Вы находитесь на странице: 1из 164

Клинические практические рекомендации

KDIGO
по лечению гломерулонефритов

KDIGO Clinical Practice Guideline


for Glomerulonephritis

Kidney International supplements Volume 2/ issue 2/ June 2012


http://www.kidney-international.org
Перевод Л.С. Бирюковой, Е.В. Захаровой и Е.В. Кальяновой
под общей редакцией Е.В. Захаровой
Перевод выполнен по инициативе РДО и одобрен KDIGO

Все права принадлежат KDIGO,


воспроизведение возможно только с разрешения KDIGO и РДО
3

СОДЕРЖАНИЕ
Клинические практические рекомендации KDIGO
по лечению гломерулонефритов

KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis

Список таблиц и алгоритмов...............................................................................................4


Список сокращений.............................................................................................................5
Резюме / Abstract..................................................................................................................8
Предисловие.........................................................................................................................9
Состав Рабочей группы...................................................................................................... 10
Примечания....................................................................................................................... 11
Номенклатура и описание оценки степени рекомендаций............................................. 12
Основные положения рекомендаций................................................................................ 13
Глава 1. Введение................................................................................................................ 25
Глава 2. Основные принципы лечения гломерулярных заболеваний.............................. 27
Глава 3. Стероид-чувствительный нефротический синдром у детей............................... 37
Глава 4. Стероид-резистентный нефротический синдром у детей................................... 49
Глава 5. Болезнь минимальных изменений у взрослых.................................................... 55
Глава 6. Идиопатический фокальный сегментарный гломерулосклероз
у взрослых........................................................................................................................... 60
Глава 7. Идиопатическая мембранозная нефропатия...................................................... 66
Глава 8. Идиопатический мембранопролиферативный гломерулонефрит..................... 83
Глава 9. Гломерулонефриты, связанные с инфекциями................................................... 85
Глава 10. Иммуноглобулин-А-нефропатия....................................................................... 97
Глава 11. Нефрит при пурпуре Геноха–Шенляйна......................................................... 108
Глава 12. Волчаночный нефрит....................................................................................... 112
Глава 13. Пауци-иммунный (малоиммунный) фокальный и сегментарный
некротизирующий гломерулонефрит............................................................................. 127
Глава 14. Лечение гломерулонефрита, обусловленного антителами
к гломерулярной базальной мембране............................................................................ 136
Благодарности.................................................................................................................. 140
Литература ....................................................................................................................... 141
4 СПИСОК ТАБЛИЦ И АЛГОРИТМОВ

Список таблиц и алгоритмов

Таблица 1. Определения, используемые при НС у детей ................................................................... 38


Таблица 2. Метаанализ РКИ применения кортикостероид-сберегающих препаратов
у детей с ЧР или СЗ СЧНС ................................................................................................ 42
Таблица 3. РКИ, сравнивающие кортикостероид-сберегающие препараты при ЧР
и СЗ СЧНС ......................................................................................................................... 43
Таблица 4. Преимущества и недостатки назначения кортикостероид-сберегающих
препаратов в качестве терапии первой линии при ЧР или СЗ СЧНС ............................. 46
Таблица 5. Исследования КНИ при СРНС......................................................................................... 51
Таблица 6. Ремиссии в контрольных группах, леченных кортикостероидами,
в рандомизированных исследованиях СРНС ................................................................... 53
Таблица 7. Терапия цитостатиками при СРНС .................................................................................. 53
Таблица 8. Режимы дозирования при БМИ . ...................................................................................... 56
Таблица 9. Причины ФСГС.................................................................................................................. 61
Таблица 10. Определения нефротического синдрома у взрослых пациентов с ФСГС........................ 62
Таблица 11. Режимы терапии................................................................................................................. 65
Таблица 12. Известные причины МН (% у взрослых)........................................................................... 66
Таблица 13. Известные причины МН.................................................................................................... 68
Таблица 14. Определения полной и частичной ремиссии при ИМН................................................... 69
Таблица 15. Циклическая кортикостероидно-цитостатическая терапия
при ИМН («схема Понтичелли»)....................................................................................... 70
Таблица 16. Риски и преимущества режима циклической кортикостероидно-
цитостатической терапии при ИМН................................................................................. 71
Таблица 17. Противопоказания к использованию режима циклической
кортикостероидно-цитостатической терапии при ИМН................................................. 73
Таблица 18. Режимы применения КНИ при ИМН............................................................................... 74
Таблица 19. Исследования при МН в педиатрии ................................................................................. 81
Таблица 20. Заболевания, ассоциированные с гистологической картиной
мембранопролиферативного ГН........................................................................................ 83
Таблица 21. Инфекции, ассоциированные с гломерулонефритом....................................................... 86
Таблица 22. Лечение HCV-инфекции в соответствии со стадиями ХБП............................................. 89
Таблица 23. Коррекция доз лекарственных препаратов для лечения HBV-инфекции
в зависимости от функции почек (по клиренсу эндогенного креатинина)..................... 91
Таблица 24. Спектр заболеваний почек у ВИЧ-инфицированных пациентов.................................... 93
Таблица 25. Клинико-морфологическая классификация нефропатий, ассоциированных
с шистосомозом.................................................................................................................. 94
Таблица 26. Режимы применения кортикостероидов у больных ИГАН............................................ 100
Таблица 27. Определение ответа на терапию при ВН......................................................................... 114
Таблица 28. Режимы инициальной терапии ВН, класс III/класс IV.................................................. 115
Таблица 29. Критерии диагностики и определения рецидивов ВН................................................... 123
Таблица 30. Режимы лечения, рекомендуемые для АНЦА-васкулитов с ГН..................................... 128
Таблица 31. Лечение анти-ГБМ ГН..................................................................................................... 136
Алгоритм 1. Алгоритм ведения пациентов с ОПП, ассоциированным с макрогематурией.............. 106
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 5

