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Clásicamente han estado dominado por la exposición sobre las benzodiacepinas (BZD) los ansiolíticos resultaron
ser más eficaces, son moléculas utilizadas desde los años 60s como fármacos de síntesis, Stenback fue un
bioquímico que sintetizó la molécula prototípica de las BZD, entonces las BZD son las moléculas prototípicas
para el tratamiento con ansiolíticos, pero si uno se pone a mirar todo los que se ha aprendido sobre la ansiedad
eso va a cambiar, seguramente la manera de enfocar la enseñanza de los ansiolíticos va a cambiar con base a lo
más novedoso que hay en cuanto a la fisiopatología de la ansiedad y en ese punto se dice que los trastornos de
ansiedad están comprometiendo un espectro enfermedades que van perdiendo uniformidad. El enfoque
tradicional es que los trastornos de ansiedad que son tan diversos tiene en común precisamente eso, la
ansiedad, pero realmente lo que está surgiendo es que no todas las que se clasifican como trastornos de
ansiedad cursan con ansiedad.
La ansiedad vendría a ser un estado emocional cercano al miedo, pero que se prolonga en el tiempo, y lo que lo
hace patológico es que permanezca en el tiempo, habría es una especie de miedo o ansiedad adaptativa y
fisiológica cercana a los mecanismos que tomen frente a la alerta, a enfrentar una amenaza, es patológica si se
prolonga en el tiempo. Es una emoción difusa, displacentera y como todas las emociones se estudia como todos
los correlatos vegetativos con los que se acompaña, no hay un acciometro pero si correlaciones de la ansiedad,
entonces aumenta la frecuencia cardíaca, aumenta la sudoración de la piel y otras cosas que seguramente se
pueden estudiar en el laboratorio, lo que hay son unos correlatos somáticos y vegetativos y unas sensaciones
típicas: estomago vacío, opresión esternal, palpitaciones, cefalea, la necesidad de vaciamiento vesical, incluso se
puede asociar a diarrea. En general es la prolongación de una emoción poco placentera, difícil de definir, pero
que todos hemos percibido. Se supone que la ansiedad prolongada en el tiempo es el eje que aglutina los
trastornos de ansiedad.
A diferencia del miedo, en la ansiedad no aparecen las causas que la generan, el paciente no identifica las causas
de su ansiedad, en el miedo si hay algo que se puede identificar, en la ansiedad se tiene la idea de que algo va a
llegar a suceder pero sin saber de dónde. Se caracteriza por preocupación, insomnio, angustia, hiperactividad
motora, se acompaña de los síntomas que ya dichos y se considera “cuadro psiquiátrico” frecuente, pero yo lo
pongo entre comillas porque también puede ser adaptativa, nosotros en este mundo moderno en donde
vivimos nos podemos poner ansiosos con el estrés y todas la preocupaciones, entonces la idea no es psquiatrizar
completamente la ansiedad, ni medicalizarla, sino también evaluar los aspectos adaptativos que tiene.
Usualmente la que hace el diagnóstico es la persona, cuando le es inmanejable recurren a los profesionales
aunque a veces la gente recurre a auto tratamiento con sustancias diferentes que tiene efecto ansiolítico.
El espectro de los trastornos ansiosos es muy grande, se hablará de los trastornos de ansiedad generalizada pero
también está el de pánico, fobia, el trastorno obsesivo compulsivo y el estés post traumático que también está
metido ahí.
También la ansiedad acompaña otros cuadros mentales. Forma parte del espectro de la depresión, de la
psicosis, y de las manías, entonces en general lo que se hace es un manejo más bien sintomático cuando la
ansiedad está presente. Entonces los antisicóticos, los estabilizantes del estado de ánimo y los antidepresivos
pueden tener un efecto también ansiolítico. El énfasis se va a hacer en las benzodiacepinas. Se puede mirar el
DSM V, para ver como quedaron agrupados los trastornos de ansiedad.
