Вы находитесь на странице: 1из 9

Гемобластозы: диагностика, лечение, сопроводительная терапия 25

Гломерулонефрит, ассоциированный с В-клеточной лимфомой

VOL. 10
маргинальной зоны: клиническая, патоморфологическая

O N C O H E M AT O L O G Y 4 ’ 2015
характеристика поражения почек и лечение
(клинические случаи)
Б. Т. Джумабаева1, Л. С. Бирюкова1, Е. П. Голицына2, В. А. Варшавский2,
У. Л. Джулакян1, Л. С. Рощина1
1
ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России; Россия, 125167, Москва, Новый Зыковский проезд, 4;
2
кафедра патологической анатомии ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России;
Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2
Контакты: Болдукыз Толгонбаевна Джумабаева bola.blood@yandex.ru

ТОМ 10
Гломерулонефрит, ассоциированный с лимфомой маргинальной зоны (ЛМЗ), в дебюте заболевания диагностируется редко. В статье
описаны 2 клинических наблюдения: 1-й пациент – с экстранодальной В-клеточной ЛМЗ с поражением желудка, лимфатических
узлов, костного мозга, сопровождающейся мезангиопролиферативным гломерулонефритом, тромботической микроангиопатией

О Н К О Г Е М А Т О Л О Г И Я 4 ’ 2 015
и почечной недостаточностью; 2-й – с селезеночной В-клеточной ЛМЗ с поражением висцеральных лимфатических узлов, пече-
ни, костного мозга, моноклональной секрецией иммуноглобулина Mκ, криоглобулинемией II типа, сопровождающейся фибрилляр-
ным гломерулонефритом и гепатитом С. Характер поражения почек установлен на основании морфологического, иммунофлуо-
ресцентного и  электронно-микроскопического исследований нефробиоптата. Терапия проведена по  программе с  применением
комбинации бендамустина и ритуксимаба, что позволило достичь полной ремиссии по лимфатической опухоли и улучшить функ-
цию почек. Общая и бессобытийная выживаемость в 1-м случае составили 21 и 16 мес, во 2-м – 29 и 20 мес соответственно.
Таким образом, при манифестации В-клеточной ЛМЗ могут наблюдаться гломерулопатии, поэтому очень важно тщательное
обследование и выявление симптомов поражения почек. Комбинация бендамустина и ритуксимаба является эффективной аль-
тернативной программой терапии лимфом, протекающих с поражением почек.
Ключевые слова: мезангиопролиферативный гломерулонефрит, фибриллярный гломерулонефрит, криоглобулинемия, лимфома
маргинальной зоны, бендамустин, ритуксимаб

DOI: 10.17650/1818-8346-2015-10-4-25-33

Glomerulonephritis associated with marginal zone B-cell lymphoma: clinical, pathological characteristics
of renal injury and treatment (clinical cases)
B. T. Dzhumabaeva1, L. S. Birukova1, E. P. Golitsyna2, V. A. Varshavskiy2,
U. L. Julhakyan1, L. S. Roshchina1
National Research Center for Hematology, Ministry of Health of Russia;
1

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow, 125167, Russia;


2
Department of Pathological Anatomy, I. M. Sechenov First Moscow State Medical University;
8 Bldg. 2 Trubetskaya St., Moscow, 119991, Russia
Glomerulonephritis associated with marginal zone B-cell lymphoma at the onset of disease is rarely diagnosed. In this article we reported two
patient of the extranodal marginal zone B-cell lymphoma with kidney damage. The first patient with the extranodal marginal zone B-cell
lymphoma involved the stomach, lymph nodes, bone marrow and associated with mesangioproliferative glomerulonephritis and renal failure.
The second patient with the splenic form of marginal zone B-cell lymphoma associated with fibrillary glomerulonephritis and hepatitis C and
involve the lymph nodes, liver, bone marrow, and synthesis monoclonal immunoglobulin (IgMκ), cryoglobulin type II.
Glomerulonephritis of the both cases were established on the renal biopsies by the morphological investigation, immunofluorescence, and
electron microscopy.
Both patients received therapy with bendamustine and rituximab, which has resulted in complete remission for lymphatic tumors and im-
prove of kidney function. Overall and event-free survival in the first case corresponds to 21 and 16 months, the second 29 and 20, respec-
tively.
These cases illustrates that the kidney may be initially involved by extranodal marginal zone B-cell lymphoma, and the need for expanded
investigation of the possible dissemination. Combination of bendamustine and rituximab were effective and safety treatment in these cases.
Key words: mesangioproliferative glomerulonephritis, fibrillary glomerulonephritis, cryoglobulinemia, marginal zone lymphoma, rituximab,
bendamustine
26 VOL. 10
Гемобластозы: диагностика, лечение, сопроводительная терапия

Лимфома маргинальной зоны (ЛМЗ) представляет ЛУ и  костного мозга также не  удавалось установить
собой группу В-клеточных новообразований, проис- диагноз. В марте 2014 г. госпитализирован в Гематоло-
ходящих из В-лимфоцитов маргинальной зоны лим- гический научный центр с жалобами на вздутие живо-
O N C O H E M AT O L O G Y 4 ’ 2015

