Вы находитесь на странице: 1из 6

Обзор литературы

В.В. Ботвиньева1, О.Б. Гордеева1, Л.С. Намазова-Баранова1, 2, 3


1 Научный центр здоровья детей РАМН, Москва, Российская Федерация
2 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва,
Российская Федерация
3 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Российская Федерация

Перспективы диагностики и лечения


различных видов анемии у детей
Контактная информация:
Ботвиньева Виктория Владимировна, доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории экспериментальной
иммунологии и вирусологии, заслуженный деятель науки РФ
Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (499) 727-03-46
Статья поступила: 03.05.2012 г., принята к печати: 20.08.2012 г.

Обзор литературы посвящен обмену железа, представлен современный взгляд на классификацию, диагностику
и лечение анемии. Подробно изложены новейшие данные о патогенетических изменениях, происходящих в организ-
ме при различных вариантах анемического синдрома, в том числе генетически обусловленных. Представлена оценка
диагностической значимости эритроцитарных индексов. Особое внимание уделено железодефицитным состояниям,
а также анемии, развивающейся на фоне хронических болезней. Даны рекомендации по выбору патогенетической
терапии анемии, определены состояния, когда целесообразно назначение препаратов железа и эритропоэтина.
Ключевые слова: анемический синдром, эритрон, эритропоэтин, лабораторные маркеры метаболизма железа,
гипоксия, эритропоэз, классификация, диагностика, лечение, дети.
(Педиатрическая фармакология. 2012; 9 (5): 35–40)
35

ВВЕДЕНИЕ внедрению в практику современных гематологических


Данные Всемирной организации здравоохранения анализаторов, позволяющих учитывать различные эри-
(ВОЗ) свидетельствуют о том, что анемия требует при- троцитарные индексы, а также введению новых лабо-
стального внимания, так как вопросы диагностики раторных показателей обмена железа значительно
и возможности современной терапии все еще оста- расширились возможности дифференциальной диагно-
ются малоизученными. Несмотря на то, что в детском стики анемии. Актуальной проблемой остается поиск
возрасте могут возникнуть любые варианты анемий, доступных лабораторных методов, позволяющих про-
центральное место все же занимают анемии, свя- водить дифференциальную диагностику анемических
занные с дефицитом веществ (в частности железа), состояний.
необходимых для нормального кроветворения. В то же
время отдельные клинические формы анемий раз- АНЕМИЯ (ОПРЕДЕЛЕНИЕ)
виваются в результате разнообразных воздействий Анемия — патологическое состояние, сопровождаю-
и имеют сложный патогенез, как, например, анемия щееся падением уровня гемоглобина и/или эритроци-
хронических заболеваний. При наличии анемии замед- тов в единице объема крови. В детской практике можно
ляется рост ребенка, нарушается его гармоничное использовать нормативные данные R. Sills [1] или крите-
развитие, чаще развиваются интеркуррентные забо- рии ВОЗ, которые характеризуют анемию как снижение
левания, формируются очаги хронической инфекции, уровня гемоглобина менее 110 г/л у детей от 6 мес
отягощается течение других патологических процессов. до 6 лет, менее 115 г/л у детей от 6 до 11 лет и менее
Глубокие тканевые и органные изменения при анеми- 120 г/л у детей старше 12 лет и взрослых. В большин-
ческом синдроме приводят к развитию гипоксии и рас- стве признанных в медицинском мире классификаций
стройствам клеточного метаболизма. Своевременная основу составляет механизм развития заболевания,
диагностика, восполнение дефицита железа, лечение который делит анемии на три основные группы: постге-
самой анемии и сопутствующих заболеваний способ- моррагические; гемолитические и вследствие наруше-
ствуют полному выздоровлению. Благодаря широкому ния образования эритроцитов и гемоглобина.

V.V. Botvinyeva1, O.B. Gorgeeva1, L.S. Namazova-Baranova1, 2, 3


1 Scientific Centre of Children’s Health, Moscow, Russian Federation
2 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation
3 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Russian Federation

Prospects of diagnostics and treatment of different


anemia kinds in children
The literature review offers modern anemia diagnostics principles. The latest data on the pathogenetic changes occurring in the body at
certain anemia syndrome kinds are stated in detail. Special attention is given to anemia developing in the setting of chronic diseases.
Key words: anemia syndrome, iron metabolism laboratory markers, hypoxia, erythropoiesis.
(Pediatricheskaya farmakologiya — Pediatric pharmacology. 2012; 9 (5): 35–40)

