KDIGO
по лечению гломерулонефритов
СОДЕРЖАНИЕ
Клинические практические рекомендации KDIGO
по лечению гломерулонефритов
Список сокращений
АД Артериальное давление
АКТГ Адренокортикотропный гормон
АНЦА Антитела к цитоплазме нейтрофилов
АФС Антифосфолипидный синдром
иАПФ Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента
БРА Блокаторы рецепторов ангиотензина
БМИ Болезнь минимальных изменений
оБ/К Отношение белка к креатинину мочи
ВААРТ Высокоактивная антиретровирусная терапия
ВН Волчаночный нефрит
ВИЧ Вирус иммунодефицита человека
ВИЧАН ВИЧ-ассоциированная нефропатия
в/в Внутривенно
ГБМ Гломерулярная базальная мембрана
ГСД Группа сбора доказательств
ГШП Пурпура Геноха–Шенляйна
ДИ Доверительный интервал
ИГ Иммуноглобулины
ИГАН Иммуноглобулин-А-нефропатия
ИМН Идиопатическая мембранозная нефропатия
ИМТ Индекс массы тела
КНИ Ингибиторы кальциневрина
КлКр Клиренс креатинина
ММФ Микофенолата мофетил
МНО Международное нормализованное отношение
МПГН Мембранопролиферативный гломерулонефрит
МезПГН Мезангиопролиферативный гломерулонефрит
ОКН Острый канальцевый некроз
ОПП Острое почечное повреждение
ОР Относительный риск
ОШ Отношение шансов
СКВ Системная красная волчанка
СКр Сывороточный креатинин
СКФ Скорость клубочковой фильтрации
СО Стандартное отклонение
РАС Ренин-ангиотензиновая система
РКИ Рандомизированные контролируемые исследования
рСКФ Расчетная скорость клубочковой фильтрации
СРНС Стероид-резистентный нефротический синдром
СЧНС Стероид-чувствительный нефротический синдром
СЗ СЧНС Стероид-зависимый стероид-чувствительный нефротический синдром
ТТП Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
ТЭЛА Тромбоэмболия легочной артерии
тХПН Терминальная стадия хронической почечной недостаточности
6 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
Уважаемые коллеги!
В этом выпуске мы представляем Вашему вниманию полный перевод рекомендаций KDIGO по гло-
мерулонефритам.
Перевод основных положений этих Рекомендаций был опубликован отдельной брошюрой, включав-
шей также перевод основных положений Рекомендаций по острому почечному повреждению и анемии
и параллельные английские тексты, выпущенной специально к семинару «Дни нефрологии в Санкт-
Петербурге 2012» еще до опубликования оригинальных версий Рекомендаций по гломерулонефритам
и анемии.
К настоящему времени в нашем журнале опубликован полный перевод Рекомендаций по анемии
(Нефрология и диализ, том 15, номер 1, стр. 14–53), полный перевод Рекомендаций по ОПП и переводы
Рекомендаций KDIGO, выпущенных в 2013 г., находятся в процессе подготовки к печати.
Все переводы осуществляются по инициативе Российского диализного общества и одобрены Испол-
нительным комитетом KDIGO.
Все права принадлежат KDIGO и РДО.
Все опубликованные к настоящему времени переводы Вы можете найти на сайтах РДО, KDIGO и ISN.
Е.В. Захарова,
член Исполнительного комитета KDIGO,
заместитель председателя РДО,
заместитель главного редактора журнала «Нефрология и диализ»
8 РЕЗЮМЕ
Резюме
Клинические практические рекомендации по лечению гломерулонефритов (ГН) 2011 г., разработанные
инициативной группой по улучшению глобальных исходов заболеваний почек [Kidney Disease: Improving Global
Outcomes (KDIGO)], имеют цель содействовать практическим врачам в оказании помощи взрослым пациентам
и детям с ГН. Разработке рекомендаций предшествовал длительный процесс детального изучения доказательств
и предварительного анализа. Рекомендации содержат разделы, посвященные различным гломерулярным за-
болеваниям: стероид-чувствительному нефротическому синдрому и стероид-резистентному нефротическому
синдрому у детей; болезни минимальных изменений; идиопатическому фокальному сегментарному гломеру-
лосклерозу; идиопатической мембранозной нефропатии; мембранопролиферативному гломерулонефриту;
гломерулонефриту, ассоциированному с инфекционными заболеваниями; ИГА-нефропатии; нефриту при
пурпуре Геноха–Шенляйна; волчаночному нефриту; пауци-иммунному фокальному и сегментарному некроти-
зирующему гломерулонефриту; анти-ГБМ антительному гломерулонефриту. Подходы к лечению освещены в
каждом разделе, рекомендации основаны на результатах систематического обзора проведенных исследований.
Оценка качества доказательности и силы рекомендаций основана на выделении соответствующих степеней.
Кроме того, обсуждаются ограничения доказательной силы и высказываются предложения по проведению
дальнейших исследований.
ЦИТИРОВАНИЕ
При цитировании этого документа должен использоваться следующий формат: Kidney Disease:
Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline
for Glomerulonephritis. Kidney inter., Suppl. 2012; 2: 139–274.
Abstract
The 2011 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Clinical Practice Guideline for Glomerulone-
phritis (GN) aims to assist practitioners caring for adults and children with GN. Guideline development followed an
explicit process of evidence review and appraisal. The guideline contains chapters on various glomerular diseases:
steroid-sensitive nephrotic syndrome in children; steroid-resistant nephrotic syndrome in children; minimal-change
disease; idiopathic focal segmental glomerulosclerosis; idiopathic membranous nephropathy; membranoproliferative
glomerulonephritis; infection-related glomerulonephritis; IgA-nephropathy; Henoch–Schonlein purpura nephritis;
lupus nephritis; pauci-immune focal and segmental necrotizing glomerulonephritis; and anti-glomerular basement
membrane antibody glomerulonephritis. Treatment approaches are addressed in each chapter and guideline recom-
mendations are based on systematic reviews of relevant trials. Appraisal of the quality of the evidence and the strength
of recommendations followed the GRADE approach. Limitations of the evidence are discussed and specific sugges-
tions are provided for future research.
CITATION
In citing this document, the following format should be used: Kidney Disease: Improving Global Outcomes
(KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney
inter., Suppl. 2012; 2: 139–274.
Key words: Clinical Practice Guideline; KDIGO; glomerulonephritis; nephrotic syndrome; evidence-based
recommendation; systematic review.
ПРЕДИСЛОВИЕ 9
Предисловие
Мы надеемся, что находящийся перед Вами до- ложений не оценены по степени доказательности
кумент послужит достижению ряда практических и силе рекомендаций.
целей. Нашей основной задачей является улучше- Некоторые полагают, что не должно быть ре-
ние качества медицинской помощи, и мы надеемся комендаций без достаточной доказательной силы.
достичь этого, обеспечив клиницистам лучшее Однако, поскольку клиницистам необходимо прини-
понимание доказательной базы, определяющей мать решения в их текущей повседневной практике,
текущую клиническую практику. Создание деталь- они часто задают вопрос: «Что бы сделал эксперт в
ных, основанных на доказательствах рекомендаций той или иной ситуации?». Мы предпочли сформули-
дает возможность также определить те области, в ровать рекомендации, а не отвечать молчанием на по-
которых имеющихся доказательств недостаточно и добные вопросы. Эти рекомендации часто оценены
требуются дальнейшие исследования. Определение как имеющие низкую степень доказательности или
области дальнейших исследований является очень малую рекомендательную силу, или вовсе не имеют
важной, хотя часто недооцениваемой целью раз- степени. Очень важно, чтобы те, кто будет пользо-
работки практических клинических рекомендаций. ваться рекомендациями, были об этом осведомле-
Мы использовали систему присвоения сте- ны (см. раздел Примечания). В любом случае эти
пеней – GRADE (Grading of Recommendations рекомендации предназначены для того, чтобы быть
Assessment Development and Evaluation), то есть для клиницистов отправной, а не конечной точкой в
градации анализа, разработки и оценки рекомен- изучении вопросов, относящихся к специфическому
даций, для оценки доказательной силы и силы лечению пациентов в повседневной практике.
рекомендаций. Всего 4 (2%) из предлагаемых Мы хотим выразить благодарность сопред
рекомендаций были оценены по качеству дока- седателям рабочей группы, доктору Дэну Каттрану
зательности как имеющие степень А, тогда как 34 и доктору Джону Фили, а также всем членам рабо-
(20%) получили степень В, 66 (40%) были оценены чей группы, которые посвятили многие и многие
как С, и 63 (38%) – как D. Помимо качества до- часы созданию этих рекомендаций. Мы приносим
казательности имелись и другие основания, чтобы благодарность группе, занимавшейся сбором и
присвоить рекомендациям степень 1 или 2. Это, изучением доказательной базы, и сотрудникам
главным образом, наличие корреляции между ка- Национального почечного фонда, без которых
чеством доказательности и силой рекомендаций, этот проект не был бы осуществлен. И наконец, мы
так что 46 (28%) получили степень 1, и 121 (72%) – должны выразить благодарность членам команды
степень 2. Таким образом, 4 (2%) рекомендации в KDIGO и всем тем, кто потратил свое время и
итоге имеют степень 1A, 24 (14%) – степень 1B, силы на рецензирование этих рекомендаций, внеся
15 (9%) – степень 1C и 3 (2%) – степень 1D. Нет множество полезных предложений.
(0%) рекомендаций, имеющих степень 2A, 10
(6%) имеют степень 2B, 51 (31%) – степень 2C и Сопредседатели KDIGO:
60 (36%) – степень 2D. И наконец, 28 (14%) по- Кай-Уве Экхарт, Бертрам Казиске
10 СОСТАВ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ
Рабочая группа
Теренс Кук, Великобритания
Фернандо Фервенца, США
Йорген Флеге, Германия
Дебби Джипсон, США
Ричард Глассок, США
Элизабет Ходсон, Австралия
Вивекананд Йаха, Индия
Филип Кам-Тао Ли, Гонконг
Зи-Хонг Ли, Китай
Серджио Муццано, Чили
Патрик Нахман, США
Мануэль Прага, Испания
Джай Радакришнан, США
Брэд Ровин, США
Стефан Троянов, Канада
Джек Ветцельс, Нидерланды
ПРИМЕЧАНИЯ 11
Примечания
Раздел I. Использование Клинических практиче- уместности их применения в конкретной клини-
ских рекомендаций ческой ситуации. Рекомендации по проведению
Эти Клинические практические рекомендации исследований носят общий характер и не касаются
являются документом, основанным на данных си- конкретных протоколов.
стематического обзора литературы, законченного в
январе 2011 г., с дополнениями доказательств, по- Раздел II. Конфликт интересов
лученных к ноябрю 2011 г. Рекомендации предна- KDIGO прилагает все усилия для того, чтобы
значены для того, чтобы обеспечить клиницистов избежать каких-либо действительных или кажу-
информацией и помочь в принятии решений, и щихся конфликтов интересов, которые могли бы
не предполагаются для использования в качестве возникнуть в результате внешних отношений,
стандартов медицинской помощи. Их не следует персональных, профессиональных или деловых
рассматривать как стандарты или интерпретиро- интересов членов Рабочей группы. Все члены
вать как предписания к проведению исключитель- Рабочей группы были обязаны заполнить и под-
но тех или иных курсов лечения. Отклонения от писать специальные формы и раскрыть все от-
рекомендаций в реальной практике неизбежны, так ношения, которые могли бы быть источником
как клиницисты должны принимать во внимание действительных или кажущихся конфликтов
особенности отдельных пациентов, доступность интересов. Эти документы обновлялись ежегодно,
различных препаратов и ограничения, связанные и вся информация уточнялась. Все сообщенные
со спецификой конкретных лечебных учреждений. данные хранятся в Национальном почечном фон-
Каждый практикующий профессионал, исполь- де и приведены при окончательной публикации
зующий эти рекомендации, ответственен за оценку рекомендаций.
12 НОМЕНКЛАТУРА И ОПИСАНИЕ ОЦЕНКИ СТЕПЕНИ РЕКОМЕНДАЦИЙ
5.2.3. Мы предлагаем применять ММФ в дозе 500–1000 мг × 2 раза в день ежедневно в течение 1–2 лет
у пациентов, которые не переносят кортикостероиды, циклофосфамид и КНИ (2D).
5.3. Кортикостероид-резистентная БМИ
5.3.1. Повторная оценка пациентов с кортикостероид-резистентностью для исключения других
причин нефротического синдрома (нет степени).
5.4. Поддерживающая терапия
5.4.1. У пациентов с ОПП при БМИ мы предлагаем проводить заместительную почечную терапию
при наличии показаний, но с одновременным применением кортикостероидов, как это указано
в разделе – лечение первого эпизода БМИ (2D).
5.4.2. Мы предлагаем не применять статины для коррекции гиперлипидемии и не применять иАПФ
или БРА у нормотензивных пациентов для снижения протеинурии при лечении первого эпизода
нефротического синдрома при БМИ (2D).
12.8.1.1. Если повторное проведение инициальной терапии ведет к риску накопления вы-
сокой кумулятивной дозы циклофосфамида, мы предлагаем использовать режим
без циклофосфамида (режим D) (2B).
12.8.2. Если имеется подозрение, что гистологический класс ВН изменился, или не ясно, зависит
ли повышение СКр и/или нарастание протеинурии от выраженности активных или хрони-
ческих изменений, следует выполнить повторную биопсию почки (нет степени).
12.9. Лечение рефрактерных форм заболевания
12.9.1. У пациентов с нарастанием СКр и/или протеинурии после завершения инициальной терапии,
проведенной согласно одному из рекомендованных режимов, целесообразно выполнение
повторной биопсии почки для дифференциальной диагностики между активным ВН и
сморщиванием почек (нет степени).
12.9.2. Лечение пациентов с нарастанием СКр и/или протеинурии, у которых сохраняется актив-
ность ВН, следует проводить в альтернативном режиме инициальной терапии (см. раздел 12.3)
(нет степени).
12.9.3. Для пациентов, не ответивших более чем на один режим инициальной терапии (см. раздел
12.3), мы предлагаем проводить лечение ритуксимабом, в/в иммуноглобулином или КНИ
(2D).
12.10. Системная красная волчанка и тромботическая микроангиопатия
12.10.1. Мы предлагаем проводить лечение антифосфолипидного синдрома (АФС) с поражением
почек у пациентов с системной красной волчанкой, с ВН или без него, с помощью анти-
коагулянтов (целевое международное нормализованное отношение [МНО] 2–3) (2D).
12.10.2. Пациентам с системной красной волчанкой и тромботической тромбоцитопенической
пурпурой (ТТП) мы предлагаем проводить процедуры плазмообмена, так же как пациентам
с ТТП без волчанки (2D).
12.11. Системная красная волчанка и беременность
12.11.1. Мы предлагаем рекомендовать женщинам отложить наступление беременности до дости-
жения полной ремиссии ВН (2D).
12.11.2. Мы рекомендуем не использовать циклофосфамид, ММФ, иАПФ и БРА во время беремен-
ности (1A).
12.11.3. Мы предлагаем продолжить терапию гидроксихлорохином во время беременности (2B).
12.11.4. При наступлении беременности мы рекомендуем переводить пациенток, получавших лечение
ММФ, на азатиоприн (1B).
12.11.5. При развитии обострения ВН во время беременности мы рекомендуем проводить лечение
кортикостероидами и, в зависимости от тяжести обострения, азатиоприном (1B).
12.11.6. При наступлении беременности у пациенток, получающих кортикостероиды или азатиоприн,
мы предлагаем не снижать дозы этих препаратов в период беременности и как минимум в
течение 3 месяцев после родоразрешения (2D).
12.11.7. Мы предлагаем применять малые дозы аспирина во время беременности для уменьшения
риска потери плода (2C).
12.12. ВН у детей
12.12.1. Мы предлагаем проводить лечение ВН у детей по тем же схемам, что и ВН у взрослых, и
дозировать препараты в зависимости от площади поверхности тела и СКФ (2D).
ГЛАВА 1. ВВЕДЕНИЕ
КРУГ ВОПРОСОВ источников был завершен в январе 2011 г. и затем
дополнен данными исследований, ставших из-
Эти Клинические практические рекомендации вестными членам Рабочей группы до ноября 2011 г.
были разработаны для лечения пациентов с уже После неоднократных обсуждений всеми членами
диагностированным гломерулонефритом (ГН). Рабочей группы, председателями Рабочей группы
Акцент был сделан на наиболее распространенных и членами ГСД отдельные главы были уточнены,
формах иммуноопосредованных гломерулярных пересмотрены и окончательно сформированы.
заболеваний у детей и взрослых, включая гисто- Шаг за шагом были оценены доказательная сила и
логические варианты собственно почечных за- степень рекомендаций по каждому разделу. Рабочая
болеваний и системных иммуноопосредованных группа установила два уровня рекомендаций (1 и
заболеваний. Данные рекомендации не относятся 2) на основании степени доказательности в пользу
к диагностике и предупреждению ГН. той или иной рекомендации, общей медицинской
Рекомендации касаются следующих форм ГН: результативности, ценности и предпочтительно-
• стероид-чувствительный нефротический сти, а также стоимости. Рекомендации были также
синдром (СЧНС) и стероид-резистентный присвоены степени (от A до D) в зависимости от
нефротический синдром (СРНС) у детей; качеств доказательной базы. Рекомендациям обще-
• болезнь минимальных изменений (БМИ) и го характера, касающимся рутинных аспектов,
идиопатический фокальный сегментарный степень не присваивалась.
гломерулосклероз (ФСГС) у детей и взрос- Данные рекомендации основаны на доступных
лых; доказательствах, поддерживающих перечислен-
• идиопатическая мембранозная нефропатия ные варианты лечения. Если доказательная база
(ИМН); слабая или отсутствует вовсе, рекомендации не
• идиопатический мембранопролифератив- предлагаются, и это специально оговаривается в
ный ГН; разделе «обоснование» в каждой главе. Поэтому
• ГН, ассоциированные с инфекциями; в данных Рекомендациях некоторым широко
• иммуноглобулин-А (ИГА)-нефропатия и используемым в клинической практике методам
нефрит при пурпуре Геноха–Шенляйна лечения присвоен лишь уровень 2 (т. е. «мы пред-
(ГШП-нефрит); лагаем»), или эти методы вообще не включены в
• волчаночный нефрит (ВН); Рекомендации в силу недостаточности доказа-
• почечные васкулиты; тельств.
• гломерулонефрит, обусловленный антите- Отправной точкой данных Рекомендаций явля-
лами к гломерулярной базальной мембране ется морфологическая характеристика гломеруляр-
(анти-ГБМ). ного повреждения по данным биопсии почки или
в некоторых случаях нефротического синдрома у
МЕТОДОЛОГИЯ детей – на основании клинических проявлений.
Важно отметить, что данные Рекомендации не
Члены Рабочей группы определили темы и зада- касаются клинической оценки пациентов с подо-
чи данных рекомендаций. Затем в сотрудничестве с зрением на наличие гломерулярного заболевания
группой сбора доказательств (ГСД) Рабочая группа и не определяют, кому и когда следует выполнять
разработала темы для систематического обзора, диагностическую биопсию почки. Мы отдаем себе
установила критерии отбора и формы обработки отчет в том, что эти вопросы очень важны для
данных. ведения больных, однако мы приняли решение
ГСД осуществляла поиск данных литературы, взять за отправную точку данных Рекомендаций
отбор статей и рефератов и координировала ме- диагноз, установленный на основании адекватной
тодологический и аналитический процесс, стан- биопсии почки квалифицированным почечным
дартизировала методологию, касающуюся отбора морфологом. Именно этот момент был определяю-
источников и получения данных, и суммировала щим для обзора доказательной базы и разработки
доказательную базу. Используя систему присвоения Рекомендаций.
степеней – Grading of Recommendations Assessment
Development and Evaluation (GRADE), ГСД создала ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ ПОЛЬЗОВАТЕЛИ
предварительные профили доказательности, ко-
торые затем были отрецензированы и дополнены Эти Рекомендации изначально разработаны для
членами Рабочей группы. Поиск литературных нефрологов, однако могут также использоваться
26 ГЛАВА 1. ВВЕДЕНИЕ
другими врачами, медицинскими сестрами, фарма- появились на этих страницах, мы хотели бы по-
кологами и всеми медицинскими работниками, за- яснить, что данные и мнения, содержащиеся в
нимающимися лечением пациентов с ГН. Сами по статьях и рекламных материалах, находятся в сфере
себе они не предназначены для административных ответственности авторов, владельцев авторского
работников и сотрудников регуляторных органов, права и рекламодателей. Соответственно, публи-
а также для пациентов и лиц, осуществляющих каторы и Международное общество нефрологов,
уход за больными, хотя будучи соответствующим редакционный совет и сотрудники редакции не
образом адаптированными, Рекомендации могут несут ответственности за последствия некоррект-
представлять полезный источник информации и ного использования данных и положений Реко-
для этих групп пользователей. мендаций. Поскольку все усилия были приложены
к тому, чтобы дозировки лекарственных средств и
ЗАЯВЛЕНИЕ ОБ ОТВЕТСТВЕННОСТИ иные количественные показатели были представ-
лены максимально точно, мы советуем читателям
Поскольку издатели, редакция и Междуна- при использовании новых методов применения
родное общество нефрологов прилагают все воз- лекарственных препаратов и медицинского обору-
можные усилия к тому, чтобы никакие неточные дования следовать инструкциям, предоставляемым
данные, спорные мнения или утверждения не производителями.
27
Имеется ряд общих принципов ведения боль- ная с помощью этого метода, может существенно
ных с гломерулярной патологией, относящихся к повлиять или даже изменить морфологический
большинству, если не ко всем гистологическим ва- диагноз и воздействовать на тактику лечения,
риантам ГН, рассмотренным в этих Рекомендаци- поэтому проведение электронной микроскопии
ях. В данной главе мы, во избежание повторений, рекомендуется во всех случаях, когда это техниче-
обсуждаем эти общие принципы. В тех случаях, ски возможно.
когда имеются специальные сферы применения При некоторых заболеваниях, например при
или исключения из этих общих положений, в со- ФСГС и некротизирующих гломерулонефритах,
ответствующей главе даются обоснования этих ассоциированных с антителами к цитоплазме ней-
вариантов и дополнительные рекомендации. трофилов (АНЦА), изменения могут наблюдаться
лишь в отдельных сегментах некоторых клубочков.
БИОПСИЯ ПОЧКИ В таких случаях очень важно, чтобы при световой
микроскопии были исследованы несколько срезов,
Биопсия почки абсолютно необходима для дабы эти изменения не были пропущены. Если
установки диагноза. Она позволяет определить патологические изменения присутствуют лишь
морфологический тип (вариант) повреждения, в 5% клубочков, для выявления или исключения
именно эти варианты и будут рассмотрены в Реко- этих изменений с 95%-ной достоверностью би-
мендациях. Единственным исключением является опсия должна содержать более 20 клубочков [1].
СЧНС у детей – это клиническое определение яв- Поскольку во многих случаях биоптаты содержат
ляется достаточным для проведения инициальной меньшее количество клубочков, важно понимать,
терапии, и биопсия почки в таких случаях остается что размер биоптата накладывает определенные
резервным методом исследования при атипичном ограничения на точность диагностики, особенно
клиническом ответе на терапию. если диагностически значимые изменения носят
Адекватность биопсии почки. Адекватность очаговый и/или сегментарный характер.
забора ткани оценивается по двум основным Важным компонентом исследования биоптата
параметрам. Первый – это размер биоптата, не- является оценка «активности», то есть выявление
обходимый для того, чтобы установить или ис- острых, потенциально обратимых при проведении
ключить специфический гистологический вариант лечения изменений и «хронических изменений»,
повреждения с достаточной достоверностью, и то есть необратимых и не подлежащих лечению.