Se puede entonces, especular un poco con la relación que hay entre la ansiedad, el estrés, la cognición y la
neuroplasticidad. Hay una dimensión adaptativa de la ansiedad y del estrés, y esos rasgos adaptativos,
obviamente son beneficiosos y homeostáticos. Pero hay una dimensión de la ansiedad y el estrés que es
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patológica. Llama la atención, que la ansiedad y el estrés afectan fuertemente la memoria y la cognición. Eso se
puede ver en estudiantes que estaban deprimidos, tenían ansiedad, eso generaba un bajo rendimiento y
entonces se ponían más ansiosos y más deprimidos, y se tiene un círculo vicioso que no se resuelve nunca. Es
evidente que la ansiedad hoy por hoy, genera una imposibilidad de convertir en memorias de largo plazo la
información reciente y se afecta el desempeño de los circuitos del hipocampo muy claramente.
Se está empezando a plantear la idea de que hay unos fenotipos comportamentales, llamados endofenotipos,
en relación con la resiliencia (capacidad de volver a una situación de normalidad cuando aparece una respuesta
de estrés) y que tiene que ver con los efectos que puede tener la ansiedad.
Hay un fenotipo de los que se llaman “warriors” (guerreros), que tienen una capacidad de sobreponerse muy
fácilmente a las dificultades y no experimentan los efectos deletéreos de la ansiedad. Y hay otro fenotipo que se
seria los “worriers” (apesalumbrado) que experimentan las adversidades de una manera diferente. Hay
fenotipos emocionales que tienen que ver con el manejo del estrés y la posibilidad de la ansiedad. Entonces, hay
trabajos que no se le recomiendan a los “worriers”. El espectro entonces, de la ansiedad y de sus consecuencias
tiene mucho de fenotípico y por lo tanto también de genotipico y el ambiente es determinante en la manera
como se expresa ese fenotipo. No todos los ambientes son propicios para todos los endofenotipos emocionales
tomando al “warrior” y el “worrier” como los fenotipos extremos, pero hay muchos endofenotipos intermedios
posibles. No necesariamente es un problema médico psiquiátrico, sino probablemente es un problema de no
estar en el lugar equivocado.
Hay una tendencia en los últimos años a asociar el estrés, la ansiedad y la depresión. Se hace muchos estudios
conductuales en animales de experimentación, uno de ellos llamado “la desesperanza aprendida”, y es que un
animal que es sometido a estímulos eléctricos de manera que no los puede anticipar o predecir, después de
pasar por un estado de agitación y vigilancia, entra en una situación de indiferencia llamada la desesperanza
aprendida. Como no puede anticipar cuando le van aplicar el electrochoque, entonces se deja hacer de todo y
entra en una situación de indiferencia y de sumisión. Y se puede seguir los niveles de dopamina, de
glucocorticoides y de noradrenalina, y lo que se ve es que inicialmente los niveles de dopamina están elevados
(Dopamina asociada a situaciones de bienestar, de placer y al estímulo de recompensa), y con el tiempo lo que
se ve es que los niveles se invierten. Al final hay elevación de los glucocorticoides y de la noradrenalina. Los
fármacos antidepresivos actúan en la línea de los sistemas noradrenérgicos. Los glucocorticoides elevados serán
un marcador de estrés, hay una tendencia a asociar la ansiedad y el estrés que pueden llevar a la desesperanza
aprendida y a los efectos deletéreos del estrés.
Hay una ansiedad adaptativa que acompaña la respuesta de estrés que cuando se prolonga en el tiempo puede
llevar a la desesperanza aprendida y a los efectos deletéreos del estrés. Las teorías más vigentes en los textos en
relación con la neurobiología de la ansiedad involucran la neurotransmisión GABAergica, noradrenérgica y
serotoninérgica. La que más atención recibe es la hipótesis GABAergica pero las otras dos se están consolidando
cada vez más así que probablemente la manera de enfatizar los medicamentos ansiolíticos va a cambiar en los
próximos años. Teniendo en cuenta la hipótesis GABAergica y la neurobiología de la ansiedad aparecen las
benzodiacepinas. En el caso de la vía serotoninérgica, el perfil farmacodinámico es la buspirona y en el caso de
la noradrenérgica son los β-bloqueadores como el propanolol. A veces la recomendación para la ansiedad que
se da ante una situación (examen) es el propanolol porque los otros generan alteraciones de la conciencia y la
cognición.
