Table ronde

Urgences en rhumatologie et médecine

interne pédiatriques (GFRUP, SOFREMIP)

Syndrome d’activation macrophagique :

diagnostic et prise en charge aux urgences
P. Pilleta,b*, M. Lagardea, M. Bailhachea, S. Berciauda, O. Richera,b
aService de pédiatrie médicale, hôpital des Enfants, 33076 Bordeaux cedex, France
bCentre de compétence Arthrites Juvéniles Idiopathiques et Maladies Auto-inflammatoires
de l’enfant, hôpital Pellegrin-Enfants, Place Amélie Raba Léon 33076 Bordeaux cedex, France

L
e syndrome d’activation macrophagique (SAM) appartient
au groupe des histiocytoses non langerhansiennes non
malignes. L’évolution potentielle vers une défaillance
multiviscérale mortelle en l’absence de diagnostic et de prise
en charge appropriée en fait une urgence thérapeutique. La
clinique associe principalement une fièvre prolongée, une
altération de l’état général, parfois un syndrome confusionnel
et des signes hémorragiques, une hépatosplénomégalie, une
cytolyse hépatique, une pancytopénie, une élévation des LDH, de
la ferritine, des triglycérides et une hypofibrinémie (Tableau  I).
Le SAM résulte d’une réponse immune inadaptée de l’hôte par
défaut de cytotoxicité et se caractérise par une prolifération et
activation lympho-histiocytaire incontrôlée (Lymphocytes T CD8
et macrophages) induisant une dérégulation « hypercytokiné-
mique » (IL-1, IL-6, IL-18, TNFa, IFNg). En tant que syndrome, il
répond à une grande variété d’étiologies, regroupées en deux
cadres nosologiques.
• Les SAM « primaires » génétiquement déterminés touchant
essentiellement les nouveau-nés et les nourrissons (lympho-
histiocytose familiale, Chediak-Higashi, Griscelli, Hermansky-
Pudlak type 2, Purtillo).
• Les SAM secondaires acquis touchant généralement des
enfants plus âgés et compliquant de nombreuses pathologies :
infections, médicaments, néoplasies, maladies inflammatoires
ou auto-immunes systémiques.
Les critères diagnostiques issus des recommandations HLH-
2004  (Hemophagocytic Lymphohistiocytosis 2004) sont cli-
niques, biologiques et cyto-histologiques [1] (Tableau I).
Dans l’urgence, un certain nombre de diagnostics différentiels
doivent être envisagés : « syndrome malin » des maladies
infectieuses, syndrome de Reye, coagulation intravasculaire
disséminée, hémopathies malignes et hépatites fulminantes.
L’analyse des paramètres vitaux et hémodynamiques, l’évalua-
tion de l’atteinte neurologique, du risque hémorragique et un
bilan infectieux exhaustif sont les grands cadres de l’évaluation
initiale qui vont conditionner le pronostic vital.
Le SAM peut compliquer une pathologie chronique connue, mais
le plus souvent il révèlera une situation aiguë ou constituera la
première manifestation d’une maladie chronique. La prise en
*Correspondance :
Pascal.pillet@chu-bordeaux.fr
charge en urgence doit ainsi concilier le traitement symptoma-
tique immédiat et une stratégie diagnostique étiologique rapide
permettant d’adapter le traitement à la cause sous-jacente si
celle-ci n’est pas connue. Le traitement symptomatique repose
donc sur la correction des troubles hydro-électrolytiques, d’un
éventuel état de choc, des troubles hématologiques et de la coa-
gulation (transfusion globules rouges, plaquettes, fibrinogène,
plasma frais congelé, immunoglobulines), le soutien hémodyna-
mique, le traitement des infections (en cas de neutropénie ou si
un agent causal infectieux est suspecté).
La base du traitement étiologique repose en premier lieu sur
l’éviction d’un éventuel facteur déclenchant (infectieux ou
médicamenteux) et sur l’utilisation d’immunosuppresseurs (cor-
ticothérapie à forte dose et ciclosporine). Ces derniers doivent
néanmoins être discutés selon la profondeur et la gravité du
SAM et selon l’orientation étiologique.
Dans les formes primitives qui nécessiteront majoritairement
à long terme une greffe de moelle, le traitement varie selon les
écoles. En France, le schéma proposé par le groupe de Necker
repose sur l’utilisation de chimiothérapie, ciclosporine et sérum
anti-lymphocytaire  [2]. Les recommandations éditées en 2004
(HLH 2004) associent de leur coté de fortes doses de dexamétha-
sone à de l’étoposide et de la ciclosporine.
Dans les formes secondaires à une hémopathie maligne, la
chimiothérapie est la base de la prise en charge. En cas de DRESS
syndrome, l’arrêt du médicament incriminé est une étape incon-
tournable. Dans l’hypothèse d’une origine purement infectieuse,
l’agent causal, qu’il soit bactérien, viral, fungique ou parasitaire
doit être « traqué » et traité en urgence. Une mention spéciale
doit être apportée à la leishmaniose viscérale (Kala-azar) grande
pourvoyeuse de SAM. Le diagnostic est suspecté après un voyage
en zone d’endémie et confirmé par la mise en évidence du para-
site sur le myélogramme réalisé initialement puis sur les PCR et
sérologies.
Dans le cadre des pathologies rhumatismales pédiatriques, le
SAM peut être une complication sévère de nombreuses patho-
logies : Kawasaki, Sarcoïdose, Gougerot-Sjögren, Sclérodermie,
Polyarthrite rhumatoïde, vascularite, Syndrome hyper-IgD,
dermatopolymyosite. Le SAM est classique dans la forme systé-
mique d’arthrite juvénile idiopathique (AJI systémique ou Still)
et du lupus. Dans 22  % des cas, le SAM est révélateur de l’AJI.
Les manifestations les plus fréquentes sont la fièvre (96  %),
l’hépatomégalie (70  %) et la splénomégalie (58  %). L’atteinte