второй – количество почечной ткани, необходи- По мере сморщивания клубочков развивается
мое для адекватной оценки наличия острого или атрофия оставшейся части нефрона и фиброз
хронического повреждения. интерстиция, поэтому при ГН самым простым
В некоторых случаях диагноз может быть уста- способом определения выраженности хрониче-
новлен при исследовании всего одного клубочка ских необратимых изменений является оценка
(например, при мембранозной нефропатии), но выраженности атрофии канальцев. Точность такой
обычно требуется значительно больший по раз- оценки тем выше, чем больше размер биоптата.
меру образец для уверенности в том, что матери- Оценка хронического повреждения на основании
ал, изученный почечным морфологом, содержит биопсии всегда должна интерпретироваться вкупе
адекватное количество клубочков, канальцев, с клиническими данными во избежание ошибок в
интерстициальной ткани и сосудов. Кроме того, случаях забора ткани из рубцового очага в корковом
необходимо достаточное количество почечной слое почки. Объем информации, который может
ткани для проведения не только светооптического быть получен при морфологическом исследова-
исследования, но и иммуногистохимического (для нии почечной ткани, существенно различается в
выявления иммунореактантов – иммуноглобули- зависимости от типа ГН. В тех случаях, когда это
нов и компонентов комплемента) и электронно- особенно значимо, эти вопросы специально ого-
микроскопического (для уточнения локализации, вариваются в соответствующих главах.
выраженности, и возможно специфических харак- Повторная биопсия почки. Повторная биопсия
теристик иммунных депозитов) исследований. Мы почки в период лечения или при возникновении
отдаем себе отчет в том, что электронная микроско- обострения может быть весьма информативна. Не
пия не является общедоступной во многих странах существует систематических доказательств в под-
мира, но дополнительная информация, получен- держку рекомендаций, касающихся того, когда
28 ГЛАВА 2. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ГЛОМЕРУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
именно и как часто необходимо выполнять по- тически во всех опубликованных клинических
вторные биопсии, но с учетом инвазивности этой исследованиях, использованных при создании дан-
процедуры и неизбежного, хотя и невысокого риска ных рекомендаций, для оценки ответа на терапию
ее осложнений подход должен быть взвешенным. измеряли суточную протеинурию. Но поскольку
В общем виде решение о необходимости повторной этот метод может быть неточным из-за ошибок
биопсии должно приниматься в зависимости от сбора мочи, одновременное определение креати-
того, насколько полученная информация может нина мочи позволяет стандартизировать измерения
повлиять на характер лечения. В частности же по- и улучшить достоверность результатов.
вторную биопсию почки следует рассматривать в Отношение белка к креатинину в моче (оБ/К)
следующих случаях: или альбумина к креатинину в моче при исследова-
• при неожиданном ухудшении функции нии в «случайных» образцах или в утренней порции
почек (не согласующемся с естественным является практической альтернативой определения
течением заболевания), если предполагает- белка в суточной моче [2]. Этот метод все чаще
ся возможное изменение или дополнение используется в клинической практике в связи с
первичного диагноза (например, полулун- легкостью получения пробы мочи для исследова-
ный ГН у пациента с ранее установленным ния и отсутствием влияния потребления жидкости
диагнозом мембранозной нефропатии или и темпов диуреза на результат, хотя могут иметь
интерстициальный нефрит, обусловленный место не учтенные в настоящее время половые и
применяемыми лекарственными препарата- этнические различия, поскольку пол и этническое
ми); происхождение влияют на продукцию креатинина.
• при изменении клинических или лабора- Имеется корреляция между соотношением белка
торных параметров, позволяющих предпо- и креатинина мочи в случайных порциях мочи и
ложить изменение варианта повреждения в суточной экскрецией белка. И хотя надежность
пределах одного и того же диагноза (напри- оБ/К для мониторирования протеинурии в пе-
мер, переход мембранозного ВН в диффуз- риод лечения все еще не доказана, этот метод по-
ный пролиферативный ВН); лезен в клинической практике, особенно у детей.
• в случаях, когда относительный вклад актив- В некоторых недавних исследованиях мочу для
ных и хронических изменений в клиниче- исследования собирали в течение определенного
скую картину неясен и имеются сомнения, периода времени (например, в течение 4 часов),
касающиеся терапевтической тактики – чтобы, с одной стороны, избежать погрешностей
интенсифицировать терапию, продолжать при оценке «случайных» порций мочи в связи с
в прежнем объеме или сокращать; физической активностью и циркадным ритмом, и
• Для определения «точки невозврата» и кон- с другой – проблем, связанных со сбором суточной
статации бесполезности терапии (напри- мочи [3]. Корреляция оБ/К и суточной протеину-
мер, при распространенном необратимом рии существенно повышается при таком удлине-
сморщивании, когда невозможно ожидать нии периода сбора мочи. Однако в настоящее время
эффекта от применения имеющихся в на- нет достаточных доказательств, чтобы рекомендо-
стоящее время методов лечения). вать у больных с ГН в качестве оптимального один
из этих методов – сбор суточной мочи, сбор мочи
ПАРАМЕТРЫ ФУНКЦИИ ПОЧЕК за несколько часов или «случайные» порции мочи.
Общепринятое определение нефротического
Основные методы определения исходов при синдрома в опубликованных источниках – это про-
ведении ГН включают исследование таких пара- теинурия >3,5 г/сутки (у детей >40 мг/м2/час или
метров, как протеинурия и скорость клубочковой оБ/К >2000 мг/г [>200 мг/ммоль] или >300 мг/дл
фильтрации (СКФ). или 3+ при определении тест-полосками) плюс
Протеинурия. По-прежнему дискутируется во- гипоальбуминемия и отеки. Нефротическая про-
прос, является ли экскреция белка или экскреция теинурия практически всегда определяется как
альбумина с мочой наилучшим методом определе- >3,5 г/сутки (оБ/К >2000 мг/г [>200 мг/ммоль] у
ния клубочкового повреждения. Однако суточная детей) в отсутствие клинических признаков нефро-
экскреция белка остается референсным методом тического синдрома. Бессимптомная протеинурия
(«золотым стандартом») для количественной по определению не сопровождается клиническими
оценки протеинурии у пациентов с ГН. Этот метод симптомами и может колебаться от 0,3 до 1,5 г/
позволяет избежать погрешностей, связанных с сутки (или любые эквиваленты). В клинических
циркадным ритмом, физической активностью и исследованиях даже у больных с одинаковым ва-
позиционными вариациями протеинурии. Прак- риантом повреждения использовались различные
ГЛАВА 2. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ГЛОМЕРУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 29
критерии включения на основе протеинурии. И это состоит в том, что расчеты СКФ с использованием
лишь один из моментов, затрудняющих прямое формул на основе креатинина при нефротическом
сравнение исходов в этих исследованиях. Тем не синдроме следует интерпретировать с осторожно-
менее количественная оценка протеинурии (и воз- стью, поскольку канальцевый транспорт креатини-
можно даже качественное определение природы на в условиях нефротического синдрома нарушен.
белка) является важным методом обследования В результате КлКр и рСКФ при нефротическом
пациентов с ГН. Это относится практически ко синдроме могут быть завышены по отношению к
всем первичным и вторичным гломерулярным за- истинной СКФ на 50% и более [4]. Расчеты СКФ
болеваниям, описанным в данных рекомендациях. также некорректны во время эпизодов острого по-
Кроме того, очень важно и необходимо определить, чечного повреждения (ОПП).
и это сделано для каждого специфического типа У детей имеются валидированные альтерна-
ГН в соответствующей главе, какие уровни про- тивные формулы для расчета СКФ, в частности
теинурии и какие ее изменения используются для формула Шварца.
определения риска прогрессирования и ответа на
лечение. Эти параметры не идентичны и широко ОЦЕНКИ ИСХОДОВ
варьируют в пределах спектра гломерулонеф-
ритов. Не имеется достаточных доказательств, Полная ремиссия, тХПН, смертность. Для чет-
чтобы рекомендовать для принятия решения о кой оценки эффективности лечения ГН должно
лечении, использовать детальный качественный быть продемонстрировано, что лечение предот-
анализ протеинурии, например определение вращает развитие конечной стадии заболевания
фракционной экскреции иммуноглобулина G, почек (тХПН) и снижает смертность. Очень не-
β2-микроглобулина, ретинол-связывающего белка многие исследования при ГН включали достаточно
или α1-макроглобулина с мочой. большое количество больных и были достаточно
Расчет СКФ. Наиболее доступные доказатель- продолжительными, чтобы корректно оценить эти
ства эффективности лечения ГН основаны на оцен- исходы. Это неудивительно, учитывая медленное
ке экскреторной функции почек с использованием прогрессирование при естественном течении мно-
сывороточного креатинина (СКр) или клиренса гих гистологических вариантов ГН, рассмотренных
креатинина (КлКР), что требует сбора суточной в данных Рекомендациях. Другим принятым ме-
мочи. Лишь в очень немногих исследованиях ис- тодом оценки исхода этих заболеваний является
пользовали «золотой стандарт» измерения СКФ констатация полной ремиссии, определяемой на
с использованием инулина или радиоизотопных основании полного исчезновения патологической
методов. Другие методы, использовавшиеся в протеинурии (<300 мг/сутки). Однако в большин-
прошлом, включают коррекцию СКр по возрасту, стве исследований в качестве предикторов клини-
весу и полу с использованием формулы Кокроф- ческих исходов использовались другие суррогатные
та–Голта, и обратное или логарифмическое пре- исходы, включая динамику протеинурии (напри-
образование показателей СКр. Сывороточный мер, частичную ремиссию), динамику функции
цистатин С, в качестве альтернативы СКр, не был почек, достижение «точки невозврата», качество
валидирован у больных с ГН. Все эти методы имеют жизни и состояние здоровья.
ограничения, но информативны, если у одного и Динамика протеинурии. Динамика количе-
того же пациента повторные измерения произво- ственных показателей протеинурии отмечается
дятся с использованием одного и того же метода. в большинстве исследований. Часто выделяют
В последнее время все большее признание такие категории, как полная ремиссия, опреде-
находят расчеты СКФ с использованием 4 раз- ляемая как протеинурия <0,3 г/сутки (оБ/К <300
личных формул MDRD (Модификация диеты при мг/г [<30 мг/ммоль]), или частичная ремиссия,
заболеваниях почек), хотя эти формулы также не определяемая как протеинурия >0,3, но <3,5 г/
были специально валидированы для ГН. Недавно сутки, или снижение протеинурии, по меньшей
была предложена еще одна формула – ХБП Epi, мере, на 50% от исходного уровня и <3,5 г/сутки.
которая может быть более точной, чем MDRD, Однако эти определения могут варьировать и не
особенно при уровнях >60 мл/мин. Этническое использовались последовательно даже при одном
происхождение также может влиять на расчетную и том же варианте ГН. Различия в определениях
скорость клубочковой фильтрации (рСКФ). Не будут специально обсуждаться в каждой главе
имеется надежных доказательств, чтобы рекомен- Рекомендаций.
довать преимущественное использование какого- Динамика функции почек. Динамика функции
либо одного из имеющихся методов расчета СКФ у почек обычно определяется по изменениям СКр
больных с ГН. Одно из практических ограничений или КлКР. Необходим надежный метод для оценки
30 ГЛАВА 2. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ГЛОМЕРУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
как безуспешные попытки предотвратить тХПН при лечении циклоспорином может оказаться
грозят сокращением ожидаемой продолжитель- неприемлемой для молодой женщины или по-
ности жизни и лишь отодвигают массивную жилого мужчины). То, что может казаться вполне
иммуносупрессию, которая потребуется после разумной ценой успеха врачу, совсем необязатель-
трансплантации почки. но считается таковым с точки зрения пациента,
Центр внимания при ведении больных с хро- и эти различия могут привести к проблемам с
ническими вариантами ГН сместился с «излече- комплаентностью больных.
ния» к «контролю» заболевания. Так, например, При использовании интенсивных режимов
признаны как краткосрочные, так и отдаленные иммуносупрессии может возникнуть необхо-
преимущества снижения протеинурии (помимо димость в профилактике побочных эффектов.
уже накопленных данных о преимуществах дости- Специфические аспекты также не входят в задачу
жения полной ремиссии). Парадигма постепенно данных Рекомендаций, кроме того, не существует
переориентировалась в сторону использования доказательной базы, специфичной в отношении
более продолжительных (или повторных) курсов лечения ГН, но имеются доказательства, ка-
лечения, и соответственно, к большему воздей- сающиеся иммуносупрессии при трансплантации
ствию токсических лекарственных препаратов. почки. Примером наиболее распространенных
Специфические побочные эффекты рекомен- профилактических мер является применение
дуемых иммуносупрессивных препаратов и необ- антимикробных препаратов для минимизации
ходимые рутинные меры профилактики не входят оппортунистических инфекций и антагонистов
в круг вопросов, которым посвящены данные Н2-рецепторов или ингибиторов протонной помпы
Рекомендации, однако они хорошо известны в для предотвращения пептических язв. Еще два важ-
клинической практике и им посвящен подробный ных и специфических примера – использование
обзор [13]. Отдельные режимы терапии с пролон- бифосфонатов (за исключением больных с тяжелой
гированным применением иммуносупрессивных почечной недостаточностью) для минимизации
препаратов будут рассмотрены в последующих потери минеральной плотности кости на фоне
главах. лечения кортикостероидами, и необходимость
Побочные эффекты. Возможные побочные предлагать больным сохранение спермы или яй-
эффекты иммуносупрессивной терапии следует цеклеток (если это возможно) до начала лечения
обсуждать с пациентами и их близкими до на- гонадотоксичными препаратами – циклофосфа-
чала терапии. Этот аспект лечения нельзя пере- мидом и хлорамбуцилом.
оценить. Риск применения многих препаратов Мониторирование концентрации препаратов.
весьма значителен и может характеризоваться Ингибиторы кальциневрина (циклоспорин и
большим латентным периодом (например, при такролимус) являются иммуносупрессивными
использовании циклофосфамида). Необходимо препаратами с узким терапевтическим окном. Нет
достичь баланса между потенциальным риском РКИ, сравнивающих ответ на лечение при ГН в
иммуносупрессивного лечения при ГН и тяжестью условиях различной концентрации этих препаратов
состояния больного. Иногда бывает нелегко сопо- в крови. Дозировки и целевые уровни в крови бази-
ставить непосредственный риск иммуносупрессии руются на практике, принятой в трансплантологии.
у относительно благополучного в клиническом Основной целью мониторирования концентрации
отношении пациента с риском прогрессирования является профилактика токсичности при высокой
до тХПН. Однако, принимая во внимание, что концентрации препаратов с одновременным под-
далеко зашедшая ХБП, и в особенности тХПН, держанием их эффективности. Эффективность
ассоциирована со значительным сокращением может быть оценена по снижению протеинурии,
ожидаемой продолжительности жизни даже при причем иногда снижение протеинурии достигается
лечении диализом и трансплантации почки, сле- на фоне тощаковых уровней кальциневрина, счи-
дует учитывать общее соотношение риск/польза тающихся субтерапевтическими при трансплан-
на протяжении длительного времени. Врач должен тации солидных органов. Роль мониторирования
осознавать этот парадокс, и в тех случаях, когда концентрации микофеноловой кислоты в крови в
доказательства преимуществ лечения слабые, а коррекции дозировок микофенолатов при лечении
риск причинения вреда значительный, совер- ГН не изучена.
шенно необходимо полное раскрытие инфор-
мации. Индивидуальное восприятие пациентом БЕРЕМЕННОСТЬ У ЖЕНЩИН С ГН
приемлемости тех или иных побочных эффектов
может существенно повлиять на его решение (на- У женщин детородного возраста следует учиты-
пример, вероятность возникновения гирсутизма вать риск наступления беременности. Основным
ГЛАВА 2. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ГЛОМЕРУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 35
соров по сравнению с более обширными клиниче- пациентов с ГН и для их семей часто остается не-
скими группами, такими как сердечно-сосудистые дооцененной. Мы приводим рекомендации по про-
заболевания или рак. ведению исследований в каждой главе и отражаем
Тем не менее имеется насущная необходимость наиболее значительные пробелы в доказательной
в проведении таких исследований. Стоимость ле- базе, требующие проведения РКИ, и области ис-
чения в случаях, когда не удается предотвратить следований, которые могут значительно повлиять
прогрессирование заболевания, для общества, для на клиническую практику.
37
Классификация Определение
Нефротический синдром Отеки, оБ/К ≥ 2000 мг/г (≥200 мг/ммоль, или ≥300 мг/дл, или белок 3+ при опреде-
лении тест-полосками), гипоальбуминемия ≤2,5 г/дл (≤25 г/л)
Полная ремиссия оБК< 2000 мг/г (<20 мг/ммоль или белок <1+ при определении тест-полосками)
в течение последовательных 3 дней
Частичная ремиссия Снижение протеинурии на 50% и более от исходного уровня, и абсолютный уро-
вень оБ/К 200–2000 мг/г (20–200 мг/ммоль)
Отсутствие ремиссии Невозможность снизить экскрецию белка с мочой более чем на 50% от исходного
уровня, или постоянное оБ/К > 2000 мг/г (20–200 мг/ммоль)
Первичный ответ Достижение полной ремиссии в течение 4 недель кортикостероидной терапии
Первичное отсутствие ответа Неспособность достичь полной ремиссии после 8 недель кортикостероидной тера-
пии
Рецидив оБ/К ≥ 2000 мг/г (≥200 мг/ммоль) или белок ≥3+ при определении тест-полосками
в течение последовательных 3 дней
Редкие рецидивы Один рецидив в течение 6 месяцев после первичного ответа, или от 1 до 3 рециди-
вов в течение 12 месяцев
Частые рецидивы 2 или более рецидивов в течение 6 месяцев после первичного ответа, или 4 и более
рецидивов в течение 12 месяцев
Стероид-зависимость 2 последовательных рецидива во время кортикостероидной терапии, или в течение
14 дней после отмены терапии
Позднее отсутствие ответа Персистирование протеинурии в течение 4 и более недель терапии кортикостерои-
дами после предшествующего достижения одной или более ремиссий
оБ/К – отношение белок/креатинин мочи.
для оценки преимуществ увеличения длительности и приблизительно эквивалентна 2 мг/кг. И хотя тео-
лечения первого эпизода СЧНС. Метаанализ [25] ретические расчеты показывают, что дозирование
6 РКИ (422 ребенка) показал, что риск рецидива на массу тела приводит к назначению меньшей
в течение 12–24 месяцев снижался на 30% (коэф- суммарной дозы по сравнению с дозированием на
фициент риска рецидива 0,70; 95% доверитель- площадь поверхности тела, данных, касающихся
ный интервал [ДИ] 0,58–0,84) при длительности клинической значимости этих различий, не име-
лечения кортикостероидами 3 месяца и более по ется, поэтому могут использоваться оба метода
сравнению с двумя месяцами. Обнаружена обрат- расчета дозы.
ная линейная зависимость между длительностью Два РКИ показали, что среднее время до дости-
лечения и риском развития рецидива в тех случаях, жения ремиссии значимо не различается при на-
когда преднизон назначался на период до 6 месяцев значении суточной дозы кортикостероидов в один
(коэффициент риска = 1,26–0,112 длительности; прием или в несколько приемов (средняя взвешен-
r2 = 0,56, p = 0,03). Кроме того, метаанализ [25] ная разница 0,04 дня; 95 % ДИ 0,98–1,06) [25].
4 РКИ (382 ребенка) показал, что лечение в те- Большинство детей (94%) отвечают на терапию
чение 6 месяцев значимо снижает риск развития кортикостероидами в течение 4 недель применения
рецидива в сроки 12–24 месяца при сравнении с преднизона ежедневно [27]. Для уменьшения риска
3 месяцами лечения (ОР 0,57; 95% ДИ 0,45–0,71). развития рецидива при первом эпизоде нефротиче-
Значимых различий в частоте побочных эффектов ского синдрома преднизон следует назначать еже-
между группами лечения выявлено не было. Одна- дневно в течение как минимум 4 недель. По дан-
ко отдельные исследования не были направлены на ным РКИ, риск развития рецидива в течение 6 и
изучение неблагоприятных эффектов и не обладали 12 месяцев был существенно выше, если преднизон
достаточной статистической силой для оценки по- назначался на 1 месяц, при сравнении с 2 месяцами
бочных эффектов КС [25]. (ОР 1,46; 95% ДИ 1,01–2,12 в течение 12 месяцев)
Не имеется РКИ, изучавших влияние различных [28]. После 4 недель ежедневного применения
начальных доз кортикостероидов, применявшихся преднизон следует назначать в альтернирующем
при лечении первого эпизода детского нефротиче- режиме, а не в режиме 3 дня подряд с 4-дневным
ского синдрома. Доза преднизона 60 мг/м2/сутки перерывом. Эта рекомендация основана на дан-
была эмпирически рекомендована ISKDS в 1979 г. ных РКИ, которое показало, что альтернирующий
ГЛАВА 3. СТЕРОИД-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ 39
3.3.3.1. Мы предлагаем назначать левамизол в эффектов лечения является важной задачей. Дети с
дозе 2,5 мг/кг через день (2B) в течение ЧР и СЗ СЧНС нуждаются в длительной кортико-
как минимум 12 месяцев (2C), так как стероидной терапии, которая сопряжена с разви-
у большинства детей при отмене лева- тием серьезных побочных эффектов, включающих
мизола возникают рецидивы. задержку роста, расстройства поведения, ожире-
3.3.4. Мы рекомендуем использовать ингибиторы ние, синдром Кушинга, гипертензию, нарушение
кальциневрина, циклоспорин или такролимус, зрения, нарушение толерантности к глюкозе и сни-
в качестве кортикостероид-сберегающих пре- жение минеральной плотности кости. Побочные
паратов (1C). эффекты могут персистировать и у взрослых, если
3.3.4.1. Мы предлагаем применять циклоспо- рецидивы продолжают развиваться в постпубертат-
рин в начальной дозе 4–5 мг/кг/сутки ном периоде [42]. Для уменьшения риска побочных
в два приема (2C). эффектов, обусловленных кортикостероидами,
3.3.4.2. Мы предлагаем применять такролимус детям с ЧР и СЗ СЧНС могут потребоваться другие
в начальной дозе 0,1 мг/кг/сутки в два лекарственные средства, в том числе алкилирую-
приема вместо циклоспорина в случае щие препараты (циклофосфамид, хлорамбуцил)
выраженных косметических побочных и ингибиторы КНИ (циклоспорин, такролимус).
эффектов циклоспорина (2D). Побочные эффекты этих препаратов включают
3.3.4.3. Мониторировать концентрацию ин- повышение риска развития инфекционных ослож-
гибиторов кальциневрина (КНИ) для нений и снижение фертильности (алкилирующие
уменьшения токсичности (нет степени). препараты) [42, 43], а также развитие почечной
3.3.4.4. Мы предлагаем назначать КНИ в те- дисфункции и гипертензии (КНИ). КНИ и ММФ
чение как минимум 12 месяцев, так как значительно дороже, чем другие препараты, и
у большинства детей при отмене КНИ этот факт может лимитировать их доступность во
развиваются обострения (2C). многих странах.