Список сокращений

АД Артериальное давление
АКТГ Адренокортикотропный гормон
АНЦА Антитела к цитоплазме нейтрофилов
АФС Антифосфолипидный синдром
иАПФ Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента
БРА Блокаторы рецепторов ангиотензина
БМИ Болезнь минимальных изменений
оБ/К Отношение белка к креатинину мочи
ВААРТ Высокоактивная антиретровирусная терапия
ВН Волчаночный нефрит
ВИЧ Вирус иммунодефицита человека
ВИЧАН ВИЧ-ассоциированная нефропатия
в/в Внутривенно
ГБМ Гломерулярная базальная мембрана
ГСД Группа сбора доказательств
ГШП Пурпура Геноха–Шенляйна
ДИ Доверительный интервал
ИГ Иммуноглобулины
ИГАН Иммуноглобулин-А-нефропатия
ИМН Идиопатическая мембранозная нефропатия
ИМТ Индекс массы тела
КНИ Ингибиторы кальциневрина
КлКр Клиренс креатинина
ММФ Микофенолата мофетил
МНО Международное нормализованное отношение
МПГН Мембранопролиферативный гломерулонефрит
МезПГН Мезангиопролиферативный гломерулонефрит
ОКН Острый канальцевый некроз
ОПП Острое почечное повреждение
ОР Относительный риск
ОШ Отношение шансов
СКВ Системная красная волчанка
СКр Сывороточный креатинин
СКФ Скорость клубочковой фильтрации
СО Стандартное отклонение
РАС Ренин-ангиотензиновая система
РКИ Рандомизированные контролируемые исследования
рСКФ Расчетная скорость клубочковой фильтрации
СРНС Стероид-резистентный нефротический синдром
СЧНС Стероид-чувствительный нефротический синдром
СЗ СЧНС Стероид-зависимый стероид-чувствительный нефротический синдром
ТТП Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
ТЭЛА Тромбоэмболия легочной артерии
тХПН Терминальная стадия хронической почечной недостаточности
6 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ФСГС Фокальный сегментарный гломерулосклероз


ХБП Хроническая болезнь почек
ЧР СЧНС Часто рецидивирующий стероид-чувствительный нефротический синдром
ALMS Исследование ведения волчаночного нефрита Aspreva
АРОL1 Аполипопротеин L1
CYCAZAREM Исследование циклофосфамида и азатиоприна для поддержания ремиссии
HCV Вирус гепатита С
HBV Вирус гепатита В
ISKDS Международное исследование болезней почек у детей
MAINTAIN Исследование поддерживающей терапии нефрита
MEPEX Исследование метилпреднизолона и плазмообмена при АНЦА-васкулитах
MDRD Модификация диеты при заболеваниях почек
NIH Национальный институт здоровья США
NPHS1 Нефрин
NPHS2 Подоцин
NYHA Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация
PROMS Пациент-ассоциированные исходы
RAVE Ритуксимаб в лечении гранулематоза Вегенера и микроскопического полиангиита
RITUXVAS Исследование ритуксимаба при васкулитах
USRDS Служба почечных данных США
7vPCV Гептавалентная конъюгированная вакцина
23vPPV 23-валентная полисахаридная вакцина
7

Уважаемые коллеги!
В этом выпуске мы представляем Вашему вниманию полный перевод рекомендаций KDIGO по гло-
мерулонефритам.
Перевод основных положений этих Рекомендаций был опубликован отдельной брошюрой, включав-
шей также перевод основных положений Рекомендаций по острому почечному повреждению и анемии
и параллельные английские тексты, выпущенной специально к семинару «Дни нефрологии в Санкт-
Петербурге 2012» еще до опубликования оригинальных версий Рекомендаций по гломерулонефритам
и анемии.
К настоящему времени в нашем журнале опубликован полный перевод Рекомендаций по анемии
(Нефрология и диализ, том 15, номер 1, стр. 14–53), полный перевод Рекомендаций по ОПП и переводы
Рекомендаций KDIGO, выпущенных в 2013 г., находятся в процессе подготовки к печати.
Все переводы осуществляются по инициативе Российского диализного общества и одобрены Испол-
нительным комитетом KDIGO.
Все права принадлежат KDIGO и РДО.
Все опубликованные к настоящему времени переводы Вы можете найти на сайтах РДО, KDIGO и ISN.

Е.В. Захарова,
член Исполнительного комитета KDIGO,
заместитель председателя РДО,
заместитель главного редактора журнала «Нефрология и диализ»
8 РЕЗЮМЕ

Резюме
Клинические практические рекомендации по лечению гломерулонефритов (ГН) 2011 г., разработанные
инициативной группой по улучшению глобальных исходов заболеваний почек [Kidney Disease: Improving Global
Outcomes (KDIGO)], имеют цель содействовать практическим врачам в оказании помощи взрослым пациентам
и детям с ГН. Разработке рекомендаций предшествовал длительный процесс детального изучения доказательств
и предварительного анализа. Рекомендации содержат разделы, посвященные различным гломерулярным за-
болеваниям: стероид-чувствительному нефротическому синдрому и стероид-резистентному нефротическому
синдрому у детей; болезни минимальных изменений; идиопатическому фокальному сегментарному гломеру-
лосклерозу; идиопатической мембранозной нефропатии; мембранопролиферативному гломерулонефриту;
гломерулонефриту, ассоциированному с инфекционными заболеваниями; ИГА-нефропатии; нефриту при
пурпуре Геноха–Шенляйна; волчаночному нефриту; пауци-иммунному фокальному и сегментарному некроти-
зирующему гломерулонефриту; анти-ГБМ антительному гломерулонефриту. Подходы к лечению освещены в
каждом разделе, рекомендации основаны на результатах систематического обзора проведенных исследований.
Оценка качества доказательности и силы рекомендаций основана на выделении соответствующих степеней.
Кроме того, обсуждаются ограничения доказательной силы и высказываются предложения по проведению
дальнейших исследований.