фоидных фолликулов лимфатических узлов (ЛУ), селе­ та, запоры в течение 2–3 дней, снижение массы тела
зенки. По  классификации Всемирной организации на 3 кг. При осмотре состояние больного было средней
здравоохранения (2008) выделяют нодальную, экстра- тяжести. Пальпировались паховые ЛУ диаметром до 1,5 см.
нодальную и селезеночную ЛМЗ. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) кроме
Нодальная ЛМЗ  – наиболее редкий и  наименее умеренного увеличения печени (левая доля в пределах нор-
благоприятный по прогнозу вариант – составляет око- мы, правая доля увеличена, размер 161 × 94 мм) и селе-
ло 15  % всех ЛМЗ и  около 2 % всех неходжкинских зенки (137 × 45 мм) выявлено увеличение висцеральных
лимфом (НХЛ). Заболевание выявляется в пожилом ЛУ: мезентериальные – до 32 × 24 мм, забрюшинные –
возрасте, чаще у женщин. Первое и основное прояв- 20 × 13 мм, у ворот селезенки – 13 × 8 мм. Размеры по-
ление болезни – локальная и/или генерализованная чек были в пределах нормы, признаков нарушения отто-
лимфаденопатия. Общее состояние долго остается ка мочи не выявлено.
удовлетворительным, симптомы интоксикации редки, В анализах крови гемоглобин, количество тромбоци-
а  поражение костного мозга встречается менее чем тов и лейкоцитов с лейкоцитарной формулой были в пре-
ТОМ 10

у половины больных. Поражения почек при нодаль- делах нормы (лейкоциты – 5,6 × 109/л, эритроциты –
ной ЛМЗ в литературе не описаны. 4,2 × 1012/л, гемоглобин – 120 г/л, тромбоциты – 240 ×
Экстранодальная В-клеточная ЛМЗ MALT-типа – 109/л, сегментоядерные нейтрофилы – 63 %, лимфоциты –
О Н К О Г Е М А Т О Л О Г И Я 4 ’ 2 015

это опухоль, возникающая в экстранодальных органах, 26 %, моноциты – 11 %); отмечено увеличение скорости
ассоциированных или не ассоциированных со слизи- оседания эритроцитов (СОЭ) до 30 мм/ч. Обнаружены
стыми оболочками; составляет 50–70 % среди ЛМЗ гиперурикемия (мочевая кислота – 531 мкмоль/л), уремия
и около 5–8 % среди НХЛ. Частота поражения различ- (мочевина – 20,0 ммоль/л, креатинин – 252 мкмоль/л),
ных органов и  тканей неодинакова, наиболее часто снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ)
в  опухолевый процесс вовлекается желудок (34  %), до 33 мл/мин, а также протеинурия по смешанному типу
реже  – кожа и  глазная орбита (10  %), голова и  шея (суточная протеинурия – 3–4 г), лейкоцитурия, микро­
(11 %), легкие (9 %), кишечник (8  %), щитовидная гематурия (лейкоциты – 28–30 в поле зрения, эритро-
железа (4 %), молочная железа (3 %). Поражение кост- циты – 8–12 в поле зрения).
ного мозга наблюдается в 20 % случаев [1]. Первичное При иммунохимическом исследовании не обнаружена
поражение почек встречается редко. В  литературе моноклональная секреция. Иммуноглобулины (Ig) IgG и IgM
представлено более 40 эпизодов вовлечения почек при были в  пределах нормы, а  уровень поликлонального IgA
В-клеточной MALT-лимфоме [1–10]. M. Garcia и со- несколько повышен (358 МЕ/мл). Также был увеличен
авт. [10] описали 10 случаев сочетания поражения раз- уровень содержания κ- и λ-свободных легких цепей (СЛЦ)
личных органов и почек. В 5 из 10 случаев первично (κ-СЛЦ – 145 мг/л, λ-СЛЦ – 83,3 мг/л) с минимальным
были поражены слюнная железа, орбита, желудочно- нарушением соотношения κ/λ-СЛЦ (1,8). Методом элек-
кишечный тракт, позже наблюдалось вовлечение трофореза и иммунофиксации белок Бенс-Джонса не вы-
в опухолевый процесс почек. В 2 случаях опухоль бы- явлен.
ла обнаружена одновременно и в почке, и в околоуш- Учитывая, что при ранних эндоскопических исследо-
ной железе. В  3 случаях зарегистрировано одновре- ваниях желудка определялось утолщение его слизистой
менное поражение ЛУ и почек. Авторы отмечают, что оболочки и результаты нескольких биопсий были неин-
поражение почек преимущественно наблюдается в пе- формативными, выполнена эндоскопическая ультра­
риод прогрессии лимфатической опухоли, а при ма- соно­графия желудка (рис. 1), при которой выявлена
нифестации MALT-лимфомы встречается реже, опи- инфильтрация слизистой оболочки на всем протяжении
сано около 18 случаев [3–10]. желудка; очаговое и сегментарное утолщение подсли-
Приводим описание клинического случая сочета- зистого и мышечного слоев в области антрума, а так-
ния ЛМЗ с поражением желудка, ЛУ, костного мозга же угла и тела желудка до 35–37 мм; на своде большой
и почек. кривизны обнаружено образование размером 30 мм;
по  малой кривизне сразу за  пищеводно-желудочковым
Клинический случай 1 переходом выявлялось полукруглое утолщение подсли­
Пациент Ф., 63 года. Болен с января 2014 г., когда зистой оболочки до 4–5 мм; отмечено увеличение пери­
в течение 5 дней стал отмечать черный кашицеобразный гастральных ЛУ и  ЛУ в  облас­ти чревного ствола
стул. При обследовании по месту жительства по дан- до 7–17 мм.
ным эзофагогастродуоденоскопии выявлено утолщение При гистологическом исследовании гастробиопта-
слизистой оболочки желудка, 4 раза выполнена биопсия та (рис. 2) обнаружена лимфоидная инфильтрация
слизистой оболочки из разных участков желудка, одна- диффузно-нодулярного характера, представленная мел-
ко морфологический материал был неинформативным. кими лимфоидными клетками, экспрессирующими CD20
По данным биопсии одного из увеличенных подмышечных и  MUM1 и  не  экспрессирующими CD10, BCL2, CD23.
Гемобластозы: диагностика, лечение, сопроводительная терапия 27