3.3.5. Мы предлагаем применять ММФ в качестве
кортикостероид-сберегающего препарата (2C). ОБОСНОВАНИЕ
3.3.5.1. Мы предлагаем назначать ММФ в У детей с ЧР и СЗ СЧНС:
начальной дозе 1200 мг/м2/сутки в • имеется средняя степень доказательности
два приема в течение как минимум в пользу применения алкилирующих пре-
12 месяцев, так как у большинства паратов (циклофосфамид, хлорамбуцил),
детей при отмене ММФ развиваются левамизола и КНИ (циклоспорин, такро-
рецидивы (2C). лимус);
3.3.6. Мы предлагаем применять ритуксимаб только у • имеется низкая степень доказательности в
тех детей с СЗ СЧНС, у кого частые рецидивы пользу применения микофенолата мофетила
возникают, несмотря на применение оптималь- (ММФ);
ных комбинаций преднизона и кортикостероид- • имеется низкая степень доказательности в
сберегающих препаратов, или у тех, у кого поддержку эффективности назначения ри-
развиваются серьезные побочные эффекты туксимаба;
этой терапии (2C). • имеется средняя степень доказательности,
3.3.7. Мы предлагаем не использовать мизорибин в демонстрирующая, что мизорибин и азатио-
качестве кортикостероид-сберегающего пре- прин неэффективны.
парата при ЧР и СЗ СЧНС (2C). У детей с ЧР или СЗ СЧНС рецидивы часто
3.3.8. Мы рекомендуем не использовать азатиоприн продолжаются и в подростковом или взрослом
в качестве кортикостероид-сберегающего пре- возрасте, и для достижения и поддержания ремис-
парата при ЧР и СЗ СЧНС (1B). сии требуется лечение преднизоном в различных
дозах в течение длительного периода времени.
ПРЕДПОСЫЛКИ У пациентов, успешно леченных кортикостероид-
сберегающими препаратами, улучшается рост,
Около половины детей с СЧНС, имеющих снижается индекс массы тела, уменьшаются
рецидивы, страдают ЧР и СЗ СЧНС [17, 18]. От- проявления экзогенного синдрома Кушинга и
даленный прогноз у большинства детей с СЧНС других кортикостероид-опосредованных побоч-
благоприятен – это полное разрешение заболе- ных эффектов [45–48]. Во всех случаях, когда
вания с течением времени и сохранная функция предполагается кортикостероид-сберегающая
почек. Поэтому ограничение отдаленных побочных терапия, побочные эффекты последней должны
42 ГЛАВА 3. СТЕРОИД-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ
быть соотнесены с ее пользой: как с уменьшением В РКИ с периодом наблюдения 6–12 месяцев
частоты рецидивов, так и ограничением побочных алкилирующие препараты снижали риск реци-
эффектов кортикостероидов. дивов по сравнению с преднизоном, плацебо или
В 14 РКИ, проведенных у детей, сравнивали неспецифическим лечением на 65% (ОР 0,34; 95%
циклофосфамид (3 исследования), хлорамбуцил ДИ 0,18–0,63) [49] (табл. 2). В систематизиро-
(2 исследования), левамизол (6 исследований), ванных обзорах наблюдательных исследований и
мизорибин (1 исследование) и азатиоприн (1 иссле- РКИ применение алкилирующих препаратов при
дование) с плацебо, отсутствием специфического ЧР СЧНС обеспечивало 72% ремиссий в течение
лечения, или применением преднизона у детей с 2 лет, однако лишь 36% ремиссий сохранялись в
ЧР и/или СЗ СЧНС. В этих исследованиях либо не течение 5 лет. Алкилирующие препараты были
было разделения между ЧР и СЗ СЧНС, либо были менее эффективными при СЗ СЧНС, при этом ча-
включены лишь пациенты с СЗ СЧНС. Циклофос- стота ремиссий составляла 40% и 24% через 2 года
фамид, хлорамбуцил и левамизол снижали риск и 5 лет соответственно [43]. При развитии СЧНС
развития рецидивов более чем на 50% (табл. 2) при у пациентов младше 3 лет и начавших получать
коротком периоде наблюдения (6–12 месяцев). Два циклофосфамид в возрасте до 3,8 года вероят-
РКИ продемонстрировали отсутствие значимых ность достижения стойкой ремиссии меньше по
различий в отношении риска развития рецидивов сравнению с детьми старше 7,5 года [51]. Приме-
между циклоспорином и циклофосфамидом или нение циклофосфамида в течение 8 недель было
между циклоспорином и хлорамбуцилом. РКИ значительно эффективнее в отношении снижения
также показали отсутствие значимых различий в риска рецидивов по сравнению с 2 неделями в
риске развития рецидивов между левамизолом и одном из РКИ (табл. 3). У пациентов с СЗ СЧНС
циклофосфамидом в/в и между циклофосфамидом не было отмечено значимых различий риска воз-
внутрь и хлорамбуцилом [49]. никновения рецидивов при длительности терапии
циклофосфамидом 8 и 12 недель (таблица 3).
Алкилирующие препараты Тем не менее Рабочая группа по педиатрической
Алкилирующие препараты (циклофосфамид, нефрологии пришла к выводу, что терапия ци-
хлорамбуцил) могут пролонгировать ремиссию, клофосфамидом в течение 12 недель является
достигнутую при любом виде терапии, хотя они более эффективной по сравнению с историческим
вызывают значительные побочные эффекты. контролем, леченным в течение 8 недель [52].
Относительный Снижение
Количество Количество Период оценки
Препарат риск рецидива относительного
РКИ пациентов исходов (мес.)
(95% ДИ) риска (%)
Циклофосфамидa 3 102 0,44 (0,26–0,73) 6–12 56
Хлорамбуцилб 2 32 0,13 (0,03–0,57) 12 87
Левамизолв, г 5 269 0,43 (0,27–0,68) 4–12 57
Мизорибинд 1 197 Коэффициент 18 незначимо
частоты рецидивове
0,81 (0,61–1,05)
Азатиопринж 2 60 0,90 (0,59–1,38) 6 незначимо
ДИ – доверительный интервал, ЧР – частые рецидивы, РКИ – рандомизированые контролируемые исследования, СЗ – стероид-зависимый,
СЧНС – стероид-чувствительный нефротический синдром.
a
Циклофосфамид и преднизон vs преднизон.
б
Хлорамбуцил и преднизон vs преднизон, или vs плацебо и преднизон.
в
Левамизол и преднизон vs плацебо и преднизон, левамизол и преднизон vs преднизон, левамизол vs преднизон, левамизол vs
неспецифической терапии.
г
Одно РКИ c использованием значительно более низких доз левамизола было исключено (см. текст).
д
Мизорибин и преднизон vs плацебо и преднизон.
е
Коэффициент частоты рецидивов = (общее количество рецидивов : период наблюдения в группе лечения) : (общее количество рецидивов :
период наблюдение в контрольной группе).
ж
Азатиоприн и преднизон vs плацебо и преднизон, азатиоприн и преднизон vs преднизон.
Данные Ноdson et al. [49]
ГЛАВА 3. СТЕРОИД-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ 43
• высокий индекс подозрения в отношении иной ные нефробиопсии у детей с СЧНС, если лечение
основной патологии; КНИ продолжается более 2 лет, но нет данных, по-
• ухудшение функции почек у детей, получающих зволяющих определить соотношение «риск/польза»
КНИ. при выполнении протокольных биопсий. Биопсию
следует проводить у детей с ухудшением функции
ОБОСНОВАНИЕ почек, если почечная дисфункция сохраняется
после уменьшения дозы КНИ. Рутинное выпол-
Биопсия почки показана детям с нефротическим нение биопсии у детей с ЧР или СЗ СЧНС до на-
синдромом, не отвечающим на терапию кортико- чала использования кортикостероид-сберегающей
стероидами после достижения одной и более ремис- терапии не показано. Результаты исследований
сий (позднее отсутствие ответа), для определения свидетельствуют, что наиболее важным предикто-
морфологического варианта поражения почек. ром почечной выживаемости при детском нефро-
Верхняя граница возраста для лечения нефротиче- тическом синдроме является не морфологический
ского синдрома без предварительно выполненной вариант, а достижение и поддержание ремиссии с
биопсии не установлена, поскольку во многих помощью любого вида терапии [86].
странах, например в Северной Европе и Индии, у
40–50% подростков выявляется БМИ [14, 83, 84]. 3.5. Иммунизация у детей с СЧНС
Однако в популяциях с большей распространенно- 3.5.1. Для уменьшения риска серьезных инфекций у
стью ФСГС и других морфологических вариантов, в детей с СЧНС (нет степени):
особенности в африканской и афро-американской • проводить детям противопневмококковую вак-
популяциях, оправданным считается выполнение цинацию;
биопсии в дебюте, перед началом лечения [85]. • проводить вакцинацию против гриппа ежегодно
Некоторые авторы рекомендуют ежегодные повтор- детям и всем, кто проживает с ними;
ГЛАВА 3. СТЕРОИД-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ 47
ВВЕДЕНИЕ ОБОСНОВАНИЕ
В этой главе даются рекомендации для детей с • Ведение детей с СРНС требует подтвержде-
нефротическим синдромом в возрасте от 1 до 18 лет, ния резистентности к кортикостероидам и
не достигших полной ремиссии нефротического обычно определяется как отсутствие ответа
синдрома на фоне терапии кортикостероидами, на применение преднизолона или предни-
т. е. имеющих СРНС. Содержание этой главы не зона в течение как минимум 8 недель.
относится к детям с СРНС в возрасте менее 1 года • Биопсия почки необходима для исключения
и к детям с СРНС и гистологическими изменения- вторичных причин нефротического синдро-
ми, не укладывающимися в рамки БМИ, МезПГН ма и оценки степени выраженности интер-
или ФСГС. Финансовые последствия широкого стициального и гломерулярного фиброза.
применения данных рекомендаций рассмотрены • Состояние функции почек, оцениваемое по
в главе 2. рСКФ в момент возникновения нефротиче-
ского синдрома, и ее нарушение с течением
4.1. Оценка детей с СРНС временем ассоциированы с отдаленным
4.1.1. Мы предлагаем проводить лечение кортико- риском развития почечной недостаточности.
стероидами как минимум 8 недель, прежде • Количественная оценка протеинурии имеет
чем констатировать стероид-резистентность решающее значение, поскольку обеспечива-
(2D). ет возможность сравнения при оценке ответа
4.1.2. Для оценки детей с СРНС требуется (нет сте- на дальнейшее лечение.
пени):
• диагностическая биопсия почки; Резистентность к стероидам
• оценка функции почек по СКФ и рСКФ;
Минимальные требования к нагрузке корти-
• количественная оценка экскреции белка.
костероидами для установления резистентности
остаются неясными. Вариабельность определений
ПРЕДПОСЫЛКИ
СРНС создает трудности при сравнении резуль-
СРНС в целом, и ФСГС в особенности, ассо- татов клинических исследований. На основании
циирована с 50% риском развития тХПН в тече- ISKDS у 95% детей с СЧНС протеинурия ликвиди-
ние 5 лет от момента установки диагноза, если руется после 4 недель лечения кортикостероидами
у пациентов не удается достичь частичной или ежедневно, и у 100% – после дополнительной
полной ремиссии [86]. Персистирующий нефро- 3-недельной терапии в альтернирующем режиме
тический синдром ассоциирован с ухудшением [27]. По данным последующих исследований, ко-
качества жизни, тромбоэмболическими ослож- личество ремиссий увеличивается при длительном
нениями, гипертензией, перитонитами и другими применении малых доз преднизона (в контрольных
инфекциями, персистирующей дислипидемией ветвях РКИ) и при использовании высоких доз кор-
и смертью [92–95]. Дети, у которых развилась тикостероидов в/в или внутрь (в наблюдательных
тХПН, характеризуются снижением ожидаемой исследованиях) [97, 98]. До конца не ясно, является
продолжительности жизни – в среднем 19 лет ли такой поздний ответ следствием продленного
после начала диализа и около 40 лет после транс- воздействия кортикостероидов, или отдаленным
плантации почки [96]. эффектом предшествующей терапии, или укла-
Совокупность продолжающихся осложнений дывается в рамки естественного течения заболе-
заболевания должна быть соотнесена с потенци- вания. В связи с этим мы решили использовать
альной токсичностью, ассоциированной с приемом одно из наиболее распространенных определений
кортикостероидов и других иммуносупрессивных резистентности, а именно применение преднизона
препаратов. Эти вопросы освещены в главе 3 – как минимум в течение 8 недель, из них в течение
СЧНС, и в главе 1 – Введение. 4 недель в дозе 2 мг/кг/сутки или 60 мг/м2/сутки,
Потенциальные преимущества терапии вклю- и затем в течение 4 недель в дозе 1,5 мг/кг или
чают излечение заболевания, контролирование 40 мг/м2 в альтернирующем режиме [99]. Конста-
нефротического синдрома и/или замедление про- тированная на этом этапе стероид-резистентность
грессирования в направлении тХПН. диктует необходимость выполнения биопсии поч-
50 ГЛАВА 4. СТЕРОИД-РЕЗИСТЕНТНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ
Длительность Ремиссия:
Относительный
Автор n Препарат Контроль лечения полная или Заключение
риск ремиссии
(мес.) частичная
Lieberman, 24 Циклоспорин Плацебо 6 12 (100%) 5,48 Ремиссия
1996 [109] vs 2 (17%) (1,95–15,44) Цс > плацебо
Ponticelli, 17a Циклоспорин Симптомати- 12б 6 (60%) 9,45 Ремиссия
1993 [110] ческая терапия vs 0 (0%) (0,62–1,51) Цс > контроля
Garin, 8 Циклоспорин Нет 2 0 (0%) 0 Нет значимых
1988 [108] vs 0 (0%) (0,0–0,0) различий
Choudhry, 41 Такролимус+ Циклоспорин + 12 18 (86%) 1,14 Нет значимых
2009 [113] преднизон ПЗ vs 15 (75%) (0,84–1,55) различий
Gipson, 138 Циклоспорин ММФ + дексаме- 12 33 (45,8%) 1,35 Нет значимых
2011 [111] тазон vs 22 (33%) (0,90–2,10) различий
КНИ – ингибиторы кальциневрина, СРНС – стероид-резистентный нефротический синдром.
a
Дети.
б
Шесть месяцев полной дозы с последующим снижением на 25% каждые 2 месяца.
52 ГЛАВА 4. СТЕРОИД-РЕЗИСТЕНТНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ
лечения [111]. По результатам серий наблюдений, различных когортах (количество больных в когорте
полные и частичные ремиссии менее часты при колебалось от 4 и 34 пациентов) [112]. РКИ, посвя-
нефротическом синдроме, ассоциированном с щенные оценке влияния лежащих в основе СРНС
мутациями подоцина. Тем не менее было показано, генетических мутаций, не проводились.
что ремиссии могут развиваться, поэтому предпо-
лагается, что пробная терапия КНИ может инду- Блокаторы РАС
цировать по меньшей мере частичную ремиссию Для снижения протеинурии при СРНС в до-
даже у этих пациентов [112]. полнение к терапии КНИ рекомендуются блока-
Такролимус сравнивали с циклоспорином торы РАС. В 2 РКИ было показано уменьшение
в одном исследовании с участием 41 больного. протеинурии при использовании иАПФ – эна-
Исследование не выявило значимых различий в лаприла [115] и фозиноприла [116]. Наблюдалось
воздействии на протеинурию. В данном исследо- дозозависимое снижение протеинурии: 33%-ное
вании частота нефротоксичности, артериальной уменьшение протеинурии при дозе эналаприла
гипертонии и сахарного диабета не различалась 0,2 мг/кг, и 52%-ное уменьшение протеинурии при
между циклоспорином и такролимусом. Различие дозе эналаприла 0,6 мг/кг [115].
между этими препаратами было выявлено лишь Эпидемиологические данные ретроспектив-
в отношении таких побочных эффектов, как ча- ных когортных исследований у взрослых и детей с
стота гипертрихоза (95% по сравнению 0%, p < ФСГС [99, 103] показали, что риск развития почеч-
0,001) и гиперплазии десен (60% по сравнению ной недостаточности значительно выше у пациен-
5%, p < 0,001) для циклоспорина и такролимуса тов, не достигших частичной или полной ремиссии
соответственно, эти различия могут существенно протеинурии. Имеются только 2 опубликованных
повлиять на соблюдение больными рекомендаций РКИ, которые доказывают эффективность комби-
по лечению. нации циклоспорина и блокаторов РАС при СРНС.
Оптимальная длительность терапии КНИ
неизвестна. В опубликованных РКИ у детей ис- АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ КНИ МЕТОДЫ
пользовались 6- и 12-месячные курсы лечения. ЛЕЧЕНИЯ
Снижение протеинурии было документировано
в сроки 4,4 ± 1,8 недели [109], с медианой до до- Высокие дозы кортикостероидов. Имеется низ-
стижения полной или частичной ремиссии 8 и 12 кая степень доказательности, что более длительные
недель соответственно [113]. После прекращения курсы кортикостероидов внутрь или в/в, назначае-
6- и 12-месячного лечения рецидивы были до- мые после традиционных инициальных режимов
кументированы у 70% пациентов, ответивших на использования стероидов, могут увеличить веро-
терапию КНИ. Увеличение сроков лечения сверх ятность ремиссии. В одном исследовании дети с
12 месяцев для предотвращения рецидивов явля- СРНС, определяемым на основании резистент-
ется обычной практикой, однако влияние такого ности к 4 неделям ежедневной терапии и 4 неделям
подхода на риск рецидивов, отдаленное состояние альтернирующего приема преднизона, получали
функции почек и риск нефротоксичности не уста- 6 доз кортикостероидов в/в (метилпреднизолон
новлено. Мониторинг концентрации препаратов или дексаметазон) в комбинации с преднизоном
используется достаточно широко, но оптимальные внутрь. Непосредственный эффект оценивали к
уровни для СРНС неизвестны. концу 2 недель лечения в данном режиме. Качество
Нет данных, сравнивающих циклоспорин в исследования оказалось низким, так как только
виде монотерапии с комбинацией циклоспорина меньшинство рандомизированых к метилпредни-
и низких доз преднизона. Следовательно, не- золону больных действительно получали данный
обходимость применения КС в дополнение к препарат. Остальные пациенты получали лечение
КНИ при СРНС не установлена. Малые дозы КС дексаметазоном. Из 81 пациента, получавшего
рекомендованы здесь в соответствии с режимами, лечение, результаты были оценены у 78. Пульс-
применявшимися в большинстве клинических терапия кортикостероидами индуцировала 34%
исследований. Рекомендуется постепенное сни- полных ремиссий и 13% частичных ремиссий,
жение дозы до наименьшего уровня, способного значимых различий между группами метилпредни-
поддерживать ремиссию. золона и дексаметазона не найдено [117]. Частота
Влияние подоцит-повреждающих генетических ремиссий на фоне малых доз кортикостероидов в
полиморфизмов на результаты иммуномодулирую- небольших рандомизированых исследованиях у
щей терапии оценено в малых когортных иссле- больных с СРНС показана в таблице 6 и дает осно-
дованиях у больных генетически обусловленным вания заключить, что более 53% больных с СРНС
СРНС, с частотой ответа на терапию от 7 до 80% в достигают ремиссии на фоне продленной стеро-
ГЛАВА 4. СТЕРОИД-РЕЗИСТЕНТНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ 53
Количество Всего
Исследование Лечение Ремиссии Ответ (%)
ремиссий больных
ISKDC, 1974 [97] Преднизон Полная 6 13 46,2
Tarhish, 1996 [98] Преднизон Полная или частичная 12 21 57,1
Ответ на преднизон Полная или частичная 18 34 52,9
Liberman, 1996 [109] Плацебо Частичная 2 12 16,7
Ponticelli, 1993 [110] Без стероидов Полная или частичная 0 7 0
Garin, 1988 [108] Плацебо Полная 0 4 0
Нет ответа на преднизон Полная или частичная 2 23 8,7
ISKDC – Международное исследование болезней почек у детей (International Study of Kidney Disease in Children).
идной терапии; и только 0–17% (в среднем 8%) ремиссии при терапии циклофосфамидом с кор-
достигают ремиссии без дополнительной терапии. тикостероидами по сравнению с монотерапией
ММФ. Имеется лишь одно РКИ, оценивающее кортикостероидами. Полной ремиссии достигли
эффективность ММФ в комбинации с дексаме- 10/18 в группе комбинированной и 6/13 в группе
тазоном внутрь по сравнению с циклоспорином. монотерапии, с увеличением частоты побочных
Пациенты, получавшие ММФ, достигли суммарно эффектов при комбинированном лечении [119].
полной или частичной ремиссии в 33% случаев при Несмотря на неточности, которые могли повлиять
длительности лечения 12 месяцев. Исследование на оценку риска, коэффициент риска и ДИ оказа-
не выявило значимых различий между группами лись близки к 1. В исследовании Tarshish, сравни-
лечения (табл. 5) [111]. Сходным образом наблюда- вавшем циклофосфамид плюс кортикостероиды с
тельные исследования, включавшие детей с СРНС, монотерапией кортикостероидами, также не полу-
леченных ММФ в течение как минимум 6 месяцев, чено данных в пользу добавления циклофосфами-
продемонстрировали частоту полных ремиссий от да, ремиссии достигли 16/32 при комбинированной
23 до 62%, частичных ремиссий – от 25 до 37% и терапии и 12/21 при монотерпии (P = NS). Одно
отсутствие ремиссии – от 8 до 40% [116, 118]. дополнительное рандомизированное исследование
Цитостатические препараты. Имеется средняя сравнивало циклофосфамид (n = 17) и циклоспо-
степень доказательности, позволяющая полагать, рин (n = 15). Исследование было остановлено
что цитостатические препараты не следует ис- на 12-й неделе, согласно заранее установленным
пользовать у детей с СРНС. Основанием служат критериям прекращения, из-за значимых разли-
два рандомизированных контролируемых исследо- чий между совокупностью полных и частичных
вания, которые показали отсутствие преимуществ ремиссий – 60% в группе циклоспорина и 17% в
при применении этих препаратов в комбинации группе циклофосфамида (p < 0,05) [120]. В настоя-
с преднизоном по сравнению с монотерапией щее время принято считать, что потенциальный
преднизоном. Доказательства имеют среднее ка- вред от воздействия цитостатических препаратов,
чество из-за небольшого размера выборки (табл. 7) включая серьезные инфекции, повышенный риск
[97, 98]. В исследовании ISKDS показано, что не новообразований в отдаленные сроки, снижение
было значимых различий в достижении полной фертильности, геморрагические циститы и алло-
Ремиссия
Относительный
Автор n Вмешательство Контроль полная или Выводы
риск ремиссии
частичная
ISKDC, 31 Циклофосфамид внутрь + Преднизон 10 (56% ) 1,20 Н/О
1974 [97] преднизон 3 месяца 3 месяца vs 6 (46%) (0,59–2,47)
Tarhish, 53 Циклофосфамид внутрь Преднизон 16 (50%) 0,88 Н/О
1996 [98] 3 месяца + преднизон 12 месяцев ч/д vs 12 (57%) (0,53–1,45)
12 месяцев ч/д
ISKDC – Международное исследование болезней почек у детей (International Study of Kidney Disease in Children), Н/О – не сделаны, ч/д – через
день, СРНС – стероид-резистентный нефротический синдром.
54 ГЛАВА 4. СТЕРОИД-РЕЗИСТЕНТНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ
пецию, намного превышает их любые доказанные метода лечения. Варианты предоставляются без
преимущества [43]. приоритизации и включают кортикостероиды
Ритуксимаб. Ритуксимаб не рекомендуется как внутрь, повторное применение ранее эффектив-
вариант терапии при СРНС в связи с отсутствием ного иммуносупрессивного препарата или выбор
РКИ и риском развития серьезных побочных эф- альтернативного иммуносупрессанта во избежание
фектов, которые могут длительно персистировать потенциальной токсичности. Повторная оценка
после прекращения лечения [82]. Тем не менее он соотношения «риск/польза» является все более и
может являться многообещающим препаратом, более важной при каждом следующем рецидиве.