ЦИТИРОВАНИЕ
При цитировании этого документа должен использоваться следующий формат: Kidney Disease:
Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline
for Glomerulonephritis. Kidney inter., Suppl. 2012; 2: 139–274.

Ключевые слова: Клинические практические рекомендации KDIGO; гломерулонефриты; нефротический


синдром; рекомендации, основанные на доказательствах; систематический обзор.

Abstract
The 2011 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Clinical Practice Guideline for Glomerulone-
phritis (GN) aims to assist practitioners caring for adults and children with GN. Guideline development followed an
explicit process of evidence review and appraisal. The guideline contains chapters on various glomerular diseases:
steroid-sensitive nephrotic syndrome in children; steroid-resistant nephrotic syndrome in children; minimal-change
disease; idiopathic focal segmental glomerulosclerosis; idiopathic membranous nephropathy; membranoproliferative
glomerulonephritis; infection-related glomerulonephritis; IgA-nephropathy; Henoch–Schonlein purpura nephritis;
lupus nephritis; pauci-immune focal and segmental necrotizing glomerulonephritis; and anti-glomerular basement
membrane antibody glomerulonephritis. Treatment approaches are addressed in each chapter and guideline recom-
mendations are based on systematic reviews of relevant trials. Appraisal of the quality of the evidence and the strength
of recommendations followed the GRADE approach. Limitations of the evidence are discussed and specific sugges-
tions are provided for future research.

CITATION
In citing this document, the following format should be used: Kidney Disease: Improving Global Outcomes
(KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney
inter., Suppl. 2012; 2: 139–274.

Key words: Clinical Practice Guideline; KDIGO; glomerulonephritis; nephrotic syndrome; evidence-based
recommendation; systematic review.
ПРЕДИСЛОВИЕ 9

Предисловие
Мы надеемся, что находящийся перед Вами до- ложений не оценены по степени доказательности
кумент послужит достижению ряда практических и силе рекомендаций.
целей. Нашей основной задачей является улучше- Некоторые полагают, что не должно быть ре-
ние качества медицинской помощи, и мы надеемся комендаций без достаточной доказательной силы.
достичь этого, обеспечив клиницистам лучшее Однако, поскольку клиницистам необходимо прини-
понимание доказательной базы, определяющей мать решения в их текущей повседневной практике,
текущую клиническую практику. Создание деталь- они часто задают вопрос: «Что бы сделал эксперт в
ных, основанных на доказательствах рекомендаций той или иной ситуации?». Мы предпочли сформули-
дает возможность также определить те области, в ровать рекомендации, а не отвечать молчанием на по-
которых имеющихся доказательств недостаточно и добные вопросы. Эти рекомендации часто оценены
требуются дальнейшие исследования. Определение как имеющие низкую степень доказательности или
области дальнейших исследований является очень малую рекомендательную силу, или вовсе не имеют
важной, хотя часто недооцениваемой целью раз- степени. Очень важно, чтобы те, кто будет пользо-
работки практических клинических рекомендаций. ваться рекомендациями, были об этом осведомле-
Мы использовали систему присвоения сте- ны (см. раздел Примечания). В любом случае эти
пеней  – GRADE (Grading of Recommendations рекомендации предназначены для того, чтобы быть
Assessment Development and Evaluation), то есть для клиницистов отправной, а не конечной точкой в
градации анализа, разработки и оценки рекомен- изучении вопросов, относящихся к специфическому
даций, для оценки доказательной силы и силы лечению пациентов в повседневной практике.
рекомендаций. Всего 4 (2%) из предлагаемых Мы хотим выразить благодарность сопред­
рекомендаций были оценены по качеству дока- седателям рабочей группы, доктору Дэну Каттрану
зательности как имеющие степень А, тогда как 34 и доктору Джону Фили, а также всем членам рабо-
(20%) получили степень В, 66 (40%) были оценены чей группы, которые посвятили многие и многие
как С, и 63 (38%) – как D. Помимо качества до- часы созданию этих рекомендаций. Мы приносим
казательности имелись и другие основания, чтобы благодарность группе, занимавшейся сбором и
присвоить рекомендациям степень 1 или 2. Это, изучением доказательной базы, и сотрудникам
главным образом, наличие корреляции между ка- Национального почечного фонда, без которых
чеством доказательности и силой рекомендаций, этот проект не был бы осуществлен. И наконец, мы
так что 46 (28%) получили степень 1, и 121 (72%) – должны выразить благодарность членам команды
степень 2. Таким образом, 4 (2%) рекомендации в KDIGO и всем тем, кто потратил свое время и
итоге имеют степень 1A, 24 (14%) – степень 1B, силы на рецензирование этих рекомендаций, внеся
15 (9%) – степень 1C и 3 (2%) – степень 1D. Нет множество полезных предложений.
(0%) рекомендаций, имеющих степень 2A, 10
(6%) имеют степень 2B, 51 (31%) – степень 2C и Сопредседатели KDIGO:
60 (36%)  – степень 2D. И наконец, 28 (14%) по- Кай-Уве Экхарт, Бертрам Казиске
10 СОСТАВ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ

Клинические практические рекомендации KDIGO


по лечению гломерулонефритов

KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis

Состав Рабочей группы


Сопредседатели Рабочей группы
Даниел Каттран, Канада
Джон Фили, Великобритания

Рабочая группа
Теренс Кук, Великобритания
Фернандо Фервенца, США
Йорген Флеге, Германия
Дебби Джипсон, США
Ричард Глассок, США
Элизабет Ходсон, Австралия
Вивекананд Йаха, Индия
Филип Кам-Тао Ли, Гонконг
Зи-Хонг Ли, Китай
Серджио Муццано, Чили
Патрик Нахман, США
Мануэль Прага, Испания
Джай Радакришнан, США
Брэд Ровин, США
Стефан Троянов, Канада
Джек Ветцельс, Нидерланды
ПРИМЕЧАНИЯ 11