Aparte de la hipótesis GABAergica empiezan a tomar vida otras hipótesis sobre todo aquellas que involucran las
vías noradrenérgicas, en especial las ascendentes cuyo papel regulador de los circuitos corticales cada día se
entiende mejor. Una forma extrema de ansiedad son los ataques de pánico y la característica especial del pánico
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es que se puede inducir, claro está que no se podrá inducir en todos los sujetos. Hay sujetos que tienen un
fenotipo proclive a las respuestas ansiosas como aquellos apesadumbrados a los que nombramos
anteriormente. Luego eso lo que sirve es para acentuar el carácter biológico de la ansiedad. Existe el enfoque
psicodinamico, derivado del psicoanálisis, que plantea la ansiedad como resultado de conflictos no resuelto. La
psiquiatría biológica tiene un enfoque puramente biológico, hay un fundamento biológico para la ansiedad que
tiene que ver con los circuitos que se están mencionando y no tiene que ver con conflicto no resueltos de la vida
emocional. Hay enfermedades que tienen que ver con la ansiedad, se recogen los que claramente tienen un
componente ansioso.
Lo que tienen en común del espectro ansioso es que cursan con ansiedad y que mejoran con un tratamiento
ansiolítico. El problema para definir cuando tratarla es cuestión de la duración, la intensidad y la proporción en
la que afecte la vida cotidiana del paciente. La psicoterapia tambien funciona en la ansiedad, aquella basada en
soporte de amigos y soporte familiar, pero solo la ansiedad sea adaptativa. Cuando se vuelve severa se requiere
tratamiento farmacológico.
Entonces los ansiolíticos son fármacos que disminuyen, o eliminan la ansiedad. Lo que dice a continuación no es
tan cierto, pero el ansiolítico ideal debería tener eso: “que tenga pocos efectos sobre la actividad motora-
mental” pero al ver los efectos secundarios se verá que todos afectan la actividad motora-mental, excepto los
β-bloqueadores. Entonces se va a hablar de ansiolíticos primarios: benzodiacepinas y la buspirona, haciendo
énfasis en las benzodiacepinas. Y hay otros fármacos con propiedades ansiolíticas, que se usan en la cultura
popular, el alcohol es el ansiolítico universal. Los barbitúricos que son básicamente anticonvulsivantes, se
utilizan con intención anestésica que fueron los primeros ansiolíticos que se usaron pero tienen un efecto
sedante muy marcado, disminuyen mucho la actividad motora y la actividad mental; entonces se restringe su
uso (hoy por hoy) a la inducción anestésica y al manejo de la epilepsia de difícil manejo. Los antihistamínicos,
que son buenos ansiolíticos. Algunos antidepresivos tienen efecto ansiolítico, algunos antipsicóticos como las
fenotiazinas tienen efecto ansiolítico. Y los antagonistas β-adrenérgicos cuyo prototipo es el propanolol.
Las benzodiacepinas son un montonón, no es la idea de que se aprendan una lista de benzodiacepinas, no se los
voy a pedir porque creo que no tiene sentido. Altrazopam, clonazepam, etc. Todo lo que termine en -PAM.
Cloracepato es el único que no. Luego, no tiene mucho sentido aprendérselo. La farmacodinamia de las
benzodiacepinas está ligada a los receptores GABA, en especial a los GABAA. Este receptor es ionotrópico,
funcionaba como un canal de cloro, lo que hace en GABA cuando actúa con un receptor en un sitio especifico es
incrementar la conductancia del cloro, es decir que hacer que entre más cloro. Pero tiene un efecto desde el
punto de vista eléctrico ya que es hiperpolarizante. Va a disminuir la excitabilidad neuronal. Es el prototipo del
neurotransmisor inhibidor. Se conoce bastante bien el canal, las variantes del canal, hay tratados complejos
sobre el complejo GABAA. Lo que hacen aquí las benzodiacepinas es reforzar la acción del GABA. En este caso
son agonistas del GABA. No sustituyen la acción del GABA, sino que la enfatiza. Cuando las benzodiacepinas se
unen al receptor en un sitio distinto del receptor del GABA, refuerzan la acción del GABA, la entrada de cloro es
mayor en la neurona postsináptica. Los receptores GABAA son mayoritariamente postsinápticos.
