Вы находитесь на странице: 1из 299

Н. М.

КЫРСТЯ
Д. Ф. ЧЕБОТАР
В. И. ДУМИТРАШ

ВОЕННАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ
И
ОСНОВЫ МЕДИЦИНСКОЙ ЗАЩИТЫ

КИШИНЭУ 2012
УЧЕБНАЯ ЛИТЕРАТУРА ДЛЯ СТУДЕНТОВ
ГОСУДАРСТВЕННОГО УНИВЕРСИТЕТА
МЕДИЦИНЫ И ФАРМАЦИИ имени
« НИКОЛАЯ ТЕСТЕМИЦАНУ»

Н. М. КЫРСТЯ
Д. Ф. ЧЕБОТАР
В. И. ДУМИТРАШ

ВОЕННАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ
И
ОСНОВЫ МЕДИЦИНСКОЙ ЗАЩИТЫ

КИШИНЭУ 2012

2
ВВЕДЕНИЕ

Токсикология (от греч. слов toxicon — яд, в который погружают наконеч-


ники боевых стрел, и logos — понятие, учение) — наука, изучающая законо-
мерности взаимодействия различных химических веществ и живых организ-
мов — человека, животных, растений. Токсикология включает также
разработку принципов антидотной терапии и создание средств медицинской
защиты от отравляющих веществ (ОВ), ядов и токсинов.
Упоминание о ядах находят еще в манускриптах Древнего Египта, в которых
описаны отравления солями металлов, опиумом и дурманом. В древних книгах
Индии (Агор-Веда — около 900 лет до н.э.) говорится о ядах и противоядиях.
Многочисленные описания приготовления и применения ядов и лекарств имеются
в греческой и римской мифологиях. Более достоверные и обстоятельные сведения
о ядах содержатся в сочинениях Теофраста (около 300 лет до н. э.) и Диоскорида
(185 г. до н. э.). Так, в сочинении Диоскорида «Алексифармака» одна из глав
посвящена растительному яду — акониту, имевшему в то время особое
распространение. Описание отравлений занимает значительное место и в трудах
знаменитого медика Галена (II в. н. э.), который сделал по существу первую
попытку классифицировать яды. Он различал охлаждающие, согревающие и
вызывающие гниение яды, а противоядиями считал вещества, обладающие
противоположным действием.
Большой вклад в учение о ядах и противоядиях в средние века внесли арабские
врачи Ибн Сина (Авиценна) и Ибн Вашия; последний написал «Книгу о ядах», в
которой есть подробные сведения об особенностях и лечении отравлений.
Несмотря на обилие фактических данных, приводимых в различных сочинениях
видных медиков того времени, природа действия ядов долгое время оставалась
неразгаданной.
Большой вклад в познание сущности жизненных процессов и развитие
токсикологии внес великий французский физиолог К. Бернар (1813—1878),
который ввел в медицину экспериментальный метод, позволивший изучать
физиологические механизмы заболеваний и отравлений. К. Бернар исследовал
механизм действия одного из наиболее сильных в то время природных ядов —
кураре и показал, что кураре блокирует проведение нервного импульса через
нервно-мышечную пластину. Это было по существу первое экспериментальное
исследование механизма действия яда, описанное в научной литературе. Со второй
половины прошлого века в токсикологии все больше используются научные
методы М. Орфилла, Д. Марше, Ж. Стаc, и др.
Бурным развитием химической промышленности во второй половине XIX в.
были созданы материальные предпосылки для использования высокотоксичных
веществ с военными целями.
22 апреля 1915 г. в ходе Первой мировой войны с применения газообразного
хлора войсками Германии началась эпоха современных средств массового

3
уничтожения. Всего за годы войны было применено около 130 тыс. тонн
высокотоксичных соединений примерно 40 наименований. В итоге, 1,3 млн
человек получили поражения, из них более 100 тыс. — погибли. Важно отметить,
что, создав химическое оружие и применив его, воюющие страны оказались
практически не подготовленными к оказанию помощи пораженным. Это
послужило поводом для быстрого формирования уже в ходе войны нового
направления военной медицины — санитарно-химической защиты, призванной
создать систему профилактики и оказания помощи пораженным отравляющими
веществами. У истоков этой работы стояли выдающиеся химики и медики: Н. Д.
Зелинский, Г. В. Хлопин, Н. П. Кравков, В. И. Глинчиков, А. А. Лихачев, И. Ф.
Пожарисский, М. Д. Тушинский, Н. И. Лепорский. В процессе планомерного
изучения токсических свойств боевых отравляющих веществ и медицинских
средств защиты от них сформировалось новое направление науки — военная
токсикология. Большой вклад в становление и развитие военной токсикологии на
первом этапе внесли специалисты различного профиля. Это и организаторы
здравоохранения (Б. К. Леонардов, позже — Б. С. Синтюрин), и клиницисты (Н. Н.
Савицкий), гигиенисты (В. И. Виноградов-Волжинский, И. П. Ласточкин),
патологоанатомы (С. С. Вайль), фармакологи (С. В. Аничков, М. Д. Машковский),
и ветеринары (Н. А. Сошественский) и др.
В годы Второй мировой войны химическое оружие применяли в крайне
ограниченных масштабах. Тем не менее работы по созданию новых образцов ОВ
не прекращались. В фашистской Германии, а позже и других странах, были
созданы чрезвычайно токсичные боевые отравляющие вещества, что вновь
стимулировало военно-токсикологические исследования, к которым подключились
большие коллективы ученых, крупные научно-исследовательские центры нашей
страны. Большой вклад в решение проблем военной токсикологии во второй
половине XX в. внесли видные деятели отечественной медицинской науки: Ю. В.
Другов, С. Н. Голиков, М. Я. Михельсон, Б. Д. Ивановский, А. И. Черкес и многие
другие.
Научным итогом многолетней работы по изучению действия на организм боевых
отравляющих веществ явилось не только создание эффективных медицинских
средств защиты от высокотоксичных соединений, но и существенный вклад в
решение ряда фундаментальных проблем биологии и медицины. Это — учение о
генотоксичности ксенобиотиков; представления о механизмах синаптической
передачи нервного импульса; законы процессов биоэнергетики; явление
метаболизма чужеродных веществ в организме человека и животных и др. На базе
проведенных исследований сложилась система организации медицинской защиты
войск от химического оружия.

Вместе с развитием военной токсикологии как науки шло и формирование


соответствующей учебной дисциплины. Первоначально это был курс обучения
медицинского персонала вопросам санитарно-химической защиты (Аничков С. В.,
Лихачев А. А., Предтеченский Б. И. «Медико-санитарные основы военно-

4
химического дела», 1933; Лубоцкий М. Н. «Санитарно-химическая защита», 1935 и
др.). По мере накопления научных данных, курс все более трансформировался в
учебную дисциплину — «Военная токсикология». В курсе «Военной
токсикологии» практические вопросы рассматривались на основе изучения
механизмов токсического действия, патогенеза, проявлений поражений ОВ
(«Руководство по токсикологии отравляющих веществ» под ред. Черкеса А. Н.,
1964; «Руководство по токсикологии отравляющих веществ» под ред. Голикова С.
Н., 1972; «Военная токсикология, радиология и медицинская защита» под ред.
Саватеева Н. В., 1987 и др.).
В 1993 г. в Париже была принята «Конвенция о запрещении применения,
разработки и накопления химического оружия». В настоящее время конвенцию
подписали более 150 государств. В соответствии с принятыми документами
предполагается уничтожить запасы химического оружия на планете.
«Конвенция», безусловно, является большим шагом вперед в направлении
избавления человечества от угрозы массового истребления. Тем не менее пока
существует вероятность возникновения военных конфликтов, договорные акты
едва ли смогут полностью устранить возможность массовых поражений людей
химическими веществами. Так, оружие будет находиться в распоряжении
государств еще в течение 10—15, а может быть и более лет, пока не будут
уничтожены все его запасы. Кроме того, отравляющими веществами могут
обладать государства, не присоединившиеся к Конвенции. Не запрещенными
являются разработка и накопление оружия несмертельного действия (полицейские
газы).
Однако основной причиной, побуждающей говорить о сохранении высокого
уровня химической опасности в современном мире, являются беспрецедентный
рост масштабов химического производства в мирных целях, достижения химии в
области органического синтеза, огромное разнообразие синтезированных и вновь
синтезируемых веществ, многие из которых обладают высокой токсичностью. Так,
в Европе ежегодно производится 0,5 млрд смертельных для человека доз мышьяка,
100 млрд доз фосгена, аммиака, синильной кислоты, 10 000 млрд доз хлора. По
данным ВОЗ, широко распространены и находятся в ежедневном обращении более
40 000 химических соединений. Согласно некоторым оценкам, в мире
насчитываются десятки тысяч объектов, на которых производят или используют
токсичные соединения. Это—предприятия нефтеперерабатывающей,
фармацевтической, химической индустрии, заводы по выпуску пестицидов,
продуктов бытовой химии и т. д. Количество изученных на сегодняшней день
физиологически активных веществ (ФАВ), свойства которых позволяют
рассматривать их как потенциальные средства химической агрессии, составляет не
один десяток. Источником таких веществ и информации об их биологической
активности являются исследования в области фармакологии, поиск новых
высокоэффективных пестицидов (инсектицидов, гербицидов, микоцидов,
ратицидов и др.), токсикологические исследования по оценке опасности новых

5
промышленных веществ, появляющихся в ходе внедрения новых технологических
процессов и т. д.

Современная токсикология охватывает исследования в различных направ-


лениях и имеет целый ряд разделов (общих и частных), наиболее важные из
которых:
общая токсикология изучает общие закономерности в токсикологии и ме-
тодические подходы к оценке токсичности веществ (токсикометрия), ме-
ханизмы токсичности, распределение и метаболизм веществ в организме
(токсикокинетика и биохимическая токсикология), общие закономерности в
развитии патологических процессов интоксикации (патофизиологическая
токсикология), вопросы видовой чувствительности и переноса данных с
лабораторных животных на человека (сравнительная и видовая
токсикология), разработку принципов антидотной терапии и профилактики,
исходя из механизмов действия веществ, и другие вопросы; клиническая
токсикология — разрабатывает вопросы функциональной диагностики,
комплексной терапии пораженных и восстановления их работоспособности;
лекарственная токсикология — изучает токсическое действие лекарственных
средств на организм с целью предупреждения неблагоприятных последствий;
профилактическая токсикология — всесторонне изучает взаимодействие
организма человека и химических факторов производственной и окружающей
среды, оценивает реальную опасность веществ, обосновывает их минимально
действующие и безопасные количества, а также нормативы и допустимые
пределы риска;
экологическая токсикология — изучает влияние химических веществ на по-
пуляции организмов и биоценозы, входящие в состав экосистем, а также
источники их поступления в окружающую среду и распространение, обос-
новывает экологические нормативы;
пищевая токсикология — обеспечивает токсикологический контроль про-
дуктов питания, обосновывает допустимые дозы для предупреждения от-
равлений пищевыми продуктами;
судебная токсикология — определяет яды и токсичные вещества, которые
могут быть причиной отравления и смерти в судебной практике (по при-
знакам и клинической картине поражения, результатам хроматографи-
ческого, биохимического и токсикологического контроля и т.д.);
ветеринарная токсикология (зоотоксикология) — изучает воздействие ядо-
витых веществ на животных, лечение пораженных животных, вопросы ви-
довой чувствительности и другие вопросы;
фитотоксикология — изучает воздействие ядовитых веществ на растения.
Применение фитотоксикантов во Вьетнаме в широких масштабах свидетельствует
о том, что исследования в этой области важны не только для народного хозяйства,
но и в военном деле.

6
Большое значение приобретают работы в области зоотоксикологии и фи-
тотоксикологии в связи с необходимостью защиты окружающей среды от хи-
мических и радиоактивных веществ.
В последние годы возникли совершенно новые разделы токсикологии, та-
кие, например, как космическая токсикология, токсикология природных ядов и
др. Большие задачи возникли перед токсикологией за последние 90 лет в связи
с бурным развитием химического оружия, основанного на изучении от-
равляющих веществ. Действие отравляющих веществ на организм человека и
животных изучает военная токсикология. Развитие военной токсикологии
тесным образом связано с разработкой отравляющих веществ и их примене-
нием в широких масштабах во время Первой мировой войны.
Токсикология ОВ как самостоятельная область науки возникла в России в 1915 г.
— тотчас после первого применения ОВ немецкими войсками против русской
армии. Исследования их действия на организм были начаты у нас известными
русскими клиницистами и гигиенистами (Г.В. Хлопиным, В.И. Глинчиковым, Л.С.
Сахаровым и др.). Эти работы в дальнейшем успешно развивались Н.А.
Сошественским, А.А. Лихачевым, А.Н. Гинсбургом, Б.А. Предтеченским, Ю.В.
Друговым, Р.С. Рыболовлевым, Н.В. Саватеевым, Г.А. Софроновым и др.
Отечественные ученые достигли больших успехов в изучении действия ОВ на
организм, создании средств защиты от них и разработке эффективных способов
лечения пораженных ими людей. Многие ученые России за работы в области
токсикологии удостоены Государственных премий (А.Н. Гинсбург, Ю.В. Другов,
И.Л. Кнунянц, С.Н. Голиков, Р.С. Рыболовлев, Г.А. Софронов и др.).

Основной задачей современной военной токсикологии является изучение:


• степени токсичности ОВ (определение смертельных и поражающих токсодоз
при различных видах аппликации);
• характера токсического действия (симптомы поражения и развитие их во
времени);
• механизма действия яда или ОВ (на биохимическом, субклеточном, кле-
точном, органном и системном уровнях);
• связи между строением и токсичностью физиологически активных веществ;
• принципов антидотной терапии и оказания помощи пораженным ОВ.
Кроме того, перед токсикологией возникает целый ряд других актуальных
вопросов, таких, например, как видовая чувствительность к ОВ, ядам и при
различных путях поступления в организм, а также многие другие.
Говоря о современной военной токсикологии, следует особо подчеркнуть,
что в последние десятилетия XX в. химическое оружие развивалось бурными
темпами. Как известно, в 30—40-х годах XX в. в Германии были синтезиро-
ваны высокотоксичные ФОВ: табун, зарин, зоман; в 50-х годах в США и
Швеции получены V-агенты. В 60—70-х годах за рубежом появились новые
вещества с «промежуточной летучестью». Одно из таких веществ

7
(циклозарин) имелось в запасах химического оружия Ирака и было
уничтожено в марте 1991 г. в районе Эль-Хамассия подразделениями
вооруженных сил США. Последние годы XX в. ознаменовались появлением в
арсенале химического оружия новых групп ОВ — таких как ОВ
психотомиметического действия, фитотоксикантов, боеприпасов микстового
действия и др.
За прошедшие десятилетия XX в. в мире накоплен большой арсенал хи-
мического оружия. Запасы ОВ смертельного действия в США составляют
около 40 тыс. т, из которых примерно половина приходится на ОВ нервно-
паралитического действия.
Вместе с тем в последние десятилетия ХХ в. возникли новые важные проблемы
в военной токсикологии, связанные с применением отравляющих и других
высокотоксичных веществ в атаках химического терроризма, диверсии
(применение зарина в Токийском метро). Возможны также разработка и
использование новых веществ не предусмотренных Конвенцией.
Все эти и многие другие подобные вопросы являются следствием бурного
развития за последние 50 лет ХХ в. фундаментальных наук – химии, молекулярной
биологии, биохимии, биоорганической химии и микробиологии.

Авторы

8
Гл а в а 1
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ ВОЕННОЙ ТОКСИКОЛОГИИ
1.1. Основные сведения о токсичности веществ и параметрах
токсикометрии.
В соответствии с Конвенцией о запрещении разработки, производства,
накопления и применения химического оружия и его уничтожении (1993),
химическое оружие (ХО) — это оружие массового поражения, действие
которого основано на токсических свойствах химических веществ.
По определению, данному в Конвенции, химическое оружие в совокуп-
ности или в отдельности означает следующее:
а) токсичные химикаты и их прекурсоры, за исключением тех случаев,
когда они предназначены для целей, не запрещенных в настоящей Конвен-
ции, при том условии, что их виды и количества соответствуют таким целям;
б) боеприпасы и устройства, специально предназначенные для смертель-
ного поражения или причинения иного вреда за счет токсических свойств,
указанных в подпункте «а» токсичных химикатов, высвобождаемых в резуль-
тате применения таких боеприпасов и устройств;
в) любое оборудование, специально предназначенное для использования
непосредственно в связи с применением боеприпасов и устройств, указанных
в подпункте «б»;
Понятие «токсичный химикат» означает любой химикат, который в ре-
зультате химического воздействия на жизненные процессы может вызвать
летальный исход, временный инкапаситирующий эффект или причинять
постоянный вред человеку или животным. К этой группе относятся все
подобные химикаты, независимо от их происхождения или способа
производства и независимо от того, произведены ли они на объектах,
содержатся ли в боеприпасах и т.д. Перечень токсичных химикатов и их
полупродуктов, попадающих под действие международных соглашений,
приведен в списках (№ 1—3) указанной выше Конвенции о запрещении и
уничтожении химического оружия.
Наряду с приведенными определениями Конвенции в законодательных
документах Российской Федерации также употребляются термины «химичес-
кое оружие» и «отравляющие вещества», которые используются в данном
учебнике.
Отравляющие вещества (ОВ) — это токсичные химикаты,
предназначенные для снаряжения химических боеприпасов и устройств,
составляющих основу химического оружия для применения в условиях
ведения боевых действий.

9
Токсичность — это свойство химического соединения, которое
характеризуется его способностью вызывать нарушения биохимических и
биофизических процессов в клетках, а также физиологических функций
организма, приводящих к возникновению симптомов интоксикации, а при
тяжелой степени поражения — к гибели организма. Степень интоксикации
зависит от количества поступившего в организм ОВ. Количество вещества,
вызывающее токсический эффект, называется токсичной дозой (ТД, или
токсодоза). При изучении веществ смертельного действия токсический
эффект обычно оценивают по альтернативно учитываемому показателю —
гибели биообъекта. Количество вещества, вызывающего летальный исход,
называется смертельной ТД. Наряду со среднесмертельными дозами
(концентрациями) в военной токсикологии оцениваются токсодозы
(концентрации), вызывающие легкие, средние и тяжелые степени поражения.
Различные категории ТД, используемые в военной токсикологии,
рассматриваются ниже. В практической работе токсикологи наиболее часто
используют средние (медианные) эффективные ТД (ЕД50) и средние
(медианные) смертельные (летальные) дозы (LD50) как наиболее достоверные
ТД, имеющие вероятностные характеристики. Для количественной оценки
могут применяться и другие показатели токсичности, характеризующие
частичный эффект (ЕД5, LD5, ЕД16, LD16, ЕД84, LD84, ЕД95, LD95 и др.),
находящиеся на верхней и нижней границах достоверности зависимости доза
— эффект.
При расчете вероятностных значений эффективных доз следует избегать
ошибки, принимая вероятность события за величину события, совершаемого
с данной вероятностью, поскольку значения величин летальных доз обратно
пропорциональны силе токсического действия (чем выше токсичность, тем
ниже величина LD50). Количественное выражение токсичности составляет
1/LD50 (1/ЕД50).
Токсичность химических соединений зависит от их строения и механизма
токсического действия. В качестве примера в табл. 1.1 приведены показатели
токсичности 15 соединений — природных токсинов (ПТ), ОВ и других ток-
сичных веществ (ТВ), получаемых синтетическим путем, механизм токсичес-
кого действия которых исследовался в XX в. Как видно из табл. 1.1, токсич-
ность природных ядов (ПЯ) и ТВ может существенно различаться, например,
по весовым ТД на 1 • 109 (мкг/кг).

10
Таблица 1.1. Токсичность некоторых веществ в опытах на мышах при
внутрибрюшинном и внутримышечном введении (LD50 мкг/кг, мкг •
моль/кг), механизмы и симптомы интоксикации приведенными
веществами (по данным литературы)

Токсичность, LD50 Механизм токсического Симптомы


ПТ и ОВ
мкг/кг мк • моль/кг действия интоксикации
KCN, NaCN 1•104 1•104 Блокада тканевого Судороги,
дыхания на уровне параличи
цитохрома аз
Стрихнин 1•104 1•104 Антагонист глициновых Судороги
рецепторов
Кураре 1•104 1•104 Блокада холинорецепто- Параличи
ров
Бициклофос- 35 1•104 Антагонист рецепторов Судороги
фат (трет- ГАМК
бутил)
Иприт ≈5•104 1•104 Нарушение строения Воспалительно-
и функции ДНК и РНК, некротические
тканевого дыхания изменения.
лейкопения
Табун 500 3,1 •104 Антихолинэстеразное Судороги,
Зарин 150 1•104 действие параличи
VX 30 1•104
Тетродотоксин 8 1•104 Блокада Nа+ -каналов Потеря
нервных волокон чувствительности,
параличи
Сакситоксин 8 1•104
Батрахотоксин 2 1•104 Нарушение обмена Na+ Нарушение сердечной
в нервных и мышечных деятельности
клетках
Рицин Блокада синтеза белков на Нарушения обмена
7,8 1•104
рибосомах веществ

Палитоксин 0,15 1•104 Нарушение обмена Са +2 в Спазм сосудов сердца,


сердечной мышце и коро- паралич сердечной
нарных сосудах деятельности

Ботулотоксин Блокада хранения и Параличи


2,6-10-5 1•104
выделения АцХ'

АцХ' - ацетилхолин

Представленные в табл. 1.1 вещества смертельного действия обладают вы-


сокой токсичностью в первую очередь благодаря их способности вызывать

11
нарушения жизненно важных процессов в организме животных и человека.
Под жизненно важными имеются в виду биохимические и биофизические
процессы, которые занимают ключевое положение в метаболизме веществ в
клетках и поддержании гомеостаза в тканях и органах млекопитающих. В со-
ответствии с этим можно условно выделить определенные типы ПТ, ОВ и
других ТВ:
• Вещества избирательного нейротропного действия.
• Вещества избирательного кардиотропного действия.
• Цитотоксичные вещества, нарушающие строение и функции генетичес-
кого аппарата клеток, включая биосинтез белков.
• Цитотоксичные вещества, нарушающие синтез макроэргических соеди-
нений в клетках.
• Вещества, оказывающие специфическое мембранотропное действие, в
частности вещества, нарушающие функции альвеолярных клеток (пи-
ноцитов I и И порядка) и эндотелия капилляров кровеносных сосудов
легких.
Краткая характеристика указанных выше групп веществ смертельного
действия с учетом их подтипов, а также примеры ПТ, ОВ и других ТВ при-
ведены в табл. 1.2.
Как уже отмечалось, под определением «токсичность» понимается спо-
собность вещества вызывать нарушения биохимических (биофизических)
процессов в клетках и физиологических функций организма. Термин «нару-
шение физиологических функций» в военной химии и токсикологии обычно
означает свойство вещества вызывать снижение трудоспособности (боеспо-
собности) и гибель организма. Токсичность характеризуется количеством ве-
щества, вызывающим поражающий эффект, — величинами токсодоз и ха-
рактером токсического действия на организм.
Критерии оценки степени токсичности вещества различны и зависят во
многом от того, в какой области человеческой деятельности данное вещество
используется. Этим обстоятельством определяется различие критериев оцен-
ки в промышленной токсикологии, пищевой, коммунальной, судебной и во-
енной токсикологии. Ниже приводятся определения, принятые в мировой
обшей токсикологии (по определениям комиссии при ВОЗ, SIPRI и ООН), а
также принятые в военной токсикологии.

Таблица 1.2. Основные типы высокотоксичных веществ, вызывающих поражение


жизненно важных функций организма

12
Механизм токсического действия ТВ ПЯ, ОВ и другие ТВ
ПЯ и другие ТВ нейротропного действия
Нарушение функции ионных каналов нервных Тетродотоксин, сакситоксин, батрахотоксин
волокон и др.
Нарушение функции возбуждающих
(холинергических и др.) синапсов
Нарушение хранения и выделения АцХ в Ботулинические токсины (БТ),
синаптическую щель нейротоксины скорпионов и др.
Взаимодействие с холинорецепторами на пре- и Тайпотоксин, кобротоксин, бунгаротокси-
постсинаптических мембранах ны, латротоксины, мускарин, никотин и др.
Ингибирование холинэстераз Эзерин, ДФФ1 зарин, зоман, VX и другие
Нарушение функции тормозных Ф0В2
(ГАМКергических и глицинергических) синапсов
ЦНС
Нарушение функции синапсов на Тетаноспазмин, токсопиримидины и другие
пресинаптическом уровне ТВ
Нарушение функции синапсов на Пикротоксин, бикукилин, силатраны,
постсинаптическом уровне бициклофосфа- ты и др.
ПЯ и другие ТВ кардиотропного действия
Нарушение функции миокарда Батрахотоксин, палитоксин и др.
Взаимодействие с рецепторами коронарных Строфантины и другие сердечные
сосудов и проводящих путей сердечных мышц гликозиды, палитоксин
Цитотоксичные вещества, нарушающие строение и функции нуклеиновых кислот
Нарушение репликации Иприты, колхицин и др.
Нарушение биосинтеза белков
Нарушение транскрипции Аманитин, иприты, афлатоксины и др.
Нарушение трансляции Рицин, дифтерийный токсин и др.
Цитотоксичные вещества, нарушающие синтез макроэргических соединений в
митохондриях
На стадиях, предшествующих окислительному Иприты, люизит, фторацетат и другие ТВ
фосфорилированию
На стадиях процессов окислительного HCN, соли HCN
фосфорилирования
ОВ и другие ТВ, нарушающие функции легочной ткани (пиноцитов I и II порядка
При ингаляционном воздействии газов и паров Хлор, фосген, дифосген, перфторизобутилен
и другие ТВ
При парентеральном введении ТВ Паракват и другие ТВ
1
ДФФ - диизопропилфторфосфат
2
ФОВ – фосфорорганические вещества

Для оценки токсичности химических веществ важно их


классифицирование на основе параметров токсикометрии, токсодоз и
концентраций. В военной токсикологии для этой цели принята
четырехклассная классификация токсичности (табл. 1.3).

13
Таблица 1.3. Классификация ТВ, принятая в военной токсикологии
LCt50,
Величины LD50, мг/кг
Категория токсичности мг • мин/л
внутримышечно, накожно ингаля-
подкожно ция
Высокотоксичные <0,5 < 15 <2
С выраженной токсичностью 0,5—10 15—100 2—20
Умеренно токсичные 10—150 100—500 20—200
Малотоксичные > 150 >500 >200

В последние десятилетия объектами исследования военной химии и


токсикологии являются, как правило, высокотоксичные вещества (ВТВ),
величина LD50 которых не превышает 0,5 мг/кг значения LD 50 табуна, ФОВ.
Следует отметить, что величина 0,5 мг/кг приводилась в одном из докладов
Международного комитета по разоружению при подготовке Конвенции по
запрещению химического оружия (1992) как критерий оценки
сверхтоксичных смертоносных химикатов. Хотя эти данные не включены
в последний вариант Конвенции, они все же представляют научный интерес с
точки зрения прояснения взглядов специальных международных
организаций в области военной химии и токсикологии. Типичными
представителями высокотоксичных веществ в военной химии и токсикологии
являются ОВ нервно-паралитического действия, величины LD50 которых в
опытах на мелких лабораторных животных (ЛЖ) (мышах и крысах при
внутривенном введении) равны десятым и сотым долям мг/кг, а в опытах на
более крупных ЛЖ (опыты на кроликах, собаках и др.) при внутривенном
введении — мкг/кг и при ингаляции LCt50 — десятым и сотым долям мг-
мин/л (табл. 1.4).

Белые мыши, Кролики, собаки


ОВ внутримышечно
внутривенно LD50, мг/кг
ингаляционно
LD50, мг/кг LCt50, мг • мин/л
Табун (GA) 0,5 0,07 - 0,15 0,4 - 0,5
Зарин (GB) 0,15 0,015 - 0,03 0,07 - 0,1
Зоман (GD) 0,07 0,003 - 0,004 0,03 - 0,05
Агент VX 0,03 0,003 - 0,005 0,02 - 0,04

Наряду с классификацией веществ, применяемых в качестве ОВ, сущес-


твуют классификации токсичности промышленных химических веществ.
В соответствии с Федеральным законом № 116-ФЗ «О промышленной
безопасности производственных объектов» от 21 июня 1997 г. промышлен-
ные химические вещества относятся к токсичным или высокотоксичным в
соответствии с перечисленными ниже показателями.

14
Токсичные вещества — вещества, способные при воздействии на живые
организмы приводить их к гибели и имеющие следующие характеристики:
•средняя смертельная доза при введении в желудок от 15 до 200 мг/кг
включительно;
•средняя смертельная доза при нанесении на кожу от 50 до 400 мг/кг
включительно;
• средняя смертельная концентрация в воздухе от 0,5 до 2 мг/л включительно.
Высокотоксичные вещества — вещества, способные при воздействии на
живые организмы приводить их к гибели и имеющие следующие
характеристики:
• средняя смертельная доза при введении в желудок не более 15 мг/кг;
• средняя смертельная доза при нанесении на кожу не более 50 мг/кг;
• средняя смертельная концентрация в воздухе не более 0,5 мг/л.
Вещества, представляющие опасность для окружающей природной
среды, характеризующиеся следующими показателями острой токсичности в
водной среде:
• средняя смертельная доза при воздействии на рыбу в течение 96 ч не бо-
лее 10 мг/л;
• средняя концентрация яда, вызывающая определенный эффект при воз-
действии на дафнии в течение 48 ч, не более 10 мг/л.
В ноябре 1998 г. международным сообществом была принята
рекомендованная Организацией по экономическому сотрудничеству и
развитию (ОЭСР) ООН гармонизированная система классификации
химических веществ по их воздействию на здоровье человека и окружающую
среду (табл. 1.5). Перейти полностью на применение этой системы
предполагается до конца 2008 г.
Как видно из представленных классификаций, отнесение веществ к тому
или иному классу токсичности в значительной степени зависит от условий
применения веществ и возможности нанесения ущерба здоровью человека в
конкретных условиях. Это особенно важно знать в связи с возможностью
поступления химикатов в окружающую среду при аварийных и иных
ситуациях.
Классификация химических веществ, основанная на параметрах острой
токсичности, как уже отмечалось, свидетельствует о степени токсичности ве-
щества. Вместе с тем наряду с понятием степени токсического действия (ко-
личественным) существует понятие характера токсического действия, де-
монстрирующее основные качественные признаки поражения.
Под характером токсического действия вещества на организм понимается
совокупность представлений о механизме токсического действия,

15
формировании патофизиологических процессов и основных симптомов
поражения, динамике их развития во времени и другие стороны токсического
действия вещества. Особенности характера токсического действия веществ
на организм положены в основу токсикологической (физиологической)
классификации ОВ и токсинов.
Как отмечалось выще, токсичной дозой называется количество вещества,
вызывающее определенный токсический эффект. С целью количественной

Таблица 1.5. Классификация химических веществ ОЭСР по показателям


острой токсичности
Классы опасности
Показатели
1-й 2-й 3-й 4-й 5-й
LD50 при введении в желудок, мг/кг 5 50 300 2000 5000 с учетом
LD50 при нанесении на кожу, мг/кг 50 200 1000 2000 специально
LC50 при ингаляции: разработанных
- газа, частей на миллион 100 500 2500 5000 критериев
- паров, мг/л 0,5 2 10 20
- пыли, тумана, мг/л/4 ч 0,05 0,5 1 5

Таблица 1.6. Основные категории токсичных доз и концентраций, используемые в во-


енной токсикологии
Пути введения Токсические эффекты
Категории токсичных внутривенный, токсодо летальные
доз нанесение на зы кон- ингаляционный
кожу per OS и др. центрации
Медианные LD50 LCt50 LC50 Гибель пораженных 50 %
смертельные
Абсолютно LD95 LCt 95 LC95 То же 90—100 %
смертельные
Минимально
LD5 LCt5 LC5 То же 0—10 %
смертельные
Медианные выводящие
ID50 ICt 50 IC50 Выведение из строя 50 % пораженных
из строя 1
Медианные Выраженные симптомы (миоз) у 50 %
ED50 ECt 50 EC50
эффективные пораженных
Медианные пороговые2 PD50 PCt 50 PC50 Начальные симптомы у 50 %
пораженных
Предельно допустимые ПДК3 ПДК ПДК Отсутствие симптомов поражения
1
Для этой категории токсодоз используется также термин «максимально несмертельные».
2
Treshold (пороговая).
3
ПДК — предельно допустимая концентрация.

оценки токсичных веществ в военной токсикологии используются определенные


категории токсичных доз — токсодоз (табл. 1.6).
Наряду с ПДК используют величины ОБУВ — ориентировочного безопасного
уровня воздействия, допускающие возможность риска при определенных дозах
(концентраций) со строгими ограничениями (например, ограниченное
употребление воды с остаточными количествами токсиканта, ограниченное

16
воздействие паров токсиканта, например 5—6 ч) с учетом возможности работ по
уничтожению (ХО).
Размерность токсодоз различается в зависимости от путей проникновения ТВ в
организм. При внутривенном (внутримышечном) введении, а также при
гюпалании на кожные покровы, слизистые оболочки глаз и в ЖКТ токсодо- ai. как
правило, измеряются отношением количества вещества к единице массы тела
биообъекта (например, в мг/кг, мкг/кг, моль/кг и т. д.).
В последнее время в литературе приводят токсодозы, соотнесенные с единицей
площади поверхности тела (мг/м2, моль/м2). Подобные дозы при дей- ствии
различных веществ у разных видов ЛЖ различаются в меньшей степени, чем дозы
с размерностью, соотнесенной с единицей массы тела, поэтому они могут быть
использованы при анализе видовой чувствительности к веществам. Пересчет доз
проводят по формуле:
ЕД 50, мг/м2 = К • ЕД50, мг/кг,
Где К — коэффициент пересчета, как правило, зависит от массы ЛЖ и чело- века
М : K= М 0,309.
Такой подход к определению дозы основан на том, что обмен веществ и
скорость метаболических процессов у различных ЛЖ зависят в большей стегни
от площади поверхности тела, чем от его массы.
ТД веществ, соотнесенные с единицей площади поверхности тела и ха-
рактеризуюшие обшетоксическое действие веществ, естественно, отличаются от
токсодоз, которые формально имеют такую же размерность (мг/см 2), но
используются для характеристики местного действия ОВ: например, при по-
ражении кожи ипритом пузыреобразующие дозы равны 0,05—0,1 мг/см2.
При ингаляционном воздействии обычно указывают количество вещества в
воздухе, соотнесенное с единицей объема (мг/л, мг/м 3 и т. д.). В некоторых
случаях используют объемные концентрации (части на миллион, ррm), что
соответствует количеству миллилитров газа в 1 м3 воздуха.

Пересчет объемных концентраций в весовые (и наоборот) производят с


помощью специальных таблиц или формул:
1 мг/л = К • Т/(ММ • Р) ррm,
где К — пересчетный коэффициент, равный 62360;
Т — абсолютная температура;
ММ — молекулярная масса вещества.

17
Таким образом, Р — атмосферное давление в миллиметрах ртутного
столба при Т = 298, К = 62 360 и Р = 760 мм рт. ст. формула имеет вид: I мг/л
== 24 451,68/ММ, ррm.
Важное значение для оценки токсичности ОВ при ингаляции имеет время
воздействия ОВ. Токсодозы в таком случае являются произведением концен-
трации ОВ на время и имеют размерность: мг • мин/л (мг • мин/м3).
По формуле Габера
T = Ct,
где Т — показатель токсичности ОВ (токсодоза);
С — концентрация ОВ;
t — время действия (экспозиция).
Строго говоря, величины Ct можно называть токсодозами только при соб-
людении постоянства объема легочной вентиляции и массы биообъекта.
Габер предполагал, что для большинства ОВ Ct = constant, и, действительно,
во многих случаях это соотношение соблюдается, однако для ряда
соединений величины Ct возрастают с
увеличением экспозиции. Обычно Ct =
constant характерно для веществ,
обладающих кумулятивным действием
(рис. 1.1, а), тогда как возрастание Ct с
увеличением экспозиции ОВ возможно
при отсутствии у него кумулятивного
действия (рис. 1.1, б). В качестве примера можно сослаться на данные о
зависимости Ct от t для фосгена, иприта и синильной кислоты. Так, в случае
воздействия фосгена и иприта при изменении экспозиции от нескольких до
десятков минут значения LCt остаются практически постоянными, а в случае
воздействия HCN при изменении экспозиции с 30 с до 30 мин LCt50
увеличиваются в 2 – 3 раза (в зависимости от вида ЛЖ и условий опыта).
Важно отметить, что выраженным кумулятивным действием обладают ФОВ.
Рис. 1.1. Типичные виды зависимостей величин Ct (LCt) при ингаляции от экспозиции (t). а —
для веществ, обладающих кумулятивным действием; б — для веществ, не обладающих
кумулятивным действием.

кумулятивным действием
Медианная эффективная токсодоза (ЕД50) — это количество вещества,
вызывающее определенные эффекты у 50 % подопытных (пораженных)
животных. ЕД50 — первые буквы англ. effective dose — эффективная доза.
Для веществ, оказывающих смертельное действие, когда эффект оценивают
по числу погибших животных, используют величины LD50 и LCt50 от лат.

18
letalis — смертельная), а при оценке выведения из строя — величины ID 50 и
ICt50 («I» от англ. incapacitating — выводящая из строя) и т. д. (см. табл. 1.2).
При определении ED50 (LD50) зависимость эффекта от дозы устанавливают
на основании экспериментальных данных, которые анализируют с помощью
статистических методов, как правило, с использованием пробит-анализа.
Использование пробит-метода основано на двух положениях: 1) вероят-
ность распределения биоответов в токсикологических и фармакологических
экспериментах обычно соответствует закону логарифмически нормального
распределения. В этом случае по оси абсцисс откладывают не дозы, а лога-
рифмы доз; 2) вероятности биоответов оценивают с использованием величин
пробитов (а не процентов, как это часто делают в практической работе ток-
сикологи); пробиты (probites) — вероятностные величины (от англ.
probability unites), отсюда и название «пробит-метод». Использование
пробитов позволяет анализировать зависимости биоответов от логарифмов
доз в линейном видe: пробиты = а + b lgD в широком интервале биоответов
(от 0,1 до 99,9 %). коэффициенты а и b уравнения по существу
характеризуют чувствительность животных к данному веществу при данном
виде аппликации. Значения пробитов по наблюдаемым в эксперименте
биоответам находят по таблицам табл. 1.2, Приложение) или рассчитывают
аналитически. Статистическую обработку экспериментальных данных
проводят по специальным программам [Finni D., 1971]. При этом
рассчитывают среднеквадратичные отклонения, а также ошибки и
доверительные интервалы ЕД50 (LD50) и других категорий токсодоз. Значения
тангенсов углов наклона пробит-линий (b) по существу определяют
отношения различных категорий токсодоз и отражают изменения
вероятности эффектов с изменением величин токсодоз (логарифма токсодоз),
что наряду с медианными токсодозами имеет важное значение при оценке
токсического действия вещества.
В XX в. в нашей стране и за рубежом были проведены большие
исследования по обоснованию «стандартов безопасности» ОВ с учетом
возможных воздействий низких концентраций паров ОВ в рабочей зоне и
атмосферном воздухе населенных мест (ПДК р.з. и ПДКа.в.). Эти величины,
разработанные на государственном уровне и принятые в РФ, США и других
странах, используют в официальных документах по уничтожению
химического оружия РФ (Закон РФ по уничтожению химического оружия
РФ, Государственная программа уничтожения химического оружия РФ и
др.).
Вместе с тем в повседневной работе военные химики и токсикологи
часто используют «временные» величины ориентировочных безопасных

19
уровней воздействия (ОБУВ) и ориентировочных допустимых уровней
воздействия (ОДУ). Величины ОБУВ и ОДУ могут периодически уточняться
в свете новых научных данных и дополнительных обстоятельств.
После операции «Буря в пустыне» (1990—1991) военные специалисты
С.Ш.А. и Великобритании, особенно в связи с возникновением «синдрома
войны в заливе», уточняли определенные категории токсодоз и концентраций
ОВ нервно-паралитического действия (табл. 1.7). Специалисты США, исходя
из принятых ингаляционных токсодоз, допускали возможность воздействия
на личный состав антииракской коалиции низких концентрации паров зарина
и циклозарина в течение 1-4 сут (24-96 ч). Это привело к необходимости
разработки приборов войсковой индикации на уровне концентраций 10-5
мг/м3, т. е. на уровне предельно допустимых количеств (TWA PL и кTWA
GPL), установленных в США. В Вооруженных силах РФ ОБУВ оценивают
при возможном воздействии ОВ в течение 5—6 ч.

Таблица 1.7. Основные категории токсодоз и концентраций (на примере зарина),


принятые в Вооруженных силах РФ и США, и стандарты безопасности для рабочей
зоны и населенных пунктов
1
Российская Федерация Соединенные Штаты Америки2
Категория Токсодозы, Стандарты Категория Токсодозы, Стандарты
токсодоз мг • мин/м3 безопасности, токсодоз мг • мин/м3 безопасности,
мг/м3 мг/м3
LCt50 75 - LCt50 100 -
ICt 50 30 - - - -
ECt 50 10 - NLD 10 10
- - - NNMED 4 1•10-4 (1 ч)
PCt 50 1—2 - ECt 50(mios) 3•10-5 (8 ч)
- - - NOEL 1•10-6 (72 ч)
ПДК • t
0,15 (5 ч) 5•10-4 (5 ч) NES Ct 5•10-3 (1 ч)
(ОБУВ)
ПДК р.з. - 2•10-5 TWA PL 1•10-5
ПДК а.в. - 5•10-7 TWA GPL 1•10-6
1
Основные категории ТД и стандарты безопасности зарина, принятые в РФ: LCt50, ICt50, ECt50, PCt50 — медианные
смертельные, выводящие из строя, эффективные и пороговые (при экспозиции < 0,5 ч); ПДК • t — произведение
ПДК(обув) на экспозицию (5 ч); ПДКр.з.— предельно допустимая концентрация в рабочей зоне; ПДК д.в. — предельно
допустимая концентрация для атмосферного воздуха населенных мест.
2
Основные категории ТД и стандарты безопасности, принятые в США: LCt50 — медианная смертельная ТД;
NLD — несмертельные ТД; NNMED—токсодозы, при действии которых отсутствуют нервно-мышечные эффекты;
ECt50(mios) — медианные ТД, вызывающие миоз у 50 % пораженных; ECt 5-10 (mios) — 1 мг•мин/м3; в стандартах
безопасности при больших экспозициях соответствуют уровню категорий концентраций TWA; NOEL — ТД
(мг•мин/мЗ), при действии которых отсутствуют видимые симптомы интоксикации; в стандартах безопасности США
соответствуют категориям концентраций на уровне GPL; NES Ct — максимально безопасная концентрация (мг/м 3) и ТД
(мг • мин/ м3) при t = 1 ч. Кроме того, в ВС США принята категория концентраций IDLA - неопасная для здоровья
человека концентрация зарина (мг/ м3 при однократном воздействии которой в течение 30 мин не наблюдается
признаков поражения или необратимых воздействий (порядка 1•10-2 мг/м3).

TWA PL (Place limit) — ПДКр.з. при работе без системы


индивидуальной защиты в течение 5 дней в неделю при 8-часовом рабочем

20
дне; TWA GPL (General Populative Limit) — максимально допустимая
средневзвешенная концентрация зарина в населенных пунктах при
нахождении в них в течение 3 сут (72 ч). Величина TWA GPL в США
уточняется после операции «Буря в пустыне» (с целью по нижения
величины концентрации паров зарина).
Токсичность — интегральный показатель реакции организма на
действие вещества. На нее влияет ряд факторов, характеризующих скорости
взаимодействия вещества с биомишенями и метаболизма вещества на стадии
транспорта к биомишеням. Эти вопросы специально рассматриваются ниже.
Здесь же целесообразно остановиться на тех факторах, которые влияют на
токсичность веществ и имеют значение в практической работе. К ним
относятся:
 виды аппликации и пути проникновения вещества в организм;
 различия видовой чувствительности к исследуемому веществу;
Таблица 1.8. Факторы, влияющие на токсичность веществ
Факторы Примеры, пояснения
Вещества, как правило, более токсичны при
ингаляции и менее токсичны при действии
Пути проникновения ОВ в организм
через кожные покровы (особенно
малоустойчивые и летучие)
Тяжелая физическая нагрузка, ослабленное
состояние организма и другие причины
способствуют повышению
Состояние организма, возрастные, половые чувствительности к ОВ и ядам.
и индивидуальные различия Индивидуальные различия
чувствительности по существу определяют
дробные эффекты при введении вещества в
дозах, близких к ED 50 (LD 50)
Токсичность зарина и других ФОВ для
Видовая чувствительность
разных видов ЛЖ изменяется на порядок
Важное значение имеют при ингаляции —
агрегатное состояние (пары, дисперсность
Условия воздействия ОВ аэрозолей, объем легочной вентиляции и
др.), при действии через кожу - ее
температура, влажность и др.

• состояние организма, возрастные, половые и индивидуальные различия


чувствительности;
• конкретные условия воздействия вещества.
• Некоторые примеры, иллюстрирующие значимость указанных факторов,
приведены в табл. 1.8.

21
• Учитывая важное значение этих факторов, рассмотрим их более подробно.
• Основные пути проникновения ОВ и токсинов в организм;
• органы дыхания (ингаляция);
• кожные покровы (кожно-резорбтивное действие);
• слизистые оболочки глаз и верхних дыхательных путей;
• желудочно-кищечный тракт (per os, сублингвально);
• раневые поверхности (каналы) и поврежденные кожные покровы.
Зависимость токсичности ОВ от путей проникновения в организм пред-
ставлена на примере токсичности ФОВ при различных видах аппликации.
Так, из табл. 1.9 видно, что при ингаляции токсичность ФОВ наиболее вы-
сокая и приближается к таковой при их внутривенном введении.
В зависимости от агрегатного состояния вещества при ингаляции токсич-
ность ОВ наиболее высока при действии паров и мелкодисперсных
аэрозолей, при действии через кожные покровы — средне- и
крупнодисперсных аэрозолей.
Таблица 1.9. Токсичность ФОВ при различных путях проникновения в
организм
Ингаляция Через Через
Внутривен- Per OS,
LCt 50, LD50⃰, мг/кг слизистые кожу,
ФОВ но, LD50, мг • мин/л LD50, КВИ**
оболочки LD50,
мг/кг мг/кг
глаз, мг/кг мг/кг
GB 0,015 0,075 0,020 0,10 0,14 25 1560
GD 0,004 0,03 0,006 0,03 0,04 1,5 400
VX 0,004 0,03 0,006 0,03 0,04 0,12 35

* Ориентировочные значения LD50 (мг/кг) при ингаляции рассчитаны исходя из значений LCt 50 и
объема легочной вентиляции (15 л/мин) с использованием формулы Габера (см. текст).
** КВИ — кожно-венозный индекс, равный отношению LD 50 при накожной аппликации к LD50
при внутривенном введении.

Связь между ТД при различных путях введения ОВ можно определить с


помощью модифицированной формулы Габера: например, между
токсодозами ОВ при ингаляции и внутривенном введении она представлена
уравнением:
LCt50 = LD50 Р (k1 • к2),
где LD50 и LCt50 — токсодоза ОВ при внутривенном введении и ингаляции
соответственно;
Р — масса тела животного;
К1 — объем легочной вентиляции (л/мин);
К2 — коэффициент поглощения ОВ легочной тканью.

22
Обозначив Р(k1 • к2) = К и приняв для газов и паров к2 = 1, имеем LCt 50 = К
• LD50. Значения К (размерность, кг • мин/л) для разных видов животных
различные: для мышей К = 1; для крыс, морских свинок и кроликов К = 2—
2,5; для кошек и собак К = 3—3,5 и для человека К = 5, т.е. для человека
формула Габера имеет вид: LCt50 ~ 5LD50. Так, при внутривенном введении
LD50 зарина = 0,015 мг/кг (см. табл. 1.9), LCt 50 = 0,075 мг - мин/л.
При проникновении через слизистые оболочки глаз ФОВ примерно в 5
раз, а при пероральном поступлении на порядок менее токсичны, чем при
внутривенном введении. Значительно менее токсичны ФОВ при действии
через кожные покровы: при воздействии зарина в 1500 раз, VX — в 35 раз,
чем при внутривенном введении, т. е. превышение КВИ в 45 раз. Причины
этого рассмотрены ниже.
Токсичность ОВ при попадании в раны и на ожоговые поверхности прак-
тически такая же, как при внутримышечном введении (т. е. примерно в 1,5—
2 раза меньше, чем при внутривенном введении). Такие поражения ОВ, когда
одновременно имеются и ранения, называются комбинированными (или
микстными).
Пути проникновения ОВ во многом определяют не только величины их
токсодоз, но и динамику развития интоксикации. Более подробно пути про-
никновения ОВ и токсинов в организм рассмотрены ниже.
Существенное влияние на степень токсичности веществ, помимо вида ап-
пликации, оказывают возраст, состояние организма и другие факторы. Так,
например, дети и пожилые люди, а также лица, перенесшие заболевания
органов дыхания, более чувствительны к ФОВ при ингаляции. При
физической нагрузке поражающая доза уменьшается, поскольку объем
легочной вентиляции возрастает в 2—3 раза. Следует учитывать и другие
причины. В частности, при физической нагрузке повышаются энергозатраты
организма, что усугубляет развивающееся кислородное голодание в тканях
при поражениях ФОВ.
Важное значение при оценке токсичности ОВ имеют конкретные условия
воздействия вещества и способы его применения. Так, при ингаляции ОВ
степень дисперсности аэрозоля влияет на место резорбции частиц аэрозоля в
органах дыхания, что в свою очередь отражается на степени токсичности
вещества. При действии через кожу важное значение имеют ее температура и
влажность, а также другие факторы. Разгоряченная влажная кожа легко
проницаема для аэрозолей ОВ.
Токсичность многих ОВ и токсинов для разных видов животных
различная. В то же время о токсичности веществ для человека судят на
основании данных, получаемых в опытах на лабораторных животных.

23
Исследование видовой чувствительности имеет важное теоретическое и
практическое значение.
Следует отметить, что видовая чувствительность к разным веществам про-
является по-разному. Так, при действии ОВ (иприта, фосгена и др.) в Первой
мировой войне видовые различия оказались маловыраженными, а смертель-
ные ТД для животных и человека практически одинаковыми. Вещества, об-
ладающие выраженным резорбтивным действием на определенные системы,
вызывают токсический эффект, как правило, в малых дозах. Выраженные
различия видовой чувствительности наблюдаются ко многим нейротропным
веществам, в частности к фосфорорганическим ингибиторам (ФОИ) холин-
эстераз (ХЭ) (табл. 1.10).
Из представленных в табл. 1.10 данных видно, что токсичность зарина для
собак и обезьян на порядок выше, чем для мышей. Аналогичная, но несколь-
ко менее выраженная зависимость ФОИ наблюдается у животных с более
развитой центральной нервной системой (ЦНС). Это в основном относится к
веществам, обладающим более выраженным действием на ЦНС (зарин,
зоман и др.). Для веществ с преобладающим действием на периферическую
нервную систему различия видовой чувствительности могут проявляться в
меньшей степени, например в случае с воздействием фосфакола (см. табл.
1.10).
Основными причинами различий в видовой чувствительности к ТВ служат
степень сродства к биомишеням и различия в концентрации биомишеней в
организме различных животных, а также скорости метаболизма веществ в
тканях разных животных, достигающие значительных величин. Этим
вопросам, представляющим большой теоретический и практический интерес
для токсикологии, посвящены специальные исследования.
Сложным является изучение видовой чувствительности к веществам пси-
хотомиметического действия и другим веществам, временно выводящим из
строя. Токсодозы, вызывающие нарушения ЦНС у человека и животных, в
ряде случаев существенно различаются. В подобных случаях требуется про-
ведение специальных исследований.
Видовые различия токсичности веществ во многом зависят от путей их по-
ступления в организм. Полагают, что при ингаляции (и внутривенном введе-
нии) токсичность ФОВ для человека и собак примерно одинаковая [Grob D.].
При накожной аппликации более подходящей биологической моделью с точ-
ки зрения подобия скоростей проникновения веществ через кожные покровы
считают свиней и морских свинок [Treager R.T., 1966; Blank J., Scheuplein R.,
1973].

24
Таким образом, исследование видовой чувствительности позволяет разра-
батывать чувствительные методы биологического контроля ОВ и ядов.
Например, известно, что у мелких птиц (канареек и др.) высокая чувствитель-
ность к синильной кислоте и окиси углерода, а у некоторых видов рыб
(золотые рыбки, рыба-луна и др.) — к ФОВ. Это послужило основанием для
рекомендации по использованию некоторых пород рыб в целях биологичес-
ких методов определения малых концентраций ФОВ в воде.

Таблица 1.10. Токсичность некоторых ФОИ для различных видов ЛЖ и


человека при внутривенном (внутримышечном) введении, LD 50, мг/кг (по
данным литературы)
Вид животных, человек ДФФ Табун Зарин Фосфакол
Мышь 3,5 0,4 0,2 0,5
Крыса 1,3 0,26 0,10 —
Кролик 0,34 0,4 0,03 —
Кошка 1.6 0,12 0,02 0,5
Собака 3,4 0,1 0,018 0,45
Обезьяна 0,25 — 0,015 0,4
Человек 0,5 0,06 0,012 —

1
Ориентировочная оценка по данным американских авторов [Grob D. et al., 1950].