Примечания
Раздел I. Использование Клинических практиче- уместности их применения в конкретной клини-
ских рекомендаций ческой ситуации. Рекомендации по проведению
Эти Клинические практические рекомендации исследований носят общий характер и не касаются
являются документом, основанным на данных си- конкретных протоколов.
стематического обзора литературы, законченного в
январе 2011 г., с дополнениями доказательств, по- Раздел II. Конфликт интересов
лученных к ноябрю 2011 г. Рекомендации предна- KDIGO прилагает все усилия для того, чтобы
значены для того, чтобы обеспечить клиницистов избежать каких-либо действительных или кажу-
информацией и помочь в принятии решений, и щихся конфликтов интересов, которые могли бы
не предполагаются для использования в качестве возникнуть в результате внешних отношений,
стандартов медицинской помощи. Их не следует персональных, профессиональных или деловых
рассматривать как стандарты или интерпретиро- интересов членов Рабочей группы. Все члены
вать как предписания к проведению исключитель- Рабочей группы были обязаны заполнить и под-
но тех или иных курсов лечения. Отклонения от писать специальные формы и раскрыть все от-
рекомендаций в реальной практике неизбежны, так ношения, которые могли бы быть источником
как клиницисты должны принимать во внимание действительных или кажущихся конфликтов
особенности отдельных пациентов, доступность интересов. Эти документы обновлялись ежегодно,
различных препаратов и ограничения, связанные и вся информация уточнялась. Все сообщенные
со спецификой конкретных лечебных учреждений. данные хранятся в Национальном почечном фон-
Каждый практикующий профессионал, исполь- де и приведены при окончательной публикации
зующий эти рекомендации, ответственен за оценку рекомендаций.
12 НОМЕНКЛАТУРА И ОПИСАНИЕ ОЦЕНКИ СТЕПЕНИ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Номенклатура и описание оценки степени рекомендаций


Для каждой рекомендации сила рекомендации указана как уровень 1, уровень 2, или «нет степени»,
качество доказательной базы обозначено как A, В, C или D
Следствия
Степень*
Для пациентов Для клиницистов Организация здравоохранения
Уровень 1 Большинство людей в Вашей Большинство пациентов долж- Рекомендация может быть
«мы рекомендуем» ситуации согласятся с реко- ны получать рекомендуемое оценена как потенциальная
мендуемыми действиями, лечение база для разработки ин-
и только меньшинство – струкций и оценки критериев
не согласятся качества
Уровень 2 Большинство людей в Вашей Различные варианты могут Рекомендация может потребо-
«мы предлагаем» ситуации согласятся с реко- подойти разным пациентам. вать длительного обсуждения
мендуемыми действиями, Каждому пациенту следует с привлечением заинтересо-
но многие не согласятся помочь принять решение ванных сторон, прежде чем
о лечении в соответствии будут разработаны инструкции
с его предпочтениями
Примечание. *Дополнительная категория «нет степени» обычно используется для рекомендаций, основанных на здравом смысле, или
указывается для случаев, когда содержание рекомендации не позволяет адекватно использовать доказательность. Типичным примером
являются рекомендации по мониторированию, консультациям и направлениям к другим специалистам. Рекомендации без степени обычно
даются в виде декларативных утверждений, однако при этом не следует думать, что они сильнее, чем рекомендации уровня 1 и 2.

Степень Качество доказательности Значение


A Высокое Мы уверены, что истинный эффект близок к рассчитываемому эффекту
B Среднее Истинный эффект близок к рассчитываемому эффекту, но может и суще-
ственно отличаться
C Низкое Истинный эффект может существенно отличаться от рассчитываемого
эффекта
D Очень низкое Рассчитываемый эффект очень неопределенный и может быть весьма
далек от истинного
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ РЕКОМЕНДАЦИЙ 13

Основные положения рекомендаций

Глава 3. Стероид-чувствительный нефротический синдром у детей


3.1. Лечение первого эпизода СЧНС
3.1.1. Мы рекомендуем назначать кортикостероидную терапию (преднизон или преднизолон)* на
период не менее 12 недель (1B).
3.1.1.1. Мы рекомендуем применять преднизон внутрь ежедневно в один прием (1B) в на-
чальной дозе 60 мг/м2/сутки или 2 мг/кг/сутки, максимально до 60 мг/сутки (1D).
3.1.1.2. Мы рекомендуем назначать преднизон внутрь ежедневно в течение 4–6 недель (1C)
с последующим переходом на прием препарата через день, начиная с дозы 40 мг/м2
или 1,5 мг/кг (максимум 40 мг через день) в один прием (1D) в течение 2–5 месяцев,
с постепенным снижением дозы (1B).
*Преднизон и преднизолон являются эквивалентными препаратами, применяются в одинаковых дозах, и оба использовались в РКИ в
зависимости от страны, где проводилось исследование. Все ссылки на преднизон здесь и далее относятся к преднизону или преднизолону.
Все ссылки на кортикостероиды внутрь относятся к преднизону или преднизолону (это касается всех разделов, где упоминается применение
преднизона, преднизолона и кортикостероидов внутрь. – Прим. переводчика)