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Sobre ese mismo receptor se supone que también actúan los barbitúricos, el alcohol, los esteroides, etc., luego
es un complejo-receptor GABAA. Ese es el sitio de acción de las benzodiacepinas. Los receptores GABAA están
distribuidos por toda la corteza ya que son reguladores inhibidores de los circuitos corticales. Las
benzodiacepinas se van a ir a pegar allá, reforzando la inhibición. Luego los efectos secundarios van a ser
globales, van a ser fuertes depresores del SNC. Ese va a ser el efecto secundario más notorio.
Hay distribuciones corticales y agonistas naturales que actúan sobre el GABAA. Se tienen benzodiacepinas
naturales, son agonistas endógenos naturales del GABAA. Llama mucho la atención porque las benzodiacepinas
son fármacos de síntesis en el laboratorio. Pero hay sustancias naturales que hacen lo mismo que las
benzodiacepinas. Se encentran benzodiacepinas en los cereales y en la papa. Los cereales y las papa tienen
benzodiacepinas no muchas pero tienen
Las Benzodiacepinas son ansiolíticos, disminuyen la ansiedad, tienen acciones hipnótico sedantes, entonces
sirven para la inducción del sueño, tienen un efecto anticonvulsivante e inducen relajación muscular; luego se
utilizan como eso: ansiolíticos, hipnóticos y relajantes musculares. Lo que determina la diferencia del uso son las
diferencias farmacocinéticas y específicamente la duración de la acción, es decir que todas hacen lo mismo pero
se diferencian en la duración de la acción y depende de la presencia o no de metabolitos activos, pues los que
prolongan la acción son los metabolitos activos. El Clordiazepóxido fue el primer ansiolítico benzodiacepinico
seguido del Diazepam, son el prototipo de Benzodiacepinas de acción prolongada debido a que pasan por un
intermediario que es el Oxacepam que tiene acción ansiolítica. El Oxacepam también se utiliza como principio
activo y por tanto el tiempo de acción del Oxacepam es más corto que el del Diazepam pues tarda tiempo en
pasar de Diazepam a Oxacepam, entonces los metabolitos activos son los que prolongan la acción de las
Benzodiacepinas. El Oxacepam es el punto clave en el metabolismo de varios tipos de Benzodiacepinas. Otro
fenómeno que prolonga el tiempo de acción tiene que ver con la conjugación pues todos se excretan
conjugados, es decir por un proceso hepático, luego todas las alteraciones hepáticas alargan la acción de las
Benzodiacepinas.
Se usarían como anticonvulsivantes las Benzodiacepinas de acción prolongada, pues se requiere que el
paciente se adhiera al tratamiento y por lo tanto darle con menor frecuencia la dosis. Como inductores de
sueño se utilizarían los de acción ultracorta o los de acción corta, pues lo que se busca es que el paciente no se
levante sedado, luego que el efecto secundario más importante de las Benzodiacepinas es la sedación, en
pacientes en crisis convulsiva se administra una Benzodiacepinas de acción prolongada por vía parenteral, el
Diazepam particularmente y si el paciente esta toman el medicamento y no lo ha eliminado no hay un efecto
tóxico porque la ventana de seguridad es amplia, son depresores pero no son depresores tan intensos. El
clonazepam tiene un perfil bueno pues es de acción intermedia y tiene la propiedad de estabilizar el estado de
ánimo por ello también se utiliza mucho, por distintas razones el clonazepam es la Benzodiacepinas ideal.
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Actualmente, las benzodiacepinas son el componente más importante de la burundanga. ¿Cuál de todas usarían
para esta? El lorazepam.
Las benzodiacepinas son sustancias que generan dependencia biológica (tolerancia y abstinencia). La tolerancia
hace referencia a que para generar el mismo efecto requiere de una dosis mayor, y la abstinencia que cuando se
interrumpe el consumo aparecen unos signos contrarios: ansiedad, irritabilidad, excitación (puede llegar a haber
crisis convulsivas pero no es muy frecuente). Y tienen el efecto de potenciar otros agentes depresores del SNC
como el alcohol y la gran mayoría de los demás psicofármacos.
A veces en la clínica está la idea de no usarlos por la dependencia que causa, por lo que estos no se venden sin
formula médica. En el bajo mundo se les conoce como “Roche”.