PF5_2012.indd 35 21.11.2012 22:01:06


КЛАССИФИКАЦИЯ рассматриваем этиологию и патогенез двух наиболее
Классификация анемий до сих пор остается спорной. часто встречающихся видов анемий, таких как железоде-
В соответствии с морфологическим и функциональным фицитная и анемия хронических заболеваний.
состоянием костного мозга, его способностью к регене-
рации и компенсации анемического состояния различа- Железодефицитная анемия (ЖДА)
ют следующие формы анемии: Этот вид анемии наиболее распространен среди дет-
• гиперрегенераторную; ского населения. Чаще всего имеет место латентный
• регенераторную (при острой кровопотере, гемолизе); дефицит железа (ЛДЖ), представляющий начальную ста-
• гипорегенераторную (при хронической кровопотере); дию железодефицитного состояния (ЖДС) — сидеропе-
• гипопластическую; нического синдрома, который развивается вследствие
• апластическую; снижения активности обмена железа и приводит в даль-
• диспластическую, или дизэритропоэтическую. нейшем к гипоксии и анемии. В норме железо абсорби-
В нашей стране широкое распространение получи- руется в дуоденальной зоне из пищи и поступает затем
ла классификация, предложенная Л. И. Идельсоном и в клетки печени. При естественном разрушении эритро-
И. А. Кассирским [2], которая группирует анемии по этио- цитов также выделяется железо, которое в дальнейшем
патогенетическому принципу. Позднее эта классифика- поступает в печень и клетки-макрофаги, откуда затем
ция была несколько видоизменена Г. А. Алексеевым [3]. идет на реутилизацию. Процесс осуществляется ферро-
Однако следует подчеркнуть, что в каждом конкретном портином, гемовой оксидазой, дуоденальным транспор-
случае у каждого отдельного больного могут наблюдаться тером двухвалентных металлов (DMT1) и регулируется
различные сочетания патофизиологических механизмов, белками наследственного гемохроматоза (HFE), железо-
приводящих к развитию анемии. Существуют и классифи- связывающими элементами (IRE) и железосовязываю-
кации, учитывающие тонкие нюансы развития анемии. щими протеинами. Латентный дефицит железа — состоя-
Поскольку анемия всегда представляет собой частный ние, характеризующее уменьшение тканевых запасов
симптом какого-либо общего заболевания, то и стро- железа и транспортного фонда железа при нормальном
гая нозологическая классификация анемий невозможна. уровне гемоглобина в единице объема крови. Конечной
36 Наиболее удобной для практического использования, стадией ЖДС является развитие железодефицитной
с нашей точки зрения, является классификация, предло- анемии. При этом наблюдается недостаточное снабже-
женная А. И. Воробьевым и Ю. И. Лорие [4]: ние костного мозга железом и, как следствие, дефицит
Обзор литературы

1. Острые постгеморрагические анемии. железа в системе эритрона. Подобные процессы приво-


2. Железодефицитные анемии. дят к снижению продукции эритроцитов и пониженному
3. Анемии, связанные с нарушением синтеза или утили- содержанию в них гемоглобина. Наиболее частыми при-
зации порфиринов (сидероахрестические). чинами развития ЖДА являются хронические кровопо-
4. Витаминодефицитные (мегалобластические) анемии. тери различной локализации, синдром недостаточности
5. Гемолитические анемии. всасывания железа, повышенная потребность в нем,
6. Апластические анемии. нарушение транспорта железа (гипопротеинемии различ-
Некоторые педиатры используют классификацию ного генеза), алиментарная недостаточность. Уязвимыми
анемий, описанную А. Г. Румянцевым, которая основана группами в отношении риска развития ЖДА являются
на подробном описании этиологии анемии [5]. Однако, дети, особенно раннего возраста, беременные и кормя-
довольно часто наблюдается сочетание различных пато- щие женщины. Именно в эти периоды жизни необходимо
генетических механизмов, приводящих к анемии, и поэ- тщательно контролировать обеспеченность их организма
тому деление на группы — понятие все-таки условное. железом [6]. В результате нарушения поступления железа
Тяжесть анемии определяется по степени снижения гемо- в ткани отмечается снижение активности тканевых фер-
глобина: легкая — 110–91 г/л, средняя — 90–71 г/л, ментов (цитохромов, каталазы, сукцинатдегидрогеназы
тяжелая — 70–51 г/л, крайне тяжелая — ниже 50 г/л. и др.), что проявляется развитием сидеропенического
В основе классификации анемий, используемых синдрома (извращение вкуса, мышечная слабость, дис-
нашими зарубежными коллегами [1], лежит показатель трофические изменения кожи и ногтей). Дефицит желе-
объема эритроцитов MCV (mean corpuscular volume): за, в свою очередь, приводит к задержке физического,
1) макроцитарные (MCV > 100 фл; диаметр эритроци- нервно-психического, психомоторного, полового разви-
тов > 8 мкм), развивающиеся при дефиците витами- тия [7]. Причины развития сидеропенических состояний
на В12 и фолиевой кислоты, заболеваниях печени, у детей разнообразны и во многом определяются осо-
и др.); бенностями обмена железа в определенные возрастные
2) микроцитарные (MCV < 80 фл, диаметр эритроцитов периоды. Железодефицитная анемия чаще всего раз-
< 6,5 мкм), встречающиеся при дефиците железа, вивается между 6 и 24 мес жизни ребенка, что совпада-
нарушениях синтеза глобина, нарушениях синтеза ет с фундаментальными процессами дифференцировки
порфирина и гемма; в области центральной нервной системы (такими, напри-
3) нормоцитарные (MCV 81–99 фл, диаметр эритроци- мер, как миелинизация), моторным и умственным разви-
тов 7,2–7,5 мкм) чаще развиваются после крово- тием в младенчестве. В зарубежной литературе имеются
потери, при гемолизе эритроцитов, гипо- и аплазии сведения об отрицательном воздействии дефицита желе-
кроветворения. за на когнитивное развитие ребенка [8–10]. Чаще всего
Преимуществом отечественных классификаций явля- у детей анемия протекает бессимптомно, за исключени-
ется более четкое разделение анемии с учетом этиоло- ем тяжелых случаев, когда становятся заметными блед-
гии, в то время как в зарубежной классификации вни- ность кожи, губ и конъюнктив, усталость и шум в сердце.
мание отводится лишь морфологическим изменениям И только при дополнительном исследовании крови обна-
эритроцитов. Необходимо знать, что анемии имеют раз- руживается снижение уровня гемоглобина. Довольно
личную этиологию и разные патогенетические механиз- долго считалось, что уровень сывороточного железа —
мы, и определение лишь морфологических параметров важный лабораторный показатель, на основании кото-
не даст четкую характеристику синдрома. В обзоре мы рого возможно проведение дифференциальной диагно-