VOL. 10
O N C O H E M AT O L O G Y 4 ’ 2015
а б а б

ТОМ 10
О Н К О Г Е М А Т О Л О Г И Я 4 ’ 2 015
в г CD20 CD3
Рис. 1. Больной Ф., эндоскопическая ультрасонография желудка: а – Рис. 2. Больной Ф., гистологическое (окраска гематоксилином и эози­
отек слизистой оболочки на всем протяжении желудка; множествен- ном) и иммуногистохимическое исследования гастробиоптата. Лим-
ные уплощенные эрозии с налетом гематина; б – очаговое и сегментар- фоидная пролиферация диффузно-очагового характера (а, × 100), пред-
ное утолщение подслизистой оболочки; в, г – гипоэхогенное, однородной ставленная мелкими лимфоидными клетками (б,× 400), позитивными
структуры, овально-округлой формы образование в подслизистом слое по CD20. Среди них встречается небольшое количество CD3-позитив-
размером до 30 мм; перигастральные ЛУ ных клеток

CD3-позитивные клетки определялись в небольшом ко- На основе клинических, лабораторных, функциональных


личестве. методов обследования, морфологического и  иммуноги-
Тест на наличие антигена Helicobacter pylori в гастро- стохимического исследований гастробиоптата и кост-
биоптате был отрицательный, антитела к нему в кро- ного мозга установлен диагноз: В-клеточная ЛМЗ с пора­
ви не обнаружены. жением желудка, висцеральных ЛУ (мезентериальных,
В трепанате также обнаружено мелко- и крупно­ забрюшинных и у ворот селезенки), костного мозга; по-
очаговое меж- и  паратрабекулярное скопление мелких ражение почек и  почечная недостаточность неясного
лимфоидных клеток, позитивных к CD20 и MUM1. генеза.

а IgG

Cq1 κ Фибриноген
Рис. 3. Больной Ф., гистологическое (а; окраска гематоксилином и эозином) и иммунофлуоресцентное исследования биоптата почки
28 VOL. 10
Гемобластозы: диагностика, лечение, сопроводительная терапия

Для выяснения характера поражения почек выпол- секреция и секреция криоглобулина. Принимая во вни­
нена биопсия почки. При гистологическом исследовании мание, что признаки поражения почек появились па-
биоптата почки (рис. 3а) обнаружено утолщение ба- раллельно с симптомами лимфатической опухоли и что
O N C O H E M AT O L O G Y 4 ’ 2015

зальной мембраны капилляров (БМК), расширение и скле- на фоне специфической противоопухолевой терапии
роз отдельных сосудистых петель, эритроциты и белковые достигнута не  только ремиссия основного заболева-
флокуляты в просвете капилляров. Эпителий извитых ния, но и улучшение функции почек, можно думать
канальцев в  состоянии белковой дистрофии. Очаговый о патогенетической взаимосвязи этих 2 заболеваний.
склероз стромы. Амилоид не найден. Селезеночная ЛМЗ (СЛМЗ) составляет 20 % среди
При иммунофлуоресцентном исследовании определе- ЛМЗ и 3 % среди НХЛ. Заболевание чаще возникает
на фиксация IgG, IgA, IgM, C3, Cq1 на БМК очагово-гра- в возрасте старше 50 лет. Основным проявлением бо-
нулярного характера. Легкие цепи (κ-, λ-) и фибриноген лезни является спленомегалия. Симптомы интокси-
фиксированы на БМК очагово-комковатого характера. кации возникают редко. У  1/3 больных может быть
Электронная микроскопия не проводилась, так как обнаружена моноклональная протеинемия, несколько
доставленный материал был представлен фиброзной чаще – гипергаммаглобулинемия, изредка выявляется
тканью. Данные морфологического и иммунофлуоресцент- повышение вязкости крови.
ного исследований биоптата почки позволили устано- Морфологически СЛМЗ свойственна нодулярная
ТОМ 10

вить мезангиопролиферативный гломерулонефрит в со- инфильтрация белой пульпы селезенки малыми лимфо­
четании с тромботической микроангиопатией (ТМА). цитами с вариабельной степенью вовлечения зоны
Учитывая, что выбор программ химиотерапии лимфом, красной пульпы. Могут выявляться «разбросанные»
О Н К О Г Е М А Т О Л О Г И Я 4 ’ 2 015