El ansiolítico universal es el etanol. Tiene efectos ansiolíticos, euforizantes y analgésicos para dolores físicos y
dolor del alma. Lo que se busca usualmente es el efecto euforizante. En la intoxicación alcohólica se hablaba de
2 genotipos emocionales:
- tipo 1= warrior el que se toma 3 tragos, se cree Superman, se mete con un montón de viejas, se cree el
mejor…
- tipo 2= worrior: “a mí nadie me quiere, mi mamá no me dio teta, ninguna vieja me cae…”
El alcohol genera dependencia entonces exhibe tolerancia farmacocinética porque se induce el metabolismo del
alcohol, no es que se vuelva uno más berraco si no que las enzimas hepáticas sufren inducción, produce también
abstinencia leve que es el Guayabo en donde su fisiopatología es la deshidratación, intoxicación por los
metabolitos del alcohol y la abstinencia leve, razón por la cual la terapia debe incluir el caldito de la mamá,
analgésicos y alguna bebida alcohólica suave, también hay abstinencia moderada y severa. Es básicamente un
depresor del SNC, es teratogénico por eso la recomendación de no ingerirlo durante el embarazo, induce
trastornos del sueño, puede inducir el sueño pero el uso prolongado y a grandes dosis puede inducir un
trastorno que incluye el despertar temprano, sueños terroríficos y acortamiento de sueño REM y afecta el
desempeño sexual, sobre todo el masculino porque estimula el deseo pero al ser un depresor disminuye la
capacidad.
AZAPIRONAS: Buspirona
Tiene una farmacodinamia completamente diferente a las benzodiacepinas, cuando se introdujo en el mercado
surgió una gran expectativa, después hubo una especie de decepción pero otra vez está de vuelta, el mercado
de los psicofármacos tiene en común este tipo de cosas, hay medicamentos que se promueven mucho, después
entran en un receso y vuelven porque se les encuentra otra ventaja terapéutica.
La otra molécula de este grupo es la GEPIRONA, tienen la ventaja que no crean dependencia y tienen la
desventaja de que la acción no es inmediata, tiene un tiempo de latencia, en cambio las benzodiazepinas tienen
una buena absorción por tubo digestivo y atraviesan fácilmente las membranas lipídicas por lo tanto la acción es
muy rápida (La digestión es oral en las benzodiacepinas).
Cuando uno mira todos los trastornos, va aprendiendo unos fármacos específicos para el cuadro que se
presenta, cabe resaltar que para la ansiedad situacional lo más recomendable son los β-bloqueadores, como
cuando toca hacer una exposición en público porque no compromete el desempeño motor ni el desempeño
cognitivo. Las benzodiacepinas para el TAG, van apareciendo otros medicamentos para el TOC si no cursa con
ansiedad no requiere del manejo con ansiolíticos ni benzodiacepinas, se utilizan otros fármacos.
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Cada trastorno tiene una especie de farmacología propia donde se incluye o no las benzodiacepinas de acuerdo
a la intensidad de la ansiedad, como la lista de ventajas y desventajas es grande, están las benzodiacepinas,
azipironas, los barbitúricos (que prácticamente no se usan). ¿Cuáles son las desventajas de las benzodiacepinas?
pueden alterar el funcionamiento intelectual y motor, es el efecto secundario más frecuente, hay disminución
de la reactividad motora y dificultades cognitivas. Esto hace que estos medicamentos se usen solo cuando sean
muy necesarios. Esta también como desventaja el fenómeno de abstinencia, aparecen unos casos que vale la
pena mencionar, el alprazolam que es el principal en crisis de pánico, el clonazepam que se usa en las crisis de
ausencias, la ventaja de la buspirona (azapironas) es que no tienen efectos adversos al interrumpirlos, no
generan abstinencia, y la acción es más lenta; los barbitúricos mejor no los contemplemos para la crisis ansiosas,
dejémoslos para inducción anestésica el tiopental, y para las epilepsias de difícil manejo.
Lo que hace la industria es sintetizar un nuevo fármaco, encontrar un perfil diferencial con las otras y promover
su utilización, pero en general esos criterios grandes que se dijeron, básicamente basados en la duración de la
acción, son los que determinan realmente la posibilidad de usarlos. Eso es lo que hace que estén o no incluidos
en los medicamentos a los que los pacientes tienen acceso según el plan obligatorio de salud.