PF5_2012.indd 36 21.11.2012 22:01:06


стики анемий и определение тактики лечения. Но делать В патогенезе АХЗ лежат четыре основных механизма:
выводы о содержании железа в организме лишь по уров- 1) нарушение метаболизма железа; 2) супрессия эри-
ню данного показателя некорректно, поскольку уро- тропоэза; 3) неадекватная продукция эритропоэтина;
вень сывороточного железа подвержен значительным 4) гемолитический процесс. В результате нарушения
колебаниям в течение суток, зависит от пола, возраста реутилизации железа из макрофагов происходит сбой
и ряда других условий. Одним из новых лабораторных в обороте и использовании железа, поэтому часто тера-
тестов, используемых для оценки обмена железа, явля- пия препаратами железа оказывается неэффективной.
ется уровень растворимых трансферриновых рецепторов Она оправдана только при сопутствующем железоде-
(р-ТФР) в сыворотке крови (трансмембранный белок, фицитном состоянии. Исключается также парентераль-
который обнаруживается на клетках с интенсивным ный способ введения препаратов, поскольку происходит
делением) [11]. Эти рецепторы способствуют поступле- накопление железа в макрофагах и затрудняется его
нию железа в клетку. Показатель можно использовать поступление в костный мозг [16]. Угнетение эритропоэза
для оценки пролиферативной способности эритроцитов. связано с воздействием ингибиторов и присутствием
По некоторым данным, при регрессионном анализе коли- цитокинов, подавляющих действие эритропоэтина (ЭПО).
чества эритроидных и миелоидных предшественников К гемолизу эритроцитов может приводить образование
в костном мозге и содержания р-ТФР в сыворотке кро- микротромбов при латентном диссеминированном вну-
ви выявлена статистически значимая корреляционная трисосудистом свертывании (ДВС-синдром), вызванном,
зависимость, предполагающая, что р-ТФР может слу- вероятно, прокоагулянтами из макрофагов. Происходит
жить ориентиром при оценке приживления транспланта- также повреждение мембраны эритроцитов продуктами
та костного мозга (например, у больных апластической перекисного окисления липидов. В результате понижает-
анемией) [12]. Установлено, что содержание в сыворотке ся не только способность эритроцитов к восстановлению
р-ТФР является высокоспецифичным и высокочувстви- после деформации, но и продолжительность их жизни
тельным показателем в диагностике микроцитарных (до 80–90 дней). Большое значение придается сегодня
анемий. При перегрузке железом число растворимых гепцидину — белку, регулятору обмена железа, состоя-
рецепторов к трансферрину снижается, а при сидеро- щему из 25 аминокислот и 4 дисульфидных связей, синте-
пении клетка на снижение железа реагирует повышен- зирующихся в печени. Гепцидин получил название в связи 37
ной экспрессией трансферриновых рецепторов на своей со своими бактерицидными свойствами [17]. Продукция
мембране, увеличением растворимых трансферриновых гепцидина в печени зависит от запасов железа в орга-