1.2. Местное, резорбтивное и рефлекторное действие отравляющих


веществ

При характеристике токсических эффектов в зависимости от места нане-


сения и проявления действия ОВ часто пользуются понятиями местное, ре-
зорбтивное и рефлекторное действие ОВ.
Местным называется такое действие ОВ, которое проявляется на месте его
приложения (нанесения), например действие иприта на кожу и слизистые
оболочки глаз. Действие ОВ, развивающееся после поступления в кровь и
направленное на внутренние органы и ткани, называется резорбтивным. Все
токсичные нейротропные вещества, поражающие нервную систему,
оказывают выраженное резорбтивное действие.
Многие ОВ обладают как местным, так и резорбтивным действием. Напри-
мер, иприт вызывает воспалительно-невротические поражения кожи, слизис-
тых оболочек глаз и дыхательных путей и в то же время оказывает
выраженное резорбтивное действие — поражает органы кроветворения и др.
ФОВ, для которых характерно выраженное резорбтивное действие на ЦНС,

25
вызывают также местные симптомы: миоз, бронхоспазм, фибрилляцию
мыщц и т. д.
Дозы (концентрации) веществ, вызывающие местные поражения, как
правило, меньше доз, вызывающих резорбтивное действие. Так, токсодозы
иприта, вызывающие поражение глаз и дыхательных путей, примерно на по-
рядок меньше смертельных токсодоз.
Важно отметить, что пути поступления ОВ в организм и область первич-
ного контакта с ОВ (слизистые оболочки глаз, дыхательные пути, а также ко-
жа человека) представляют собой важные рефлексогенные зоны, обильно
снабженные чувствительными нервными окончаниями (рецепторами), раз-
дражение которых приводит к выраженным рефлекторным реакциям как со
стороны глаз и дыхательных путей, так и со стороны внутренних органов. В
связи с этим выделяют рефлекторное действие ОВ, которое наиболее вы-
ражено в случае применения веществ раздражающего действия. Так, при
действии высоких концентраций раздражающих веществ может наступить
рефлекторная задержка, и даже остановка дыхания и сердца (об этом нужно
помнить при организации и проведении окуривания с целью проверки пра-
вильности подбора и подгонки противогазов).

1.3. Динамика развития симптомов поражения


При токсикологической характеристике ОВ и токсинов наряду с токсодо-
зой важное значение имеет динамика развития интоксикации. Токсодоза и
динамика развития поражений — взаимонезависимые характеристики ве-
ществ и определяются различными факторами. Поэтому часто изменения
токсодозы и динамика развития интоксикаций имеют противоположный ха-
рактер (табл. 1.11).

Таблица 1.11. Токсодозы и динамика развития интоксикаций при действии


некоторых ОВ и токсинов

Параметры,
характеризующие KCN Зарин VX Палитоксин БТЗ
токсичность ОВ
LD 50, мг/кг 10 0,2 0,03 2 •10-4 2•10-8

26
Время гибели2 2 мин 20 мин 0,5 ч 1—2 ч 1 сут
1
В опытах на белых мышах при внутримышечном введении ОВ.
2
При введении 1,5—2 LD50 ОВ.
3
БТ - бактериальный токсин.

Важную роль в динамике развития интоксикаций играют:


а) пути проникновения вещества в организм и скорости поступления в
Так, при ингаляции симптомы поражения ОВ, как правило, возникают быс-
тро. При воздействии на кожу вещество медленно поступает в кровь, что яв-
ляется причиной выраженного скрытого периода (до нескольких часов, осо-
бенно при низких температурах);
б) пути и скорости метаболизма веществ на токсикокинетической стадии.
Так, вещества, подвергающиеся быстрой детоксикации в крови и тканях, как
правило, не обладают скрытым периодом действия, который характерен для
веществ, устойчивых к детоксикации (а также в случае летального синтеза);
в) скорости проникновения веществ через гистогематический барьер
(ГГБ). Эти скорости, как правило, — лимитирующий фактор в токсическом
действии высокомолекулярных веществ (полипептидов и белков) при
проникновении их из кровяного потока в ткани-мишени. Именно этим в
основном объясняется длительный скрытый период в действии
бактериальных токсинов (БТ и др.);
г) скорости взаимодействия веществ с биомишенями. ОВ и токсины, как
правило, с высокими скоростями взаимодействуют с биомишенями. Лими-
тирующими являются скорости накопления веществ в области биомишеней;
д) функциональная значимость поражаемых биомишеней и динамика
развития патологических процессов после «поражения» биомишеней. Для
нейротропных веществ (ФОВ и др.) характерно быстрое развитие симптомов
поражения. Для цитотоксичных ядов типично постепенное развитие
симптомов поражения (например, при действии иприта, рицина и др.);
е) условия воздействия вещества. Более быстрое развитие симптомов по-
ражения наблюдается, как правило, при воздействии нескольких смертель-
ных токсодоз. При хроническом воздействии ОВ симптомы интоксикации
развиваются более медленно, чем при остром.
Указанные факторы рассматриваются ниже. Здесь же целесообразно крат-
ко остановиться на развитии хронических, острых и подострых форм инток-
сикации.

27
1.4. Острые, подострые и хронические формы интоксикации.
Кумулятивное действие ОВ и токсинов
В зависимости от скоростей поступления ОВ в организм различают
острые и хронические формы интоксикации (поражений).
Острые формы поражения обычно возникают при одновременном
поступлении в организм относительно больших количеств ОВ (как правило,
порядка одной или нескольких поражающих и смертельных токсодоз) в
течение короткого времени (минуты, десятки минут, часы). В этом случае
симптомы интоксикации обычно развиваются быстро и гибель может
наступить в короткое время. В некоторых же случаях, несмотря на то, что
имеется острая форма поражения, симптомы интоксикации могут
развиваться медленно (например, при поражении ипритом, фосгеном и др.).
При поступлении в организм ОВ в дозах (концентрациях), не вызывающих
гибели, в том числе и в небольших количествах в течение продолжительного
времени (сутки, недели, месяцы), могут возникать подострые и хронические
формы интоксикации. В этих случаях симптомы интоксикации зависят от
дозы ОВ и развиваются обычно медленнее, чем при острых формах, иногда
отмечаются некоторые особенности их развития. Например, при действии
малых количеств ФОВ наблюдаются повышенная возбудимость, кошмарные
сновидения, чувство страха и другие расстройства нервной системы,
поражения миокарда, мышечные парезы, параличи и другие симптомы
интоксикации.
По длительности воздействия вещества на организм подострые формы ин-
токсикации занимают как бы промежуточное положение между острыми и
хроническими поражениями при воздействии веществ в течение часов,
десятков часов и суток в относительно больших дозах.
При хронических и подострых формах поражения происходит кумуляция,
т. е. накопление в организме либо токсичного вещества, либо вызываемых им
эффектов. Соответственно различают материальную и функциональную ку-
муляцию, а также кумуляцию смешанного типа. Если вешество медленно де-
токсицируется, медленно выводится из организма, постепенно накапливается
в организме, то это материальная кумуляция, например, при интоксикации
мышьяком, ртутью, ипритом, ХЩТ, диоксином и др. В основе функциональ-
ной кумуляции лежит суммирование токсических эффектов, а не самого ве-
щества. Например, при действии фосгена накапливается не вещество, а ко-
личество разрушенных под действием ОВ клеточных элементов легочной
ткани.
Хорошо известный в медицине и типичный пример функциональной ку-
муляции — действие на организм этилового спирта при частом его употреб-

28
лении, когда происходит накопление повреждений в тканях ЦНС, печени,
половых железах и других органах.
При действии ОВ часто отмечается сочетание материальной и функцио-
нальной кумуляции (смешанный тип кумуляции), например при поражении
VX, подострых формах интоксикации.
С целью количественной оценки кумулятивного действия веществ обычно
используют коэффициент кумуляции (КК) или индекс кумуляции, под ко-
торыми принято понимать отношение суммарной дозы вещества, вызываю-
щей определенный эффект при дробном введении к дозе, вызывающей тот
же эффект при однократном введении [Каган Ю.С., Станкевич В.В., 1964].

КК = Ʃ ( ЕD50n) / ЕD501
Где Ʃ ( ЕD50n) — сумма доз, введенных животным в условиях хронического
или подострого опыта для получения определенного эффекта (например, ги-
бели 50 % животных);
ЕD501 - эффективная доза при однократном введении вещества.
Считают, что кумулятивное действие слабо выражено или отсутствует, если
КК > 10; выражено, если КК = 10—3, и сильно выражено, если КК = 3—1
(КК < 1 может наблюдаться при сверхкумуляции). В специальных исследо-
ваниях изучаются зависимости КК от условий проведения опытов: вводят
Степень выраженности кумулятивных эффектов (КЭ) и величины КК
зависят от условий проведения экспериментов (вида ЛЖ, способов введения
определенных доз и других факторов). Обычно в скрининговых работах
используют мелких ЛЖ (мыши, крысы), которым вводят вещество внут-
ривенно (внутримышечно) или в виде ингаляции. В острых (подострых)
опытах обычно вещество вводят в дозах ≈ 1/7—1/5 LD 50 ежедневно. По
методике Р. К. Лима и соавт. (1961) >; целью сокращения времени экспе-
риментов введение вещества начинают с дозы ≈ 1/10— 1 /7 LD 50, увеличивая
ее в 2 раза. Величины КК рассчитывают по приведенной выше формуле.
Типичные результаты для некоторых ОВ и ТВ, исследуемых в военной
токсикологии, по данным литературы, приведены в табл. 1.12.

Таблица 1.12. Коэффициенты кумуляции и степень выраженности кумулятивных эф-


фектов в опытах на белых мышах (крысах) при внутривенном (внутримышечном)
введении ОВ и ТВ

КК Степень выраженности КЭ Примеры


<1 Сильно выражен (сверхкумуляция) Диоксины

29
1—3 Выражен Иприт (НД), агенты GD, VX и др.
Наличие и степень выражен ности зависят
3—10 Табун (GB), зарин (GB), фосген (CG) и др.
от условий эксперимента
10—30 Мало выражен Синильная кислота, цианиды и др.
Синильная кислота(при низких концентрациях
>30 Практически не наблюдается
10-3 мг/л

Рассмотренные вопросы имеют важное не только теоретическое, но и


практическое значение для военной токсикологии. В реальных условиях
при применении вероятным противником ХО наряду с острыми возможны
подострые и хронические формы поражения, учет которых имеет
немаловажное значение при оценке состояния организма и боеспособности
личного состава.

1.5. Основные представления о механизмах и стадиях токсического


действия отравляющих веществ. Превращение отравляющих веществ в
организме
Один из важнейших факторов, определяющих токсичность веществ, —
механизм их токсического действия. Под механизмом токсического действия
понимают взаимодействие вещества с молекулярными биохимическими
мишенями (биомишенями), что является пусковым механизмом развития
последующих процессов интоксикации.
Прежде чем поразить биомишень, вещество проникает с места аппликации
в систему капилляров кровеносных и лимфатических сосудов, затем раз-
носится кровью по организму и поступает в ткани-мишени. Поступив в кровь
и ткани внутренних органов, ОВ претерпевает определенные превращения,
которые обычно приводят к детоксикации и расходу вещества на так назы-
ваемые неспецифические (побочные) процессы. Основные пути метаболизма
вещества на стадиях транспорта к биомишеням, которые влияют на концен-
трации вещества в области биомишеней, а следовательно, и на токсичность,
рассматриваются в соответствующем разделе.
Важно то, что ОВ способны оказывать токсический эффект при действии
на организм в малых дозах, создавая в тканях-мишенях очень низкие кон-
центрации токсичных веществ, соизмеримые с концентрациями биомише-
ней. Высокие скорости взаимодействия ОВ и токсинов с биомишенями до-
стигаются благодаря высокому сродству к активным центрам определенных
биомишеней. Образующиеся прочные комплексы с молекулярными биоми-
шенями не разрушаются в присутствии субстратов.
Скорости проникновения веществ через клеточно-тканевые барьеры имеют
важное значение, поскольку это определяет скорость проникновения ОВ
через тканевые барьеры, отделяющие кровь от внешней среды, т.е. скорость

30
поступления веществ в организм, а также скорость проникновения веществ
из крови в ткани-мишени через ГГБ в области стенок кровеносных капил-
ляров тканей, что влияет на характер и степень токсического действия ве-
ществ. Так, «заряженные» соединения плохо проникают в ЦНС и оказывают
более выраженное периферическое действие.
После поражения биомишеней в клетках и тканях возникают нарушения
метаболических процессов, которые приводят к развитию патофизиологи-
ческих процессов и симптомов поражения. Компенсаторные механизмы ор-
ганизма способствуют купированию патофизиологических изменений, про-
исходящих при нарушениях метаболизма в крови. Если они оказываются
недостаточными, возникают симптомы поражения, что может привести к ги-
бели. С целью устранения основных причин происходящих нарушений и ку-
пирования симптомов поражения используют средства медицинской защиты.
В действии ОВ на организм принято выделять следующие стадии:
1) контакта с ОВ и проникновения вещества в кровь;
2) транспорта вещества кровью с места аппликации к тканям- мишеням,
распределения вещества по организму и метаболизм вещества в тканях внут-
ренних органов (токсико-кинетическая стадия);
3) проникновения вещества через ГГБ (стенки капилляров и другие тка-
невые барьеры) и накопления в области молекулярных биомишеней;
4) взаимодействия вещества с биомишенями и возникновения нарушений
биохимических и биофизических процессов на молекулярном и субклеточ-
ном уровнях (токсико-динамическая стадия);
5) функциональных расстройств организма, развития патофизиологичес-
ких процессов после поражения молекулярных биомишеней и возникновения
симптомов поражения;
6) купирования основных симптомов интоксикации, угрожающих жизни
пораженного, в том числе с использованием средств медицинской защиты,
или стадию исходов (при поражениях смертельными токсодозами и несвое-
временном использовании средств защиты возможна смерть пораженных);
7) выздоровления и восстановления работоспособности (боеспособности).
Выше было рассмотрено действие на организм одного вещества. Однако
в токсикологической практике возможны случаи воздействия на организм не
одного, а двух или более веществ, поэтому целесообразно остановиться и на
совместном их действии.

1.6. Совместное действие отравляющих веществ на организм


При совместном действии двух или нескольких ОВ на организм могут на-
блюдаться следующие эффекты:

31
 независимое действие, когда вещества, обладающие различными
механизмами токсического действия, практически не оказывают
влияние друг на друга;
 аддитивное действия, когда величины эффектов при действии двух
веществ, составляют сумму эффектов каждого;
 более чем аддитивное (синергизм или потенцирование) взаимное усиление
токсического действия веществ, когда эффект от действия двух веществ
выше суммы эффектов действия каждого;
 менее чем аддитивное (антагонизм) взаимное уменьшение токсического
действия веществ, когда эффект от действия двух веществ меньше суммы
эффектов действия каждого.
Для количественной оценки совместного действия ОВ существуют раз-
личные методы. Наиболее часто в современных работах для оценки токсич-
ности смесей используют формулу [Finni D.J., 1971]:

1 = [А] + [В] + [С]___


ЕD50 (смеси А, В, С) расч. ED50A ED50B ЕD50С

где [А], [В], [С] — части веществ А, В, С в смеси.


Когда известны все значения в правой части уравнения, рассчитывают
ED50 смеси. Отношение ED50 расч. к ED50 эксперимент. характеризует вид взаимного
влияния веществ: отношение более 1 свидетельствует о синергизме
(потенцировании), менее 1 — об антагонизме. Примеры использования этой
формулы применительно к смесям веществ и ограничения ее использования
(формула может быть применена в том случае, если в пробитных
координатах наклоны линий исследуемых веществ параллельны) и другие
допущения рассматриваются в специальной литературе [Finni D.J. et al.,
1971]. Если тангенсы углов наклона пробит-линий веществ не параллельны,
оценку проводят на разных уровнях биоответов.
Если вещества вводят раздельно и через определенные интервалы, то чаще
используют так называемый коэффициент изменения токсичности, который
отражает изменение ED 50 одного вещества на фоне предварительного введе-
ния другого. Однако и этот метод имеет недостатки: в этом случае как бы не
у читывается влияние вещества, которое вводили заранее. Поэтому его обыч-
но используют в дозах, значительно меньших ЕД 50 (LD50). В токсикологи-
ческой практике при оценке токсичности двух и более веществ известны раз-
ные подходы, которые зависят от целей и условий эксперимента.

32
Механизмы синергизма и антагонизма могут быть различными. Так, если
два вещества оказывают прямое избирательное действие на одну и ту же био-
мишень, вызывая взаимное усиление или ослабление эффектов, то обычно
говорят о прямых синергизме и антагонизме. Синергизм и антагонизм могут
наблюдаться и тогда, когда вещества действуют на различные биомишени
(непрямые синергизм и антагонизм). Так, например, адреналин и атропин
при введении в глаз вызывают расширение зрачка и ведут себя как
синергисты. Однако механизмы действия этих веществ различные.
Адреналин вызывает сокращение радиальных мышечных волокон радужной
оболочки, которые иннервируются адренергическими нервными волокнами
(т.е. адреналин действует как симпатомиметик), в то время как атропин
вызывает расслабление круговых мышечных волокон радужной оболочки,
которые иннервируются холинергическими волокнами (т.е. атропин
действует как холинолитик). Таким образом, в рассмотренном случае
наблюдается непрямой синергизм.
В литературе описаны и другие, более сложные взаимные влияния ве-
ществ, а в ряде работ используют другие понятия и термины (конкурентный,
неконкурентный, бесконкурентный, независимый и другие виды антагонизма
и синергизма), рассмотрение которых выходит за рамки нашего учебника.
Синергизм и антагонизм могут быть обусловлены тем, что одно из веществ
ыияет на метаболизм другого на стадии транспорта к биомишени. Так, в на-
стоящее время под потенцированием как частным случаем синергизма часто
понимают такое действие веществ, когда одно вещество (потенцирующее) за-
медляет детоксикацию в организме другого (потенцируемого) вещества,
вследствие чего его токсичность повышается. Подобные механизмы были
изучены впервые на примере некоторых фосфорсодержащих пестицидов
[О'Брайн Р., 1964]. Если же под действием одного вещества повышается ско-
рость детоксикации и расхода на побочные процессы другого вещества (ОВ,
токсина) на токсикокинетической стадии, то это, как правило, приводит к
снижению токсичности ОВ: например, использование стимуляторов белко-
вого синтеза (бензонала и др.) в качестве средств, повышающих скорость де-
токсикации и снижающих токсичность ФОВ.
Исследование механизмов взаимного влияния веществ проводят при раз-
работке средств медицинской защиты от ОВ и некоторых других ТВ.

33
1.7. Пути проникновения отравляющих веществ в организм и
поступления их в кровяное русло

При действии в виде паров, аэрозолей и в капельно-жидком состоянии ОВ


попадают в органы дыхания, на кожные покровы и слизистые оболочки, а
также нередко на раневые поверхности. Некоторые ОВ вызывают местные
поражения. Для большинства современных высокотоксичных ОВ и токсинов
характерно резорбтивное действие, которое связано с поступлением вещества
в кровяное русло, а затем в ткани внутренних органов.
В настоящей главе рассмотрены основные пути проникновения ОВ и ток-
синов в кровяное русло с места нанесения.

1.7.1. Поступление отравляющих веществ через органы дыхания

Дыхательные пути состоят из верхних дыхательных путей, гортани, тра-


хеи, бронхов (крупных, средних и мелких) и бронхиол, подходящих в аци-
нусам, включающим группы альвеол. Альвеолы (воздушные пузырьки) —
основные мельчайшие структурные элементы легочной ткани, в которых
происходит обмен газов между кровью и альвеолярным воздухом. Диаметр
альвеол — 0,1—0,2 мм, объем — 10-5 см3. Легочная ткань человека состоит из
большого количества альвеол (порядка 108), общая площадь поверхности
стенок которых составляет 80—100 м2 (= 1 м2/кг). Альвеолы покрыты густой
сетью мелких капилляров (с внутренним диаметром ≈8 мкм), которые
отделены от альвеолярного воздуха тонкими стенками альвеол (толщиной ≈1
мкм). Кровь с большими скоростями проходит по кровеносным сосудам
легких: содержащаяся в сосудах легких кровь (1,5—2 мл/кг массы человека)
обменивается примерно за 1 с, а при физической нагрузке быстрее.
Альвеолярные мембраны представляют собой сложные многоклеточные
образования, основные типы клеток которых приведены в табл. 1.13.
Важную роль в функционировании альвеол играет поверхностно-активная
мембрана легких — тонкая пленка толщиной 10—20 нм, выстилающая
внутреннюю поверхность стенок альвеол. В ее состав входят белки (≈25 %) и
липиды (≈75 %), из которых основное значение имеют фосфолипиды
(лецитин и др., до 75 % от количества липидов), а также холестерин,
триглицериды и жирные кислоты (по 8—10 % каждый). Данная мембрана
легких играет важную роль в функционировании легочной ткани.
Разрушение и изменение ее свойств под действием ацилирующих
соединений типа фосгена, а также некоторых детергентов приводит к
изменению количества стенок альвеол и развитию отека легких.

34
Таким образом, стенки альвеол легких можно рассматривать как
тонкую мембрану (толщиной 1 мкм), разделяющую две среды: наружную
(альвеолярный воздух) и внутреннюю (кровь), постоянно орошаемую с
внутренней стороны новыми порциями крови и имеющую большую площадь
поверхности (≈80—100 м2), через которую происходит газообмен между
кровью и воздухом.

Таблица 1.13. Основные типы клеток, участвующих в построении


альвеолярных мембран легких [Элленхорн Д., 2002]
Типы клеток Локализация и функция
Покрывают ≈95 % поверхности альвеол, участвуют в газообмене
Пневмоциты 1 типа
легких
Покрывают ≈3 % альвеолярной поверхности, секретируют
Пневмоциты II типа сурфактант, замещают поврежденные клетки 1 типа; обладают
высокой метаболической активностью
Локализуются преимущественно в области окончания бронхиол.
Высокая метаболическая активность (цитохром Р-450
Клетки Кларка
монооксигеназы и др.). Предшественники других эпителиальных
клеток
Реснитчатые клетки Наиболее многочисленные клетки. Секретируют слизь
Интерстициальные Фибробласты, лимфоциты, макрофаги тучные и другие клетки
занимают интерстициальное пространство и составляют ≈37 % всех
клетки клеток
Капиллярные
Составляют ≈30 % всех легочных клеток. Защищают от токсичных
эндотелиальные
веществ, приносимых кровью
клетки

При изучении факторов, влияющих на скорости поступления веществ в


кровь при ингаляции газов и паров, выявлено, что:
 концентрация веществ в артериальной крови, оттекающей от легких, как
правило, пропорциональна таковой в альвеолярном воздухе при условии
больших скоростей поступления веществ в кровь;
 скорости поступления веществ в кровь зависят от липофильности
веществ — способности растворяться в липидах оболочек альвеолярных
клеток и липидах крови и от растворимости веществ в воде (в плазме
крови). ОВ, как правило, либо достаточно хорошо растворимы в воде
(HCN, зарин и др.), либо обладают высокой липофильностью (иприт,
зоман и др.), либо обладают теми и другими свойствами (зарин и др.).
При поступлении в органы дыхания человека ОВ и ТВ оказывают местное и
резорбтивное действие. Местное действие фосгена, дифосгена и других ТВ
проявляется нарушениями свойств биомембран пневмоцитов и

35
эндотелиальных клеток кровеносных капилляров сосудов легких, что
приводит к отеку легких (табл. 1.14).
Таблица 1.14. Токсичные вещества, вызывающие острую ингаляционную интокси-
кацию, и объекты их воздействия в органах дыхания человека [Элленхорн Д., 2002]
Тип ТВ Примеры
ТВ, воздействующие на верхние ды- Хлор, аммиак, формальдегид, уксусный
хательные пути и бронхи1 альдегид, акролеин, двуокись серы, хло-
ристый водород, фтористый водород,
уксусная кислота, хлорпикрин^ и др.
ТВ, воздействующие на терминальные Окись и двуокись азота, фосген, дифосген и
бронхиолы и альвеолы легких др
1
При высоких концентрациях некоторых веществ (хлорпикрин и др.) возможен рефлектор-
ный спазм голосовых связок с явлениями остановки внешнего дыхания. Необходимо оказание
срочной медицинской помощи (искусственное дыхание, массаж сердца, в тяжелых случаях —
трахеотомия).
Некоторые ТВ (фреоны, и др.) нарушают структуру и свойства
поверхностно-активной мембраны легких, что также приводит к отеку
легких.
При ингаляции ОВ нервно-паралитического и общеядовитого действия,
ОВ психотомиметического действия, аэрозолей токсинов, нейротропных ве-
ществ судорожного действия и других ТВ вещества поступают в кровь через
биомембраны альвеол легких на большой площади.
Таким образом, газы и пары веществ с большими скоростями проникают
из вдыхаемого воздуха в кровь через тонкие стенки альвеол. Этим объясня-
ется высокая токсичность ОВ при поступлении через органы дыхания в га-
зообразном и парообразном состояниях.
При ингаляции аэрозолей ОВ и токсинов крупные частицы (дисперсность
150 мкм и больше) задерживаются в основном в верхних отделах ды-
хательных путей. Аэрозоли средней дисперсности (20—50 мкм) оседают в
бронхах (средних и мелких), в то время как мелкодисперсные аэрозоли
(частицы 5 мкм и меньше) проникают в альвеолы. Вещества, поступившие в
альвеолы, быстро проникают через их стенки в кровь на большой повер-
хности и поэтому наиболее опасны. Это относится как к жидким, так и к
твердым аэрозолям.
Следует отметить и еще одно важное обстоятельство. При ингаляции ве-
щества сразу же поступают в артериальную кровь и через несколько секунд в
сосуды головного мозга. Это — один из существенных факторов, опреде-
ляющих высокую токсичность ОВ при ингаляции.

36
1.7.2. Проникновение отравляющих веществ через кожные покровы
Кожа человека играет важную физиологическую роль, принимает участие
в терморегуляции, дыхании, водно-солевом обмене. Наиболее главная с точ-
ки зрения военной токсикологии функция кожи — защита организма от воз-
действия ТВ. Общая площадь поверхности кожи человека ≈1,5 м 2. Считается,
что у военнослужащего, одетого в обмундирование, открытые участки кожи
(лицо, шея, кисти рук) составляют ≈0,1 м 2 . Кожа под обмундированием так-
же является входными воротами для ОВ, проникающих в подкостюмное про-
странство, как правило, в виде паров.
Факторы, влияющие на токсичность веществ при накожной аппликации:
 физико-химические свойства вещества (летучесть, вязкость, липидо-
фильность и др.), которые определяют, с одной стороны, скорость ис-
парения веществ с поверхности кожи (например, значительная часть за-
рина испаряется с кожи, в то время как летучесть VX значительно ниже),
с другой — скорость поступления веществ в верхние слои эпидермиса;
 скорость проникновения веществ через эпидермис, которая определяется
значениями Км (см. ниже) и коэффициентами диффузии веществ через
слои эпидермиса и придатки кожи, а также концентрацией вещества в
коже (зависят от свойств ОВ и структурных элементов слоев кожи).
Эти параметры очень различаются у разных видов ЛЖ и различных учас-
тков тела человека. Так, наиболее проницаема кожа лица (щек и лба), шеи,
груди и других областей кожного покрова человека.
 скорость детоксикации ОВ ферментами кожи (например, более высокая
скорость детоксикации зарина и зомана, чем VX в коже, во многом оп-
ределяет более высокую токсичность VX при действии через кожу);
показано, что активность подобных ферментов в коже разных видов жи-
вотных и человека разная;
 конкретные условия заражения (площадь заражения кожи, ее темпера-
тура и влажность и другие факторы, влияющие на скорость проникно-
вения веществ через кожу).
Большое значение для понимания механизмов проникновения ОВ через
кожу человека имеют особенности строения кожи.
Кожа человека состоит из трех основных слоев: эпидермиса, дермы и под-
кожной жировой клетчатки (рис. 1.2). Основную защитную функцию кожи
выполняет эпидермис, который состоит из нескольких слоев: рогового, блес-
тящего, зернистого, шиповидного и росткового (базального).
Толщина эпидермиса ≈100 мкм, рогового слоя (PC) ≈20 мкм. На
разных участках тела человека толщина PC различная, что влияет на

37
изменение скорости проникновения веществ через кожу в различных
участках. Расположенные в дерме под базальной мембраной эпидермиса слои
кожи содержат сеть кровеносных и лимфатических сосудов. Вещество,
проникнув через все слои эпидермиса, поступает в кровеносные капилляры
дермы.
Основной диффузионный барьер при проникновении веществ через
кожу человека — PC эпидермиса. Определенную роль играют и придатки
кожи — сальные и потовые железы. Полагают, что они имеют основное
значение на начальных стадиях проникновения вещества через кожу (до
насыщения клеток PC веществом). При проникновении через кожу
липофильных веществ (иприт, зоман и др.) сальные железы являются
своеобразным депо, в котором вещества могут накапливаться, а затем
медленно поступать в кровь. После насыщения клеток PC веществом
основной путь проникновения последнего — трансцеллюлярный, т. е.
проникновение вещества через все слои клеток PC и эпидермиса.
В работах некоторых авторов [Blank J.H., Treager R.T., 1966] показано, что
скорости проникновения веществ через кожу подчиняются закону Фика:
J = кр △С,
где J — количество вещества, проникшего через кожу на стационарном ре-
жиме через определенную площадь в единицу времени, моль • см -2/мин-1; кр
— константа проникновения вещества, см • мин -1; △С — разница концен-
траций вещества с двух сторон мембраны, моль/см3.

С другой стороны:
кр = KМ •D/Ϭ ; J = KМ D△С /Ϭ,
где Км — коэффициент, характеризующий степень сродства вещества к PC
— отнощение количества вещества, поглощенного PC (эпидермисом), к
количеству вещества в растворе; для ряда веществ Км изменяется
пропорционально коэффициенту распределения веществ в системе октанол
— вода; D — коэффициент диффузии вещества через PC (эпидермис), см2 • с;
Ϭ — толщина
мембраны PC, см.

Рис. 1.2. Строение кожи


человека.

38
— эпидермис; II — дерма; III — подкожная жировая клетчатка; 1 — роговой слой; 2 — "промежуточные"
слои эпидермиса между роговым слоем и слоем базальных клеток (шиповидный слой, слой зернистых
клеток, блестящий слой); 3 — слой базальных клеток; 4 — кровеносные капилляры; 5 — корень волоса; 6 —
сальная железа; 7 — потовая железа.
Пунктирные линии — основные пути проникновения ОВ через кожу в кровеносные капилляры: А —
придаткам кожи (волосяным фолликулам, сальным и потовым железам); Б — через слои эпидермиса кожи.

Для больщинства исследованных веществ показано, что скорость их про-


никновения через кожу животньгх и человека подчиняется приведенным за-
висимостям. Так, константы скорости проникновения зарина через кожу
кролика и человека равны 5 и 0,5 мксм • мин -1 соответственно. Этот пример
иллюстрирует применимость закона Фика к определению скорости проник-
новения ФОВ через кожу животных и человека и свидетельствует о больших
различиях этого показателя у различных видов животных и человека. Уста-
новлено, что наибольшая скорость проникновения веществ, как правило, на-
блюдается через кожу кролика и мышей и наименьшая — через кожу свиньи
и человека [Scheuplein R., Ross J., 1970].
Помимо рассмотренных выше процессов, определяющих скорость диф-
фузии веществ через кожу, токсичность веществ во многом зависит от усло-
вий заражения кожных покровов: температуры, влажности, площади и дру-
гих факторов. При увеличении площади поражения в единицу времени через
кожу проникает суммарно большее количество вещества. Это важно в связи с
тем, что при действии аэрозолей ОВ могут оказаться зараженными большие
поверхности кожных покровов человека, что требует проведения быстрой де-
газации.
Нарушение барьерных свойств PC и эпидермиса приводит к повышению
скорости проникновения веществ через кожу. Показано, например, что не-
которые органические растворители — диметилсульфоксид (ДМСО), диме-
тилформамид (ДМФ) и др. увеличивают скорость проникновения зарина че-
рез кожу [Fredrikson Т., 1969]. Токсичность смеси зомана с ДМСО (1:1) при
действии через кожу в опытах на морских свинках в 6 раз выше таковой зо-
мана [McDermot Н., 1965]. Подобные рецептуры исследуют за рубежом с це-
лью повышения токсичности ОВ при действии через кожу: так, по данным
SIPRI в Эджвудском Арсенале (США), только в 1964 г. с этой целью было
испытано более 200 различных растворителей. В США, Англии, Канаде и
других странах НАТО ведутся исследования по созданию рецептур на основе
твердых веществ [Mershon М.М., 1975].

39
1.7.3. Поступление отравляющих веществ и токсинов через раневые
поверхности
При попадании ОВ и ТВ на раневые поверхности (микстовые поражения)
они быстро поступают в систему капилляров в области раневых
поверхностей, а затем в общую систему кровеносных сосудов с быстрым
проявлением токсических эффектов. Примеры — аналоги курареподобных
веществ. Большую опасность представляет раневой ботулизм. Симптомы
проявляются более быстро, чем при пероральных отравлениях. Развиваются
вялые параличи, которые сохраняются длительное время (недели, месяцы).
Описаны летальные исходы. С точки зрения военной токсикологии актуальна
оценка раневого БТ при применении противником изделий (патронов и др.),
содержащих ботулотоксины для микстовых поражений [Ротшфилд Д., 1966;
Franke S., 1977]. Механизмы действия ботулотоксинов и курареподобных
бисаммониевых арилкарбаматов как потенциальных химических агентов для
микстовых поражений рассматриваются ниже.

1.7.4. Поступление отравляющих веществ и токсинов через желудочно-


кишечный тракт

ОВ и токсины могут поступать в организм через ЖКТ с продуктами и во-


дой, а также возможно их попадание с мокротой и слюной из верхних дыха-
тельных путей при ингаляции токсичных веществ. Вещества поступают в
кровь в основном из желудка и тонкой кишки, хотя в некоторых случаях и из
ротовой полости. Токсичность ФОВ при поступлении в организм через ЖКТ
примерно на порядок ниже, чем при внутривенном введении. Наблюдаются
выраженные местные симптомы (спазмы кишечника и др.). При поступлении
в желудок иприт и люизит вызывают значительное поражение ЖКТ.
Следует также учитывать, что в условиях жаркого климата военнослужа-
щие потребляют повышенные количества воды. Так, во время операции «Бу-
ря в пустыне» военнослужащие США употребляли до 6—8 л воды в сутки.
Это может повышать вероятность поражения людей через ЖКТ.
1.8. Распределение и превращение веществ в организме

1.8.1. Токсико-кинетическая стадия


После поступления в кровь вещество транспортируется с током крови к
тканям-мишеням. Важное значение при этом имеют:
 поступление веществ в кровь через клеточно-тканевые барьеры, их рас-
пределение по органам и тканям;

40
 превращения (биотрансформация) веществ, как правило, катализируемые
ферментами, — метаболизм веществ в организме;
 проникновение веществ через клеточно-тканевые барьеры в ткани-ми-
шени, в которых расположены молекулярные биомишени.
При распределении веществ в организме важную роль играют кровь и
лимфа, являющиеся связующей средой для всех внутренних органов и
тканей.
Кровь состоит из плазмы и взвешенных в ней клеточных элементов (эрит-
роцитов, лейкоцитов и тромбоцитов). Плазма крови — гидрозоль белков, ли-
попротеинов и гликопротеидов с растворенными в ней солями, создающими
определенную буферную емкость (рН 7,4), и другими соединениями. В обо-
лочках клеток крови содержится большое количество липидов, которые с ли-
попротеидами плазмы крови по существу являются липидной фазой кровя-
ного потока.
При поступлении в кровь гидрофильные вещества растворяются в плазме,
а липофильные концентрируются в основном в оболочках эритроцитов и на
липопротеидах плазмы крови (в связи с этим важно отметить, что общая пло-
щадь поверхности эритроцитов крови человека составляет =3000 м 2). При
прохождении крови по капиллярам происходит извлечение вещества
клетками эндотелия капилляров, а затем оно проникает в те или иные ткани.
Распределение веществ в организме в значительной степени зависит от
особенности кровоснабжения органов и тканей, а также от специфической
органотропности веществ.
Кровоснабжение тканей и органов человека существенно различается. Так,
в 1 мин через одинаковые объемы тканей (100 см 3) протекают следующие
количества крови: в мозге — 100 см3, в печени — 60 см3, в кишечнике — 50
см3, в селезенке — 45 см3, в желудке — 20 см3, в верхних конечностях — 10
см3 (в покое), в нижних конечностях — 7 см 3. ЦНС обильно снабжается
кровью. Так, в головной мозг (составляющий 1∕50 массы тела человека) по-
стоянно поступает 1/5 крови. Поэтому в мозг, сердечную мышцу и другие ор-
ганы, имеющие обильное кровоснабжение, ТВ поступают в первую очередь.
Различия в кровоснабжении играют важную роль и в распределении вещес-
тва внутри органа. Так, через капилляры серого вещества головного мозга
протекает в 3—5 раз больше крови (площадь поверхности капилляров серого
вещества приблизительно 150 см2 на 1 г ткани), чем через капилляры белого
вещества мозга (площадь поверхности капилляров приблизительно 40 см 2 на
1 г ткани).

41
Важное значение при распределении веществ в организме и их
избирательном действии играет специфическая органотропность —
избирательное сродство вещества к определенным тканям и органам.
Способность некоторых веществ к избирательному действию хорошо
известна в фармакологии и токсикологии. Примерами являются
специфическое действие камфоры и некоторых гликозидов на сердечную
мышцу, нейролептиков на ЦНС и т.д.
Основные показатели, характеризующие специфическую органотропность
веществ:
• высокое сродство к определенным биомишеням (ферментам, рецепторам и
др.) тканей;
• концентрация в органах и тканях;
• способность включаться в метаболические циклы в определенных тканях;
• концентрация в крови при прохождении по капиллярам различных тканей;
• избирательная проницаемость через стенки капилляров в тканях-мишенях и
отдельных структурах органов, а также другие факторы, которые
рассматриваются ниже.

Необходимо отметить, что действие веществ на те или иные ткани и ор-


ганы играет важную роль в определении системного действия вещества.
ОВ, поступив в кровь и другие ткани, обычно подвергается
метаболическим превращениям. В некоторых случаях это происходит еще до
поступления ОВ в кровь, например при проникновении ФОВ через кожу.
Основные виды взаимодействия ОВ и токсинов на стадии транспорта к
биомишеням (токсико-кинетическая стадия) представлены в табл. 1.15.

Таблица 1.15. Основные типы взаимодействия ОВ и токсинов на стадии


транспорта к биомишеням

Типы взаимодействия Примеры


Неферментативные превращения, обуслов- Гидролиз ФОВ, реакция цианидов с
ленные реакционной способностью ОВ глюкозой и др.
Превращения ОВ, катализируемые
ферментами крови и других тканей
Ферментативные превращения, приводящие Ферментативный гидролиз ФОВ и другие

42
к детоксикации ОВ реакции
Ферментативные превращения, приводящие Летальный синтез фторацетата,
к образованию в организме более ТВ тионтиольная изомеризация ФОС и др.
(летальный синтез)
Взаимодействие с ферментами крови и
Взаимодействие ФОВ с эстераза- ми крови,
тканей печени и других органов, подобным
печени и других тканей
ферментам-мишеням нейротропных
веществ
Сорбция на элементах крови с
Сорбция устойчивых ОВ (иприта, VX и др.)
последующей десорбцией в капиллярах
на липидах крови
тканей-мишеней (при воздействии ус-
тойчивых в крови веществ)
Взаимодействие с ферментами биомембран, Ингибиторы эстераз клеток стенок
регулирующими проницаемость последних капилляров

Ниже, на примере ФОВ, рассмотрены некоторые из основных путей пре-


вращения ТВ в организме.
ФОВ (зарин, зоман, VX) реагируют с нуклеофильными реагентами — во-
дой, гидроксильным ионом и др., фосфорилируя их и подвергаясь нефер-
ментативным превращениям. При этом происходит разрыв связи
Р — X (Р — F в зарине и зомане и Р — S в веществе VX) с образованием
нетоксичных кислых эфиров метилфосфоновой кислоты:

где X = - F или -SCH2CH2NR2.


По существу это реакции нуклеофильного замещения у
тетраэдрического атома фосфора по S N2 – механизму. Глюкоза крови и
других тканей реагирует с цианидами, образуя нетоксичные продукты.
Скорость неферментативных реакций, как правило, значительно
меньше скорости реакций, катализируемых ферментами.
Многие ОВ под действием ферментов подвергаются в организме
метаболическим превращениям, в результате которых, как правило,
образуются нетоксичные продукты. Скорость подобных реакций обычно
подчиняется основным законам ферментативной кинетики. Наиболее
типичные реакции в организме: гидролиз, окислительно-восстановительные,
изомеризация и др.

Ферментативный гидролиз ФОВ. В конце 40-х — начале 50-х годов XX


в. из сыворотки крови лабораторных животных и человека были выделены
ферменты, катализирующие гидролиз зарина, зомана, ДФФ и других ФОС с

43
разрывом связи Р — F и образованием кислых продуктов. Подобные
ферменты, относящиеся к группе гидролаз (арилэстераз) (табл. 1.16),
получили общее название «фосфорилфосфатазы».
В активных центрах этих ферментов имеются ионы металла (Mg 2+ и др.).
Ферментативный гидролиз зарина и зомана проходит с высокими скоростя-
ми: Т 1/2 равны минутам (в зависимости от органа и ткани), т.е. в течение
времени, сопоставимого с временем развития интоксикации. Показано, что
скорость ферментативного гидролиза во многом определяет токсичность
ФОВ (зарин, зоман и табун). Однако арилэстеразы тканей человека
практически не гидролизуют вещества типа VX, чем в основном и
объясняется их высокая токсичность, особенно при действии через кожу
[Scafe S., Campbell D., 1959].

Окисление. В результате окисления ядов и ОВ и последующих реакций


образуются, как правило, менее токсичные продукты (например, при
воздействии веществ типа Иногда же окисление приводит к образованию
более токсичных продуктов, что было показано на примере ряда соединений.
Так, при окислении амидофосфатов — октаметилтетраамидопирофосфата
(ОМПА) и тетраметилдиамидофторфосфата (даймефокса) в организме
образуются соответствующие оксиметилпроизводные, которые обладают

Таблица 1.16. Краткая характеристика ферментов из группы гидролаз,


принимающих участие в метаболизме ФОВ
Холинэстеразы Арилэстеразы,
Характеристика Карбоксилэсте-
бутирилхолин- фосфорилфос-
ферментов ацетилхолинэсте- раза1 разы
эстераза фатазы
Степень очистки Кристаллический Высокоочищенные препараты. Показано наличие
(1987 г) фермент изоферментов
Сведения о четвер- ММ2 = 250 ООО ММ = 440 ООО ММ = 180 ООО ММ =250 ООО

44
тичной структуре 4 субъединицы 4 субъединицы 2 субъединицы -300 ООО
Нервная ткань и эритро-
Локализация (ис- циты млекопитающих.
Сыворотка крови и ткани внутренних органов (печень,
точник выделения Электрический орган
легкие, почки и др.) млекопитающих
ферментов) электрического угря,
скатов и др.
Субстратная Алкил Арилкарбонаты и
Холиновые эфиры карбоновых кислот
специфичность карбонаты др
Ацетилхопин (ацетил > Бутирилхолин Трибутирин, Ариловые эфи ры
Оптимальные пропионил > бутирипхо- (бутирил > про- этипбутират и карбоновых
субстраты лин) пионил > др. кислот, ФОВ (GB,
ацетилхолин) GD, ДФФ)
Угнетение высо Есть Нет Нет Нет
кими концентра
циями субстрата
Ингибиторы Метилфторфосфонаты Фторфосфаты Нитрофенил- Этилендиамин-
Специфические (зарин, зоман), V-агенты (ДФФ), фтор- фосфаты, тетраацетат, п-
и фосфонаты, VX, фторфосфаты, хлормеркури-
нитрофенилфосфа три-о-крезил- бензоат и др.
ты и др. фосфат и др.
ФизостигминЗ Угнетает Угнетает Не угнетает Не угнетает
Молекулярная 1 • 104 2,5-103 101—102 = 103
активность4
Строение активного Эстеразный участок (оксигруппа серина и Оксигруппа се- Кофермент - ионы
-центра (основные имидазольное кольцо гистидина). Анионный рина и имида металлов (Мn2+,
элементы) участок (карбоксильная группа). -зольное кольцо Мg2+ и др.)
Гидрофобные участки гистидина. Гид-
рофобные
участки
1
Здесь и далее в скобках указана нумерация в соответствии с «Классификацией и номенклатурой
ферментов», утвержденной Международной комиссией по ферментам.
2
ММ — относительная молекулярная масса.
3
Концентрация 10-5—10-4 М.
4
Молекулярная активность — количество молекул субстрата, подвергающихся каталитическому
превращению на одном активном центре фермента при оптимальных условиях в 1 с.

более высокими ан- тихолинэстеразными свойствами и токсичностью:

Другим примером повышения антихолинэстеразных свойств и токсичнос-


ти является окисление в организме аналогов систокса с образованием суль-
фоксидов и сульфонов:
Окисление ФОС, как и других чужеродных для организма соединений, ка-
тализируется, как правило, ферментами, локализованными в микросомаль-
ных фракциях клеток, получивших название оксидаз смешанных функций,
одним из важных компонентов которых является цитохром Р-450.

45
Изомеризация. Некоторые тионовые аналоги ФОС в организме подверга-
ются тион-тиольной изомеризации с образованием более токсичных тиоло-
вых аналогов:

Алкилирование. ФОС и другие соединения, содержащие третичный атом


азота или двухвалентную серу, могут алкилироваться с образованием
ониевых соединений (катализируется ферментами в клетках печени и других
тканей):

где R', как правило, метил.

Ониевые соединения, как и сульфониевые аналоги систокса, хотя и об-


ладают большим сродством к ХЭ, чем незараженные соединения, вместе с
тем хуже проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и поэтому
оказывают менее выраженное действие на ЦНС.
Выше были рассмотрены реакции, характерные для метаболических пре-
врашений ФОС. Изучены превращения и других ОВ, окисление иприта и
другие реакции.
Конъюгация. Рассмотренные примеры иллюстрируют в основном
реакции ферментативной детоксикации вешеств путем метаболических
превращений. Наряду с этим важную роль в биотрансформации чужеродных
веществ играют также процессы конъюгации — реакции, при которых в
молекулы ксенобиотиков вводятся фрагменты эндогенных соединений
(остатки глюкуроновой или уксусной кислоты, алкильные радикалы и др.).
Образующиеся вещества, как правило, более полярны, менее липидофильны,
менее токсичны и легче выводятся из организма. Реакции катализируются
ферментами (метилтрансферазами и др.).
Во многих случаях метаболизм ксенобиотиков проходит несколько стадий,
включая как метаболические превращения, так и конъюгацию. Так, бензол
вначале окисляется до фенола, который затем конъюгирует с остатком
глюку- роновой (или серной) кислоты с образованием полярных конъюгатов:
Окисление Конъюгация Фенилглюкуронид

Бензол────→ Фенол -────→ +


Фенилсульфат

46
Применительно к веществам, исследуемым в военной токсикологии, зна-
чимость процессов конъюгации наиболее выражена при метаболизме
веществ, в состав которых входят ароматические заместители, например при
поражении производными бензиловой, хлорфеноксиуксусной кислот и
других фитотоксикантов, а также при воздействии неполярных апротонных
растворителей (бензол, толуол и др.) и некоторых других ядовитых
технических жидкостей.
Скорость метаболизма веществ на токсико-кинетической стадии во мно-
гом определяет их токсичность. Особенно это проявляется в тех случаях, ког-
да скорость детоксикации большая и сопоставима со скоростью поступления
веществ в кровь. Так, большие скорости детоксикации HCN в крови и тканях
(приблизительно 0,02 мг/мин • кг) — основная причина отсутствия у HCN
кумулятивного действия и проявление малой токсичности при поступлении в
организм с малыми скоростям: (10-2 мг/мин • кг), что соответствует инга-
ляции паров HCN в концентрации приблизительно 10-2-10-3 мг/л.
Пути и скорость метаболизма веществ в организме человека и животных
во многих случаях существенно разнятся, что является причиной различий
видовой чувствительности к ОВ и ядам. Так, кролики и другие грызуны зна-
чительно менее чувствительны к холинолитикам (типа атропина и BZ), так
как в крови этих животных отмечается высокое содержание фермента атро-
пиназы, катализирующего гидролиз атропина и подобных соединений.
Наряду с видовыми важное значение имеют генетические, индивидуаль-
ные, возрастные и половые особенности обмена веществ и другие факторы,
влияющие на скорость метаболизма и токсичность веществ.
Синтез ферментов, участвующих в метаболизме веществ, может быть из-
менен под действием других соединений, что приводит к изменению токсич-
ности веществ. Подобные подходы используют при разработке средств про-
филактики и терапии. Как уже отмечалось, метаболические превращения
веществ обычно приводят к снижению их токсичности. Кроме того, в ряде
случаев при биотрансформации в организме могут образовываться и более
токсичные соединения, например при окислении ФОС и тионтиольной изо-
меризации. Подобные реакции, приводящие к образованию более токсичных
соединений в организме, получили название «летальный синтез». Типичная
реакция летального синтеза (помимо уже указанных примеров метаболизма
ФОС) — образование в митохондриях клеток из фторуксусной кислоты
фтор- лимонной. Последняя — сильный ингибитор фермента аконитазы в
цикле Кребса, что приводит к блокаде цикла. Этим и объясняется высокая
токсичность фторацетата для теплокровных (LD50 = 0,2 мг/кг, кролики).

47
Наряду с процессами биотрансформации часть вещества на токсико-ки-
нетической стадии может расходоваться на взаимодействие с ферментами,
которые по своим свойствам близки ферментам-мищеням для нейротропных
веществ. Примером являются реакции ФОИ с холинэстеразами, карбоксил-
эстеразами и другими эстеразами крови, печени и других внутренних органов
в том случае, когда ОВ сорбируются на липидах, из которых медленно пос-
тупают к биомишеням.
Другие процессы, которые возможны на токсико-кинетической стадии,
рассматриваются ниже.
В заключение необходимо отметить, что некоторые вещества в организме
млекопитающих крайне медленно подвергаются метаболическим превраще-
ниям или практически не вступают в реакции. Примерами таких веществ яв-
ляются хлорорганические соединения (гексахлоран, ДДТ, диоксин и др.).
Устойчивые к детоксикации и, как правило, липидофильные токсичные ве-
щества обладают выраженным кумулятивным действием.

1.8.1.1. Поступление отравляющих веществ и токсинов из кровяного


русла в специфические ткани и клетки. Проникновение веществ через
гистогематические барьеры
ОВ с током крови поступают в мелкие кровеносные сосуды — капилляры
тканей. Здесь часть их сорбируется на внутренней поверхности стенок ка-
пилляров. И только та часть ОВ, которая попадает в капилляры тканей-ми-
шеней, проникает через их стенки и поступает к биомишеням. Это особый
процесс, поэтому целесообразно остановиться на вопросе проникновения
веществ через биомембраны.
Существуют следующие основные виды транспорта веществ через био-
мембраны: без переносчиков и с переносчиками; активный и пассивный
транспорт, которые различаются как скоростями проникновения веществ
через биомембраны, так и механизмами процессов. Эти вопросы
рассматриваются в специальной литературе [Овчинников Ю.А. и др., 1992].
Большинство ОВ проникает через биомембраны в соответствии с законами
диффузии (без переносчиков), когда скорости проникновения веществ опре-
деляются градиентом концентрации, коэффициентом диффузии, раствори-
мостью веществ в липидных и водно-белковых фазах биомембран и другими
свойствами. Вещества, хорошо растворимые в воде (цианиды и другие гидро-
фильные вещества), проникают в основном по водно-белковым фазам. В не-
которых случаях вещества, обладающие зарядом, могут проникать по специ-
фическим каналам клеточных мембран: например, цианионы могут
проникать по каналам, через которые попадают в клетки анионы (по типу

48
«хлорных» каналов). Этим, по-видимому, и объясняются большие скорости
проникновения цианионов внутри нейронов. Липидофильные вещества
(зоман и др.) в основном проникают через липидные участки биомембран.
Вещества, хорошо растворимые и в воде, и в липидах (зарин и др.), могут
проникать обоими путями. Проникновение веществ, способных к ионизации
(например, алкалоидов, VX и др.), зависит от степени ионизации вещества
при рН 7,4 тканей.
Существует особый вид транспорта веществ — пиноцитоз, когда молекулы
веществ, находящиеся на наружной поверхности клеток, захватываются обо-
лочками клеток в пиноцитозные пузырьки, переносятся внутрь, а затем через
цитоплазму клеток. Обычно таким путем поступают в клетки высокомоле-
кулярные вещества и даже гетерогенные ассоциаты. Этот путь имеет опре-
деленное значение при проникновении токсинов через эндотелиальные
клетки альвеол и стенок капилляров.
Особый вид транспорта веществ через биомембраны представляет проник-
новение веществ через ГГБ, отделяющий кровь от тканей. Структурными
элементами ГГБ являются эндотелиальные клетки (ЭК) стенок капилляров,
межклеточное вещество и другие специфические образования. Внутреннюю
поверхность стенок капилляров выстилают ЭК (толщиной 0,3—3 мкм), как
правило, по 4—6 клеток по периметру капилляра. В местах контакта между
ЭК имеются межклеточные щели шириной до сотен нанометров,
периодически закрывающиеся специальными заслонками. Поверхность
стенок ЭК выстлана молекулярным слоем цементирующего вещества, в
состав которого входят гликопротеиды, мукополисахариды и протеинат
кальция (Са+2). Этот слой в капиллярах ЦНС имеет суммарный
положительный заряд, что является одной из причин плохой проницаемости
катионов и веществ с положительным зарядом в ткани ЦНС. В ЭК имеются
поры (мелкие, диаметром 10 нм и крупные, диаметром 60 нм и более),
которые иногда пронизывают ЭК до базальной мембраны.
ЭК «окутаны» снаружи базальной мембраной толщиной 30—100 нм, со-
стоящей из липопротеидов, кератиноподобных белков, липидов и мукопо-
лисахаридов. Снаружи базальной мембраны располагаются особые мураль-
ные клетки и их отростки, погруженные в межклеточное вещество, которые
вместе представляют как бы единый каркас для ЭК.
На рис. 1.3 схематически показаны основные пути проникновения ОВ,
токсинов через стенки кровеносных капилляров из кровяного русла:
1) через поры в клетках эндотелия (через крупные поры проникают вещества
с молекулярной массой приблизительно 103—104 и через мелкие поры —
низкомолекулярные вещества);

49
Рис. 1.3. Пути проникновения ОВ и токсинов из крови через стенки капилляров в ткани-мишени. I — через
поры в клетках эндотелия; II — через щели между клетками эндотелия; III — с помощью пиноцитозных
пузырьков (ПП); 1 — плазма крови; 2 — цементирующее вещество (ЦВ) протеинат кальция, имеющее
положительный заряд; 3 — клетки эндотелия (КЭ); 4 — базальная мембрана (БМ) капилляра; 5 —
муральные клетки (МК); 6 — межклеточные пространства; 7 — астроциты (А); 8 — дендрит (Д),
подходящий к нейрону; 9 — синапс; 10 — биомишени (ферменты и рецепторы в сина- птической щели);
11 — нейрон.