3.2. Лечение рецидивирующего СЧНС кортикостероидами


3.2.1. Кортикостероидная терапия у детей с редкими рецидивами СЧНС:
3.2.1.1. У детей с редкими рецидивами СЧНС мы предлагаем проводить лечение преднизоном
в дозе 60 мг/м2 или 2 мг/кг (максимально 60 мг/сутки) в один прием до тех пор, пока
не будет констатирована полная ремиссия в течение 3 дней (2D).
3.2.1.2. После достижения ремиссии мы предлагаем назначать преднизон в дозе 40 мг/м2 или
1,5 мг/кг (максимально 40 мг) в один прием через день в течение как минимум 4 не-
дель (2C).
3.2.2. Кортикостероидная терапия при часто рецидивирующем (ЧР) и стероид-зависимом (СЗ) СЧНС:
3.2.2.1. При рецидивах ЧР и СЗ СЧНС мы предлагаем назначать преднизон ежедневно до
тех пор, пока полная ремиссия не будет констатирована в течение не менее 3 дней, и
затем преднизолон в режиме через день в течение не менее чем 3 месяцев (2C).
3.2.2.2. У детей с ЧР и СЗ СЧНС мы предлагаем назначать преднизон в режиме через день в
наивозможно низких дозах, необходимых для поддержания ремиссии, во избежание
серьезных побочных эффектов (2D).
3.2.2.3. У детей с СЗ СЧНС для поддержания ремиссии мы предлагаем назначать преднизон
ежедневно в наивозможно меньших дозах, необходимых для поддержания ремиссии
без серьезных побочных эффектов, в тех случаях, когда режим приема через день не-
эффективен (2D).
3.2.2.4. У детей с ЧР и СЗ СЧНС, получающих преднизон в режиме через день, мы предлагаем
на период эпизодов респираторных и других инфекций назначать преднизон ежедневно
с целью уменьшения риска обострений (2C).
3.3. Лечение ЧР и СЗ СЧНС кортикостероид-сберегающими препаратами
3.3.1. Мы рекомендуем назначать стероид-сберегающие препараты у детей с ЧР и СЗ СЧНС в тех
случаях, когда развиваются побочные эффекты кортикостероидов (1B).
3.3.2. При ЧР СЧНС мы рекомендуем использовать в качестве стероид-сберегающих препаратов ал-
килирующие препараты – циклофосфамид или хлорамбуцил (1B). Мы предлагаем использовать
алкилирующие препараты – циклофосфамид или хлорамбуцил – в качестве кортикостероид-
сберегающих препаратов при СЗ СЧНС (2C).
3.3.2.1. Мы предлагаем назначать циклофосфамид в дозе 2 мг/кг/сутки в течение 8–12 недель
(максимальная кумулятивная доза 168 мг/кг) (2C).
3.3.2.2. Мы предлагаем не начинать терапию циклофосфамидом до тех пор, пока не будет
достигнута ремиссия с помощью кортикостероидов (2D).
3.3.2.3. Мы предлагаем назначать хлорамбуцил в дозе 0,1–0,2 мг/кг/сутки в течение 8 недель
(максимальная кумулятивная доза 11,2 мг/кг) в качестве альтернативы циклофосфа-
миду (2C).
3.3.2.4. Мы предлагаем не проводить второй курс алкилирующих препаратов (2D).
14 ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ РЕКОМЕНДАЦИЙ

3.3.3. Мы рекомендуем использовать левамизол в качестве кортикостероид-сберегающего препарата


(1B).
3.3.3.1. Мы предлагаем назначать левамизол в дозе 2,5 мг/кг через день (2B) в течение как
минимум 12 месяцев (2C), так как у большинства детей при отмене левамизола воз-
никают рецидивы.
3.3.4. Мы рекомендуем использовать ингибиторы кальциневрина, циклоспорин или такролимус в
качестве кортикостероид-сберегающих препаратов (1C).
3.3.4.1. Мы предлагаем применять циклоспорин в начальной дозе 4–5 мг/кг/сутки в два приема
(2C).
3.3.4.2. Мы предлагаем применять такролимус в начальной дозе 0,1 мг/кг/сутки в два приема
вместо циклоспорина в случае выраженных косметических побочных эффектов ци-
клоспорина (2D).
3.3.4.3. Мониторировать концентрацию ингибиторов кальциневрина (КНИ) для уменьшения
токсичности (нет степени).
3.3.4.4. Мы предлагаем назначать КНИ в течение как минимум 12 месяцев, так как у боль-
шинства детей при отмене КНИ развиваются обострения (2C).
3.3.5. Мы предлагаем применять ММФ в качестве кортикостероид-сберегающего препарата (2C).
3.3.5.1. Мы предлагаем назначать ММФ в начальной дозе 1200 мг/м2/сутки в два приема в
течение как минимум 12 месяцев, так как у большинства детей при отмене ММФ раз-
виваются рецидивы (2C).
3.3.6. Мы предлагаем применять ритуксимаб только у тех детей с СЗ СЧНС, у кого частые рецидивы
возникают, несмотря на применение оптимальных комбинаций преднизона и кортикостероид-
сберегающих препаратов или тем, у кого развиваются серьезные побочные эффекты этой
терапии (2C).
3.3.7. Мы предлагаем не использовать мизорибин в качестве кортикостероид-сберегающего пре-
парата при ЧР и СЗ СЧНС (2C).
3.3.8. Мы рекомендуем не использовать азатиоприн в качестве кортикостероид-сберегающего пре-
парата при ЧР и СЗ СЧНС (1B).
3.4. Показания к биопсии почки
3.4.1. Показаниями к биопсии почки у детей с СЧНС являются (нет степени):
• отсутствие эффекта при рецидивах после первоначального ответа на кортикостероиды;
• высокий индекс подозрения в отношении иной основной патологии;
• ухудшение функции почек у детей, получающих КНИ.
3.5. Иммунизация у детей с СЧНС
3.5.1. Для уменьшения риска серьезных инфекций у детей с СЧНС (нет степени):
• проводить детям противопневмококковую вакцинацию;
• проводить вакцинацию против гриппа ежегодно детям и всем, кто с ними совместно про-
живает;
• отложить вакцинацию живыми вакцинами до тех пор, пока доза преднизона не будет снижена
до 1 мг/кг ежедневно (<20 мг/сутки) или до 2 мг/кг через день (<40 мг через день);
• живые вакцины противопоказаны детям, получающим кортикостероид-сберегающие им-
муносупрессивные препараты;
• для уменьшения риска инфицирования детей с подавленным иммунитетом иммунизировать
здоровых лиц, проживающих совместно с детьми, живыми вакцинами, но обеспечить от-
сутствие контакта детей с выделениями мочевой, пищеварительной и дыхательной систем
вакцинированных лиц в течение 3–6 недель после вакцинации;
• при контакте с ветряной оспой непривитым детям, получающим иммуносупрессанты, при
возможности назначать противоzoster’ный иммуноглобулин.