однако требуются проспективные рандомизиро-
ванные исследования. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
Рецидивирующее течение ИССЛЕДОВАНИЙ
У пациентов с СРНС и рецидивами нефро- • Необходимы РКИ при резистентном нефро-
тического синдрома после достижения полной тическом синдроме, сравнивающие КНИ
ремиссии мы предполагаем проведение повторно и альтернативные иммуносупрессивные и
ранее эффективной иммуносупрессивной терапии. не-иммуносупрессивные препараты.
Эти рекомендации базируются на убеждении, что • Требуется исследование вариантов терапии
неконтролируемый СРНС, скорее всего, приве- для пациентов с нефротическим синдромом,
дет как к осложнениям самого персистирующего ассоциированным с генетическими мутация-
нефротического статуса, так и к высокому риску ми.
развития почечной недостаточности. В литературе • Необходимы РКИ, исследующие эффектив-
нет доказательств в пользу выбора того или иного ность ритуксимаба при СРНС.
55
щим нефротическим синдромом в детстве. Данное при применении КНИ, но следует контролировать
исследование не выявило повышения частоты концентрации КНИ во избежание нефротоксич-
сердечно-сосудистых заболеваний, что свидетель- ности [73].
ствует об отсутствии влияния интермиттирующей
гиперлипидемии во время рецидивов нефротиче- РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
ского синдрома в детстве на отдаленный прогноз в ИССЛЕДОВАНИЙ
отношении сердечно-сосудистой патологии [149].
Использование антилипидемических препаратов и • Необходимы РКИ для оценки применения
иАПФ или БРА может рассматриваться в каждом КНИ или ММФ в качестве альтернативы
конкретном случае на индивидуальной основе кортикостероидам для лечения первого
при ЧР/СЗ БМИ у взрослых в тех случаях, когда эпизода БМИ у взрослых.
быстрая ремиссия не была достигнута. Важно от- • Необходимы РКИ для сравнения КНИ с
метить, что добавление иАПФ или БРА у пациентов циклофосфамидом при ЧР/СЗ БМИ, чтобы
с тяжелым нефротическим синдромом, получаю- установить, какому из КНИ – циклоспорину
щих массивную диуретическую терапию, может или такролимусу – стоит отдавать предпо-
спровоцировать развитие ОПП. чтение.
• Необходимы РКИ для изучения роли ритук-
Экономические соображения симаба при ЧР/СЗ БМИ.
Преднизолон и циклофосфамид менее дорого- • Необходимы РКИ для изучения роли лева-
стоящие препараты, чем КНИ и ММФ. Факторы мизола при ЧР/СЗ БМИ.
стоимости необходимо учитывать у пациентов, не • Должны быть собраны доказательства для
имеющих возможности приобрести или получить оценки отдаленного риска развития сердеч
более дорогие препараты [151]. Добавление кето- но-сосудистых, метаболических, инфекци-
коназола является безопасным и может привести онных и костных осложнений при ЧР/СЗ
к значительному снижению стоимости лечения БМИ и на фоне ее лечения.
60
Классификация Определение
Полная ремиссия Снижение протеинурии до <0,3 г/сутки или <300 мг/г (<30 мг/ммоль) к креатинину мочи, нор-
мальные показатели сывороточного креатинина, сывороточный альбумин >3,5 г/дл (35 г/л)
Частичная ремиссия* Снижение протеинурии до 0,3–3,5 г/сутки (300–3500 мг/г [30–350 мг/ммоль]) к креатинину
мочи, cтабилизация показателей сывороточного креатинина (изменения креатинина <25%)
или
Снижение протеинурии до 0,3–3,5 г/сутки (300–3500 мг/г [30–350 мг/ммоль]) к креатинину
мочи, снижение уровня сывороточного креатинина крови >50% от исходного и стабильный
уровень сывороточного креатинина (изменения креатинина <25%)
Рецидив Протеинурия >3,5 г/сутки или >3500 мг/г (>350мг/ммоль) к креатинину мочи после дости-
жения полной ремиссии
Частые рецидивы Нет определения у взрослых
Стероид-зависимость Два рецидива во время терапии стероидами или в течение 2 недель после окончания тера-
пии стероидами
Стероид- Персистирование протеинурии, несмотря на терапию преднизоном в дозе 1 мг/кг/сутки или
резистентность 2 мг/кг через день в течение >4 месяцев
ФСГС – фокальный сегментарный гломерулосклероз
*В литературе используются оба определения ЧР.
ГЛАВА 6. ИДИОПАТИЧЕСКИЙ ФОКАЛЬНЫЙ СЕГМЕНТАРНЫЙ ГЛОМЕРУЛОСКЛЕРОЗ У ВЗРОСЛЫХ 63
Терапия СР ФСГС
Циклоспорин
3–5 мг/кг/сутки: в двух равноразделенных дозах (инициальный целевой уровень 125–175 нг/мл [104–146 нмоль/л]);
в случае достижения ремиссии продолжить лечение в течение 1 года, далее с попыткой медленной отмены: сниже-
ние дозы циклоспорина на 25% каждые 2 месяца. При отсутствии ремиссии в течение 6 месяцев лечение циклоспо-
рином следует прекратить.
или
Такролимус
0,1–0,2 мг/кг/сутки в двух равноразделенных дозах (инициальный целевой уровень 5–10 нг/мл [6–12 нмоль/л]);
в случае достижения ремиссии см. рекомендации, касающиеся циклоспорина.
и
Преднизон
0,15 мг/кг/сутки 4–6 месяцев со снижением дозы в течение 4–8 недель до полной отмены.
ФСГС – фокальный сегментарный гломерулосклероз, СР – стероид-резистентность.
тификации ИМН по принципу «не исключено». • СКр повышается на 30% или более в течение
При ИМН среди иммунных депозитов доминируют 6–12 месяцев от момента установки диагноза
субклассы ИГ-G4, тогда как при вторичных формах (но рСКФ не менее 25–30 мл/мин на 1,73 м2),
МН преобладают ИГ-G1, ИГ-G2 и/или ИГ-G3 и эти изменения не могут быть объяснены дру-
[194, 195]. гими осложнениями (2C).
Наиболее важные причины вторичной МН 7.2.2. Не применять иммуносупрессивную терапию
включают системную красную волчанку (у молодых у пациентов со стабильным СКр >3,5 мг/дл
женщин), хронический гепатит В (особенно в Вос- (>309 мкмоль/л) (или рСКФ <30 мл/мин на
точной Азии [196]), лекарства (такие как НВПС, 1,73 м2) и уменьшением размеров почек по
соединения золота и ртути) и злокачественные данным ультразвукового исследования (длина
новообразования (особенно у пациентов старше почки <8 см), или у пациентов с тяжелыми или
65 лет). До начала специфической иммуносупрес- потенциально жизнеугрожающими инфекция-
сивной терапии должно быть проведено целена- ми (нет степени).
правленное обследование для исключения при-
чин вторичной МН. Детальное морфологическое ПРЕДПОСЫЛКИ
исследование выявляет наличие мезангиальных
депозитов при электронной микроскопии и рас- Наиболее частым проявлением ИМН является
пространенные депозиты ИГ-G1, ИГ-G2 и/или нефротический синдром с сохранной функцией
ИГ-G3 при иммунофлюоресценции при вторичных почек. Около 50% пациентов с персистирующей
формах МН. Эти находки позволяют заподозрить высокой протеинурией в конечном счете про-
вторичные формы МН (см. также табл. 13, где под- грессируют до тХПН, нередко после многих лет
робно перечислены причины МН). наблюдения. Полная ремиссия нефротического
синдрома является предиктором хорошей отда-
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ ленной почечной выживаемости и выживаемости
ИССЛЕДОВАНИЙ пациентов. Частичная ремиссия также значимо
уменьшает риск развития прогрессирования за-
• Необходимо проведение исследований для болевания до тХПН (см. табл. 14 для определений
валидации практической ценности опреде- полной и частичной ремиссии, используемых в
ления антител к рецепторам М-типа фосфо- данной главе). Поэтому основной целью лечения
липазы А2, в аспекте точности этого метода является индукция длительной ремиссии про-
для разграничения первичных и вторичных теинурии. Все используемые на сегодняшний день
форм МН. варианты терапии характеризуются значительной
• Необходимо проведение исследований для токсичностью, поэтому, чтобы связанные с лече-
определения наиболее эффективной с точки нием побочные эффекты были минимальными,
зрения стоимости панели обследований для очень важен отбор пациентов с высоким риском
скрининга лежащих в основе МН (скрытых) прогрессирования. Степень протеинурии и дли-
злокачественных заболеваний у пожилых тельность ее персистирования в течение периода
пациентов. наблюдения помогает отбору пациентов для те-
рапии. В отношении течения ИМН не имеется
7.2. Отбор взрослых пациентов с ИМН для лече-
согласованного определения «точки невозврата»,
ния иммуносупрессивными препаратами (см.
после достижения которой риск лечения иммуно-
Рекомендации для детей с ИМН 7.8). супрессантами становился бы неприемлемым и
7.2.1. Мы рекомендуем начинать инициальную бесполезным. Однако наличие тяжелого тубуло-
терапию только пациентам с нефротическим интерстициального фиброза, атрофии канальцев
синдромом и при наличии одного из следующих и гломерулярного склероза по данным биопсии, в
условий: сочетании с персистирующим повышением СКр
• экскреция белка превышает 4 г/сутки и сохра- >3,5 мг/дл (>309 мкмоль/л) (или рСКФ <30 мл/
няется на уровне более 50% от исходного, и мин на 1,73 м2) и уменьшением размеров почек при
• не имеет тенденции к снижению на фоне УЗИ могут служить критериями оценки.
антигипертензивной и антипротеинурической
терапии в течение периода наблюдения как ОБОСНОВАНИЕ
минимум 6 месяцев (1B);
• имеются тяжелые, инвалидизирующие и жиз- • Имеется низкая и средняя степень доказа-
неугрожающие симптомы, связанные с нефро- тельности в поддержку того, что пациенты со
тическим синдромом (1C); средним уровнем протеинурии <4,0 г/сутки
68 ГЛАВА 7. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ МЕМБРАНОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ
Аутоиммунные Инфекции
Аутоиммунные заболевания Гепатит В
Системная красная волчанка Гепатит С
Ревматоидный артрит Вирус иммунодефицита человека
Смешанное заболевание соединительной ткани Малярия
Дерматомиозит Шистосомоз
Анкилозирующий спондилит Филяриоз
Системная склеродермия Сифилис
Миастения gravis Эндокардит (вызванный энтерококком)
Буллезный пемфигоид Эхинококкоз
Аутоиммунный тиреоидит Лепра
Синдром Шегрена
Височный артериит
Болезнь Крона
Реакция «трансплантат против хозяина»
Злокачественные новообразования
Карциномы Не-карциномы
Легких Ходжкинская лимфома
Пищевода Не-ходжкинская лимфома
Толстой кишки Хронический лимфолейкоз
Молочной железы Мезотелиома
Желудка Меланома
Почки Опухоль Вильмса
Яичников Аденома печени
Простаты Ангиофолликулярная лимфома
Полости рта и гортани Шваннома
Нейробластома
Ганглионейрома надпочечников
Лекарства/токсины Редкие
Золото Сахарный диабет (ассоциация или причина?)
Пеницилламин Саркодиоз
Буцилламин Серповидно-клеточная анемия
Ртутные препараты Поликистоз
Каптоприл Дефицит α1-антитрипсина
Пробеницид Болезнь Вебера–Кристиана
Триметадион Первичный билиарный цирроз
Нестероидные противовоспалительные препараты Системный мастоцитоз
Ингибиторы циклооксигеназы-2 Синдром Гийена–Барре
Клопидогрель Уртикарный васкулит
Литий Гемолитико-уремический синдром
Формальдегид Герпетиформный дерматит
Углеводородные соединения Миелодисплазия
или те, кто достиг полной или частичной ре- ского синдрома, поэтому рационально отло-
миссии, имеют хороший отдаленный прогноз. жить специфическую терапию как минимум
• Наблюдательные исследования естественно- на 6 месяцев, используя при этом поддержи-
го течения ИМН показали, что мужской пол, вающую терапию, включающую блокаторы
персистирующая тяжелая протеинурия и по- РАС (детали см. в главе 1), если только у па-
вышенный уровень СКр на момент установ- циента не выявляется необъяснимое быстро-
ки диагноза являются предикторами риска развивающееся нарушение функции почек
дальнейшего прогрессирующего снижения и нет осложнений, связанных с тяжелым не-
функции почек, хотя не все эти факторы контролируемым нефротическим синдромом.
являются независимыми факторами риска. Однако частота спонтанных ремиссий менее
• Примерно у 30–35% пациентов с ИМН может вероятна, если на момент установки диагноза
развиться спонтанная ремиссия нефротиче- имеется высокий уровень протеинурии.
ГЛАВА 7. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ МЕМБРАНОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ 69
Полная ремиссия: экскреция белка с мочой <0,3 г/сутки (оБ/К < 300 мг/г или <30 мг/ммоль), дважды с интервалом
не менее недели, при нормальном уровне сывороточного альбумина и креатинина
Частичная ремиссия: экскреция белка с мочой <3,5 г/сутки (оБ/К < 3500 мг/г или <350 мг/ммоль) и снижение про-
теинурии до 50% или более от максимального уровня, дважды с интервалом не менее недели, при повышении
или нормализации уровня сывороточного альбумина и стабильном сывороточном креатинине
МН – мембранозная нефропатия, оБ/К – отношение «белок/креатинин мочи» (см. также главу 1).
и 50%-ное снижение протеинурии от исходного шения этой терапии, прежде чем констатиро-
уровня в течение первого года наблюдения были вать безуспешность лечения, если только не
значимыми независимыми предикторами раз- отмечается резкого снижения функции почек
вития ремиссии. Большинство опубликованных или развития жизнеугрожающих симптомов,
исследований естественного течения заболевания связанных с нефротическим синдромом (см.
были выполнены в эпоху, когда блокада РАС еще не также рекомендацию 7.2.1) (1C).
была доступна. Влияние длительного применения 7.3.4. Выполнять повторную биопсию почки, только
блокаторов РАС при ИМН было оценено в основ- если у пациента отмечается быстрое сниже-
ном в наблюдательных исследованиях и отмечалось ние функции почек (удвоение СКр в течение
только у пациентов с протеинурией <10 г/л в начале 1–2 месяцев наблюдения) при отсутствии
наблюдения. В недавно проведенном небольшом массивной протеинурии (>15 г/сутки) (нет
РКИ (n = 27) сравнили иАПФ (лизиноприл в дозе степени).
до 10 мг/сутки) и БРА (лозартан в дозе до 100 мг/ 7.3.5. Модифицировать дозу циклофосфамида или
сутки) у пациентов с ИМН и вариабельной про- хлорамбуцила в соответствии с возрастом
теинурией (2,5–7 г/сутки). Оба препарата были больного и рСКФ (нет степени).
сопоставимы по эффективности и снижали про- 7.3.6. Мы предлагаем постоянное ежедневное (не
теинурию в среднем до 2,5 г/сутки за 12 месяцев. циклическое) использование алкилирующих
Отсутствие плацебо-контроля и невозможность
препаратов, которое также может быть эф-
включить пациентов с более высоким уровнем
фективно, но ассоциировано с большим риском
протеинурии (>8–10 г/сутки) ослабили значимость
токсичности, особенно при длительности при-
этого исследования [223]. Имеется низкая степень
менения в течение >6 месяцев (2C).
доказательности значимости других предикторов,
таких как гипертензия, гистологические признаки
интерстициального фиброза и атрофии канальцев,
ПРЕДПОСЫЛКИ
постоянный повышенный уровень С5b-9 в моче В трех РКИ было показано, что монотерапия
и повышенная экскреция низко- или высоко- кортикостероидами внутрь не более эффектив-
молекулярных белков (β2-микроглобулина и на, чем симптоматическая терапия при ИМН.
ИГ-G) с мочой [224, 225]. Выделение стадий МН Алкилирующие препараты (циклофосфамид или
на основании гистологических критериев имеет хлорамбуцил), назначаемые внутрь, обычно в со-
ограниченное значение для прогнозирования ис- четании со стероидами, эффективны в отношении
ходов или ответа на терапию при ИМН. индукции ремиссии и предотвращения тХПН.
Профиль токсичности позволяет предположить,
7.3. Инициальная терапия ИМН
что циклофосфамид может быть предпочтительнее,
7.3.1. Мы рекомендуем проводить инициальную чем хлорамбуцил.
терапию 6-месячным курсом с чередованием
циклов кортикостероидов внутрь и внутривенно
ОБОСНОВАНИЕ
и алкилирующих препаратов (см. табл. 15) (1B).
7.3.2. Мы предлагаем использовать для инициальной • Имеется средняя степень доказательности,
терапии скорее циклофосфамид, чем хлорам- чтобы рекомендовать циклический режим
буцил (2B). применения алкилирующих препаратов
7.3.3. При отсутствии достижения ремиссии мы (циклофосфамида или хлорбамбуцила) и
рекомендуем вести пациентов консервативно кортикостероидов в/в пульсами и внутрь в
в течение как минимум 6 месяцев после завер- течение 6 месяцев (см. табл. 15 для описания
Месяц 1. В/в метилпреднизолон (1 г) ежедневно трижды, затем внутрь метилпреднизолон (0,5 мг/кг/сутки) в тече-
ние 27 дней
Месяц 2. Хлорамбуцил внутрь (0,15–0,2 мг/кг/сутки) или циклофосфамид внутрь (2,0 мг/кг/сут) в течение 30 дней*
Месяц 3. Повторить месяц 1
Месяц 4. Повторить месяц 2
Месяц 5. Повторить месяц 1
Месяц 6. Повторить месяц 2
*
Контролировать креатинин сыворотки, альбумин, лейкоциты периферической крови и экскрецию белка с мочой каждые 2 недели в течение
первых 2 месяцев, затем ежемесячно до 6 месяцев. Если количество лейкоцитов в периферической крови снижается до <3500/мм3, отменить
хлорамбуцил или циклофосфамид до восстановления лейкоцитов до >4000/мм3.
ГЛАВА 7. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ МЕМБРАНОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ 71
Риски Преимущества
Повышенный риск оппортунистических инфекций Предотвращение ХБП и тХПН
Реактивация вирусных гепатитов Профилактика осложнений нефротического синдрома
Алопеция (тромбозы, прогрессирование атеросклероза)
Гонадотоксичность (азооспермия, нарушения овуляции) Увеличение продолжительности жизни, улучшение
Геморрагический цистит (только на циклофосфамиде) качества жизни
Новообразования (миелодиспластический синдром,
острый миелолейкоз, рак мочевого пузыря, рак матки)
Токсический гепатит
ХБП – хроническая болезнь почек, тХПН – терминальная стадия хронической почечной недостаточности, МН – мембранозная нефропатия.
72 ГЛАВА 7. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ МЕМБРАНОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ
течения заболевания и во всех будущих ис- как минимум 6 месяцев, и продолжение лечения
следованиях по терапии ИМН, с тем чтобы еще как минимум 6–12 месяцев при благоприятном
оценить их вклад в определение вероятности воздействии на протеинурию, с учетом высокой
спонтанных ремиссий, ответа на лечение и частоты рецидивов при ранней отмене терапии.
прогноза. Предлагаемые дозы КНИ при ИМН представлены
в таблице 18.
7.4. Альтернативные режимы для инициальной
терапии ИМН: терапия КНИ Циклоспорин
7.4.1. Мы рекомендуем использовать циклоспорин или В ранних неконтролируемых исследованиях
такролимус в течение как минимум 6 месяцев у показан первоначальный благоприятный эффект,
пациентов, отвечающих критериям проведения но и высокая частота рецидивов при примене-
инициальной терапии (как это описано в реко- нии циклоспорина у больных с ИМН [247, 248].
мендации 7.2.1), которые либо отказываются от В слепом рандомизированном контролируемом
циклического применения кортикостероидов/ исследовании 51 больной со стероид-резистентной
алкилирующих препаратов, либо имеют про- МН получал лечение низкими дозами преднизона
тивопоказания к этим препаратам (см. табл. 18 и циклоспорином либо преднизоном и плацебо
для специальных рекомендаций по дозировке) [249]. У 69% пациентов развилась полная и частич-
(1C). ная ремиссия, но частота рецидивов после отмены
7.4.2. Мы предлагаем отменять КНИ у пациентов, циклоспорина была значительной, порядка 45% к
которые не достигли полной или частичной концу 1 года наблюдения. Данные наблюдательных
ремиссии в течение 6 месяцев лечения (2C). исследований немецкой Группы по исследованию
7.4.3. Мы предлагаем снижать дозу КНИ с интерва- циклоспорина при нефротическом синдроме по-
лами в 4–8 недель до 50% от начальной дозы, казали, что удлинение срока лечения циклоспо-
если ремиссия сохраняется и нет признаков рином до 1 года и более приводит к увеличению
КНИ-токсичности, ограничивающей лечение, количества полных ремиссий (34%) и большей
и продолжать терапию в течение как минимум устойчивости ремиссий [144]. В настоящее время
12 месяцев (2C). рекомендации для пациентов, отвечающих на те-
7.4.4. Мы предлагаем регулярно мониторировать рапию циклоспорином, предлагают продолжать
уровень КНИ в крови в период инициальной лечение циклоспорином в течение как минимум
терапии, а также при выявлении необъяснимого 1 года [182]. Длительное применение низких доз
повышения СКр (>20%) в любом периоде лече- циклоспорина (приблизительно 1,5 мг/кг/сутки)
ния (нет степени) (см. табл. 18 для специальных может рассматриваться как вариант поддержи-
рекомендаций по дозированию КНИ). вающей терапии у пациентов, достигших полной
или частичной ремиссии, особенно при высоком
ОБОСНОВАНИЕ риске развития рецидивов [250]. Рекомендуется
регулярный контроль концентрации препарата
Имеется низкий или средний уровень доказа- в крови, а также функции почек, в соответствии
тельности для того, чтобы рекомендовать терапию с данными опыта наблюдения пациентов после
КНИ (циклоспорином или такролимусом) в ка- трансплантации почки. Не существует доказатель-
честве альтернативы циклическому применению ной базы для больных ИМН, которая позволила бы
кортикостероидов/алкилирующих препаратов при определить оптимальный уровень циклоспорина
ИМН. Имеется низкий уровень доказательности, в крови. Уровень циклоспорина, обычно считаю-
чтобы предлагать использование ИКН в течение щийся нетоксичным, составляет 125–175 нг/мл
Циклоспорин: 3,5–5,0 мг/кг/сутки внутрь в два приема в равных дозах с интервалом в 12 часов, в комбинации с
преднизоном 0,15 мг/кг/сутки, в течение 6 месяцев. Мы предлагаем начинать терапию с наименьшей рекомендо-
ванной дозы и постепенно повышать ее при необходимости, во избежание острой нефротоксичности (Сандиммун®,
Неорал® и генерики циклоспорина считаются эквивалентными)
Такролимус: 0,05–0,075 мг/кг/сутки внутрь в два приема с интервалом в 12 часов, без преднизолона, в течение
6–12 месяцев. Мы предлагаем начинать терапию с наименьшей рекомендованной дозы и постепенно повышать ее
при необходимости, во избежание острой нефротоксичности
Примечание. Необходимо мониторировать концентрацию препаратов в крови.