2)через щели между клетками эндотелия, через которые могут проникать


вещества с молекулярной массой ≈ 104 и более;
3) с помощью пиноцитозных пузырьков, когда вещества переносятся через
клетки эндотелия к базальной мембране.
В целом, несмотря на некоторые особенности, скорости проникновения
веществ через стенки капилляров в ЦНС подчиняются общим закономер-
ностям диффузии веществ через биомембраны и определяются в основном
коэффициентом диффузии веществ и концентрацией веществ на внутренней
поверхности стенок капилляров. Важное значение имеет высокое содержание
липидов в оболочках ЭК и нервной ткани, поэтому, как правило, липи-
дофильные вещества с большими скоростями проникают через ГЭБ — осо-
бый тип ГГБ в области кровеносных сосудов ЦНС. Показано, что скорости
проникновения ряда нейротропных веществ в ЦНС прямо пропорциональны
коэффициентам распределения веществ в системе липид — вода (октанол —
вода). Заряженные вещества, как правило, плохо проникают через ГЭБ.
После прохождения через ГЭБ нейротропные вещества поступают в спе-
цифические ткани-мищени (нервную ткань и др.). Однако доступность мо-
лекулярных биомищеней здесь разная. Наиболее доступны в нервной ткани
перехваты Ранвье (области нервных волокон, где отсутствуют щванновская и

50
миелиновая оболочки) и области синапсов, которые не защищены плотными
мембранами. Именно в этих областях расположены биомищени, на которые
направлено действие многих нейротропных веществ (тетродотоксин,
сакситоксин, ФОВ и др.). Иногда вещества проникают внутрь нейронов и по-
ражают биомищени, расположенные в области субклеточных образований.
Так, ботулинические токсины и некоторые нейротропные пептиды
проникают внутрь синаптических бляшек с током аксоплазмы и поражают
пресинаптический аппарат выделения медиатора — ацетилхолина. В таких
случаях веществам приходится преодолевать клеточно-тканевые барьеры.
Низкомолекулярные липидофильные вещества, как уже отмечалось выше,
быстро проникают через подобные барьеры. Высокомолекулярные вещества
— белки и пептиды, многие из которых являются гидрофильными
веществами и для которых коэффициенты диффузии через биомембраны, как
правило, значительно более низкие, намного медленнее достигают
биомишеней. Считается, что с увеличением молекулярной массы на 3—5
порядков время проникновения веществ к биомишеням в нервной ткани
увеличивается на 2—3 порядка и становится равным 103-105 с, что
наблюдается при действии бактериальных токсинов.
В целом можно считать, что после поступления ОВ в кровь распределение
его по органам и тканям, пути и скорости метаболических превращений и
скорость проникновения вещества через клеточно-тканевые барьеры во мно-
гом определяют скорость накопления вещества в области молекулярных био-
мишеней и токсичность вещества.
1.8.2. Действие отравляющих веществ и токсинов на биохимические
мишени. Токсико-динамическая стадия
Физиологическая активность веществ в основном обусловлена их дейс-
твием на биохимические мишени.
В 1891 г. в Санкт-Петербурге в диссертации Д.Л. Романовского впервые
было описано явление избирательной токсичности. Показано, что лечебное
действие хинина при малярии связано с избирательным действием на
паразита (малярийного плазмодия), при котором кровяные клетки хозяина
(человека) не затрагиваются. Основные положения учения о химиотерапии
были сформулированы в начале XX в. П. Эрлихом, который полагал, что
лекарственное вещество, подобно «магической пуле», избирательно
поражает микроорганизмы (мишени) благодаря избирательному
взаимодействию с хеморецепторами на оболочках клеток-паразитов. Позже в
работах химиков, фармакологов и токсикологов были разработаны основные
принципы избирательной токсичности физиологически активных веществ
[Альберт Э., 1989].

51
В современной литературе под биохимическими мишенями (biochemical
targets) обычно подразумевают биологически важные соединения и молеку-
лярные структуры, взаимодействие с которыми физиологически активных
веществ приводит к изменениям биохимических и биофизических процессов
в клетках и тканях на молекулярном и субклеточном уровнях, а в по-
следующем — к изменениям обмена веществ и физиологических функций
организма. Основными биомишенями ОВ и токсинов в большинстве случаев
являются ферменты и рецепторы нервной ткани. Некоторые ТВ взаимодей-
ствуют с нуклеиновыми кислотами, белками рибосом, структурными эле-
ментами биомембран и другими биологически важными соединениями (табл.
1.17).
Таблица 1.17. Действие ОВ и токсинов на биохимические мишени
ОВ и токсины Основные биомишени
ФОВ (GB, CD, VX) Ацетилхолинэстераза нервной ткани
Иприты (Н, HD, HN3) Гексокиназа (фермент углеводного обмена) и нуклеиновые
кислоты клеток
Люизит (L) Пируватоксидаза (фермент углеводного обмена)
Синильная кислота (АС) Цитохром а3 (цитохромоксидаза) дыхательной цепи
окисления в митохондриях нейронов и других клеток
Фосген (СО) и др Липиды и белки мембран эндотелиальных клеток стенок
альвеол легких
Окись углерод Гемоглобин — транспортный белок крови (эритроцитов)
Вещество BZ и др. Холинорецепторы синапсов ЦНС
LSD и др. Рецепторы и ферменты метаболизма серотонина
и норадреналина ЦНС
Вещества раздражающего Рецепторы чувствительных нервных волокон слизистых
действия оболочек глаз и верхних дыхательных путей
(CS, CR и др.)
Ботулинические токсины Молекулярные структуры внутренних поверхностей
пресинаптических мембран и оболочек везикулярных
пузырьков в синаптических бляшках холинергических
синапсов
Рицин, дифтерийный токсин Белки рибосом клеток
Сакситоксин (TZ), Ионные (натриевые) каналы мембран нервных волокон
тетродотоксин и др.
Бициклофосфаты и другие Рецепторы и структуры ионофоров на
ГАМК- литики постсинаптической мембране ГАМКергических синапсов
ЦНС
Афлатоксины Мембраны лизосом клеток и нуклеиновые кислоты
Диоксин Рецепторы, хромосомы и ферменты клеток

Иногда термин «биомишени» используют в более широком смысле без


конкретизации механизма действия вещества на молекулярном уровне, на-
пример при указании действия веществ на определенные синапсы и т. д.
Основные особенности взаимодействия ОВ и токсинов с биомишенями:

52
1)высокие скорости взаимодействия ОВ с биомишенями, несмотря на то,
что концентрации ОВ и токсинов в области биомишеней, как правило,
низкие:
2) высокая избирательность в действии на определенные биомишени;
3) высокая прочность комплексов ОВ и токсинов с биомишенями, которые
не распадаются в присутствии высоких концентраций субстратов;
4) биомишени, поражаемые ОВ и токсинами (особенно при поражении
веществами смертельного действия), имеют большое функциональное зна-
чение для регуляции жизненно важных биохимических и физиологических
процессов в организме высших млекопитающих. Под термином «жизненно
важный» следует понимать те основные ключевые этапы обмена веществ и
механизмов регуляции процессов на уровне систем органов, нарушение
которых приводит к развитию патологических процессов и возникновению
симптомов поражения.
Остановимся на указанных особенностях более подробно.
Высокотоксичные вещества характеризуются поражающим эффектом при
действии на организм в малых дозах. В клетках и тканях создаются концен-
трации веществ, соизмеримые с концентрациями активных центров фермен-
тов, рецепторов и других биомишеней. Эти концентрации могут быть очень
низкими — порядка 10-7 – 10-8М и ниже. Это в свою очередь могло бы оз-
начать, что при взаимодействии с биомишенями в стехиометрических соот-
ношениях скорости реакций должны были бы быть тоже низкими. Однако,
как правило, все высокотоксичные вещества имеют высокое сродство к ак-
тивным центрам ферментов и рецепторов: константы сродства (Ki) порядка
10-7 – 10-8М и ниже и биомолекулярные константы скорости реакции (k i) 10"'^
—10"® л • моль"'/ мин"1 и выше. Такое высокое сродство ингибиторов к
активным центрам ферментов на стадии образования комплексов с фермен-
тами и высокие константы скорости реакции означают, что даже при низких
концентрациях ингибиторов угнетение ферментов будет выраженным (на
50 % и более) в течение короткого времени (секунды, минуты). Действие ОВ
и токсинов на основные биомишени приведена в табл. 1.18.
Взаимодействие ОВ с биомишенями приводит к образованию комплексов
с участием кулоновских, гидрофобных, донорно-акцепторных и водородных
связей. Прочность комплексов зависит от характера и количества связей
между молекулой вещества и биомишенью. В некоторых случаях возникает
ковалентная связь между молекулой ОВ и функциональной группой актив-
ного центра фермента (биомишени), как правило, с нуклеофильными груп-
пами биомишеней. Подобные комплексы прочны (энергия связей, участву-
ющих в образовании комплексов ОВ с биомишенями, достигает десятков и

53
сотен килоджоулей) и не разрушаются в присутствии высоких концентраций
субстратов (табл. 1.18).
Обычно специфические ингибиторы ферментов взаимодействуют с теми
же функциональными группами в активных центрах ферментов, что и суб-
страты. В зависимости от прочности комплексов фермента с ингибитором и
от конкуренции ингибитора с субстратом за активный центр фермента (ре-
цептора) выделяют различные типы ингибиторов ферментов и веществ, вза-
имодействующих с рецепторами.
Следует особо отметить, что биомишени, поражаемые ОВ и токсинами,
имеют важное функциональное значение для регулирования биохимических
и физиологических процессов в организме.
В некоторых случаях в организме поражается не одна, а несколько био-
мишеней. Среди тех, на которые направлено действие ОВ и токсинов,
условно выделяют первичные (основные) и вторичные биомишени.
Основными (первичными) называются биомишени, с которыми ОВ и
токсины избирательно взаимодействуют на токсикодинамической стадии
благодаря высокому сродству к ним. Поражение — основной пусковой
механизм в развитии последующих процессов. Так, например, биомищени
токсичных нейротропных веществ (ФОВ, сакситоксина, ботулинических
токсинов и др.), приведенных в табл. 1.17, — это первичные биомищени.
Вторичные биомишени — это другие биомищени, с которыми ОВ
взаимодействуют, помимо основных биомишеней. Так, ФОВ, помимо
взаимодействия с ацетилхолинэстеразой, действуют на другие эстеразы и
рецепторы. Следует отметить, что деление на первичные и вторичные
биомишени в определенной степени условно, особенно для веществ с менее
выраженным избирательным действием: например, иприт ингибирует
фермент углеводного обмена (гексокиназу), а также действует на
нуклеиновые кислоты. Это означает, что в клетках расстройство
биохимических процессов идет по нескольким направлениям и приводит к
нарушениям многих биохимических звеньев (поэтому иприт часто называют
полифункциональным клеточным ядом). Аналогичным действием обладают
рицин, диоксин, афлатоксины и другие клеточные яды.

Таблица 1.18 Типы химических реакций при взаимодействии ОВ и токсинов,


приводящие к образованию прочных комплексов, не распадающихся в организме
ОВ, ТВ Функциональные группы молекулярных биомишеней
Образование ковалентных связей. ОВ как алкилирующие агенты:
Иприты Нуклеофильные группы (H2N—, HN= и др.) активного центра
фермента гексокиназы и пуриновых оснований нуклеиновых кислот
Нуклеофильные группы (HS - и др.) рецепторов чувствитель-ных
Ирританты (ХАФ и др.)
нервных волокон слизистых оболочек глаз и дыхательных путей

54
Образование ковалентных связей. ОВ как ацилирующие агенты:
ФОВ, карбаматы Нуклеофильная группа (активированная НО-группа) остатка серина
в эстеразном участке холинэстераз
Нуклеофильные группы (HS-группы) активного центра фермента
Люизит
пируватоксидазы
Нуклеофильные группы (H2N—, HN=, HS—, НО— и др.) белков,
липидов, жирных кислот биомембран пневмоцитов стенок альвеол и
Фосген, дифосген и др.
эндотелиальных клеток стенок капилляров кровеносных сосудов
легочной ткани
Образование прочных комплексов. ОВ и ТВ — комплексообразователи
HСN, цианиды Fe+3 цитохромоксидазы (цитохромдаз) в митохондриях нейронов и
клеток миокарда
Fe+2 гемоглобина (НЬ, Fe+2 ) с образованием карбоксигемогло- бина
Окись углерода
(НЬ, Fe2+, СО)
Сакситоксин, тетродоток- Молекулярные компоненты структур и Ма^-каналов биомембран
син аксонов
Агент BZ Активные центры холинорецепторов в холинергических синапсах
ЦНС
Низкомолекулярная (А) субъединица рицина образует комплексы с
Рицин белками рибосом и внерибосомальных факторов, участвующих в
трансляции полипептидных цепей на рибосомах
ГАМКпитики Функциональные группы хлорионного рецепторного комплекса в
ГАМКергических синапсах ЦНС
Функциональные группы биомембран везикулярных пузырьков и
внутренних поверхностей синаптических бляшек холинергических
Ботулинические токсины
синапсов парасимпатических отделов периферической и
центральной нервной систем
Токсины, обладающие ферментативной активностью
После сорбции на поверхности клеток субъединицы (А и В) могут
Ботулинические и другие обладать ферментативной активностью или запустить комплексы
бактериальные токсины, ферментов клеток, в результате чего разрушаются биомембраны
рицин клеток и происходит разрыв дисульфидной связи (—S—S—) между
субъединицами А и В токсинов, и внутрь проникают более легкие
(А) субъединицы
Фракции некоторых токси-
Помимо нейротоксинов, ботулотоксины содержат гематоглю-
нов, обладающие различ-
тирующие фракции. Некоторые токсины (змей и др.) вызывают
ными механизмами дейс-
гемолиз эритроцитов. Есть и другие примеры
твия
Токсины, получаемые пол усинтетическим путем
Одним из направлений исследований в области белковой инженерии
Химерные токсины, отде-
за рубежом является получение химерных токсинов, состоящих из
льные субъединицы кото-
разных субъединиц (А и В) различных токсинов (например,
рых обладают разными ме-
субъединицы В — из бактериальных токсинов и субъединицы А —
ханизмами токсического
из фитотоксинов. Основные идеи работ подтверждены в опытах in
действия
vitro на культурах изолированных клеток и тканей

В связи с изложенным выше важное значение имеет избирательность


действия веществ на определенные клетки и ткани.
Выделяют несколько групп веществ с учетом специфичности к биомише-
ням различных тканей:
1)вещества, обладающие выраженным избирательным системным
действием на биомишени специфических клеток и тканей-мишеней. К ним

55
относятся нейротропные (ФОВ, ботулотоксины и др.), кардиотропные
(кардиогенины — строфантин и др.), миотропные (кротоксин, диамфотоксин
и др.), гепатотропные (афлатоксины, ядовитые технические жидкости и др.),
почечные яды (этиленгликоль и др.) и другие токсичные вещества
системного действия;
2) цитотоксичные яды — вещества с менее выраженной специфичностью
к определенным клеткам и тканям и вызывающие нарушения основных био-
химических и биофизических процессов жизнедеятельности любой клетки и
ткани, в которые они проникают. К ним, например, относятся ингибиторы
ферментов углеводного обмена (иприты, люизит и др.), вещества, действую-
щие на нуклеиновые кислоты (иприты и др.), нарушающие синтез белков на
рибосомах (рицин и др.), и др.
В некоторых случаях отнесение вещества к той или иной группе бывает
условным и часто выделяют третью группу;
3) цитотоксичные вещества с выраженной специфичностью к
определенным клеткам и тканям (цианиды — ингибиторы цитохрома аз с
преимущественным действием на нейроны и клетки миокарда, иприты и
другие алкилирующие мутагенные вещества с преимущественным действием
на быстроделящиеся клетки и др.).
Ниже рассматриваются механизмы токсического действия ОВ и токсинов
на определенные биомишени.

1.9. Отравляющие вещества как ингибиторы ферментов


Активность ферментов, являющихся белками, может быть понижена при
различных воздействиях (температуры, рН и др.), приводящих к денатурации
белков, связанных с нарушениями высших структур белков. Однако с точки
зрения военной химии и токсикологии наибольшее значение имеет угнетение
(ингибирование) ферментативных реакций веществами, которые специ-
фически и обычно в низких концентрациях взаимодействуют с активными
центрами ферментов. Такие вещества называются ингибиторами ферментов.
Изучение кинетики взаимодействия ингибиторов с ферментами имеет важное
значение для понимания механизмов действия ОВ и средств медицинской
защиты.

1.9.1. Типы ингибиторов ферментов. Отравляющие вещества как


необратимые конкурентные ингибиторы
По механизму взаимодействия с ферментами ингибиторы делятся на две
больщие группы: ингибиторы (I), вступающие с ферментом (Е) в обратимую
реакцию:

56
Кi+1
Е+1 = Е I` + Х - (1)
i
К -1

и ингибиторы, взаимодействующие с ферментом необратимо:

Е + 1 → Е I1. (2)
Обратимое торможение характеризуется равновесием между ферментом и
ингибитором с определенной константой равновесия, которая является мерой
сродства ингибитора к ферменту. Обычно используемая константа
ингибирования (Ki) с помощью которой оценивается эффективность обрати-
мого ингибитора, равна обратной величине сродства ингибитора к ферменту:
Ki = Кi -1 / / Кi+1 (т. е. чем меньще Ki, тем выше степень сродства
ингибитора к ферменту). Характерно, что для системы фермент —
обратимый ингибитор — степень торможения фермента достигается
довольно быстро и затем не зависит от времени.
В отличие от обратимого необратимое торможение непрерывно усилива-
ется, так что в конце концов наступает полное (или почти полное) угнетение
даже при очень низких концентрациях ингибитора. Эффективность ингиби-
тора в последнем случае выражается не константой равновесия, а константой
скорости реакции в уравнении 1, 2), которая соответствует доле фермента,
подвергшегося торможению за определенный промежуток времени при оп-
ределенной концентрации ингибитора (чем выше К I, тем выше сродство ин-
гибитора к ферменту).
Ингибиторы, взаимодействующие с теми же функциональными группами
активных центров ферментов, с которыми взаимодействуют субстраты,
называются конкурентными, а ингибиторы, снижающие активность
ферментов вследствие реакции с другими функциональными группами, —
неконкурентными.
В качестве примера в табл. 1.19 приведены некоторые ингибиторы фер-
ментов различных типов, представляющие интерес для военной химии и
токсикологии.

Таблица 1.19. Примеры ингибиторов ферментов различных типов

Обратимость Конкурентные Неконкурентные


Необратимые Зарин, зоман, VX и другие HgCl2 и другие тиоловые яды,

57
фосфорорганические ингибиторы нарушающие пространственную
ХЭ. Иприт для гексокиназы и др. структуру ферментов
Обратимые Галантамин и другие обратимые Некоторые ароматические
ингибитроры ХЭ соединения для ХЭ

В целом можно отметить, что конкурентные необратимые ингибиторы, как


правило, — токсичные вещества, а обратимые ингибиторы ферментов —
фармакологические лечебные препараты. Наряду с указанными выше
различают и более сложные типы торможения ферментов, например
описанные в литературе [Яковлев А., 1965; Aldridge W., 1971].
Как правило, ОВ смертельного действия — конкурентно необратимые ин-
гибиторы ферментов, поэтому несколько подробнее остановимся на этом ви-
де торможения ферментов.
Необратимое торможение, как уже отмечалось, характеризуется образова-
нием прочного комплекса фермента с ингибитором, который не разрушается
в организме при высоких концентрациях субстрата. Обычно подобное тор-
можение — следствие образования ковалентной связи (с энергией порядка
300—500 кДж) между молекулой ингибитора и функциональной группой
фермента, участвующей в каталитическом процессе.
Взаимодействие необратимых ингибиторов с ферментами, согласно со-
временным представлениям, проходит не в одну стадию (как это было
показано в упрощенной схеме), а через стадию образования промежуточного
фермент- ингибиторного комплекса (EI), подобного комплексу Михаэлиса. В
последующем комплекс EI превращается в более устойчивый комплекс (ЕГ):

При взаимодействии ХЭ и ФОВ таким устойчивым комплексом (ЕГ) яв-


ляется фосфорилированная ХЭ, в случае гексокиназы и иприта — алкили-
рованная гексокиназа и т. д.
Связь между константами скорости реакции промежуточных стадий и
брутто, константной скорости угнетения фермента 2-го порядка ( ki), которая
наиболее часто используется при оценке антиферментативных свойств необ-
ратимых конкурентных ингибиторов, выражается зависимостью:

Специфичность ингибитора к ферменту проявляется, как правило, на ста-


дии образования промежуточного EI-комплекса и характеризуется констан-
той сродства ki=ki+1/ ki+2, имеет вид Ki ≈Ki+2 /Ki Чем меньше ki, тем выше
сродство ингибитора к ферменту.

58
Известно [Aldridge W., 1971], что для некоторых ФОВ при взаимодействии
с ХЭ Ki равны 10 -7 – 10-8 М и менее, т. е. отношения kmj/ki = 102—103 и более.
Это означает, что при взаимодействии ФОВ с ХЭ ферментингиби- торный
комплекс будет образовываться при концентрациях ингибитора в сотни и
тысячи раз меньших, чем при концентрациях субстрата ацетилхолина (АцХ).
Поэтому ФОВ вызывают угнетение ХЭ в присутствии субстрата AцХ.
Специфичность ингибитора к ферменту на стадии образования Е1-комп- •
CKca зависит от структурного соответствия ингибитора активному центру
фермента и сил, определяющих образование комплексов (кулоновских, гид-
рофобных, диполь-дипольных взаимодействий и водородных связей).
Избирательная специфичность в действии ОВ проявляется высоким сродс-
твом к ферменту-мишени. Как правило, отмечается корреляция между степе-
-.ью торможения фермента-мишени и тяжестью поражения. Так, уже в пер-
вых работах по исследованию ФОВ была показана зависимость между
степенью торможения ацетилхолинэстеразы (АХЭ) ЦНС и тяжестью пора-
жения [Коган Ю.С., 1981; Grob D., 1950].

Таблица 1.20. Бимолекулярные константы скорости угнетения эстераз


некоторыми ФОБ при 25°С, л • моль-1/мин-1 [Adje F., Tuba J., 1961; Бо1ег
H.L., 1967; Aldridge W.N., 1988].

Ферменты Е-6001 ДФФ Зарин Табун VX


5 4 7 6
Ацетилхолинэстераза 8•10 3•10 1•10 6•10 7•10 7
Бутирилхолинэстераза 1•10 6 1•10 7 5•10 6 2•10 6 1•10 7
Карбоксилэстераза 8•10 6 3•10 5 2•10 5 2•10 5 7•10 3
Нейротоксичные эстеразы2 3•10 5 3•10 4 6•10 4 8•10 4 7•10 1
Ацетилэстераза 5•10 2 3•10 1 4•10 3 6•10 2 —
Химотрипсин 9 2•10 4 1•10 4 2•10 4 10-1
Трипсин 1,6 1•10 3 3•10 2 2•10 3 10-1
1
Е-600 — диэтил-пара-нитрофенилфосфат-фосфакол.
2
Нейротоксичные эстеразы — эстеразы нервных волокон и других тканей и клеток (лимфоцитов и др.), с
угнетением которых связывают отдаленные нейротоксические эффекты при действии ФОВ.

Как уже отмечалось, ОВ могут взаимодействовать и с другими фермента-


ми, активные центры которых близки по строению активным центрам фер-
ментов-мишеней. Так, ФОВ, помимо АХЭ нервной ткани, взаимодействуют с
холинэстеразой и другими эстеразами тканей внутренних органов. Краткая
характеристика ферментов из класса сериновых гидролаз дана в табл. 1.16.
При взаимодействии с этими ферментами наряду с другими процессами на
токсико-кинетической стадии, рассмотренными выше (см. табл. 1.15), обра-
зуется система последовательных и последовательно-параллельных реакций,

59
скорости которых определяют биохимическую сторону метаболических про-
цессов веществ в организме.
Количественной характеристикой специфичности ФОВ к активным цен-
трам ферментов является бимолекулярная константа скорости угнетения
фермента — кi. Чем больше кi. кем более выражено торможение фермента
при более низких концентрациях ингибитора. В качестве примера в табл. 1.20
приведены константы скорости угнетения эстераз некоторыми ФОВ. Из таб-
лицы видно, что в случае производных метилфосфоновой кислоты константы
скорости угнетены, АХЭ выше констант скоростей угнетения других эстераз.
Рассмотренные примеры иллюстрируют биохимическую избирательность
действия веществ на молекулярном уровне, что является причиной избира-
тельного угнетения определенных биомишеней при действии ОВ в низких
концентрациях, в то время как в этих условиях с другими биомишенями ОВ
не вступают в реакцию или вызывают не столь сильное торможение. Этим
ФОВ отличаются от ФОС-пестицидов [Бресткин А.П., 1973; Розенгарт В.И.,
1973, 1978].
1.10. Действие токсичных веществ на нуклеиновые кислоты
Некоторые ОВ и другие токсичные вещества специфически действуют на
нуклеиновые кислоты и нарушают их матричную функцию. Различают
вещества, нарушающие:
 репликация ДНК
 транскрипцию в основном ингибиторы РНКаз
 регуляторные механизмы функционирования отдельных оперонов
хромосом.
Вещества, взаимодействующие с ДНК и РНК, обладают различными ме-
ханизмами действия. Некоторые вещества (актиномицин и др.) образуют
комплексы с ДНК, нарушая работу ферментов. Для других веществ хаак-
терен так называемый процесс интеркаляции (вставления) молекулы веще-
ства между соседними парами оснований двойной спирали ДНК, что приво-
дит к нарушению последовательности нуклеотидов в ДНК и сдвигу рамки
при транскрипции. Подобным действием обладают некоторые мутагенные
ароматические соединения (профлавины, диоксин и др.). Некоторые веще-
ства взаимодействуют с ДНК, алкилируя, ацилируя и окисляя функциональ-
ные группы нуклеотидов. Появление модифицированных нуклеотидов по-
вышает вероятность ошибок спаривания при репликации и транскрипции,
что приводит к мутациям — нарушениям строения и функций нуклеиновых
кислот.
Для понимания сущности химического мутагенеза рассмотрим механизм
мутагенного действия азотистой кислоты, который впервые был исследован в

60
начале 60-х годов XX в. на вирусе табачной мозаики и, как было показано,
состоит в дезаминировании оснований нуклеиновых кислот. Было установ-
лено, что при этом появляется несколько вариаций (схема 1.1). В результате
дезаминирования цитозина возникает урацил, который способен к образо-
ванию водородных связей теперь уже не с гуанидином, а с аденином (см. схе-
му 1.1, И, а), при последующих репликациях ДНК это приводит к замене ос-
нований Ц— Г→ А—Т (см. схему 1.1, И, б). При дезаминировании аденина
образуется гипоксантин, который соединяется не с тиамином, а с цитозином
(см. схему 1.1, 1П, а), в результате чего при последующей репликации ДНК
пара оснований А—Т заменяется на Г— Ц (см. схему 1.1, III, б). При дезами-
нировании гуанина образуется ксантин, однако, он, как и гуанин, соединя-
ется с цитозином (см. схему 1.1, IV, а), поэтому дезаминирование гуанина не
вызывает мутации (см. схему 1.1, IV, б). Как видим, не всякое изменение в
основаниях нуклеиновых кислот приводит к мутации.
Таким образом, при действии азотистой кислоты следует ожидать замены
пары А—Т →Г—Ц и пары Г—Ц →А—Т в ДНК и соответствующих замен в
РНК с учетом, что на место тимина становится урацил.
В настоящее время хорошо изучен молекулярный механизм действия
многих других мутагенных веществ. Например, геометрически подобный ти-
мину 5-бромурацил, включающийся в ДНК при репликации, может обра-
зовывать пары и с аденином, и с гуанином. В результате этого будут возни-
кать при дальнейшей репликации ДНК замены пар оснований Г—Ц → А—Т
и А—Т Г—Ц. Включение 2-аминопурина ДНК, способного образовывать
пары как с тимином, так и с цитозином, обычно приводит, с одной стороны, к
замене А—Т→ Г—Ц, а с другой — Г—Ц→ А—Т. Изучено мутагенное дейс-
твие и других веществ. Для военной токсикологии наибольший интерес пред-
ставляют мутагенные алкилирующие соединения.
Еще в 40-х годах XX столетия было показано, что некоторые алкилиру-
ющие соединения (иприты, этиленимины и др.) обладают выраженным му-
тагенным действием. Эти вещества реагируют с нуклеиновыми кислотами,
алкилируя пуриновые основания и фосфатные группы [Кнунянц И.Л., Ло-
шадкин Н.А., 1965]. Алкилирование оснований (в основном гуанина) при-
водит к разрыву гликозидных связей между основаниями и остатками дез-
оксирибозы, что вызывает депуринизацию ДНК. Наиболее эффективны
бифункциональные алкилирующие соединения (иприты и др.), которые вза-
имодействуют с соседними парами оснований, вызывая двустороннюю
депуринизацию ДНК. (схема 1.2).

Схема 1.1. Молекулярный механизм мутагенного действии

61
дезаминирующих веществ

I — исходные и комплементарные пары ДНК: Т—А и Ц—Г.


II—дезаминирование цитозина под действием мутагенного вещества и образование урацила (а), что
вызывает при последующих делениях и репликациях ДНК замену пары оснований Ц—Г на А—Т, т. е.
точечную мутацию (б).
III — при дезаминировании аденина образуется гипоксантин (а), что вызывает замену пары оснований
А—^Т на Г—Ц (б).
IV — в результате дезаминирования гуанина образуется ксантин (а), что может не приводить к замене
пар оснований при последующих репликациях ДНК, т. е. мутация не проявляется.
V — исходные и комплементарные пары ДНК: Т—А и Ц—Г.
VI —дезаминирование цитозина под действием мутагенного вещества и образование урацила (а), что
вызывает при последующих делениях и репликациях ДНК замену пары оснований Ц—Г на А—Т, т. е.
точечную мутацию (б).
VII — при дезаминировании аденина образуется гипоксантин (а), что вызывает замену пары оснований
А—^Т на Г—Ц (б).
VIII — в результате дезаминирования гуанина образуется ксантин (а), что может не приводить к замене
пар оснований при последующих репликациях ДНК, т. е. мутация не проявляется.пуринизацию ДНК (схема
1.2). В этом и состоит смысл точечных мутаций при действии иприта.

Схема 1.2. Бифункциональные алкилирующие соединения

CH3

CH2 CH2 N CH2 CH2


O O
N N

62
HN
N N

А Т Ц Г Т А Г А

Т А Г Ц А Т Ц Т

В этом и состоит смысл точечных мутаций при действии иприта.


Продукт взаимодействия бис-алкилирующего соединения - (ββˋбис-
хлорэтил) метиламина с двумя остатками гуанина в ДНК; гипотетическая
схема сшивания (с последующей депуринизацией) двух противоположных
спиралей ДНК бис-алкилируюшими соединениями путем взаимодействия с
двумя остатками гуанина. В этом случае репарационные процессы в клетках
оказываются менее эффективными и проявляется действие мутагенных
агентов.
В результате действия мутагенных веществ наблюдаются нарущения:
1) деления клеток (митоза) в органах кроветворения и других быстро де-
лящихся клетках и тканях;
2) синтеза белков (ферментов) в клетках.
Резорбтивное действие иприта на клетки органов кроветворения и других
тканей рассматривается ниже.
Помимо мутаций, возникших в результате дезаминирования оснований
РНК ВТМ, в последующих работах исследовали и другие мутации, возника-
ющие при алкилировании и замене оснований на модифицированные осно-
вания и т. п. Были составлены подробные карты изменения структуры белков
и полипептидов под влиянием мутации в нуклеиновых кислотах. Подобные
работы, как и другие исследования, подтвердили общие теоретические по-
ложения о генетической сущности химического мутагенеза.
Среди других токсичных веществ, взаимодействующих с нуклеиновыми
кислотами, наиболее изучены следующие.
Актиномицин — токсичный антибиотик (LD50 = 1 мг/кг, внутрибрющин-
но, внутримыщечно, внутривенно), образует прочные комплексы с ДНК,
располагаясь в малой борозде двойной спирали ДНК, в результате чего воз-
никает барьер на пути движения фермента РНК-полимеразы и обрывается
синтез и РНК.

63
Аманитин — токсичный полипептид, вьщеленный из грибов Amanis
phalloides (бледная поганка); специфический ингибитор транскрипции и
РНК-полимераз. Токсичен: LD50 = 0,04 мг/кг (внутрибрюшинно, внутримы-
шечно, подкожно), для человека 0,1 мг/кг.
Экзотоксин, продуцируемый Вас. thuringiensis, — небелковый яд, в состав
которого входят аденин, D-рибоза, D-глюкоза, соединенные эфирной связью
с фосфорилированной аллариновой кислотой. Ингибитор транскрипции.
Токсичен: LD50 = 0,016 мг/кг (внутримышечно).
Подавление репликации и транскрипции вызывают также некоторые аф-
латоксины, продуцируемые грибами Aspergillus flavus.
Некоторые вещества обладают специфическим механизмом действия, вы-
зывая хромосомные мутации. Так, колхицин, выделенный из растения
Colchicum autumnale, является специфическим ингибитором митоза, блоки-
рует расхождение хромосом и вызывает гибель клеток. Токсичен: LD 50 = 3 мг
для мыши, введенной внутримышечно или внутрибрюшинно, 0,125 мг/кг для
собаки, введенной per os, для человека 0,3 мг/кг (per os).
Известны и другие токсичные вещества, воздействующие на генетический
аппарат клеток, например диоксин — сильно мутагенное вещество, примесь
к рецептурам дефолиантов, использовавшихся армией США во Вьетнаме (см.
главу 4).

1.11. Отравляющие вещества и токсины как ингибиторы синтеза белков


на рибосомах.
Иприты и другие вещества, действующие на нуклеиновые кислоты, в
конечном итоге нарушают синтез белков. Кроме того, существуют токсичные
вещества, специфически нарушающие синтез белков на рибосомах в ходе
трансляции.
Трансляция — синтез полипептидных цепей на рибосомах с участием
информационных РНК, транспортных РНК и внерибосомальных факторов
(специфических белков, макроэргических соединений и ионов металлов).
Стадии трансляции.
1)инициация — начало синтеза полипептидной цепи;
2) элонгация — продолжение синтеза;
3) терминация — окончание синтеза полипептидной цепи.
Специфические ингибиторы трансляции, как правило, избирательно вза-
имодействуют с отдельными белками рибосом и внерибосомальными фак-
торами.
Следствием этого служит избирательность:
1)в действии на отдельные стадии трансляции;

64
2)в действии на рибосомы различных организмов (простейших и высших
организмов). Многие антибиотики (стрептомицин, тетрациклины, эритро-
мицин и др.), являющиеся специфическими ингибиторами трансляции у
бактерий, используют в качестве противобактериальных средств.
Некоторые ингибиторы синтеза белков на рибосомах высших организмов
обладают высокой физиологической активностью в отношении млекопита-
ющих. К ним относятся рицин, абрин, модецин, лектин и другие полипеп-
тидные токсины (молекулярная масса 30 000—80 ООО), выделенные из рас-
тений, которые, как правило, ингибируют стадию элонгации. Высокоток-
сичный бактериальный дифтерийный токсин (LD50 = 0,2 мкг/кг, введен
внутримычшечно, внутрибрюшинно) также блокирует синтез полипептидов
за счет действия на факторы элонгации и НАД. Токсин Т-2 — один из ми-
котоксинов трихотецинового ряда, продуцируемых различными видами гри-
бов рода фузариев, блокирует стадию инициации (LD 50 5 мг/кг для крысы,
введенный per os). Угнетение синтеза белков на рибосомах приводит к на-
рушению синтеза ферментов, белков мембран клеток и белков, участвующих
в иммунной защите организма, а также других белков клеток и тканей, что
вызывает нарушения обменных процессов и физиологических функций ор-
ганизма.
1.12. Действие отравляющих веществ на митохондрии. Отравляющие
вещества как ингибиторы тканевого дыхания и энергетических
процессов в клетках
Некоторые ОВ и токсины (люизит, цианиды и др.) являются ингибиторами
тканевого дыхания и энергетических процессов в клетках [Курляндский Б.А.,
Ротенберг Ю.С. и др., 2002].
Тканевое дыхание — совокупность биохимических процессов в клетках и
тканях, связанных с окислением углеводов (глюкозы и др.) и липидов, при
котором образуются макроэргические соединения (АТФ и др.). Различают
два типа тканевого дыхания: аэробное — с участием кислорода, который
доставляется в клетки гемоглобином крови, анаэробное — в отсутствие
кислорода. При анаэробном дыхании образуется молочная кислота, при
аэробном дыхании конечными продуктами окисления глюкозы являются СО2
и Н2О. Основные процессы тканевого дыхания происходят в митохондриях
клеток. В нейронах, клетках сердечной мышцы и некоторьгх других тканях
основным является аэробное дыхание.
Для понимания механизма действия токсичных веществ целесообразно
рассмотреть основные стадии тканевого дыхания (рис. 1.4):
1)окисление углеводов (глюкозы и др.) до пировиноградной кислоты (пи-
рувата), из которой в последующем при анаэробном дыхании образуется мо-

65
лочная кислота, а при аэробном — ацетил-кофермент А (ацетил-КоА). На
этой стадии из 1 моля глюкозы образуются 2 моля АТФ;
2) включение ацетил-КоА в цикл трикарбоновых кислот и его метаболи-
ческие превращения до СО2 (NaHC03) с отщеплением от окисляемых суб-
стратов атомов водорода, которые поступают к коферментам дегидрогеназ
(НАД и флавопротеидам), а от них к коферменту Q (KoQ);

Рис. 1.4. Энергетический обмен в клетках.


1 — иприт угнетает гексокиназу; 2 — люизит ингибирует пируватоксидазу; 3 — фторацетат, превра-
^ющийся во фторлимонную кислоту, угнетает аконитазу — фермент цикла Кребса; 4 — циан-ион блокирует
цитохром аз (цитохромоксидазу); 5 —окись углерода взаимодействует с гемоглобином, эбразуя
карбоксигемоглобин; 6 — гемолитические яды (AsHj и др.) действуют на оболочку эритроцитов, вызывая
гемолиз; 7 — вещества удушающего действия (фосген и др.) нарушают проницаемость стенок альвеол
легких, вызывая отек легких; 8 — ФОВ вызывают бронхоспазм; 9 — опий и дру- ■хе наркотики, а также
ФОВ (зоман) вызывают угнетение дыхательного центра ЦНС. Места действия 08 и ядов показаны в
кружках, обозначенных цифрами.

3) транспорт электронов по цитохромам. До сих пор субстраты окислялись


путем дегидрирования метаболитов. После поступления атомов водорода на
KoQ механизмы окислительно-восстановительных процессов изменяются.
Движение электронов и протонов осуществляется по раздельным путям: ио-
ны водорода от KoQ поступают в общий пул — в водно-белковую фазу мем-
бран митохондрий, откуда извлекаются на конечной стадии — при образо-
вании воды. Электроны же поступают к ионам железа простетических групп
цитохромов, образующих «ансамбли» дыхательных цепей переносчиков, рас-
положенных на внутренних мембранах крист митохондрий.
Цитохромы — белки (молекулярная масса 15 000—25 ООО), по строению
близки к гемоглобину, содержат простетическую фуппу (тем) и ионы железа.
Однако в отличие от гемоглобина, в котором валентность атома железа
(Fe2+) при присоединении молекулярного кислорода не изменяется,

66
валентность атомов железа в цитохромах при транспорте электронов
постоянно изменяется (Ре2+ ^ РеЗ+). На последнем цитохроме (цитохром аз),
который называется также цитохромоксидазой, завершается дыхательная
цепь переносчиков электронов. Окисление восстановленного цитохрома а^
идет за счет передачи электронов на кислород с участием протонов с
образованием воды:
4е (4Fe 2+, цитохром а з ) + 4Н + + 0 2 2Н2О + 4FeЗ+ (цитохром a3)

Важнейшей чертой всего механизма окисления с участием дыхательной цепи


переносчиков с митохондриях является сопряженность двух процессов —
переноса электронов (окисления) и фосфорилирования с образованием АТФ
из АДФ и фосфата. Этот процесс также называют окислительньш
фосфорилированием. При прохождении одной пары электронов по
дыхательной цепи образуются 3 молекулы АТФ. При аэробном окислении
одной молекулы глюкозы на цитохромы поступают 12 пар электронов, что
соответствует образованию 36 молекул АТФ (еще 2 молекулы АТФ
появляются на ранних стадиях окисления), в то время как при анаэробном
окислении образуются лишь 2 молекулы АТФ. Вот почему аэробное
окисление энергетически более выгодно, чем анаэробное, и оно в основном
присуще нейронам, клеткам миокарда и другим тканям.
Некоторые ОВ и токсины специфически нарушают отдельные стадии тка-
невого дыхания и энергетических процессов в клетках. Выделяют
следующие группы ингибиторов тканевого дыхания:
1) ингибиторы ферментов окисления углеводов и липидов на стадиях,
предшествующих циклу Кребса (иприт, люизит и др.);
2) ингибиторы ферментов цикла Кребса (фторацетат и др.);
3) ингибиторы окислительного фосфорилирования, которые можно раз-
делить на две подгруппы:
а) вещества, действующие на цитохромы (цианиды и др.);
б) вещества, нарушающие проницаемость мембран митохондрий, синтез АТФ
(валиномицин, строфантин и др.).
Известны и другие вещества, вызывающие кислородное голодание в
тканях организма, нарушающие функцию органов дыхания (ОВ удушающего
действия и др.) и транспорт кислорода от легких к тканям (кровяные яды и
др.).

67
1.13. Действие отравляющих веществ на клеточные мембраны
ОВ удушаюш,его действия, которые были применены во время Первой
мировой войны, вызывают нарушения проницаемости мембран клеток стенок
альвеол и кровеносных капилляров легких, в результате чего развивается
отек легких. В данном случае речь идет о специфическом действии ОВ на
мембраны клеток альвеол. Однако в настоящее время известно большое
количество веществ, нарушающих функции клеточных мембран
(мембранотропные яды). Механизм токсического действия подобных
веществ разнообразен, так же как и многообразны функции биологических
мембран. Этому вопросу в последние десятилетия посвящены многие
фундаментальные исследования в биоорганической химии и молекулярной
биологии [Овчинников Ю.А., 1992]. Остановимся лишь на некоторых
примерах, иллюстрирующих механизмы действия мембранных ядов.
Многие вещества специфически нарушают проницаемость биомембран, в
частности ионные потоки. Так, валиномицин и грамицидин — токсичные ан-
тибиотики (LD50 равны 1 и 3 мг/кг соответственно, введенные внутримы-
шечно, подкожно) вызывают нарушения проницаемости К+ и Na+ через мем-
браны митохондрий. Интересен механизм действия валиномицина —
циклододекандепсипептидаза, содержащего по 2 остатка L-вал, D-вал, L-мо-
лочной кислоты и D-a-оксиизовалериановой кислоты, образующих 36-член-
ный цикл (кольцо), внутрь которого попадает К"*", который оказывается в
гидрофобном бласлете молекулы валиномицина. В таком виде К"*"
транспортируется через мембраны митохондрий. В результате нарушений
ионньгх потоков через мембраны митохондрий блокируется синтез АТФ.
В некоторых случаях имеется нарушение ионных потоков вследствие уг-
нетения ферментов мембран. Так, строфантин (оубаин) (LD 50 = 17,2 мг/кг,
введенный внутрибрющинно, внутримышечно) является ингибитором
Na+ /К+-зависимой АТФазы — фермента, участвующего в активном транс-
порте катионов через мембраны клеток сердечной мышцы (в основном на-
рушается транспорт Na+).
Некоторые токсичные вещества действуют на мембраны лизосом клеток.
Так, афлатоксины (LD50 = 7,5 мг/кг) и другие микотоксины вызывают на-
рушения проницаемости лизосом клеток печени. Известны и другие токсич-
ные мембранотропные вещества.

67
1.14. Вещества, нарушающие высшие системы регуляции обмена
веществ и физиологических функций организма, токсичные
нейротропные вещества
Обмен веществ и физиологические функции организма регулируются на
различных уровнях (молекулярном, клеточном, органотканевом, системном и
целостного организма). К высшим системам регуляции относятся нервная и
гуморальная системы высших животных и человека. Особо важное значение
имеет нервная система человека, которая возникла в ходе эволюции живых
су- ш,еств на Земле.
Токсичные вещества, избирательно действующие на нервную систему,
обычно называются токсичнъши нейротропными веществами. Существуют
различные классификации нейротропных веществ: по характеру действия на
нервную систему и возникающим эффектам, по действию на различные
отделы нервной системы и др. Наиболее часто используют классификацию
нейротропных веществ, предложенную Ю.А. Овчинниковым, в которой
учтены механизмы действия на проведение нервного импульса.
В соответствии с этой классификацией различают вещества, нарушающие
1)проведение нервного импульса по нервному волокну (аксону) — аксо-
нального действия;
2)синтез, хранение и выделение медиатора в синаптическую щель — пре-
синаптического действия;
3) взаимодействие медиатора с рецептором и функционирование постси-
наптической мембраны, а также угнетающие ферменты разложения медиа-
тора — постсинаптического действия.
Примеры веществ аксонального действия — тетродотоксин и сакситоксин,
блокирующие натриевые каналы нервных волокон. Примеры веществ,
нарушающих проведение нервных импульсов через синапсы, в которых ме-
диатор — ацетилхолин и ГАМК, а также их токсикологическая характерис-
тика приведены в табл. 1.21.
Под рецепторами в широком смысле подразумеваются структурные еди-
ницы мембран клеток, с которыми избирательно взаимодействуют медиато-
ры, гормоны и другие физиологически активные вещества (ФАВ), вызыва-
ющие определенные биоэффекты в клетках. Рецепторы мембран нервных
клеток представляют собой белки, имеющие специфическую третичную и
четвертичную структуры. Так, холинорецепторы состоят из 4—5 субъединиц
с молекулярной массой 60 000—80 000.
Многие рецепторы образуют прочные комплексы с белками, липидами и
другими компонентами биомембран (гликопротеидами и др.). При взаимо-
действии со специфическим эффектором (медиатором, гормонов или ФАВ)

68
происходят определенные конформационные изменения рецептора. Это
приводит к изменению конформации структурных элементов постсинапти-
ческой мембраны в непосредственной близости от ионных каналов (ионо-
форов).
Основные механизмы преобразования возбуждения рецепторов в опреде-
ленные биоответы клеток (рис. 1.5):
а) раскрытие ионных каналов и возникновение ионных потоков, что при-
водит к изменению поляризации биомембран (рис. 1.5, А).

Таблица 1.21. Вещества, нарушающие различные стадии синаптической


передачи

Действие на отдельные Вещества, действующие на синапсы


стадии синаптической
холинергические ГАМКергические
передачи
Вещества пресинаптического действия
Нарушение синтеза медиа- Морин, винилпиридины и Токсопиримидины и другие
тора другие ингибиторы холин- ингибиторы глутаматдекар-
ацетилазы боксилазы
Ботулинические токсины,
Нарушение хранения и вы- Тетаноспазмин
нейротоксины скорпионов,
деления медиатора
пауков и др.
Вещества постсинаптического действия
Эффекторы рецепторов Мускарин, никотин и другие Мусцимол, диазепам и
Агонисты холиномиметики другие ГАМКмиметики
Бикукулин, пикротоксинин,
Атропин, BZ и другие холи- силатраны,
Антагонисты
нолитики бициклофосфаты и другие
ГАМКпитики
Вещества, действующие на
другие участки пост- Гистрионикотоксин и др. -
синаптической мембраны
ФОВ, карбаматы и другие Гидроксиламин и другие
Ингибиторы ферментов раз-
необратимые ингибиторы ингибиторы
ложения медиатора
АХЭ ГАМКтрансаминазы

69
Рис. 1.5. Действие медиатора (гормона) на рецептор, сопровождающееся раскрытием ионных каналов (А),
активацией ферментов на внутренней поверхности биомембраны и образованием под действием фермента
внутриклеточного медиатора (цикпо-АМФ), который вызывает биоэффекты в клетке (Б).
а—состояние покоя, ионный канал закрыт; б—состояние возбуждения при образовании комплекса
медиатора (гормона) с рецептором, ионный канал раскрыт.
ИК — ионный канал; ЛМ — липидная мембрана; ЛМ' — липидная мембрана после возбуждения рецептора
и МИП (МИП — модулятор ионной проницаемости); МИП' — возбужденный медиатор ионной
перестройки; Р — рецептор; Р' — возбужденный рецептор; Т—трансдуктор; Т'—возбужденный
трансдуктор; Ф — фермент; Ф — активированный фермент. АТФ — аденозинтрифосфат; цАМФ —
циклический аденозинмонофосфат (внутриклеточный медиатор).

б) активация ферментов на внутренней поверхности биомембран, катали-


зирующих образование внутриклеточных медиаторов (цикло-АМФ из АТФ и
др.; рис. 1.5, Б). Смысл этого механизма состоит в том, что под действием
относительно небольшого количества молекул медиатора (гормона и другого
ФАВ) на активный центр рецептора с внешней стороны мембраны образу-
ется большое количество внутриклеточных медиаторов, участвующих в фор-
мировании биоответов клеток.
Вещества, действующие на рецепторы и вызывающие определенные
физиологические эффекты, как правило, называются агонистами и
антагонистами.
Агонисты — вещества, оказывающие действие, подобное таковому меди-
атора, поэтому их называют также миметиками (от mimesis — подобный).
Например, в холинергических синапсах агонисты (холиномиметики) вызы-
вают деполяризацию постсинаптической мембраны и возбуждение клеток, а
затем возбуждение холинергических отделов нервной системы (табл. 1.22).