Глава 4. Стероид-резистентный нефротический синдром у детей


4.1. Оценка детей с СРНС
4.1.1. Мы предлагаем проводить лечение кортикостероидами как минимум 8 недель, прежде чем
констатировать стероид-резистентность (2D).
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ РЕКОМЕНДАЦИЙ 15

4.1.2. Для оценки детей с СРНС требуется (нет степени):


• диагностическая биопсия почки;
• оценка функции почек по СКФ и рСКФ;
• количественная оценка экскреции белка.
4.2. Рекомендации по лечению СРНС
4.2.1. Мы рекомендуем использовать ингибиторы кальциневрина (КНИ) в качестве инициальной
терапии у детей с СРНС (1B).
4.2.1.1. Мы предлагаем проводить терапию КНИ в течение как минимум 6 месяцев и пре-
кращать ее, если к этому времени не достигнута частичная или полная ремиссия
протеинурии (2C).
4.2.1.2. Мы предлагаем продолжить терапию КНИ в течение как минимум 12 месяцев, если
через 6 месяцев достигнута хотя бы частичная ремиссия (2C).
4.2.1.3. Мы предлагаем комбинировать терапию малыми дозами кортикостероидов с терапией
КНИ (2D).
4.2.2. Мы рекомендуем проводить лечение иАПФ или БРА детям с СРНС (1B).
4.2.3. У детей, не достигших ремиссии на терапии КНИ:
4.2.3.1. Мы предлагаем микофенолата мофетил (2D), высокие дозы кортикостероидов (2D)
или комбинацию этих препаратов (2D) у детей, не достигших полной или частичной
ремиссии на КНИ и кортикостероидах.
4.2.3.2. Мы предлагаем не назначать циклофосфамид детям с СРНС (2B).
4.2.4. У пациентов с рецидивом нефротического синдрома после достижения полной ремиссии мы
предлагаем возобновить терапию с использованием одной из следующих схем (2C):
• кортикостероиды внутрь (2D);
• вернуться к тому иммуносупрессивному препарату, который ранее был эффективен (2D);
• использовать альтернативный иммуносупрессивный препарат для уменьшения кумулятивной
токсичности (2D).

Глава 5. Болезнь минимальных изменений у взрослых


5.1. Лечение первого эпизода у взрослых с БМИ
5.1.1. Мы рекомендуем назначать кортикостероиды для инициальной терапии нефротического
синдрома (1C).
5.1.2. Мы предлагаем назначать преднизон или преднизолон в дозе 1 мг/кг (максимально 80 мг) в
сутки в один прием или в дозе 2 мг/кг через день в один прием (максимально 120 мг) (2C).
5.1.3. Мы предлагаем продолжить инициальную терапию высокими дозами кортикостероидов, при
их хорошей переносимости на период как минимум 4 недель, если достигнута полная ремиссия,
и максимально до 16 недель, если полная ремиссия не достигнута (2C).
5.1.4. У пациентов, достигших ремиссии, мы предлагаем постепенное снижение дозы кортикосте-
роидов в течение 6 месяцев после достижения ремиссии (2D).
5.1.5. Для пациентов с относительными противопоказаниями или непереносимостью высоких доз
кортикостероидов (например, неконтролируемый диабет, психические заболевания, тяжелый
остеопороз) мы предлагаем циклофосфамид или КНИ, согласно рекомендациям для пациентов
с часто рецидивирующей БМИ (2D).
5.1.6. При редких рецидивах мы предлагаем использовать для инициальной терапии те же дозы и
длительность применения кортикостероидов, как это указано в рекомендациях 5.1.2, 5.1.3 и
5.1.4 (2D).
5.2. ЧР/СЗ БМИ
5.2.1. Мы предлагаем использовать циклофосфамид внутрь в дозе 2–2,5 мг/кг/сутки в течение 8 не-
дель (2C).
5.2.2. Мы предлагаем использовать КНИ (циклоспорин 3–5 мг/кг/сутки или такролимус 0,05–0,1 мг/
кг/сутки в два приема) в течение 1–2 лет у пациентов с ЧР/СЗ БМИ, если обострения воз-
никают, несмотря на применение циклофосфамида, или у тех, кто хочет избежать нарушения
репродуктивной функции (2C).
16 ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ РЕКОМЕНДАЦИЙ

5.2.3. Мы предлагаем применять ММФ в дозе 500–1000 мг × 2 раза в день ежедневно в течение 1–2 лет
у пациентов, которые не переносят кортикостероиды, циклофосфамид и КНИ (2D).
5.3. Кортикостероид-резистентная БМИ
5.3.1. Повторная оценка пациентов с кортикостероид-резистентностью для исключения других
причин нефротического синдрома (нет степени).
5.4. Поддерживающая терапия
5.4.1. У пациентов с ОПП при БМИ мы предлагаем проводить заместительную почечную терапию
при наличии показаний, но с одновременным применением кортикостероидов, как это указано
в разделе – лечение первого эпизода БМИ (2D).
5.4.2. Мы предлагаем не применять статины для коррекции гиперлипидемии и не применять иАПФ
или БРА у нормотензивных пациентов для снижения протеинурии при лечении первого эпизода
нефротического синдрома при БМИ (2D).