ГЛАВА 7. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ МЕМБРАНОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ 75
[104–146 нмоль/л] (С0, концентрация натощак) группах. Эти данные говорят в пользу применения
или 400–600 нг/мл [333–500 нмоль/л] (С2, концен- такролимуса короткими курсами (в сочетании со
трация через 2 часа после приема препарата) [182]. стероидами или изолированно), в качестве альтер-
Имеется только одно небольшое РКИ, касаю- нативы применению алкилирующих препаратов
щееся использования циклоспорина при высоком внутрь [254]. Однако отдаленная эффективность
уровне протеинурии и прогрессирующей почечной режимов на основе такролимуса при ИМН остается
недостаточности [251]. В начале лечения КлКр в неясной [259].
среднем составлял 55 мл/мин, а средний уровень
протеинурии – 11 г/сутки. После 12 месяцев те- Использование КНИ у пациентов со сниженной
рапии циклоспорином отмечалось значительное функцией почек
снижение протеинурии, и скорость утраты почеч- Нефротоксичность КНИ может усиливаться
ной функции уменьшилась с –2,4 до –0,7 мл/мин в при уже существующем нарушении функции по-
месяц, при этом у получавших плацебо изменений чек. Режимы на основе циклофосфамида в данной
не было: – 2,2 и – 2,1 мл/мин в месяц (p < 0,02). ситуации могут быть предпочтительнее, однако
Такая положительная динамика была устойчивой рекомендуется редуцировать дозы алкилирующих
приблизительно у 50% больных в течение 2 лет препаратов. Имеется слабая доказательная база
после прекращения лечения циклоспорином [208, касательно выбора между режимами на основе
247, 251–253]. КНИ или алкилирующих препаратов у этой груп-
пы больных. В настоящее время проводится РКИ,
Такролимус
посвященное этой проблеме (ISRCTN 99959692).
В РКИ с использованием при ИМН такроли- Использование других препаратов, в том числе
муса в виде монотерапии пациенты с нормальной ритуксимаба, ММФ и/или АКТГ у этой группы
функцией почек (n = 25) и средней протеинурией пациентов заслуживает дальнейшего изучения,
около 8 г/сутки, получавшие такролимус (0,05 мг/ однако в настоящее время доказательств недоста-
кг/сутки) в течение 12 месяцев с постепенной от- точно, чтобы давать какие-либо специфические
меной в течение 6 месяцев, были сравнены с кон- рекомендации. Доказательств роли количествен-
трольной группой, получавшей консервативную ной оценки степени интерстициального фиброза и/
терапию (n = 23) [254]. После 18 месяцев частота или атрофии канальцев по данным биопсии почек
ремиссий составляла 94% в группе такролимуса в качестве основы для выбора режима лечения у
и только 35% в контрольной группе. Шесть па- пациентов с ИМН в настоящее время также недо-
циентов в контрольной группе и только один в статочно, чтобы давать какие-либо рекомендации.
группе такролимуса достигли вторичной конечной
точки – 50%-ного повышения СКр [254]. Почти у РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
половины пациентов после отмены такролимуса
ИССЛЕДОВАНИЙ
возникали рецидивы, так же, как это отмечалось
у больных, леченных циклоспорином. Имеется • Необходимо проведение РКИ для оценки
низкая степень доказательности в пользу пролон- эффективности, безопасности и рисков
гированного использования малых доз такролимуса длительного применения КНИ.
для поддержания ремиссии, безопасность данного • Необходимо проведение исследований для
подхода не установлена [226, 227, 229, 230, 233–235, определения роли мониторирования уровня
238, 240, 242, 243, 255–258]. КНИ в крови в период лечения у больных
ИМН.
Сравнение применения КНИ и алкилирующих
препаратов
7.5. Режимы, не рекомендуемые и не предлагаемые
В РКИ ИМН у пациентов азиатского происхож для инициальной терапии ИМН
дения сравнивали такролимус (n = 39) в течение 7.5.1. Мы рекомендуем не применять монотерапию
6–9 месяцев и циклофосфамид внутрь (n = 34) в кортикостероидами в качестве инициального
течение 4 месяцев (обе группы получали предни- лечения ИМН (1B).
зон с постепенной отменой в течение 8 месяцев) 7.5.2. Мы предлагаем не применять монотерапию
[259]. В результате не было выявлено различий ММФ для инициального лечения ИМН (2C).
между группами лечения в частоте частичных или
полных ремиссий протеинурии (79 против 69%), ПРЕДПОСЫЛКИ
или в отношении побочных эффектов в течение
12 месяцев периода наблюдения. Рецидивы воз- Целый ряд других схем помимо комбинирован-
никали приблизительно в 15% случаев в обеих ной терапии кортикостероидами/алкилирующими
76 ГЛАВА 7. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ МЕМБРАНОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ
препаратами применялись в качестве инициальной ентов с ИМН и нарушенной функцией почек (СКр
терапии при ИМН (у больных, отвечающих крите- >1,5 мг/дл [>133 мкмоль/л]), которые получали
риям, изложенным в рекомендации 7.2.1). Однако ММФ внутрь в дозе 1 г дважды в день в комбинации
ни одна из этих схем, согласно РКИ, проведенным с кортикостероидами в течение 12 месяцев, была
с адекватным количеством пациентов, не была до- сравнена с 32 пациентами группы исторического
статочно эффективной и безопасной, и поэтому не контроля, леченными в течение такого же време-
рекомендуется в качестве терапии «первой линии» ни циклофосфамидом внутрь (1,5 мг/кг/сутки) и
при ИМН. кортикостероидами [263]. Кумулятивная частота
ремиссий к 12 месяцам составила 66% в группе
ОБОСНОВАНИЕ ММФ и 72% в группе циклофосфамида (p = 0,3).
Частота побочных эффектов была одинаковой,
Монотерапия КС обострения чаще наблюдались в группе ММФ, в
том числе даже и во время лечения [263].
Имеется средний уровень доказательности,
В 2 малых РКИ сравнивали терапию ММФ в
чтобы рекомендовать не использовать монотера-
комбинации со стероидами и схему Понтичелли с
пию кортикостероидами для индукции ремиссии
чередованием алкилирующих препаратов (цикло-
или замедления прогрессирования ХБП при фосфамида и хлорамбуцила) и стероидов.
ИМН. В раннем исследовании было показано, В одном исследовании с участием 20 взрослых
что 2–3-месячный курс высоких доз преднизона в пациентов с ИМН, нефротическим синдромом и
альтернирующим режиме приводил к значитель- низким риском прогрессирования, ранее не по-
ному, по сравнению с плацебо, замедлению про- лучавших иммуносупрессантов, эффективность
грессирования почечной недостаточности, хотя и режима «ММФ+кортикостероиды» сравнивалась с
не было устойчивого воздействия на протеинурию модифицированным режимом Понтичелли (с при-
[260]. Последующие РКИ у пациентов с ИМН с менением хлорамбуцила) [264]. Не отмечено значи-
использованием идентичных режимов кортико- мых различий в количестве пациентов, достигших
стероидов или плацебо не выявили улучшения со ремиссии: 64% на ММФ и 67% на модифициро-
стороны протеинурии или функции почек (СКр) ванной схеме Понтичелли. Частота рецидивов и
ни в период приема препарата, ни в течение инфекционных осложнений была сходной в обеих
3-летнего периода наблюдения. Еще одно РКИ, группах. Лейкопения возникала чаще при исполь-
сравнивающее 6-месячный курс преднизона в аль- зовании модифицированного режима Понтичелли,
тернирующем режиме (n = 18) и неспецифическое чем при применении ММФ. В другом небольшом
лечение (n = 77), показало отсутствие значимых РКИ [264А] у 21 «наивного» пациента с ИМН
преимуществ монотерапии кортикостероидами «ММФ+стероиды» сравнивали с режимом Пон-
как для индукции ремиссии, так и в отношении тичелли. Частота полных или частичных ремиссий
сохранения функции почек, даже после того как составила 64% (7/11) в группе ММФ и 80% (8/10) в
данные были скорректированы и в анализ вошли группе алкилирующих препаратов/стероидов. В те-
только пациенты с протеинурией >3,5 г/сутки на чение короткого периода наблюдения ни у одного
момент включения в исследование [261]. Тем не из пациентов на ММФ не было рецидивов, и только
менее результаты ретроспективных исследова- у одного больного, получавшего лечение по схеме
ний, проведенных среди азиатского населения (в Понтичелли, развился рецидив (NS).
Японии), позволяют предположить возможное И напротив, в пилотном РКИ, включавшем
преимущество монотерапии стероидами [262]. взрослых «наивных» пациентов с ИМН, нефроти-
Данные анализа могут быть неточными из-за ческим синдромом и низким риском прогресси-
неучтенной вариабельности течения заболевания рования, сравнивали эффективность монотерапии
и невозможности проследить пациентов в наблю- ММФ с консервативным лечением без примене-
дательном периоде до начала терапии. Упомянутые ния иммуносупрессантов. В этом исследовании
негативные РКИ включали лишь малое количество 36 пациентов с ИМН и нефротическим синдро-
пациентов азиатского происхождения для прове- мом были рандомизированы к консервативной
дения субанализа подгрупп. терапии (блокаторы РАС, статины, низкосолевая
и малобелковая диета, диуретики) в сочетании с
ММФ
ММФ (2 г/сутки, без сопутствующего назначения
ММФ в качестве инициальной терапии при стероидов) (n = 19) или только к консервативной
ИМН не был, согласно РКИ, эффективен в отно- терапии (n = 17) в течение 12 месяцев [265]. Частота
шении индукции ремиссии или торможения раз- полных или частичных ремиссий не различалась в
вития прогрессирующей ХБП. Группа из 32 паци- двух группах после 12 месяцев наблюдения.
ГЛАВА 7. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ МЕМБРАНОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ 77
Таким образом, хотя режимы использования циркулирующих В-клеток, в результате общая доза
ММФ совместно со стероидами могут быть сопо- препарата была значительно снижена [270]. Через
ставимы по эффективности со стандартным ци- 1 год количество пациентов, достигших ремиссии,
клическим режимом применения алкилирующих было таким же, как среди 24 пациентов из группы
препаратов и стероидов, существующая в настоя- исторического контроля, получавших ритуксимаб
щее время доказательная база противоречива, об- по стандартному протоколу – 4 еженедельных вве-
ладает низкой степенью достоверности и касается дения в дозе 375 мг/м2.
краткосрочных наблюдений. Значительная частота Несколько позже, в другом проспективном
рецидивов при использовании ММФ существен- наблюдательном исследовании, 20 пациентов с
но ограничивает перспективность этого похода к ИМН и исходной персистирующей протеинури-
лечению ИМН [263]. Монотерапия ММФ пред- ей >5,0 г/сутки, получали ритуксимаб (365 мг/м2
ставляется неэффективной [265]. еженедельно, 4 введения), и затем повторно в
том же режиме через 6 месяцев независимо от
Ритуксимаб динамики протеинурии [271]. Исходный уровень
На сегодняшний день не имеется РКИ с ис- протеинурии составлял 11,9 г/сутки и снизился до
пользованием ритуксимаба для инициальной 4,2 г/сутки и 2,0 г/сутки соответственно через 12
терапии ИМН, хотя крупные наблюдательные и 24 месяца, тогда как КлКр повысился с 72,4 до
исследования дали обнадеживающие результаты. 88,4 мл/мин на 1,73 м2 к 24 месяцам. Среди 18 па-
В пилотном исследовании с применением ритук- циентов, наблюдавшихся в течение 24 месяцев, у
симаба (375 мг/м2) еженедельно в течение 4 не- 4 достигнута полная ремиссия, у 12 – частичная
дель восемь пациентов с ИМН и нефротическим ремиссия (частота полных и частичных ремис-
синдромом наблюдались затем в течение 1 года сий составила 80%). Только у одного больного в
[266, 267]. Протеинурия значительно снизилась к период наблюдения развился рецидив. Более чем
12 месяцам, и функция почек оставалась стабиль- 50% пациентов в данном пилотном исследова-
ной у всех пациентов. При этом сообщается лишь нии не ответили на предшествующую терапию.
о незначительных побочных эффектах. Данные Не было отмечено краткосрочной токсичности
наблюдательного исследования, проведенного ритуксимаба. Данное исследование подкрепляет
теми же авторами, позволяют предположить, что наблюдения, ранее сделанные при применении
ритуксимаб может быть наиболее эффективен у алкилирующих препаратов/кортикостероидов –
пациентов с минимальной выраженностью тубу- протеинурия снижается постепенно, и могут
лоинтерстициального повреждения [268]. пройти месяцы после лечения, прежде чем про-
В проспективное наблюдательное исследование теинурия достигнет своего надира (т. е. макси-
были включены 15 пациентов с ИМН и протеин мального снижения).
урией >4 г/сутки, несмотря на использование Необходимы РКИ для подтверждения этих об-
иАПФ/БРА >3 месяцев, и систолическим АД надеживающих результатов, но даже имеющиеся
<130 мм рт. ст. [269]. Через 6 месяцев пациенты, у ко- к настоящему времени данные свидетельствуют о
торых сохранялась протеинурия >3 г/сутки и у кото- высокой вероятности благоприятного воздействия
рых общее число CD19+ В-лимфоцитов составляло ритуксимаба на течение заболевания у больных с
>15 клеток/мкл, получили второй курс ритуксимаба, ИМН. Частота отдаленных рецидивов неизвестна,
идентичный первому. Исходная протеинурия состав- но при краткосрочном наблюдении она представ-
ляла 13,0 ± 5,7 г/сутки (диапазон 8,4–23,5), со сни- ляется небольшой [271]. В связи с отсутствием РКИ
жением до 9,1 ± 7,4 г/сутки, 9,3 ± 7,9 г/сутки, 7,2 ± не могут быть даны специфические рекомендации в
6,2 г/сутки и 6,0 ± 7,0 г/сутки (диапазон 0,2–20) к 3, отношении использования ритуксимаба в качестве
6, 9 и 12 месяцам соответственно (среднее значение инициальной терапии ИМН.
±СО). Среднее снижение протеинурии с исходного
АКТГ
уровня к 12 месяцам составило 6,2 ± 5,1 г/сутки и
было статистически значимым (p = 0,002). Пере- Лишь одно наблюдательное исследование и
носимость лечения ритуксимабом была хорошей, и одно небольшое РКИ предоставляют предвари-
терапия была эффективна в отношении снижения тельные, низкой степени доказательности данные
протеинурии у части пациентов с ИМН. Частота об использовании АКТГ пролонгированного дей-
полных и частичных ремиссий составила около 60%, ствия для инициальной терапии ИМН.
что оказалось выше ожидаемой, исходя из известной Синтетический АКТГ-Депо (Synacthen), при-
частоты развития спонтанных ремиссий. менявшийся в течение 1 года в наблюдательном
В другом наблюдательном исследовании для исследовании, вызывал снижение протеинурии
расчета дозы ритуксимаба использовали уровень у пациентов с ИМН [272, 273]. В недавнем не-
78 ГЛАВА 7. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ МЕМБРАНОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ
большом открытом пилотном РКИ сравнивали 7.6.2. Мы предлагаем проводить лечение пациентов,
метилпреднизолон в/в и кортикостероиды внутрь резистентных к инициальной терапии КНИ, с
в комбинации с цитостатическими препаратами использованием алкилирующих препаратов/
(n = 16) и синтетический АКТГ (n = 16) в качестве кортикостероидов (2C).
инициальной терапия при ИМН. Эффективность
этих режимов оказалась сходной, по крайней ПРЕДПОСЫЛКИ
мере, в течение короткого периода наблюдения
[274]. Побочные эффекты, ассоциированные с Результаты исследований с использованием в
использованием синтетического АКТГ, включа- качестве инициальной терапии циклических схем
ли головокружения, нарушение толерантности на основе стероидов и алкилирующих препаратов в
к глюкозе, диарею и бронзовую окраску кожных чередующемся режиме или же схем на основе КНИ,
покровов, все они разрешились после окончания показали превосходную, в том числе и отдаленную,
лечения. Необходимы более крупные, и с большей почечную выживаемость и высокую частоту ре-
статистической силой РКИ, прежде чем синте- миссий [204, 233–235, 249, 254, 275]. Тем не менее
тический АКТГ может быть рекомендован для 9–28% пациентов резистентны (не достигают ре-
инициальной терапии ИМН. Предварительные миссии) к лечению стероидами и алкилирующими
результаты неконтролируемых исследований по- препаратами, и около 25% пациентов резистент-
казали аналогичный эффект недавно появившего- ны к терапии КНИ. У пациентов, не достигших
ся нативного интактного (свиного) АКТГ в форме полной или частичной ремиссии нефротического
геля, но в настоящее время еще не проведено ни синдрома, следует рассмотреть возможность про-
одного РКИ с этим препаратом АКТГ. Пока более ведения дополнительной терапии, если не имеется
широкие и статистически мощные РКИ не будут противопоказаний к этим видам лечения. Четких
проведены, никакие рекомендации по использо- предикторов ответа на альтернативные схемы
ванию АКТГ (синтетического или интактного) для лечения при резистентном течении заболевания
инициальной терапии ИМН не могут быть даны. в настоящее время нет. Отсутствие ответа на один
вид лечения не является достоверным предиктором
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ безуспешности других режимов терапии.
ИССЛЕДОВАНИЙ
ОБОСНОВАНИЕ
• Необходимо проведение крупных РКИ
с длительным периодом наблюдения для Отсутствие ответа на инициальную терапию
оценки эффективности ММФ в сочетании наблюдается у 10–30% пациентов после завер-
с кортикостероидами как инициальной те- шения полного курса лечения. Имеется низкая
рапии ИМН в сравнении с общепринятыми степень доказательности того, что резистентность
схемами. к одному режиму терапии не является надежным
• Необходимо проведение РКИ для сравне- предиктором безуспешности применения другого
ния ритуксимаба с циклической терапией режима.
алкилирующими препаратами/кортикосте- Если после проведения циклической терапии
роидами или КНИ в качестве инициальной алкилирующими препаратами/кортикостероидами
терапии ИМН с нефротическим синдро- ремиссия не наступает, альтернативой являются
мом. КНИ. Циклоспорин изучен лучше, хотя было
• Необходимо проведение РКИ для сравнения показано, что и такролимус также обеспечивает
синтетического или нативного (интактного высокую частоту ремиссий, сравнимую с общей
свиного) АКТГ в форме геля с циклической частотой ответов при комбинированной терапии
терапией алкилирующими препаратами/ стероидами и алкилирующими препаратами, осо-
кортикостероидами или КНИ в качестве бенно при его длительном применении в комбина-
инициальной терапии ИМН с нефротиче- ции со средними дозами стероидов [249].
ским синдромом. У многих резистентных к терапии пациентов
отмечается также нарушение функции почек.
7.6. Лечение ИМН, резистентной к рекомендуемой Проведено всего одно небольшое РКИ с исполь-
инициальной терапии зованием циклоспорина у пациентов с высокой
7.6.1. Мы предлагаем проводить лечение пациентов, протеинурией (>10 г/л) и прогрессирующей
резистентных к инициальной терапии алкили- почечной недостаточностью (исходный КлКр
рующими препаратами/кортикостероидами, с около 55 мл/мин). В нем показано значительное
использованием КНИ (2C). уменьшение степени потери почечной функции
ГЛАВА 7. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ МЕМБРАНОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ 79
при лечении циклоспорином [251]. Для паци- стициальным нефритом или интенсивной иммуно-
ентов, получавших циклоспорин в качестве супрессивной терапии у пациентов с полулунным
инициальной терапии и не ответивших на него нефритом (см. главы 13 и 14).
после как минимум 6-месячного лечения, мы Наконец, пульсы метилпреднизолона в/в в
предлагаем терапию на основе алкилирующих качестве монотерапии не следует использовать
препаратов, с использованием тех же режимов, для лечения резистентных вариантов заболевания,
как и при инициальной терапии этими препара- если только стабильное течение ИМН не сменяется
тами. Однако следует иметь в виду, что побочные быстропрогрессирующим течением и наслоение
эффекты могут наблюдаться с большей частотой у экстракапиллярного (полулунного) ГН на ИМН
пациентов со стабильным или прогрессирующим не доказано с помощью биопсии почки.
нарушением функции почек. В настоящее время
в Великобритании проводится рандомизирован- РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
ное исследование, посвященное сравнительной ИССЛЕДОВАНИЙ
безопасности и эффективности консервативной
терапии, алкилирующих препаратов и КНИ в • Необходимо проведение РКИ для оценки
группе пациентов с ИМН (ISRCTN 99959692), риска и преимуществ применения ритукси-
результаты этого исследования могут повлиять маба, ММФ и АКТГ в лечении пациентов
на рекомендации в этой области. с ИМН, резистентных к терапии первой
У пациентов с почечной недостаточностью [243, линии.
251] костный мозг более восприимчив к токсиче- • Необходимо проведение РКИ для оценки
скому воздействию алкилирующих препаратов, у риска и преимуществ применения цикли-
них также может наблюдаться большая предраспо- ческих режимов на основе алкилирующих
ложенность к инфекциям. Поэтому рекомендуется препаратов/кортикостероидов или режимов
не назначать суточную дозу хлорамбуцила свыше на основе КНИ у пациентов с нарушенной
0,1 мг/кг, и дозу циклофосфамида свыше 1,5 мг/ функцией почек.
кг у пациентов с СКр >2,0 мг/дл [>177 мкмоль/л]
[276] и ограничивать общую длительность терапии 7.7. Лечение рецидивов нефротического синдрома
6 месяцами или менее. Следует ожидать большей у взрослых с ИМН
частоты побочных эффектов на фоне этой терапии. 7.7.1. Мы предлагаем проводить лечение рецидивов
Использование КНИ у данной группы пациентов нефротического синдрома повторными курса-
также может быть ассоциировано с ухудшением ми тех же препаратов, которые ранее вызвали
функции почек из-за присоединения нефроток- ремиссию (2D).
сичности. 7.7.2. В тех случаях, когда в качестве инициальной те-
Роль ММФ, ритуксимаба или АКТГ у паци- рапии использовались циклические 6-месячные
ентов, резистентных к терапии как на основе курсы кортикостероидов/алкилирующх препа-
алкилирующих препаратов, так и на основе КНИ, ратов (см. рекомендацию 7.2.1), мы предлагаем
остается неопределенной, РКИ в этой области не повторять эту схему для лечения рецидивов не
проводились [111, 205, 263, 265, 272, 274, 277]. более одного раза (2B).
При быстром ухудшении функции почек у
больных с ИМН следует предполагать наличие ПРЕДПОСЫЛКИ
дополнительных причинных факторов. Быстро-
прогрессирующая почечная недостаточность мо- Клинические исследования с использованием
жет явиться результатом острого аллергического при ИМН циклического лечения с чередованием
интерстициального нефрита у пациентов с ИМН, стероидов/алкилирующих препаратов или КНИ
получающих диуретики, антибактериальные пре- продемонстрировали превосходную, в том числе
параты или нестероидные противовоспалительные и отдаленную, почечную выживаемость у пациен-
препараты. Наслоение полулунного ГН, ассоции- тов с полной или частичной ремиссией. Однако
рованного с антителами к ГБМ или АНЦА, также, рецидивы нефротического синдрома возникают
хотя и в редких случаях, может развиваться у па- у 25–30% пациентов в течение 5 лет после пре-
циентов с высокой протеинурией [278, 279]. Для кращения терапии алкилирующими препаратами
подтверждения диагноза часто требуется выпол- и у 40–50% пациентов в течение 1 года после пре-
нение биопсии почки, что оправдано, поскольку кращения терапии КНИ. Пациентам, достигшим
возможно полное восстановление функции почек полной или частичной ремиссии, при рецидиве
после курса кортикостероидов внутрь в высоких нефротического синдрома может быть назначен
дозах у пациентов с острым аллергическим интер- второй курс терапии [280].