70
Таблица 1.22. Примеры некоторых агонистов и антагонистов
холинергических и ГАМКергических синапсов и вызываемых ими
эффектов

Синапс Агонисты (миметики) Антагонисты (литики)


Холинергический Мускарин, никотин и др. Атропин, вещество BZ и
холиномиметики другие холинолитики

Вызывают возбуждение и Вызывают угнетение и


судороги купируют судороги
Диазепам, фенобарбитал и Бикукулин, пикротоксинин
другие ГАМКмиметики и другие
ГАМКергический
Вызывают угнетение и ГАМКлитики Вызывают
купируют судороги возбуждение и судороги

Антагонисты — вещества, оказывающие действие, противоположное та-


ковому медиатора, и поэтому называются также литиками (от litis — ослаб-
ляющий). В холинергических синапсах антагонисты (холинолитики) пре-
пятствуют деполяризации постсинаптической мембраны (ПостСМ) и
вызывают торможение (угнетение) холинергических отделов нервной систе-
мы (см. табл. 1.22).
Вещества, действующие на рецепторы, делятся на конкурентные и некон-
курентные. Конкурентными называются вещества, взаимодействующие с те-
ми же активными центрами рецептора, с которыми взаимодействует медиа-
тор Неконкурентные вещества взаимодействуют с другими участками
рецептора или ПостСМ. Так, гистрионикотоксин действует на ПостСМ хо-
линергического синапса вне холинорецептора. В ряде случаев ПостСМ имеет
сложное строение, например в ГАМКергическом синапсе, поэтому деление
на конкурентные и неконкурентные эффекторы является условным, как и
использование терминов «ГАМКлитики» и «ГАМКмиметики».
Важно отметить, что агонисты и антагонисты в разных синапсах нервной
системы вызывают различные эффекты. Так, из табл. 1.22 видно, что возбуж-
дение нервной системы вызывают холиномиметики и ТАМКлитики, а тормо-
жение — холинолитики и ТАМКмиметики.
Изучение эффектов, вызываемых агонистами и антагонистами, имеет
важное значение для определения механизмов токсического действия ней-
ротропных веществ и разработки средств медицинской защиты.
В заключение целесообразно несколько более подробно остановиться на
биохимических механизмах функционирования рецепторов различных типов
и их роли в регуляции биохимических процессов в клетках и тканях. Как уже

71
отмечалось, условно выделяют два основных типа наиболее важных рецеп-
торов, регулирующих ионную проницаемость биомембраны (БиоМ) клеток.
1. Рецепторы (Р), непосредственно связанные с «быстрыми» ионными
каналами (БИК). К ним относятся холинорецепторы (в комплексе с Na +-
кaнaлaми), ГАМК-Р (в комплексе с С1- -ионными каналами) и др. При
взаимодействии Р, связанных с БИК, как правило, с низкомолекулярными
лигандами (ацетилхолином, ГАМК, мускарином и другими
холиномиметиками, фенобарбиталом, диазепамом и другими
ГАМКмиметиками) происходит возбуждение Р (Р → Р ⃰ ), обусловленное
определенными конформационными перестройками в молекулах белков и
липопротеидных комплексов. Эти перестройки в холинорецепторах и ГАМ
Крецепторах различные, что является примером уникальных специфических
особенностей белков Р как регуляторов метаболических процессов на
клеточном уровне. Активизированный рецептор (Р*) через модулятор ионной
проницаемости (МИП) способствует раскрытию ионного канала (в данном
случае БИК) на постсинаптической мембране (в случае нейротропных
синаптотропных веществ) и в более широком смысле — на БиоМ клеток.
Раскрытие БИК приводит к быстрому повышению концентрации ионов на
внутренней поверхности БиоМ, что в свою очередь сопровождается
деполяризацией (при прохождении по Na + -кaнaлaм) или гиперполяризацией
(при прохождении по С1- -каналам) БиоМ. На рис. 1.5 такие рецепторы
условно показаны как рецепторы и БИК типа А. Действие таких рецепторов
проявляется в виде биоэффектов на клеточном уровне в течение
миллисекунд.
2. Рецепторы, связанные с «медленными» ИК (условно MP). При возбужде-
нии таких Р под действием адреналина, полипептидных гормонов(инсулина
и др.) происходит активация фермента ^аденилатциклазы), находящегося на
внутренней поверхности БиоМ (Ф → Ф ). Это сопровождается синтезом из
аденозинтрифосфата циклоаденозинмонофосфата (АТФ → цАМФ) и из гуа-
нозинтрифосфата циклогуанозинмонофосфата (ГТФ → цГМФ), т. е. из нук-
леотидтрифосфатов образуются циклические нуклеотид монофосфаты,
которые являются своеобразными внутриклеточными гормонами (медиато-
рами), вызывающими различные биоэффекты в разных клетках под дейс-
твием их специфических ферментов. На рис. 1.5 Р и МИК условно показаны,
так же как Р типа Б. В функционировании этих Р важную роль играют
пуриновые основания, поэтому такие Р получили название «пуриновые ре-
цепторы».

72
Во второй половине XX в. было показано, что механизм передачи возбуж-
дения рецепторов связан с обменом циклических нуклеотидмонофосфатов:
циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмо-
нофосфата (цГМФ). Наиболее подробно этот процесс исследован на примере
адренорецепторов и обмена цАМФ. Установлено, что рецептор, находящийся
на внешней стороне мембраны нервной клетки, через трансдуктор соединен с
каталитической субъединицей, обладающей ферментативной активностью и
называемой «аденилатциклазой». Под действием медиатора (норадренали-
на), гормонов или других биологически активных вешеств происходят воз-
буждение рецептора и активация аденилатциклазы, катализирующей синтез
цикло-АМФ из АТФ. Образовавшийся цАМФ взаимодействует с рецептор-
ной поверхностью другого аллостерического белка — фермента
протеинкина- зы, который состоит из двух субъединиц — регуляторной и
каталитической. Взаимодействие цАМФ с регулярной субъединицей
приводит к активации каталитической, которая катализирует
фосфорилирование специфических белков (белков мембран нервных клеток,
микроканальцев и др.), изменяя их свойства. Установлено, что
фосфорилирование белков мембран нервных клеток сопровождается
изменением ионной проницаемости нервных мембран, что лежит в основе
распространения импульса по БиоМ. После десорбции с аллостерического
участка протеинкиназы цАМФ подвергается воздействию фосфодиэстеразы
и превращается в АМФ.
Рассмотренная выше схема иллюстрирует современные представления о
механизмах действия медиаторов и гормонов на рецепторы. Эти механизмы с
участием циклических нуклеотидмонофосфатов достаточно общие. Так,
например, показано, что в холинергических нейронах возбуждение холино-
рецептора реализуется путем регуляции уровня и обмена цГМФ, т. е. имеет
место связь между рецепторами различных типов.
Известно, что молекулярный механизм действия некоторых физиологи-
чески активных веществ на ЦНС, проницаемость капилляров, сердечную
мышцу и другие специфические ткани связан с нарушением обмена цикли-
ческих нуклеотидмонофосфатов [Овчинников Ю.А., 2002].

1.15. Стадия функциональных расстройств. Гипоксии и их роль при


интоксикации веществами смертельного действия

В общей картине развития интоксикации после поражения биомишеней


ОВ и токсинами можно условно выделить следующие этапы:

72
 первичные нарушения биохимических и биофизических процессов пос-
ле воздействия токсичных веществ на биомишени (на молекулярном и
субклеточном уровнях);
 развитие патологических процессов (и одновременно компенсаторных
приспособительных реакций) на клеточном и органном уровнях, а
также на уровне систем органов и организма в ответ на действие ОВ;
 развитие выраженных симптомов интоксикации (поражения).

В большинстве случаев при поражениях ОВ и токсинами удается довольно


четко проследить последовательность развития патологических процессов. В
качестве примера рассмотрим динамику развития интоксикации при по-
ражении ФОВ.
Действие ФОВ (зарин, зоман, VX) связано в основном с угнетением АХЭ в
холинергических синапсах и накоплением в них избыточных концентраций
АцХ, что приводит к перевозбуждению ЦНС и парасимпатического отдела
вегетативной нервной системы и является причиной возникновения первых
симптомов поражения (миоз, бронхоспазм и др.). Важным моментом с точки
зрения развития дальнейших синдромов поражения является острая кисло-
родная недостаточность организма (гипоксия), возникающая вследствие
бронхоспазма и закупорки воздухоносных путей обильными выделениями
слизистых желез. Это приводит к уменьшению легочной вентиляции и не-
достаточности кислорода в крови и тканях на фоне судорог. Особенно чувс-
твительны к кислородному голоданию нервные клетки, которые, кроме того,
перевозбуждены благодаря прямому действию ФОВ на холинергические си-
напсы нервной системы. Гипоксия сопровождается выраженными наруше-
ниями энергетических процессов в нервной, мышечной и других тканях. При
дальнейшем развитии интоксикации в условиях кислородного голодания су-
дороги сменяются параличами. Паралич дыхательных мышц вызывает оста-
новку дыхания. На фоне сильного кислородного голодания наступают нару-
шения жизненно важных функций ЦНС, в частности дыхательного и
сосудодвигательного центров, что приводит к остановке сердца.
Таким образом, при поражениях ФОВ организм погибает в результате
сильного кислородного голодания. Это, по-видимому, довольно типично для
многих ОВ смертельного действия [Сошественский Н.А., 1933; Курлянд-
ский Б.А., 1975].

В военной токсикологии используют следующую классификацию веществ,


вызывающих различные виды гипокси1.

73
1. Вещества, вызывающие центральные гипоксии вследствие действия яда
на клетки дыхательного и сосудодвигательного центров ЦНС. К ним
относятся некоторые наркотики (из группы опия), а также ФОВ (зоман)
при их прямом действии на клетки дыхательного центра. К этой же
группе могут быть отнесены некоторые судорожные яды центрального
действия (ГАМКантагонисты и др.), вызывающие сильные судороги, во
время которых развивается гипоксия.
1
( в специальной литературе описаны другие классификации гипоксии. В целях
краткого изложения основных представлений о механизмах гипоксии и их роли в развитии
поражения веществами смертельного действия в учебнике используется несколько
упрощенная классификация гипоксии.)
2. Вещества, вызывающие легочные гипоксии (гипоксические гипоксии), в
основе которых лежат нарушения функций органов дыхания. Обычно
выделяют две подгруппы ядов:
а) ОВ, действующие на легочную ткань (стенки альвеол), — ОВ удушающего
действия и др.;
б) ОВ, вызывающие бронхоспазм, бронхорею и другие нарушения про-
ходимости воздухоносных путей (ФОВ, мускарин и др.).
2. Вещества, вызывающие гемическую гипоксию, в основе которой лежит
уменьшение количества эритроцитов (гемолитические яды — гемолизины
змеиных ядов и др.) или уменьшение количества гемоглобина, способного
транспортировать кислород (образование карбоксигемоглобина при отравле-
ниях окисью углерода и метгемоглобина при действии метгемоглобинобра-
зователей).
3. Вещества, вызывающие тканевую гипоксию, в основе которой лежит уг-
нетение различных стадий тканевого дыхания: действие цианиона на ци-
тохромоксидазу, иприта — на гексогеназу, люизита — на пируватоксидазу и
фторкарбоновых кислот — на аконитазу и т.д.
4. Вещества, вызывающие гипоксии смешанного типа и
характеризующиеся одновременным нарушением функций нескольких
систем на различньгх уровнях. Именно такой тип гипоксии наиболее часто
встречается при интоксикации современными ОВ и токсинами смертельного
действия (ФОВ и др.).
Борьба с кислородным голоданием — одно из важнейших мероприятий
при оказании помощи пораженным веществами смертельного действия.
Одним из основных механизмов поддержания гомеостаза в организме
теплокровных млекопитающих является система кислотно-основного
баланса (КОБ) и транспорта газов крови (ТГК), количественные показатели
которых — важные критерии оценки состояния гомеостаза [Голиков С.И.,

74
Саноцкий И.В., Тиунов Л.Д., 1986; Лужников Е.А., 2001; Курляндский Б.А. и
др., 2002]. Имеется множество публикаций по оценке КОБ и ТГК при
интоксикациях различными ТВ, различных нагрузках в спортивной
медицине, клинических обследованиях и др.
В последние годы XX в. были опубликованы результаты исследований по
измерению показателей КОБ и ТГК (рН, BE, РСО 2, РО2, О2, Hb02, НСО3,
MtHb и др.) при интоксикации различными дозами ОВ (ТВ) смертельного
действия, вызывающих различные типы гипоксий. При этом были исполь-
зованы единые методические подходы.

Исследовали ОВ (ТВ) смертельного действия, вызывающие различные ти-


пы первичных гипоксий:

 ОВ и ТВ, вызывающие быстроразвивающуюся первичную цитотокси-


ческую гипоксию, циансодержащее соединение — нитропруссид натрия,
— донор CN-;
 ТВ, вызывающее гемическую гипоксию, метгемоглобинобразователь:
нитрит натрия (NaN02);
 ОВ цитотоксического замедленного действия: иприт;
 ОВ нервно-паралитического действия, вызывающее гипоксии смешан-
ного типа: зарин;
 нейротропное ТВ судорожного действия: пестицид норборнанового типа
ГАМКантагонист, вызывающий гипоксии нафузки (норборнан);
 комбинированное действие CN и NaN02 на фоне норборнана и фено-
барбитала (ФБ).

В табл. 1.23 приведены изменения показателей КОБ и ТГК (по буферной


емкости крови — БЕ) во времени после внутримышечного введения крысам
исследованных ОВ и ТВ в различных дозах (0,3—1,5 LD50) в соответствии с
уравнением БЕ = B0 — B1t (мин). В начальном периоде во ≈0. Представлены
показатели БЕ в различные периоды времени, а также минимальные значения
в определенные периоды и к определенному времени интоксикации.

75
Таблица 1.23. Изменение показателей КОБ и ТГК после введения крысам ОБ
и ТБ
Степень тяжести L-Dso Период, мин Величина, Минимальное значение БЕ
коэффициент в данном периоде время, мин

1. Бещество CN — нитропруссид натрия


Средняя 0,5 0^0 0,25 -10,0 40
Тяжелая 1 0,46 -18,0 40
» 1 40—60 0,26 -21,0 60
Сверхтяжелая 1,5 0—20 0,85 -23,0 20
» 1,5 20—60 0,24 -28,0 60
11. Зарин
Средняя 0,5 0—60 0,27 -16,0 60
Тяжелая 1 0—60 0,41 -24,0 60
Сверхтяжелая 1,5 0—20 0,6 -12,0 20
» 1,5 20—60 0,39 -27,0 20
III. Норборнан
Тяжелая 1 30—180 0,11 -14,0 120
» 1 180—360 0,04 -22,0 360
Сверхтяжелая 1,5 0—120 0,15 -18,0 120
» 1,5 120—360 0,03 -24,0 360

Как видно из таблицы, показатели КОБ и ТГК при интоксикации ОВ и ТВ


претерпевают определенные изменения и могут служить дополнительной
информацией для прогноза тяжести интоксикации.
Характер патологических процессов в тканях достаточно хорошо описан.
Наблюдается прогрессирующее падение величин БЕ (рН). Обращает внима-
ние, что тяжелая степень интоксикации (LD 50=l) у более устойчивых ЛЖ,
выживших через 72 ч после начала опыта, показатели величин ТГК и КОБ
становятся практически нормальными (в частности, восстановление БЕ, рН)
[Абнизов С.е., Лошадкин Н.А., 1994].
Полученные данные свидетельствуют о том, что при внутримышечном
введении норборнана симптомы интоксикации развиваются медленно, по-
видимому, из-за того, что вещество сорбируется в липидных фазах крови на
токсико-кинетической стадии и медленно поступает в мозг. Воздействие на
ГАМКергические рецепторы мотонейронов приводит к развитию судорог
центрального происхождения. Серьезных метаболических нарушений в клет-
ках и тканях не происходит. В межсудорожный период наблюдается тенден-
ция к восстановлению показателей КОБ и ТГК. И, судя по всему, эти зна-
чения могли бы нормализоваться, однако новая волна судорог приводит к
повторным изменениям в организме (падение БЕ и рН). До последнего мо-
мента (атональные судороги) животное находится в сознании, что отчетливо
показано в опытах на более крупных животных (собаки и др.).
В качестве примера изменений показателей КОБ и ТГК при совместном
действии ТВ с другими ФАВ можно привести результаты исследований, при
которых применение нитрита натрия в случае интоксикации цианидом вы-

76
зывало образование MtHb и приводило к тому, что CN - из митохондрий кле-
ток поступали в кровь, образуя цианметгемоглобин. При тяжелой и сверхтя-
желой степени интоксикации веществом CN к 60-й минуте величины БЕ
были примерно на 15 единиц выще, чем в контрольных опытах.
При интоксикации норборнаном в отдельной серии опытов примерно через
2,5 ч вводили фенобарбитал (ФБ), являющийся ГАМКагонистом. Это вы-
зывало прекращение судорог и давало более высокие показатели БЕ.
Изложенное выше укладывается в современное представление о механиз-
мах действия ОВ, других ТВ и ФАВ. Вместе с тем следует отметить
некоторые наблюдения, требующие дискуссионного обсуждения.
При введении NaN02 из гемоглобина, в состав которого входит Fе2+, об-
разуется MtHb, содержащий Fe+3, который, с одной стороны, оказывает ле-
чебное действие, а с другой — не способен транспортировать кислород. По
логике это должно было бы приводить к уменьшению количества НЬ0 2 в
крови. Иными словами, скорость образования MtHb выше скорости
уменьшения количества НЬ02, что может быть объяснено двумя причинами.
Концентрация НЬ02 при интоксикации веществом CN была сильно
повышенной перед введением NaN02 (см. выше). Но по мере образования
MtHb из депо кровяных клеток (селезенка, печень, костный мозг, капилляры
легких и др.) происходит выброс новых порций эритроцитов. Образующиеся
дополнительные депо эритроцитов компенсируют образование MtHb. Со
временем отмеченная выше разница показателей сглаживается. Такое
явление служит основанием для применения при интоксикации HCN не
только 1, 2, но в отдельных случаях даже 3 ампул с антидотом
амилнитритом. Подобные заключения уже подтверждены в других
лабораториях, в том числе в опытах на собаках.
При введении зарина в течение короткого времени (несколько минут) на-
блюдается выраженное угнетение холинэстераз крови. В то же время нару-
шения КОБ и ТКГ развиваются в более позднее время (в опытах на крысах к
20—25-й минуте). Это, по-видимому, обусловлено тем, что именно к этому
времени происходит накопление зарина в ЦНС. Полученные данные могут
быть использованы как объективный показатель степени интоксикации раз-
личными веществами смертельного действия, а также с целью прогноза даль-
нейшего развития поражения.

77
1.16. Принципы антидотной терапии и профилактики интоксикации при
поражениях отравляющими веществами. Средства медицинской
защиты
В системе мероприятий по защите войск от оружия массового поражения
важную роль играют СМЗ, эффективность которых во многом зависит от
правильного и своевременного их использования.
При использовании СМЗ от химического оружия предусматривается
определенная последовательность действий, обусловленная общими
принципами профилактики и терапии острых поражений ОВ, которая
включает:
1) применение профилактических средств с целью предупреждения пора-
жений;
2) дегазацию кожных покровов и удаление ОВ и токсинов со слизистых
оболочек глаз и носоглотки с целью предупреждения поступления ОВ в
кровь (при проведении частичной санитарной обработки);
3) применение антидотов для купирования и устранения основных сим-
птомов поражения (при оказании первой медицинской помощи); оказание
врачебной, квалифицированной и специализированной медицинской помощи
на этапах медицинской эвакуации и в госпиталях.
Важное значение при оказании медицинской помощи пораженным ОВ и
токсинами имеют специфические антидоты и средства профилактики.
Антидоты — противоядия (anti — против, dotes — яды) — лекарственные
препараты, предназначенные для специфической терапии и профилактики
поражений ОВ, ядыми и токсинами. Антидоты обладают различными
механизмами действия, в соответствии с которыми (и учетом данных по
токсико-кинетическим стадиям действия ОВ и ядов) могут быть разделены
на несколько групп.
При оказании первой медицинской помощи в первую очередь
используются средства, направленные на предотвращение поступления ОВ в
кровь. Среди них можно выделить две подгруппы:
а) неспецифические средства — растворители и сорбенты, используемые
для удаления ОВ с поверхности кожи и слизистых оболочек. Так, при перо-
ральных поражениях применяют адсорбенты (активированный уголь и др.) и
в последующем делают промывание желудка. Для удаления ОВ с
поверхности кожи могут быть использованы растворители или
адсорбирующие средства типа «фулеровой земли». Применение этих средств
основано на физических принципах: растворении, сорбции и последующем
удалении;

78
б) специфические средства, вступающие в реакцию с ОВ и образующие
нетоксичные продукты. Эти средства создают с учетом реакционной способ-
ности ОВ. К ним относятся компоненты рецептур, входящие в состав ИПП;
БАЛ и унитиол в составе мазей, предназначенных для защиты от люизита, и
др. Эти средства антидотами обычно не называются.
В группе средств, повышающих скорость детоксикации и расхода О В в
крови и тканях на пути вещества к биомишеням, можно условно выделить
две подгруппы:
а) вещества, взаимодействующие с ОВ с образованием нетоксичных про-
дуктов. Например, альдегиды и кетоны, а также серосодержащие соединения,
которые реагируют с цианидами с образованием циангидринов и роданистых
соединений, соответственно БАЛ и унитиол, взаимодействующие с
люизитом, и др. Подобные средства, так же как и средства, предотвраща-
ющие поступление ОВ в кровь, разрабатываются с учетом реакционной спо-
собности ОВ;
б) вещества, индуцирующие синтез ферментов, повышающих скорость
детоксикации и расхода ОВ на токсико-кинетической стадии. В конце 60-х
годов XX в. было показано, что некоторые вещества (барбитураты и др.) спо-
собны активировать синтез ферментов, детоксицирующих эти же вещества, а
также некоторые другие чужеродные для организма соединения (ксенобио-
тики), в том числе ОВ. Установлено, что в клетках печени и других
внутренних органов стимулируется синтез ферментов (гидролаз, оксидаз и
др.) уже через несколько часов после введения барбитуратов (бензонала и
др.). Увеличение количества ферментов, с которыми взаимодействуют ОВ по
пути к биомишеням, приводит к повыщению скорости расхода ОВ в крови и
тканях на побочные процессы и, следовательно, к снижению токсичности
вещества. Некоторые из подобных веществ (бензонал и др.) исследовали за
рубежом в качестве возможных профилактических средств при отравлении
ФОВ.
К группе антидотов, действующих по принципу физиологического
(функционального) антагонизма, относятся вещества, вызывающие
физиологические (фармакологические) эффекты, противоположные тем,
которые возникают при действии ОВ. Так, при перевозбуждении
холинергических отделов нервной системы используют атропин и другие
холинолитики, при возбуждении ЦНС — нейролептики и транквилизаторы и
т. д.
Условно можно выделить две подгруппы подобных веществ:
1) антидоты, взаимодействующие с теми же биомищенями, с которыми
реагирует ОВ, имея к биомишеням более выраженное родство — конкурен-

79
тный вид физиологического (фармакологического) антагонизма. Пример —
холинолитики при интоксикации холиномиметиками и др. Обычно это бы-
вает в том случае, когда биомишени для ОВ и антидота — одни и те же ре-
цепторы, в приведенном примере — холинорецепторы (например, использо-
вание м-холинолитиков при интоксикации м-холиномиметиками). В этом
смысле подобные антидоты одновременно являются и антидотами специфи-
ческого действия (см. ниже);
2) антидоты, действие которых основано на независимом (непрямом) фи-
зиологическом антагонизме по отношению к ОВ, т. е. когда действие яда и
антидота направлено на разные биомишени, но при этом наблюдаются
противоположные физиологические (фармакологические) эффекты.
Примерами являются противосудорожные средства (типа ГАМКмиметиков),
используемые при поражениях различными судорожными ядами, в том числе
ФОВ и др.
Следует отметить, что антидоты, действие которых основано на принципах
физиологического (фармакологического) антагонизма, с успехом используют
в клинической токсикологии, в том числе и в тех случаях, когда механизм
токсического действия яда до конца не изучен [Лужников Е.А., 2001].
К группе антидотов специфического действия относятся вещества, пред-
отвращающие взаимодействие ОВ с биомишенью или реактивирующие
биомишени (ферменты), ингибированные ОВ. Это одни из самых
радикальных средств специфической профилактики и терапии при
поражениях ОВ. Антидоты этой фуппы разрабатываются с учетом
механизмов токсического действия ОВ.
Условно можно выделить следующие подгруппы:
а) вещества, образующие обратимые комплексы с активными центрами
биомишеней и предотвращающие взаимодействие ОВ с биомишенями. Как
правило, эти вещества — обратимые конкурентные ингибиторы ферментов.
Например, обратимые ингибиторы холинэстераз (галантамин и др.) защища-
ют активные центры холинэстераз от взаимодействия с ФОВ и т. п. Обычно
биомишени в таком случае — ферменты. Если они являются рецепторами,
антидоты данной фуппы могут быть одновременно конкурентными физио-
логическими антагонистами;
б) вещества, реактивирующие активные центры биомишеней (ферментов),
ингибированных ОВ. К ним относятся реактиваторы холинэстераз, ин-
гибированных ФОВ (2-ПАМ и др.), реактиваторы пируватоксидазы (липое-
вой кислоты), ингибированной люизитом, и др.;
в) реактиваторы непрямого действия. Представляет интерес реактивация
ингибированного фермента не в результате взаимодействия антидота с ин-

80
гибированным ферментом, а под влиянием вещества, которое образуется в
организме при введении антидота, т. е. в результате как бы непрямого (опо-
средованного) действия последнего (случай, противоположный летальному
синтезу). Это наблюдается при использовании метгемоглобинобразователей
(антидотов от HCN), когда в крови образуется MtHb, с трехвалентным же-
лезом которого взаимодействует циан-ион. При этом происходит восстанов-
ление активности цитохромоксидаз тканей, ингибированных циан-ионом.
В тех случаях, когда ОВ в течение некоторого времени находится в крови
(или в других тканевых депо) в непрореагировавшем состоянии или при по-
степенном поступлении в кровь из депо (например, поступление VX из кож-
ного депо), эффективными могут оказаться средства и методы, направленные
на ускорение выведения ОВ из кровяного русла.
Методы гемотрансфузии (гемосорбция, гемодиализ и др.) основаны на том,
что кровь пораженных пропускают через сорбционные колонки
(гемосорбция), на элементах наполнителей которых (уголь и др.) происходит
сорбция ОВ. При гемодиализе кровь пропускают в диализные емкости, через
полупроницаемые стенки которых ОВ диффундирует в водный раствор,
омывающий диализный мешочек. Концентрация ОВ в крови снижается, что
способствует более эффективному лечению. Методы гемотрансфузии в
настоящее время нашли достаточно щирокое практическое применение в
медицинской практике при отравлениях пестицидами и другими токсичными
веществами [Лужников Е.А., 2001].
При лечении пораженных радиоактивными веществами и отравлений со-
лями тяжелых металлов используются комплексообразующие соединения
(ЭДТА, БАЛ, унитиол и др.), которые выводят ОВ из организма.
Иммунная (и иммунохимическая) защита от О В и токсинов представляет
собой особый вид защиты организма, основанный на том, что в тканях
вырабатываются антитела (белки), специфичные к антигенам.
Эффективность иммунной защиты определяется степенью сродства антител к
антигенам и концентрацией антител в крови и тканях организма
(«напряженностью» иммунитета).
Иммунная защита от высокомолекулярных токсинов является одним из ос-
новных видов медицинской защиты от бактериальных токсинов. В качестве
антигенов (которые вводятся в организм заранее) используют анатоксины —
токсины, подвергнутые специальной предварительной обработке (тепловой
или формалином и др.), в результате чего утрачиваются токсические, но со-
храняются их антигенные свойства.

81
В последние десятилетия за рубежом опубликованы данные о принципи-
альной возможности создания иммунохимической защиты от низкомолеку-
лярных вешеств, в частности от ФОВ.
Выше были рассмотрены некоторые наиболее важные основные принципы
антидотной терапии и профилактики. В настоящее время за рубежом ведутся
поиски новых антидотов и комбинированных рецептур. В ряде случаев
антидоты, помимо основного, могут обладать и дополнительным лечебным
действием, повышающим эффективность рецептур. Так, некоторые биспи-
ридиниевые реактиваторы ингибированных холинэстераз (HGG-12 и др.),
кроме того, что они восстанавливают ингибированные ферменты, оказывают
действие на холинорецепторы (ганглиоблокирующее), что способствует сня-
тию судорог при поражениях ФОВ.
В рецептурах наряду с основными антидотами часто используют корректо-
ры — лекарственные средства для повышения эффективности рецептур и
устраняющие побочные эффекты антидотов.
Важное значение имеет также комплексная терапия, проводимая в первую
очередь по жизненным показаниям и с учетом характера патофизиологичес-
ких изменений и симптомов поражения (симптоматическая), а также терапия,
направленная на восстановление работо- и боеспособности пораженных.
Учитывая, что при поражениях многими ОВ и токсинами смертельного
действия одной из основных причин гибели организма является кислородное
голодание, борьба с последним играет важную роль. При оказании первой
медицинской помощи в случае остановки дыхания у пораженного необходи-
мо искусственное дыхание. На этапах медицинской эвакуации проводят ок-
сигенотерапию, включая аппаратные методы искусственного дыхания.
Особое значение борьба с гипоксиями имеет при поражениях ФОВ, ОВ
удушающего действия и других интоксикациях.
Большую роль Ифает своевременное использование лекарственных
средств для снятия судорог, купирования нарушений сердечно-сосудистой и
дыхательной систем, гомеостаза.
Основные средства антидотной терапии и профилактики, используемые
главным образом при оказании первой медицинской помощи пораженным
ОВ, рассматриваются в соответствующих главах учебника.

82
Глава 2
ТОКСИКОЛОГИЯ ОТРАВЛЯЮЩИХ ВЕЩЕСТВ ИНОСТРАННЫХ
АРМИЙ И ДРУГИЕ ТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА СМЕРТЕЛЬНОГО
ДЕЙСТВИЯ
Одним из видов оружия массового поражения XX в. является химическое
оружие (ХО), которое может быть использовано для уничтожения, подавле-
ния, изнурения войск и населения, заражения местности (акватории), воен-
ной техники, материальных средств, продуктов питания, водоисточников,
уничтожения животных, а также посевов и лесов. Поражающее действие ХО
основано на токсических свойствах ОВ, токсинов и других ТВ, для перевода
которых в боевое состояние используют специальные средства.
ОВ — токсичные соединения, которые при боевом применении вызывают
поражение живой силы противника и могут быть использованы для
выполнения других задач, решаемых с помощью ХО. Наряду с О В могут
быть применены некоторые токсины и яды, получаемые с помощью
природных продуцентов (ботулинические токсины, рицин, сакситоксин и
др.), а также синтетические аналоги природных ядов (бисаммониевые
арилкарбаматы — аналоги кураре, физостигмина и др.).
Особое внимание в зарубежной литературе уделяется бактериальным ток-
синам (БТ), что обусловлено их высокой токсичностью. Долгое время БТ от-
носили к биологическому оружию, однако в последние десятилетия в связи с
рещением проблемы получения стабильных рецептур БТ в необходимых ко-
личествах, а также возможности их применения теми же способами, что и
при применении ХО, они за рубежом стали рассматриваться в качестве
эффективных веществ, которые могут быть использованы наряду с ОВ.
Таким образом, в военных кругах США и других стран НАТО они
рассматриваются как разновидность ХО. В связи с этим целесообразно
уточнить, что биологическим оружием в военной зарубежной литературе
обычно называют оружие, основанное на применении болезнетворных
микроорганизмов (бактерий, риккетсий, вирусов и патогенных грибов),
которые размножаются, попадая в организм человека и животных. БТ
являются в основном белками, не содержат генетического материала
(нуклеиновых кислот) и не способны к репликации. В этом смысле важно
подчеркнуть, что мероприятия по защите войск от использованных
противником токсинов и бактериальных средств будут существенно
различаться, в частности при проведении противоэпидемических
мероприятий, так как при применении токсинов не будут возникать
эпидемии инфекционного характера.

83
Вместе с тем войсковая индикация БТ проводится в системе неспецифи-
ческой биологической разведки и специфической индикации биологических
агентов, поэтому не случайно, что в руководствах и наставлениях по защите
от оружия массового поражения армий многих стран БТ рассматриваются
как компоненты биологического оружия (БО).
ОВ и токсины иностранных армий обладают различными физическими,
химическими и токсическими свойствами. Так, токсические (разные
категории токсических доз) и физико-химические свойства (летучесть,
скорости гидролиза и др.) веществ различаются в десятки и тысячи раз.
Существуют разнообразные классификации, в которых учитываются
неодинаковые свойства ОВ и токсинов.
Наиболее часто используют классификации:
1)химические, предусматривающие деление ОВ в зависимости от принад-
лежности к определенным классам химических соединений, их реакционной
способности и механизмов реакций;
2) тактические — по назначению веществ при применении ХО и устой-
чивости ОВ на местности;
3) токсикологические (физиологическая) — по характеру токсического
действия на организм и симптомам поражения;
4)комбинированные, в которых сочетаются элементы различных класси-
фикаций, как правило, тактических и токсикологических.
В этом учебнике используются токсикологическая, тактическая и комби-
нированная классификации.
В основе токсикологической (физиологической) классификации лежит
характер токсического действия веществ на организм. В соответствии с этой
классификацией выделяют 5 групп ОВ:
• нервно-паралитического действия;
• кожно-нарывного действия;
• общеядовитого действия;
• удушающего действия;
• психотомиметического действия.
Кроме того, существует группа веществ раздражающего действия, которые
не включены в списки Конвенции по запрещению ХО — 93, предназначенная
для борьбы с беспорядками.
По скорости развития симптомов поражения различают вещества быстрого
и медленного действия. К последним относятся иприт, фосген и боту-
линические токсины, а все остальные — ОВ быстрого действия.
За рубежом получила широкое распространение тактическая классифика-
ция ОВ и токсинов по названиям:

84
• вещества смертельного действия (летальные агенты), предназначенные
для поражения и уничтожения живой силы противника;

Таблица 2.1. Некоторые свойства, характеризующие типы веществ в


соответствии с тактической классификацией ОВ и токсинов
иностранных армий

Смертель-
смертельнВероятнос
Медицин-
Характер Длитель-

ные
ская по-
LCt50

ть
действия на ность
Тип мощь по
организм ICt50 действия

токсодозы
веществ жизненным

ых исхо-
Летальные Нарушения жиз показаниям
Часы,
агенты ненно важных
Высокая Низкие 100—101 сутки. Требуется
функций, приво-
недели
дящие к гибели
Инкапаси- Нарушения функ
танты ций, приводящие
Часы, Не требу-
к снижению Низкая Высокие 102—103
сутки ется
работо- и
боеспособности
Ирританты Раздражение сли-
зистых оболочек
Минуты, Не требу-
глаз и верхних Низкая Высокие >103
часы ется
дыхательных
путей

вещества, временно выводящие из строя (инкапаситанты), приводящие к


потере боеспособности и выведению личного состава из строя, как правило,
без смертельных исходов на период, продолжительность которого больще
времени контакта с ОВ (часы, сутки);
• вещества, кратковременно выводящие из строя, вызывающие раздражение
слизистых оболочек глаз и верхних дыхательных путей (ир- ританты).
Действие этих веществ, как правило, проявляется во время контакта с
веществами (этим они отличаются от инкапаситантов). Свойства,
характеризующие указанные выще типы веществ, приведены в табл. 2.1.
По терминологии, принятой в США и других странах НАТО, летальные
агенты и инкапаситанты относятся к химическим агентам (chemical agents).
Ирританты за рубежом используются как «полицейские газы». К так назы-
ваемым химическим соединениям (chemical compounds) относят фитотокси-
канты, зажигательные и другие вещества, которые могут быть применены в
военных и других целях.

85
2.1. Отравляющие вещества нервно-паралитического действия
ОВ нервно-паралитического действия называются ФОВ, которые при воз-
действии на организм вызывают угнетение холинэстераз тканей млекопитаю-
щих (человека).
В 1932 г. произошли два, как в то время казалось, не связанных между со-
бой научных события, которые на несколько десятилетий определили на-
правления дальнейших исследований военных химиков и токсикологов. До-
цент химического факультета Берлинского университета В. Ланге и его
помощница Г. Крюгер [Lange W., Krugeer G., 1932] опубликовали работу, в
которой были описаны методы синтеза и свойства диалкилфторфосфатов.
Эта работа положила начало исследованиям химических свойств фосфорор-
ганических соединений.
В том же году в Англии Стедманы [Stedman В., Stedman А., 1932] опуб-
ликовали работу по выделению из крови лошади фермента, расщепляющего
ацетилхолин на холин и уксусную кислоту (холинэстеразу). Однако в то вре-
мя еще не было известно, что механизм токсического действия ФОВ обус-
ловлен угнетением холинэстераз. Этот факт был установлен лишь через 10
лет.
После опубликования работы В. Ланге и Г. Крюгер исследования по химии
и токсикологии ФОВ до окончания Второй мировой войны были засекречены
и в военно-химических лабораториях фашистской Германии и некоторых
других воюющих государств (например, в Англии) проводились изыскания
новых токсичных ФОВ. В лаборатории Г. Шредера перед Второй мировой
войной были получены высокотоксичные ФОВ — табун, зарин, а несколько
позже зоман [Schrader G., 1952, 1963]. В Англии в начале 40-х годов XX в.
был получен ДФФ [Saunder В., 1957].
После Второй мировой войны, когда широко проводилось изучение стро-
ения активных центров холинэстераз, были синтезированы вещества, близкие
по строению ацетилхолину [Ghosh R., Newman Г, 1955; Hammelin L., 1957, и
др.]. Подобные им вещества — V-агенты — маслянистые жидкости
изучались в США, а на рубеже 60-х годов в Нью-Порте (штат Индиана) был
построен завод по производству VX — высокотоксичного (особенно при
действии через кожные покровы) ФОВ.
Позднее в зарубежной литературе появились сообщения о веществе под
шифром «GP», которое, как полагают, по своим свойствам занимает проме-
жуточное положение между зарином и VX, а также о веществе «ЕА-5774»,
которое при ингаляции в 3 раза токсичнее VX [Bay А., 1980].

86
2.1.1. Общая характеристика и токсичность
ОВ нервно-паралитического действия — зарин (шифр армии США — GB),
зоман (GD) и VX являются производными метилфосфоновой кислоты.
Зарин (GB) — изопропиловый эфир фторангидрида метилфосфоновой
кислоты — изопропилметилфторфосфонат:

Бесцветная жидкость, tкип. 151,5°С, tзам. 57 °С. Летучее вещество: Смакс. при
20°С — 12,1 мг/л (при 25 °С — 16,3 мг/л); давление насыщенного пара при
25 °С — 2,9 мм рт. ст. Летучесть при низких температурах меньше: С макс при
0°С — 4,1 мг/л. Зарин хорошо смешивается с водой и органическими
растворителями. В нейтральных средах гидролизуется медленно (через часы,
сутки), в щелочных — значительно быстрее. Константа скорости щелочного
гидролиза Крн. при 25 °С — 25 л/моль • с, поэтому щелочные растворы ис-
пользуют для дегазации зарина. Зависимость времени гидролиза наполовину
(t0,5) от рН : t0,5= 5,4 • 108/10 рН. Так, t0, при рН 8,0=5,4 ч и т. д., а в 0,1 н.
растворах щелочей — нескольким минутам.
Это одно из самых высокотоксичных веществ, действующих в парообраз-
ном состоянии. Миоз и загрудинный эффект наблюдаются при токсодозах
порядка 10-3 мг•мин/л, ICt50=0,03 мг•мин/л, LCt50=0,075 мг•мин/л.. При
действии через кожу LD50=25 мг/кг (в каплях), а при действии в парах ICt 50 ≈8
мг • мин/л, LCt 50 = 15 мг/л; при действии через ЖКТ LD50=0,14 мг/кг.
Основная форма применения — пары. Следует учитывать, что при низких
температурах летучесть зарина уменьшается и часть вещества может
присутствовать в виде мелких капель. В последние годы за рубежом (США,
Англия и др.) проводят исследования загущенных рецептур GB и их
модификаций (с добавками растворителей). В качестве загустителей
используют гели полиметакрилата (8 %) и карбоксиполиметилена (3 %), а в
качестве растворителей, повышающих проникновение ОВ через кожу, —
диметилсульфоксид и др. [Creasy N. et al., 1978].
Зоман (GD) — пинаколиновый эфир фторангидрида метилфосфоновой
кислоты — пинаколилметилфторфосфонат:

Бесцветная жидкость, t кип. 190 °С, t зам— 80 °С. Летучесть зомана ниже,
чем зарина: Смакс при 20 °С = 3 мг/л (при 25 °С = 3,9 мг/л, при 0°С = 0,5 мг/л).

87
Давление насыщения паров при 25 °С = 0,4 мм рт. ст. Плохо растворяется в
воде и хорошо в органических растворителях. Плохая растворимость в воде
ограничивает использование водных щелочных растворов для дегазации, по-
этому при приготовлении щелочных дегазаторов, как правило, используют
аткоголяты. В водных щелочных растворах зоман гидролизуется примерно в
3 раза медленнее зарина.
Токсичность зомана выще, чем зарина. Воздействие паров зомана при
концентрациях 0,0005 мг/л в течение 1 мин приводит к развитию миоза.
ICt50= 0,02 мг • мин/л, LCt50 = 0,03 мг • мин/л. При действии через кожу
смертельные дозы — 1—5 мг/кг. Обладает выраженным кумулятивным
свойством.
В литературе имеются сведения о загущенных рецептурах GD, из которых
испарение зомана происходит медленно.
Вещество VX. V-агенты — 0-алкиловые эфиры S-β-N,N-диaлкилaминoэ-
тилтиометилфосфоновой кислоты — 0-алкил-S-β-диалкиламиноэтилтиол-
метилфосфонаты:

Соединения подобного типа в литературе упоминаются под щифрами VX,


VE и др. Указывается, что вещество VX-0-этил- S-β-N,N диизoпpoпилaми-
ноэтилтиолметилфосфонат, т. е. соединение, соответствующее приведенной
формуле, в которой R = С2Н5, а R' = С3Н7-изо.
Вещество VX — маслянистая высококипящая и малолетучая жидкость (t кип.
3000С, Смакс при 20 °С =0,005—0,01 мг/л, давление насыщения пара 0,0007 мм
рт. ст.). По мнению зарубежных специалистов, VX может быть использован в
виде аэрозолей (частицы размером 1—5 мкм и меньше для ингаляционных
поражений), а для поражений через кожные покровы — более круп-
нодисперсные аэрозоли (по материалам СИПРИ и ВОЗ, Field Manual, 1982).
Вещества типа VX растворяются в воде в небольших количествах, лучше
— в органических растворителях. В водно-щелочных средах гидролизуются
медленно — в тысячи раз медленнее зарина. С целью дегазации используют
вещества окислительно-хлорирующего действия.
Токсичность VX выше, чем зарина. При ингаляции ICt 50 = 0,01—0,02, LCt50
= 0,02—0,04 мг • мин/л. Характерная черта этих веществ — высокая кожно-
резорбтивная токсичность, LD50 = 0,1 мг/кг. V-агенты — самые вы-
сокотоксичные ОВ при действии через кожные покровы. Симптомы пора-
жения при попадании VX на кожу в дозах 1—2 LD 50 развиваются медленно
— от 2 до 12 ч [Крейг и др.]. Высокая устойчивость этих веществ — причина

88
заражения техники, снаряжения и других предметов на длительное время
(Reutter S., Tomson S., Mioduszewski R., 2000].
К фосфорорганическим (фосфорсодержащим) веществам нервно-парали-
тического действия также относятся:
• ОВ и потенциальные ОВ Второй мировой войны;
• низшие гомологи V-агентов;
• ФОВ с промежуточной летучестью.
ОВ и потенциальные ОВ Второй мировой войны
Табун — N,N-диметиламид-0-этилцианфосфат:

Условные шифры: табун, трилон-83, Т-83 (Германия). Шифр армии США


— GA. Впервые получен Г. Шредером в 1936 г. (Германия), а в 1937 г. уже
было накоплено около 1 кг табуна. Концерн «И.Г. Фарбениндустри»
приступил к строительству пилотной установки в Люнсбергу и Шванзее, а в
1939 г. начал строительство завода производительностью 1 тыс. т в месяц та-
буна в Дихернфурте-на-Одере. В 1943 г. завод был введен в строй. К концу
Второй мировой войны запасы табуна в Германии составляли 10—12 тыс. т,
которые хранились на территории Западной Германии, где в то же время на-
ходился Г. Шредер.
Табун — жидкость желто-коричневого цвета с фруктовым запахом. Тех-
нический табун имеет аммиачный запах. Давление насыщенного пара 0,073
мм рт. ст. Смакc при 20 °С = 0,6 мл/л, tзам 48 °С. Растворимость в воде 12 %,
t1/2 гидролиза ≈9—10 ч (20°С). Для дегазации используют щелочные
растворы.
По характеру токсического действия подобен зарину, но менее токсичен (≈
в 2,5—3 раза). LD50 (в опытах на мышах, при введении внутрибрюшинно) =
0,45 м/кг, LCt50 = 0,4 мг • мин/л. Симптомы поражения возникают через 15—
20 мин; гибель — через 0,5—1 ч и позже. LD 50 при действии через кожу = 15
мг/кг, перорально ≈0,5 мг/кг.
Механизм токсического действия — угнетение холинэстеразы.
Симптомы поражения такие же, как при интоксикации зарином, но про-
должаются более длительное время, особенно при действии через кожу.
Лечение: холинолитики, реактиваторы холинэстераз и др. (см. ниже).
Табун и его аналоги включены в список токсичных химикатов Конвенции
о запрещении химического оружия (1993).
ДФФ — Диизопропилфторфосфат:

89
Условные шифры: DFP (Великобритания), PF (США).
Впервые получен в 1938 г. Г. Шредером (Германия). Независимо от него в
1941 г. синтезирован и исследован В. Saunders (Великобритания).
ДФФ — бесцветная жидкость со слабым фруктовым запахом. Давление
насыщенного пара 0,5 мм рт. ст., Cмакc при 20 0С = 5,6 мл/л. Растворимость в
воде 1,5 %, хорошо растворяется в органических растворителях.
Менее токсичен, чем табун и зарин. LCt50 = 3 мг • мин/л, при накожной
аппликации LD50 = 0,2 г/кг. Характерно выраженное миотическое действие.
При концентрации 0,008 мг/л (экспозиция 5 мин) возникает миоз, который
наблюдается в течение нескольких суток.
Механизм токсического действия — угнетение холинэстераз тканей млеко-
питающих. Симптомы интоксикации такие же, как при применении зарина;
более выражены симптомы поражения периферической нервной системы.
Лечение: холинолитики, реактиваторы и др. (см. ниже). Применение ре-
активаторов затруднено, так как наблюдается «старение» ингибированной
холинэстеразы.
ДФФ и его аналоги входят в списки Конвенции по запрещению химичес-
кого оружия.
В настоящее время ДФФ используется в научных исследованиях в
качестве специфического необратимого ингибитора сериновых гидролаз и
его название можно встретить в каталогах химических реактивов зарубежных
фирм.
Табун и ДФФ — фосфаты, методы получения которых значительно более
простые, чем синтез фосфонатов, т. е. без использования методов получения
веществ во связью С—Р.
Низшие гомологи V-агентов
Ниже представлены формулы веществ, так называемых холиновых и
тиохо- линовых эфиров кислот фосфора [Tammelin Е.Е., Fredrikscon, 1958, и
др.]. Их синтез был осуществлен в середине 50-х годов XX в. в Швеции. Они
содержали Фуппы, подобные ацетилхолину, и фосфорилирующие фрагменты
Р—F:

Подобные соединения обладают высокой анти-АХЭ-активностью и пре-


выщают токсичность зарина в несколько раз. Но это твердые малоустойчи-

90
вые вещества, применение которых как потенциальных химических агентов в
то время было затруднено. В настоящее время в связи с созданием бинарного
оружия и возможностью применения токсичных веществ в актах хими-
ческого терроризма оценка этих веществ должна быть иной.
В 1955 г. в Великобритании [Ghosh R., Newman I., 1955] запатентовали но-
вый ФОС — пестицид амитон (C2H50)2 P(0)SCH2CH2NR2 — (высокотоксич-
ную жидкость), — токсичность которого сопоставима с токсичностью
зарина. Но специалисты в области военной химии и токсикологии уже в то
время знали, что переход от фосфатов к фосфонатам сопровождается
повышением анти-АХЭ-свойств и токсичности. Так появился новый класс
соединений — гомологи V-агентов (табл. 2.2), большое количество которых
было исследовано в 50—60-х годах XX в. за рубежом. Токсичность этих
веществ при внутримышечном (внутривенном) введении, как правило,
возрастает с увеличением молекулярной массы. В опытах на мышах LD 50
VX=0,02 мг/кг. LD50 низших гомологов VX ≈0,05—0,06 мг/кг. Но низшие
гомологи VX более летучие, чем VX на полпорядка и более. Эти вещества
могли бы по токсическим и физико-химическим свойствам отвечать
требованиям к веществам с промежуточной летучестью, однако синтез V-
агентов в бинарном варианте представляет сложную проблему. И вновь

Таблица 2.2. Гомологи V-агентов общей формулы


Шифр США R (RO-) R'O- R" ММ Смакс при
20 °С
VM СНз- С2Н5О- С2Н5— 239,4 0,03
VE С2Н5— С2Н5О- С2Н5— 253,4 0,01
BG1 С2Н5О- С2Н5О- С2Н5— 269,4 —
VX СНз- С2Н5О- (СНз)2 СН- 267,4 0,005
VS С2Н5- С2Н5О- (СНз)2 СН- 281,4 0,002
Vx СНз- Изо-С4Н9- С2Н5— 267,4 0,005

VG — амитон; летучесть фосфатов иная, чем у алкилфосфонатов (ориентировочно ниже таковой)

91
внимание военных химиков и токсикологов было обращено на фторангид-
риды кислот фосфора.
Еще в 70-х годах XX в. в США была выдвинута концепция разработки бо-
евых химических агентов с промежуточной летучестью (Jntermediate
Volatility Agents — IVA) [Антонов Н., 1981; Robinson J., 1978; Bay A., 1980].
В соответствии с этой программой (IVA) боевые химические агенты долж-
ны отвечать следующим требованиям:
• летучесть (величины Смах) на 1—2 порядка выше таковой VX и на 1—2
порядка ниже, чем GB;
• токсичность при внутривенном (внутримышечном) введении и накожной
аппликации выше, чем GB, и равна или несколько ниже, чем у VX;
• токсичность при действии через летнее армейское обмундирование ЛАО
выше, чем VX (при относительно коротких экспозициях зараженного ЛАО
(1-3 ч);
• должны быть разработаны методы получения агентов (рецептуры) IVA по
бинарной технологии.
На первых этапах произведена дополнительная переоценка ранее обсле-
дованных в Англии и США низших гомологов VX, некоторые из них более
летучие, чем VX в пределах порядка (см. табл. 2.2). Поскольку получение их
в бинарном варианте — сложная проблема [Франке 3. и др., 1972; Алексан-
дров В., Емельянов В., 1990], было обращено внимание на другие типы ФОВ.
Исследования по программе IVA среди производных фторфосфорных
кислот проводились соответственно в двух направлениях:
1)синтез и оценка свойств циклоалкилметилфторфосфонатов и их рецеп-
тур с агентами GB и GD, т. е. создание агентов по типу GP, GF и др.;
2)синтез и оценка свойств диалкиламиноалкил- N,N,-диалкиламидофтор-
фосфатов — по типу CV-агентов:

По первому направлению наиболее активно исследовали циклогексилме-


тилфторфосфат (ЦГМФФ) и 2-метилциклогексилметилфторфосфонат (2-
МЦГМФФ) и их смеси с агентами GB и GD. 2-МЦГМФФ был синтезирован
и исследовался в Эджвудском арсенале еще в 50-х годах XX в. под условным
названием «циклозарин». Это менее летучее вещество, чем агент GD,
обладает ингаляционной токсичностью, сопоставимой с токсичностью GD в
опытах на ЛЖ (крысы, морские свинки и др.). Исследовали смеси вещества с

92
агентами GB и GD. Были разработаны способы бинарного синтеза вещества
и его смесей в присутствии изопропиламина (как акцептора HF). По-ви-
димому, это вещество (или его рецептуры) описаны (в зарубежной литерату-
ре) под шифром агента GP [Bay А., 1980].
В Швеции подобные вещества (циклогексилметилфторфосфонат) иссле-
довались под шифром «GF». Токсические свойства агента GF приведены в
табл. 2.3.
Следует отметить, что это направление связано с получением дифтор-
Таблица 2.3. Токсичность некоторых ФОВ (в опытах на крысах, пути
введения внутримышечный, кожно-резорбтивный)

LD50, крысы, мг/кг к|, л/моль • мин


Смах. 4
ФОВ внутрим кожно-ре- КМИ
мг/л БуХЭ АХЭ
ышечно зорбтивно
GA 0,6 0,5 65 130 2•10 6 6•10 6
GB 13,4 0,1 84 840 5•10 6 1 - 10^
GD 3,5 0,07 11,25 160,7 2•10 7 8-10''
GF1 0,2 0,08 3,94 49,25 3•10 6 8-106
GV2 0,33 0,017 1,37 80,6 6•10 6 —
VX 0,005 0,015 0,08 5,33 1•10 7 7-10''
1

1
GF — циклогексил (метилциклогексил) метилфторфосфонат.
2
GV — (CH3)2N-P(0)(F)0CH2CH2N(CH2).
3
t= 39 °С при давлении 2 мм рт. ст.
4
Отношение LD50 при накожной аппликации к LD50 при внутримышечном введении.
и/или дихлорангидридов метилфосфоновой кислоты, которые входят в
список Конвенции
Второе направление связано с синтезом и оценкой свойств 0-диалкил-
аминоалкил- N,N -диалкиламинофторфосфонатов. Подобные вещества ис-
«:ледовали в качестве потенциальных боевых химических агентов в Эджвуд-
ском арсенале. Они представлены в табл. 2.4 под щифром GV—GV4.
В последнее время подобные высокотоксичные фторфосфонаты обозна-
чаются условными шифрами GV-агентов [Bajger I., Matoushek А., 1971].
Описаны способы их синтеза:

Реакция синтеза протекает в растворе гексана с последующей


перегонкой. Обсуждаются вопросы синтеза в бинарном варианте. Вещества

93
относительно малоустойчивые. Однако при получении веществ в бинарном
варианте требования к их устойчивости снижаются, т. е. устойчивость
должна быть сопоставима со временем действия агента. Данные вещества
менее летучие, чем зоман. Так, для вещества с шифром GV4 в литературе
приводится величина Смах=0,16 мг/л (25 °С). Можно полагать, что с учетом
различий в температурах кипения вещества GV представлены общей
формулой, где Смах ≈0,3 мг/л:

Таблица 2.4. Некоторые физико-химические свойства GV-агентов


Индекс »кип°С
Наиме- Плотност
R1 R2 n рефракции (давление,
нование ь, Г/СмЗ
nD20 мм рт. СТ.)
GV —СН3 —СН3 2 1,4198 1,096 —110,2 39,0/2
GV1 —С2Н5 —СН3 2 1,4099 1,0722 —95,3 56,7/6,5
GV2 —СНз —С2Н5 2 1,4267 1,0463 —84,1 53/0,3
GV3 —С2Н5 —С2Н5 2 1,4308 1,0184 —91 56/0,1
GV4 —СН3 —СН3 3 1,425 1,037 —82,1 56/0,7
GV5 —С2Н5 —СН3 3 1,4282 1,019 —85,6 68/4,5

Таблица 2.5. Токсичность GV-агентов в опытах на мышах и крысах


(внутримышечно)

Наименование LD50(мкг/кг) с доверительным (p=0,05


мыши крысы
GV 30,5 (28 - 55) 17 (15,5 - 23,6)
GV1 191 (180 - 203) 35,5 ( 33 - 38 )
GV2 162 (150 - 175) 94 (87 - 101)
GV3 409 (378 - 441) 261 (238—286)
GV4 105 (94 - 118) 59 (52—67)
GV5 1222 (1118—1336) 261 (238—286)

Данные о некоторых физико-химических и токсических свойствах GV-


агентов приведены в табл. 2.3, 2.4 и 2.5 [Bajger I. et al., 1991]. Из таблиц
видно, что наиболее токсичным среди исследованньгх GV-агентов является

94
вещество под щифром GV: токсичность его в опытах на крысах при внутри-
мыщечном введении в 5 раз выще, чем зарина, и практически равна VX, а
при накожной аппликации на порядок выще, чем зомана, и в 17 раз ниже, чем
VX. Подобные соотношения в токсодозах, по-видимому, отражают ток-
сичность ФОВ, исследуемых за рубежом по программе «IVA».
Следует подчеркнуть, что представления о циклозарине выщли за рамки
теоретических обсуждений. В марте 1991 г. войсками США был уничтожен
склад химического оружия в районе Эль-Хамасия, в связи, с чем и произощел
выброс в атмосферу нескольких тонн иприта, зарина и циклозарина. Эти дан-
ные были официально подтверждены МО США в середине 90-х годов XX в.
в связи с расследованием причин синдрома войны в Персидском заливе.