сопровождающихся почечной недостаточностью, огра- бластные клетки в зоне инфильтрации; иногда наблю-
ничен из-за нефротоксичности ряда применяемых в ле- дается плазмоклеточная дифференцировка опухолевых
чении препаратов, проведена терапия с использованием клеток (инфильтраты плазматических клеток присут-
комбинации бендамустина с ритуксимабом (BR): риту­ ствуют в центре фолликулов белой пульпы). Опухоле-
ксимаб назначали в дозе 375 мг/м2 внутривенно в 1-й день вые изменения селезенки выявляются всегда, незави-
курса, бендамустин  – 90 мг/м2 внутривенно во  2-й симо от  ее размера, и  даже если установлено только
и  3-й  дни курса [11]. Курсы повторяли через 28 дней. поражение костного мозга.
Химиотерапия проводилась на фоне постоянной анти- ЛМЗ нередко ассоциируется с  гепатитом С, при
коагулянтной терапии (гепарин, клексан), учитывая этом в 40–60 % случаев определяется циркулирующий
наличие у пациента ТМА. После 5 курсов по программе криоглобулин, из них в 5–10  % случаев наблюдается
BR достигнута полная ремиссия лимфомы и отмечено клиника васкулита [12], при котором органами-мише-
улучшение функции почек, купированы протеинурия нями являются прежде всего кожа, суставы, нервная
и микрогематурия, уровень креатинина уменьшился система и почки. Поражение почек при криоглобули-
с 252 до 190 мкмоль/л, СКФ возросла с 33 до 50 мл/мин. немии определяется у 1/3 больных (20–35 %) [13–15].
Осложнений в  ходе терапии не  наблюдалось. Длитель- Описаны случаи развития острого или хронического
ность наблюдения составила 21 мес, полная ремиссия мембранопролиферативного гломерулонефрита с суб­
сохраняется по настоящий период – 16 мес. эндо­те­лиальным расположением депозитов, представ-
Описанный клинический случай наглядно демон- ленных криоглобулином и IgMκ [14–16]. Клинически
стрирует трудность диагностики экстранодальных по- отмечаются острый нефротический (в 20  % случаев)
ражений. При утолщенной слизистой оболочке желуд- или острый нефритический синдром (25  %) [15, 17],
ка ее беспорядочная биопсия часто неинформативна, артериальная гипертензия (80 %). Хроническая почеч-
что может стать причиной постановки неправильного ная недостаточность развивается в  10–20  % случаев
диагноза. В таких случаях эндоскопическая ультрасоно- в течение 10 лет на фоне криоглобулинемии [15].
графия желудка определяет наличие очагов поражения Приводим клинический пример СЛМЗ, ассоции-
в подслизистых слоях желудка, их размеры и четкую рованной с поражением печени, костного мозга, вис-
локализацию. Последующая прицельная глубокая био­ церальных ЛУ, почки, моноклональной гаммапатией
псия желудка и гистологическое и иммуногистохими- и криоглобулинемией и сопровождающейся хрониче-
ческое исследования гастробиоптата позволяют уста- ским гепатитом С.
новить диагноз. Наличие признаков дисфункции
почек послужило основанием для  биопсии почки. Клинический случай 2
Морфологически установлен мезангиопролифератив- Больная  Х., 38  лет, с  диагнозом хронический гепа-
ный гломерулонефрит в сочетании с ТМА. Иммуно- тит С наблюдалась в медицинском учреждении по мес­ту
комплексный характер поражения доказан на основа- жительства в течение 6 лет (с 2006 по 2012 г.). Через
нии иммунофлуоресцентного исследования. Однако 3 года от начала заболевания (в 2009 г.) выявлены спле-
дифференциальный диагноз между первичным гломе- номегалия (200 × 106 × 98 мм по данным УЗИ) и умерен-
рулонефритом и гломерулонефритом, ассоциирован- ная гепатомегалия (размер левой доли  – 124 × 57 мм,
ным с лимфомой, в этом случае не представлялся воз- правой доли – 194 × 123 мм по данным УЗИ), незначи-
можным, так как не была обнаружена моноклональная тельный лейкоцитоз (12 × 109/л) и абсолютный лимфо-
Гемобластозы: диагностика, лечение, сопроводительная терапия 29

VOL. 10
цитоз (65–76 %). К 2012 г. отмечено дальнейшее увели-
чение размера селезенки (305 × 107 мм по данным УЗИ)
и  появление увеличенных висцеральных ЛУ (в  области

O N C O H E M AT O L O G Y 4 ’ 2015
воротной вены до 38 × 24 мм, в проекции малого сальни-
ка – 32 × 17 мм, у ворот селезенки – 24 × 11 мм, а также
мезентериальных – 16 × 8 мм, забрюшинных – 23 × 11 мм).
При этом тромбоз в системе портальной и печеночных
вен, селезеночной и  нижней полой вен не  обнаружен.
В анализе крови определялись умеренная анемия (гемо- × 100 × 400
глобин – 82 г/л), тромбоцитопения (112 × 109/л), лей-
коцитоз (17,32 × 109/л), лимфоцитоз (95  %), нейтро-
пения (5  %), увеличение СОЭ (74 мм/ч). Креатинин,
мочевина, мочевая кислота, трансаминазы, билирубин,
щелочная фосфатаза, γ-глутамилтранспептидаза были
в пределах нормы, уровень лактатдегидрогеназы был не-
сколько повышен (566 Ед/л). СКФ составляла 70 мл/ч.