80 ГЛАВА 7. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ МЕМБРАНОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ
Персисти-
НС, Стероиды, Другая Ремиссии, ХПН, тХПН,
Автор n рование
% % иммуносупрессия % % %
заболевания
Habib et al. [291] 50 72 54 44% (мехлоретамин 52 38 ? 10
и хлорамбуцил)
Olbing et al. [292] 9 78 89 22% циклофосфамид, 33 33 33 0
11% азатиоприн
Chan and Tsao [293] 10 80 100 Нет 50 40 0 10
Tranin et al. [294] 14 79 79 57% «цитостатики» 43 29 7 21
Latham et al. [295] 14 100 ≤93 ≤93% циклофосфамид 29 50 7 14
Ramirez at al. [296] 22 82 50 5% азатиоприн + 27 45 23 5
циклофосфамид
5% хлорамбуцил
Tsukahara et al. [(297] 12 25 42 17% циклофосфамид 67 33 0 0
Lee et al. [298] 19 58 84 16% циклоспорин 68 16 5 11
Chen et al. ]299] 13 38 77 38% КНИ ? 61 23 0
23% азатиоприн или ММФ
Valentini et al. [300] 12 75 83 58 % циклофосфамид 75 17 8 0
ХПН – хроническая почечная недостаточность, тХПН – терминальная хроническая почечная недостаточность, ММФ – микофенолата мофетил
С любезного разрешения от Springer Science+Business Media: Pediatr Nephrol. Membranous nephropathy in children: clinical presentation and
therapeutic approach. 2010; 25: 1419–1428. Menon S., Valentini R.P. [288].
82 ГЛАВА 7. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ МЕМБРАНОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ
ГЛАВА 8. ИДИОПАТИЧЕСКИЙ
МЕМБРАНОПРОЛИФЕРАТИВНЫЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ
при МПГН, все пациенты с МПГН должны чение составляют лишь некоторые развивающиеся
быть тщательно обследованы для исключе- страны, где распространены эндемические инфек-
ния известных заболеваний, вызывающих ционные заболевания. Результаты немногочислен-
этот тип повреждения, прежде чем может ных РКИ, посвященных лечению МПГН у детей
быть диагностирован идиопатический и взрослых, неоднозначны и противоречивы [304,
МПГН и прежде чем может быть принято 305]. Большинство этих исследований отличались
решение о специфической терапии. некорректным дизайном и имели недостаточную
статистическую силу, поэтому доказательная
8.2. Лечение идиопатического МПГН база рекомендаций по лечению идиопатического
8.2.1. В тех случаях, когда у взрослых пациентов и МПГН очень слабая. Сообщения, представленные
детей МПГН протекает с нефротическим син- ранее об успехе комбинированной терапии аспири-
дромом и прогрессирующим снижением функции ном и дипиридамолом в лечении идиопатического
почек и рассматривается как идиопатический, МПГН, позднее были опровергнуты [315, 316], и
мы предлагаем в качестве инициальной терапии преимущества «антитромбоцитарной» терапии при
назначать циклофосфамид внутрь или ММФ в МПГН остаются сомнительными [317, 318].
сочетании с низкими дозами кортикостероидов В наблюдательных исследованиях и в един-
через день или ежедневно, на срок не более ственном РКИ как будто бы наблюдался эффект
6 месяцев (2D). при длительном назначении кортикостероидов в
альтернирующем режиме у детей с «идиопатиче-
ОБОСНОВАНИЕ ским» МПГН, но результаты были неоднозначны,
а в последующем не было проведено РКИ, под-
• Имеется очень низкая степень доказатель- тверждающих этот эффект [319–322].
ности, позволяющая предлагать использо- Преимущества иммуносупрессивной терапии
вание иммуносупрессивных препаратов в (циклофосфамидом или ММФ), часто в комби-
сочетании с кортикостероидами для лечения нации с высокими дозами стероидов (в/в или
идиопатического (тип I) МПГН, протекаю- внутрь) никогда не были показаны в РКИ. Однако
щего с нефротическим синдромом и/или небольшие наблюдательные исследования с ко-
нарушением функции почек. ротким периодом наблюдения свидетельствовали
МПГН диагностируют при исключении всех об эффективности такого лечения, главным об-
известных причин, при которых может выявляться разом у пациентов с быстропрогрессирующим
данная гистологическая картина. В случаях вторич- течением при наличии полулуний, либо у больных
ного МПГН, т. е. при установлении причины, вы- с прогрессированием заболевания на фоне перси-
звавшей такой вариант повреждения (см. табл. 20), стирующего тяжелого нефротического синдрома
лечение должно быть направлено на устранение [145, 317, 323–329]. Систематические ошибки,
этой причины. Обзор доказательств, касающихся связанные с предпочтительной публикацией по-
лечения состояний, перечисленных в таблице 20, ложительных результатов, могли сказаться и на
не входит в задачу настоящих Рекомендаций. этих сообщениях. Прогрессирующая почечная не-
В этом разделе рассматриваются только пациен- достаточность остается единственным показанием
ты, у которых не выявлено известных причин или к иммуносупрессивному лечению, но имеющаяся
патогенетических механизмов, которые могли бы доказательная база эффективности и безопасности
вызвать гистологические повреждения, характер- этого лечения слабая. Лечение случаев МПГН с
ные для МПГН. У большинства из этих пациентов наслоением распространенных полулуний и про-
при электронной микроскопии выявляется I тип грессирующей почечной недостаточностью обсуж-
МПГН. дается в главах 13 и 14.
В большинстве ранних сообщений о лечении
«идиопатического» МПГН в анализ, по всей ве- РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
роятности, включались и нераспознанные случаи ИССЛЕДОВАНИЙ
вторичного МПГН. Поэтому в настоящее время,
с учетом современных представлений об иммуно- Необходимо проведение РКИ с целью выяс-
патогенезе, результаты этих исследований должны нения влияния кортикостероидов в комбинации
быть интерпретированы с осторожностью [304, 305, с иммуносупрессивными препаратами, такими
307, 308]. Истинный «идиопатический» МПГН в как циклофосфамид, ММФ или ритуксимаб, при
настоящее время встречается очень редко, исклю- «идиопатическом» МПГН у взрослых и детей.
85
Бактериальные Вирусные
Mycobacterium leprae, M. tuberculosis Гепатит В и С
Treponema pallidum Вирус иммунодефицита человека
Salmonella typhi, S. paratyphi, S. typhimurium Вирус Эпштейна–Барр
Streptococcus pneumoniae, S. viridans, S. pyogenes Вирус Коксаки В
Staphylococcus aureus, S. epidermidis, S. albus Вирус ECHO
Разновидности Leptospiraa Цитомегаловирус
Yersinia enterocoliticaa Ветрянка
Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeaea Свинка
Corynebacterium diphtheriaea Краснуха
Coxiella burnettif Грипп
Brucella abortusa
Listeria monocytogenesa
Грибковые
Histoplasma capsulaturrf
Candidaa
Coccidiodes immitisa
Протозойные Гельминтные
Plasmodium malariae, P. falciparum Schistosoma mansoni, S. japonicum, S. haematobium
Leishmania donovani Wuchereria bancrofti
Toxoplasma gondii Brugia malayi
Trypanosoma cruzi, T. bruci Loa loa
Toxocara canis Onchocerca volvulus
Strongyloides stercoralisa Trichinella spiralisa
Сообщения об отдельных случаях
a
русом гепатита С [343–345]. HCV часто вызывает мендациях KDIGO по предотвращению, диагности-
внепеченочные проявления, включая смешанную ке, оценке и лечению гепатита С при хронических
криоглобулинемию, лимфопролиферативные за- заболеваниях почек [342].
болевания, синдром Шегрена и заболевания почек.
Главной проблемой является нехватка безопасных ОБОСНОВАНИЕ
и эффективных препаратов для лечения HCV-
инфицированных пациентов с ХБП [346]. К сожа- • Имеется низкая степень доказательнос
лению, не проводились крупные клинические ис- ти, чтобы рекомендовать лечение НСV-
следования у пациентов с НСV-ассоциированным ассоциированного ГН. Лечение должно быть
поражением почек, поэтому доказательно обосно- направлено на ограничение или элиминацию
ванные рекомендации по лечению для этой группы репликации HCV и уменьшение образования
пациентов не могут быть представлены. Тем не ме- и отложения в клубочках HCV-содержащих
нее мы экстраполировали принципы лечения НСV иммунных комплексов (включающих крио-
из массива данных, касающихся популяции паци- глобулины).
ентов без поражения почек, с соответствующей и • Имеется низкая степень доказательности,
необходимой модификацией дозы препаратов. чтобы рекомендовать коррекцию доз ин-
Вовлечение почек при НСV-инфекции чаще терферона и рибавирина в зависимости от
всего ассоциировано с криоглобулинемией II типа уровня функций почек.
и клинически проявляется протеинурией, микроге- • Имеется очень низкая степень доказа-
матурией, артериальной гипертензией и легким или тельности, чтобы предлагать пациентам с
умеренным нарушением функции почек [347, 348]. НСV-ассоциированным ГН и тяжелым по-
При гистологическом исследовании, как прави- ражением почек проведение дополнитель-
ло, обнаруживаются изменения, соответствующие ного лечения иммуносупрессантами и/или
МПГН I типа [349]. Кроме того, может присут- кортикостероидами и/или плазмообменом.
ствовать васкулит мелких или средних почечных Лучшим прогностическим признаком отдален-
артерий. При иммунофлюоресценции обычно ного исхода HCV-ассоциированного ГН является
выявляется отложение депозитов ИГ-M, ИГ-G сохраняющийся вирусологический ответ (опреде-
и C3 в мезангии и вдоль стенок капилляров. При ляемый как исчезновение HCV РНК из сыворотки)
электронной микроскопии обычно видны субэн- в течение как минимум 6 месяцев после прекра-
дотелиальные иммунные комплексы, которые щения терапии. У пациентов с нормальной функ-
могут иметь организованную субструктуру, что по- цией почек этот результат может быть достигнут
зволяет предположить депозицию криоглобулинов применением пегилированного интерферона-α-
[348, 350]. Помимо МПГН у пациентов с HCV- 2а/2b в комбинации с рибавирином, вызывающим
инфекцией описаны и другие формы гломеруляр- длительный вирусологический ответ в 45–50%
ного повреждения, включая ИГ-A-нефропатию, случаев при генотипе 1 и 4, и в 70–80% случаев
МН, постинфекционный ГН, тромботические при генотипе 2 и 3, у пациентов, инфицированных
микроангиопатии, ФСГС и фибриллярный и им- только HCV. Таковы в настоящее время стандарты
мунотактоидный ГН [348–354]. терапии при НСV-инфекции [342, 355].
Пациентов с криоглобулинемией II типа (сме- Терапевтические режимы и дозы препаратов при
шанный поликлональный ИГ-G и моноклональ- НСV-ассоциированном ГН различаются в зави-
ный ИГ-M [с активностью ревматоидного фактора]) симости от тяжести почечного повреждения. При
необходимо обследовать на HCV. У пациентов с рСКФ >60 мл/мин изменения дозы препаратов не
протеинурией и криоглобулинемией следует опре- требуется [356–358].
делить РНК HCV даже в отсутствие клинических и/ Информации о лечении HCV-инфицированных
или биохимических признаков заболевания печени. пациентов с рСКФ <60 мл/мин, но еще не получаю-
Точно так же пациентов с гепатитом С необходимо щих лечения диализом (3–5-я стадия ХБП) недоста-
обследовать, по меньшей мере ежегодно, с опреде- точно. Предлагаемые дозы (основанные на мнении
лением протеинурии, гематурии и СКФ, чтобы экспертов, но не доказательствах) пегилированного
выявить возможное НСV-ассоциированное заболе- интерферона-α-2b составляют 1 мг/кг подкожно
вание почек. Практические рекомендации по лече- 1 раз в неделю, а пегилированного интерферона-α-
нию НСV-инфекции в общей популяции недавно 2а – 135 мг п/к раз в неделю, в комбинации с риба-
опубликованы [355]. Более подробная информа- вирином 200–800 мг/сутки, в двух равноразделен-
ция, касающаяся лечения HCV-ассоциированных ных дозах, начиная с небольших доз и постепенно
заболеваний почек, также содержится в недавно увеличивая дозу настолько, насколько позволяют
опубликованных Клинических практических реко- побочные эффекты (см. таблицу 22). Гемолиз, воз-
ГЛАВА 9. ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ИНФЕКЦИЯМИ 89
• ВИЧАН-коллабирующий ФСГС
• Артериолонефросклероз
• Иммунокомплексный ГН
– МезПГН-подобные повреждения
– волчаночно-подобный ГН
• Идиопатический ФСГС
• HCV и криоглобулинемия
• Тромботические микроангиопатии
• Мембранозная нефропатия
– ассоциированная с HBV
– ассоциированная со злокачественными новообразованиями
• Нефропатия минимальных изменений
• ИГ-A-нефропатия
• Диабетическая нефропатия
• Постинфекционный ГН
– инфекционный эндокардит
– другие инфекции: Candida, Cryptococcus
• Амилоидоз
• Хронический пиелонефрит
• Острый и хронический интерстициальный нефрит
• Кристаллические нефропатии
– индинавир, атазанавир, в/в ацикловир, сульфадиазин
• Острый тубулонекроз
• Тубулопатии с поражением проксимальных канальцев (синдром Фанкони)
– тенофовир
ФСГС – фокальный сегментарный гломерулосклероз; ГН – гломерулонефрит; HBV – вирус гепатита В; HCV – вирус гепатита С; ВИЧАН – нефропатия,
ассоциированная с вирусом иммунодефицита человека; ИГ-A-нефропатия – иммуноглобулин-А-нефропатия; МезПГН – мезангиальный
пролиферативный гломерулонефрит
Бессимп Нефроти-
Светооптический Прогресс Ответ на
Класс Иммунофлюоресценция томная ческий Гипертензия
вариант до тХПН лечение
протеинурия синдром
I МезПГН ИГ-M в мезангии, шисто- +++ + +/– + +/–
Минимальные из- сомные герминальные
менения антигены
Очаговый пролифе-
ративный
Диффузный про-
лиферативный
II Экссудативный С3 эндокапиллярно, – +++ – ? +++
шистосомные антигены
III А. Мезангио- ИГ-G и C3 в мезангии, + ++ ++ ++ –
капиллярный тип I шистосомные герминаль-
ные антигены (ранние
стадии), ИГ-A (поздние
стадии)
B. Мезангио- ИГ-G и C3 в мезангии и + +++ + ++ _
капиллярный тип II субэпителиально, шисто-
сомные герминальные
антигены (ранние стадии),
ИГ-A (поздние стадии)
IV Фокальный и сег- ИГ-G, ИГ-M, ИГ-A + +++ +++ +++ –
ментарный гломе-
рулосклероз
V Амилоидоз ИГ-G в мезангии + +++ +/– +++ –
тХПН – терминальная стадия заболевания почек.
Адаптировано с разрешения Macmillan Publishers Ltd: Kidney International. Barsoom R.S. Shistosomal glomerulopathies. Kidney Int 1993; 4; 1–12 [437].
ваемостью при хронических протеинуриче- порогового значения 0,5 г/сутки на 1,73 м2 для
ских нефропатиях, включая ИГАН. определения частичной ремиссии и 0,16 г/сутки
• Имеется низкая степень доказательности, на 1,73 м2 для полной ремиссии; эти пороговые
чтобы предполагать, что уровень СКФ в значения использовались в РКИ [478, 483].
дебюте заболевания ассоциирован с риском Неконтролируемая артериальная гипертензия
развития тХПН. Однако исследования, в в течение периода наблюдения ассоциирована с
которых оценивалась скорость изменения большей протеинурией и является предиктором
почечной функции, ставят под сомнение быстрого снижения СКФ [484, 485]. Как и при
ее связь с исходной СКФ. Протеинурия, других протеинурических хронических гломеруло-
артериальное давление и данные биопсии патиях, целевой уровень артериального давления
почки в дебюте заболевания ассоциированы составляет <130/80 мм рт. ст. у пациентов с про-
с риском тХПН и удвоением СКр. теинурией >0,3 г/сутки и <125/75 мм рт. ст. при
• Имеется низкая степень доказательности в протеинурии >1 г/сутки [486, 487].
пользу предположения, что такие данные СКФ в дебюте заболевания устойчиво связана с
биопсии почки, как наличие и выражен- риском развития тХПН. Неразрешенным остается
ность мезангиальной и эндокапиллярной вопрос, сопровождается ли снижение СКФ в дебю-
пролиферации, распространенные полулу- те дальнейшим ускоренным ухудшением функции
ния, фокальный и сегментарный, а также почек; в двух наблюдательных исследованиях эту
глобальный склероз, атрофия канальцев и связь доказать не удалось [475, 488]. Протеин
фиброз интерстиция ассоциированы с худ- урия, артериальное давление и морфологические
шим прогнозом [470, 479]. Однако единого признаки должны иметь приоритет над исходной
подхода к объективной оценке данных биоп- СКФ в оценке скорости снижения функции почек
сии, который был бы валидирован и оценен в будущем.
проспективно, не существует. Множество исследований посвящено прогно-
• Имеется средняя степень доказательности, стическому значению морфологических измене-
чтобы предполагать, что ИГАН, проте- ний. Мезангиальная [489, 490] и эндокапиллярная
кающая с микрогематурией и минимальной пролиферация [479, 491], распространенные полу-
протеинурией, является прогрессирующим луния [492–495], ФСГС [496, 497], глобальный гло-
заболеванием, и рекомендовать пожизнен- мерулосклероз, атрофия канальцев и интерстици-
ное наблюдение с регулярным контролем альный фиброз [479, 491, 493, 496] ассоциированы с
АД и протеинурии [480]. более высокой скоростью нарушения функции по-
Протеинурия является сильнейшим прогности- чек и худшей почечной выживаемостью по данным
ческим фактором при ИГАН, имеется ее «дозоза- однофакторного, а со временем и многофакторного
висимый» эффект, который, как показали большие анализов, скорректированных для клинической
многоцентровые наблюдательные исследования, а оценки. Недавно разработанная Оксфордская клас-
также проспективные исследования, не зависим от сификация ИГАН продемонстрировала значение:
других факторов. Порог, при превышении которого 1) мезангиальной гиперклеточности, 2) сегмен-
возникает риск прогрессирования, у взрослых па- тарного гломерулосклероза, 3) эндокапиллярной
циентов не уточнен; в некоторых исследованиях гиперклеточности и 4) тубулярной атрофии/интер-
указан уровень 0,5 г/сутки [481], тогда как в других стициального фиброза как независимых морфоло-
исследованиях продемонстрирован высокий риск гических параметров, являющихся предикторами
развития тХПН и более быстрый темп снижения почечного исхода [479]. Эта классификация может
почечной функции при среднем уровне протеи- стать стандартом, но требует валидации, прежде
нурии свыше 1 г/сутки [474, 477]. В крупном на- чем она может быть рекомендована для рутинной
блюдательном исследовании было показано, что клинической практики. Также не было установлено,
снижение протеинурии до <1 г/сутки оказывало может ли такая классификация заболевания оказать
благоприятное воздействие на отдаленный исход влияние на выбор лечения.
при любом исходном уровне протеинурии: 1–2 г/ Установлено, что ожирение является незави-
сутки, 2–3 г/сутки или >3 г/сутки [477]. Использо- симым фактором риска развития тХПН [498] и
вались и другие суррогатные маркеры отдаленных снижение веса вызывает значительное уменьшение
исходов, такие как 50%-ное снижение протеинурии протеинурии [499]. В нескольких наблюдательных
[482]. У детей наблюдательные исследования также исследованиях [500, 501] был показан повышенный
отчетливо показали взаимосвязь между уровнем риск более высокой протеинурии, более тяжелых
протеинурии и исходом, но без определения поро- морфологических изменений и тХПН у пациентов
гового уровня. Эксперты высказываются в пользу с ИГАН и избыточным весом (ИМТ >25 кг/м2).
ГЛАВА 10. ИММУНОГЛОБУЛИН-А-НЕФРОПАТИЯ 99
Также были изучены другие факторы риска. Ис- происходит в 25 раз быстрее, чем у пациентов с про-
ходы заболевания не различаются в зависимости от теинурией <1 г/сутки. У пациентов с протеинурией
пола пациентов [217]. У детей вероятность прогрес- в дебюте ≥3 г/сутки и с ее дальнейшим снижением
сирования заболевания до тХПН меньше даже при до <1 г/сутки течение заболевания такое же, как у
одинаковых темпах снижения функции почек, по- больных с постоянной протеинурией <1 г/сутки,
видимому, вследствие более высокой СКФ в дебюте и существенно лучше по сравнению с теми, у кого
заболевания. Различия в подходах к выполнению этот уровень никогда не был достигнут. Однако до
биопсии почки и в тактике лечения ограничивают настоящего времени не существует доказательств,
возможность сравнивания педиатрической по- что при ИГАН снижение протеинурии ниже 1 г/сут-
пуляции со взрослой. Поскольку вышеуказанные ки обеспечивает дополнительные преимущества.
факторы риска были валидированы как у детей, В нескольких РКИ [478, 504–506] показано, что
так и у взрослых, клиницистам следует учитывать иАПФ и БРА могут снижать протеинурию и улуч-
в первую очередь эти факторы, а затем уже возраст шать функцию почек (оцениваемую по уменьше-
пациента. Также остается неясным, являются гео- нию наклона кривой снижения СКФ). Однако до
графические или этнические различия в исходах настоящего времени не было проведено исчерпы-
следствием различного подхода к выполнению вающих исследований достаточной продолжитель-
биопсии почки и к тактике лечения или отражают ности, которые бы показали преимущества иАПФ
истинную вариабельность тяжести заболевания или БРА в снижении частоты развития тХПН.
[475]. Макрогематурия чаще наблюдается у детей Не имеется данных, чтобы предлагать отдавать
и, по данным некоторых исследований, ассоции- предпочтение иАПФ перед БРА, и наоборот, за ис-
рована с более благоприятными исходами, однако ключением меньшего количества побочных эффек-
в других исследованиях макрогематурия не имела тов при использовании БРА по сравнению с иАПФ.
самостоятельного прогностического значения, ко- Данные одного из исследований [507] указыва-
торое определялось более высокой исходной СКФ ют, что комбинация иАПФ и БРА вызывает сниже-
и ранней диагностикой заболевания [502, 503]. ние протеинурии на 73%, что значительно больше,
чем при монотерапии (иАПФ – 38% и БРА – 30%).
10.2. Антипротеинурическая и антигипертензив- Еще одно небольшое исследование, включающее
ная терапия семь детей с ИГАН, также показало преимущества
10.2.1. Мы рекомендуем длительное лечение иАПФ [508] применения комбинации иАПФ и БРА. Од-
или БРА при протеинурии >1 г/сутки, с по- нако требуются дальнейшие исследования, чтобы
вышением дозы препаратов в зависимости от определить, являются ли преимущества комби-
артериального давления (1B). нированной терапии эффективным в отношении
10.2.2. Мы предлагаем лечение иАПФ или БРА при улучшения почечной выживаемости.
протеинурии от 0,5 до 1 г/сутки (у детей от 0,5
до 1 г/сутки на 1,73 м2) (2D). РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
10.2.3. Мы предлагаем повышение дозы иАПФ или ИССЛЕДОВАНИЙ
БРА до максимально переносимой, с тем чтобы
достичь протеинурии <1 г/сутки (2C). • Необходимо проведение РКИ для сравнения
10.2.4. При ИГАН целевым следует считать арте- эффективности комбинации иАПФ и БРА с
риальное давление <130/80 мм рт. ст. для монотерапией этими препаратами при про-
пациентов с протеинурией <1 г/сутки и теинурических формах ИГАН.