2.1.2. Механизм токсического действия


ФОВ нервно-паралитического действия (НПД) — это
высокоспецифические конкурентные необратимые ингибиторы холинэстераз
в ЦНС, нервно-мышечных синапсах и синапсах внутренних органов
человека. Действие ФОВ вызывает перевозбуждение холинергических
отделов нервной системы и возникновение симптомов поражения. С целью
более четкого понимания тех процессов, которые формируются при
интоксикациях ОВ НПД, представляется целесообразным кратко напомнить
основные сведения о строении нервной системы человека
Нервная система (НС) человека — это высшая система регуляции
биохимических процессов и физиологических функций организма,
состоящая из ЦНС и периферической нервной системы (ПНС). ЦНС состоит
из головного и спинного мозга. ПНС составляют нервные волокна (НВ),
подходящие к ЦНС и отходящие от ЦНС, а также нервные ганглии,
являющиеся скоплениями нервных клеток в области внутренних органов. К
нейронам в ганглиях подходят преганглионарные волокна, отходящие от
ЦНС. По НВ, подходящим к ЦНС (афферентные или центростремительные
НВ), поступают нервные импульсы от рецепторов органов чувств (зрения,
слуха, обоняния и др.) и рецепторов внутренних органов (хеморецепторов,
барорецепторов и др.). По НВ, отходящим от ЦНС и ганглиев, проходят
нервные импульсы к произвольной мускулатуре (двигательные НВ) и
внутренним органам. НВ, подходящие к тканям внутренних органов,
составляют вегетативную нервную систему (ВНС), состоящую из пара- и
симпатического отделов, различающихся по анатомическим,
физиологическим и биохимическим свойствам. Важной составной частью
парасимпатического отдела ВНС являются НВ блуждающего нерва (п.
vagus), ядра которого находятся в подкорковых образованиях головного

95
мозга и верхней части щейного отдела спинного мозга человека. НВ блужда-
ющего нерва подходят к внутренним органам, расположенным в грудной и
брющной полостях организма человека. Другие НВ парасимпатического
отдела вегетативной НС отходят от пояснично-крестцового отдела ЦНС и ин-
нервируют органы, находящиеся в области большого и малого таза (рис. 2.1).

Рис. 2.1. Автономная (вегетативная) иннервация внутренних органов (схема). I — продолговатый и средний мозг; II — грудной и
поясничный отделы спинного мозга; III — крестцовый отдел спинного мозга; IV — цепочки симпатических ганглиев; V —
периферические ганглии; VI—органы: 1 — глаз (мышцы); 2—слезная железа; 3—слюнные железы; 4—сердце; 5 — гортань; 6 —
трахея; 7 — бронхи; 8 — желудок; 9 — кровеносные сосуды внутренних органов; 10 — печень и желчный пузырь; 11 —
поджелудочная железа; 12 — надпочечник; 13 — тонкая кишка; 14 — толстая кишка; 15 — почки; 16 —мочевой пузырь; 17 — половые
органы.

Волокна симпатического отдела ВНС отходят от симпатических ганглиев,


расположенных в грудной и брюшной области. Симпатические и
парасимпатические отделы ВНС, иннервируя одни и те же органы, в
физиологическом отношении являются антагонистами и вызывают
противоположные эффекты. Это обусловлено различиями в строении и
функции синапсов, образованных с участием НВ, отходящих от нейронов в
разных отделах НС.
Нервные клетки (нейроны) — основные первичные структурные единицы
НС человека (рис. 2.2). Они небольшого размера, составляют десятые и
сотые доли миллиметра. От тела нейронов отходят короткие
разветвляющиеся отростки (дендриты), размеры которых соизмеримы с
размером тела нейронов, и длинный отросток (аксон) (см. рис. 2.2, А), как
правило, один на одну нервную клетку, размеры которого колеблются от
нескольких миллиметров до десятков сантиметров и более. Аксоны, одетые
миелиновой и шванновской оболочками, образуют периферические НВ. На

96
Рис. 2.2. Строение нервной клетки (А) и синапса (Б).
А: 1 — тело нейрона; 2 — дендриты; 3 — аксон; 4—6 — синапсы.
Б: 1 —синаптическая бляшка; 2 — синаптические пузырьки (с медиатором); 3 — пресинаптическая мембрана; 4 — синаптическая
щель; 5 — постсинаптическая мембрана; 6 — холинорецептор (ХР); 7 — ацетилхолинэстераза (АцХЭ).
В — прохождение нервного импульса (объяснение в тексте).

окончаниях дендритов и аксонов имеются небольшие утолщения,


являющиеся составной частью синапсов, — специфических образований, в
которых нервные импульсы передаются от нейрона к нейрону или с нейрона
на эфферентный орган с помощью химического вещества - медиатора (см.
рис. 2.2, Б). Синапсы сыграли важную роль в эволюции НС млекопитающих.
Способность синапсов участво- вать в проведении нервных импульсов
зависит от состояния иннервируемых клеток. На рис. 2.2, В показано, что
нервный импульс по аксону от I нейрона подходит к нейронам II и III
(исходное их состояние различно). Нейрон II находится в возбужденном
состоянии, а нейрон III — в заторможенном. Нервный импульс от клетки I
проходит через синапс на теле нейрона II и распространяется далее с
участием этого нейрона. Но со временем ситуация может измениться. Под
действием медиаторов других нейронов более возбудимым становится
нейрон III, а нейрон И — заторможенным. Теперь импульс от клетки I
распространяется с участием нейрона III.
Таким образом, с помощью синапсов регулируется проведение нервных
импульсов по разным цепочкам нервных клеток. Учитывая огромное коли-
чество нервных клеток в НС человека (десятки миллиардов) и большое число
проводящих путей между группами нейронов, рассмотренный выше пример
иллюстрирует принципиально важную роль синапсов в регуляции НС.
Синапсы находятся в разных отделах НС человека. При характеристике
локализации на клеточном и субклеточном уровнях химической структуры
медиаторов обычно используются различные термины и названия, в корне
которых, как правило, имеются части слов, характерных для названий эндо-
генных медиаторов или экзогенных ксенобиотиков, специфически взаимо-
действующих с рецепторами. Так, в тех случаях, когда медиатором является
AцХ, используют термины «холинорецептор», «холинергический синапс»;
если медиатор норадреналин — «адренорецептор», «адренергический си-

97
напс» и т. д. Термин «опиоидные рецепторы» используют применительно к
рецепторам, с которыми взаимодействуют алкалоиды опия (морфин и др.)
или их синтетические гомологи (фентанил и др.). Существуют различные
подтипы определенных рецепторов. Так, различают: m-(мускарино)холино-
рецепторы и n-(никотино)холинорецепторы [Аничков С.В., 1982; Машков-
ский М.Д., 2003]. Основные симптомы перевозбуждения этих рецепторов
при интоксикациях ФОВ нервно-паралитического действия (НПД) приведе-
ны в табл. 2.6. При действии зарина более выражены симптомы перевозбуж-
дения т-холинорецепторов (ХР) периферической НС. При действии зомана
перевозбуждение, помимо m-ХР, — n-ХР и ЦНС. Атропин в основном ку-
пирует симптомы перевозбуждения m-ХР периферической НС.

Таблица 2.6. Основные симптомы перевозбуждения холинорецепторов


нервной системы человека
m-Холинорецепторы n-Холинорецепторы
Периферическая Миоз, саливация, бронхоспазм, Спазмы произвольной попе-
нервная система бронхорея, потливость, спазм речнополосатой мускулатуры,
гладкой мускулатуры кишечника, клонико-тонические, с преоб-
мочевого пузыря и другие симптомы ладанием тонических судорог
Центральная Чувство страха, паники, страх повторных приступов судорог (пора-
нервная система женный беспокоен, мечется) плохой сон, тревожные сновидения,
угнетение дыхания и дыхательного центра остановка дыхания

К холинергическим отделам НС человека, в которых важную роль играют


холинергические синапсы, относятся:
 ЦНС, где имеются холинергические дендрит-дендритные, дендрит-
нейронные, аксон-нейронные и другие синапсы;
 нервно-мышечные волокна, образованные крупными аксонами холи-
нергических моторных нейронов. На окончаниях таких волокон нахо-
дятся холинергические нервно-мышечные синапсы;
 НВ парасимпатического отдела ВНС (n.vagus и др.), иннервирующие
внутренние органы человека;
 преганглионарные волокна, отходящие от ЦНС и подходящие к нейро-
нам нервных ганглиев;

98
 отдельные НВ и ЦНС — волокна, иннервирующие мышцы глазного яб-
лока, клетки слюнных и потовых желез и некоторые другие.
Столь широкое распространение холинергических синапсов практически
во всех отделах НС человека является причиной выраженной клинической
картины при интоксикации ингибиторами холинэстераз, особенно при по-
ражениях ОВ НПД. При этом возникают симптомы не только перевозбуж-
дения холинергических, но и адренергических отделов НС человека. Это
связано с тем, что волокна парасимпатического отдела ВНС человека ин-
нервируют многие внутренние органы, в том числе надпочечники. При их
возбуждении происходит повышение концентрации адреналина в крови, ко-
торый поступает к тканям внутренних органов, следствием чего является воз-
никновение симптомов, характерных для перевозбуждения адренергических
систем организма. Это в свою очередь является причиной появления различ-
ных симптомов интоксикаций ФОВ, когда брадикардия сменяется тахикар-
дией-, падение артериального давления — повышением, а также различных
изменений ЭКГ и ЭЭГ. Столь сложная картина интоксикации — причина ос-
ложнений, возникающих при лечении и реабилитации пострадавших при по-
ражениях ОВ НПД, особенно при тяжелых степенях интоксикации [Лужни-
ков Е.А., 2001], а также серьезных последствий интоксикаций ОВ НПД.
Рассмотрим отдельные стадии функционирования синапсов с учетом
основных элементов строения на примере холинергических сигналов.
Строение синапсов в разных отделах НС человека различно. Так, строение
холинергических синапсов в ЦНС (дендрит-дендритные и др.) отличается от
строения нервно-мышечной синапсов (НМС). Это естественно, так как НМС
с нервно-мышечной пластинкой постоянно перемешаются при сокращениях
мышечных волокон. Особенности строения НМС по результатам последних
R-структурных исследований приводятся ниже. В то же время существуют
общие принципы строения синапсов НС (см. рис. 2.2), состоящих из
следующих элементов:
• синаптической бляшки (СБ), находящейся на окончании отростка нейрона.
В СБ имеются синаптические пузырьки (СП), в которых содержится большое
количество молекул медиатора (10-2—104 молекул в каждом СП).
Поверхность СБ, обращенная к иннервируемой клетке или к отросткам
другого нейрона, образует пресинаптическую мембрану (ПреСМ), играющую
важную роль в экзоцитозе медиатора;
• постсинаптической мембраны (ПостСМ), в состав которой включены
рецепторы и ферменты, участвующие в специфической сорбции медиатора и
последующем его разрушении; в холинергических синапсах — это
холинорецепторы (ХР), фермент ацетилхолинэстераза (АХЭ);

96
• синаптической щели (СЩ) между ПреСМ и ПостСМ шириной ≈20—40 нм
(ширина и общая площадь СЩ колеблются в зависимости от природы
синапса). С боковых сторон СЩ имеются диффузионные барьеры.
Строение холинергического синапса схематически показано на рис. 2.2.
Причины нарушения функции холинергических синапсов при действии ОВ
НПД рассматриваются ниже.
Метаболизм медиатора в синапсе имеет несколько стадий.
1. Синтез АцХ осуществляется в СБ из холина и уксусной кислоты (аце-
тилКоА) под действием фермента холинацетилазы в присутствии
АТФ. Ингибиторы ХАТ: гемихолиний, ацетилгемихолиний и другие
вещества, которые исследуются как антидоты от ОВ НПД.
2. Синтезированный АцХ накапливается в СП и хранится в них в депо-
нированном виде. Стадия хранения АцХ в СП нарушается под
действием ботулинических токсинов.
3. Экзоцитоз АцХ в СЩ. При поступлении нервного импульса к оконча-
нию нервного отростка (волокна) в СБ повышается концентрация Са +2.
СП, содержащие АцХ, быстро поступают к внутренней поверхности
ПреСМ. Происходит слияние оболочек СП с биомембранами ПруСМ.
Открываются специфические каналы, по которым молекулы АцХ
квантами поступают в СЩ. Предполагается участие рецепторов на
ПреСМ в этом процессе. Стадия нарушается под действием
ботулотоксинов, токсинов скорпионов, змей и других ПЯ и токсинов.
4. Диффузия АцХ через СЩ. Молекулярные механизмы,
обеспечивающие высокие скорости процессов, до конца не изучены.
5. Взаимодействие АцХ с ХР сопровождается конформационными изме-
нениями белковой глобулы последних и модуляторов ионной
проницаемости, открытием Na+-кaнaлoв, деполяризацией ПостСМ,
возникновением спайка и проведением импульса по мембранам
иннервируемой клетки. Возможно участие пуриновых рецепторов (ц-
ГМФ). После деполяризации ПостСМ происходит десорбция АцХ с
активного центра ХР. При этом происходят конформационные
изменения в молекуле холинорецепторов, вследствие чего молекула
АцХ десорбируется из активного центра ХР и поступает в область
активного центра АХЭ. Стадию блокируют антиметаболиты АцХ:
холиномиметики (никотин, мускарин и др.) и холинолитики (атропин,
BZ и др.), кобротоксин и др.
6. Гидролиз АцХ на активном центре АХЭ. После десорбции с ХР АцХ
поступает в активный центр АХЭ, где подвергается гидролизу с

97
высокими скоростями (10 тыс. молекул АцХ в 1 с, на одном активном
центре АХЭ). Ингибиторы стадии: ОВ НПД более подробно см. ниже.
7. Поступление продуктов гидролиза АцХ в СБ. Продукты гидролиза
АцХ утилизируются нейронами. Холин поступает в СБ, где под
действием ХАТ при взаимодействии с ацетил-КоА и при участии АТФ
синтезируются новые молекулы АцХ, которые накапливаются в СП,
где сохраняются до поступления по нервному волокну новых нервных
импульсов, происходит выброс новых квантов АцХ в СЩ и т. д.
Ингибиторы стадии захвата продуктов гидролиза АцХ — N-aллил-3-
xинyклидинoл и др.

2.1.2.1. Строение активных центров холинэстераз. Механизмы


ферментативного катализа гидролиза ацетилхолина
Холинэстеразы — ферменты из класса гидролаз, специфически
гидролизующие холиновые эфиры карбоновых кислот. Различают АХЭ и
бутилхолинэстеразу (БуХЭ). ФОВ имеют выраженное сродство к
ацетилхолинэстеразе (см. табл. 1.11).
АХЭ — фермент, расщепляющий АцХ в синапсах нервной ткани. АХЭ имеется
также в оболочках эритроцитов и нервной ткани электрических скатов и угрей.
АХЭ — высокомолекулярный белок (молекулярная масса =250 000), состоящий
из 4 субъединиц (молекулярная масса =60 000—80 000). Существует несколько
молекулярных форм АХЭ в зависимости от строения субъединиц и четвертичной
структуры белка (чем и объясняются колебания молекулярной массы). Каждая
субъединица имеет по одному активному центру, на котором с высокими
скоростями проходит гидролиз АцХ (10 000 молекул АцХ на одном активном
центре в секунду).
В состав активного центра холинэстераз входят (рис. 2.3):
а) эстеразный участок, на котором происходит расщепление сложно- эфирной
связи молекулы АцХ с образованием ацетилированного фермента. Участок имеет
несколько функциональных групп: оксигруппу серина, участвующую в
нуклеофильной атаке на атом углерода С=О группы АцХ; основную группу —
атом азота имидазольного кольца гистидина, участвующего в активации ОН-
группы серина; группы — доноры протонов (иминогруппа имидазольного кольца
гистидина, НО — группа тирозина), участвующие в образовании водородной
связи с С=0 группой АцХ при формировании комплекса Михаэлиса. В
последующем под действием воды происходит де- ацетилирование
ацетилированной АХЭ;

98
б) анионный участок — карбоксилат-анион (—СОО -) дикарбоновой глута-
миновой аминокислоты, участвующий в ионном взаимодействии с катион-
ной головкой АцХ при образовании фермент-субстратного комплекса;
в) гидрофобные участки, обрамляющие эстеразный и анионный участки,
образованные гидрофобными остатками аминокислот (триптофана, фенил-
аланина и др.), участвующими в гидрофобных взаимодействиях при образо-
вании комплекса Михаэлиса фермент-ингибиторных комплексов с ФОВ;
г) аллостерические участки, расположенные вне активного центра и участ-
вующие во взаимодействии с ингибиторами и некоторыми аналогами суб-
стратов, что оказывает влияние на каталитический центр; полагают, что в их
состав в АХЭ входит второй анионный участок.
В конце XX в. за рубежом были выполнены исследования по R-структур-
ному анализу кристаллической АХЭ, выделенной из нервной ткани электри-
ческого органа ската Тофес1о Califomica (ТсАХЭ). Работы проведены с раз-
рещением 2,5 А° с последующей компьютерной обработкой полученных
данных по строению фермента в трехмерном пространстве. Фермент ТсАХЭ
является тетрамером, состоящим из 4 субъединиц, каждая из которых — сфе-
рическая белковая глобула элипсоидной формы. Субъединицы ТсАХЭ, как и
других кристаллических препаратов АХЭ из нервной ткани млекопитающих,
имеют по одному каталитическому центру. Трехмерная структура бел-

Рис. 2.3. Строение активных центров холинэстераз и локализация гидрофобных участков (схема).

ков, состоящих из больших полипептидных цепей (более 300—500 в разных


ферментах), поддерживается кулоновскими, гидрофобными, диполь-диполь-
ными, донорно-акцепторными взаимодействиями, дисульфидными и водо-
родными связями. Дисульфидные связи способствуют образованию внутрен-
них петель полипептидов. Одна из таких петель, так называемая омега-петля,
расположена в районе активного центра АХЭ. На определенных участках по-
липептидных цепей вторичная и третичная структуры стабилизированы учас-

99
тками α -спиралей и β -структур (по 8—12 аминокислот). На поверхности
белковой глобулы каталитической субъединицы имеется узкий углубленный
участок в виде щели протяженностью ~ 1,5—2 нм, на дне которого на
глубине -2,0 А° находится оксигруппа серина, рядом с которой в третичной
структуре расположены остатки гистидина. Боковые поверхности сторон
синаптичес- кой щели образованы гидрофобными остатками триптофана,
фенилаланина, лейцина, изолейцина и др. Остаток тирозина, расположенный
на боковой стороне щели, находится недалеко от эстеразного участка АХЭ.
В последние годы XX в. и в начале XXI в. в Израиле, Франции, США и
других странах были выполнены работы по выделению АХЭ, холинорецеп-
торов и других структур холинергических синапсов и их исследованию с по-
мощью R-структурного анализа, а также других современных методов физи-
ко-химического анализа. Выделены в кристаллическом виде АХЭ из нервной
ткани ЛЖ (мыщей, крыс и др.) и человека. Получены в кристаллическом виде
препараты n-холинорецепторов из нервно-мышечных синапсов (НМС)
позвоночных, в том числе из синапсов человека.
В НМС позвоночных АХЭ находится в асимметричной форме, состоящей
из трех тетраметров, присоединенных к коллагеновому стержню («якорю»)
— ColQ (collagen quatemization). Холинэстеразы синтезируются в мышечных
клетках под контролем их генов. После синтеза полипептидных цепей на ри-
босомах первичные субъединицы локализуются в области аппарата Гольджи.
Посттрансляционные процессы сопровождаются конформационными изме-
нениями. Наблюдается образование дисульфидных связей в активном центре
АХЭ. Это было подтверждено специальными исследованиями АХЭ мозга
мышей, в которых имеются 6 остатков цистеина.
Несмотря на некоторые различия в первичных и высших структурах белка,
строение С-концов полипептидных цепей АХЭ в НМС является однотипным.
Последние (в области С-конца) — 40—41-й остаток аминокислот получили
название «Т-домен». В 4-м положении от конца находится цисте- ин. В Т-
домене имеются ароматические аминокислоты, в том числе остатки
триптофана, которые образуют α -спираль. Т-пептид получил также обозна-
чение WAT (где W — однобуквенное обозначение триптофана). С помощью
WAT Т-домен взаимодействует с «якорными» коллагеноподобными белками
(ColQ), которые в свою очередь содержат фрагмент, богатый остатками про-
лина — PRAD (proline rich attachment domen), взаимодействующего с фраг-
ментом WAT каталитической субъединицы фермента.
Подводя краткий итог R-исследованиям кристаллических АХЭ, отметим
следующее.

100
Установлено, что при перестройках молекул АХЭ на уровне третичных и
четвертичных структур и при взаимодействии АХЭ с субстратами (ацетилхо-
лином и др.) при образовании комплекса Михаэлиса, ацетилированного
фер- .мента и деацетилировании происходят существенные
конформационные изменения. В целом предложенные в 60-х годах XX в.
с.хемы ферментативного катализа с участием ХЭ в соответствии с данными
последних лет получили новое подтверждение, за исключением того, что
карбоксильная группа принадлежит не аспарагиновой (как считалось
раньше), а глутаминовой аминокислоте. Классическую триаду, характерную
для сериновых гидролаз, можно представить в виде следующей формулы:

Роль этой триады в построении переходных состояний при ацетилирова- нии


активного центра холинэстераз и деацетилировании обсуждается ниже.

2.1.3. Гидролиз ацетилхолина на активном центре холинэстераз


Кинетический механизм ферментативного катализа гидролиза ацетилхо-
лина в активных центрах холинэстераз представлен на рис. 2.4.
Ферментативный гидролиз АцХ в активном центре ХЭ может быть
представлен в виде ряда следующих превращений:

где Е —
фермент (ХЭ), S — субстат (АцХ), ES — комплекс Михаэлиса, ES' —
ацетилированный фермент, Р' — холин, Р" — ацетат; k+1, k-1, к+2, к+з —
константы скоростей реакций промежуточных стадий, стадия
деацетилирования проходит с участием молекулы воды.
Сорбция молекулы АцХ в активном центре АХЭ при образовании комп-
лекса Михаэлиса сопровождается многоточечным связыванием АцХ с учас-
тием кулоновского взаимодействия в анионном участке (см. рис. 2.4, б) гид-
рофобного взаимодействия атомов углерода молекулы АцХ и водородных
связей с атомами кислорода группы С=O и эфирного атома кислорода АцХ.
Молекула АцХ оказывается как бы «замороженной» в активном центре АХЭ.
Происходит стабилизация свободной энергии системы. Выигрыш энергии
реализуется в конформационных изменениях активного центра фермента, что
сопровождается образованием 8-членного переходного состояния при

101
нуклео- фильном замещении у атома углерода С=O=группы АцХ (см. рис.
2.4, б, г). Образуется ацетилированный фермент. В переходном состоянии
происходит изменение гибридизации АО карбонильного атома углерода: SР2-
гибридизация основного состояния→SP3-гибридизация переходного
состояния. Переходное состояние имеет форму тетраэдра. В
ацетилированном ферменте (см. рис. 2, г) происходит SP 2-гибридизация
атома углерода группы С=O— плоская треугольная конформация
ацетильной части. При дезацетилировании (см. рис. 2, в) в переходном
состоянии→SP3-гибридизация — тетраэдрическая структура; продукты
реакции — уксусная кислота; SP2-гибридизация — плоская треугольная
структура.
Образование комплекса Михаэлиса сопровождается большими конфор-
мационными изменениями, в которых принимают участие упомянутые выше
функциональные группы триады: сер—тис—глу (см. рис. 2.4, б).
В этой триаде важное значение имеет имидазольное кольцо гистидина,
выполняющего своеобразную роль триггера. После взаимодействия триме-
тиламмониевой головки молекулы АцХ с карбоксильной группой глутами-
новой кислоты иминогруппа имидазольного кольца гистидина участвует в
образовании водородной связи с эфирным атомом кислорода молекулы АцХ
После разрыва эфирной связи в АцХ атом водорода выделяется с остатком
хатина. При этом сильно повышается основность второго атома азота в ими-
лазольном кольце.
Активация НО-группы серина сопровождается разрывом связи Н—О в
oксигруппе серина. Образовавшийся оксианион атакует атом углерода кар-
бонильной группы АцХ, образуя ацетилированный фермент (геометрия ос-
новного и переходного состояний обсуждалась выше). Таким образом, ими-
дазольное кольцо гистидина выступает, с одной стороны, как кислота (донор
протона), с другой — как основание (акцептор протона). Такая же роль триг-
гера имидазольного кольца гистидина при деацилировании фермента, и
вновь образуется 8-членное переходное состояние (ПС).
Таким образом, в процессе ферментативного гидролиза АцХ дважды об-
разуются тетраэдрические структуры, что сопровождается конформационны-
ми изменениями белковой глобулы фермента. Это экспериментально пока-
зано R-структурными исследованиями последних лет.
При образовании ПС важное значение имеет пуш-пульный механизм при
ацетилировании АХЭ (а также при фосфорилировании ФОВ), когда одно-
временно с нуклеофильной атакой атома кислорода ПО-группы серина на
центральный атом ацильной фуппы происходит синхронная электрофиль-
ная атака в виде водородной связи с атомом кислорода эфирной связи в АцХ

102
или с атомом фтора в ФОВ (см. рис. 2.4). В результате многоточечного
взаимодействия молекулы лиганда (АцХ или ФОВ) происходит образование
последующего комплекса (ацетилированного или фосфорилированного
фермента) с низкими значениями энергии (энтальпии) активации и высокими
значениями предэкспоненциального множителя в уравнении Аррениуса
(энтропии активации). Так, энергия активации ферментативного гидролиза
АцХ в активных центрах холинэстераз составляет22—25 кДж/моль, а
спонтанного гидролиза АцХ (при рН 7,0, t 25 °С) ≈95 кДж/моль [Яковлев
В.А., 1969, и др.].

Рис. 2.4. Гидролиз ацетилхолина на активном центре холинэстеразы.


а — функциональные группы, входящие в состав активного центра холинэстераз; б — комплекс Ми-
■аэлиса; в — стадия деацетилирования; г — стадия образования ацетилированного фермента.
Указанное выще определяет высокие скорости гидролиза АцХ в активных
центрах холинэстераз: на одном активном центре АХЭ 10 000 молекул АцХ в
секунду.
Большое значение имеет также фактор времени. Так, цикл гидролиза АцХ
в активном центре АХЭ составляет ≈10-4. Время существования переходного
состояния в соответствии с теорией абсолютных скоростей реакций — ~10 -12
-10-13. Лимитирующими по времени факторами гидролиза АцХ являются

103
диффузия молекулы субстрата в активный центр фермента и удаление
продуктов реакции из активного центра АХЭ. Скорости этих процессов на-
много ниже времени существования переходного состояния (при ацетили-
ровании и деацетилировании), поэтому некоторое время (микросекунды, до-
ли микросекунд) активный центр АХЭ остается свободным. Это понятие
относительно и зависит от концентрации субстрата. При условии реальных
концентраций АцХ в синапсе ([S] ~ Кm) в районе активного центра АХЭ про-
исходят конформационные изменения, характерные для состояния работа-
ющего активного центра фермента. И хотя они совершаются с высокими
скоростями, продолжительность этих процессов больше существования пе-
реходного состояния. В то же время активный центр АХЭ, находящийся в ра-
бочем состоянии, готов к акцептированию тетраэдрической структуры, в уг-
лах которой имеются электроотрицательные атомы кислорода (или фтора в
молекулах ФОВ), являющиеся потенциальным структурным аналогом пере-
ходного состояния при гидролизе АцХ. В результате вместо АцХ в
эстеразный участок поступает молекула ФОВ (рис. 2.5).

2.1.4. Механизмы взаимодействия ФОВ с холинэстеразами


Кинетический механизм взаимодействия ФОВ с холинэстеразами в сле-
дующем виде:

где Е — фермент, I — ингибитор (ФОВ), EI — комплекс фермент—ингиби-


тор, ЕI — фосфорилированный фермент, Р' — фтор (или диалкиламино-
этилмеркаптан), Р" — алкильный радикал алкоксигруппы при «старении»
ингибированной холинэстеразы; ki+1, ki-1, кi+2, - промежуточные константы
скорости угнетения фермента, EI" — дезалкилированный фосфорилиро-
ванный фермент.
«Брутто»-константа скорости ингибирования холинэстераза (kj) зависит от
констант скоростей промежуточных стадий, которые могут быть обозначены
следующим уравнением:
к| = ki+1 • кi+2/ ki-1 + кi+2
Решающую роль играет 1-я стадия образования EI, соответствующая ста-
дии ki+1 (см. уравнение 2), подобная образованию комплекса ES (см.
уравнение 1).
Образование EI-комплексов сопровождается конформационными изме-
нениями (КФИ) в области активного центра АХЭ.

104
R-структурные исследования, проведенные в последние годы, показали,
что КФИ в активных центрах холинэстераз (ХЭ) возникают при основных
видах взаимодействия АцХ и ФОВ с ферментом. К ним относятся:
 кулоновское взаимодействие в районе анионного участка активного
центра АХ и БуХЭ;
 водородные связи с атомами кислорода Р=0-группы и атомом фтора в
G-агентах;
 оптимальные гидрофобные взаимодействия, дополняющие основные
виды взаимодействий;
 стереоизомерия атома фосфора ФОВ;
 ван-дер-ваальсовы и донорно-акцепторные взаимодействия (нитрофе-
ниловые эфиры кислот фосфора, ФОВ, содержащие кратные связи,
ацетиленовые фрагменты) и другие его виды, вызывающие КФИ.
Показано, что КФИ возникают и при взаимодействии ФОВ с
ацетилированной формой фермента.
КФИ способствуют созданию конформации с участием функциональных
групп фермента, соответствующей адаптации тетраэдрической структуры пе-
реходного состояния нуклеофильного замещения у атома углерода С=О-
группы АцХ. В переходном состоянии происходит нуклеофильная атака
атома кислорода НО-группы серина на атом фосфора молекулы ФОВ с
образованием фосфорилированного фермента (см. рис. 2.4, г). Стадия
дефосфорилирования с участием молекулы воды отсутствует.
Особое значение имеет стереоизометрия молекулы ФОВ, причем лево-
вращающие формы ФОВ более сильные ингибиторы, чем правовращающие.
В последние годы установлена конформация зарина, зомана и VX. Пока-
зано, что S(—) - зарина имеют константы ингибирования АХЭ выше, чем
R(+) на три порядка (табл. 2.7).
Подобные данные получены в опытах in vivo (табл. 2.8). Как видно из табл.
2.8, S(—)-формы более токсичны, однако разница между лево- и правовра-
щающими формами не столь большая, как в опытах in vitro. Это объясняется
тем, что на токсико-кинетической стадии ФОВ подвергаются ферментатив-
ному гидролизу, взаимодействию с карбоксиэстеразами, депонированию в
липидных фазах крови и другим процессам.
При обсуждении вопроса, почему дезацетилирование холинэстераз про-
ходит с высокими скоростями, в то время как дефосфорилирование фосфо-
рилированной холинэстеразы практически не происходит, следует отметить,
что активированная молекула воды не способна вызвать дефосфорилирова-
ние, так как атака сбоку к связи сер—О—Р на атом фосфора неэффективна.

105
Противоположностью этому является использование реактиваторов ингиби-
рованных холинэстераз.
Реактивация комплексов фермент—ингибитор. В середине XX в. были
синтезированы первые соединения альдоксимы и кетоксимы гидроксамовых
Таблица 2.7. Влияние стереоизомерии по атому фосфора ФОВ типа R0
(СНз)Р(0)Р на ан- тихолинэстеразные свойства веществ [Костяновский и др.]
Стереоизомеры по атому фосфора
Эффекты, свойства
S(-) по Р R(+) по Р

О О
Возможные конформации II II
СНз—Р —OPri F
1 F — Р — OPri
I
СНз
Константы скорости ингибирования 1,4•10 7 3•10 3
АХЭ (кi л/моль • мкг)
Эффекты при образовании комплекса Продуктивная сорбция Непродуктивная
АХЭ — ингибитор 1 сорбция

1
При образовании фермент-ингибиторного комплекса в случае продуктивной сорбции возникает переходное
состояние, завершающееся фосфорилированием оксигруппы серина в активном центре АХЭ.

Таблица 2.8. Влияние стереоизмерии на токсичность ФОВ (LD50, мкг/кг)


Стереоизомерия по атому фосфора'' Стереоизомерия по
атомам фосфора и
углерода
Вид ЛЖ зарин агент VX зоман
Рацемат1 Рацемат Р(+) Р(-) Рацемат 2
Р(-) Р(+) Р(-) Р(+) 2
Р(±) Р(±) С(+) С(-) Р(±) С(±)
Мыши 41 >100 156 12,6 165 20,1 100 38,1 83,3
Крысы 18,5 67 55,1 - - 7,9 42,7 18,6 35,1

1
Хиральные центры по атому фосфора в зарине и VX; хиральные центры по атомам фосфора и углерода в зомане.
2
Количественные соотношения стереоизомеров в рацемате не указаны.

кислот, восстанавливающие активность холинэстераз, ингибированных ФОВ.


Наибольщей активностью обладают производные пиридина, содержащие
положительно заряженный атом азота — 2-ПАМ и др. [Wilson I.B., 1960].
Наличие положительного заряда на атоме азота способствует продуктивной
сорбции молекулы 2-ПАМ в активном центре холинэстеразы, когда атака
атома кислорода альдоксимной группы проходит (со стороны связи сер –О-Р,

106
сопровождающейся ее разрывом и образованием фосфорилированного аль-
доксима (2-ПАМ), который подвергается дальнейшим превращениям (по ти-
пу бэкмановской перегруппировки) с образованием физиологически неак-
тивных продуктов (рис. 2.6).
Эффективной атаке реактиваторов на атом фосфора способствует наличие
α -эффекта, когда рядом с атомом кислорода атом азота (с неподеленной
парой рπ-электронов) и двойная связь О—N=CH—R 1 (R1 — остаток пири-
дина), которые легко поляризуются. В этом одна из причин эффективности
реактиваторов фосфорилированных холинэстераз (Уилсон и др., Нахманзон и
др.)
Вместе с тем в фермент-ингибиторных комплексах происходят процессы,
которые имеют не только теоретическое, но и практическое значение и
получили название «старение» ингибированных холинэстераз. Показано, что
процесс «старения» («ageing») фосфорилированных холинэстераз, со-
ответствующий стадии кi в уравнении 2, состоит в дезалкилировании ал-
кильного радикала RO- группы у атома фосфора с образованием дезалкили-
рованных фермент-ингибиторных комплексов и спирта (уравнение 3):

Образующаяся при «старении» дезалкилированная холинэстераза ре-


активируется значительно хуже, поскольку скорости дезалкилирования зави-
сят от природы заместителей атома фосфора (табл. 2.9) [Дорохов Ю.В.,
Баранов Н.А., 1968].
Как видно из таблицы, при ингибировании АХЭ зоманом дезалкилирова-
ние наблюдается уже в первые минуты (50 % в течение 6 мин), после

107
Таблица 2.9. Кинетика дезалкилирования АцХЭ, ингибированной
различными ФОВ типа R0 (R') POF (рН 7,4; 25 °С)

Тривиальное К•103 t1/2, мин


название R R'
мин-1

Зарин изо-Пропил Метил 0,37 1870


втор-Бутил » 8,22 85
1,2-Диметилпропил » 12,00 58
Зоман 1,2,2-Триметилпропил » 115,0 6
цикло-Гексил » 0,17 4000
Циклозарин 2-Метилциклогексил » ≈10 ≈102
ДФФ изо-Пропокси изо-Пропокси 0,32 2140

чего холинэстераза практически не может быть восстановлена (с учетом та-


ких концентраций реактиватора, которые создают в организме при введении
антидота в лечебных дозах). Это введение реактиваторов в ранние сроки,
особенно при зомановых интоксикациях, приобретает особое значение.
Скорости старения зависят также и от природы фермента. Были изучены
скорости «старения» АХЭ эритроцитов крысы, быка, человека и АХЭ из не-
рвной ткани электрического угря, ингибированных зоманом. Из полученных
данных следует, что скорость «старения» АХЭ эритроцитов человека выше
скорости «старения» АХЭ крыс, быка и электрического угря. Это имеет важ-
ное значение с точки зрения переноса данных, полученных в опытах на ЛЖ,
применительно к человеку. Наиболее эффективно максимально быстрое

108
комплексное введение холинолитиков (атропина и др.) и реактиваторов ин-
гибированных холинэстераз (ТМБ-4 и др.).

2.1.5. Симптомы поражения ФОВ


При перевозбуждении холинергических отделов центральной и перифе-
рической нервной системы возникают характерные симптомы интоксикации.
При этом наблюдаются так называемые мускарино- и никотиноподоб- ные
признаки поражения (табл. 2.10), которые характерны для действия
мускарина и никотина соответственно [Аничков С.В., 1982].
При поражении различными ФОВ клиническая картина, как правило, во
многом схожа.
В 1932 г. В. Ланге, Г. Крюгер (1932) писали: «...Интересно отметить силь-
ное воздействие паров акриловых эфиров фторфосфорной кислоты на орга-

Таблица 2.10. Основные симптомы поражения ФОВ


Отделы Симптомы интоксикации
нервной системы
мускариноподобные никотиноподобные

ПНC Миоз, спазм аккомодации, саливация, Фибрилляция мышц, мышечная


бронхорея, бронхоспазм, брадикардия, слабость и паралич, тахикардия,
падение АД, спазмы кишечника повышение АД

ЦНС Беспокойство, эмоциональная лабильность головная боль, головокруже-


ние, тремор, клонико-тонические судороги, кома

Таблица 2.11. Последовательность наступления основных симптомов


поражения при ингаляции зарина (1—1,5-смертельной токсодозы)
Время после начала Симптомы
поражения

Через 0,5 мин Миоз, чувство тяжести в груди, головокружение


> 1 мин Сильная слабость, выраженный миоз
От 1 до 5 мин Саливация, мышечные подергивания, тремор, судороги,
выраженный бронхоспазм, нарушение дыхания

От 5 до 15 мин Цианоз, кома, паралич, смерть

низм человека... Уже через несколько минут после их вдыхания появляются


признаки удушья. Затем наступает нарушение сознания, сопровождающееся

109
болезненной чувствительностью глаз к свету. Все эти неприятные явления
исчезают только через несколько часов...»
После воздействия паров и аэрозолей ФОВ у пораженного быстро разви-
вается миоз (табл. 2.11), ухудшается зрение (особенно при плохом освеще-
нии), появляется боль в глазных яблоках, возникают чувство тяжести в груди
и затруднение дыхания (бронхоспазм), наблюдаются выделения из носа,
слюнотечение и повышенная потливость. Если пострадавший своевременно
воспользовался средствами защиты органов дыхания, то подобные симпто-
мы, как правило, постепенно ослабевают и исчезают через несколько часов
(или 1—2 сут).
В тяжелых случаях поражения ОВ симптомы более выражены: нарастает
затруднение дыхания, гиперсекреция слюнных и бронхиальных желез
повыщается настолько, что жидкость обильно выделяется изо рта и носа.
Пострадавший с трудом дышит. Развивается резкая слабость, появляется
чувство страха, пораженный в панике мечется, испуганный нарастающим
удушьем. Если в этот период не приняты меры к спасению пострадавшего, у
него возникают судороги и потеря сознания. Наблюдается непроизвольное
вьщеление мочи и кала. Развиваются параличи мышц с последующим
смертельным исходом.
При тяжелых поражениях происходит быстрое развитие судорог и пара-
личей. В зависимости от количества поступившего в организм ОВ различают
легкую, среднюю и тяжелую степени поражения (табл. 2.12).
Рассмотренная выше клиническая картина поражения ОВ является типич-
ной при воздействии любых ФОВ. Однако в зависимости от путей поступле-

Таблица 2.12. Основные симптомы интоксикации ФОВ при различных


степенях поражения
Степень Угнетение холин-
Основные симптомы
поражения эстеразы в крови, %
Миоз, ухудшение зрения, чувство тяжести в груди,
Легкая 20—30
слабость
Миоз, нарушение зрения, затруднение дыхания,
Средняя саливация, бронхоспазм, слабость, фибрилляция, 40—60
судороги
Сильный миоз, расстройство дыхания, цианоз,
обильные выделения из носа и рта, выраженные
Тяжелая 70 и выше
судороги, потеря сознания, параличи, кома,
остановка дыхания и сердца

110
ния ФОВ в организм могут наблюдаться некоторые особенности в развитии
симптомов поражения — так называемые местные симптомы. Например, при
ингаляции ФОВ наиболее выражены миоз, бронхоспазм, гиперсекреция же-
лез слизистых оболочек носа и бронхов; при кожной аппликации — фибрил-
ляция мышц в месте нанесения ОВ, которая возникает через 10—30 мин пос-
ле по падания капель аэрозоля, а при попадании ФОВ в ЖКТ отмечаются
спастические боли в области живота, рвота, диарея.
Динамика развития симптомов интоксикации во многом зависит от вида
аппликации. При ингаляции и попадании ОВ на слизистые оболочки и ра-
невые поверхности картина поражения развивается быстро. При попадании
ОВ на кожные покровы резорбтивное действие вешеств проявляется мед-
ленно — через десятки минут, несколько часов, особенно при низких тем-
пературах. При попадании на кожные покровы относительно больших ко-
личеств ОВ (несколько токсодоз) симптомы поражения развиваются быстрее.
Выше были рассмотрены симптомы, которые возникают обычно при ос-
трых формах интоксикации ФОИ. В то же время при подострых и хроничес-
ких интоксикациях наряду с этими симптомами наблюдаются и некоторые
особенности клинической картины: парезы, параличи, миастения, поражение
миокарда и другие явления, вызванные нарушениями проводимости нервных
волокон и обменных процессов. Подобные симптомы могут возникать и
после острых интоксикаций.

111
2.1.6. Принципы антидотной терапии и профилактики отравлений ФОВ.
Первая медицинская помощь и средства медицинской защиты

При поражениях ФОВ используют специфические антидоты, принципы


действия которых представлены в табл. 2.13.

Таблица 2.13. Основные принципы профилактики и терапии при поражениях


ФОВ
Принцип действия Средства медицинской защиты и меры помощи
1. Использование холинолитиков для Атропин, бенактизин и другие холинолитики,
защиты холинорецепторов от действующие на m- и n-холинорецепторы и купирующие
действия высоких концентраций перевозбуждение холинергических отделов нервной
АцХ системы

2. Реактивация холинэстераз, Дипироксим, 2-ПАМ, 2-ПАС, токсогонии, HGG-12, -22,


ингибированных ФОВ -42 и др.
3. Защита активных центров холин- Галантамин, пиридостигмин и другие обратимые инги-
эстераз от взаимодействия с ФОВ биторы холинэстеразы
4. Снятие судорог Диазепам и другие противосудорожнью средства
5. Борьба с кислородным голоданием Искусственное дыхание. Оксигенотерапия
6. Повышение скорости фермен- Бензонал и другие стимуляторы синтеза ферментов пе-
тативного гидролиза и других чени, крови и других внутренних органов
процессов расхода ФОВ на стадии
-транспорта к биомишеням
7. Ускорение выведения ФОВ из Гемотрансфузия, гемодиализ
Крови
8.Иммунохимическая защита Специфические антигены, содержащие в качестве гап-
теновых групп остатки ФОВ и вызывающие выработку
антител
9. Уменьшение синтеза АцХ Гемихолиний и другие соединения
10. Антидоты различного действия, Реактиваторы типа HGG и другие антидоты с различной
их комплексное использование направленностью действия. Рецептуры антидотов.
Симптоматическая терапия

Рассмотрим указанные в табл. 2.13 ФОВ и принципы их действия более


подробно.
1. С целью купирования основных симптомов перевозбуждения
холинергических отделов нервной системы используют холинолитики —
вещества, образующие комплексы с холинорецепторами (ХР) и оказывающие
действие, противоположное таковому АцХ, т. е. антагонисты последнего.
Наиболее известным и хорошо изученным холинолитиком является атропин
— алкалоид, вьще- ленный из некоторых растений семейства пасленовых и

112
получаемый в настоящее время синтетическим путем (рис. 2.7). Атропин
применяют в виде 0,1 % раствора для подкожных и внутримышечных
инъекций по 1 мл. Вследствие высокого сродства к ХР атропин образует с
ними прочные комплексы, поэтому снижается концентрация в крови
свободных ХР, с которыми может взаимодействовать АцХ. Однако
комплексы, образованные атропином и ХР, в присутствии высоких
концентраций АцХ разрушаются. Кроме того, атропин в тканях
млекопитаюших гидролизуется ферментативно, что приводит к снижению
эффективности действия атропина и повторному возникнове-

Рис. 2.8. Реактиваторы ингибированной холинэстеразы. а — 2-ПАМ; б — 2-ПАС; в — изонит- розин; г —


ТМБ-4 (А = -СН2.) и ток- согонин (А = -0-); д — соединения типа HGG и HI. Например: в соединении HGG-
12 группа -CH=NOH находится во 2-м положении в кольце "А" и Ас, т. е. группа = CgHcC(O), — в 3-м
положении в кольце Б"; в соединении Н16 группа -CH=NOH — во 2-м положении в кольце "А" и Ас, т. е.
группа = H2NC(0)0, — в 4-м положении в кольце "Б".

нию симптомов поражения. В этом случае атропин вводят до появления при-


знаков легкой передозировки атропина (сухость во рту, расширение зрачков
и т. д.). При тяжелых поражениях ФОВ атропин можно вводить в больших
количествах — до 10 мг и более в сутки. При оказании само- и
взаимопомош;и атропин вводят посредством шприц- тюбика.
Атропин — m-холинолитик, плохо купирующий никотиноподобные симп-
томы, а также симптомы, возникающие при воздействии ФОВ на ЦНС (см.
табл. 2.11), поэтому наряду с этим препаратом используют другие
холинолитики, например амизил (бенактизин) (см. рис. 2.7), апрофен,
арпенал. За рубежом исследуют рецептуры на основе различных
хинолитиков, а также с включением других препаратов — реактиваторов
ингибированных холинэстераз и других средств.
2. Холинолитики не реактивируют холинэстераз, ингибированных ФОВ. С
этой целью применяют реактиваторы ингибированных холинэстераз, кото-

113
рые взаимодействуют с остатками ФОВ в ингибированном ферменте, в
результате чего разрывается ковалентная связь между атомом фосфора
фосфориль- ного остатка и атомом кислорода оксигруппы серина и
восстанавливается активность холинэстераз. Образующийся
фосфорилированный оксим разрушается в организме. Наиболее изученными
и эффективными реактиваторами являются 2-ПАМ (прал ид оксим), 2-ПАС,
дипироксим (ТМБ-4), обидоксим (токсогонин, LuH6) и др. (рис. 2.8).
Реактиваторы используют в виде растворов: 15 % раствор дипироксима по
1—2 мл, 40 % раствор изонитрозина по 2—3 мл, 10 % раствор 2-ПАМ по 2—
4 мл, 25 % раствор обидоксима (токсогонин) по 1 мл.
Реактиваторы следует вводить как можно раньше после поражения, так как
фосфорилированный фермент подвергается изменениям и наступает «старе-
ние» холинэстераз, ингибированных ФОВ, особенно при воздействии зомана.
Еще в 50-х годах прошлого века было показано, что при продолжительном
взаимодействии ФОБ с холинэстеразами (при хранении ингибированных хо-
линэстераз) эффективность реактиваторов падает вследствие изменений в
фермент-ингибиторных комплексах (при «старении» ингибированных хо-
линэстераз). Было показано, что механизм «старения» состоит в том, что в
ингибированном ферменте происходит дезалкилирование фосфорильного
остатка. В приведенной ранее схеме (III) стадия с константой скорости ре-
акции кi+з соответствует процессу «старения». Образующийся при дезалки-
лировании комплекс фосфорилированной холинэстеразы реактивируется
значительно хуже благодаря рπ — dπ сопряжению рπ -электронов атома кис-
лорода ионизированной ОН-группы с Зd-орбиталями атома фосфора:

Скорости дезалкилирования зависят от строения заместителей у атома


фосфора. Так, время «старения» АХЭ, ингибированной зарином наполовину
(to 5), равно ≈30 ч, в то время как в случае «старения» АХЭ, ингибированной
зоманом, равно ≈6 мин (см. табл. 2.9). Вот почему введение пострадавшим
реактиваторов в ранние сроки, особенно при поражениях зоманом, приоб-
ретает особое значение [Berends F., 1988].
В последнее время за рубежом появились сообщения о получении новых
эффективных реактиваторов, ингибированных холинэстераз (HGG-12, HGG-
22, HGG-42 и др.), строение которых подобно ТМБ-4, оказавшимся

114
эффективными и при зариновых интоксикациях. Действие подобных веществ
объясняется не только реактивирующим эффектом.
3. С целью защиты холинэстеразы от взаимодействия с ФОБ используют
обратимые конкурентные ингибиторы холинэстераз (типа прозерина —
галанта- мин, пиридостигмин и др.; см. рис. 2.9). Эти вещества образуют
обратимые комплексы с холинэстеразами и защищают функциональные
группы активных центров фермента от взаимодействия с ФОБ. Они обычно
входят в состав профилактических средств, защитное действие которых
продолжается несколько часов.

При профилактическом приеме обратимых ингибиторов в соответствующих


нетоксичных дозах в образовании комплексов участвует часть холинэстераз.
В последующем при воздействии ФОВ и ОВ могут взаимодействовать только
свободные активные центры холинэстераз. В синапсах накапливаются избы-
точные концентрации АцХ, что приводит к распаду комплексов холинэстераз
с обратимыми ингибиторами и восстановлению активности холинэстераз.
4. Среди других типов антидотов отметим противосудорожные средства.
Холинолитики не полностью купируют судороги центрального
происхождения, поэтому для снятия последних наряду с холинолитиками
могут быть использованы противосудорожные средства (типа «ГАМК-
агонистов»). С этой целью можно применять также барбитураты
(фенобарбитал и др.) и бензодиазепи- ны (диазепам и др.), которые при
оказании врачебной помощи вводят парентерально (рис. 2.10). В США
диазепам в виде таблеток (по 10—20 мг) для приема внутрь находится в
медицинских аптечках.
5. Мероприятия по борьбе с кислородным голоданием имеют важное
значение для купирования основных патофизиологических процессов при
поражениях ФОВ. При оказании первой медицинской помощи в случаях
нарушения или остановки дыхания проводят искусственное дыхание, а в
последующем — оксигенотерапию. Могут быть использованы аппаратные

115
методы искусственного дыхания в сочетании с медикаментозным лечением
для снятия бронхоспазма и бронхореи [Лужников Е.А., 2001].
6. Повышение скорости детоксикации и расхода ФОВ на побочные про-
цессы в крови и тканях внутренних органов. В литературе показано, что не-
которые барбитураты (бензонал и др.) стимулируют синтез микросомальных
ферментов, участвующих в детоксикации ксенобиотиков, в частности ФОВ.
Процесс регулируется на генетическом уровне. Имеются сообщения, что пос-
ле предварительного введения некоторых барбитуратов отмечается
повышение скорости ферментативной детоксикации ФОВ в крови и тканях
внутренних органов ЛЖ, что приводит к снижению токсичности ФОВ
[Обрайен Р., 1967].
7. С целью ускорения выведения антихолинэстеразных веш,еств из крови в
последние десятилетия в клинической токсикологии используются методы
гемотрансфузии и гемодиализа, которые нашли практическое применение
при лечении случайных поражений ФОВ-инсектицидами.

