente
fotossensibilizante, assim como da lesão a ser tratada.
Tumores malignos, em geral necessitam de uma fluência maior.
Durante a irradiação, tanto o médico como o paciente devem utilizar
óculos de proteção para prevenir o risco de dano ocular.
Após a iluminação, porfirinas fotoativas são excitadas para o estágio
de alta energia (triplet). A energia é então transferida para as
moléculas de oxigênio, resultando na formação de radicais livres
citotóxicos e oxigênio singlet. Tanto apoptose como necrose são
descritos com a TFD tópica. No entanto, os mecanismos precisos
ainda não estão bem esclarecidos.
Agentes Fotossensibilizantes:
-Porfimer Sódico;
-Derivado da Benzoporfirina;
-Tin Etil Etiopurpurina;
-Metatetraidroxifenilclorina;
-Mono-1-Aspartilclotina e 6;
-Ácido 5 aminolevulínico (ALA);
-Metil Aminolevulinato (MAL);
-Entre outros.

ALA:

LevulanR, KerastickTM : solução de ALA 20% com 48% de etanol.

É uma prodroga que é metabolizada no meio intracelular para formar a
molécula fotossensibilizadora PpIX.
Quando a PpIX é ativada pela luz, reações citotóxicas ocorrem,
reativando espécies de oxigênio, gerando assim radicais livres.
A PpIX é sintetizada na mitocôndria e existe evidências que a
toxicidade mitocondrial é a causa primária da morte celular.
Indicações:
-Tratamento de lesões não hiperceratóticas da face ou couro
cabeludo;
-Queratose Actínica;(nível de evidência A)
-CBC superficial (<2mm de espessura) – nível de evidência A;
-Doença de Bowen;
-Micose fungóide;
-Neoplasias intraepiteliais;
-Acne Vulgar;
-HPV;
-Verrugas palmares e plantares;
-Alopecia Areata;
-Psoríase;
-Fotorrejuvenescimento.

Mecanismo de ação:
É um fotossensitizador;
A PpIX acumula-se nas células anormais e gera espécies de oxigênio
reativo após a exposição de luz em um certo comprimento de onda.
Dose e Administração:
Via de administração: Tópica;
Freqüência de Administração: aplicação de 14 a 18 horas antes da
exposição a luz azul (417nm) por 1000 segundos.
Alguns autores aplicam o ALA e ocluem o local a ser tratado por 4 a 6
horas antes da exposição a luz.
Mesmo com tempo de aplicação variável, prefere-se utilizar entre 8 a
16 horas para lesões mais profundas e entre 3 e 8 horas para lesões
superficiais.
Perfil Farmacocinético:
A intensidade máxima de fluorescência em lesões de queratoses
actínicas após a aplicação tópica é de 11 horas.
Efeitos Adversos:
-Dor;
-Queimação;
-Prurido;
-Eritema;
-Edema;
-Erosão;
-Crostas
-Hiper/hipopigmentação: que usualmente resolvem em até 6 meses –
mais observadas em fototipos III e IV;
Perda permanente de pêlos na área tratada também foi observada.
Estratégias para reduzir a dor incluem:
-Aplicação de anestésico tópico – alguns autores dizem que eles
alteram o pH da droga;
-Infiltração anestésica;
-Pré medicação com benzodiazepínicos;
-Ar frio;
-Borrifar água nas lesões durante a terapia.
Aplicações na Dermatologia:
-Efetivo para o tratamento de doenças cutâneas malignas e não
malignas.
-Os parâmetros de tratamento dependem da doença a ser tratada e do
regime de TFD a ser utilizado.
-Queratose Actínica:
ALA 20% em solução tópica associado a emissão de luz azul em
comprimento de onda entre 410-420nm, é aprovado para o tratamento
de queratose actínica da face e couro cabeludo;
A eficácia da terapêutica depende da localização anatômica e da
espessura das lesões;
As lesões nas mão e braços têm uma resposta pior que as lesões da
cabeça;
São necessário de 3 a 6 sessões para o tratamento das queratoses
actínicas.
.
-Doença de Bowen:
Útil nas lesões grandes ou múltiplas lesões;
Tem sido tratada com sucesso, atingindo bons resultados clínicos,
histopatológicos e cosméticos;
Tempo de aplicação do ALA entre 3-6 horas é amplamente praticado;
Geralmente são realizadas 1-2 sessões.

-Carcinoma Basocelular:
CBC superficiais pequenos têm sido tratados com sucesso;
CBC nodulares são mais difíceis de serem tratados, devido a
penetração limitada do ALA dentro da profundidade do tumor;
CBC pigmentado e esclerodermiforme têm resposta ruim a TFD;(não
recomendado)
Geralmente é realizado a aplicação do ALA 4-6 horas antes da
irradiação pela luz e são necessárias de 1 a 2 sessões. Entretanto,
pode ser necessário um número maior de sessões;
Pode ser terapia adjuvante à cirurgia micrográfica de Mohs.

-Micose Fungóide:
É uma boa indicação para o tratamento do estágio de placas;
São necessárias várias sessões;
Alguns relatos de caso demonstraram sucesso terapêutico no
tratamento;
Porém o regime ótimo de tratamento ainda não foi estabelecido.