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2012/ ТОМ 9/ № 5


рецепторов в плазме крови и снижением количества низме, активности эндогенного ЭПО и активности воспа-
внутриклеточного ферритина. Среди новых возможно- ления. При недостатке железа уровень гепцидина должен
стей диагностики состояния эритропоэза с помощью снижаться для выхода железа из депо в циркуляцию
автоматических анализаторов следует отметить исполь- через ферропортин, являющийся молекулярной мишенью
зование ретикулоцитарных индексов. Например, пока- гепцидина и экспрессирующийся макрофагами, гепа-
затель фракции незрелых ретикулоцитов (IRF), которые тоцитами, энтероцитами, клетками плаценты [18, 19].
появляются вследствие ускоренного выброса костным Выход железа из клетки блокируется связыванием геп-
мозгом. Следовательно, этот показатель дает большую цидина с ферропортином, который погружается в цито-
информацию о пролиферативной активности костного плазму и разрушается лизосомами клетки. Макрофаги,
мозга, чем абсолютное содержание ретикулоцитов в кро- перегруженные железом, которые часто встречаются при
ви [13]. Другим значимым ретикулоцитарным индексом хроническом воспалении, также взаимодействуют с ком-
является показатель Ret-He (содержание гемоглобина плексом гепцидин–ферропортин. В результате блокады
в ретикулоцитах), который отражает степень гипохромии ферропортина затрудняется выход железа из макрофа-
и может служить маркером дефицита железа в организ- гов. При анемии и гипоксии наблюдается снижение экс-
ме. В норме показатель составляет 28–35 пг. Известно, прессии гена гепцидина, что ведет к увеличению захвата
что для участия железа в метаболизме используются железа как из макрофагов, так и из кишечника. В рабо-
регуляторные белки — трансферрин и трансферрино- тах разных ученых было доказано главенствующее влия-
вый рецептор-1, функции которых давно описаны [14]. ние гепцидина на возникновение дефицита железа при
В настоящее время изучаются новые показатели обме- АХЗ: после нарастания уровня интерлейкина (IL) 6 проис-
на железа, такие как дивалентный транспортер метал- ходит нарастание уровня гепцидина и снижение железа
ла (DMT1), ферропортин-1, гепцидин, гемоювелин. С их в сыворотке при одновременном увеличении уровня
помощью можно оценить захват железа, его транспорт сывороточного ферритина. Концентрация трансферрина
внутрь клетки и дальнейшую реутилизацию. имеет тенденцию к снижению в острофазном периоде,
поэтому для исключения ложного толкования динамики
Анемия при хронических заболеваниях концентрации ферритина и трансферрина необходимо
в детском возрасте исследовать и динамику других показателей. Наиболее
Анемия хронических заболеваний (АХЗ) занимает вто- чувствительным и специфичным является IL 6. С другой
рое место по распространенности. Анемия хронических стороны, ЭПО является регулятором уровня гепцидина.
заболеваний развивается у пациентов с инфекциями, В экспериментах на мышах было показано, что введе-
воспалением, неоплазиями и длится более двух меся- ние экзогенного ЭПО снижает продукцию гепцидина
цев. При этом происходит снижение продукции эритро- [20, 21]. Использование современных генно-инженерных
цитов и нарушение реутилизации железа. В результате технологий с использованием трансгенных линий мышей
воспалительных реакций у ребенка происходит акти- показали, что гепцидин является отрицательным регу-
вация провоспалительных цитокинов, которые в свою лятором захвата железа в тонком кишечнике и выхода
очередь способны вызывать угнетение эритрона, что железа из макрофагов [22]. Он также способен блокиро-
приводит к неадекватному метаболизму железа и обра- вать транспорт железа через плаценту и выход железа
зованию гемоглобина, синтез которого идет по карбо- из макрофагов. При гипоксии увеличивается экспрессия
нат-зависимой цепи. В результате образуется нестойкий фактора, индуцированного гипоксией (HIF-1), который
к гипоксии гемоглобин, который быстро распадается [15]. контролирует экспрессию гена ЭПО, тем самым включа-

PF5_2012.indd 37 21.11.2012 22:01:06


ясь в метаболизм железа. Подавление синтеза гепциди- происходят в связи с уменьшением выработки эритро-
на наблюдается при дефиците железа, например у транс- поэтина вследствие снижения массы функционирующей
генных мышей. При ЖДА продукция гепцидина снижается, паренхимы почек. Кроме того, развитие анемии может
и повышается выход железа из клетки в плазму [23]. быть вызвано сокращением продолжительности жизни
Индуцированное IL 6 и гепцидином снижение уровня эритроцитов со 120 до 70–80 дней, а также потерей кро-
железа происходит в течение нескольких часов. Под ви, ингибированием эритропоэза в результате ацидоза,
действием IL усиливается секреция гепцидина в печени, хронического воспаления, недостатка свободного желе-
и он блокирует высвобождение железа из макрофагов. за в организме и дефицитом питания. Анемия может раз-
Это и приводит к ретенции железа в макрофагах ретику- виться уже на ранних стадиях снижения функциональной
лоэндотелиальной системы (РЭС), что обусловливает неа- активности почек. Эритропоэтин является центральным
декватный эритропоэз при достаточных запасах железа регулятором пролиферации эритропоэза. ЭПО — гли-
в организме. В ретикулоцитах снижается содержание козилированный полипептид, состоящий из 165 амино-
железа, что может служить дополнительным показателем кислотных остатков, с молекулярным весом 34 кДа.
оценки уровня железа в организме [24, 25]. При анемии Гликозилирование увеличивает стабильность молекулы
и гипоксии низкая оксигенация крови кислородом инду- в крови, но не влияет на метаболическую активность.
цирует выработку эитропоэтина в почках. Повышение Экспрессия ЭПО обратно пропорциональна ишемии
уровня ЭПО способствует повышению эритропоэтической ткани и уровню гемоглобина, и существует полулога-
активности костного мозга, а также усиленной мобили- рифмическое отношение между ответом эритропоэтина
зации железа из депо. Цитокины и клетки ретикулоэн- и степенью анемии [5]. Имеются наблюдения, свидетель-
дотелиальной системы индуцируют изменения в обмене ствующие о том, что ответы ЭПО при АХЗ неадекватны
железа, пролиферацию эритроидных предшественников, степени анемии [15, 27].
продукцию эритропоэтина. Однако, ограничение функ- Коррекция анемии при лечении основной болезни
циональной доступности железа и снижение биологиче- очень важна для устранения гипоксии тканей. При болез-
ской активности эритропоэтина приводят к снижению нях почек оправдано применение рекомбинантного
эритропоэза и развитию анемии [26]. Анемия при АХЗ эритропоэтина, а патогенетическое лечение осущест-
38 усугубляется по мере нарастания заболевания. вляется стероидами. Эритропоэтин конкурирует с пред-
Дисрегуляция обмена железа — патофизиологиче- шественниками, повышается экспрессия трансферри-
ский признак АХЗ с повышением потребления и задерж- новых рецепторов, и они становятся чувствительными
Обзор литературы