ТОМ 10
При  иммунохимическом исследовании сыворотки
определены выраженная гипогаммаглобулинемия, моно-
клональная секреция IgМκ (13,7 г/л); снижение IgG CD20 CD3

О Н К О Г Е М А Т О Л О Г И Я 4 ’ 2 015
(88  МЕ/мл) и  повышение уровня поликлонального IgA Рис. 4. Больная Х., гистологическое (окраска гематоксилином и эози-
(368 МЕ/мл), а также β2-микроглобулина (12 мг/л), С- ном) и иммуногистохимическое исследования костного мозга
реактивного белка (7,85 мг/л) и высокая концентрация
криоглобулина (++++). Белок Бенс-Джонса в  моче
при электрофоретическом исследовании и методом им-
мунофиксации не выявлен.
Методом проточной флуориметрии определен В-кле-
точный фенотип лимфоидных клеток в периферической
крови. Выявлена экспрессия на лимфоцитах CD19, CD20,
СD23, κ-легких цепей и  отсутствие экспрессии CD10
и СD5.
В  миелограмме количество лимфоцитов составля-
ло  78  %. В  трепанобиоптате обнаружена диффузная
мономорфная мелкоклеточная лимфоидная инфильтра- а б
ция (рис. 4). При иммуногистохимическом исследовании
основная масса мелких лимфоидных клеток экспрессиро-
вала СD20 и  единичные клетки  – CD23; CD10, CD5
не  экпрессировались. Единичные лимфоидные клетки
были CD3-положительными (см. рис. 4).
Таким образом, спленомегалия, висцеральная лимфа-
денопатия, лейкоцитоз, лимфоцитоз в периферической
крови и в миелограмме, диффузная мелкоклеточная лим-
фоидная пролиферация в трепанате, позитивность лим-
в г
фоидных клеток по CD19, CD20, клональность по κ-типу
указывали на В-клеточную природу лимфоидной опухоли. Рис. 5. Больная Х., гистологическое исследование (окраска гематокси-
лином и эозином). Биоптат селезенки (а – × 200; б – × 400): мелкокле-
Высокая концентрация криоглобулина, состоящая из мо- точная лимфоидная пролиферация в красной и белой пульпе. Биоптат
ноклонального IgМκ и поликлонального IgA, свидетель- печени (в – × 200; г – × 400): признаки белковой дистрофии гепато-
ствовала о криоглобулинемии II типа. цитов, в портальных трактах – фиброз и лимфоидная инфильтрация
При вирусологическом исследовании определены по- из мелких клеток
ложительные результаты тестов к анти-HCV, анти-
HCV-core и отрицательные – к анти-HCV NS3, анти- Большие размеры селезенки, анемия и тромбоцито-
HCV NS4, анти-HCV NS5. Методом полимеразной цепной пения явились показанием к  спленэктомии. 26.06.2012
реакции обнаружена РНК вируса гепатита С, коли­ выполнена спленэктомия, без осложнений. Размер уда-
чественно составлявшая 1,4 × 105 ME/мл. При эласто- ленной селезенки – 38 × 20 × 15 см. Во время операции
графии печени установлен фиброз стадии F1 по шкале произведена также биопсия печени и, учитывая сниже-
MTTAVIR. Полученные данные позволяли считать, что ние СКФ, а  также смешанную криоглобулинемию при
у пациентки хронический гепатит (HCV RNA+, генотип 1b) малой степени активности гепатита, биопсия почки.
малой степени активности. При  гистологическом исследовании селезенки и  печени
30 VOL. 10
O N C O H E M AT O L O G Y 4 ’ 2015
Гемобластозы: диагностика, лечение, сопроводительная терапия

а
ТОМ 10
О Н К О Г Е М А Т О Л О Г И Я 4 ’ 2 015

IgG κ λ
Рис. 6. Больная Х., гистологическое и иммунофлуоресцентное исследования биоптата почки. Очаговое утолщение БМК (а, окраска метиленовым
синим и фуксином, × 200), очаговое расширение мезангия, очаговая пролиферация мезангиоцитов. Очаговая фиксация IgG на БМК клубочка, вдоль
тубулярной базальной мембраны и БМК интерстиция; очаговая фиксация легких κ-цепей на БМК клубочка, вдоль тубулярной базальной мембраны
и БМК интерстиция; очаговая фиксация легких λ-цепей на БМК клубочка

обнаружена мелкоклеточная опухолевая лимфоидная ет 3. Между отростками мезангиоцитов выявляются


пролиферация (рис. 5). немногочисленные иммунные комплексы. На местах раз-
При гистологическом исследовании нефробиоптата рушенных иммунных комплексов и в мезангии обнаружи-
обнаружена очаговая инфильтрация в паренхиме почки, ваются небольшие скопления хаотически расположенных
представленная мелкими лимфоцитами, которые при тубулярных структур, диаметром около 12 нм. Наблю-
иммуногистохимическом исследовании имели реактив- дается очаговая субатрофия подоцитов и  эндотелио­
ный характер. Периваскулярный склероз. Эпителий из- цитов. Подоциты в  состоянии жировой и  вакуольной
витых канальцев в состоянии белковой дистрофии. От- дистрофии, малые отростки очагово редуцированы. При­
дельные канальцы с расширенным просветом заполнены веденные данные свидетельствуют о наличии у пациент­
белковыми цилиндрами. В клубочках отмечались очаговое ки картины фибриллярного гломерулонефрита.
утолщение БМК, очаговое расширение мезангия, очаго- Таким образом, по  данным гистологического и  им­
вая пролиферация мезангиоцитов, что  укладывалось мунофлуоресцентного исследований биоптата почки
в картину гломерулопатии с минимальными изменения- обнаружена картина гломерулонефрита с  признаками
ми (рис. 6). Очаговый склероз стромы. При окраске кон-
го красным амилоид не выявлен.
При  иммунофлуоресцентном исследовании обнару-
жена фиксация IgG, IgM, IgA на БМК очагового крупно-
и мелкогранулярного характера в клубочках. В отдель-
ных клубочках на  БМК наблюдалась фиксация легких
κ- и λ-цепей Ig очагового гранулярного характера, при этом
свечение с антителами к λ-цепям было менее интенсив-
ным (см. рис. 6).
Методом электронной микроскопии изучены 2 клу-
бочка с однотипными изменениями (рис. 7). БМК с участ- а б
ками неравномерного утолщения. Субэндотелиально
Рис. 7. Больная Х., электронно-микроскопическое исследование биоп-
обнаруживается большое количество мелких рыхлых тата почки (× 60  000): а – скопление в мезангии хаотически распо-
размывающихся иммунных комплексов. Мезангий расширен ложенных тубулярных структур диаметром около 12 нм; б – мелкие
незначительно, количество мезангиоцитов не превыша- иммунные комплексы, расположенные субэндотелиально
Гемобластозы: диагностика, лечение, сопроводительная терапия 31