Глава 6. Идиопатический фокальный сегментарный гломерулосклероз у взрослых


6.1. Первоначальная оценка ФСГС
6.1.1. Предпринять тщательное обследование для исключения вторичных форм ФСГС (нет степени).
6.1.2. Не использовать генетическое обследование в рутинной практике (нет степени).
6.2. Инициальная терапия ФСГС
6.2.1. Мы рекомендуем применять кортикостероиды и иммуносупрессанты только при идиопати-
ческом ФСГС с клиническими признаками нефротического синдрома (1C).
6.2.2. Мы предлагаем назначать преднизон ежедневно в один прием в дозе 1 мг/кг (максимально
80 мг) или в режиме в один прием через день в дозе 2 мг/кг (максимально 120 мг) (2C).
6.2.3. Мы предлагаем в качестве инициальной терапии назначать высокие дозы кортикостероидов
в течение как минимум 4 недель; продолжать кортикостероиды в высоких дозах при удовлет-
ворительной переносимости максимально до 16 недель или до достижения полной ремиссии,
если она разовьется ранее 16 недель (2D).
6.2.4. Мы предлагаем постепенно снижать дозу кортикостероидов в течение 6 месяцев после до-
стижения полной ремиссии (2D).
6.2.5. Мы предлагаем использовать КНИ в качестве терапии первой линии у пациентов с отно-
сительными противопоказаниями или непереносимостью высоких доз кортикостероидов
(например, неконтролируемый диабет, психические заболевания, тяжелый остеопороз)
(2D).
6.3. Лечение рецидивов
6.3.1. Мы предлагаем проводить лечение рецидива нефротического синдрома, согласно рекоменда-
циям для рецидивирующей БМИ у взрослых (см. главы 5.1 и 5.2) (2D).
6.4. Лечение стероид-резистентного ФСГС
6.4.1. Для стероид-резистентного ФСГС мы предлагаем использовать циклоспорин в дозе 3–5 мг/
кг/сутки в два приема в течение как минимум 4–6 месяцев (2B).
6.4.2. При достижении частичной или полной ремиссии мы предлагаем продолжить лечение цикло-
спорином в течение как минимум 12 месяцев с последующим постепенным снижением дозы
(2D).
6.4.3. У пациентов со стероид-резистентным ФСГС и непереносимостью циклоспорина мы пред-
лагаем применение комбинации микофенолата мофетила и высоких доз дексаметазона (2C).

Глава 7. Идиопатическая мембранозная нефропатия


7.1. Оценка МН
7.1.1. Провести соответствующее обследование для исключения вторичных причин во всех случаях
морфологически доказанной МН (нет степени).
7.2. Отбор взрослых пациентов с ИМН для лечения иммуносупрессивными препаратами (см. 7.8 – рекомен-
дации для детей с ИМН).
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ РЕКОМЕНДАЦИЙ 17

7.2.1. Мы рекомендуем начинать инициальную терапию только пациентам с нефротическим син-


дромом и при наличии одного из следующих условий:
• экскреция белка превышает 4 г/сутки и сохраняется на уровне более 50% от исходного, не
имеет тенденции к снижению на фоне антигипертензивной и антипротеинурической терапии
в течение периода наблюдения как минимум 6 месяцев (1B);
• имеются тяжелые, инвалидизирующие и жизнеугрожающие симптомы, связанные с нефро-
тическим синдромом (1C);
• СКр повышается на 30% или более в течение 6–12 месяцев от момента установки диагноза (но
рСКФ не менее 25–30 мл/мин/1,73 м2), и эти изменения не могут быть объяснены другими
осложнениями (2C).
7.2.2. Не применять иммуносупрессивную терапию у пациентов со стабильным СКр >3,5  мг/дл
(>309 мкмоль/л) (или рСКФ <30 мл/мин на 1,73 м2) и уменьшением размеров почек по данным
ультразвукового исследования (длина почки <8 см) или у пациентов с тяжелыми или потен-
циально жизнеугрожающими инфекциями (нет степени).
7.3. Инициальная терапия ИМН
7.3.1. Мы рекомендуем проводить инициальную терапию 6-месячным курсом с чередованием циклов
кортикостероидов внутрь и внутривенно и алкилирующих препаратов (см. табл. 15) (1B).
7.3.2. Мы предлагаем использовать для инициальной терапии скорее циклофосфамид, чем хлорам-
буцил (2B).
7.3.3. При отсутствии достижения ремиссии мы рекомендуем вести пациентов консервативно в
течение как минимум 6 месяцев после завершения этой терапии, прежде чем констатировать
безуспешность лечения, если только не отмечается резкого снижения функции почек или
развития жизнеугрожающих симптомов, связанных с нефротическим синдромом (см. также
рекомендацию 7.2.1) (1C).
7.3.4. Выполнять повторную биопсию почки, только если у пациента отмечается быстрое снижение
функции почек (удвоение СКр в течение 1–2 месяцев наблюдения) при отсутствии массивной
протеинурии (>15 г/сутки) (нет степени).
7.3.5. Модифицировать дозу циклофосфамида или хлорамбуцила в соответствии с возрастом боль-
ного и рСКФ (нет степени).
7.3.6. Мы предлагаем постоянное ежедневное (не циклическое) использование алкилирующих
препаратов, которое также может быть эффективно, но ассоциировано с большим риском
токсичности, особенно при длительности применения в течение >6 месяцев (2C).
7.4. Альтернативные режимы для инициальной терапии ИМН: терапия КНИ
7.4.1. Мы рекомендуем использовать циклоспорин или такролимус в течение как минимум 6 месяцев
у пациентов, отвечающих критериям проведения инициальной терапии (как это описано в
рекомендации 7.2.1), которые отказываются от циклического применения кортикостероидов/
алкилирующих препаратов или имеют противопоказания к этим препаратам (см. табл. 18 для
специальных рекомендаций по дозировке) (1C).
7.4.2. Мы предлагаем отменять КНИ у пациентов, которые не достигли полной или частичной ре-
миссии в течение 6 месяцев лечения (2C).
7.4.3. Мы предлагаем снижать дозу КНИ с интервалами в 4–8 недель до 50% от начальной дозы,
если ремиссия сохраняется и нет признаков КНИ-токсичности, ограничивающей лечение, и
продолжать терапию в течение как минимум 12 месяцев (2C).
7.4.4. Мы предлагаем регулярно мониторировать уровень КНИ в крови в период инициальной
терапии, а также при выявлении необъяснимого повышения СКр (>20%) в любом периоде
лечения (нет степени) (см. табл. 18 для специальных рекомендаций по дозированию КНИ).
7.5. Режимы, не рекомендуемые и не предлагаемые для инициальной терапии ИМН
7.5.1. Мы рекомендуем не применять монотерапию кортикостероидами в качестве инициального
лечения ИМН (1B).
7.5.2. Мы предлагаем не применять монотерапию ММФ для инициального лечения ИМН (2C).
7.6. Лечение ИМН, резистентной к рекомендуемой инициальной терапии
7.6.1. Мы предлагаем проводить лечение пациентов, резистентных к инициальной терапии алкили-
рующими препаратами/кортикостероидами, с использованием КНИ (2C).
18 ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ РЕКОМЕНДАЦИЙ