кой железа клетками РЭС. Это приводит к выключению к железу. Определение дефектной продукции ЭПО осно-
железа из обмена в депо РЭС с последующим ограниче- вано на несоответственно низкой концентрации сыво-
нием пригодности железа для клеток-предшественников роточного ЭПО относительно величины гематокрита или
эритроцитов и железо-рестриктивному эритропоэзу. гемоглобина у пациента по сравнению с «эталонными»
Нормальное функционирование системы эритрона обу- пациентами с такой же величиной гематокрита или гемо-
словлено достаточной продукцией ЭПО почками, функ- глобина. За «эталон» можно принять пациентов с ЖДА
ционирующим ростком костного мозга, адекватным или гемолитической анемией. При наличии нормально-
снабжением костного мозга железом [27]. Дефект одно- го ЭПО-образующего аппарата в почках концентрация
го из этих компонентов приводит к анемии. В опытах эритропоэтина должна повышаться экспоненциально
на мышах, которым вводили провоспалительные цито- уменьшению величины гематокрита или гемоглобина.
кины — IL 1 и фактор некроза опухоли (TNF ) — наблю- Клинические синдромы с неадекватной продукцией ЭПО
далось снижение железа в сыворотке и развивалась на анемию разнообразны. Их можно разделить на 2 груп-
анемия. Эта комбинация стала одним из условий инду- пы в зависимости от поврежденной или нормальной
цирования цитокинами синтеза ферритина — главного функции почек. К первой группе относится анемия при
белка, связанного с хранением железа в макрофагах хронической почечной недостаточности (ХПН), ко вто-
и гепатоцитах. рой — анемия при злокачественных новообразованиях.
Достижения генетики подтверждают, что при гемо- До недавнего времени считали, что главной функцией
хроматозе 1–3-го типа имеет место мутация в гене, регу- ЭПО является индукция эритропоэза, однако, много-
лирующем экспрессию гепцидина, и перегрузка железом численные данные указывают на то, что ЭПО действует
происходит при дефиците гепцидина. В результате проис- и на неэритроидные органы и ткани, включая ЦНС, серд-
ходит усиленная реабсорбция железа в двенадцатиперст- це и почки [16]. Механизмы действия ЭПО на эти органы
ной кишке при одновременном повышении выхода желе- включают в себя нейропротекторный, трофический, анти-
за их макрофагов [28, 29]. Также обнаружена мутация апоптозный, противовоспалительный и антиоксидантный
в гене гепцидина HAMP, нарушающая его структуру и при- эффекты, а также ангиогенез. В условиях гипоксии экс-
водящая к постепенной утрате его биологической актив- прессия ЭПО может повышаться в некоторых негемо-
ности. Это чаще проявляется при ювенильном гемохро- поэтических клеточных тканях. Рецепторы ЭПО найдены
матозе типа 2 b. У таких детей рано развиваются цирроз на эритроидных клетках, а также рецепторах нейроглии,
печени, гипогонадизм, кардиомиопатия и эндокринные сетчатке глаза [30].
расстройства. При мутации в гене TMPRSS6 создается
избыток гепцидина, нарушается абсорбция железа, его СОВРЕМЕННАЯ ДИАГНОСТИКА АНЕМИЙ
выход из макрофагов, снижается уровень сывороточного Как при АХЗ, так и при ЖДА наблюдается дефицит
железа и развивается анемия, резистентная к терапии сывороточного железа. Большое значение в современ-
препаратами железа. Мутантный ген USF-2 кодирует фер- ных условиях диагностики играет определение уров-
мент — трансмембранную сериновую протеазу II типа, ня IL 6 в сыворотке крови при одновременном исследо-
являющийся отрицательным регулятором транскрипции вании уровней ферритина и С-реактивного белка [31].
гепцидина, в результате чего анемия также рефрактерна Ферритин отражает запасы железа в организме, и уро-
к препаратам железа. вень менее 15 нг/мл указывает на отсутствие запасов
Анемия при хронической болезни почек имеет неко- железа. Для пациентов с АХЗ уровень ферритина обычно
торые черты АХЗ, однако, изменения в обмене железа нормальный или повышен [30, 32]. Низкий уровень геп-