Рис. 2.10. Типичные ГАМК-агонисты в качестве противосудорожных средств для оказания врачебной
медицинской помощи при интоксикации веществами нервно-паралитического действия: барбитураты (тип
I): фенобарбитал (R=C2H5 и R-CgHg), барбитал (R = R' = С2Н5) и др.; бензодиазепины (тип II): диазепам (X
= С1, Y = Н, R = СН3), феназепам (X = Вг, Y = С1, R = Н) и др.
8.В последние годы XX в. в США и других странах проводили работы по
иммунохимической защите от ФОВ [Schteinberger G. et al.]. В качестве анти-
генов используют очищенные специфические белки, содержащие после хи-
мических модификаций в качестве гаптеновых групп остатки ФОВ. На при-
мере параоксона (Е-600) — 0,0-диэтил-и-нитрофенилфосфата показана
принципиальная возможность иммунохимической защиты от ФОВ.
Смысл экспериментов, выполненных в лаборатории G. Schteinberger и сотр.
(США), сводился к следующему. Животным (кроликам) вводили
антиген — очищенный белок (гемоцианин), содержащий большое количестo
остатков ФОВ, присоединенных предварительно к остаткам тирозина.
Антигены, содержащие в виде гаптеновых групп остатки Е-600, вводили

116
животным 3—4 раза с интервалом 1 мес. Это привело к появлению в крови и
тканях кроликов антител, специфичных к ФОВ, концентрация которых со
временем нарастала. На фоне выработанного иммунитета введение через 4
мес Е-600 в дозах, соответствующих нескольким (3—4) LD50, не вызывало
симптомов интоксикации. В этой же лаборатории были получены антитела и
к токсичным ФОВ (зарин и др.).
9.Изучение использования веществ, снижающих синтез АцХ, а следова-
тельно, концентрации последнего в синаптической щели началось давно. С
этой целью исследовали гемихолиний (рис. 2.11) и другие подобные со-
единения, являющиеся ингибиторами холинацетилазы (ХАТ) — фермента,
катализирующего синтез АцХ в нейронах. Однако выраженный эффект при
этом не получен. В последнее время в литературе опубликованы данные об
использовании аналогов гемихолиния, в частности ацетилсекогемихолиния
(см. рис. 2.11), который также является ингибитором ХАТ. Наряду с
ингибиторами ХАТ исследовали вещества, уменьшающие захват АцХ и
продуктов его гидролиза из синаптической щели в синаптическую бляшку,
т.е. некоторые соединения, содержащие хинуклидиновые остатки: N-аллил-З-
хинуклидинол и др. Подобные соединения давали более высокий эффект, чем
гемихолиний, в опытах на мышах и крысах при интоксикациях зоманом.
Выше были рассмотрены основные типы антидотов при поражениях
ФОВ и механизмы их защитного действия. Подобные подходы, оправданные
в учебных целях, естественно, несколько упрощены с точки зрения действия
лекарственных препаратов на организм. Кроме того, некоторые вещества об-
ладают различной направленностью действия. Так, исследуемые в последние
годы реактиваторы типа HGG и HI (HGG-12, HGG-22, HGG-42, Н-16 и др.)
являются не только реактиваторами ингибированных ХЭ, но и ганглиобло-
каторами, что приводит к купированию судорог (т. е. проявляются два меха-
низма антидотного эффекта).
Наиболее эффективно комплексное использование антидотов-
холинолитиков, реактиваторов ингибированных ХЭ, противосудорожных
препаратов в сочетании со средствами и мерами, направленными на борьбу с
кислородным голоданием и восстановление нарушенных функций
организма. Кроме антидотных препаратов, на этапах медицинской эвакуации
проводят симптоматическое лечение, цель которого — восстановление
функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также другие
мероприятия по оказанию квалифицированной и специализированной
медицинской помощи.

117
Первая медицинская помощь при поражениях ФОВ включает следующие
мероприятия:
 частичная санитарная обработка открытых участков кожи с помощью
содержимого ИПП (ИПП-8), а при попадании ФОВ в глаза — промывание
глаз водой из фляги (вне очага);

Гемихолиний и некоторые другие вещества, нарушающие синтез и захват ацетилхолина, исследуемые


в качестве потенциальных антидотов при интоксикации ФОВ. а — N-2-оксиэтилнафтилвинилпиридин;
б — 2-бензилиден-З-хинуклидинон; в — N-аллил-З-хинук- лидинол.
 введение антидота с помощью щприц-тюбика (подкожно или внутри-
мыщечно) при появлении первых признаков поражения или при реальной
угрозе их возникновения, а при необходимости (т. е. при повторных признаках
поражения) — повторное введение антидота;
 при нарущении или остановке дыхания — искусственное дыхание (рот в рот,
рот в нос и др.).
Для предупреждения поражений может быть использован профилактический
антидот.
При оказании первой медицинской помощи в стационарных условиях, помимо
указанных выше, могут быть приняты также следующие меры:
 при попадании веществ в глаза — промывание глаз раствором натрия
бикарбоната и обильное промывание водой;
 для дегазации кожных покровов (наряду с ИПП) в случае заражения ве-
ществами типа GB и GD могут быть использованы 10 % раствор нашатырного
спирта или 15 % раствор фенолята натрия и другие щелочные растворы (в случае
GD — спиртовые растворы), а в случае заражения веществами типа VX кожные
покровы могут обрабатываться растворами алкоголятов или осветленным
раствором хлорной извести;
 при попадании ФОВ в желудочно-кишечный тракт — обильное промывание
желудка 2 % раствором натрия бикарбоната и назначение сорбента (10—20 г
активированного угля на стакан воды) пораженным ФОВ.

118
При оказании квалифицированной врачебной помощи на этапах медицинской
эвакуации и в госпиталях наряду с использованием антидотов проводят комплексную
терапию, направленную на купирование основных симптомов интоксикации (и по
жизненным показаниям). В последующем целью лечения является восстановление
работоспособности и боеспособности пораженных и ввод их в строй.

2.2. Отравляющие вещества кожно-нарывного действия


К этой группе ОВ относятся серный и азотистый иприт и люизит, а также
рецептуры на основе иприта.

2.2.1. Иприт
Иприт — один из наиболее эффективных ОВ Первой мировой войны («желтый
крест», «Lost», горчичный газ, шифры армии США — Ни HD — перегнанный иприт),
боеприпасы кодируются двумя зелеными кольцами и маркируются надписью «НО
GAS».
Иприт впервые был получен в 1886 г. Н.Д. Зелинским, работавшим в то время в
лаборатории В. Майера.
С военными целями это вещество впервые было применено Германией в ночь с 12
на 13 июня 1917 г. при обстреле химическими снарядами англофранцузских войск в
долине реки Ипр (Бельгия), откуда и пошло его название. Несмотря на то что на
фронтах Первой мировой войны иприт был применен позже других ОВ, потери от
него были такими же, как от всех других ОВ, вместе взятых (по данным
американского экспедиционного корпуса). По другим данным, потери от применения
иприта были еще более значительны. Это объясняется тем, что иприт вызывает
поражения при различных видах аппликации. Для Первой мировой войны наиболее
характерными были местные поражения кожи, глаз, а также органов дыхания,
приводящие к потере боеспобности.
В 1935 г. иприт был использован итальянской армией во время войны в Абиссинии.
Иприт — β,β'-дихлордиэтилсульфид (CLCH2CH2SCH2CH2CL).
Бесцветная или слабоокрашенная маслянистая жидкость. Технический иприт —
бурая маслянистая жидкость с запахом чеснока или горчицы, tпл14°С, но может быть и
ниже в зависимости от примесей, tкип 217 °С. Пары иприта в 5,5 раза тяжелее воздуха.
Смакс. при 20 °С = 0,6 мг/л, давление насыщенного пара 0,07 мм рт. ст. Несмотря на
малую упругость пара, концентрации паров иприта в воздухе вызывают поражения
глаз, органов дыхания и кожи различной степени тяжести (в зависимости от
температуры, плотности заражения и т. д.).
Иприт плохо растворим в воде (0,07 % при 20 °С), чем объясняется его высокая
устойчивость в ней. Растворенный иприт гидролизуется с образованием нетоксичного
тиодигликоля и НС1. Скорость гидролиза растворенного в воде HD относительно
высокая и зависит от температуры: t 0,5 гидролиза HD при 0,6 °С равна ≈3 ч, при 10 °С
= 51 мин, при 20 °С = 10 мин и при 37 °С = 3 мин. В кипящей воде полный гидролиз
HD происходит за 20—30 мин. Сравнительно малая летучесть и плохая растворимость
в воде обеспечивают стойкость иприта на технике и местности: летом в течение
нескольких недель, зимой — месяцев.
Иприт хорошо растворим в органических растворителях, быстро проникает и
растворяется в резине, масляной краске и лаках. Все это характеризует иприт как
устойчивое, трудно дегазируемое вещество.
Иприт поражает все ткани и органы, в которые проникает. В местах контакта с
ипритом возникают воспалительные и некротические изменения. Основная форма
применения — аэрозоли. Пороговая токсодоза 0,05 мг • мин/л, ICt 50=0,15—0,2 мг-
мин/л, LCt50=l,0—1,5 мг•мин/л. Иприт обладает кумулятивным свойством: величины
токсодоз остаются практически постоянными и не зависят от времени (при
экспозиции до 1—2 ч). Это означает, что при действии в течение, например, часа
поражающие концентрации составляют тысячные доли 1 мг/л, что значительно < С макс.
При действии через кожные покровы LD50= 50—70 мг/кг. Дозы, вызывающие
поражение кожи, 0,05-0,1 мг/см2.
Иприт — сильный клеточный яд, что обусловлено его способностью как га-
лоидного алкила взаимодействовать с нуклеофильными группами (амино-, ими- но- и
сульфгидрильными группами) белков и нуклеиновых кислот (алкилирующие свойства
иприта по отношению к нуклеофильным реагентам). Это приводит к образованию
связей (С—N и др.), характеризующихся высокой энергией (приблизительно 500
кДж), которые не могут быть реактивированы с помощью нуклеофильных реагентов,
что является одной из основных причин отсутствия специфических антидотов от
иприта до сих пор:

Где Е- фермент гексокиназа


Иприт угнетает фермент углеводного обмена — гексокиназу, катализирующую
фосфорилирование глюкозы на 1-й стадии ее окисления. Механизм ингибирования
обусловлен алкилированием ипритом нуклеофильных групп в активном центре
фермента. Торможение гексокиназы в коже наиболее выражено через 2—3 ч после
нанесения иприта на кожу (т. е. к концу скрытого периода), что приводит к
нарущению углеводного обмена в клетках эпидермиса и их гибели.
Помимо взаимодействия с гексокиназой, иприт реагирует с нуклеиновыми
кислотами, алкилируя пуриновые основания (главным образом остатки гуанина),
вследствие чего эти основания выпадают из полимерных цепей ДНК и РНК.
Нарущение строения ДНК и РНК — основная причина мута
генного действия иприта, что приводит к нарушениям деления клеток (митозов) и
синтеза белков (ферментов) на рибосомах.
Таким образом, действуя на ферменты углеводного обмена и нуклеиновые кислоты,
иприт нарушает основные процессы жизнедеятельности любой клетки. Этим
объясняется, почему иприт является универсальным клеточным ядом [Ломакин Н.А.,
Курляндский Б.А., Дарьина Л.В., 2002].
Симптомы поражения. Иприт оказывает выраженное местное и резорб- тивное
действие.
Ему свойственны следующие особенности: а) не оказывает раздражающего
действия в момент контакта; б) имеет скрытый период; в) вызывает воспалительно-
некротические процессы в тканях, в которые проникает; г) тормозит процессы
восстановления, часто способствует присоединению вторичных инфекций; д)
вызывает повышенную чувствительность к повторным воздействиям.
Поражение кожи при воздействии капельно-жидкого иприта. При попадании на
кожу иприт быстро растворяется в липидной смазке кожи. Если в течение первых
нескольких минут его удалить с кожи или произвести дегазацию, то можно
уменьшить или предотвратить поражение. Если дегазация не произведена, иприт
проникает в глубокие слои эпидермиса, накапливаясь преимущественно в сальных
железах и волосяных фолликулах кожи. На участках с более тонкой и нежной кожей,
где имеется множество сальных и потовых желез (кожа шеи, груди, подмышечных
впадин, промежности и др.). поражение бывает более выраженным.
Продолжительность скрытого периода 2—6 ч, затем появляются признаки
поражения кожи (покраснение, зуд, отечность), мелкие пузыри, наполненные
прозрачной жидкостью. Увеличиваясь в объеме, пузыри сливаются, становятся более
крупными. Максимальное время развития пузырей 2—3 суг. Их оболочка прорывается
и образуются язвы, которые часто инфицируются и медленно заживают (в течение
нескольких недель). На месте язв, кдк правило, формируются рубцы, которые могут
ограничивать подвижность суставов и нарушать их функцию.
Поражение кожи парами иприта. Пары иприта поражают наиболее чувст-
вительные участки кожи (шею и др.). Симптомы развиваются, как правило, через
несколько часов. Возникает покраснение с последующей пигментацией,
напоминающей солнечный загар. Участки кожи поражаются не только в тех местах,
где иприт проникал через обмундирование, но и на других участках (подмышечные
впадины, паховые области и т. д.). Затем появляются пузыри, на месте которых
образуются язвы. При действии паров и аэрозолей иприта возможны поражения
большой площади тела, что обычно сопровождается выраженным резорбтивным
действием. В последующем в местах поражения возникают участки пигментации
кожи.
Поражение глаз. Глаза — наиболее чувствительный орган к действию иприта. Во
время Первой мировой войны поражения глаз парами иприта наблюдались более чем
у 80 % пострадавших. Симптомы развиваются примерно через 2 ч. Возникают
неприятное ощущение постороннего предмета в глазах (ощущение песка),
слезотечение, светобоязнь, резь в глазах, покраснение и отек век, которые обычно
склеены обильным гнойным отделяемым. Зрение, как правило, ухудшается. При
поражениях средней и тяжелой степени отмечается воспаление роговицы (кератит) с
возможным последующим помутнением ее и даже некрозом. В тяжелых случаях
развивается воспаление всего глазного яблока. Наивысшего развития процесс
достигает на 2—5-е сутки. Выздоровление затягивается на недели и месяцы.
Поражение роговицы обычно сопровождается понижением или потерей зрения. В
случае агонистов опиоидных рецепторов (типа фентанила) антидотом является
налоксон.
Поражение органов дыхания. При ингаляции паров и аэрозолей иприта обычно
ощущается характерный чесночный запах. Восприятие запаха, однако, быстро
притупляется (характерная особенность действия иприта). Симптомы поражения
(чувство саднения в носоглотке, боли при вдохе, кашель и насморк) проявляются, как
правило, через 2—6 ч, а иногда и позже (в зависимости от дозы). Кашель усиливается.
Голос становится хриплым, а иногда совсем пропадает — развивается афония из-за
поражения ипритом голосовых связок. Нарушение голоса может наблюдаться
длительное время (иногда месяцы, годы).
При воздействии высоких концентраций иприта поражаются более глубокие отделы
органов дыхания. При кашле выделяется обильная гнойная мокрота. Температура тела
до 38°С и выше. Развивается одышка. Наиболее часто смертельный исход наступает
на 2—4-й или 7—9-й день после поражения. При благоприятном течении болезни
выздоровление начинается через 2—3 нед. Наиболее частые осложнения: бронхиты
(хронические), бронхо- эктатическая болезнь, пневмосклероз, которые трудно
поддаются лечению.
Поражение ЖКТ. В органы пищеварения иприт попадает с зараженной во- лой и
пищей. Скрытый период около 1—3 ч в зависимости от дозы. Затем появляются боли
в подложечной области, тошнота, рвота, понос (часто с кровью). В тяжелых случаях
возможно прободение стенок желудка и кишечника с последующим развитием
перитонита.
Общерезорбтивное действие иприта. Как правило, во всех случаях при поражении
ипритом проявляется его резорбтивное действие. Наблюдаются изменения функции
ЦНС: общая слабость, угнетение и сонливость. Отмечаются расстройства сердечно-
сосудистой системы (снижение АД, нарушение сердечной эгятельности). Нарушается
обмен веществ (снижение массы тела, кахексия). Характерные изменения состава
крови: в первые дни лейкоцитоз, в последующем лейкопения (уменьшение количества
лейкоцитов до 2,0—3,0 • 109/л).
В 1943 г. в итальянском порту Барри произошел взрыв американского корабля
«Джон Гарвей», на борту которого имелись химические снаряды с ипритом; 617
моряков получили серьезные поражения, так как были вынуждены спасаться вплавь
по воде, зараженной ипритом. У многих из них наряду с поражением кожных
покровов наблюдались признаки выраженного резорбтивного действия иприта.
Спасенные моряки погибали в первые 3 сут при ялениях тяжелой психической
депрессии и острой гипотензии, напоминающих шоковое состояние. Второй пик
смертности наблюдался на 8—9-й день, вогда у пораженных развилась лейкопения.
Первая медицинская помощь. При поражении ипритом (помимо использования
средств защиты органов дыхания и кожи) необходимо провести час- -дчную
санитарную обработку с помощью ИПП. При попадании иприта в паза следует как
можно быстрее промыть их водой из фляги.
При оказании первой помощи вне очага заражения для промывания глаз могут быть
использованы 2 % раствор пищевой соды или борной кислоты, а также раствор калия
перманганата (1:2000) или 0,5 % водный раствор мо- охлорамина (не рекомендуется
применение повязок, закрывающих глаза). При попадании иприта в ЖКТ показаны
промывание желудка 0,5 % раствором перманганата калия или теплой водой, прием
активированного угля (25 г на 1 л воды). Для промывания желудка используют 5—10
л жидкости. При отсутствии ИПП иприт с поверхности кожи и обмундирования
удаляют каким-нибудь гигроскопичным материалом, отжатым полусухим марлевым
вшлоном щипкообразным движением без растирания по поверхности кожи. течение
первых 5—10 мин после заражения могут быть применены растворители (СС14,
бензин, спирт, керосин и др.). Для дегазации на коже используют 5—10 % водные
растворы монохлорамина или 1 % раствор калия перманганата. Обработку слизистых
оболочек глаз, как правило, проводят примерно в 10 раз менее концентрированным
раствором во избежание раздражающего действия.

2.2.2.Рецептуры на основе иприта (НТ, НG, HL, вязкие рецептуры)


Перед Второй мировой войной и во время нее за рубежом проводили исследования
тактических рецептур иприта, особенно с целью получения: а) низкозамерзающих; б)
более токсичных (прежде всего по параметрам быстроты действия); в) способных
заражать технику, снаряжение и местность на длительное время. Первые две задачи
были решены получением за рубежом тактических рецептур НТ, НQ и НL; последняя
— получением вязких рецептур агентов Н и НD).
Рецептура Н Т — низкозамерзающая рецептура, содержит 60 % НD и 40 %β,β'-бис-
(2-хлорэтилтио)диэтилового эфира [О(СН2Н2SСН2СН2С1)2], последнее вещество
(тривиальное название «кислородный иприт») в фашистской Германии имело шифр
«О-Lost». Кислородный иприт — алкилирующий агент — маслянистая жидкость,
практически нерастворимая в воде. Растворим в органических растворителях —
бензоле, толуоле, ацетоне и др.; имеет низкую летучесть, С макс=2,4 • 10-3 мг/л.
Превосходит НD по токсичности в 3—3,5 раза при действии на кожу и ингаляции
(IСt50=0,05 мг • мин/л). В целом рецептура НТ более токсична и более устойчива на
местности, имеет по сравнению с НD более низкую температуру замерзания.
Рецептура НQ содержит в качестве добавки к иприту 1,2-бис- (β -хлор- этилтио)
этан — «полуторный иприт» (СlСН2СН2SСН2СН2SСН2СН2С1), шифр армии США
«Q» (алкилирующий агент). Это кристаллическое вещество плохо растворяется в воде.
При накожной аппликации примерно в 5 раз превосходит иприт: IСt50 = 0,04 мг/л
вызывает поражение глаз, а LСt50 = 0,02 мг • мин/л — поражение кожи.
Рецептура НL — смесь иприта — НD (алкилирующего агента) с люизитом — L
(ацилирующим агентом) в соотношении 1:2, нo возможны и другие соотношения.
Тзам= —25,4 °С. Летучесть выше, чем у НD. Смакс=2,13 мг/л (при 25 °С). Токсичность
примерно такая же, как у НD: при ингаляции IСt50=0,15 мг• мин/л, LСt50=1—1,5 мг
•мин/л, при действии через кожу , LСt50=10 мг•мин/л. Симптомы поражения (глаз и
кожи) возникают быстрее, чем при действии НО, приблизительно через 20—30 мин.
Смесь достаточно устойчива в окружающей среде. В первую очередь гидролизуется
люизит. Подобная смесь — компонент химического оружия в России. Подлежит
уничтожению.
Вязкие рецептуры иприта создавались за рубежом с целью затруднить дегазацию
зараженной техники, снаряжения и т. д. Их готовят путем растворения в НЕ) 4—8 %
полиметилакрила или его низкомолекулярных фракций (молекулярная масса ~4—5 *
104). Вязкие рецептуры иприта, имеющиеся в РФ, подлежат уничтожению. В
фашистской Германии для понижения 1зам иприта использовали добавку — арсиновое
масло — смесь фенилхлорарсинов, часть которых была затоплена в Балтийском море.

2.2.3. Азотистые иприты (НN1, НN2, НNЗ)


Перед Второй мировой войной в США, Англии, Германии был синтезирован новый
класс высокотоксичных веществ — аналогов иприта, содержащих 2β-хлорэтильные
группы, азотистые иприты с общей формулой
RN'(СН2СН2С1)2, где R — алкил, арил, β-хлорэтил и другие радикалы. В США
основное внимание было обращено на β,β'-ди(хлорэтил) алкиламины. в Германии —
на β,β', β "-трихлорэтиламин, названный затем «азотистым шпритом». Эти вещества
по сравнению с ипритом (Н, НD) имеют преимущества: более низкую температуру
замерзания, более высокую летучесть и выраженный токсический эффект.
β,β'-Ди(хлорэтил)алкиламины С2Н6 (СН2СН2С1)2 (шифр армии США «НN1») —
светло-желтая жидкость с более низкой по сравнению с НD температурой кипения и
плавления. Основные физико-химические свойства азотистых ипритов и иприта НD
представлены в табл. 2.14. Величины токсодоз азотистых ипритов примерно такие же,
как у НD, но токсические эффекты первых проявляются быстрее.
β,β'-Ди(хлорэтил)метиламин СН3N(СН2СН2С1)2 (шифр армии США «НN2») —
светло-желтая жидкость, как и НN1. Имеет по сравнению с НD более низкую
температуру кипения и замерзания, более высокую летучесть см. табл. 2.14),
характеризуется быстрым действием. После Второй мировой войны это вещество
исследовали в качестве первого противоракового препарата. Среди изученных
гомологов азотистых ипритов по совокупности комплекса физико-химических
свойств с военно-химической точки зрения наибольшее значение получил β,β',β"-
трихлорэтиламин — азотистый иприт. Именно под таким названием вошел в
литературу один из его аналогов — трис-(2-хлорэтил)амин (N (СН2СН2С1)3. Шифр
армии США — «НN3». Бесцветная или слабоокрашенная маслянистая жидкость,tзам.
—3,7° С, обладает сраженной резорбтивной токсичностью при действии через кожу и
органы дыхания; LСt50=1 мг•мин/л, LD50 при накожной аппликации 15—20 мг/кг;
пузыреобразующая доза 0,05—0,1 мг/см2.
Азотистый иприт оказывает такое же действие, как и иприт. Местное действие
более выражено. Характерны влияние его на органы кроветворения, нервную систему
и мутагенное действие. Отмечаются более выраженное (по сравнению с серным
ипритом) возбуждение ЦНС, беспокойство, бессонница др. Специфическое
цитостатическое действие на быстро делящиеся клетки ткани послужило основанием
к использованию некоторых аналогов азотистых ипритов в качестве
противоопухолевых препаратов (эмбихин и др.).
Таблица 2.14. Основные свойства азотистых ипритов и иприта HD
Азотистые иприты Иприт
Показатель HD
НN1 НN2 НNЗ
ММ 170,09 156,07 204,34 159,08
3 0
Плотность, г/см при 25 С 1,09 1,15 1,24 1,27
Плотность паров по воздуху 5,9 5,4 7,1 5,4
0
Температура кипения, С 195 185 235 217
Температура плавления, 0С -34 -60 -3,7 14,4
Давление насыщенного пара, мм рт.ст. 0,24 0,42 0,001 0,07
Летучесть, Смакс , мг/л при 250С 2,3 3,6 0,12 0,6
Токсические дозы, мг•миг/л
LСt50 , ингаляция 1,5 3 1 1,5
LСt50 , попадание на кожу 20 25 15 10-15
IСt50 , поражение глаз 0,2 0,15 0,2 0,2
Поражение кожи, мг/см2 0,05 0,1 0,05 0,1

В некоторых источниках литературы иприты рассматривают как ОВ ин-


капаситирующего действия. Это неверная точка зрения. Иприт и ипритные рецептуры
не могут быть отнесены к инкапаситантам, так как соотношение между смертельными
и выводящими из строя токсическими дозами не превышает порядка, симптомы
поражения ипритом могут продолжаться длительное время (недели и месяцы), что не
соответствует принципу действия инкапаситантов.
Последствия случая, наблюдавшегося при взрыве американского корабля «Джон
Гарвей» в порту Барри, сопровождавшегося гибелью сотен моряков ВМС США (см.
выше), свидетельствуют о том, что иприт нельзя относить к инкапаситантам.
В соответствии с Конвенцией о запрещении разработки, производства, накопления,
применения химического оружия и его уничтожении иприты и ипритные рецептуры
подлежат уничтожению. Уничтожение больших количеств ОВ — большая и сложная
проблема. В США иприт уничтожают путем сжигания в специальных установках на
острове Джонсон в Тихом океане. В нашей стране разработана двухстадийная
технология. На первой стадии иприт путем химической деградации превращают в
нетоксичный продукт, который на второй стадии подвергают дальнейшей обработке.
Определенную опасность для соблюдения Конвенции может представлять
применение некоторых токсичных алкилирующих соединений, в частности азотистых
ипритов, так как полупродукты их синтеза в промышленных масштабах могут
накапливаться в мирное время в химической и фармацевтической промышленности
как полупродукты синтеза лекарственных противоопухолевых препаратов — аналогов
азотистого иприта. Например, противоопухолевый препарат эмбихин является по
существу химическим агентом НN2 с более низкой температурой замерзания и
большей летучестью, чем серный иприт (см. табл. 2.14).
Специфическое цитотоксическое действие ипритов на быстроделяшиеся клетки,
подобное действию проникающей радиации, послужило основанием для применения
этих соединений и их аналогов в качестве противоопухолевых препаратов. В основе
радиомиметического действия азотистых ипритов и других соединений, содержащих
этилениминовые группировки, лежит способность этих соединений нарушать
структуру и функции ДНК путем алкилирования главным образом пуриновых
оснований и взаимодействие с ферментами обмена нуклеиновых кислот.

2.2.4. Люизит
Люизит — продукт взаимодействия треххлористого мышьяка с ацетиленом, в
состав которого входят β-хлорвинилдихлорарсин (α-люизит), бис-β-
хлорвинилхлорарсин (β-люизит) и три- β-хлорвиниларсин (γ-люизит). Наибольшей
токсичностью обладает α-люизит; β- и γ-люизиты менее токсичны и имеют
второстепенное значение. С учетом кратной связи в хлорвиниловом фрагменте а-
люизит существует в виде двух пространственных изомеров, различающихся своими
физическими свойствами [Александров В.Н., Емельянов В.Н., 1990]:

Наиболее токсичным компонентом смеси является транс-α-люизит, который в


основном и образуется при получении ОВ. Шифр армии США — L. Получен в конце
Первой мировой войны, в качестве ОВ не применялся.
Основной компонент технического люизита — β-хлорвинилдихлорарсин
(С1СН=СНАsС12), бесцветная или слегка желтоватая жидкость, tпл 13 °С, tкип196 °С,
что в основном определяется физическими свойствами транс-α-люзита. Технический
люизит —темно-коричневая жидкость с запахом герани. Люизит более летуч, чем
иприт — Смакс при 20 °С = 4,5 мг/л; хорошо растворяется в органических
растворителях (бензол, спирт и др.), плохо — в воде, хотя пиролизуется довольно
быстро с образованием НС1 и β-хлорвиниларсиноксида (токсичен). Люизит токсичнее
иприта. В случаях попадания на кожу эритема возникает при дозе 0,01 мг/см 2, пузыри
появляются при дозе 0,05 мг/см2. При воздействии через кожу LD50 = 20 мг/кг; IСt50=
0,02—0,05 мг•мин/л; при ингаляции LСt50=0,5 мг•мин/л; реr оc LD50= 0,5—1 мг/кг.
Люизит обладает ацетилирующими свойствами по отношению к нуклео- фильным
реагентам, НS-группам и др.
В конце 30-х — начале 40-х годов ЮС в. в работах Питерса и сотр. (Англия) было
показано, что люизит угнетает окисление пировиноградной кислоты. Позже было
установлено, что среди компонентов пируватоксидазной системы, катализирующей
превращение пировиноградной кислоты до ацетилкофермента А, наиболее
чувствительной к люизиту является липоевая кислота (дисульфид 6,8-дитиооктановой
кислоты), которая входит в состав активного центра одного из
Таблица 2.15 Основные отличия поражений люизитом и ипритом
Признак интоксикации Иприт Люизит
Запах горчицы, раздражение
Субъективные ощущения в момент контакта с ОВ Запах герани, раздражение
отсутствует
Время появления первых признаков (покраснение, отек) Через 2—3 ч Через 15 мин
Отечность тканей Менее выражена Резко выражена
Время образования пузырей Через 6—24 ч Через 2—3 ч
Содержимое пузырей Прозрачное Красноватое
Время максимального развития Через 2—5 сут К концу 2 сут
Время заживления 1—1,5 мес 2—3 нед
Вторичное инфицирование Часто Редко
Пигментация кожи Выражена Отсутствует

ферментов (дигидролипоилтрансацетилазы) — мультиэнзимного комплекса (старое


название «пируватоксидаза»). На определенной стадии реакции липоевая кислота
находится в восстановленной форме — в виде димеркаптооктановой кислоты
НSСН2СН2(НS)СН(СН2)4СООН, с сульфгидрильными группами которой и
взаимодействует люизит:

где Е — фермент, содержащий липоевую кислоту.

Изучение механизма токсического действия мышьяксодержащих веществ как


ингибиторов тиоловых ферментов послужило основанием для целенаправленного
изыскания средств антидотной терапии при люизитных поражениях.
Люизит, как и иприт, вызывает поражение кожи, органов дыхания, глаз, а также
ЖКТ (при попадании в организм с водой и пищей); оказывает выряженное
резорбтивное действие.
Основные отличия симптомов поражения при действии иприта и люизита
релставлены в табл. 2.15.
Таким образом, по сравнению с ипритом для люизита характерны быстро
развивающиеся и в более короткие сроки заживающие местные поражения. При
резорбтивном действии более типичны расстройства сердечно-сосудис- той системы и
нарушения проницаемости стенок сосудов.
Антидотами при поражении люизитом являются 2,3-димеркаптопропанол- НSСН2
—СН(SН)—СН2ОН - британский антилюизит (БАЛ) и 1,2-ди-
меркаптопропансульфонат натрия — НSСН2—СН(SН)СН2S03Na — унитиол. впервые
полученный в СССР.
Антидоты применяют местно в виде мазей (30 % мазь БАЛ на ланолине), которые
вводят в конъюнктивальный мешок или наносят на кожу. В случаях общих
интоксикаций (при ингаляции и попадании ОВ в ЖКТ) используют 5 % водный
раствор унитиола (5 мл) для подкожных и внутримышечных введений (БАЛ плохо
растворяется в воде). Кроме того, БАЛ токсичен для человека при внутримышечных
введениях и имеет малую широту терапевтического действия. Унитиол менее
токсичен.
БАЛ и унитиол при введении в организм реагируют не только с люизитом,
циркулирующим в крови, но и с ядом, который вступил в реакцию с липоевой
кислотой, и восстанавливают активность пируватоксидазы, ингибиро- ванной
люизитом.
Первая помощь. При заражении кожных покровов — частичная санитарная
обработка, промывание глаз водой (или 2 % раствором пищевой соды). Для
профилактики используют мази на основе БАЛ и унитиола. Для дегазации кожных
покровов, помимо ИПП, применяют растворы хлорамина (5 %) и щелочей.

2.3. Отравляющие вещества общеядовитого действия


К этой группе веществ относятся синильная кислота, хлорциан и некоторые другие
токсичные вещества, такие как фторацетат, а также кровяные яды: окись углерода,
мышьяковистый водород.

2.3.1. Синильная кислота


Синильная кислота впервые получена в 1782 г., применена как ОВ в 1916 г.
французскими войсками. До появления ФОВ синильная кислота оставалась самым
токсичным ОВ, вызывающим быструю гибель пораженных.
НCN (шифр армии США — АС) — бесцветная летучая жидкость с запахом
миндаля, t кип 25,7 °С, tпл 13,3 °С. Нестойкое ОВ, действующее в парах (С макс при 20 °С
= 900 мг/л). LСt50 = 1,5 мг • мин/л (при экспозиции 1 мин) и приблизительно 3 мг •
мин/л (при 15 мин), т. е. величины токсодоз зависят от экспозиции. В малых
концентрациях кумулятивным действием не обладает вследствие высоких скоростей
детоксикации в крови. Смертельная доза для человека при приеме внутрь 0,12 г
(КСN).
Хлорциан С1N— бесцветная летучая жидкость: t кип 13,1 °С, tзам= —6,5 °С. Более
летучее вещество, чем НСN (Смакс при 20 °С=3360 мг/л). Хлорциан примерно в 2,5 раза
менее токсичен, чем НСN
Механизм действия синильной кислоты впервые был изучен в работах Варбурга, в
которых было показано, что синильная кислота угнетает тканевое дыхание, блокируя
железосодержащий фермент — цитохромоксидазу (цитохром aз).
Для лучшего понимания механизма действия цианистых соединений кратко
ознакомимся с основными положениями современной теории тканевого дыхания.
Тканевое дыхание — совокупность процессов обмена веществ в клетке (окисление
углеродов и жиров), в ходе которых образуется аденозинтрифосфорная кислота (АТФ)
— соединение, содержащее макроэргические связи. Различают два типа тканевого
дыхания: аэробное (в присутствии кислорода) и анаэробное в отсутствие кислорода).
При анаэробном дыхании конечным продуктом превращения глюкозы является
молочная кислота, при аэробном — СО2 и Н2О.
На первых стадиях окисления углеводов и жиров независимо от того, каким путем
происходит окисление до момента образования пировиноградной кислоты, идет
отщепление атомов водорода при участии ферментов — дегид- рогеназ. Коферментом
этих энзимов является никотинамиддинуклеотид (НАД). При окислении 1 моля
глюкозы до пировиноградной кислоты в клетке образуется 2 моля АТФ. Если в
последующем окисление происходит в отсутствие кислорода, то в клетке
накапливается молочная кислота (рис. 2.12).
Рc. 2.12. Окисление глюкозы и цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса). В скобках указано вгмчество атомов
углерода в карбоновых кислотах.

Рис. 2.13. Дыхательная цепь митохондрий.


S — субстрат; НАД — никотинамиддинуклеотид; ФП — флавопротеид; КоQ — кофермент О; цит. в, цит. с и т. д. —
цитохром b, цитохром с и т. д.; АТФ — аденозинтрифосфат; АДФ — аденозиндифосфат; Ф — фосфат; Н — атом
водорода; е3 — электрон; Н+— протон; УБХ — убихинон.

При аэробном окислении пировиноградная кислота превращается в ацетил-КоА.


Ацетил-КоА включается в цикл трикарбоновых кислот Кребса. биологический смысл
которого состоит в том, что фрагмент ацетила сгорает до СO2 и Н2O. Углекислота
поступает в кровь, затем выделяется через легкие, а атомы водорода присоединяются
к молекулам НАД. Предполагается, что после ряда промежуточных звеньев (перенос с
помощью флавопротеидов и убихинона) ионы водорода от НАД поступают в общий
пул — водно-белковую фазу митохондрий, откуда извлекаются на конечной стадии
окислительных процессов — на стадии образования воды; электроны же поступают к
ионам железа простетических групп цитохромов в дыхательной цепи митохондрий.
Цитохромы по строению близки гемоглобину: содержат простетическую группу (гем)
и ион железа. Однако в отличие от гемоглобина, где валентность атома железа при
присоединении молекулярного кислорода не изменяется, валентность атома железа в
цитохромах (цитохромы b, с, а и a3) при транспорте электронов постоянно изменяется.
При поступлении электронов к первому цитохрому (цитохром b) атом трехвалентного
железа Fе3+ переходит в двухвалентное Fе2+ , ион водорода Н+, как уже отмечалось
выше, остается в водной среде (рис. 2.13). Затем электрон переходит от цитохрома b
ко второму цитохрому — цитохрому с, ферри-ион которого (Fе3+) восстанавливается в
ферро-ион (Fе2+), тогда как ферро-ион цитохрома b вновь переходит в окисленный
ферри-ион. Точно так же протекают последующие стадии переноса электрона с
цитохрома с на цитохром а и, наконец, с цитохрома а на цитохром а 3 (последний
обычно называется также цитохромоксидазой). На цитохроме а3 завершается
дыхательная цепь переносчиков электронов в митохондриях.
Последняя стадия цепи клеточного дыхания осуществляется в результате окисления
восстановленного цитохрома а3 за счет передачи электронов на кислород (рис. 2.14).

Рис. 2.14. Транспорт электронов по цитохромам. Цианион присоединяется к трехвалентному железу (Fе3+) цитохрома а3
(цитохромоксидазы).

В итоге электроны ферро-ионов цитохрома а3, ионы водорода (Н+) и атомы


кислорода образуют молекулы воды и окисленные ферри-ионы цито- хрома а3.
4е(4Fе2+) + 4Н+ + 02 -»2Н20 + (4Fе3+).
Важнейшей чертой всего механизма окисления с участием дыхательной иепи
переносчиков электронов в митохондриях является сопряженность двух процессов:
переноса электронов (окисление) и фосфорилирования с образованием
аденозинтрифосфата (АТФ) из аденозиндифосфата (АДФ) и фосфорной кислоты.
Поэтому весь процесс окисления ацетил-КоА и синтеза АТФ с участием переносчиков
электронов дыхательной цепи по рассмотренному выше механизму называется
окислительным фосфорилированием. При прохождении одной пары электронов по
дыхательной цепи образуются три молекулы АТФ. При аэробном окислении одной
молекулы глюкозы на цепь переносчиков митохондрий поступает 12 пар атомов
водорода (точнее, 12 пар электронов и 12 пар ионов водорода), что соответствует
образованию 36 молекул АТФ (еще 2 молекулы АТФ образуются на ранних стадиях
окисления глюкозы, в то время как при анаэробном окислении одной молекулы глю-
козы образуются лишь 2 молекулы АТФ. При окислении глюкозы образуются 2
молекулы ацетил-КоА (см. рис. 2.13).
Именно поэтому тканевое дыхание с участием кислорода (и следовательно,
дыхательной цепи митохондрий) энергетически более выгодно, чем анаэробное.
Вот почему в тканях, в которых энергетические процессы протекают на зысоком
уровне (в нервной ткани, органах кроветворения и т. д.), основным путем образования
макроэргических соединений является окислительное фосфорилирование.
Как видно из рассмотренной выше схемы тканевого дыхания, цитохром a3 окисляет
все предыдущие цитохромы дыхательной цепи с участием кислорода, который
доставляется к тканям гемоглобином. Именно на этот участок дыхательной цепи и
действуют цианистые соединения. Циан-ион взаимодействует с цитохромоксидазой,
когда атом железа в геме находится в окисленной форме (ферри-ион — Fе3+).
Образующийся комплекс циан-иона цитохромоксидазы достаточно прочный (К 1 - 10-
8
М), в результате чего трехвалентное железо ферри-иона не может восстанавливаться,
принимая электроны от предыдущего цитохрома а. Это приводит к блокаде всей
дыхательной цепи переносчиков в митохондриях, и тканевое дыхание при действии
цианидов угнетается почти полностью (90 % и более), в первую очередь в нервной
ткани.
Симптомы поражения при интоксикации НСN характеризуются чрезвычайно
быстрым развитием, что связано с нарушением ЦНС, расстройством центральной
регуляции сердечной деятельности и дыхания.
Различают две формы отравления синильной кислотой: молниеносную и
замедленную. Молниеносная форма развивается сразу после нескольких вдохов паров
синильной кислоты в высокой концентрации. Пораженный вскрикивает, падает,
теряет сознание и спустя несколько минут умирает вследствие паралича дыхания и
последующего паралича сердца.
При замедленной форме симптомы интоксикации развиваются несколько
-медленнее. В этом случае различают легкую, среднюю и тяжелую степени ин-
токсикации. При легкой степени пострадавший ощущает запах горького миндаля,
металлический привкус во рту, раздражение в горле. Затем появляются
головокружение, головная боль, нарушение координации движений, учащение
дыхания и замедление пульса, иногда тошнота и рвота.
В случае интоксикации средней степени пораженный ощущает боль и чувство
стеснения в груди, сильную слабость. Пострадавший падает, сознание угнетено,
дыхание затруднено, пульс замедлен, зрачки расширены, начинается рвота.
При тяжелых поражениях ОВ возникают клонико-тонические судороги с потерей
сознания, дыхание затруднено, пульс замедлен, развивается паралич с полной потерей
чувствительности и рефлексов. Часто бывают непроизвольные мочеиспускание и
дефекация. Температура резко снижается, падает, дыхание редкое, поверхностное.
Как и при более легких поражениях, цвет кожи ярко-розовый. Затем наступает
остановка дыхания и спустя несколько минут прекращается деятельность сердца.
Характерным симптомом отравления является ярко-розовая окраска кожи,
слизистых оболочек губ и глаз, что сохраняется посмертно. Ярко-розовая окраска
кожи и слизистых оболочек объясняется этиологией поражения синильной кислотой.
При блокаде цитохрома а3 и всей цепи окислительного фосфорилирования в
митохондриях клеток тканей кислород из оксигемоглобина не поступает в ткани, и
венозная кровь содержит повышенное содержание оксигемоглобина, чем и
объясняется ярко-розовая окраска кожи пораженных НСN.
Основные симптомы поражения хлорцианом такие же, как и при поражении
синильной кислотой, но наряду с этим хлорциан оказывает раздражающее действие на
слизистые оболочки глаз и верхних дыхательных путей: жжение и резь в глазах, носу,
носоглотке и груди, слезотечение, светобоязнь, кашель и выделения из носа. Эти
симптомы быстро проходят. При более тяжелых случаях явления раздражения
слизистых оболочек очень сильно выражены. Возможен даже отек легких.
Антидотная терапия при отравлении НСN и цианидами основана на применении
метгемоглобинобразователей, а также соединений, вступающих в реакции с
цианионом, сопровождающемся образованием нетоксичных продуктов.
Метгемоглобинобразователи — нитрат натрия, эфиры азотистой кислоты,
аминофенолы и др. Использование этих соединений основано на превращении
гемоглобина крови в метгемоглобин, Fе2+ в Fе3+. Цианион взаимодействует с Fе3+
метгемоглобина, образуя цианметгемоглобин. В реакцию вступают находящиеся в
крови цианионы, как неуспевшие проникнуть из крови в ткани, так и те, которые
поступают из клеток при диссоциации комплексов цианионов с молекулами
цитохромоксидаз (ЦО). После приема антидота в крови создаются высокие
концентрации метгемоглобина (Fе3+) и равновесие смещается в сторону образования
цианметгемоглобина. При этом активность ЦО восстанавливается.
Летучие метгемоглобинобразователи — алкилнитриты (амилнитрит, про-
пилнитрит) попадают в организм при ингаляции. При вдыхании содержимого одной
ампулы с амилнитритом примерно 1/5 гемоглобина крови переводится в
метгемоглобин (что и обеспечивает высокие концентрации Fе3+ в крови), однако
метгемоглобин наряду с антидотным действием не способен переносить кислород от
легких к тканям. В связи с этим при оказании первой помощи рекомендуется
использовать не более 1—2 ампул с амилнитритом. Введение антидота
ингаляционным путем имеет свои преимущества. В то же время у пораженных НСN
может отсутствовать произвольное дыхание. В таких случаях необходимо введение
антидота путем инъекции (подкожно, внутримышечно). В последнее время за
рубежом исследуют другие метгемоглобинобразователи — некоторые аминофенолы
(например, n-диметиламинофенол). Наряду с метгемоглобинобразователями
используют вещества, вызывающие детоксикацию цианистых соединений в крови,
серосодержащие соединения — натрия тиосульфат Nа2S2О3 и др., при взаимодействии
с которыми цианиды образуют нетоксичные роданистые соединения (NаСNS).
Реакция катализируется ферментом роданозой, однако скорости реакции невысокие,
поэтому тиосульфат натрия используют при замедленных формах поражения или для
профилактического применения, как правило, в сочетании с другими антидотами.
Раствор натрия тиосульфата (30 %) вводят внутривенно.
Глюкоза и диоксиацетон взаимодействуют с цианидами, образуя циангидрины:

где R(он) — условное обозначение фрагмента молекулы глюкозы НОСН2(СНОН)5.


Глюкозу применяют в основном как профилактическое средство. Возможно ее
использование и в комплексной антидотной терапии для перехвата цианиона, который
появляется в крови при диссоциации цианметгемоглобина в циангидрины. Так, одной
из причин безуспешной попытки отравления Г. Распутина цианистым калием можно
считать поедание пирожных с высоким содержанием Сахаров и глюкозы, а также то,
что перед этим он употреблял большие количества муската, также содержащего до 20
—25 % углеводов (сахара).
Первая медицинская помощь. При поражении НСN необходимо применить
антидот (амилнитрит). После раздавливания ампулу с антидотом быстро вводят под
шлем-маску. Наряду с амилнитритом вводится антициан путем иньекции с помощью
шприц-тюбика. При остановке дыхания показано искусственное дыхание (ампула с
антидотом находится под шлем-маской).
2.3.2. Фторацетат и другие производные фторкарбоновых кислот
Уже в конце 30-х годов XX в. военные химики и токсикологи обращали внимание
на природные соединения, обладающие высокой токсичностью. Так, на юге Африки в
районах саванн произрастает низкорослое растение под названием Gifblar. После
поедания листвы этого растения животные погибают при явлениях сильных судорог.
Этим еще до Второй мировой войны заинтересовались английские исследователи. В
химических и биологических лабораториях Англии было показано, что токсичность
растения определяется наличием в них фторуксусной кислоты. В лаборатории
Сондерса были синтезированы эфиры, амиды и другие производные этой кислоты, а
также изучена их токсичность на различных видах ЛЖ. В опытах на мышах LD50 = 6,5
мг/кг, в опытах на кроликах LD50=0,2 мг/кг (внутривенно).
В связи с высокой токсичностью фторацетат и производные фторкарбоновых
кислот за рубежом оценивают как возможные саботажные (диверсионные) яды
[Franke S., 1977].
При действии фторацетата наблюдается скрытый период (несколько часов). Затем
возникают продолжительные клонико-тонические судороги, которые заканчиваются
гибелью животных.
Фторацетат является специфическим ингибитором аконитазы — одного из
ключевых ферментов цикла Кребса. На представленной схеме показано, что на
первых стадиях цикла Кребса при конденсации щавелевоуксусной кислоты с ацетил-
КоА образуется лимонная кислота, которая под действием фермента аконитазы
превращается в цис-аконитовую кислоту с отщеплением молекулы воды. На
следующем этапе чис-аконитовая кислота превращается в изолимонную кислоту,
поступающую на следующие стадии цикла Кребса (уравнение 1):

При попадании в организм фторацетата клетки не распознают подмены атома


водорода на атом фтора. Образуется фторацетил-КоА, при конденсации которого со
щавелевоуксусной кислотой образуется фторлимонная кислота. На следующей стадии
фермент аконитаза должен был бы принимать участие в реакции дегидратации с
образованием цис-аконитовой кислоты (как это происходит в интактных клетках), в
данном случае с отщеплением гипотетической молекулы НОF (вместо НОН). Но этого
не наблюдается, так как связь F—С очень прочная и отмечается необратимое
угнетение аконитазы в фермент-ингибиторном комплексе. Это является причиной
блокады всего цикла Кребса и синтеза макроэргических соединений в митохондриях.
Таким образом, при конденсации фторацетил-КоА с щавелевоуксусной кислотой
образуется фторлимонная кислота, которая не может превратиться в цис-аконитовую
кислоту под действием аконитазы. Отщепление молекулы НОF (вместо молекулы Н2O
в интактных клетках) невозможно, что приводит к блокаде синтеза цис-аконитовой
кислоты и всего цикла Кребса (уравнение 2):

Подобный механизм токсического действия фторацетата, изученный в 40-х годах


XX в., получил название летального синтеза, примеры которого на других
соединениях описаны в литературе [Oldridge W. et al., 1975] .
Симптомы поражения. Скрытый период продолжается часы (в зависимости от
дозы). Затем возникают клонико-тонические судороги. Наблюдаются выраженные
нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы, потеря сознания, паралич
дыхания. Организм погибает через несколько часов или суток.
Амиды и эфиры фторуксусной кислоты — высокоустойчивые жидкости, которые
могут поступать в кровь различными путями, в том числе через кожные покровы.
Помимо фторуксусной кислоты, аналогичным действием обладают другие
фторкарбоновые кислоты, а также их эфиры и амиды общей формулы:

где n = 2,4 и т. д.

2.3.3. Кровяные яды


К этой группе относятся вещества, воздействующие на эритроциты и на-
рушающие транспорт кислорода от легких к тканям, — окись углерода и гемо-
литические яды (мышьяковистый водород и др.).

2.3.3.1. Окись углерода


Окись углерода (СО) образуется при взрывах и неполном сгорании органических
веществ и боевых горючих смесей (напалмов), а также при пожарах, особенно в
закрытых и подземных помещениях.
Характеристика токсичности СО приведена в табл. 2.16.
СО взаимодействует с гемоглобином, образуя карбоксигемоглобин (валентность
Fе2+ при этом не изменяется), который не способен транспортировать кислород от
легких к тканям. Сродство СО в 250—300 раз выше, чем сродство кислорода к Fе2+
гемоглобина (Нb). Поэтому уже при небольших концентрациях СО в воздухе
часть гемоглобина превращается в карбоксигемоглобин (НbСО).
Таблица 2.16. Содержание НЬСО в крови в зависимости от
концентрации СО в воздухе и времени пребывания в среде.
Продолжительность Содержание НbСО
Концентрация СО, мг/л
вдыхания в крови, %
0,2 - 0,3 5-6ч 24 - 40
0,5 - 0,7 4-5ч 35 - 45
0,8 - 1,1 3-4ч 45 - 55
1.3 - 1,7 1-2ч 55 - 60
1,8 - 2,3 60 мин 60 - 65
2,5 - 3,5 30 - 45 мин 65 - 68
3,5 - 5,7 20 - 30 мин 68 - 73
5,7 -11,5 2 - 5 мин 73 - 77

достаточно 0,08 % СО (0,85 мг/л) в воздухе (при вдыхании в течение 3—4 ч).
Симптомы отравления. Различают молниеносную и замедленную форму
отравлений СО. Молниеносная форма возникает при высоких концентрациях в
воздухе СО. При замедленной форме возможны легкая, средняя и тяжелая степени
отравления. При отравлениях легкой степени (10—15 % НbСО в крови) отмечаются
головная боль, ощущение сжатия головы в области висков, головокружение, тошнота,
слабость. При отравлениях средней степени (20—35 % НbСО в крови) возникают
расстройства дыхания, нарушения координации движений («пьяная походка»),
синюшность кожи, слабость, затуманенность сознания; при тяжелых отравлениях (60
% НbСО): потеря сознания, судороги, а затем паралич дыхания и сердца.
Первая помощь. Прекратить поступление СО в организм, пострадавшего вывести
на чистый воздух. Дать кислород (оксигенотерапия). Это способствует диссоциации
НbСО на гемоглобин и СО. При остановке дыхания показано искусственное дыхание.
Защитой служит противогаз с гопкалитовым патроном. При высоких концентрациях
СО в воздухе используют изолирующий противогаз.

2.3.3.2. Гемолитические яды


Мышьяковистый водород АsН3 встречается в качестве побочного продукта в
различных отраслях промышленности (химической и др.).
АsН3 — бесцветный газ с чесночным запахом из-за примесей. Токсичность
достаточно высокая: пребывание в атмосфере при содержании 0,02 мг/л АsН3. в
течение 30 мин — 1 ч считается опасным для жизни, а при концентрации 0,05 мг/л
смерть наступает через несколько часов.
Симптомы отравления. Скрытый период действия от 1 ч до 1 сут — в зависимости
от дозы АsН3. Затем возникают головная боль, слабость, тошнота, рвота. Через
несколько часов появляется кровь в моче. Кожные покровы и слизистые оболочки
желтушной окраски. Количество эритроцитов снижается до 2,0—2,5 • 1012/л, а в
тяжелых случаях — до 0,5—1,0 • 1012/л. Смерть наступает через несколько часов или
суток в зависимости от дозы.
Первая помощь. Прекратить вдыхание АsН3. Показана госпитализация.
2.4. Отравляющие вещества удушающего действия и другие вещества,
вызывающие отек легких
К этим веществам относятся фосген, дифосген.
ОВ этой группы впервые были применены на полях Первой мировой войны 22
апреля 1914 г. при массированной газобаллонной атаке, проведенной немецкой
армией (было выпущено 180 т хлора в течение 5 мин на участке фронта шириной 6
км); французские войска потеряли около 15 тыс. человек, из которых 5 тыс. погибли в
первые сутки.
Позже в ходе Первой мировой войны широко применялись фосген и дифосген.
Сведения о токсических свойствах хлора представлены ниже.