VOL. 10
минимальных изменений. Однако электронно-микроско- ния почек у пациентки в дебюте заболевания не на-
пическое исследование позволило установить фибрилляр- блюдалось, но снижение СКФ, наличие моноклональ-
ный гломерулонефрит. Учитывая данные дополнитель- ной секреции и высокая концентрация криоглобулина

O N C O H E M AT O L O G Y 4 ’ 2015
ных морфологических исследований, установлен диагноз: послужили основанием для биопсии почки. При гис-
В-клеточная СЛМЗ с  поражением печени, костного тологическом исследовании нефробиоптата обнару-
мозга, висцеральных ЛУ, ассоциированная с фибриллярным жена картина нефрита с минимальными изменениями.
гломерулонефритом; моноклональная секреция IgMκ; Однако данные электронной микроскопии позволили
криоглобулинемия II типа; хронический гепатит С с не- установить фибриллярный гломерулонефрит, имею-
значительной степенью активности (HCV RNA+, гено- щий неблагоприятный прогноз. После спленэктомии
тип 1b). не было отмечено улучшения, наоборот, определялась
Учитывая высокую концентрацию криоглобулина, тенденция к  прогрессии опухолевого процесса. Те­
на  этапе диагностического исследования проводился рапия комбинацией BR оказалась эффективной. До-
плазмаферез №  5. Однако уровень криоглобулина сни- стигнута полная ремиссия ЛМЗ, СКФ восстановлена
жался кратковременно. Данный факт и низкая степень до нормальных значений, купирована секреция крио­
активности гепатита С косвенно свидетельствовали, глобулина и моноклонального IgМк.
что  криоглобулинемия с  большей вероятностью была

ТОМ 10
продуктом секреции В-клеточной лимфоидной опухоли. Обсуждение
После спленэктомии в  раннем послеоперационном ЛМЗ является одним из вариантов индолентных
периоде наблюдался гипертромбоцитоз (600–800 × 109/л), НХЛ, который составляет 1/3 (35  %) среди всех лим-

О Н К О Г Е М А Т О Л О Г И Я 4 ’ 2 015
осложнившийся тромбозом селезеночной вены. На фоне фом. Согласно современным представлениям, пато-
круглосуточной антикоагулянтной (гепарин 1000 ЕД/ч генетическое значение в возникновении ЛМЗ имеет
внутривенно, круглосуточно инфузоматом в  течение хроническая иммунная стимуляция на фоне хрониче-
10 дней, затем фраксипарин по 0,3 мл (2850 МЕ) 2 раза ского инфекционного очага или аутоиммунного забо-
в  день подкожно в  течение 1 мес) и  антиагрегантной левания. Известна некоторая взаимосвязь между инфи-
(тромбо АСС 100 мг/сут) терапии достигнута полная цированностью Helicobacter pylori и  MALT-лимфомой
реканализация селезеночной вены. Количество тромбо- желудка, Borrelia burgdorferi и ЛМЗ кожи, Chlamydophila
цитов в  течение 1 мес снизилось до  350–400 × 109/л. psittaci и  ЛМЗ глазной орбиты, Campylobacter jejuni
В течение 3 мес наблюдения после операции отмечалось и иммунопролиферативным заболеванием тонкой киш-
увеличение количества и размеров внутрибрюшных и за- ки (immuno­proliferative small intestine disease, IPSID),
брюшинных ЛУ, размеры печени оставались увеличенны- вирусом гепатита С и СЛМЗ. Экстранодальная ЛМЗ,
ми, а также сохранялась высокая концентрация крио- протекающая с  гломерулопатией, встречается редко
глобулина. Все это свидетельствовало о  тенденции и преимущественно наблюдается при прогрессии лим-
к прогрессии заболевания. Учитывая прогрессию заболе- фоидной опухоли; в дебюте заболевание диагностиру-
вания и распространенность опухолевого процесса (во- ется редко, что может не соответствовать действитель-
влечение висцеральных ЛУ, селезенки, печени, костного ности, так как  часто игнорируются незначительные
мозга), ассоциацию лимфомы с фибриллярным гломеру- симптомы поражения почек и не выполняется диаг-
лонефритом, а также криоглобулинемию, было решено ностическая биопсия почки [18].
начать терапию по программе BR: ритуксимаб 375 мг/м2 В  обоих наших наблюдениях симптомы пораже-
в 1-й день, бендамустин по 90 мг/м2 во 2-й и 3-й дни курса ния почек отмечались при манифестации лимфомы.
внутривенно, курс повторялся через 28 дней. После 4 кур- В 1-м случае наблюдались протеинурия, артериальная
сов терапии достигнута полная редукция висцеральных гипертензия, возрастание уровня креатинина, сниже-
ЛУ, уменьшение размера печени до нормальных значений, ние СКФ. Генез поражения почек неясен, у пациента
полностью купирована секреция криоглобулина и моно- не отмечалось хронической инфекции, не был обна-
клонального IgМк, а  также нормализовался уровень ружен антиген Helicobacter pylori и не выявлена моно-
β2-микроглобулина и  ревматоидного фактора. При клональная секреция, хотя отмечен повышенный уро-
конт­рольной трепанобиопсии обнаруживалось небольшое вень κ-СЛЦ, но значение его в генезе поражения почки
скопление лимфоидных клеток, которые при иммуно­ не доказательно. Морфологически при исследовании
гистохимическом исследовании экспрессировали CD3 нефробиоптата установлен мезангиопролиферативный
и не экс­прессировали CD20, CD79а, PAX5, CD30, что ука- гломерулонефрит и определены признаки ТМА. Мето-
зывало на реактивный характер лимфоидной пролифе- дом иммунофлуоресценции подтвержден иммуноком-
рации. Общая выживаемость составила 29 мес, бессо- плексный характер поражения почки. Несмотря на то,
бытийная – 20 мес. что экстранодальные формы ЛМЗ относятся к медлен-
Таким образом, в этом случае описана В-клеточ- но прогрессирующим, в демонстрируемом случае по-
ная СЛМЗ, ассоциированная с гепатитом С и фибрил- казано, что  со  времени появления первых признаков
лярным гломерулонефритом, сопровождающаяся крио­ заболевания в течение 6 мес наблюдалось вовлечение
гло­булинемией и  моноклональной секрецией IgМк. в опухолевый процесс желудка, висцеральных ЛУ, кост-
Клинически и лабораторно явных признаков пораже- ного мозга и почек, т. е. быстрая прогрессия опухоли.
32 VOL. 10
Гемобластозы: диагностика, лечение, сопроводительная терапия