PF5_2012.indd 38 21.11.2012 22:01:06


цидина может выявить ЖДА на раннем этапе развития, ческое лечение анемии. Данные научных исследований
пока еще не происходит изменений других показателей позволяют надеяться на хорошие результаты в терапии
обмена железа — ферритина и трансферрина. При юве- анемии уже в ближайшем будущем. Ключевая роль геп-
нильных гемохроматозах содержание гепцидина резко цидина в обмене железа может использоваться в тера-
снижено, или он отсутствует в пробе, а при классическом певтических целях: угнетение его активности с помощью
варианте поврежден ген HFE, и гепцидин при этом будет фармакологического воздействия нормализует обмен
снижен умеренно. Еще один путь использования гепци- железа при АХЗ и ЖДА, рефрактерной к препаратам
дина — диагностика воспаления (в ряде исследований железа, а заместительная терапия гепцидином с успехом
показано, что гепцидин ведет себя как острофазный может применяться при гемохроматозах. Применение
белок), но важным является момент его более ран- железа при АХЗ сомнительно, так как известно, что желе-
ней реакции на воспаление по сравнению с другими зо является хорошей средой для пролиферации микро-
агентами белков острой фазы. Растворимые рецепторы организмов, опухолевых клеток. С другой стороны, при
трансферрина также являются маркерами уровня желе- терапии железом наблюдается снижение образования
за в организме, поскольку с их помощью происходит TNF , что приводит к редукции активности болезни при
обратный захват железа из комплекса с трансферри- ревматоидном артрите.
ном. И что важно, этот показатель не зависит от пола, При сочетании ЖДА и АХЗ функциональный дефи-
наличия воспаления, заболеваний печени, концентрации цит железа развивается вследствие интенсивного
гормонов и отражает активный эритропоэз. Для оценки эритропоэза во время терапии эритропоэтическими
статуса железа в организме можно использовать расчет- агентами со сниженным индексом насыщения транс-
ный индекс S-TfR (отношение растворимых рецепторов феррином и уровнем ферритина до 50–75% к должному.
к логарифму ферритина). Чем выше индекс, тем больше Следовательно, при АХЗ терапия железом не рекомен-
истощены запасы железа [33]. дуется тем, кто имеет высокий или нормальный уровень
Новым показателем, относящимся к эритроцитарным ферритина — более 100 нг/мл [30]. Доказано, что при
индексам, является протопорфирин цинка (ZPP) — мар- ревматоидном артрите, миелодиспластическом синдро-
кер дефицитного эритропоэза. ZPP образуется в резуль- ме, хронических заболеваниях почек для стимуляции
тате замещения цинком иона железа в протопорфирине выхода железа и синтеза предшественников клеток при- 39
на последнем этапе биосинтеза гема. В норме такие менение цитокинов (с антипролиферативным эффек-
изменения в синтезе гема происходят в 1 из 30 000 моле- том) менее эффективно [31]. Длительное наблюдение