-Acne Vulgar:
Tem sido tratada com eficácia com a TFD, a qual atua no
Propionibacterium acnes e nas unidades pilossebáceas;
O P. acnes é conhecido como produtor endógeno de porfirinas;
A TFD-ALA associada a luz vermelha pode ser útil no tratamento de
alguns pacientes com acne; em casos severos, múltiplas sessões
podem ser necessárias.

-Verrugas Virais e Infecção por HPV:

Alguns estudos demonstraram sucesso terapêutico no tratamento
dessas patologias utilizando TFD-ALA;
Geralmente, é utilizada para os casos refratários aos tratamentos
convencionais.
-Alopecia Areata:
A TDF-ALA tem ação imunomoduladora, por isso pode ser utilizada no
tratamento da alopecia areata;
Múltiplas sessões de tratamento são requisitadas;
O regime ótimo de tratamento ainda não foi estabelecido;
Alguns estudos demonstraram não haver melhora com a terapêutica.

-Psoríase:
Indicada para psoríase em placas;
Apresenta melhor resultado quando recebe altas doses fotodinâmicas;
Alguns autores demonstram a eficácia com a aplicação tópica da TFD
3 vezes por semana;
Ainda não foi estabelecido um regime ótimo de tratamento com a TDF
para psoríase.

MAL:

MetvixR (Photocure ASA, Oslo, Noruega).

O MAL – Metil Amino-levulinato - um éster do ácido aminolevulínico,
tem sido utilizado com efetividade como um agente fotossensitizador
tópico na TFD de lesões epidérmicas como queratose actínica e CBC.
O regime terapêutico ótimo consiste na aplicação do MAL 160mg/g por
3 horas antes da iluminação com luz vermelha (570-670nm), em uma
dose de luz total de 75J/cm2.
O MAL aplicado topicamente penetra na pele e induz a alta produção
de metabólitos porfirinícos nas células, levando a um acúmulo
intracelular de porfirinas fotoativas.
O mecanismo detalhado dessa indução não está completamente
esclarecido.
O MAL é mais lipofílico que o ALA e essa característica permite uma
melhor distribuição através das membranas celulares.
Indicação:
-Tratamento de queratose actínica, CBC superficial e nodular e mais
recentemente de -Doença de Bowen.
Mecanismo de Ação:
-É um fotossensitizador;
-Porfirinas fotoativas acumulam nas células anormais da pele e geram
radicais livres reativos após a exposição da luz em certos
comprimentos de onda.
Dose e Administração:
-Via de administração: Tópica;
-Freqüência: 2 sessões com intervalo de 1 semana entre elas. Se
necessário, repetir após 3 meses de seguimento;
-Múltiplas lesões podem ser tratadas na mesma sessão;
Método: aplica-se uma camada de MAL 160mg/g de 1mm de
espessura e deixa sob curativo oclusivo por 3 horas, seguido de
exposição a luz vermelha (570-670nm; 75J/cm2; ≤ 200mW/cm2)
Efeitos Adversos:
-Mais freqüentes: reações locais de fototoxicidade como queimação,
eritema, crostas, dor, edema e pontadas;
-Geralmente, esses efeitos têm resolução rápida, porém podem
persistir por até 24 horas ou mais raramente por alguns dias;
-Pode ocorrer também hipo/hiperpigmentação com resolução em até 6
meses.
-É menos doloroso que a TFD-ALA.

]Vantagens da TFD:-Especificidade no tecido alvo;

-Tratar múltiplas lesões na mesma sessão;
-É bem tolerada pelos pacientes;
-Aplicações repetidas não resultam em toxicidade cumulativa;
-Produz bons resultados cosméticos;
-Tratamento ambulatorial, não invasivo;
-Pode ser utilizada em pacientes com risco cirúrgico elevado.

Desvantagens da TFD:A maior desvantagem é a falta de controle

histopatológico;
-Custo elevado.

SUMÁRIO DE RECOMENDAÇÕES:
• Ceratose Actínica:
A TFD é altamente eficaz no tratamento de ceratose actínica,
oferecendo a vantagem de um excelente resultado cosmético e deve
ser considerada como primeira opção de tratamento.
TFD-MAL tem resultado cosmético superior quando comparado com a
crioterapia.
• Doença de Bowen:
TFD tópica é efetiva na Doença de Bowen, atingindo um bom
resultado cosmético e é tão efetivo quanto a crioterapia e o 5-fluoracil,
mas com menos efeitos adversos. Deve ser considerada como a
primeira linha de tratamento para Doença de Bowen.
• CEC
Existem poucas evidências para garantir o uso TFD tópica no
tratamento de CEC.
• CBC superficial
TDF é uma opção de tratamento eficaz e confiãvel para CBC
superficial, além de oferecer excelente resultado cosmético.
TFD oferece a vantagem no tratamento de lesões grandes, extensas
ou múltiplas.
TFD-MAL tem demosntrado alta eficácia com 5 anos de follow-up.
• CBC nodular
TFD-MAL é uma opção de tratamento efetiva e confiável para CBC
nodular com menos de 2mm de profundidade, com a vantagem de
bom resultado cosmético.
TFD-MAL tem demonstrado alta eficãcia com 5 anos de follow-up.
• Prevenção de Câncer:
TFD pode ser considerada como uma forma de prevenção de ceratose
actínicas em pacientes transplantados imunossuprimidos.
TFD pode ser considerada como uma maneira de previnir CEC e CBC
em pacientes imunossuprimidos.

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