<125/75 мм рт. ст. при исходной протеинурии
>1 г/сутки (см. главу 2) (нет степени). 10.3. Кортикостероиды
10.3.1. Для пациентов с персистирующей протеин
ОБОСНОВАНИЕ урией >1 г/сутки, несмотря на 3–6-месячное
оптимальное поддерживающее лечение (вклю-
Во многие исследования, касающиеся ис- чая иАПФ или БРА и контроль артериального
пользования иАПФ/БРА при ИГАН включали давления), и СКФ >50 мл/мин на 1,73 м2 мы
пациентов с протеинурией ≥1 г/сутки [478, 504], предлагаем проведение 6-месячного курса
и лишь в некоторые – пациентов с протеинурией кортикостероидной терапии (2C).
≥0,5 г/сутки [505].
По данным Регистра [477], скорость снижения ОБОСНОВАНИЕ
функции почек увеличивается в зависимости от
уровня протеинурии; у пациентов с постоянной • Имеется низкая степень доказательности,
протеинурией ≥3 г/сутки потеря почечной функции что кортикостероиды обеспечивают допол-
100 ГЛАВА 10. ИММУНОГЛОБУЛИН-А-НЕФРОПАТИЯ
триглицеридов, уменьшение частоты сердечных бьим жиром, но без изменений со стороны функ-
сокращений, улучшение со стороны некоторых ции почек [536]. В недавнем РКИ сравнивалась
маркеров эндотелиального повреждения и умень- терапия стероидами (33 пациента), рыбьим жиром
шение риска внезапной сердечной смерти у паци- (4 г/сутки, 32 пациента) и плацебо (31 пациент) в
ентов с установленной коронарной патологией. течение 2 лет [515]. Ни в одной из групп лечения
В нескольких РКИ изучали эффективность при- не получено преимуществ по сравнению с плацебо.
менения рыбьего жира при ИГАН. Нужно учесть, что пациенты, включенные в группу
плацебо, имели статистически значимо более низ-
ОБОСНОВАНИЕ кий уровень протеинурии на момент включения в
исследование.
• Имеется в основном низкая степень дока- При попытке объяснить эти противоречивые
зательности, чтобы предлагать применение результаты некоторые авторы предположили, что
рыбьего жира у пациентов с ИГАН, но ре- эффект терапии рыбьим жиром у пациентов с
зультаты РКИ, оценивавших этот вид тера- ИГАН может быть дозозависимым [537]. Однако
пии, противоречивы. Тем не менее, учитывая в еще одном проспективном исследовании было
низкий риск и потенциальное благоприятное показано, что высокие (6,7 г/сутки) и низкие (3,3 г/
воздействие на сердечно-сосудистую систе- сутки) дозы рыбьего жира оказывали одинаковый
му, рыбий жир можно считать достаточно эффект в отношении замедления скорости сниже-
безопасным лечением. ния функции почек у пациентов с ИГАН высокого
В исследовании, включающем 106 пациентов, риска [538]. В настоящее время нет доказательств,
применение рыбьего жира (12 г/сутки) улучшало поддерживающих применение высоких доз рыбье-
почечную выживаемость и замедляло скорость по- го жира при ИГАН.
тери почечной функции без значимого влияния на Мы предлагаем рассмотреть возможность при-
уровень протеинурии [529]. Примечательно, что менения рыбьего жира (3,3 г/сутки) при лечении
исходы в контрольной группе, получавшей олив- ИГАН с персистирующей протеинурией ≥1 г/сутки,
ковое масло 12 г/сутки, были хуже (кумулятивная несмотря на 3–6-месячную оптимизированную
частота неблагоприятных исходов – смерти или поддерживающую терапию (включая иАПФ или
тХПН – после 4 лет наблюдения составляла 10% БРА и контроль над уровнем АД).
в группе, получавшей рыбий жир, и 40% в кон-
трольной группе). При более длительном периоде РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
наблюдения благоприятное влияние рыбьего
ИССЛЕДОВАНИЙ
жира в данном исследовании было подтвержде-
но [530]. В другом РКИ у 34 пациентов показано • Необходимо проведение РКИ для изучения
благоприятное влияние рыбьего жира (3 г/сутки) применения рыбьего жира у пациентов с
в отношении двух конечных точек: риск тХПН, ИГАН, сохранной функцией почек и со стой-
и ≥50% повышение СКр [531]. В этом исследо- кой значительной протеинурией, несмотря
вании рыбий жир значительно снижал уровень на оптимальную антигипертензивную и
протеинурии. В коротком РКИ (6 месяцев) на- антипротеинурическую терапию.
блюдалось значительное снижение протеинурии
у пациентов, леченных комбинацией иАПФ и 10.5.2. Дезагреганты
БРА в сочетании с рыбьим жиром (3 г/сутки), по 10.5.2.1. Мы предлагаем не использовать
сравнению с контрольной группой, получавшей дезагреганты для лечения ИГАН
только иАПФ и БРА (пациенты со снижением (2C).
протеинурии ≥50% составили 80 и 20% соответ-
ственно) [532]. ОБОСНОВАНИЕ
В противоположность этим исследованиям в
других РКИ не удалось показать значимого по- • Имеется низкая степень доказательности,
ложительного эффекта лечения рыбьим жиром чтобы не рекомендовать использование
[533, 534]. Один метаанализ [535] показал, что при- антитромбоцитарных препаратов при
менение рыбьего жира неэффективно при ИГАН, ИГАН.
тогда как другой метаанализ, объединивший Метаанализ [539], основанный на семи ис-
клинические исследования при ИГАН, диабете, следованиях, большинство из которых выполне-
волчаночном нефрите и других гломерулярных но в Японии, показал, что антитромбоцитарная
болезнях, показал более значительное снижение терапия снижает протеинурию и сохраняет по-
протеинурии у пациентов, получавших лечение ры- чечную функцию у пациентов со среднетяжелой
104 ГЛАВА 10. ИММУНОГЛОБУЛИН-А-НЕФРОПАТИЯ
ОПП и макрогематурия
Биопсия почки
Повторяющиеся эпизоды
ОПП, при макрогематурии:
рассмотреть вопрос о по-
вторной биопсии почки, если
функция почек не восстанав-
ливается в течение 5 дней
после возникновения ОПП
СКр <1,4 мг/дл (<124 мкмоль/л) и только пять стероидов внутрь или в/в плюс циклофосфамид
стали диализ-зависимыми. В другом исследовании, внутрь или в/в. В одном исследовании часть
несмотря на улучшение исходов у пациентов, по- пациентов была переведена с циклофосфамида
лучавших иммуносупрессивную терапию, выводы на азатиоприн через 3 месяца. Длительность те-
были осторожными, так как группа, получавшая рапии в вышеуказанных сериях варьировала от 3
лечение, и группа без терапии были несопоста- до 24 месяцев.
вимы. В третьем исследовании также отмечен Имеется очень слабая доказательная база в
положительный эффект от иммуносупрессии пользу применения плазмообмена. В единичном
[495]. В этом исследовании использовался метил- сообщении отмечены преимущества комбинации
преднизолон в/в 15 мг/кг/сутки в течение 3 дней и плазмообмена и иммуносупрессивной терапии у
циклофосфамид в/в 0,5 г/м2 ежемесячно в течение пяти пациентов [553].
6 месяцев; 12 пролеченных пациентов были сравне-
ны с 12 пациентами группы исторического контро- РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
ля. После 36 месяцев наблюдения частота тХПН в ИССЛЕДОВАНИЙ
группе лечения была ниже (1 из 12) по сравнению
с группой исторического контроля (5 из 12). • Необходимо проведение РКИ для изучения
Рекомендуемые терапевтические режимы в преимуществ терапии циклофосфамидом,
этих исследованиях различались, но инициальная ММФ и азатиоприном при полулунном
терапия обычно включает высокие дозы кортико- варианте ИГАН.
108
• Имеется очень низкая степень доказатель- когда именно следует начинать лечение пред-
ности преимуществ применения высоких доз низоном у детей с ГШП-нефритом и как долго
кортикостероидов и иммуносупрессивных следует применять иАПФ или БРА, прежде чем
препаратов при ГШП-нефрите с нарушени- назначать преднизон. Fоster et al. [564] отметили,
ем функции почек. что индекс хронических изменений (интерстици-
Не имеется доказательной базы, касающейся альный фиброз, атрофия канальцев, фиброзные
блокады РАС при ГШП-нефрите. Однако в РКИ у полулуния) при первой биопсии тем выше, чем
66 детей и молодых взрослых с ИГАН и умеренной больше интервал между дебютом поражения по-
протеинурией (>1, но <3,5 г/с на 1,73 м2) и СКФ чек и биопсией. Большинство детей в их серии из
>50 мл/мин на 1,73 м2 была показана эффектив- 20 пациентов были биопсированы в течение 3 ме-
ность иАПФ в снижении протеинурии и поддер- сяцев, с медианой 30 дней. Терапия преднизоном
жании СКФ [478]. Данные в пользу применения и азатиоприном приводила к уменьшению индекса
кортикостероидов у детей с нефритом различной активности, но не влияла на индекс хронических
степени тяжести очень ограниченны [561], хотя изменений. Ввиду этого при ГШП-нефрите, воз-
кортикостероиды широко применяются у детей можно, следует начинать лечение преднизоном в
с нефротической протеинурией или острым не- более ранние сроки, чем при ИГАН.
фритом. При post-hoc анализе одного плацебо- Данные в отношении иммуносупрессивных
контролируемого РКИ [562] отмечено более препаратов ограничены, так что остается не-
быстрое разрешение нефрита у детей, леченных ясным, играют ли они какую-либо роль при
преднизоном, по сравнению с плацебо. У 7 из ГШП-нефрите. В единственном РКИ у 56 детей с
36 детей (19%) в группе преднизолона к 6-му ме- тяжелым ГШП-нефритом (нефротическая протеи-
сяцу сохранялись признаки поражения почек, нурия, нарушение функции почек, степень III–IV
по сравнению с 15 из 35 (43%) в группе плацебо. по шкале ISKDS* по данным биопсии [полулуния
В этом исследовании представлены лишь данные к <50% до >75%]), леченных в течение 3 месяцев от
6-му месяцу после рандомизации, так что остается дебюта ГШП и прослеженных в течение 5–6 лет,
неясным, снижал ли преднизон число пациентов не выявлено значимых различий в отношении
с персистирующим ГШП-нефритом в целом или риска персистирования поражения почек между
лишь вызывал более быстрое разрешение почечных циклофосфамидом и поддерживающей терапией
проявлений по сравнению с плацебо. (ОР 1,07; 95% ДИ 0,65–1,78) [565].
В проспективном, но не контролируемом иссле- Кортикостероиды у этих больных не применя-
довании 38 детей со средним периодом наблюдения лись. Нерандомизированное сравнительное иссле-
5 лет и 7 месяцев показано разрешение тяжелого дование у 37 детей с ГШП-нефритом с >50% полу-
нефрита (нефротический синдром и/или >50% луний (степень III–IV по шкале ISKDS) по данным
полулуний по данным биопсии) у 27 из 38 паци- биопсии показало, что ни у одного из 17 больных,
ентов, получавших пульсы метилпреднизолона с леченных циклофосфамидом и кортикостерои-
последующим назначением преднизолона внутрь дами, не отмечено персистирования нефропатии
на 4 месяца [563]. У 7 детей сохранялись изменения (протеинурии >20 мг/м2/час ± СКФ<40 мл/мин
в моче, и у 4 развилась тХПН. Два недавних РКИ у на 1,73 м2) в течение 6–8 лет наблюдения по срав-
взрослых с ИГАН, протеинурией ≥1 г/сутки и СКФ нению с 4 из 20 больных, леченных только кор-
≥30–50 мл/мин на 1,73 м2 продемонстрировали тикостероидами [566]. В небольшом РКИ у детей
преимущества комбинации преднизона и иАПФ с нефротической протеинурией и/или степенью
по сравнению с монотерапией иАПФ в отношении III–IV по ISKDS по данным биопсии было обнару-
уменьшения протеинурии и снижения скорости жено, что все 10 детей, леченных циклоспорином,
утраты почечной функции при сроках наблюдения достигли ремиссии по сравнению только с 5 из
от 48 до 96 месяцев [510]. 9, леченных метилпреднизолоном [567]. Однако
В отсутствие достаточных данных длительного при 2-летнем наблюдении за 23 детьми у 7 из
наблюдения при ГШП-нефрите мы предлагаем 11 леченных циклоспорином и у 7 из 12 леченных
проводить лечение персистирующего ГШП- метилпреднизолоном имелась персистирующая
нефрита согласно тем же принципам, что и изоли- протеинурия ± снижение СКФ [568].
рованной ИГАН (см. рекомендации 10.3.1). Однако Одно нерандомизированное сравнительное ис-
не имеется данных, позволяющих определить, следование, включающее 20 детей с нефротической
протеинурией и степенью II–III по ISKDS по дан- значимых различий в количестве детей с явными
ным биопсии показало, что ни у одного из 10 детей, признаками поражения почек (микрогематурия,
леченных азатиоприном и преднизолоном, после протеинурия, гипертензия, нарушение функции
4–5 лет наблюдения не наблюдалось нефроти- почек) между теми, кто получал преднизон на
ческой протеинурии и/или СКФ <60 мл/мин на протяжении 2–4 недель, и теми, кто не получал
1,73 м2, по сравнению с 4 из 10 леченных только лечения (ОР 0,73; 95% ДИ 0,43–1,24). Не было
преднизолоном [569]. В наблюдательных иссле- значимых различий риска персистирующего по-
дованиях сообщалось о благоприятных исходах на ражения почек к 6 месяцам (379 детей; ОР 0,54;
фоне применения кортикостероидов в комбинации 95% ДИ 0,25–1,18) и к 12 месяцам (498 детей; ОР
с азатиоприном [564], циклофосфамидом [570], 1,024; 95% ДИ 0,40–2,62). Три из пяти исследова-
циклоспорином [571, 572] и плазмообменом [573, ний были хорошо спланированными и плацебо-
574]. Не имеется данных, за исключением неболь- контролируемыми, исключение исследований
ших наблюдательных исследований, касающихся плохого качества из метаанализа позволило из-
лечения полулунного ГШП с быстропрогрес- бежать гетерогенности исследованной популяции
сирующей почечной недостаточностью у детей. без влияния на результаты. В двух РКИ [562, 578] не
В отсутствие таких данных мы предлагаем прово- было найдено значимых различий риска тяжелого
дить лечение этих пациентов согласно принципам нефрита (нефротическая протеинурия, гипертен-
лечения АНЦА-васкулитов. зия с нарушением функции почек или без оного)
В единственное к настоящему времени не- между детьми, леченными преднизоном и плацебо
большое РКИ [575], сравнивавшее лечение ММФ в дебюте, но количество достигнутых конечных
и азатиоприном в течение 1 года, были включены точек было невелико, что привело к погрешно-
17 детей (ISKDS, степень II–III). Протеинурия стям в результатах (261 ребенок; ОР 1,92; 95% ДИ
разрешилась у всех 10 детей, получавших ММФ, и 0,57–6,50). Данных касательно стратегии предупре-
у 6 из 8 получавших азатиоприн. Кроме того, через ждения ГШП-нефрита у взрослых не имеется.
1 год у 7 больных, леченных ММФ, и у 5 леченных
азатиоприном отмечен регресс гистологических 11.4. ГШП-нефрит у взрослых
изменений. Дети получали также преднизон в тече- 11.4.1. Мы предлагаем проводить лечение ГШП-
ние 6 месяцев, но не получали иАПФ. Эти данные нефрита у взрослых так же, как у детей (2D).
недостаточны для того, чтобы сделать выводы в
отношении роли ММФ в лечении ГШП-нефрита ОБОСНОВАНИЕ
у детей.
Данные, касающиеся исходов ГШП-нефрита
11.3. Предотвращение ГШП-нефрита у детей у взрослых, получены из ретроспективных иссле-
11.3.1. Мы рекомендуем не использовать кортико- дований. Ретроспективное исследование ГШП у
взрослых, проведенное в Испании, дает основания
стероиды для предотвращения ГШП-нефрита
полагать, что поражение почек у взрослых встре-
(1B).
чается чаще, чем у детей, но исходы одинаково
благоприятные в обеих возрастных группах [579].
ПРЕДПОСЫЛКИ
В итальянской когорте риск прогрессирования
В дебюте ГШП-нефрит может клинически ГШП-нефрита у взрослых оказался выше, чем у
характеризоваться легким течением или даже от- детей, и был ассоциирован с нарастанием протеин
сутствовать. Поэтому стратегия лечения на момент урии в течение периода наблюдения [580]. В серии
дебюта заболевания имеет целью предотвращение наблюдений в Великобритании факторами риска
развития нефрита и уменьшение риска тяжелого тХПН оказались протеинурия >1 г/сутки в течение
персистирующего нефрита. периода наблюдения, гипертензия в дебюте и в те-
чение периода наблюдения и нарушение функции
ОБОСНОВАНИЕ почек в дебюте, что весьма сходно с прогностиче-
скими факторами при ИГАН у взрослых [581].
• Имеется средняя степень доказательности, В серии наблюдений в Финляндии почечная
чтобы рекомендовать не назначать корти- выживаемость через 10 лет после биопсии почки
костероиды в дебюте ГШП, поскольку они, оказалась 91% [582]. А в когорте пациентов в Китае,
по-видимому, не оказывают влияния на раз- по недавно опубликованным данным, был показан
витие персистирующего поражения почек. более высокий риск прогрессирования в направле-
Метаанализ [576, 577] пяти РКИ (789 детей) нии ХПН у взрослых по сравнению с детьми [583].
не выявил на протяжении периода наблюдения Самое крупное ретроспективное когортное иссле-
ГЛАВА 11. НЕФРИТ ПРИ ПУРПУРЕ ГЕНОХА–ШЕНЛЯЙНА 111
дование 250 взрослых с ГШП было проведено во 11.2). Имеющаяся доказательная база не позволяет
Франции [584]. При медиане наблюдения 14,8 года предлагать использование каких-либо иных имму-
у 32% пациентов имелась почечная недостаточ- носупрессивных препаратов, кроме кортикосте-
ность (КлКр <50 мл/мин), что обычно ассоцииро- роидов, при ГШП-нефрите у взрослых.
валось с протеинурией и/или гематурией.
Имеется лишь несколько РКИ, в которых РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
изучалось лечение ГШП-нефрита у взрослых. В не- ИССЛЕДОВАНИЙ
давнем 12-месячном, многоцентровом, проспек-
тивном, открытом исследовании (исследование • Следует провести РКИ для сравнения 6- и
CESAR) применяли стероиды в сочетании с цикло- 12-месячных курсов кортикостероидов с
фосфамидом или в виде монотерапии у 54 взрослых коротким курсом (28 дней) у детей с ГШП-
с тяжелой ГШП, в том числе с пролиферативным нефритом (острый нефритический синдром
ГН и висцеральными проявлениями [585]. Больные или нефротический синдром с нормальной
с быстропрогрессирующим ГН в исследование не функцией почек и <50% полулуний или скле-
вошли. Все пациенты получали стероиды, 25 чело- ротических изменений по данным биопсии).
век были рандомизированы к циклофосфамиду. Не • Требуется проведение РКИ для определения,
было обнаружено дополнительных преимуществ эффективны ли иммуносупрессивные пре-
при добавлении циклофосфамида по сравнению с параты (циклоспорин, азатиоприн, ММФ)
применением только кортикостероидов. Исследо- и кортикостероиды при лечении детей с
ватели полагают, что небольшой размер популяции тяжелым ГШП-нефритом (острый нефрити-
не позволил прийти к определенным выводам. ческий синдром, нефротический синдром ±
Мы предлагаем использовать в лечении взрос- снижение функции почек и >50% полулуний
лых с ГШП-нефритом те же подходы, которые или склеротических изменений по данным
предложены для ГШП у детей (см. разделы 11.1 и биопсии почки).
112
12.2.2. Мы предлагаем проводить лечение класса II центном отношении (класс III ВН <50%; класс IV
ВН с протеинурией >3 г/сутки кортикостерои- ВН >50%). Гломерулярные повреждения класси-
дами или КНИ, как это описано для БМИ (см. фицируются как острые (А) или хронические (С).
главу 5) (2D). Активные повреждения при III и IV классе ВН
характеризуются эндокапиллярной и обычно также
ПРЕДПОСЫЛКИ мезангиальной гиперклеточностью, полулуниями,
некрозом, проволочными петлями и гиалиновыми
Биопсия почки при классе II ВН позволяет тромбами. Хронические повреждения включают
выявить гиперклеточность мезангия и расширение сегментарный и глобальный гломерулосклероз.
мезангиального матрикса при световой микроско- При иммунофлюоресцентной и электронной
пии и мезангиальные иммунные депозиты при им- микроскопии выявляются распространенные
мунофлюоресценции и электронной микроскопии. субэндотелиальные и мезангиальные иммунные
Клинически при классе II ВН могут наблюдаться депозиты. Если обнаруживаются также распростра-
протеинурия и/или гематурия, но, как правило, нет ненные субэпителиальные иммунные депозиты,
нефротического синдрома и снижения функции это означает, что имеется сочетание с классом V
почек. Если же при классе II ВН обнаруживается ВН (см. ОБОСНОВАНИЕ).
протеинурия нефротического уровня, это может Почти у всех пациентов имеется микрогема-
быть обусловлено сопутствующей подоцитопатией. турия и протеинурия, часто встречается нефро-
тический синдром и снижение функции почек.
ОБОСНОВАНИЕ
Однако если гистологические изменения преиму-
• Доказательной базы, касающейся лечения щественно хронические (см. ОБОСНОВАНИЕ),
класса II ВН, нет. клинические проявления активности могут быть
• Подоцитопатия, гистологически характе- менее выражены, на первый план выступает про-
ризующаяся диффузным распластыванием грессирующая почечная недостаточность. Терапия
ножек подоцитов в отсутствие отложения должна проводиться в соответствии со степенью
иммунных комплексов или эндокапилляр- активности или хронических изменений.
ной пролиферации, наблюдалась у пациен- Стандартных определений ответа на терапию
тов с классом II ВН. при III и IV классе нет, что затрудняет прямое сопо-
Повреждение подоцитов при классе II ВН не ставление результатов клинических исследований.
связано с выраженностью отложения иммунных Тем не менее, поскольку в различных исследовани-
комплексов в мезангии [598]. Так как не прово- ях общие цели лечения были сходными, мы при-
дились проспективные исследования по лечению водим здесь определения ответов, позволяющие
нефротической протеинурии при классе II ВН, оценить успешность терапии и основанные на
представляется рациональным лечить таких па- опубликованных исследованиях (табл. 27).
циентов, как больных с БМИ/ФСГГ при наличии
нефротического синдрома или, если протеинурия ОБОСНОВАНИЕ
не контролируется, – блокаторами РАС.
• Пролиферативный ВН (класс III и IV) пред-
12.3. Класс III ВН (очаговый ВН) и класс IV ВН ставляет собой агрессивное заболевание.
(диффузный ВН) – инициальная терапия • До 1970-х годов и выживаемость пациентов,
12.3.1. Мы рекомендуем инициальную терапию кор- и почечная выживаемость при диффузном
тикостероидами (1A) в сочетании с циклофос- пролиферативном ВН были очень низкими,
фамидом (1B) или ММФ (1B). порядка 20–25%.