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2012/ ТОМ 9/ № 5


кул, однако, при дефиците железа — намного чаще. за пациентами, получающими ЭПО-терапию, показало
Показатель ZPP можно использовать для выявления снижение уровня TNF . Те, кто хорошо ответил на лече-
преанемической стадии ЖДС [34]. Недостатком теста ние ЭПО, имели низкий уровень IL 10, IL 12 и интерферо-
является его зависимость от уровня свинца в организ- на . Cтратегия лечения анемии должна включать в себя
ме (повышается при отравлении свинцом). В некоторых только препараты железа (хелатную форму) — для инду-
европейских лабораториях используется показатель, цирования эндогенного образования ЭПО, антагонисты
аналогичный ZPP, — свободный эритроцитарный про- гепцидина — с целью высвобождения железа из рети-
топорфирин (FEP). Следует отметить, что ZPP — новый кулоэндотелиальной системы, а также цитокины — для
показатель диагностики ЖДС, и единые критерии оценки эффективной стимуляции эритропоэза.
данного показателя не разработаны. Лечение основного заболевания определяет глав-
ный терапевтический подход для АХЗ. У пациентов с рев-
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ АНЕМИЙ матическими заболеваниями, получающих терапию пре-
Вопрос терапии анемии широко обсуждается. При паратами с анти-TNF антителами, наблюдали увеличение
железодефицитной анемии основным компонентом лече- уровня гемоглобина. Имеются данные о том, что паци-
ния являются препараты железа. Эффективно применя- енты с воспалительными заболеваниями кишечника
ют полимальтозный комплекс гидроокиси трехвалентно- и сопутствующей анемией хорошо отвечали на тера-
го железа. Он стабилен в желудочно-кишечном тракте и пию железом, вводимым парентерально [15, 16, 27].
не выделяет железо в виде свободных ионов. Препарат Пациентам, имеющим сочетание АХЗ с ЖДА, терапию
сходен по структуре с естественным соединением железа основного заболевания можно дополнить препаратами
с ферритином. Благодаря такому сходству, железо (III) железа или рч-ЭПО. Терапевтический эффект рч-ЭПО
из кишечника поступает в кровь путем активного всасы- препаратов заключается в противодействии антипроли-
вания. Именно это свойство полимальтозного комплек- феративному эффекту цитокинов наряду со стимуляцией
са объясняет невозможность отравления препаратом высвобождения железа и биосинтеза гемма в клетках-
в отличие от простых солей железа, всасывание которых предшественниках. В настоящее время доступны 3 пре-
происходит по градиенту концентрации. Всосавшееся парата ЭПО — эпоэтин альфа, эпоэтин бета; дарбопоэтин
железо сохраняется в связанном с ферритином виде, альфа, отличающиеся фармакологическим действием,
главным образом в печени. Позже в костном мозге оно модификацией, возможностью связывания рецептором,
включается в состав гемоглобина. Известно также, что периодом полувыведения из сыворотки. Терапия рч-ЭПО
тонкий кишечник не способен усваивать отдельные ионы нашла достаточное применение в терапии пациентов,
минералов, поэтому предпочтение в терапии должно находящихся на гемодиализе и в некоторых случаях ран-
отдаваться хелатным формам железа, где атом железа ней анемии недоношенных. До начала терапии рч-ЭПО
связан с двумя или большим числом атомов органиче- должен быть исключен истинный дефицит железа. Для
ского вещества, так как только в соединении с органи- контроля терапии ЭПО уровни гемоглобина должны опре-
ческими веществами (лигандами), в том числе с амино- деляться после 4 нед от начала терапии и далее с проме-
кислотами, возможен транспорт железа через клеточные жутками 2–4 нед. Критерием эффективности терапии
мембраны. Это название произошло от вида химической является увеличение уровня гемоглобина не менее чем
формулы, которая напоминает захват клешнями (слово на 10 г/л. Существенную помощь в оценке адекват-
«хелат» происходит от греческого chele — клешня). Таким ности терапии оказывают новые параметры гемато-
образом, в настоящее время превалирует патогенети- логических анализаторов, такие как фракции молодых

PF5_2012.indd 39 21.11.2012 22:01:06


ретикулоцитов и содержание гемоглобина в ретикулоци- IL 6, а также уровень гепцидина и эритропоэтина. Оценка
тах, дающие более раннюю информацию о доступности всего комплекса лабораторных тестов, отражающих
железа и ответе на терапию. При отсутствии железо- обмен железа и воспалительные изменения в организ-
рестриктивного эритропоэза можно увеличить дозу ЭПО ме, необходима для дифференциальной диагностики
на 50% и регулировать до тех пор, пока концентрация и дальнейшей тактики лечения различных видов анемии
гемоглобина достигнет 120 г/л. Если нет ответа на тера- в детском возрасте.
пию после 8 нед оптимальной дозировки при отсутствии Новые данные о патофизиологических механизмах
ЖДА, считается, что пациент не может ответить на лече- нарушения обмена железа, его дисбалансе и дефиците,
ние рч-ЭПО. приводящих к снижению пролиферации эритроидных
предшественников, способствуют совершенствованию
ЗАКЛЮЧЕНИЕ терапевтической стратегии при лечении анемии хрони-
При анемии необходимо проводить исследование ческих заболеваний. Основой такого подхода является
ретикулоцитарных и эритроцитарных параметров для лечение основного заболевания с добавлением рч-ЭПО
оценки активности эритропоэза и уточнения генеза. и/или железа.
Важную роль имеют показатели обмена железа (трасн- Перспективным является дальнейшее изучение новых
феррин, ферритин, растворимый трансферриновый методов диагностики и лечения различных видов анемий
рецептор) и маркеры воспаления: С-реактивный белок, у детей.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Sills R. H. Practical algorithms in pediatric hematology and 18. Fleming R. E. Iron and inflammation: cross-talk between
oncology. Israel. 2003. 114 p. pathways regulating hepcidin. J Mol Med. 2008; 86 (5): 491–494.
2. Идельсон Л. И., Дидковский Н. А., Ермильченко Г. В. Гемоли- 19. Fleming R. E., Sly W. S. Hepcidin: a putative iron-regulatory
40 тические анемии. М.: Медицина. 1975. 288 с. hormone relevant to hereditary hemochromatosis and the anemia
3. Кассирский И. А., Алексеев Г.А. Клиническая гематология. of chronic diseases. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001; 98 (15):
М., 1970. 800 с. 8160–8162.
Обзор литературы