Во 2-м случае при СЛМЗ с поражением висцераль- Терапия, включающая ритуксимаб и бендамустин,


ных ЛУ, костного мозга, печени наблюдалась скудная оказалась эффективной в обоих случаях. Достигнуты
клиническая симптоматика поражения почек – толь- полная ремиссия ЛМЗ (общая выживаемость в  1-м
O N C O H E M AT O L O G Y 4 ’ 2015

ко незначительное снижение СКФ при  нормальном и 2-м случае составила 21 и 29 мес, безрецидивная вы-
уровне креатинина, но выявлена моноклональная се- живаемость – 16 и 20 мес соответственно) и улучшение
креция IgMκ и выраженная секреция криоглобулина, функции почек, что подтверждает наличие патогенетиче-
которые имели значение в  генезе развития фибрил- ской взаимосвязи между лимфомой и поражением почек.
лярного гломерулонефрита. Роль вируса гепатита С Следует также отметить, что на терапии по указанной
в генезе лимфомы дискутабельна, а в развитии гломе- схеме достигнуты полное купирование секреции кри-
рулонефрита – неизвестна. Частота сочетания гепати- оглобулина и  нормализация биохимических пока­
та С с В-клеточной НХЛ колеблется от 9 до 37 %, что зателей. Следовательно, успешная терапия лимфомы
значительно выше по сравнению с другими гематоло- с улучшением функции почек подтверждает паранео-
гическими заболеваниями в общей популяции [19–21]. пластический характер поражения почек.
Известно, что лимфомы с низкой степенью злокачест-
венности наиболее часто ассоциируются с гепатитом С, Заключение
чем лимфомы с высокой злокачественностью [19]. При диагностике лимфом особое внимание сле-
ТОМ 10

Выбор терапии был достаточно сложным. С одной дует уделять симптомам поражения почек. Ранняя
стороны, имевший место в обоих случаях гломеруло- диагностика клинических и лабораторных призна-
нефрит, наличие сопутствующего гепатита С (у 1 паци- ков поражения почек, а  также морфологическое,
О Н К О Г Е М А Т О Л О Г И Я 4 ’ 2 015

ента) ограничивали выбор программ химиотерапии. иммунофлуоресцентное и электронно-микроскопи-


С другой стороны, учитывая полиорганность пораже- ческое исследования биоптата почек позволяют
ния с вовлечением в опухолевый процесс костного моз- не только определить характер поражения, но и вы-
га, имеющую неблагоприятный прогноз, необходимо брать менее нефротоксичную и более эффективную
было проводить терапию в полной дозе. Спленэктомия программу терапии. Комбинация BR является эф-
во 2-м случае не позволила достичь улучшения, наобо- фективной и  не  нефротоксичной программой при
рот, в первые 3 мес отмечались признаки прогрессии экстранодальной ЛМЗ и СЛМЗ, протекающих с по-
заболевания, о чем свидетельствовало увеличение раз- ражением почек, костного мозга, секрецией крио­
меров и количества ЛУ, а также повышенные уровни глобулина, моноклонального IgMκ и сопровождаю-
секреции моноклонального IgMκ и криоглобулина. щихся гепатитом.