12.3.2. При ухудшении течения ВН (повышение СКр, • Выживаемость пациентов и почечная выжи-
нарастание протеинурии) в течение первых ваемость при классе III и IV ВН с использо-
3 месяцев лечения мы предлагаем произвести ванием интенсивных иммуносупрессивных
смену режима инициальной терапии на аль- режимов радикально улучшились.
тернативный рекомендованный или провести • Классификация Международного общества
повторную биопсию почки для определения нефрологов/Общества почечных патологов
выделяет признаки активности (А) и хрони-
дальнейшей тактики лечения (2D).
ческие изменения (С) при классе III и IV ВН.
ПРЕДПОСЫЛКИ Наши лечебные рекомендации предназначе-
ны для активных повреждений или актив-
Класс III и класс IV ВН различаются на осно- ных в сочетании с хроническими. Поэтому
вании количества пораженных клубочков в про- требуется тщательное изучение биоптата
114 ГЛАВА 12. ВОЛЧАНОЧНЫЙ НЕФРИТ
Полный ответ – снижение СКр до предшествующего нормального уровня, а также снижение оБ/К до <500 мг/г
(<50 мг/ммоль)
Частичный ответ – стабилизация (±25%) или снижение СКр, но не до нормы, плюс снижнеие оБ/К ≥50%. При не-
фротической протеинурии (оБ/К >3000 мг/г [300 мг/ммоль]) об улучшении свидетельствует снижение оБ/К ≥50%
и достижение оБ/К <3000 мг/г [300 мг/ммоль]
Ухудшение – нет определения ухудшения при ВН, которое бы позволило констатировать отсутствие ответа на те-
рапию и было бы оценено в проспективных исследованиях в качестве показания к изменению схемы инициальной
терапии. Широко используется сохраняющееся 25%-ное повышение СКр, но этот показатель не был валидирован
C. Циклофосфамид
Режим A. NIH* B. Euro-Lupus* D. ММФ
внутрь
Циклофосфамид В/в 0,5–1 г/м2 еже- В/в 500 мг каждые 1,0–1,5 мг/кг/сутки –
месячно в течение 2 недели в течение (максимально
6 месяцев 3 месяцев 150 мг/сутки)
в течение
2–4 месяцев
ММФ – – – до 3 г/сутки в тече-
ние 6 месяцев
Преимущества по дан- Да Да Да Да
ным РКИ при пролифе-
ративном ВН
Преимущества по дан- Да Не исследован Не исследован Не исследован
ным РКИ при тяжелом
пролиферативном ВН
Комментарий Эффективен Эффективен Эффективен у бе- Эффективен
у белых, черных, у белых. Не ис- лых, черных, китай- у белых, черных,
латиноамериканцев, следован у черных, цев, и дешевле, чем латиноамериканцев,
китайцев латиноамериканцев, в/в циклофосфамид китайцев; высокая
китайцев стоимость
ВН – волчаночный нефрит, ММФ – микофенолата мофетил, РКИ – рандомизированные контролируемые исследования
Все режимы включают кортикостероиды: преднизон внутрь в начальной дозе 0,5–1,0 мг/кг/сутки, с постепенным снижением в течение
6–12 месяцев в зависимости от клинического ответа; метилпреднизолон в/в в начале терапии при тяжелых формах заболевания.
[611, 612], но у пациентов другого происхождения других режимов инициальной терапии: комбина-
это подтверждено не было. Сообщалось о более ции кортикостероидов с (i) азатиоприном; или (ii)
частых побочных эффектах при приеме циклофос- циклоспорином, а также (iii) комбинации такроли-
фамида внутрь, однако эти данные касаются лишь муса и ММФ (иногда называемая мультитаргетной,
части исследований. т. е. многоцелевой терапией).
Микофенолаты Азатиоприн
Эффективность ММФ (максимально 3 г/сутки) В РКИ, проведенном у европейцев, сравнивали
в течение 6 месяцев (режим D) оценивалась в РКИ инициальную терапию азатиоприном в комбина-
у китайских пациентов и оказалась эквивалентной ции с метилпреднизолоном в/в с последующим
режиму С, однако пациенты с тяжелым ВН были назначением преднизона внутрь, и комбинацию
исключены из этого исследования [612]. циклофосфамида в/в с преднизоном внутрь [615].
В РКИ, известном под названием ALMS Через 2 года не было различий в частоте ответа,
(Aspreva Lupus Management Study), включавшем а побочные эффекты были несколько меньше у
370 пациентов с классом III, IV и V ВН, сравнивали пациентов, получавших азатиоприн. Однако при
эффективность ММФ и режима А. Было показано, дополнительных исследованиях этой же когорты
что эффективность ММФ эквивалентна в/в ци- пациентов наблюдалась большая частота поздних
клофосфамиду по частоте ремиссий к 6 месяцам рецидивов и более высокий риск удвоения СКр у
лечения, а частота побочных явлений, включая больных, получавших азатиоприн. Более того, при
серьезные инфекции и смерть пациентов, была повторных нефробиопсиях в группе азатиоприна
сопоставимой [613]. хронические изменения были выражены более
Микофенолат натрия в кишечно-растворимой значительно [616].
оболочке может быть также эффективен при ВН,
как показало небольшое исследование у пациентов, Циклоспорин
резистентных к циклофосфамиду [614]. В небольшом (40 больных) открытом РКИ
сравнивали циклоспорин и циклофосфамид (в
Другие режимы
комбинации с кортикостероидами) в качестве ини-
Еще более ограниченная доказательная база, циальной терапии при пролиферативном ВН [617].
основанная на РКИ, имеется в отношении трех Циклоспорин в дозе 4–5 мг/кг/сутки назначали в
116 ГЛАВА 12. ВОЛЧАНОЧНЫЙ НЕФРИТ
течение 9 месяцев с медленным снижением и отме- развивается только при приеме циклофосфами-
ной на протяжении последующих 9 месяцев. Режим да внутрь, в/в введение циклофосфамида стало
введения циклофосфамида несколько отличался стандартом лечения [599]. В этом первоначаль-
от режимов, которые применяли в большинстве ном исследовании пациенты получали большую
опубликованных исследований: в течение первых кумулятивную дозу циклофосфамида: препарат
9 месяцев проводили восемь пульсов в/в (10 мг/кг), назначался внутрь в дозе 4 мг/кг/сутки с медианой
а затем 4–5 пульсов внутрь (10 мг/кг) в последую- длительности 4 года (что значительно превышает
щие 9 месяцев. Не было различий ни в ответе (или рекомендуемые в настоящее время дозы), и в/в
частоте ремиссий) к 9-му и к 18-му месяцу, ни в введение циклофосфамида также продолжалось в
частоте рецидивов после 40 месяцев наблюдения. среднем 4 года. Учитывая потенциальную возмож-
Частота инфекций и лейкопении также не разли- ность развития злокачественных гематологических
чались между группами. заболеваний на протяжении жизни у таких боль-
ных, больших кумулятивных доз циклофосфамида
Такролимус в комбинации с ММФ следует избегать. Для пациентов с ВН мы предла-
В небольшом РКИ, проведенном в Китае гаем, чтобы максимальная доза циклофосфамида,
у пациентов с сочетанием классов IV и V ВН, полученная в течение всей жизни, не превышала
сравнивали мультитаргетный режим (комбина- 36 граммов [13, 284]. Эта рекомендация соответ-
ция такролимуса 4 мг/сутки, ММФ 1 г/сутки и ствует режимам А–С.
кортикостероидов внутрь) и ежемесячные пульсы Другой важной задачей при использовании
циклофосфамида в/в (0,75 г/м2 в течение 6 месяцев) циклофосфамида является снижение токсично-
в сочетании с кортикостероидами внутрь. К 6 меся- сти. Доза циклофосфамида должна быть снижена
цам 90% пациентов, получавших мультитаргетную на 20 и 30% у пациентов с КлКр 25–50 мл/мин и
терапию, и 45%, получавших циклофосфамид, до- 10–25 мл/мин соответственно [620]. Доза цикло-
стигли полной или частичной ремиссии (р = 0,002) фосфамида в/в должна быть подобрана таким об-
[618]. Эффективность этого режима пока не была разом, чтобы к 10–14-му дню надир (максимальное
оценена в других этнических группах. снижение) количества лейкоцитов крови составлял
Использование циклофосфамида в лечении ≥3000/мкл. При использовании циклофосфамида
класса III и IV ВН стало рутинным после про- внутрь количество лейкоцитов периферической
спективного РКИ, продемонстрировавшего, что крови следует мониторировать еженедельно, и
добавление циклофосфамида к кортикостероидам доза циклофосфамида должна корректироваться
снижало развитие тХПН [599]. В других исследо- так, чтобы поддерживать количество лейкоцитов
ваниях было показано, что добавление циклофос- ≥3000/мкл. Лейкопения требует тщательной оцен-
фамида к кортикостероидам уменьшало частоту ки, так как сама СКВ, так же как и применение ци-
рецидивов ВН, увеличивало частоту ремиссий и клофосфамида, может вызывать миелосупрессию.
снижало развитие ХБП [600–602]. Ретроспектив- Для уменьшения токсичности в отношении мо-
ный анализ повторных нефробиопсий у выбороч- чевого пузыря при применении циклофосфамида
ных пациентов, принимавших участие в исследо- внутрь мы предлагаем инструктировать пациентов
ваниях NIH, показал, что у тех, кто получал только принимать циклофосфамид в утренние часы, за-
кортикостероиды, имелось линейное возрастание пивая большим количеством жидкости, и пить
индекса хронических изменений со временем жидкость дополнительно во время каждого приема
(с медианой 44 месяца после лечения). В то же пищи и в ночное время. Назначение 2-меркаптоэ-
время у пациентов, получавших кортикостероиды и тана натрия (месна) может также минимизировать
циклофосфамид (или другие иммуносупрессивные риск геморрагического цистита при в/в пульсах
препараты), динамики индекса хронических из- циклофосфамида.
менений не отмечено [619]. Эти данные позволяют Для предупреждения бесплодия на время
полагать, что иммуносупрессанты предупреждают приема циклофосфамида женщинам следует пред-
прогрессирование сморщивания почек. Недо- лагать профилактический прием лейпролида, а
статком этих исследований является малое число мужчинам – тестостерона [621, 622]. Применение
пациентов, особенно длительно наблюдавшихся. лейпролида должно быть тщательно соотнесено по
В оригинальном РКИ не было выявлено столь времени с назначением циклофосфамида, чтобы
значимых различий в исходах заболевания между эффект был максимальным. Еще одним, правда
применением циклофосфамида в/в и внутрь, дорогостоящим, методом является криоконсерва-
которые привели бы к широкому использованию ция ткани яичников. Эффективность тестостерона
режима А [599], но учитывая, что токсичность в в отношении сохранения детородной функции
отношении мочевого пузыря (химический цистит) у мужчин подтверждена недостаточно, поэтому
ГЛАВА 12. ВОЛЧАНОЧНЫЙ НЕФРИТ 117
длительное время. Например, Голландская рабочая 12.4.3. Мы предлагаем после достижения полной
группа по СКВ обнаружила, что азатиоприн, являю- ремиссии продолжать поддерживающую те-
щийся, как и ММФ, антиметаболитом, эквивален- рапию в течение как минимум 1 года, прежде
тен циклофосфамиду при инициальной терапии чем рассматривать вопрос о дальнейшем по-
класса III и IV ВН. Однако спустя длительное время степенном снижении объема иммуносупрессии
оказалось, что у больных, получавших азатиоприн, (2D).
при повторных нефробиопсиях более выражены 12.4.4. Если полная ремиссия не достигнута в тече-
хронические изменения, а также выше частота ние 12 месяцев поддерживающей терапии,
рецидивов нефрита и удвоения СКр [615, 616]. следует решить вопрос о повторной биопсии
В некоторых регионах, где стоимость и доступность почки, прежде чем определять показания к
лекарственных препаратов играет роль, может воз- изменению терапии (нет степени).
никнуть необходимость использовать азатиоприн 12.4.5. Если в период уменьшения объема поддержи-
для инициальной терапии ВН класса III и IV. вающей терапии ухудшается функция почек
Исследование длительного применения ММФ в и/или нарастает протеинурия, мы предлагаем
сравнении с инициальной терапией циклофосфа- усилить терапию до уровня, который позволял
мидом с последующим назначением азатиоприна бы контролировать проявления ВН (2D).
не выявило значимых различий состояния функ-
ции почек между группами при медиане периода ОБОСНОВАНИЕ
наблюдения 64 месяца [612]. Однако в группе, по-
лучавшей ММФ, у большего количества больных • Имеется умеренная степень доказатель-
наблюдались рецидивы, длительная протеинурия ности, полученная из РКИ у пациентов с
>1 г/сутки и персистирующий уровень СКр >2 мг/ классом III/IV ВН, что после инициальной
дл (>177 мкмоль/л). Такие клинические признаки терапии требуется длительное поддерживаю-
были ассоциированы, по данным других исследова- щее лечение.
ний, с последующим ухудшением функции почек. • Имеется умеренная степень доказатель-
После 6-месячного периода инициальной тера- ности того, что поддерживающая терапия
пии исследование ALMS было продлено на 3 года азатиоприном и ММФ превосходит под-
для оценки поддерживающей терапии ММФ или держивающую терапию циклофосфамидом
азатиоприном [637]. Хотя целью исследования не (если судить по риску смерти и риску раз-
было сравнение отдаленного влияния инициальной вития ХБП).
терапии на функцию почек, выявилась тенденция • Имеется умеренная степень доказательности
(статистически не значимая) к меньшей частоте от- того, что азатиоприн и циклоспорин А в ка-
сутствия эффекта лечения среди больных, получав- честве поддерживающей терапии при классе
ших инициальную терапию циклофосфамидом, по III/IV ВН сопоставимы по эффективности.
сравнению с ММФ. Эти результаты не зависели от • Имеется очень низкая степень доказатель-
того, проводилась затем поддерживающая терапия ности, чтобы определять продолжительность
азатиоприном или ММФ. поддерживающей терапии после достижения
Таким образом, в настоящее время нельзя полной ремиссии, но в большинстве рандо-
утверждать, что при пролиферативном ВН ини- мизированных исследований ВН класса III/
циальная терапия ММФ столь же эффективна в IV терапия проводилась в течение несколь-
отношении отдаленного влияния на почечную ких лет.
функцию, что и циклофосфамид. • Проведение поддерживающей терапии было
12.4. Класс III ВН (очаговый ВН) и класс IV ВН предложено после того, как было показано,
(диффузный ВН) – поддерживающая терапия что у пациентов, леченных только коротким
12.4.1. Мы рекомендуем после завершения инициаль- курсом (6 месяцев) циклофосфамида в/в,
ной терапии проводить пациентам с классом чаще возникают почечные рецидивы [600].
III и IV ВН поддерживающую терапию аза-
тиоприном (1,5–2,5 мг/кг/сутки) или ММФ
Выбор поддерживающей терапии
(1–2 г/сутки в два приема) и низкими дозами В настоящее время имеется несколько вариантов
кортикостероидов внутрь (эквивалентными поддерживающей терапии после инициального ле-
≤10 мг/сутки преднизона) (1B). чения пролиферативного ВН. Имеющиеся в настоя-
12.4.2. Мы предлагаем использовать КНИ и низкие щее время данные не позволяют дать определенные
дозы кортикостероидов для поддерживающей рекомендации в отношении выбора препарата для
терапии у пациентов, которые не переносят поддерживающей терапии, хотя в когорте больных
ММФ и азатиоприн (2C). различного этнического происхождения ММФ
ГЛАВА 12. ВОЛЧАНОЧНЫЙ НЕФРИТ 119
ных исследованиях находит свое отражение в не- и СКр. В настоящее время не существует более
однородности опубликованных результатов. Хотя чувствительных и клинически значимых био-
основной целью лечения ВН должна быть полная маркеров почечного ответа при СКВ [650]. При
ремиссия, достижение даже частичной ремиссии ВН, как и при других протеинурических ГН,
значительно улучшает почечный прогноз и вы- устранение протеинурии является сильнейшим
живаемость пациентов в сравнении с отсутствием предиктором почечной выживаемости [477,
ремиссии [645]. 651, 652]. Таким образом, эффективное лечение
Частота ответов на терапию через 6 и 12 месяцев предполагает снижение протеинурии с течением
лечения (как полные, так и частичные ремиссии), времени.
по данным нескольких исследований, в которые Предполагается также, что эффективная те-
вошли пациенты белой и черной расы, латино рапия приведет к снижению повышенного СКр.
американцы, мексиканцы и пациенты смешанного С той оговоркой, что при проведении сопутствую-
происхождения, колеблется в пределах от 20 до щей терапии блокаторами РАС допустимым явля-
85% [604, 605, 613, 615, 623, 638]. Частота полных ется умеренное нарастание СКр. В период лечения
ремиссий через 6 и 12 месяцев составляет в этих следует регулярно контролировать мочевой осадок,
исследованиях от 8 до 30%. В противоположность обращая специальное внимание на исчезновения
этому в клинических исследованиях у китайских клеточных цилиндров. Микрогематурия, однако,
пациентов частота ремиссий была значительно может сохраняться месяцами, даже если терапия
выше, около 90%, и среди них полные ремиссии относительно успешна в отношении улучшения
составляли 60–80% [607–609, 611]. функции почек и снижения протеинурии. Же-
Многофакторный анализ ретроспективных лательно удостовериться, что на фоне лечения
исследований дает основания полагать, что наи- нормализуются серологические маркеры актив-
более важными предикторами отсутствия ответа ности СКВ, такие как комплемент и антитела к
на терапию являются уровень СКр к началу лече- двуспиральной ДНК. Однако С3, С4 и антитела к
ния (ОР 0,21 на 1 мг/дл [88 мкмоль/л]), степень двуспиральной ДНК имеют низкую чувствитель-
нарастания СКр при рецидиве, отсроченное ность (49–79%) и специфичность (51–74%) в от-
начало лечения – более чем через 3 месяца по- ношении активности ВН [653–659].
сле установления клинического диагноза ВН,
и выраженность протеинурии (ОШ 0,86 на 1 г/ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
сутки белка [оБ/К 1000 мг/г или 100 мг/ммоль]) ИССЛЕДОВАНИЙ
[627, 643].
В одном проспективном исследовании на • Необходимо проведение РКИ для сравнения
основании многофакторного анализа не выявлено эффективности ММФ и циклофосфамида в
клинических признаков – предикторов достиже- качестве инициальной терапии у пациентов
ния ремиссии [609], в то время как другое проспек- различного этнического происхождения
тивное исследование показало, что предиктором (представителей не белой расы).
полной ремиссии был исходный СКр (ОР = 0,96 • Необходимо проведение РКИ для изучения
на 1 мкмоль/л [0,0113 мг/дл]) [608]. режимов терапии без стероидов и с приме-
Еще в одном проспективном исследовании нением малых доз стероидов.
при многофакторном анализе было показано, что • Необходимо проведение РКИ для определе-
отсутствие достижения полной ремиссии явля- ния длительности поддерживающей терапии
ется основным фактором риска возникновения после достижения полной ремиссии при
рецидива [607], однако в других исследованиях пролиферативном ВН.
такой независимый предиктор рецидива выявлен • Необходимы исследования, чтобы опреде-
не был [616]. Обзор нескольких ретроспективных лить, можно ли на основании повторной
исследований показывает, что одним общим пре- нефробиопсии у пациентов с частичной
диктором риска ХБП, тХПН и смерти является ремиссией рекомендовать модификацию
СКр в дебюте заболевания [627, 646–648]. У детей терапии для достижения полной ремиссии.
с ВН отсутствие ответа на терапию и почечный • Необходимо выявить биомаркеры, которые
рецидив были факторами риска тХПН, ОШ 5,5 и бы отражали ответ на терапию и морфо-
11,8 соответственно [649]. логические изменения. Их необходимо
тестировать и определить возможность их
Мониторинг терапии при ВН III/IV класса
использования для решения вопроса о пре-
Успешность лечения ВН контролируется по- кращении терапии, проведении повторной
вторными определениями уровня протеинурии терапии и об изменении режимов лечения.
ГЛАВА 12. ВОЛЧАНОЧНЫЙ НЕФРИТ 121
по сравнению с циклофосфамидом (не было ре- никогда не получал гидроксихлорохина (ОШ для
цидивов в течение 2 лет). В этом же исследовании тХПН 0,29; 95% ДИ 0,026–1,009) [676]. В большом
единственным независимым предиктором отсут- ретроспективном исследовании (1930 пациентов)
ствия ремиссии, выявленным при многофакторном было установлено, что лечение гидроксихлоро-
анализе, была исходная протеинурия более 5 г/ хином предупреждает сосудистые тромбозы (ОР
сутки. Отсутствие устойчивой ремиссии являлось 0,62; p < 0,0005) [677]. Наконец, в проспективном
фактором риска снижения функции почек. наблюдательном когортном исследовании было
Было проведено несколько небольших не- показано, что гидроксихлорохин замедляет про-
контролируемых или открытых исследований грессирование почечного повреждения: кумуля-
применения ММФ и азатиоприна в комбинации тивная вероятность 50%-ного снижения СКФ или
с кортикостероидами или без них при классе V развития тХПН через 10 лет составляла 38% у по-
ВН [663, 669, 671, 672]. В целом частота полных лучавших гидроксихлорохин и 70% у тех, кто его не
ремиссий в этих исследованиях составляла 40–60% получал (p < 0,0001) [678]. Пациенты, получающие
к 6–12 месяцам. В небольшом открытом исследова- гидроксихлорохин, должны ежегодно проходить
нии у пациентов с классом V ВН на фоне лечения осмотр у окулиста для исключения токсического
такролимусом частота полных ремиссий составила повреждения сетчатки, особенно при длительном
39% к 6 месяцам [673]. Эти режимы лечения долж- (более 5 лет) приеме препарата.
ны быть изучены в РКИ, прежде чем они могут быть
рекомендованы для применения. 12.7. Класс VI ВН (склерозирующий ВН)
Пациенты с сочетанием класса V и класса III 12.7.1. Мы рекомендуем пациентам с классом VI
или IV ВН могут иметь менее благоприятный ВН проводить лечение кортикостероидами и
прогноз и должны быть лечены как пациенты с иммуносупрессантами, только если имеются
пролиферативным ВН [664]. показания со стороны внепочечных проявле-
ний системной красной волчанки (2D).
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
ИССЛЕДОВАНИЙ ПРЕДПОСЫЛКИ
Легкий почечный рецидив Почечный рецидив средней тяжести Тяжелый почечный рецидив
Нарастание клубочковой гематурии Если исходный креатинин: Если исходный креатинин:
с <5 до >15 в поле зрения с аканто- <2 мг/дл [<177 мкмоль/л], повышение <2 мг/дл [<177 мкмоль/л],
цитами ≥2 в поле зрения на 0,2–1,0 мг/дл [17,7–88,4 мкмоль/л] повышение на
≥2 мг/дл [≥177 мкмоль/л], повышение >1,0 мг/дл [>88,4 мкмоль/л]
и/или на 0,4–1,5 мг/дл [35,4–132,6 мкмоль/л]
≥2 мг/дл [≥177 мкмоль/л],
появление ≥1 эритроцитарных и/или повышение нa
цилиндров, лейкоцитарных (при >1,5 мг/дл [>132,6 мкмоль/л]
отсутствии инфекции) цилиндров, если исходное оБ/К:
или тех и других <500 мг/г [<50 мг/моль], повышение и/или
до ≥1000 мг/г [≥100 мг/ммоль]
абсолютное повышение оБ/К
500–1000 мг/г [50–100 мг/ммоль], повыше- >5000 мг/г [>500 мг/ммоль]
ние до ≥2000 мг/г [≥200 мг/ммоль],
но менее чем абсолютное повышение
на <5000 мг/г [500 мг/ммоль]