4. Воробьев А. И., Лорие Ю. И. Руководство по гематологии. М.: 20. Arnold J., Sangwaiya A., Bhatkak B. Hepcidin and inflammatory
Медицина. 1979. 584 с. bowel disease: dual role in host defence and iron homoeostasis.
5. Румянцев А. Г., Морщакова Е. Ф. Классификация и диагности- Blood. 2008; 112 (10): 3922–3923.
ка анемий у детей. М.: Медпрактика. 2004. 117 с. 21. Ganz T. Hepcidin and its role in regulating systemic iron
6. Красильникова М. В. Железодефицитные состояния у детей и metabolism. Hematology Am Soc Hematol Educ Programm. 2006;
подростков: частотные характеристики, структура и вторичная про- 29 (35): 507.
филактика. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Москва. 2006. 24 с. 22. Nemeth E., Tuttle M. S., Powelson J. et al. Hepcidin regulates
7. Казюкова Т. В. Возрастные особенности метаболизма желе- cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internali
за у детей и подростков в норме и патологии. Автореф. дис. … zation. Science. 2004; 306 (5704): 2090–2093.
докт. мед. наук. Москва. 2009. 52 с. 23. Weizer-Stern O., Adamsky K., Margalit O. et al. Hepcidin, a key
8. Dunn L. L., Rahmanto Y. S., Richardson D. R. Iron uptake regulator of iron metabolism, is transcriptionally activated by p53.
and metabolism in the new millennium. Trends Cell Biol. 2007; Br J Haematol. 2007; 138 (2): 253–262.
17 (2): 93–100. 24. Nemeth E., Rivera S. IL-6 mediates hypoferremia of inflam-
9. Denny S. D. Impact of Anemia on mortality, cognition, and mation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone
function in community-dwelling elderly. The American Journal of hepcidin. Clin Invest. 2004; 169: 1271–1276.
Medicine. 2006; 119: 327–334. 25. Mast A., Blinder M. Reticulocyte hemoglobin content. Am J
10. Hamid J. J. M., Mitra A. K., Rohani A., Norimah A. K. Association Hematol. 2007; 83: 307.
of iron deficiency with or without anaemia and cognitive functions 26. Ludwiczek S., Aigner E. Cytokine-mediated regulation
among primary school children in Malaysia. Mal J Nutr. 2010; of iron transport in human monocytic cells. Blood. 2003; 101:
16 (2): 261–270. 4148–4154.
11. Бокова Е. В., Ковригина Е. С., Румянцев А. Г. и др. Раствори- 27. Румянцев А. Г., Морщакова Е. Ф., Павлов А. Д. Эритропоэтин
мый трансферриновый рецептор в диагностике, дифференци- в диагностике, профилактике и лечении анемий. М., 2003. 568 с.
альной диагностике и прогнозе некоторых заболеваний у детей. 28. Guenter W., Lawrence T. Anemia of chronic disease. New England
Российский педиатрический журнал. 2006; 6: 47–52. Journal of Medicine. 2005; 352 (10): 1011–1023.
12. Kuiper-Kramer E. P., Huisman С. M., van Raan J., van Euk H. G. 29. Torti F. M., Torti S. V. Regulation of ferritin genes and protein.
Analytical and clinical implications of soluble transferrin receptor in Blood. 2002; 99: 3505–3516.
serum. Eur. J. Clin. Biochem. 1996. P. 645–649. 30. Thomas C., Thomas L. Biochemical markers and hematologic
13. Баранов А. А., Семикина Е. Л., Мельничук О. С. и др. Пока- indices in the diagnosis of functional iron deficiency. Clin Chem.
затели ретикулоцитарных индексов у здоровых детей. Вопросы 2004; 48: 1066.
диагностики в педиатрии. 2010; 2 (4): 17–21. 31. Литвицкий П. Ф. Воспаление. Вопросы современной педиат-
14. Feelders R. Structure, function and clinical significance of рии. 2006; 5 (3): 46–51.
transferrin receptors. Clin Chem Lab Med. 1999; 37: 1–10. 32. Ковригина Е. С. Современные методы оценки метаболизма
15. Шило В. Ю., Хасабов Н. Н., Ермоленко В. М. Анемия при хро- железа в дифференциальной диагностике и контроле эффектив-
нической болезни почек: патогенез, диагностика и лечение. ности лечения микроцитарных анемий у детей и подростков.
Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиат- Автореф. дис. … канд. мед. наук. Москва. 2008. 28 с.
рии. 2008; 7 (2): 28–35. 33. Малова Н. Е. Клинико-патогенетические основы дифферен-
16. Павлов А. Д., Румянцев А. Г. Эритропоэтин: новые аспекты циальной терапии и профилактики железодефицитной анемии
и перспективы. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопато- у детей раннего возраста. Автореф. дис. … канд. мед. наук.
логии в педиатрии. 2008; 7 (2): 5–7. Москва. 2003. 26 с.
17. Маянский Н. А., Семикина Е. Л. Гепцидин: основной регуля- 34. Domellof M., Cohen R. J., Dewey K. G. et al. Iron supplementation
тор обмена железа и новый диагностический маркер. Вопросы of breast-fed Honduran and Swedish infants from 4 to 9 months of
диагностики в педиатрии. 2009; 1 (1): 18–23. age. J Pediatr. 2001; 138: 679–687.

PF5_2012.indd 40 21.11.2012 22:01:06

Оценить