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Archives de Pédiatrie 2015;22(HS2):143-144
P. Pillet et al.
Tableau I
Critères diagnostiques de syndrome d’activation macrophagique (SAM)
Critères HLH 2004 [1]
5 critères sur 8
1. Fièvre
2. Splénomégalie
3. Cytopénie (2 lignées/3)
a. Hémoglobine < 90 g/L (< 100 g/L enfants < 4 semaines)
b. Plaquettes < 100 109/L
c. Neutrophiles < 1,0 109/L
4. Hypertriglycéridémie et/ou hypofibrinogénémie
a. Triglycérides > 3,0 mmol/L
b. Fibrinogène < 1,5 g/L
5. Hémophagocytose médullaire, splénique ou ganglionnaire
6. Diminution ou absence NK-cell activité
7. Ferritine > 500 mg/L
8. sIL-2R > 2 400 U/mL
du système nerveux central et les hémorragies sont présentes
chez 35 % et 20 % des patients. L’hémophagocytose médullaire
n’est retrouvée que dans 60  % des cas. Récemment un travail
a permis de comparer les critères diagnostiques utilisés pour
la HLH (HLH 2004) à ceux du SAM d’une AJI systémique  [3]
(Tableau  I). Ces derniers apparaissent plus adaptés que les
critères HLH 2004 pour le diagnostic de SAM dans un contexte
de maladie inflammatoire. Le SAM survient dans 50 % des cas
à l’occasion d’une poussée concomitante de la maladie, avec un
facteur déclenchant infectieux retrouvé dans un tiers des cas. Un
tiers des patients nécessite une hospitalisation en unité de soins
intensifs et la mortalité sous traitement est de 8 % [4].
La thérapeutique privilégiera la corticothérapie à fortes doses et la
ciclosporine. En cas d’échec, l’utilisation de biothérapies (notam-
ment les anti-IL1 dans la forme systémique d’AJI) doit être discutée
en centre spécialisé. La place des biothérapies dans les SAM n’est
pas bien établie. Il est néanmoins possible que les bloqueurs de
l’IL1 aient un effet thérapeutique, puisqu’un travail américain a
rapporté 12 cas rétrospectifs de patients avec SAM secondaire à
une maladie inflammatoire (AJI, vascularite à ANCA, maladie de
Kawasaki) d’évolution favorable sous anakinra à fortes doses. La
place des biothérapies reste à évaluer à l’avenir [5].
Conclusion
Le SAM est une urgence vitale. Sa prise en charge dans un ser-
vice d’urgence s’attache, après le diagnostic syndromique réa-
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Critères diagnostiques préliminaires de SAM
dans l’arthrite juvénile idiopathique systémique [3]
> 2 critères biologiques ou > 2 critères biologiques/cliniques
1. Thrombopénie
2. Hépatomégalie
3. Leucopénie (globules blancs < 4 g/L)
4. Hypofibrinogénémie
5. Augmentation des ASAT
6. Manifestations hémorragiques
7. Dysfonction du système nerveux central
lisé, à évaluer l’atteinte neurologique, la gravité du syndrome
hémorragique et le risque lié aux infections et à la défaillance
multiviscérale. L’orientation étiologique est nécessaire très
rapidement afin de débuter sans retard le traitement de la
cause sous jacente.
Références
[1] Henter JI, Horne A, Aricó M, et al. HLH-2004: Diagnostic and
therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis.
Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-31.
[2] Mahlaoui N, Ouachée-Chardin M, de Saint Basile G, et al.
Immunotherapy of familial hemophagocytic lymphohistiocyto-
sis with antithymocyte globulins: a single-center retrospective
report of 38 patients. Pediatrics 2007;120:e622-8.
[3] Davì S, Minoia F, Pistorio A, et al. Performance of current guide-
lines for diagnosis of macrophage activation syndrome compli-
cating systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheumatol
2014;66:2871-80.
[4] Minoia F, Davì S, Horne A, et al. Clinical features, treatment, and
outcome of macrophage activation syndrome complicating sys-
temic juvenile idiopathic arthritis: a multinational, multicenter
study of 362 patients. Arthritis Rheumatol 2014;66:3160-9.
[5] Miettunen PM, Narendran A, Jayanthan A, et al. Successful
treatment of severe paediatric rheumatic disease-associated
macrophage activation syndrome with interleukin-1 inhibition
following conventional immunosuppressive therapy: case series
with 12 patients. Rheumatology (Oxford) 2011;50(2):417-9.