Л И Т Е Р А Т У Р А / R E F E R E N C E S

1. Pelstring R. J., Essell J. H., Kurtin P. J. et al. associated lymphoid tissue. Urology гося почечной недостаточностью.
Diversity of organ site involvement among 2003;61(2):463. ­Терапевтический архив 2014;(12):37–41.
malignant lymphomas of mucosa-associated 7. Qiu L., Unger P. D., Dillon R. W., [Dzhumabaeva B. T., Biryukova L. S.,
tissues. Am J Clin Pathol 1991;96(6):738–45. Strauchen J. A. Low-grade mucosa associated Gemdzhyan E. G. et al. Experience
2. Peces R., Vega-Cabrera C., Peces C. et al. lymphoid tissue lymphoma involving in the treatment of chronic lymphocytic
MALT B-cell lymphoma with kidney damage the kidney. Report of 3 cases and review leukemia, accompanied by renal
and monoclonal gammopathy: a case study of the literature. Arch Pathol Lab Med insufficiency. Terapevticheskiy archive =
and literature review. Nefrologia 2006;130(1):86–9. Therapeutic Archives 2014;(12):37–41.
2010;30(6):681–6. 8. Jindal B., Sharma S. C., Das A., (In Russ.)].
3. Parveen T., Navarro-Román L., Banerjee A. K. Indolent behavior of low-grade 12. Nagasaka A., Takahashi T., Sasaki T. et al.
Medeiros J. et al. Low-grade B-cell B-cell lymphoma of mucosa-associated Cryoglobulinemia in Japanese patients with
lymphoma of mucosa-associated lymphoid lymphoid tissue arising in the kidney. Urol Int chronic hepatitis C virus infection: host
tissue arising in the kidney. Arch Pathol Lab 2001;67(1):91–3. genetic and virological study. J Med Virol
Med 1993;117(8):780–3. 9. Kato Y., Hasegawa M., Numasato S. et al. 2001;65(1):52–7.
4. Colovic M., Hadzi-Djokic J., Cemerikic V. Primary mucosa-associated lymphoid tissue- 13. Monti G., Galli M., Invernizzi F. et al.
et al. Primary MALT lymphoma 
 type lymphoma arising in the kidney. 
 Cryoglobulinaemias: a multi-centre study
of the kidney. Hematol Cell Ther Int J Urol 2008;15(1):90–2. of the early clinical and laboratory
1999;41(5):229–32. 10. Garcia M., Konoplev S., Morosan C. manifestations of primary and secondary
5. Stokes M. B., Wood B., Alpers Ch. E. et al. MALT lymphoma involving the kidney: disease. GISC. Italian Group for the Study
Membranoproliferative glomerulonephritis a report of 10 cases and review of Cryoglobulinaemias. QJM
associated with low-grade B-cell lymphoma of the literature. Am J Clin Pathol 1995;88(2):115–26.
presenting in the kidney. Clin Nephrol 2007;128(3):464–73. 14. Mazzaro C., Tirelli U., Pozzato G.
,
2002;57(4):303–9. 11. Джумабаева Б. Т., Бирюкова Л. С., Hepatitis C virus and non-Hodgkin s
6. Tuzel E., Mungan M., Yorukoglu K. et al. Гемджян Э. Г. и др. Опыт терапии хрони- lymphoma 10 years later. Dig Liver Dis
Primary renal lymphoma of mucosa- ческого лимфолейкоза, сопровождающе- 2005;37(4):219–26.
Гемобластозы: диагностика, лечение, сопроводительная терапия 33

15. Chelioti E., Efthimiou E., Sotiraki M. presenting with cryoglobulinaemia. Nephrol 19. Zuckerman E., Zuckerman T. 


VOL. 10
et al. Splenic marginal zone lymphoma 
 Dial Transplant 2011;26(11):3819–21. Hepatitis C and B-cell lymphoma:
and concurrent membranoproliferative 18. Джумабаева Б. Т., Никитин Е. А., the hemato-hepatologist linkage. Blood Rev
glomerulonephritis with IgMKappa deposits ­Капланская И. Б. и др. Хронический лим- 2002;16(2):119–25.

O N C O H E M AT O L O G Y 4 ’ 2015
in a HCV-seropositive patient. Nephrourol фолейкоз и рак почки: обзор литературы 20. Ferri C., Caracciolo F., Zignego A. L.
Mon 2014;6(4):e18391. и собственные клинические наблюдения. et al. Hepatitis C virus infection in patients
,
16. Beddhu S., Bastacky S., Johnson J. P. Клиническая онкогематология with non-Hodgkin s lymphoma. 

The clinical and morphologic 
 2013;(1):68–73. [Dzhumabaeva B. T., Br J Haematol 1994;88(11):392–4.
spectrum of renal cryoglobulinemia. 
 Nikitin E. A., Kaplanskaya I. B. et al. Chronic 21. Duberg A. S., Nordstrom M., Torner A.
,
Medicine (Baltimore) 2002;81(5):
 lymphocytic leukemia and kidney cancer: et al. Non-Hodgkin s lymphoma and other
398–409. review of the literature and own experiences. nonhepatic malignancies in Swedish patients
17. Charitaki E., Liapis K., Moutzouris D. A. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical with hepatitis C virus infection. Hepatology
et al. Primary renal MALT lymphoma Oncohematology 2013;(1):68–73. (In Russ.)]. 2005;41(3):652–9.

ТОМ 10
О Н К О Г Е М А Т О Л О Г И Я 4 ’ 2 015

Оценить