2.4.1. Фосген. Дифосген


Фосген — дихлорангидрид угольной кислоты СlС(O)Сl (шифр США — СG).
Бесцветная подвижная жидкость, t кип 8,2 °С, Смакс при 20 °С = 6370 мг/л. Пары тяжелее
воздуха в 3,5 раза. Имеет запах прелого сена (незрелых яблок или гниющих листьев).
LСt50 = 3,2 мг • мин/ л.
Дифосген — трихлорметиловый эфир хлоругольной кислоты С1С(O)OСС1 3,
бесцветная подвижная маслянистая жидкость; t кип 128 °С. Летучесть меньше, чем
фосгена, LСt50 = 5,3 мг • мин/л.
Фосген и дифосген — ацилирующие агенты, которые взаимодействуют с
нуклеофильными группами липидов и белков, входящих в состав мембран клетoк
стенок альвеол и легочных капилляров. Это приводит к нарушению проницаемости
стенок альвеол и кровеносных сосудов, в результате чего жидкая часть крови (плазма)
выходит в полость альвеол и развивается отек легких.
Еще в 30-х годах XX в. было показано, что фосген может ацилировать холестерин
мембран легочной ткани, образуя хлоругольные эфиры холестерина [Клинг и др.,
Голиков С.Н. и др., 1972]. Это приводит к изменению свойств липидов оболочек
клеток, регулирующих проницаемость веществ через стенки альвеол. В результате
происходит накопление жидкости в полости альвеол. Эти данные соответствуют
современным представлениям о свойствах поверхностно-активных мембран легких.
Помимо взаимодействия с липидами, фосген может реагировать с нуклео-
фильными (амино- и др.) группами белков, входящих в состав мембран легочной
ткани, в результате чего нарушается проницаемость оболочек альвеолярных клеток.
Первичные изменения проницаемости мембран альвеолярных клеток могут
приводить к развитию вторичных процессов, связанных с аутолитическим распадом
белков. Показано, что среди продуктов распада белков, поступающих в кровь при
отеке легких, значительное количество гистидина и гистамина. Последний, как
известно, вызывает уменьшение скорости кровообращения в капиллярах и повышает
проницаемость их стенок.
Важную роль в патогенезе отека играют нервно-рефлекторные механизмы.
Например, отек легких не развивается, если животное находится под наркозом или у
него снято влияние блуждающего нерва (путем его блокады или перерезки).
При вдыхании паров фосгена ощущается запах прелого сена (яблок). Скрытый
период 4—6 ч, но может быть от 1 ч до 1 сут (в зависимости от дозы). Чем короче
скрытый период, тем менее благоприятный прогноз. Физическая нагрузка может
приводить к уменьшению скрытого периода. Затем у пораженных возникают кашель,
затруднение дыхания, боль в груди при вдохе, множественные хрипы, повышается
температура тела.
Отек легких достигает максимального развития к концу первых суток. Уменьшается
количество кислорода в крови (развивается гемическая гипоксия как следствие
легочной гипоксии).
В клинической практике при отеке легких выделяют синюю и серые формы
гипоксии.
Кислородная недостаточность, при которой на первый план выступают резкое
расстройство дыхания, выраженная синюшность кожных покровов и слизистых
оболочек при относительно удовлетворительной функции сердечно-сосудистой
системы, называется синей формой гипоксии. Иногда кислородное голодание
развивается на фоне выраженного нарушения деятельности сердечно-сосудистой
системы: кожные покровы бледные, серого цвета, конечности холодные, пульс
слабого наполнения, АД падает (серая форма гипоксии). Прогноз неблагоприятный.
При явлениях выраженного кислородного голодания наступает смерть. По данным
Первой мировой войны, 80 % пораженных погибли в первые 2 сут.
Приводим характерное описание поражения фосгеном.
«Первые отравленные стали прибывать на перевязочный пункт, расположенный
примерно в 3 км от линии фронта, через час после прохождения газовой волны,
пешком, большими группами. На первый взгляд они казались обычными
симулянтами. Лица румяные, небольшое покашливание, у некоторых наблюдалась
легкая хрипота. Пульс нормальный. В конце концов на перевязочном пункте
скопилось около 2000 пострадавших. Некоторые жаловались на раздражение горла,
неприятный вкус при курении, были возбуждены. Около 200 человек эвакуировали в
полевой госпиталь, остальные умерли в те же сутки. Из числа эвакуированных
большая часть умерла на следующий день». (Из дневника военного врача, 1916 г.;
цит. по Н.Н. Савицкому, 1938).
При поражениях хлором и хлорпикрином отмечается характерное раздражение
дыхательных путей, развивается отек легких.
Первая помощь при поражении ОВ удушающего действия, помимо надева4 ния
противогаза, включает обеспечение пострадавшему покоя и быструю доставку его в
ближайший лечебный стационар; в дальнейшем — оцсигенотерапия и применение
сердечно-сосудистых препаратов.
Постепенное выздоровление начинается через 3—4 сут, хотя часто обострения
возникали на 7—9-е сутки. На 2-й неделе самочувствие улучшается. После отека
легких возможны осложнения: бронхит, вялотекущее воспаление легких.

2.4.2. Перфторизобутилен
Перфторизобутилен (СFз)2=СF2 (ПФИБ; в зарубежной литературе РFIВ,
молекулярная масса 200,3) — легкокипящая жидкость, t кип 7°С. Растворяется в
органических растворителях, не растворяется в воде. Высокореакционное соединение,
вступающее в реакции присоединения или замещения с нуклео- фильными
реагентами:
В легочной ткани ПФИБ реагирует с нуклеофильными группами белков и
липопротеинов, нарушая проницаемость оболочек пиноцитов и эндотелиальных
клеток капилляров кровеносных сосудов легких, что приводит к отеку легких.
Токсические дозы и концентрации на уровне таковых фосгена и даже ниже (в
зависимости от экспозиции). Ориентировочная LСt50= 1,5—2 мг•мин/л. Обладает
выраженными кумулятивными свойствами.
ПФИБ используют в химической промышленности. ПДК = 0,1 мг/м 3, внесен в
списки Конвенции по запрещению разработки производства, накопления и
применения химического оружия и его уничтожению.
Симптомы поражения. Через несколько часов после интоксикации появляются
первые признаки отека легких: одышка, затруднение дыхания, хрипы и др., часто
характерные для так называемой серой формы гипоксии. Максимальное время
развитие отека легких — через несколько часов с неблагоприятным исходом.
Лечение симптоматическое. Специфических антидотов, как правило, нет.
Индикация: отбор проб воздуха с последующей хромато-масс-спектрометрией.
Средства защиты: противогазы с высокими защитными свойствами или
изолирующие средства защиты органов дыхания.

2.4.3. Вещества, вызывающие токсическую пневмонию и отек легких при


парентеральном и пероральном введении
После Первой мировой войны до 70-х годов XX в. существовала точка зрения, что
токсический отек легких возникает тогда, когда ОВ и другие ТВ поступают в
организм ингаляционным путем. Это подтверждали следующие факты:
• При подкожном введении дифосгена классического отека легких ЛЖ
(кроликов) не наблюдалось; существовало объяснение, что при ингаляции хлора,
паров фосгена и дифосгена в легких образуется НС1, оказывающая раздражающее
действие на легочную ткань [Другов Ю.В., 1959].
• При ингаляции паров и аэрозолей иприта возникают токсические пнев-
монии, однако при других путях поступления в организм выраженного отека легких
не наблюдается; характерным в этом отношении является случай в 1944 г. в порту
Барри, когда многие моряки плыли в воде, содержащей большое количество иприта,
который в основном проникал через кожу; большинство пострадавших погибли в
госпиталях в течение 3 - 4 сут при явлениях сильной лейкопении, кахексии и
угнетения нервной системы, однако выраженных отеков легких не наблюдалось
[Аldridge W.N. et.al., 1988; Smith L.L., Nemery B., 1988].
Другие факты и наблюдения также подтверждали изложенную выше точку зрения,
и это продолжалось до 70-х годов XX в.
В 70-х годах XX в. отмечались многочисленные случаи массовых поражений людей
(несколько тысяч человек) при применении пестицидов — малатиона (карбофоса) в
Пакистане (при борьбе с малярией) и параквата (контактного гербицида) в Малайзии.
При применении малатиона в основном наблюдались симптомы интоксикации
антихолинэстеразными веществами. Наряду с этим отмечались токсические
пневмонии с явлениями отека легких. При интоксикации паракватом наблюдались
симптомы общерезорбтивного действия с выраженными явлениями отека легких. Эти
случаи привлекли внимание химиков, биохимиков и токсикологов. В работах,
выполненных в основном в Англии в 70—90-е годы прошлого века, было показано,
что пневмотоксические эффекты в случае воздействия малатиона обусловлены нали-
чием примесей в коммерческих препаратах инсектицида, в основном — О-метил-S,S-
дитиометилфосфата и других соединений. Паракват вызывает нарушения систем
оксидаз смешанных функций (ОСФ) и монооксигеназ (МОГ). Одновременно
выяснилось, что при действии многих других веществ также развивается токсический
отек. Помимо указанных выше соединений, к ним относятся α-нафтилтиомочевина,
бутилоксотолуол, путресцин и др.
ОВ и другие ТВ, вызывающие отек легких, приводят к нарушениям строения и
функции клеточно-тканевых барьеров, отделяющих альвеолярный воздух от
капилляров кровеносных и лимфатических сосудов легких.
Токсичность веществ, вызывающих отек легких, при ингаляции объясняется в
первую очередь способностью ТВ нарушать строение и свойства поверхностно-
активных структур биомембран, пневмоцитов и эндотелиальных клеток капилляров.
Учитывая во многом однотипное строение альвеолярного аппарата млекопитающих
(ЛЖ и человека), можно полагать, что этим объясняются относительно небольшие
различия видовой чувствительности различных ЛЖ при ингаляции ОВ удушающего
действия. Иная картина наблюдается при действии ТВ, вызывающих отек легких при
парентеральном и пероральном введении. Во многом это объясняется отличием
механизмов пневмотоксичности и метаболизма ТВ в различных клетках организма у
разных видов животных. Эти вопросы рассматриваются ниже.
Целесообразно кратко остановиться на методиках количественной оценки отека
легких в опытах на ЛЖ.
Опыты, как правило, проводят на крысах. Для оценки степени отека легких
используют следующие параметры:
• изменения показателей транспорта газов крови и кислотно-основного
баланса (КОБ): снижение уровней Н, О2 и метаболического ацидоза, развитие
гипоксии смешанного типа в последующем (см. гл. 1.5);
• увеличение массы легких при отеке легких, как правило, на 3—4-е сутки
после введения вещества; в эксперименте показано увеличение массы легких крыс в 2
раза и более;
• гистологические исследования легочной ткани;
• специальные исследования: введение вещества с радиоактивной меткой,
распределение ТВ по органам ЛЖ, метаболические превращения и др.
С учетом этих подходов проводилось изучение пневмотоксичности указанных ТВ.
Токсичность отдельных представителей этой группы веществ представлена в табл.
2.17.
Таблица 2.17. Токсичность веществ, вызывающих отеки легких при
парентеральном и пероральном введении (опыты на крысах)1

Условное
Соединение2
обозначение
Способ введения LD50 мг/кг
α-Нафтилтиомочевина АНТМ Реr os, внутрибрюшинно 0,1
Паракват ПАК Внутрибрюшинно 40
Путресцин (1,4-диаминобутан) ПУТ Внутрибрюшинно 5
Бутилокситолуол БОТ Рег 08, внутрибрюшинно 250
Малатион3 МЯТ Внутрибрюшинно 1504
1
Токсичность веществ, являющихся примесями к техническому препарату инсектицида, приме нявшемуся в Пакистане, рассматривается
ниже.
2
Формулы веществ приведены в тексте.
3
Причины потенцирования токсичности веществ, в том числе малатиона, обсуждаются ниже.
4
Суммарная масса всей смеси препарата.

Алъфа-нафтилтиомочевина (АНТМ) — селективный родентицид, вызыва-


ющий гибель крыс при пероральном поступлении в низких дозах (0,1 мг/кг).
Токсичность АНТМ и других соединений приведена в табл. 2.17. К АНТМ наиболее
чувствительны крысы и собаки. В опытах на других видах ЛЖ дозы значительно
различаются, кроме того, выражены различия в индивидуальной чувствительности (на
разных линиях ЛЖ, влияние пола и другие особенности). Считают, что АНТМ
малотоксичен для человека.
АНТМ удобен для работы в исследовательских целях, так как быстро вы-
зывает специфические поражения легких. В опытах на крысах первые изменения в
легких возникают через 2 ч после внутрибрюшинного введения, максимальное
развитие отека легких — через 4 ч, гибель ЛЖ — через 8—10 ч. У выживших ЛЖ
явления отека легких проходят через 24 ч. Такие же явления наблюдаются в опытах на
мышах, но в более высоких дозах.
При гистологических исследованиях показано, что уже через 2 ч после
введения АНТМ в интерстициальных пространствах под эндотелием кровеносных
капилляров образуются мелкие пузыри. Постепенно жидкость накапливается, мешая
газообмену. Затем она проникает между пиноцитами и выходит в полость альвеол.
В 1982 г. в опытах с использованием препаратов изолированных легких и
лимфатических сосудов собаки было показано, что при введении АНТМ в первую
очередь происходит повышение проницаемости стенок капилляров лимфатических
сосудов. В начале 80-х годов XX в. было установлено, что АНТМ, содержащий
радиоактивные метки (14С, З53), в основном накапливается в легких (в меньшей
степени в печени) и под действием оксидаз смешанных функций (ОСФ) клеток легких
происходит раскрытие >С=5 связи с образованием реакционноспособного соединения.
Показано также, что под действием цитохрома Р450 и ФАД-зависимых монооксигеназ
(МОГ) в микросомах клеток легких происходит десульфирование АНТМ с
образованием радикала НО-, который вызывает дальнейшие нарушения систем ОСФ и
МОГ [Воуd М.R., 1980; Рох R.В., Нагаbа R., ].
Таким образом, несмотря на то что молекулярный механизм пневмоток-
сического действия АНТМ до конца не установлен, накопленные данные
свидетельствуют о том, что в эндотелиальных клетках капилляров легких после
поступления в них АНТМ образуются высокореакционные соединения, вызывающие
дальнейшие нарушения систем ОСФ и МОГ, что приводит к развитию отека легких.
Ипомеднол (ИПМ) впервые выделен в 1972 г. из проросших плодов сладкого
картофеля, зараженного грибами Fusarium solani. ИПМ — микотоксин — производное
фурана — наиболее изученное соединение подобного типа, вызывающее отек легких
при парентеральном (внутривенном, внутрибрюшинном) и пероральном введении в
опытах на крысах и мышах. В опытах на мышах в первую очередь поражаются клетки
Кларка, в опытах на мышах — пиноциты 2-го типа. ИПМ подвергается метаболизму
под действием различных изоферментов Р450 в тканях различных органов ЛЖ: крыс,
кроликов. В легких в клетках Кларка активация ИПМ у крыс проходит с более
высокими скоростями, чем в гепатоцитах. Образование промежуточного
высокореакционного соединения сопровождается снижением НАДФН, что является |
фичиной нарушения структуры и функции пиноцитов и развития отека легких [Воуд
М. еt а1., 1978].
Бутилокситолуол (БОТ) — 2,6-дитретбутил-n-окситолуол — один из широко
используемых антиоксидантов. В 1972 г. было установлено, что в больших дозах
(≈250 мг/кг) он вызывает отек легких у мышей и крыс при внут- рибрюшинном
введении [Маrinо А.А., Мitchеll, 1972]. При более детальном исследовании показано,
что в первую очередь страдают пиноциты I типа, изменения которых наиболее
выражены в период развития отека легких (на 2— 5-й день). Изменения в клетках
Кларка и пиноцитах II типа менее выражены. У выживших ЛЖ нормализация
процессов проходит к 9-му дню. Описаны случаи интоксикации людей при
употреблении в пищу растительного масла, содержащего БОТ в качестве
антиоксиданта [Вibich,1982].
Молекулярный механизм пневмотоксичности БОТ до конца не изучен.
Высказывается предположение, что под действием ОСФ БОТ превращается в более
реакционноспособное соединение по типу летального синтеза, и это подтверждается
тем, что ингибитор цитохрома Р450 гиперонидбутоксид и SKF-525 снижают
пневмотоксичность БОТ (опыты на мышах).
Паракват (ПАК2+) — 1,1-диметил-4,4-биспиридин (см. рис. 1.4.1) — контактный
гербицид, который нашел применение во многих странах. Его свойства как
восстановителя были описаны еще в 30-х годах XX в. (метилвиологен). Обладает
токсическими свойствами. Как отмечалось выше, в конце 60-х — начале 70-х годов
наблюдались случаи массовых поражений людей при использовании ПАК в качестве
гербицида в Малайзии (Свен, Флетчер и др.). У пострадавших развился отек легких.
Различают две стадии действия ПАК: на 1-й стадии развивается отек легких; на 2-й
происходит фиброзное перерождение легочной ткани.
Исследования токсикокинетики ПАК, меченного (14С), показали, что
концентрация его в крови крыс остается практически постоянной в течение 30 ч,
постепенно нарастает в легких и со временем становится в несколько раз выше, чем в
крови. В других органах, за исключением почек, через которые ПАК выводится,
концентрация вещества очень низкая.
В опытах in vitro показано, что скорость накопления ПАК в тканях легких крыс и
человека примерно одинаковая. На этом основании сделан вывод, что крыса —
адекватная модель для изучения токсикокинетики ПАК с последующим переносом
полученных в опыте данных на человека (Роуз и др.). Аналогичные сведения были
получены и при использовании некоторых других диаминов, например путресцина
(2,4-диаминобутана) и некоторых других соединений.
При поступлении в пиноциты под действием НАДФН в присутствии O2,
концентрация которого наиболее высокая в этих клетках, ПАК превращается в ПАК +
— радикал, получив электрон от O2. Последний превращается в супероксидный
радикал O2- . В последующем этот радикал при участии цитохрома Р450 (Fе3+)
способствует образованию Н2O2, иона ОН- и радикала ОН•, которые инициируют
перекисное окисление липидов (ПОЛ) в пиноцитах, что приводит к гибели клеток и
развитию отека легких [Smith L.L.., Nemery В., 1988].
В пиноцитах существуют компенсаторные механизмы, когда образовавшиеся
молекулы Н2O2 переходят в Н2O с участием глутатиона (GSH) и глутатион-
пероксидазы (стадия G). Образовавшаяся окисленная форма глутатиона (GSSG)
восстанавливается до GSH под действием глутатионредуктазы в присутствии
НАДФН, однако концентрация последней в пиноцитах по мере развития отека легких
значительно снижается.
Процессы в пиноцитах после поступления параквата в клетки представлены в
виде следующих уравнений:

Нейтрализация Н2O2 в клетках осуществляется с помощью


GSН:

Эти реакции иллюстрируют токсическое действие ПАК 2+ в окислительно-


восстановительных процессах в пиноцитах, в результате нарушения которых
происходят ПОЛ и гибель пиноцитов.
GSH — глутатион (восстановленный), GS-SG — глутатион (окисленный).
Важно отметить, что концентрация GSH в пиноцитах приблизительно в 5 раз, а
активность глутатион-трансфераз на 1—1,5 порядка ниже, чем в гепатоцитах. Это
объясняет повышенную органотканевую чувствительность легких к параквату, а
отсюда и избирательную токсичность этого гербицида к тканям легких. Еще одним
подтверждением биохимической избирательности в пневмотоксичности параквата
является то, что клетки Кларка, имеющие наиболее высокое содержание глутатиона и
глутатион-трансфераз, более устойчивы по сравнению с пиноцитами при действии
ПАК. Низкие концентрации глутатиона и глутатион-трансфераз отмечаются в
альвеолярных клетках легких мышей, крыс и обезьян.
Человек — один из наиболее чувствительных биообъектов к действию ПАК. Об
этом свидетельствует случай массовых поражений людей этим ТВ в Малайзии. При
изучении видовой чувствительности ПАК во многих странах как гербицид не
рекомендован к применению. В РФ применение ПАК запрещено.

2.4.4. Примеси к коммерческим препаратам малаоксона

В 1976 г. в Пакистане для борьбы с малярией использовали инсектицид ма- латион


(карбофос), было привлечено большое количество людей к работе по применению
водных растворов пестицида. Однако вскоре у многих из них возникли симптомы
интоксикации (из 7500 человек, участвовавших в мероприятии, у 2800
зарегистрировано поражение малатионом) [Ваkеr Е.L. еt аl., 1978].

Выше приведено строение малатиона, малаоксона и изомалатиона. Звездочками


обозначены хиральные центры в молекулах и количество изомеров. В нижнем ряду
показаны триметиловые эфиры тиофосфорной кислоты — низкомолекулярные
примеси к коммерческому препарату малатиона, применявшемуся в Пакистане
(выявлено 15 примесей, не считая всех изомеров малаоксона и изомалатиона).
Соединения исследовали как вещества, вызывающие отек легких.
В соединении ООS-Ме(О) обозначают количество О- и S-эфирных связей в
алкиловых (метиловых) эфирах фосфорной (Р=O) и тионфосфорной (Р=S) кислот
(табл. 2.18).
• Основные симптомы интоксикации характерны для действия антихолин-
эстеразных веществ. При анализе коммерческого малатиона, который длительно
хранился в Пакистане, обнаружена его высокая токсичность: LD50 = = 0,15 г/кг
(крысы). Для сравнения LD50 высокоочищенного (перекристаллизованного) малатиона
равна 10—12 г/кг, технического промышленного (свежесинтезированного) препарата
— 1—2 г/кг [Аldridge W.N. et.al., 1988].
Повышение токсичности вещества, применявшегося в Пакистане, обусловлено
особенностями метаболизма соединения и наличием примесей в препарате (см. табл.
2.18). В организме млекопитающих детоксикация малатиона под действием
карбоксилэстераз (КЭ) связана с гидролизом вещества с разрывом связей Р—S или С
—О и S—С под действием изоферментов КЭ А и В. Образующиеся продукты
обладают значительно более низкой антихолинэстеразной активностью и
токсичностью. При анализе коммерческого препарата (из Пакистана) в нем было
обнаружено до 15 соединений в виде примесей, в том числе изомалатион, 4 изомера
которого являются ингибиторами КЭ. Проявление эффектов потенцирования
малатиона при ингибировании КЭ описаны на других примерах. Так, после
предварительного введения ТОКФ (специфического ингибитора КЭ) токсичность
малатиона повысилась на три порядка: LD50=7,5 мг/кг (опыты на крысах).
Основные причины повышенной токсичности применявшегося препарата
малатиона — наличие в примесях изомалатиона и других соединений [ ООS-Ме(О) ],
являющихся ингибиторами коэнзина 3, а также повышенное содержание малаоксона,
более сильного ингибитора холинэстераз, чем малатион, который образовался из
малатиона при длительном хранении при высоких температурах (табл. 2.19).
Это соединение, как и изомалатион, является потенцирующим агентом за счет КЭ.

Таблица 2.18. Пневмотоксическое действие (структура — активность) триалкилтиофосфатов


(крысы, рег оз)

Таблица 2.19 Потенцирование токсичности малатиона изомалатионом и соединениями


типа ООS-Ме(О), LD50 per os (г/кг)

Вид ЛЖ Малатион1 Малатион +2% Малатион +4%


ООS-Ме(О) изомалатиона
Мышь 6,1 0,6 -
Крыса 3,5 0,4 0,4
Морская свинка 1,5 0,65 0,55
Хомяк 2,0 0,2 0,2

Однако оставалось непонятно, что является причиной возникновения токсического


отека легких. Известно, что при действии ФОС развиваются легочные
(гипоксические) гипоксии вследствие бронхоспазма и закупорки воздухоносных путей
выделениями желез слизистых оболочек, выстилающих средние и мелкие бронхи и
бронхиолы. Но даже при средних и тяжелых степенях поражения ФОВ отек легких
вследствие первичного поражения альвеолярного аппарата легких не описан [Grob et
al., 1957].
Причины массовых интоксикаций людей паракватом и другими соединениями,
механизмы действия параквата на пиноциты, вызывающие специфический отек
легких у млекопитающих, были рассмотрены выше. Причины возникновения отека
легких у людей, пораженных малатионом в Пакистане, были исследованы в 70—80-е
годы XX в. группой английских химиков, биохимиков и токсикологов [Аldridge W.N.
et.al., 1958;]. Исследование показало, что примеси препарата малатиона обладают
пневмотоксическим действием. Среди триалкиловых эфиров фосфорной и
тиофосфорной кислот выраженной пневмотоксичностью обладают соединения,
содержащие одну или две тиоэфирные связи в алкилфосфатах. Производные
тионфосфорной кислоты таким действием не обладают.
При изучении механизмов пневмотоксичности метилтиолфосфатов показано, что
этот эффект более выражен у соединений, содержащих две алкилтиольные группы:
OSS-Ме(O) и OSS-Еt(O) — см. табл. 2.19. Было показано, что под воздействием ОСФ
и МОГ в пиноцитах образуется радикал СН3S-, который взаимодействует с атомом
серы активного центра цитохрома Р450.
Из полученных данных следует, что триалкилфосфаты конкурируют за активные
центры компонентов ОСФ (цитохром Р450 и др.) и МОГ, в которых происходят
процессы метаболизма тиоловых эфиров фосфорной кислоты. В связи с этим было
высказано предположение, что триалкилфосфаты и тионфосфаты могут защищать
цитохром Р450 и ферменты ОСФ от продуктов метаболизма алкилтиолфосфатов,
которые являются киллерами на молекулярном уровне систем ОСФ и МОГ.
Результаты проведенных экспериментов представлены в табл. 2.20. Эти данные имеют
не только научный, но и практический интерес, так как специфические средства
медицинской защиты от вешеств, вызывающих отек легких, до сих пор не
разработаны. Исследования в этом направлении продолжаются.
Таким образом, за последние 25—30 лет XX в. впервые в истории токсикологии
были изучены механизмы действия веществ, вызывающих поражение альвеолярного
аппарата легких при пероральном и парентеральном введении. Показано, что
некоторые вещества под действием ОСФ и МОГ

Таблица 2.20. Токсичность О–метил-ди(метилтиол) фосфата OSS-Ме(O) при предваритель-


ном введении триметилтионфосфата OSS-Ме(S) в опытах на крысах1

Введение
Масса легких к 3-м суткам,
ООО—Ме(S), мк • мол/кг (внутривенно) OSS —
мг/100 г
Ме(О)
0 - 557 ±7
0 + 1497 ± 62
3,2 + 941 ± 96
8 + 618 ±29
16 + 542 ± 14
80 + 557 ±9
1
Триметилтионфосфат вводили крысам в глицериновом растворе орально за 2 ч до введения 0-метил-
ди(метилтиол)фосфата. который вводят внутривенно в дозе 290 мк • моль/кг, что соответствует ≈2 LD50.

Исследования механизмов действия подобных соединений продолжаются.


Итак, соединения, вызывающие отек легких при парентеральном и пероральном
введении, обладают способностью нарушать биохимические процессы (цитохром
Р450 и другие компоненты ОСФ и МОГ), проявляя избирательность на
метаболическом уровне для определенных типов клеток стенок альвеол (пиноцитов I
и II типов, клеток Кларка и др.) и эндотелиальных клеток стенок капилляров
кровеносных и лимфатических сосудов легких. Наряду с этим в развитии отека легких
могут играть роль биохимические и физиологические процессы на более высоких
уровнях регуляции гомеостаза. Одним из примеров таких процессов является каскад
арахидоновой кислоты и роль образующихся метаболитов.
Арахидоновая кислота (АК) — полиненасыщенная жирная кислота, содержащая
две пары ненасыщенных связей (С20:4), синтезируется в клетках из пула фосфолипидов
и жирных кислот под действием фосфолидазы А в присутствии Са2+. Она является
предшественником ряда ФАВ — простагландинов и других соединений, которые
образуются в ходе последовательных и параллельных реакций. На первых этапах из
АК под действием циклооксигеназ образуются простагландины, содержащие
циклические фрагменты (РGG2, РGН2 и др.), а под действием липоксигеназ —
оксиэйкозотетраеновые кислоты. Эти стадии проходят с участием цитохромов Р450,
НАДФН, O2, восстановленного глутатиона и других компонентов ОСФ альвеолярных
клеток и эндотелиальных клеток капилляров. В дальнейшем под действием
простагландинсинтетаз образуются простагландины (РGЕ2, РGD2, РGF2 и др.), под
действием тромбоксансинтетаз — тромбоксаны (Тх, А2, В2 и др.), под действием
лейкотриенсинтетаз (липоксигеназ) — лейкотриены (А, В, С, D). Образующиеся
вещества обладают высокой физиологической активностью: происходят расширение
просвета сосудов, замедление кровотока, понижение свертываемости крови,
увеличение проницаемости стенок капилляров и клеток близлежащих тканей. При
изменении соотношений физиологически активных метаболитов АК происходит
нарушение гистогематического барьера, отделяющего альвеолярный воздух от
кровяного потока. Развивается отек легких. Возникают легочные (гипоксические)
гипоксии. В тканях наблюдается компенсаторный выброс катехоламинов и
кининсинтезируюших систем. Повышается синтез прокалликреинов —
предшественников калликреина и других вазоактивных кининов: каллидина,
брадикинина и других кининов. Это способствует увеличению проницаемости стенок
капилляров и сосудов кровеносной и лимфатических систем легких. Кроме того,
кинины по типу обратной связи оказывают ингибирующее действие на комплекс
ферментов, участвующих в синтезе АК. Возникает замкнутый круг патологических
процессов, приводящих к отеку легких и гибели организма.
Таким образом, метаболизм соединений, участвующих в каскаде АК, помимо
ферментов, требует участия цитохромов Р450, восстановленного глутатиона, НАДФН,
O2 и других компонентов ОСФ в определенных соотношениях. При действии
рассмотренных выше соединений, вызывающих отек легких, указанные соотношения
изменяются, по мере нарастания концентраций радикалов в тканях легких снижаются
концентрации НАДФН и глутатиона; отмечается ингибирование цитохрома Р450 и
других ферментов ОСФ. Показано изменение соотношений метаболитов в каскаде АК
и активности ферментов, участвующих в синтезе простагландинов и кининов в клет-
ках легочной ткани [Smith L.L., Nemегy В., 1988].
Из изложенного выше следует, что при действии веществ, вызывающих отек легких
при парентеральном и пероральном введении, возникают нарушения окис- липельно-
восстановительных процессов в альвеолярных и эндотелиальных клетках опенок
кровеносных капилляров, что приводит к нарушениям гомеостаза на кле- шючном
уровне и на уровне органов и тканей. Эти ранее неизвестные механизмы
токсичности изучены в последние 25 лет. Их исследования продолжаются.
Механизмы избирательной токсичности веществ, поражающих альвеолярный
аппарат легких, профилактика и лечение токсичных пневмоний и отека легких
являются одними из актуальных аспектов токсикологии XXI в.

2.5. Вещества, временно выводящие из строя


В последние десятилетия появилось множество публикаций, свидетельствующих о
том, что в США и других странах НАТО ведутся исследования веществ, временно
выводящих из строя.
Подобные вещества вызывают нарушения физиологических функций организма в
дозах, значительно меньшие смертельных, и предназначены для поражения живой
силы противника без смертельных исходов. Особое внимание уделяется веществам,
которые оказывают специфическое действие на ЦНС человека. Они вызывают
временные нарушения высшей нервной деятельности с расстройством психики, а
также нарушения других физиологических функций организма. Типичные
представители этой группы — вещества психотомиметического действия. В качестве
других веществ, временно выводящих из строя, обсуждаются различные соединения,
вызывающие извращение болевой чувствительности, падение АД и другие эффекты, а
также вещества раздражающего действия и, по взглядам зарубежных специалистов,
стафилококковый энтеротоксин.

2.5.1. Вещества психотомиметического действия


К этой группе относятся вещества, специфически воздействующие на асихику,
вызывающие галлюцинации и другие симптомы нарушения высшей нервной
деятельности [Сафронов Г.А., Сафронов А.Г., 2002].
Подобные вещества были известны людям еще в глубокой древности. Многие
вещества природного происхождения, влияющие на психику, использовали во время
религиозных праздников, в быту в течение тысячелетий. Однако химия психогенных
веществ существует лишь с начала 40-х годов XX в| после того как швейцарскому
химику Гофману удалось выделить в 1943 г. из спорыньи диэтиламид лизергиновой
кислоты (ДЛК), галлюциногенное действие которого он испытал на себе.
В 1957 г. во время выступления в госдепартаменте США генерал Кризи де-
монстрировал фильм, о том, как кошка после воздействия психотомиметических
веществ убегала от мыши и боялась ее. Было заявлено, что подобные вещества могут
быть использованы в военных целях. Для развития работ в этой области в США были
выделены специальные ассигнования.
В начале 60-х годов XX в. в литературе [Мильштейн Г.И., Спивак 1971; Аbood I. еt
а1., 1965] были опубликованы результаты исследований, посвященных связи между
строением и психофармакологической активностью большого количества эфиров
гликолевой кислоты. Среди исследованных соединений были, в частности, и
хинуклидиновый, и пиперидиловый эфиры бензиловой кислоты.
В настоящее время исследования в области психотомиметических веществ ведутся
в США и других странах НАТО. Принятие в свое время на вооружение армии США
вещества ВZ свидетельствует о том, что работы по созданию подобных токсикантов
уже вышли за рамки лабораторных исследований. В последнее время в зарубежной
литературе описано вещество под шифром ЕА 3834, которое оказывает действие,
подобное ВZ, и проникает через косные покровы.
Исследуемые за рубежом психотомиметические вещества можно условно разделить
на две группы:
• антиметаболиты серотонинового и адренкатехоламинового обмена;
• антиметаболиты ацетилхолинового обмена.

2.5.1.1. Антиметаболиты серотонинового и катехоламинового обмена


К этой группе относятся диэтиламид лизергиновой кислоты (ДЛК) и другие
галлюциногены. Особенностью этих веществ является то, что в своем составе они
имеют индольное кольцо и структурно подобны серотонйну, адреналину
(норадреналину) и дофамину (рис. 2.15). Эти вещества часто называют гал-
люциногенами, потому что вызываемые ими расстройства психики сопровождаются
выраженными галлюцинациями.
ДЛК — белые кристаллы с tпл 83°С. В дозах 0,05—0,1 мг реr оs вызывает
галлюцинации.
Псилоцибин выделен из «священного» мексиканского гриба Psilocybae mexicana;
кристаллическое вещество.
Мескалин — алкалоид мексиканского кактуса, маслообразная жидкость, tпл 33°С,
tкип 180 °С.
Гармин—алкалоид, выделенный из растения Реgаnyla harmala, порошок,tПЛ 226°С.
Буфотенин содержится в секрете кожи некоторых жаб и семенах южно-
американского дерева Рiptadenia peregrine, входит в состав порошка «кохоба».
применявшегося туземцами во время религиозных праздников, может образовываться
эндогенно в нервной ткани человека при нарушениях метаболизма
индолалкиламинов.
Диметилтриптамин и адренохром — токсичные соединения, могут обра-
зовываться эндогенно при нарушениях метаболизма биогенных аминов. Все
указанные вещества действуют, как правило, в дозах порядка 10 -3 - 10-2 мг/кг при
приёме внутрь.
Рас. 2.15. Строение некоторых веществ психотомиметического действия — антиметаболитов свротонинового и
адреналинового обмена. ДЛК — диэтиламид лизергиновой кислоты.

Каннабинолы, Δ9- и Δ8-тетрагидроканнабинолы (рис. 2.16) и другие производные


— основные компоненты действующего начала индийской конопли (марихуаны). В
дозах 10-3 - 10-2 мг/кг вызывают психозы с галлюцинациями. Наряду с нарушениями
психики дают и другие эффекты (см. ниже).
Для воздействия галлюциногенов характерны те же симптомы, что для ДЛК.

Рис 2.16. Строение каннабинола (а); А9 — тетрагидроканнабинола (б); фрагмента Д8 — тет- рагидроканнабинола (в).
Первые признаки интоксикации (эйфория, ощущение тепла, расширение зрачков)
проявляются, как правило, через 20—30 мин после приема ДЛК. Нарушается
восприятие окружающей обстановки, времени, пространства, возникают расстройства
психики и раздвоение личности (человек как бы видит себя со стороны). Зрительные и
слуховые галлюцинации характеризуются яркостью и красочностью и
воспринимаются как объективно существующие (например, от пролетающей птицы
пораженный видит тень и т.п.). Возникающие образы быстро изменяются. Иногда
появляются чувство страха и беспокойства, подозрительность и мания преследования.
При воздействии высоких доз наблюдаются более тяжелые расстройства психики,
нарушения координация движения, кататония и др. Психозы продолжаются часами и
дольше (в зависимости от дозы). На следующий день отмечается чувство усталости.
Симптомы интоксикации другими галлюциногенами схожи с лизергино- выми
психозами. Иногда наблюдаются некоторые особенности. Так, тетра-
гидроканнабинолы наряду с галлюцинациями (психогенное действие) вызывают
падение АД (гипотензивное действие), понижение температуры тела
(гипотермическое действие), снижение болевой чувствительности (анальге- тическое
действие). Преобладание того или иного эффекта зависит от строения этих веществ и
содержания в них различных компонентов.
2.5.1.2. Антиметаболиты ацетилхолинового обмена
Строение некоторых холинолитиков, обладающих психотропной активностью, во
многом близко к строению АцХ и атропина (рис. 2.17). История изучения веществ
этого типа связана с исследованиями атропина и подобных соединений.
Атропин — алкалоид, выделенный из некоторых растений семейства пасленовых
(Solanaceae), красавки (Аtropa Веlladonna), белены черной (Hyoscyamus niger) и
дурмана (Datura Stramonium). Физиологическое действие экстрактов этих растений
известно с древних времен.
Впервые атропин был выделен из растений в 1831 г. (Маin Н.). Это твердое
вещество, растворимое в спирте. Строение установлено в конце XIX в. Атропин —
сложный эфир тропина и троповой кислоты, содержит асимметричный атом углерода,
поэтому обладает оптической активностью. Это рацемат двух оптически активных
соединений — (+)- и (—)-гиосциаминов. Наибольшей активностью обладает (—)-
гиосциамин. В растениях синтезируется именно эта форма, но при выделении и
хранении она превращается в менее активную (+)-форму. Разработаны синтетические
методы получения атропина. В медицине препарат применяют в виде сульфата.
Рис 2.17. Строение некоторых веществ психотомиметического действия—антиметаболитов ацртмлхолина.
ПЭБ—пиперидиловый эфир бензиловой кислоты; ХЭБ—хинуклидиновый эфир бензиловой кислоты; А б—
виды дитрана.

Атропин — m-холинолитик с выраженным действием на парасимпатическую


нервную систему. Купирует действие холиномиметиков и ингибиторов XЭ.
Синтетические аналоги атропина (бенактизин и др.) характеризуются некоторыми
особенностями действия, что используется при поиске более эффективных антидотов
при отравлении ФОВ, а также для выявления структур, обладающих психотропной
активностью
Давно известно, что большие дозы атропина и подобных веществ вызывают
расстройства психики. Особенно это характерно для некоторых производных
бензиновой кислоты. Синтетические холинолитики, действующие на ЦНС,
исследовали в США и других странах в качестве веществ психотоми- метического
действия.
Вещество ВZ— хинуклидиновый эфир бензиловой кислоты — было принято на
вооружение армии США. Кристаллическое вещество, tпл180 °С, tкип322 °С.
Предполагаемая форма применения — аэрозоль (дым): ICt=0,1 мг•мин/л. В литературе
отмечается возможность использования этого вещества в диверсионных целях для
заражения воды, продуктов и т. д.
Вещество ЕА-3834 по характеру действия подобно В2, может проникать через
кожные покровы и вызывать нарушения психики и другие симптомы интоксикации
холинолитиками.
Симптомы поражения. При воздействии ВZ симптомы возникают через 30 мин —
1 ч: сухость и покраснение кожи, расширение зрачков, общая слабость, угнетение
психики, нарушение контакта с окружающими, потеря ориентировки во времени и
пространстве, зрительные и слуховые галлюцинации (часто устрашающего
характера). В целом в отличие от галлюциногенов (типа ДЛК) интоксикация ВZ и
другими подобными холинолитиками характеризуется более выраженным угнетением
психики и нарушениями ориентации в окружающей обстановке. Продолжительность
токсического действия от нескольких часов до суток (в зависимости от дозы).
2.5.1.3. Механизмы токсического действия психотомиметических веществ.
Медиаторы ЦНС человека
Для лучшего понимания механизма действия психотомиметического вещества
целесообразно ознакомиться с основными представлениями о метаболизме
медиаторов ЦНС.
Медиаторы ЦНС. В последние десятилетия XX в. достигнуты большие успехи в
изучении метаболизма медиаторов ЦНС. Показано, что в процессах возбуждения и
торможения ЦНС, кроме АцХ, важную роль играют биогенные амины, образующиеся
при декарбоксилировании аминокислот: катехoламины (норадреналин, дофамин и
др.), индолалкиламины (серотонин, 5-ок- ситриптамин и др.), γ-аминомасляная
кислота и др. Представляют большой интерес также эндорфины и энкефалины —
физиологически активные полипептиды, участвующие в процессах торможения и
возбуждения ЦНС человека. Механизмы действия психотомиметических веществ во
многом связаны с действием на синапсы ЦНС, в которых медиаторами являются
катехоламины и индолалкиламины.
Катехоламины. Основные пути синтеза норадреналина (НА) и адреналина (АДР) из
фенилаланина и их пути метаболизма показаны на рис. 2.18. В тканях ЦНС

Рис. 2.18. Основные пути синтеза и разложения катехоламинов.


ВМК — ванилилминдапьная кислота; ДОФА — 3,4-диоксифенилаланин; дофамин — 3,4-диоксифенилэтиламин;
ДОФУ — диоксифенилуксусная кислота; ДМФЭА — 3,4-диметоксифенилэтиламин; ДМФУ— 3,4-
диметоксифенилуксусная кислота; МА — метадреналин (3-метоксиадреналин); N-МА—N-метиладреналин; N-ММА —
N-метилметадреналин; Тир — тирозин; Фен — фенипаланин. Ферменты, катализирующие отдельные стадии (цифры в
кружках): 1 — фенилаланингидроксилаза 2 — фермент не выделен в индивидуальном состоянии; 3—декарбоксилаза
диоксифенилаланина. 4 — дофамин-β-оксидатрансфераза; 5 — фенилэтиламин-N-метилтрансфереза; 6,7,14 — катехог-
амин-О-метилтрансфераза; 8,9 — моноаминооксидаза (МАО); 10,12—М-метилтрансферазы; 11 — церулоплазмин; 13,15
— МАО
норадреналин находится как в резервном, так и в свободном состоянии, а в
синаптических бляшках — в везикулах (резервная форма). После выхода в
синаптическую щель и действия на рецепторы амины подвергаются метаболическим
превращениям (стадии 6—8 и 7—9). На первой стадии (6 и 7) отмечается
метилирование ОН-группы в 3-м положении. При этом активность катехоламинов
резко снижается. В последующем О-метилированные амины подвергаются
окислительному дезаминированию под влиянием моноаминоксидаз (МАО) — (стадии
8 и 9). Это основной путь превращения НА и АДР.
Рассмотренная схема обмена катехоламинов может нарушаться при некоторых
психических заболеваниях и действии психогенных веществ. Так, при паркинсонизме
нарушена стадия синтеза дофамина (стадия 3), что приводит к снижению его
содержания в сыворотке крови и возникновению симптомов поражения ЦНС.
При нарушениях обычных путей метаболизма НА и АДР их превращения могут
сопровождаться образованием физиологически активных соединений — N-метил-
адреналина (НМА) и N-метилметадреналина (НММА) — стадии 10 и 12, а также
окисленных форм АДР хиноидного типа (адренохрома и др.), с участием
медьсодержащих протеидов — церрулоплазмина и тарексеина (стадия 11).
Образование этих соединений приводит к нарушению психики. Так, у больных
шизофренией отмечается повышенное содержание в крови НМА, НММА и
адренохрома. Показано, что при шизофрении нарушение обмена катехоламинов
может происходить и на более ранних стадиях, например нарушение метаболизма
дофамина (стадии 14 и 15). Интересно отметить, что сильное галлюциногенное
вещество мескал близко по строению к 3,4-диметоксифенилэтиламину, повышенная
концентрация которого была обнаружена у больных шизофренией в период
обострения заболевания.
Индолалкиламины. Среди индолалкиламинов наибольшее значение имеют
серотонин (СЕР), 5-окситриптамин (5-ОТРИ) и некоторые другие производные.
Основные пути синтеза и метаболических превращений серотонина и 5-ОТРИ
представлены схематически на рис. 2.19. Как и другие медиауоры, серотонин может
находиться в свободном и связанном состояниях. При торможении ЦНС он находится
в неактивном (связанном) состоянии. При возбуждении ЦНС серотонин
выбрасывается в синаптическую щель, после воздействия на рецепторы он
разрушается в основном путем окислительного дезаминирования при участии МАО
(стадия 3). Наряду с этим метаболизм серотонина может проходить через стадии 6 и 7.
5-ОТРИ под действием МАО превращается в индолилуксусную кислоту (стадии 4 и
8).
Рассмотренная схема обмена индолалкиламинов может изменяться при некоторых
патологических состояниях и воздействии ФОВ. Так, резерпин, оказывающий
седативное действие на ЦНС, уменьшает выход серотонина в синаптическую щель.
Некоторые производные гидразина, являющиеся антидепрессантами, повышают
содержание в крови серотонина за счет угнетения МАО. Нарушение окислительного
дезаминирования при угнетении МАО может привести к накоплению необычных
метаболитов — диметилтриптамина и буфотенина (стадии 9 и 10), которые дают
сильный галлюциногенный эффект. Установлено, что у больных шизофренией при
обострении заболевания отмечается повышенное содержание в крови окисленных
форм СЕР.
Механизмы действия психотомиметических веществ. Расстройства психики под
действием вещества типа ДЛК во многом обусловлены нарушением метаболизма
катехоламинов и индолалкиламинов. Так, при введении ДЛК повышаются скорос-

Рис. 2.19. Пути синтеза и распада серотонина и триптамина.


ДМТ—диметилтриптамин; ИУК—индолилуксусная кислота; 5-МИУК—5-метоксииндолипуксусная кислота;
6-МГА — 6-метоксигармалан; 5-МС — 5-метоксисеротонин; N-АС — N-ацетилсеротонин; 5-ОИУК — 5-окси-
индолилуксусная кислота; 5-О-три — 5-окситриптофан; Три — триптофан,
Ферменты, катализирующие отдельные стадии:
1—фермент в индивидуальном состоянии не выделен; 2—декарбоксилаза-5-окситриптофана; 3 – моноаминооксидаза
(МАО); 4 — декарбоксилаза триптофана; 5 — фермент не выделен; 6 — О-метилтрансфераза; 7,8 — МАО;
9,10 — метилтрансфераза; 11 — церулоплазмин; 12 — N-ацетилаза серотонина: 13 — О-метилтрансфераза.

ти окисления катехоламинов при участии медьсодержащих протеидов —


церулоплазмина и тараксена. Показано, что ДЛК, с одной стороны, влияет на
содержание СЕР в резервной форме; с другой — нарушает окислительное
дезаминирование серотонина, что сопровождается повышением содержания
буфотенина в тканях мозга. Гармин, являющийся специфическим ингибитором МАО
и окислительного дезаминирования серотонина, вызывает слуховые галлюцинации.
Некоторые галлюциногены взаимодействуют с рецепторами серотонина и дофамина в
синапсах ЦНС.
Центральные холинолитики (вещества типа ВZ и др.) взаимодействуют с
холинорецепторами (ХР) в синапсах ЦНС (по типу действия атропина).
В литературе отмечалось, что некоторые холинолитики могут образовывать
прочные (по типу ковалентных) связи с функциональными группами ХР. При этом
допускается, что молекула холинолитика подвергается превращениям, в результате
которых образуется карбкатион, взаимодействующий с ХР.
В результате образования комплексов холинолитиков с ХР нарушается
взаимодействие АцХ с ХР. Это приводит к нарушениям деполяризации мембран
нейронов ЦНС и их функции.
Первая помощь и лечение. Для защиты органов дыхания используют противогаз.
Важное значение имеет своевременное выявление пораженных и направление их в
медицинские учреждения. При агрессивном поведении, представляющем опасность
для окружающих или самого пострадавшего, принимают соответствующие меры
(изоляция, изъятие оружия и др.).
При лечении лиц, пораженных психотомиметическими веществами, мероприятия
зависят от типа ОВ. При поражении ВZ и подобными веществами можно ввести
1,2,3,4-тетрагидроаминоакридин (1 % раствор по 3 мл внутривенно или подкожно),
который обладает антихолинэстеразным действием. Используют также другие
обратимые ингибиторы ХЭ: физостигмин (1 мл 0,1 % раствор) и галантамин (3—4 мл
0,25 % раствор).
При лечении отравлений ДЛК показаны аминазин (2—4 мл 2,5 % раствор),
резерпина и других успокаивающих средств.
2.5.1.4. Вещества, вызывающие специфические нарушения физиологических
функций организма (без выраженных психозов и галлюцинаций)
Общая характеристика и токсичность. По мнению военных специалистов США и
стран НАТО, к веществам, временно выводящим из строя, относятся вещества,
вызывающие нарушения физиологических функций организма без выраженных
психозов и галлюцинаций, так называемые физиохимические. Они вызывают
 нарушения функций ЖКТ (стафилококковый энтеротоксин);
 изменение болевой чувствительности;
 выраженную слабость (обессиливание), сопровождающуюся снижением АД
и(или) мышечного тонуса;
 временное расстройство других физиологических функций организма:
координации движений, слуха и зрения, терморегуляции и др.
Механизм действия подобных веществ различен. В последние годы много
внимания за рубежом уделяется веществам, нарушающим болевую чувствительность.
Вещества, повышающие болевую чувствительность, называются алгогенами.
Некоторые вещества, понижающие болевую чувствительность, оказывают
морфиноподобный эффект. Показано, что действие подобных веществ во многом
связано с их влиянием на гистамин- и пептидергические синапсы ЦНС и метаболизм
медиаторов этих синапсов в ЦНС.
Ниже приводится описание механизмов болевой чувствительности и по-
веденческих навыков, а также показана роль биогенных аминов и нейропеп- тидов
мозга в их реализации.
Обмен гистамина. Гистамин ифает важную роль в развитии болевых реакций,
шоковых состояний, некоторых аллергических заболеваний и других эффектов. Он
синтезируется из гистидина. Эта стадия катализируется ферментом
гистидиндекарбоксилазой. При травматическом шоке и ожогах на месте травмы и в
тканях внутренних органов возрастает активность этого фермента и повышается
концентрация гистамина. Содержание гистамина увеличивается и при некоторых
аллергических состояниях (в коже при крапивнице, в легочной ткани при
бронхиальной астме и т. п.). Развитие шокоподобных аллергических реакций
обусловлено выделением гистамина и повышением его концентрации в крови. В
нервной ткани ЦНС гистамин выполняет роль нейромедиатора и нейрокорректора.
Наибольшее количество гистамина обнаружено в подкорковых образованиях
головного мозга (в гипоталамусе и др.). Во многом это связано с нейропептидами
мозга.
Нейропептиды мозга. В последние десятилетия показано, что некоторые по-
липептиды нервной ткани в низких концентрациях влияют на возбудимость нейронов,
выступая в качестве медиаторов и модуляторов, нейрогормонов и анальгетиков, а
также играют важную роль в развитии межнейронных связей и оказывают влияние на
поведенческие навыки животных и человека.
Рассмотрим схему строение некоторых пептидов мозга.
Вещество Р — ундекапептид — один из самых первых полипептидов, выделенных
из нервной ткани; обладает разнообразным действием: влияет на тонус стенок
сосудов, выполняет функцию модулятора в синапсах чувствительных нейронов ЦНС,
изменяя их чувствительность к анальгетикам и другим ФАВ, способствует более
быстрому обучению животных.
Большой интерес представляют пептиды, выделенные из нервной ткани в области
гипофиза и гипоталамуса. Они регулируют метаболические процессы, а также
поведенческие реакции и дают другие специфические эффекты. Показано, что ряд
пептидов стимулирует высвобождение гормонов передней доли гипофиза (рилизинг-
факторы) и обладают наряду с этим специфическим нейротропным действием. Так,
тиролиберин — трипептид (Глу-Гис-Про) повышает двигательную активность,
вызванную ингибиторами МАО, понижает действие фенобарбитала и купирует
стрихниновые судороги. Нейрогормоны соматостатин и люлиберин дают
противоположные эффекты. Тиролиберин является одним из самых сильных
гипотермических средств.
В 70-е годы XX в. в тканях ЦНС различных животных были обнаружены
рецепторы, с которыми специфически связываются морфий и морфинопо- добныс
вещества; они были названы «опиатными» рецепторами. Позже были выделены
эндогенные полипептиды, специфически взаимодействующие с такими рецепторами.
Эти пептиды, состоящие, как правило, из 20—30 аминокислот и оказывающие
длительное обезболивающее действие, были названы эндорфинами. Выделены также
более короткие пептиды, с менее выраженным обезболивающим эффектом —
энкефалины. Установлено, что энкефалины и эндорфины контролируют состояние
эмоциональных эффектов и стрессов. По строению эти вещества рассматривают как
фрагменты β-липотропного гормона (см. рис. 2.19). Брадикинин оказывает
противоположное действие.

Некоторые нейропептиды (так называемые пептиды-коннекторы) играют важную


роль в формировании определенных условных рефлексов и навыков. Подобные
пептиды выделены из мозга животных, у которых были выработаны определенные
условные рефлексы; при введении в мозг необученных животных они как бы
передают им те же навыки. Так, амилин гексапептид вырабатывается при рефлексах
на звуки определенной частоты и продолжительности. Скотофобин — полипептид (15
аминокислот) связан с ощущением страха перед темнотой. Хромодиопсины —
полипептиды, образующиеся в мозге животных при выработке условных рефлексов на
определенный цвет и др. Считают, что их действие основано на специфическом
связывании с определенными группами нейронов и синапсов, в результате чего
повышаются проводимость и лабильность межнейронных связей (отсюда и термин
«пептиды-коннекторы»).
Таким образом, исследования последних десятилетий XX в. свидетельствуют о
важной роли некоторых нейропептидов в функционировании ЦНС. Показано, что они
имеют большое значение в центральной регуляции некоторых физиологических
реакций, в частности сосудов, болевых реакций, терморегуляции, сна, памяти,
условных рефлексов, поведенческих навыков и других специфических функций
человеческого мозга. Именно поэтому современные исследования процессов
регуляции высшей нервной деятельности человека путем регуляции обмена
нейропептидов находятся в центре внимания специалистов в области
нейрофизиологии, фармакологии и биохимии. Эти достижения используют за
рубежом в области военной химии и токсикологии при нахождении новых веществ,
временно выводящих из строя, и при исследовании методов контроля поведения
человека.
2.5.1.5. Наркотические анапьгетики-агонисты опиоидных рецепторов —
морфиноподобные средства (фентанил и др.)
После открытия в 1943 г. диэтиламида лизергиновой кислоты (ДЛК — LSD)
проводились многочисленные исследования по его фармакологии и биохимии.
Помимо галлюциногенного действия, ДЛК обладает выраженным болеутоляющим
действием и другими эффектами. По характеру действия на организм ДЛК относится
к антагонистам серотониновых рецепторов типа D. Аналогичным болеутоляющим
эффектом обладают морфин и другие алкалоиды опия, которые относятся к
антагонистам серотониновых рецепторов типа М, а также к рецепторам типа D.
Показано, что морфин и другие алкалоиды опия конкурируют с эндогенными
лигандами морфиноподобных рецепторов энкефалинами (см. выше), обладающими
выраженным болеутоляющим действием. Эндопептидазы вырезают олигопептиды-
энкефалины в положении 61—65 на С-конце β-липопротеина. Наиболее изученными
являются пентапептиды: тир-гли-гли-фен-мет (метэнкефалин) и тир-гли- гли-фен-лей
(лейэнкефалин), содержание которых в тканях мозга млекопитающих различное. Так,
в тканях мозга свиньи метэнкефалина в 4 раза больше, чем лейэнкефалина, тогда как в
тканях мозга быка, наоборот, содержание лейэнкефалина более высокое. Отсюда был
сделан вывод, что энкефалины взаимодействуют с морфиноподобными рецепторами
подобно агонистам морфина. Региональное распределение энкефалинов в тканях
мозга крысы, свиньи, быка и обезьяны сходно с распределением морфино-
рецепторов. Однако отмечены и различия. Так, в тканях миндалевидного ядра
(амигдалы) обезьян не обнаружены высокие концентрации энкефалинов, хотя число
морфинорецепторов в этом анатомическом образовании мозга наибольшее. Были и
другие факторы, требующие дальнейших исследований. Так, в тканях головного мозга
обезьян, помимо амигдалы, обнаружено значительное количество морфинорецепторов
в таламусе, головке ядра хвостатого тела, гипоталамусе и locus coeruleus, где
сосредоточены тела нервных клеток, химическим передатчиком в которых служит
норадреналин. Другим анатомическим образованием среднего мозга, в котором вы-
явлено много морфинорецепторов, оказалась compacta черной субстанции, где
сосредоточены дофаминергические нейроны. Отсюда следовал вывод, что две
основные катехоламинергнческие (норадреналнн- и дофаминергические) системы
ЦНС млекопитающих связаны непосредственно с морфи- норецепторами.
Энкефалины — пентапептиды, образующиеся в тканях ЦНС млекопитающих из
эндрофинов, которые в свою очередь занимают в β-липопротеине положение 60—91
аминокислотной последовательности.
В последние десятилетия XX в. сложились четкие представления о том, что
морфинорецепторы — это самостоятельное семейство рецепторов ЦНС
млекопитающих, избирательно взаимодействующих с алкалоидами опия. Так, стал
использоваться новый термин — опиоидные рецепторы (ОПИ-Р). Исследованию
агонистов ОПИ-Р способствовали, помимо теоретических исследований,
практические требования клинической медицины. Здесь целесообразно сделать
небольшое отступление о развитии работ по веществам наркотического действия,
продиктованное потребностями клинической медицины.
После Второй мировой войны возникла потребность разработки новых средств
для ингаляционного наркоза, поскольку традиционные средства имели определенные
недостатки: так, хлороформ, эфир и др. обладали побочным кардио-, нейро- и
гонадотропным эффектами; применение закиси азота требовало высоких
концентраций наркотика; некоторые вещества (эфир, хлдроформ и др.) были
взрывоопасными. Поэтому стали продолжаться исследования по изысканию новых
фтороорганических веществ для ингаляционного наркоза. Среди многих
исследованных веществ наибольшее использование получил галотан (фторотан),
который применяется в клинической практике. Однако он требует контроля за
количеством при использовании. Учитывая индивидуальную чувствительность людей
к наркотическим веществам, это представляет определенные трудности. Поэтому в
хирургической практике применяется комбинированный наркоз, когда одновременно
со средствами для ингаляционного наркоза используются наркотические анальгетики.
Открытие морфиноподобных агонистов ОПИ-Р (фентанила и его аналогов) во многом
способствовало решению задач медицинской фармакологии.
В качестве примера в табл. 2.21 приведена одна из распространенных в фар-
макологии нейротропных веществ классификаций лекарственных средств, ку-
пирующих боль в организме человека, опубликованная в 1998 г. К веществам
преимущественно центрального действия относятся фентанил и его аналоги.
Структура и свойства морфина, фентанила, альфентанила и суфентанила приведены в
табл. 2.21. Фентанил (Ф), так же как и морфин, является аго- нистом ОПИ-Р;
превосходит морфин по физиологической активности на два порядка (в дозах —
мг/кг).
Агонисты ОПИ-Р. В настоящее время показано, что в нервной системе и других
органах и тканях млекопитающих ОПИ-Р существуют в виде разных субпопуляций:
μ-, δ-, γ-, κ-, σ-. Кроме того, выделяют типы (подтипы) субпопуляций ОПИ-Р. Так,
выделяют два подтипа μ-ОПИ-Р: μ1 отвечающий за анальгезию, и μ2-ОПИ-Р,
связанный с депрессией дыхания. Рецепторы типа k-ОПИ-Р опосредуют спинальную
анальгезию, миоз, седативный эффект, тошноту, рвоту и другие эффекты.
Существуют две основные зоны локализации ОПИ-Р: спинальная и суп-
распинальная. В субстанции Роланда 1-го, 2-го и 5-го дорсальных рогов спинного
мозга человека выброс субстанции Р-начального ноцицептивного нейротрансмиттера
угнетается путем активации пресинаптических μ-, σ - и k-рецепторов на концах
первичных афферентных волокон. На уровне супраспинальной локализации

Таблица 2.21. Классификация болеутоляющих средств


Механизм
Типы веществ Представители лечебных средств
фармакологического действия
А. Вещества преимущественно центрального действия
А.1.Опиоидные (нарко- 1.1 1.1.Агонисты опиоидных рецеп- Морфин, фентанил, альфентанил,
тические) анальгетики торов суфентанил
1.2. Агонисты - антагонисты, Бупренорфин, налбуфин, буторфанол,
частичные агонисты опиоидных пентазоцин и др.
А.2. Неопиоидные препа-2.1. α2-Адреномиметики Клофелин, гуанфацин
раты центрального дейст-2.2. Блокаторы Nа+ -каналов Карбазепин, дифенин, мексилеген и др.
вия с анальгетической 2.3. Ингибиторы обратного Аминотриптамин, имизин и др.
активностью захвата моноаминов
(серотонина, норадреналина)
2.4. Антагонисты возбуждающих Кетамин, декстроморфан, ме- мантин и
аминокислот др.
2.5. Блокаторы гистаминовых Димедрол и др.
Н1 –рецепторов
2.6. Блокаторы Са2+-каналов Верапамил, нимодипин
2.7. Ингибиторы ЦОГ ЦНС Парацетамол
А.З. Вещества смешан- Опиоидного и неопиоидного Трамал
ного типа механизма действия
Б. Вещества преимущственного периферического действия
Б.1.Ингибиторы ЦОГ1 в Противовоспалительные несте-Салицилаты, анальгин, ацетилсали-
Нервной системе роидные средства Циловая кислота
1
ЦОГ — циклооксигеназы нервных тканей.

μ-рецепторы участвуют в антиноцицепции, в то время как σ – ОПИ – Р играют


модуляторную роль. Имеет место активация выброса биогенных аминов –
норадреналина и 5 – окситриптамина.
Агонисты μ-рецепторов вызывают дозависимую анальгезию, угнетение дыхания,
тошншту, рвоту и другие эффекты. Существуют различияв проявлении токсических
ффекттов, скорости и продолжительности действия в зависимости от строения и дозы
лигандов.
Выделяют так называемые «чистые» (полные) агонисты: морфин, фентанил,
петидин и др. Другие вещества являются «чистыми» антагонистами – налоксон и др.
В третью группу выделяют препараты смешанного типа, по–разному взаимодей-
ствующие с разными подгруппами опиатных рецепторов (табл.2.22).
По активности и длительности анальгетического эффекта опиатные анальгетики
делят на слабые (кодеин и др.), средние (трамадол, петидин и др.) и сильные (морфин,
фентанил и др.).
Выше отмечалось, что разные по строению опиатные анальгетики взаи-
модействуют преимущественно с разными подгруппами опиатных рецепторов. Для
агонистов μ-рецепторов (морфина, петидина, фентанила и др.) характерны аналгезия,
депрессия, угнетение дыхания, бронхорея, миоз, ларингоспазм, бронхоспазм,
гиперсаливация, гипотермия, гипотензия, спазм сфинктеров и другие эффекты. Для
агонистов k-рецепторов (налбуфин, пентазоцин, буторфанол и др.) характерны
тахикардия тахипноэ, мидриаз, аналгезия, эйфория, галлюцинации и другие эффекты.
Оценка указанных комплексов симптомов имеет важное значение для
дифференциальной диагностики интоксикаций.
Таблица 2.22. Характеристика анальгетиков по отношению к субпопуляции опиатных
рецепторов млекопитающих
Лекарственные μ -R1 γ-R δ-R
средства
Морфин Агонист Не активен Не активен
Петидин Агонист Не активен Не активен
Фентанил Агонист Не активен Не активен
Трамадол Агонист Не активен Не активен
Бупренорфин Частичный агонист Антагонист Не активен
Буторфанол Слабый антагонист Агонист Агонист
Пентазоцин Слабый антагонист Агонист Агонист
Налбуфин Агонист Агонист Не активен
Налорфин Агонист Частичный агонист Агонист
Налоксон Агонист Антагонист Антагонист
1
Опиатные рецепторы типа μ -, γ - и δ -ОПИ-Р.

2.5.1.6. Токсикология наркотических анальгетиков. Оценка токсичности для человека


Уже в первых работах по токсикологии фентанила и его аналогов были получены
оригинальные результаты. Так, в 1976 г. в работе Ван-Бекера и сотр., сравнивавших
анальгетическую активность карфентанила с морфином, меперидином, фентанилом и
некоторыми его аналогами, показано, что кар- фентанил в 10000 раз активнее
морфина: ЕD50=0,32 мкг/кг (крысы); при этом отношение LD50/ЕD50 составляет 10 600.
коэффициент липофильности аналога фентанила высокий.

Из представленных в табл. 2.23 данных следует:


Таблица 2.23 Анальгетическая активность, токсичность и липофильность наркотических
анальгетиков (опыты на крысах), коэффицент липофильности

Анальгетическая активность
Наркотические LD50, Коэффицент
Относительно LD50/ЕD50
анальгетики
морфина
ЕD50 мг/кг октанол/вода
Морфин 1 3200 770 225 1,4
Меперидин 0,1 6400 5 32 40
Метадон 4 800 12 9,6 120
Фентанил 300 10,7 300 3,2 800
Суфентанил 4500 0,71 25000 17,8 1800
Фльфентанил 75 42,7 1100 47 150
Ремифентанил 220 14,5 33000 478,5 18
Карфентанил 10000 0,32 10600 3,25 >2000
1
Расчетные величины с учетом ЕОэд на крысах и относительных данных по анальгетической активности.

• по анальгетической активности фентанил в 300 раз, а карфентанил в 10000


раз превосходят морфин. Аналоги фентонила занимают промежуточное положение;
• величины LD50 больше ЕD50 в случае фентанила в 300 раз, в случае
карфентанила в 10 600 раз, для некоторых аналогов фентанила еще больше;
• коэффициент липофильности, как правило, высокий; в случае фентанила,
суфентанила и карфентанила коэффициент распределения в системе октанол/вода
выше, чем у зомана. Это одна из причин быстрого проникновения фентанила и его
аналогов в мозг.
Наиболее высокой анальгетической активностью обладает карфентанил, рецептуры
которого под фирменным названием «wildnil» разрешены в качестве
иммобилизирующего инкапаситирующего средства для применения против крупных
и диких животных (слонов, носорогов, волков и др.).
Как видно из приведенных в табл. 2.24 данных, фентанил в 140 раз, а карфентанил в
700 раз более эффективны, чем морфин; летальные токсодозы фентанила в 33 раза,
карфентанила в 50 раз меньше, чем морфина.
Фентанил и его аналоги нашли применение в медицине и ветеринарии. С позиции
военной химии и токсикологии представляют интерес данные о величинах токсодоз
для человека и их использовании в невоенных целях в мирное время.
В клинической медицине фентанил используется в виде солей (цитрата и др.),
водных растворов (1—2 мл 0,005 % раствора) в хирургической практике для
премедикации (при внутримышечном, подкожном, внутривенном введении).
Аналгезия и потеря контакта с окружающими наступают через 1—2 мин.
Продолжительность действия (30 мин) зависит в основном от индивидуальной
чувствительности. При необходимости производится повторное введение с
интервалом ≈30 мин.
Для усиления эффекта фентанил и его аналоги применяются в сочетании с
нейролептиками и транквилизаторами (дроперидолом и др.).
Помимо фентанила, в хирургической практике нашли также применение
суфентанил, альфентанил и др. Суфентанил характеризуется более кратковременным
действием, он более эффективный анальгетик, предназначенный для аэрозольного
применения через верхние дыхательные пути. Альфентанил более
быстродействующее вещество, чем фентанил. Действующие дозы для человека
приведены в табл. 2.24. Форма применения — аэрозоли, в том числе в
инкапсулированных формах в виде липосом.
Таблица 2.24. Ориентировочная сравнительная оценка токсичности зарина, фентанила и
аналогов фентанила для человека при внутримышечном введении
(дозы рассчитаны по данным литературы)

Наркотические Величины ЕD50 Отношения1


LD50, мг/кг
анальгетики мкг/чел мкг/кг LD50/ЕD50
Зарин 210 3 0,015 5
Морфин 10 000 143 5 35
Фентанил 330 4,7 0,15 150
Альфентанил 130 1,7 1,1 550
Суфентанил 35 0,5 0,5 12 500
Карфентанил 25 0,35 0.1 5300
1
Учитывая высокую чувствительность дыхательного центра человека к агонистам ОПИ-Р,
отношения LD50/ЕD50 приняты в 2 раза меньшими, чем в опытах на крысах.

2.5.1.7. Агонисты опиоидных рецепторов — фентанил, карфентанил и другие


наркотические анальгетики — вещества кальмативного действия, новые
потенциальные химические агенты несмертельного действия. Средства для
борьбы с терроризмом XXI в.

К 80-м годам XX в. в США и других странах были сформулированы более четкие


представления о требованиях к инкапаситантам нового поколения. В дополнение к
показателям, изложенным в табл. 2.23, эти вещества должны обладать следующими
свойствами:
 высокое моментальное действие, когда эффект вещества проявляется в
течение секунд (в случае ВZ это имеет место в течение десятков минут);
 первые выраженные симптомы поражения должны проявляться в виде
потери сознания и отключения контакта с окружающими в течение секунд (что
не имеет место в случае ВZ);
 низкие токсические дозы, вызывающие подобные эффекты, должны быть на
1—3 порядка ниже, чем у агента ВZ;
 симптомы интоксикации не должны сопровождаться агрессивным по-
ведением пораженных (как это может иметь место в случае LSD);
 наличие антидота, способного быстро восстановить состояние постра-
давшего (в случае ВZ разработанные средства способствуют более бла-
гоприятному течению лечения).
К 70-м годам XX в. этим требованиям во многом отвечали вещества опи- оидного
типа, о чем свидетельствуют накопленные к тому времени экспериментальные
данные, полученные в опытах на ЛЖ, и применение их в клинической медицине.
Уже первые оценки показали, что по величинам токсодоз, выводящих из строя,
опиоиды превосходят все другие вещества (см. табл. 2.23). Их инкапаситирующий
эффект для человека может проявляться при токсодозах порядка 10-3— 10-5 мг •
мин/л, т. е. одно из важных требований к новым инкапаситантам (по уровню
токсодоз) оказывается реализованным.
Что касается характера действия на организм, то вещества опиоидного типа
вызывают успокоение и расслабление человека. Так возник новый термин:
«вещества кальмативного действия» от англ. саlm — покой, спокойствие; саlmativе
medicaments — успокаивающие медикаментозные средства.
К веществам кальмативного действия в настоящее время за рубежом относятся
агонисты опиоидных рецепторов типа фентанила и его аналогов.
Оказание медицинской помощи лицам, получившим интоксикации нар-
котическими анальгетиками, сопровождается определенными трудностями.
Поэтому наряду с такими мероприятиями, как
 срочное, по-возможности, введение антидота — налоксона и др., которые
будут доставлены медицинской группой спасения;
 при остановке дыхания — искусственное дыхание, в том числе методом рот
в рот;
 при доставке пострадавшего в лечебное учреждение — дифференциальная
врачебная диагностика, которая без дополнительной информации и анализов
может быть непростой;
 предотвращение отека мозга и угнетения дыхательного центра;
 необходимо предотвращение механической асфиксии из-за западения языка
и попадания рвотных масс в дыхательные пути.
Более подробное рассмотрение этих вопросов приводится ниже. Основные
принципы в схематическом виде представлены в табл. 2.25. Важное значение имеет
правильное оказание помощи на 1-й стадии интоксикации,когда может иметь место
быстро развивающаяся асфиксия за счет западения языка и попадания рвотных масс
в дыхательные пути.
Не случайно в конце 40—50-х годов XX в. при разработке средств оказания
первой медицинской помощи военные врачи нашей страны и зарубежных стран
настойчиво рекомендовали иметь в сумке санитара большую «английскую» булавку
и иголку с шелковой ниткой (липкой лентой) для фиксации извлеченного изо рта
языка.

Симптомы интоксикаций фентанилом (и его аналогами) и зарином (и другими ОВ


Таблица2.25.
нервно-паралитического действия)
Симптомы, признаки Фентанил и его Зарин и другие ФОВ
аналоги
Миоз Выражен Сильно выражен
Саливация Слабо выражена Выражена
Бронхоспазм Выражен Сильно выражен
Бронхорея Выражена Выражена
Затруднение дыхания Сильно выражено Сильно выражено
Угнетение дыхательного центра Сильно выражено Выражено
Судороги Отсутствуют Сильно выражены
Параличи Выражены —
Угнетение холинэстеразы крови Отсутствует Выражено
Изменение кислотно-основного Выражено Выражено
баланса и транспорта газов крови
Действие средств медицинской
защиты:
— холинолитиков Сильно выражено Отсутствует
— реактиваторов ХЭ Выражено Отсутствует
— диазепама, ГАМКмиметиков Выражено Прием данных пре-
паратов противо-
показан

2.5.1.8.Антагонисты опиоидных рецепторов (налоксон и др.)

Взаимодействуя с ОПИ-Р, подобные соединения блокируют действие лигандов —


агонистов эндогенного и экзогенного происхождения. Наиболее эффективным
лекарственным средством является налоксон.
Налоксон представляет собой структурный аналог морфина, отличающийся
наличием аллильного остатка вместо метального (в морфине) у атома азота
пиперидинового кольца.
Вводится внутривенно, внутримышечно и подкожно в количествах 5—10 мг (1—2
мл 0,5 % раствора). При необходимости инъекции повторяют с промежутками 10—
15 мин. Общая доза не должна превышать 40 мг (8 мл 0,5 % раствора).
Форма выпуска: порошок (соль хлоргидрата); 0,5 % раствор в ампулах по 1 мл
(для взрослых); для детей доза на порядок меньшая.
Наряду с налоксоном может быть использован налорфин, строение и свойства
которого подобны налоксону.

2.5.1.9.Основные принципы оказания медицинской помощи лицам, получившим


интоксикацию наркотическими и анальгетическими средствами
Основные принципы в схематическом виде представлены в табл. 2.25. Важное
значение имеет правильное оказание помощи на 1-й стадии инток-

сикации, когда может иметь место быстро развивающаяся асфиксия за счет


западения языка и попадания рвотных масс в дыхательные пути. Именно это, по-
видимому, послужило основной причиной гибели 67 человек, произошедшей в
очаге поражения во время известных событий на «Дубровке», о чем сообщил по
ЦТ заместитель министра МВД В. Васильев утром 26.10.02 г. Не исключено, что в
ходе транспортировки пострадавших в лечебные учреждения города количество
тяжело пораженных и погибших увеличилось. Необходимость оказания врачебной
квалифицированной помощи в борьбе за жизнь больных на разных стадиях
развития интоксикации наркотическими и анальгетическими средствами хорошо
известна. Подробная характеристика мер и средств оказания медицинской помощи
больным с указанным типом интоксикации дана в руководствах и монографиях
(табл. 2.26).
Вместе с тем, как показали известные события, врачи могут столкнуться с
определенными трудностями при оказании помощи и лечении поступивших
больных, что обусловливает необходимость дальнейшего изучения и со-
вершенствования оказания медицинской помощи пострадавшим на всех ее этапах.

2.6. Вещества раздражающего действия


2.6.1. Основные сведения о веществах раздражающего действия
К этой группе относятся вещества, оказывающие избирательное действие на
рецепторы чувствительных окончаний слизистых оболочек глаз и верхних ды-
хательных путей. Характерной особенностью подобных веществ является то,
что они в малых концентрациях оказывают раздражающее действие, вызыва-
ющее рефлекторную реакцию. Основные представители веществ раздражающего
действия показаны на рис. 2.20.
В зависимости от основных симптомов поражения раздражающие вещества с
учетом традиционных подходов обычно делят на две группы:
1. раздражающие преимущественно слизистые оболочки глаз (лакримато-
ры);
2. раздражающие преимущественно слизистые оболочки церхних дыха-
тельных путей (стерниты).
Следует отметить, что эта классификация во многом условна, особенно
после появления таких веществ, как СS и СR, которые могут быть в зависимости
от строения и действующих концентраций и токсодоз отнесены как к одной, так и
к другой группе. В настоящее время за рубежом их обычно объединяют в одну
группу веществ раздражающего действия (ирританты). Однако, учитывая, что
имеются особенности в действии некоторых веществ и средств медицинской
защиты, а также то, что деление раздражающих веществ на лакриматоры и
стерниты традиционно используется во многих учебных пособиях, руководствах
и монографиях по военной химии и токсикологии, в данном учебнике такое
деление сохранено.
В некоторых странах ирританты используются как «полицейские» газы (СS и
СR). Армия США широко применяла вещество СS во время военных действий во
Вьетнаме (табл. 2.27).
Таблица 2.27. Способы использования США вещества СS и его разновидностей
(СS1( СS2) ВО Вьетнаме
1964 г. 1964—1970 гг.
Ручная граната Ручные гранаты
(3 образца)
Ружейная граната Ружейные фанаты
Снаряды для много-
ствольной мортиры
120-, 150- и 155-милли
метровые снаряды
Бочки взрывчатых
веществ массой в
80 фунтов
Мешки из пластмассы
массой в 10 и 20 фунтов
Висячая бочка под дав-
лением
Многозарядный футляр
(«Сапп1з1ег»)
Вертолет — носитель
бочек (от 40 до 80 бочек)
Индивидуальная вдува
ющая машина
Тяжелая вдувающая
машина ( «Мighty Mite»)
Часто в литературе, в том числе в монографиях, руководствах и учебниках,
обсуждается вопрос, следует ли относить ирританты к отравляющим веществам
или они являются средствами борьбы с беспорядками, которые можно применять в
мирное время против населения своей страны? Ответом на этот вопрос являются
данные, приведенные в табл. 2.28, касающиеся сведений о целях, cредст-
вах, количестве и условиях применения веществ. Во время Первой мировой войны
раздражающие вещества применялись в больших количествах с помощью гаубич-
ных снарядов, фугасов, мин и других боеприпасов для поражения живой силы
противника. То же имело место и во время боевых действий во Вьетнаме со
стороны американских войск в 60-х годах XX в. (см. табл. 2.27). В данных случаях
речь идет о применении раздражающих веществ как компонентов химического
оружия. Для борьбы с беспорядками на улицах городов силы охраны порядка
применяют значительно меньшие количества по сравнению с количествами
веществ, применявшихся в боевых условиях с использованием малогабаритных
патронов «курящего» типа, которыми предварительно делается выстрел в воздух,
или пенных структур с помощью водометов (в основном в западных странах). Ис-
пользование ирритантов для борьбы с беспорядками не противоречит Конвенции о
запрещении и уничтожении химического оружия. Характерной особенностью
действия ирритантов является то, что пороговые раздражающие концентрации на
порядок ниже непереносимых и смертельных. Это объясняется механизмом их
токсического действия.
Назначение ирритантов в соответствии с целями, средствами и
Таблица 2.28.
условиями применения веществ раздражающего действия (ирритантов)

Критерии и признаки Название ирритантов


применения компоненты средство борьбы с личные
ирритантов химического беспорядками и учебные средства средства защиты
оружия1 террористами (коммерческие)
Цели Массовые поражения Борьба с участни- Обучение лично- Защита от нападения
применения живой силы против- ками беспорядков го состава прави- хулиганов, бандитов и
ника при ведении и террористами лам пользования террористов
боевых действий СИЗ2
Средства Снаряды, фугасы, Небольшие (по Шашки вата и Аэрозольные
применения мины, фанаты и размеру) сред- другие материалы, баллончики (типа
другие средства тва (типа «Чере- смоченные «Черемуха-10») и
ведения химической муха-5, -6»), ге- хлорпикрином и др. другие средства
войны1 нераторы
Условия На открытой мест- Улицы, закрытые Палатки, поме- Непосредственно (на
применения ности, в окопах, помещения, под- щения для оку- расстоянии =>0,5 м)
траншеях, блинда- земные сооруже- ривания при от лица агрессивно
жах и т. д. в бое- ния (в случае проверке СИЗ2 настроенного
вых условиях террористов) противника
Применяемые Более 10 веществ и ХАФ, СЗ и др. Хлорпикрин, ХАФ, СS, капсаицин
ирританты их смесей на полях ХАФ, СЗ (импортные изделия)
Первой мировой (шашки)
войны, СS во
Вьетнаме
Количество Десятки килограм- Десятки граммовГраммы хлорпик- Десятые доли
мов ринa граммов
Концентрации Непереносимые Раздражающие Раздражающие Раздражающие
(пороговые), (пороговые) (пороговые),
непереносимые непереносимые
Соответствие Не соответствует Соответствует Соответствует Соответствует
Международ-
ной
конвенции3
1
Определение термина «средства применения» химического оружия в соответствии с текстом Конвенции о
запрещении разработки производства, накопления, применения ХО и его уничтожении дано выше (раздел
2
СИЗ — средства индивидуальной защиты (противогаз и др.).
3
Определение названия Конвенции приведено выше (п. 1).

2.6.2. Механизмы токсического действия.


Связь между строением и физиологической активностью

Во время Первой мировой войны исследовалось и применялось большое


количество (десятки) веществ раздражающего действия («слезоточивые» и
«чихательные» ОВ рефлекторного действия). Исследователей в области химии и
токсикологии физиологически активных веществ интересовал вопрос, почему одни
галоидные алкилы оказывают наркотическое действие без проявления эффектов
раздражения (хлороформ и др.), а другие оказывают выраженное раздражающее
действие и не являются наркотиками (хлорпикрин, хлорацетофенон и др.). В ходе
этих исследований были выявлены определенные закономерности по связи между
строением, реакционной способностью, физико-химическими свойствами и
физиологической активностью у различных соединений. В табл. 2.29 приведены
данные, иллюстрирующие основные закономерности в свойствах галоидных
алкилов, галоидацетонов. галоидацетофенонов и их производных. Галоидные
алкилы, как правило, угнетают нервную систему. Раздражающее действие слабо
выражено вследствие недостаточной подвижности галоида и реакционной
способности по отношению к нуклеофильным группам чувствительных рецепторов
слизистых оболочек глаз и верхних дыхательных путей. Введение в альфа-положе-
ние к атому углерода, ковалентно связанного с атомом галоида, электроот-
рицательных заместителей приводит к повышению реакционной способности. Так,
при замене в молекуле хлороформа атома водорода на нитрогруппу проявляются
свойства раздражающего ОВ (хлорпикрина). Введение электроотрицательной
карбонильной группы рядом с метиленовой группой, содержащей атом галогена,
приводит к возникновению раздражающих свойств, что обусловлено переходом от
галоидных алкилов к галоидацетонам (см. табл. 2.29).

Талица 2.29 Свойства галоидных алкилов, галоидацетофенонов и их производных

Вещество Формула Агрегатное Действие на организм


состояние
Хлористый метил СН3С1 Газ Угнетение ЦНС, наркотическое
Хлороформ СНС13 Жидкость действие
Хлористый этил СН3CН2С1 Газ
Хлористый пролил СН3CН2 CН2С1 Жидкость
Бромистый пропил СН3CН2 CН2 Br Жидкость
Хлорпикрин СС13NO2 Жидкость Раздражение слизистых оболочек
Хлорацетон СН3С(O)СН2С1 Жидкость глаз, верхних дыхательных путей
Бромацетон СН3С(O)СН2Br Жидкость
Йодацетон СН3С(O)СН2 I Жидкость
Хлорацетофенон С6Н5С(O)СН2С1 Твердое Отсутствие наркотического
Бромацетофенон С6Н5С(O)СН2Br Твердое действия
Бромбензилцианид С6Н5СНВrСN Твердое

Важное значение имеет природа галогена. Так, в ряду Сl→Вr→I физио-


логическая активность галоидацетонов повышается, что находится в соответствии с
представлениями о нарастании алкилирующих свойств в ряде этих соединений.
Замена метильной группы на фенильную приводит к повышению подвижности атома
галогена и увеличению физиологической активности. например переходы от
галогенацетонов к галогенацетофенонам.
Одновременно наблюдаются изменения ряда других свойств рассматриваемых
соединений. При переходе от галоидацетонов к галоидацетофенонам повышается
липидофильность вещества. Так, коэффициент распределения в системе оливковое
масло — вода равен при поражении хлорацетоном-1; хлорацетофеноном-99 и
бромацетофеноном-175. Благодаря выраженной липидофильности лакриматоры-
ирританты легко впитываются в поверхностный слой слизистой оболочки глаз и
верхних дыхательных путей, что способствует лучшему проникновению их к
окончаниям чувствительных волокон в биомембраны слизистой оболочки глаз и
быстрому взаимодействию с нуклеофильными (НS-) группами рецепторов
чувствительных нервных волокон. Эти вещества оказывают выраженное
рефлекторное действие. Следует также отметить, что галоидацетофеноны — твердые
вещества, оказывают воздействие на слизистые оболочки глаз и верхних ды-
птельных путей в виде частиц мелкодисперсного аэрозоля. По мнению военных
химиков и токсикологов, это важный фактор для более эффективного проявления
рефлекторного действия по сравнению с действиями паров веществ.
Введение электроотрицательных заместителей в фенильное кольцо при
наличии кратных связей в боковых заместителях, содержащих псевдогалоидные
группы, как правило, приводит к получению более активных соединений. Примером
является о-хлорбензальмалонодинитрил (вещество «СS») с выраженными
раздражающими свойствами.
В настоящее время наибольшее значение среди веществ раздражающего
действия имеют лакриматоры CN, СS и СR (шифры армии США)

2.6.3. Токсикология веществ раздражающего действия, лакриматоры и стерниты

Лакриматоры CN, СS, СR (рис. 2.20) — твердые малолетучие вещества, плохо


растворимые в воде, лучше — в органических растворителях (ацетон, хлористый
метилен и др.). Благодаря выраженной липидофильности они легко впитываются в
поверхностный слой оболочек глаз и быстро проникают к окончаниям
чувствительных волокон. Все лакриматоры — электрофильные реагенты с
выраженной реакционной способностью, которые взаимодействуют с
нуклеофильными (НS-) группами рецепторов чувствительных нервных волокон;
оказывают выраженное рефлекторное действие (слезотечение и др.).
Для дегазации могут быть использованы спиртовые растворы щелочей. Основная
форма применения: аэрозоли (дымы) и в качестве компонентов пенных структур (СS
и СR). Учебная рецептура хлорпикрин — жидкость.
Основные важные свойства в действии ирритантов — соотношения между
концентрациями (токсодозами), вызывающими раздражающие (рефлекторные)
эффекты, являющимися непереносимыми и смертельными концентрациями (табл.
2.30).
Хлорацетофенон (ХАФ), шифр армии США СN, во время Первой мировой войны
ХАФ пред лагали применять в качестве ОВ, однако это не было реализовано. В
Германии в конце Второй мировой войны запасы ХАФ составляли 7,1 тыс. т, из
которых часть была затоплена в Балтийском море. Во время войны во Вьетнаме
армия США применяла его в виде твердых аэрозолей, входящих в состав твердых и
жидких рецептур (СND, СNC и др.). Разрешен к применению и в нашей стране.
Это твердое вещество, в очищенном виде бесцветное, технический продукт
желто-серого цвета. Летучесть его — 0,11 мг/л. Хорошо растворим в полярных
растворителях. Устойчив на местности. ХАФ типичный лакриматор. Слезотечение
возникает при концентрации 0,00005 мг/л, непереносимая концентрация — 0,002
мг/л. В военной токсикологии выводящая из строя токсодоза — 8 мг • мин/л, смер-
тельная — LCt 50 = 10—11 мг • мин/л. Симптомы поражения возникают через
несколько секунд после воздействия пороговых и непереносимых концентраций
аэрозоля в воздухе. Защита от ХАФ — противогаз. Первая медицинская помощь:
использование противодымной смеси и фицилина. промывание глаз водой или
раствором натрия бикарбоната. Для дегазации применяют водно-спиртовые
растворы сернистого натрия.

Рис. 2.20. Вещества раздражающего действия.

Вещество СS — о-хлорбензальмалонодинитрил — твердое. При концентрации 2 •


10-5 мг/л наблюдается раздражение слизистых оболочек глаз. Неперенесимая доза
— 0,001 мг • мин/л. Смертельная токсодоза LCt50 =61 мг • мин/л. Токсодоза,
выводящая из строя, — 4 мг• мин/л.
Вещество СR — соединение типа дибензоксиазепина — твердое. Оказывает
более сильное раздражающее действие на слизистые оболочки глаз и верхних
дыхательных путей, чем ХАФ и СS.
Вещество СН — 1-метил-1,3,5-циклогептатриен, жидкость. Дает сильный
выраженный болевой эффект в местах контакта пара или аэрозоля с поверхностью
тела. Смертельная доза СН в 2 раза превышает смертельную дозу СS.
Хлорпикрин — трихлорнитрометан С13СN02 — жидкость бледно-желтого цвета с
резким запахом. Плохо растворяется в воде, хорошо — в органических
растворителях. Непереносимая концентрация — 0,05 мг/л. В больших кон-
центрациях оказывает удушающее действие. Концентрация 0,5—1 мг/л вызывает
тяжелые поражения при 15—30-минутной экспозиции. Используют в работах для
проверки средств защиты органов дыхания.
Симптомы поражения лакриматорами. Сразу после их воздействия возникает
раздражение слизистых оболочек — жжение, боль в глазах, слезотечение,
блефароспазм и светобоязнь, которые после выхода пострадавшего из зоны
заражения уменьшаются и через 30 мин — 1 ч постепенно проходят. При высоких
концентрациях и длительных экспозициях возможны резкий конъюнктивит, боль в
глазах, раздражение верхних дыхательных путей.
Первая помощь: надеть противогаз, ввести под шлем-маску противогаза ампулу
с противодымной смесью (ПДС). Состав смеси: хлороформ — 40 %, этиловый
спирт — 40 %, серный эфир — 19,7—19,5 % и 0,3—0,5 % нашатырный спирт.
Помимо содержимого ампулы ПДС, можно применить про- тивораздражающее
средство фицилин. Через 5—10 мин — повторно ввести ампулу с противодымной
смесью под шлем-маску. Промыть глаза и носоглотку водой или 2 % раствором
бикарбоната натрия; стряхнуть одежду.
Природные алкилирующие соединения раздражающего действия. Из природных
соединений, обладающих алкилирующими свойствами и оказывающих
раздражающее действие, следует выделить капсаицин и его аналоги.
Капсаицин. Действующее начало — красный перец, придающий ОВ жгучий вкус:

Это твердое вещество, нерастворимое в воде, хорошо растворимо в органических


растворителях и растворах щелочей. Гидролитически устойчиво. Его выделяют из
перца или получают синтетическим путем из ванилиламида и хлоргидрата 8-
метилноненовой кислоты. Оказывает выраженное раздражающее действие на
слизистые оболочки глаз, верхних дыхательных путей и кожу. Непереносимая
концентрация — 0,004 мг/л при экспозиции 1—2 мин.
Синтетические аналоги капсаицина — ванилиламиды энантовой кислоты —
оказывают раздражающее действие:

R-алкилы или алкинилы содержат 6—10 атомов углерода.


Под названием «перцовый газ» в США, Англии и других странах они ис-
пользуются как компонент изделий для полицейских целей в виде гранат и
баллончиков. Кроме того, в Англии на вооружении полиции состоит морфолид
пеларгоновой кислоты — твердое кристаллическое вещество:
Аэрозоли вызывают сильное раздражение глаз и органов дыхания. По сле-
зоточивому действию в 4—5 раз превосходит ХАФ (агент СN), по раздражающему
действию — на уровне адамсита (ДМ), вызывает раздражение кожи. LCt50=58 МГ
•МИН/Л (ОПЫТЫ на крысах), на уровне СS [Александров В.Н.. Емельянов В.Н., 1990].
Стерниты — типичные представители: адамсит и дифенилхлорарсин.
Адамсит — 10-хлор-5,10-дигидрофенарсазин (шифр США — DМ).
Желтое кристаллическое вещество (технический адамсит — темно-зеленая
масса), tПЛ 195°С, tКИП 410°С, практически нелетучее вещество (С макс 20°С ≈10-7 мг/л),
плохо растворимое в органических растворителях и нерастворимое в воде.
Непереносимая токсодоза — (2—5) •10-3 мг• мин/л.
Дифенилхлорарсин (С6Н5)АsС1 — бесцветное или темно-бурое кристаллическое
вещество, tПЛ 39°С, (tкип 333°С. В воде растворяется плохо и медленно
гидролизуется. Раздражающие токсодозы 10-3 мг • мин/л. Компонент «арсинового
масла», которое в Германии добавляли к рецептурам иприта для понижения
температуры замерзания и быстрого раздражающего действия.
Механизм действия в основном такой же, как и лакриматоров, но более сильно
проявляется специфичность к рецепторам слизистых оболочек верхних
дыхательных путей.
Симптомы поражения. Наблюдается небольшой скрытый период (несколько
минут), затем — жгучая боль в носоглотке, гортани и за грудиной, слюнотечение и
выделения из носа. Боли в груди, в гайморовых и лобных пазухах усиливаются,
становятся режущими. В тяжелых случаях — рвота. Симптомы раздражения
верхних дыхательных путей продолжаются несколько часов, иногда в течение
суток.
Первая помощь такая же, как при поражении лакриматорами. При сильных
отравлениях мышьяксодержащими стернитами рекомендуется применение
унитиола. Местно используют мазь, содержащую БАЛ (или унитиол).
Глава 3
ПРИРОДНЫЕ ЯДЫ И ТОКСИНЫ

«...Следует специально остановиться еще на двух группах химических агентов, по-


тенциально пригодных для военных целей, которые привлекали пристальное внима-
ние военных специалистов еще в период Второй мировой войны.
Первая группа — семейство высокотоксичных ариловых эфиров карбами новой
кислоты, структурно подобных природным алкалоидам физостигмину и кураре.
Во вторую группу входят природные высокомолекулярные токсины, такие как ри-
цин и ботулинические токсины, которые давно рассматривались военными специа-
листами как потенциальные боевые химические агенты...»
(из доклада Группы консультантов ВОЗ, Женева, 1972 г.)
Под природными ядами (ПЯ) и токсинами в широком смысле слова понимают
токсичные вещества природного происхождения. В последнее время термин
«токсины» рекомендуется использовать применительно к токсичным высоко-
молекулярным веществам, в основном полипептидной природы, обладающим
способностью стимулировать образование в организме специфических антител
(т. е. выработку иммунитета). Среди полипептидных токсинов особое место
занимают токсины, продуцируемые бактериями и обладающие высокой
токсичностью для человека. Именно к ним относятся самые высокотоксичные среди
известных токсинов — ботулинические, дифтерийные и другие бактериальные
токсины. Использование бактериальных токсинов в военных целях в последние годы
все чаще обсуждается в иностранной печати, поэтому в первую очередь
рассматриваем их токсикологическую характеристику.
Помимо бактериальных токсинов, внимание военных химиков и токсикологов за
рубежом привлекают исследования других ПЯ и токсинов. В основном это связано с
высокой токсичностью некоторых из них, особенностями механизмов и характера их
токсического действия на организм и возможностью получения ПЯ и токсинов в
необходимых количествах с использованием природных продуцентов. К таким
веществам относятся токсин растительного происхождения рицин и яд животного
происхождения сакси- токсин. Некоторые синтетические аналоги ПЯ
характеризуются высокой токсичностью. Примерами таких соединений являются
синтетические аналоги алкалоидов кураре и физостигмина и некоторые токсичные
вещества, действующие на тормозные синапсы, — так называемые ГАМКлитики

3.1. Бактериальные токсины

В качестве токсинов, которые в последнее время за рубежом рассматриваются как


токсичные химические агенты и могут быть использованы при применении
химического (токсинного) оружия, чаще всего обсуждаются бо- тешнические
токсины и стафилококковые энтеротоксины
3.1.1. Ботулинические токсины, общая характеристика и токсичность.
Ботулинические токсины — продукты жизнедеятельности бактерий (Clostridium
botulinum. ЭТИМИ бактериями могут заражаться некоторые продукты (консервы,
колбасы и др.) при приготовлении. Бактерии развиваются в анаэробных условиях.
Различают несколько видов экзотоксинов (А, В, С, D, Е, F, G), продуцируемых
различными штаммами бактерий. Токсины типа А, В, Е и G высокотоксичны для
человека. За рубежом разработаны способы получения и очистки ботулинических
токсинов, что открывает возможности их получения в требуемых количествах и
применения в качестве токсичных агентов химического (токсинного) оружия. Шифр
армии США — «Х-агенты» («Х-рецептуры»).
Ботулинические токсины — белки с молекулярной массой ≈ 150 тыс. и более.
Выделенные фракции состоят в основном из двух типов белков: нейротоксинов (α-
токсинов) и других белков, обладающих гемаглютинирующими свойствами (β-
токсинов). Выделены также другие низкомолекулярные фракции (с молекулярной
массой от 4000 до 40000), которые могут играть определенную роль при
проникновении токсинов через ГГБ. Наиболее высокой токсичностью обладают
нейротоксины. Различные штаммы Сlostridium botulinum продуцируют
специфические нейротоксины. При выделении токсинов типа А, В и Е достигнута
высокая степень очистки — токсины типа А получены в кристаллическом виде.
Строение нейротоксинов разных типов и их антигенные свойства неодинаковы. При
нарушении третичной структуры белков под действием ацилирующих агентов и
реагентов на SН-группы, а также при окислении индольного кольца триптофана под
действием УФ- облучения и прочих воздействиях (формальдегидом и другими
реагентами) токсичность падает. В щелочных средах и при кипячении
(приблизительно в течение 10—20 мин и более) токсины разрушаются. В кислых
водных растворах и пищевых продуктах без доступа воздуха токсины устойчивы
длительное время (месяцы).
Основная форма применения — аэрозоли. Токсины могут быть использованы для
заражения воды и пищи, а также в макстовых боеприпасах.
Ботулинические токсины — самые высокотоксичные из известных в настоящее
время веществ. В опытах на мышах (при внутрибрюшинном. введении) LD50 = 3•10-8
мг/кг (кристаллический токсин А). При ингаляции смертельная доза для человека
равна 0,0003 мг, что соответствует LCt50 = 5 • 10-5 мг • мин/л, т. е. токсин типа А при
ингаляции примерно в 1000 раз токсичнее VХ. Однако вследствие малой
устойчивости при воздействии внешних факторов (температура, влага, солнечная
радиация и др.) в реальных условиях ботулотоксин, по мнению зарубежных
специалистов, может быть эффективнее VХ всего лишь в десятки раз.
Ботулинические нейротоксины состоят из двух типов субъединиц (доменов):
тяжелых (молекулярная масса ≈ 100 000) и легких (молекулярная масса ≈55000),
соединенных дисульфидной связью (имеются различия величин молекулярной массы
в первичной структуре нейротоксинов различных типов). Тяжелый домен выполняет
транспортную функцию и способствует специфической рецепции нейротоксина на
мембранах холинергических нейронов. После этого легкий домен отделяется от
тяжелого (с разрывом —S—S -связи) и проникает внутрь нервных отростков.
Токсофорный домен токсина после проникновения внутрь синаптических бляшек
нейронов нарушает Са2+- регулируемое взаимодействие оболочек синаптических
пузырьков, содержащих АцХ, с внутренней поверхностью пресинаптической
мембраны. Это приводит к блокаде выделения АцХ в синаптическую щель.
Ботулинические токсины вызывают нарушения проведения нервных импульсов в
холинергичес- ких нервно-мышечных синапсах. При действии нейротоксинов
нарушается выделение АцХ в синаптическую шель, в результате чего не происходит
сокращений мышечного волокна, развиваются мышечные параличи.
Симптомы поражения возникают через определенный скрытый период (через
несколько часов и через сутки в зависимости от дозы токсина). Жалобы на слабость,
тошноту, головокружение, ухудшение зрения, диплопию (двоение предмета), птоз
(опускание верхнего века), затруднение глотания, дисфонию (ухудшение речи),
чувство тяжести в груди, затруднение дыхания. Развиваются резкая слабость и
параличи мышц. Смерть наступает при явлениях паралича дыхательной мускулатуры
(летальность 75 %).
Первая помощь. Для защиты органов дыхания и кожных покровов используются
противогаз и средства защиты кожи. Открытые участки кожи обрабатывают
средствами ИПП. При попадании токсина в ЖКТ показано промывание желудка.
Пораженных госпитализируют и последующую помощь оказывает медицинская
служба.
Иммунитет к ботулиническим токсинам достигается при помощи профи-
лактических прививок. С этой целью используют анатоксины — токсины,
подвергнутые предварительной обработке (термической, химической и др.), в
результате которой они теряют свои токсические свойства, но сохраняют антигенные
свойства, т. е. способность стимулировать выработку специфических антител
(анатоксины — это антигены). Для терапии применяют антитоксическую сыворотку
(поливалентная противоботулиническая сыворотка), содержащую антитела. Лечение
пораженных ботулотоксином длительное (недели).
Стафилококковый энтеротоксин — продукт жизнедеятельности определенных
штаммов стафилококков — в последнее время за рубежом рассматривается как
потенциальный агент, временно выводящий из строя.
Известны четыре типа энтеротоксинов (А, В, С и F) со специфическими
антигенными свойствами. Наиболее детально изучен токсин типа В (сокращенно
SЕВ), который выделен в высокоочищенном состоянии (молекулярная масса 28 300).
SЕВ — белок: изучена его первичная структура (239 остатков аминокислот).
Предполагаемая форма применения — аэрозоль для заражения воды и продуктов
питания. Шифр армии США — РG.
Энтеротоксины по сравнению с ботулотоксинами более стабильные соединения.
Так, ЗЕВ выдерживает кипячение в течение 30 мин — 1 ч.
SЕВ вызывает поражение ЖКТ при действии в малых дозах. В опытах на
обезьянах минимальная доза, вызывающая рвоту и поносы, 0,0001 (внутривенно) и
0,001 мг/кг (реr ОS). Скрытый период 1—3 ч; LCt50 при ингаляции — 0,0003 мг •
мин/л; токсодозы, вызывающие рвоту, поносы, значительно меньше смертельных
токсодоз (LD50 в опытах на мышах равна 3 мг/кг).
Способность SЕВ вызывать расстройства функций ЖКТ связана с действием на
ЦНС — на эметический (рвотный) центр головного мозга (в области центров
блуждающего нерва) и на симпатические отделы вегетативной нервной системы.
Избирательно нарушает также проницаемость стенок клеток эпителия тонкого
кишечника.
Симптомы поражения и первая помощь. При ингаляции и попадании токсина с
пищей симптомы поражения (саливация, тошнота, рвота, боли в животе, сильная
слабость, поносы) возникают через 1—3 ч. Выздоровление наступает через 1—2 сут.
Смертность составляет 5 %.
Для защиты органов дыхания используют противогаз. При попадании внутрь
показано промывание желудка.
3.2. Природные яды и токсины небактериального происхождения
Помимо рассмотренных выше бактериальных токсинов, в последние годы
внимание военных химиков и токсикологов привлекают исследования других ПЯ и
токсинов. Основными причинами этого являются:

1) широкое распространение ПЯ и токсинов в природе и возможность нaхождения


новых ранее неизвестных веществ, обладающих высокой физиологической
активностью;
2) высокая токсичность ПЯ и токсинов;

Рис. 3.1. Природные яды морских животных . 1 — тетродотоксин; 2 — сакситоксин; 3 —


голотурии (скелет структуры); 4 — апплисиатоксин; 5 — палитоксин
Яды, выделенные из земноводных.
1 — яды, выделенные из кожного секрета лягушки — кокой: а — батрахотоксинин; 6 — батрахотоксин; в—
супербатрахотоксин; 2—самандарин; 3—буфотенин; 4—пумипиотоксин; 5—гистрионикотоксин.

3) Успехи современной биоорганической химии в выделении ПЯ из природных


источников, расшифровке их строения и установлении фрагментов молекул,
ответственных за физиологическую активность; нажождение новых структур –
носителей токсичности;
4) Особенности механизмов токсического действия;
5) Особенности картины поражения ПЯ и токсинами;
6) Особенности антидотного лечения и профилактики поражений;
7) Успехи современной химии в разработке способов получения ПЯ, пептидов и их
аналогов синтетическим путем, а также с использованием природных продуцентов.
Рассмотрим эти вопросы подробнее.
В ходе эволюции в течение миллионов лет у живых организмов выработались
биохимические механизмы синтеза ядов и токсинов. Яды и токсины широко
распространены в животном и растительном мире и поэтому не исключена
возможность нахождения новых, до сих пор не изученных ПЯ и токсинов.
Например, в последние десятилетия были открыты батрахотоксин, палитоксин,
аплисиатоксин и некоторые другие. Строение некоторых ПЯ показано на рис. 3.1 и
3.2. Отдельные представители бактериальных токсинов были рассмотрены выше.
Высокая физиологическая активность ПЯ и токсинов является одной из причин
постоянного интереса к этим веществам военных химиков и токсикологов за
рубежом. В табл. 3.1 представлены сведения о токсичности некоторых
синтетических веществ. Токсичность ПЯ, приведенных в табл. 3.1 веществ,
колеблется на 9 порядков, а токсичность ФОВ — на 12. Так, ботулинический
токсин в 1 000 000 раз (а при сравнении молярной токсичности — в 1 000 000 000
раз) токсичнее VХ. Высокая токсичность некоторых ПЯ — следствие уникальности
строения и механизмов токсического действия этих ядов.

Таблица 3.1. Сравнительная токсичность некоторых ПЯ, токсинов и синтетических ОВ

Молярная
Молекуля токсичность
Токсины, ПЯ, вещества Источник и способ полученияLD50 1, мкг/кг
рная масса2 LD503,
моль/кг
Белки и пептиды
Ботулинический токсин Бактерии Сlostridium botulinum 2,6 • 10-5 1,5 • 105 1,7• 10-16
Столбнячный токсин Бактерии Сlostridium tetani 2,8• 10-5 1,4 • 105 2 • 10-16
Дифтерийный токсин Дифтерийная палочка 0,24 6,4 • 104 3,7• 10-12
Coryn.diphtheria
Рицин, абрин Растение Ricini communis 2,8 6,5 • 104 4,3• 10-11
Тайпоксин Змея австралийская 2 4,2 • 104 4,8• 10-11
-Бунгаротоксин Змея 25 2,8 •104 8,8• 10-10
Кротоксин Гремучая змея 50 3,0 • 105 1,7• 10-9
Нейротоксин Кобра 75 7,8 • 105 9,6 •10-9
Титьютоксин Скорпион 9 6,8 • 105
Небелковые яды и синтетические вещества
Палитоксин Кораллы Palythoa toxica
Батрахотоксин Лягушка кокой 2 538 3,7• 10-9
Тетродотоксин Рыба фугу 8 319 2,5• 10-8
Сакситоксин Одноклеточные жгутиковые —
8 281 2,8• 10-8
динофлагелляты
Карбаматы (Зоммера) Синтез 8 400 2,0• 10-8
Агент VХ Синтез 30 267 1,0• 10-7
Зоман Синтез 100 181 5,5• 10-7
Зарин Синтез 250 181 1,7• 10-7
Апплисиатоксин Морс