7.6.2. Мы предлагаем проводить лечение пациентов, резистентных к инициальной терапии КНИ, с


использованием алкилирующих препаратов/кортикостероидов (2C).
7.7. Лечение рецидивов нефротического синдрома у взрослых с ИМН
7.7.1. Мы предлагаем проводить лечение рецидивов нефротического синдрома повторными курсами
тех же препаратов, которые ранее вызвали ремиссию (2D).
7.7.2. В тех случаях, когда в качестве инициальной терапии использовались циклические 6-месячные
курсы кортикостероидов/алкилирующх препаратов (см. рекомендацию 7.2.1), мы предлагаем
повторять эту схему для лечения рецидивов не более одного раза (2B).
7.8. Лечение ИМН у детей
7.8.1. Мы предлагаем проводить лечение ИМН у детей, согласно рекомендациям по лечению ИМН
у взрослых (2C) (см. рекомендации 7.2.1 и 7.3.1).
7.8.2. Мы предлагаем не назначать детям более одного курса циклической терапии кортикостерои-
дами/алкилирующими препаратами (2D).
7.9. Профилактическое назначение антикоагулянтов при ИМН
7.9.1. Мы предлагаем проводить профилактическую антикоагулянтную терапию с использованием
варфарина внутрь пациентам с ИМН и нефротическим синдромом при значительном сни-
жении сывороточного альбумина (<2,5 г/дл [<25 г/л]) и наличии дополнительных факторов
риска тромбозов (2C).

Глава 8. Идиопатический мембранопролиферативный гломерулонефрит


8.1. Оценка МПГН
8.1.1. Обследовать пациентов с гистологической (светооптической) картиной МПГН для выявления
основного заболевания, прежде чем решать вопрос о применении специфической терапии (см.
табл. 20) (нет степени).
8.2. Лечение идиопатического МПГН
8.2.1. В тех случаях, когда у взрослых пациентов и детей МПГН протекает с нефротическим синдро-
мом и прогрессирующим снижением почечной функции и рассматривается как идиопатиче-
ский, мы предлагаем в качестве инициальной терапии назначать циклофосфамид внутрь или
ММФ в сочетании с низкими дозами кортикостероидов через день или ежедневно на срок не
более 6 месяцев (2D).

Глава 9. Гломерулонефриты, связанные с инфекциями


9.1. Мы предлагаем проведение адекватного лечения инфекционного заболевания и стандартные подходы к
лечению почечных проявлений для следующих гломерулонефритов, связанных с инфекциями (2D):
• постстрептококковый ГН;
• ГН при инфекционном эндокардите;
• шунт-нефрит.
9.2. ГН, связанный с HCV-инфекцией (см. также опубликованные Рекомендации KDIGO по предотвра-
щению, диагностике, оценке и лечению гепатита С при хронической болезни почек).
9.2.1. Для HCV-инфицированных пациентов с ХБП 1-й и 2-й стадии и ГН мы предлагаем комби-
нированную антиретровирусную терапию с использованием пегилированного интерферона
и рибавирина, так же как и для общей популяции (2C) [основано на рекомендации KDIGO
HCV 2.2.1].
9.2.1.1. Доза рибавирина должна быть модифицирована в зависимости от переносимости
пациентом и состояния почечной функции (нет степени).
9.2.2. Для HCV-инфицированных пациентов с ХБП 3, 4 и 5-й стадии не на диализе мы предлагаем
проводить монотерапию пегилированным интерфероном в дозировках, модифицированных в
соответствии с состоянием функции почек (2D) [основано на рекомендации KDIGO HCV 2.2.2]
9.2.3. Для пациентов с HCV и смешанной криоглобулинемией (ИГ-G/ИГ-M), нефротической про-
теинурией и признаками прогрессирующего заболевания почек или с явным обострением
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ РЕКОМЕНДАЦИЙ 19

криоглобулинемии мы предлагаем лечение плазмаферезом, ритуксимабом или циклофосфа-


мидом в сочетании с метилпреднизолоном в/в и проведение сопутствующей противовирусной
терапии (2D).
9.3. ГН, связанный с HBV-инфекцией
9.3.1. Для пациентов с HBV-инфекцией и ГН мы предлагаем проводить терапию интерфероном или
аналогами нуклеозидов, как это рекомендуется для общей популяции стандартными клини-
ческими рекомендациями по лечению HBV-инфекции (см. табл. 23) (1C).
9.3.2. Мы рекомендуем модифицировать дозы противовирусных препаратов в соответствии с со-
стоянием почечной функции (1C).
9.4. Гломерулярные заболевания, связанные с ВИЧ-инфекцией
9.4.1. Мы рекомендуем проводить антиретровирусную терапию всем пациентам с гистологически
доказанной ВИЧ-ассоциированой нефропатией независимо от количества CD4 (1B).
9.5. Нефропатии, ассоциированные с шистосомозом, филяриозом и малярией
9.5.1. Для пациентов с ГН и сопутствующими малярией, шистосомозом или филяриозом мы пред-
лагаем проводить адекватную терапию противопаразитарными препаратами в дозах, необхо-
димых для эрадикации возбудителей (нет степени).
9.5.2. Мы предлагаем не использовать кортикостероиды и иммуносупрессанты для лечения ГН,
ассоциированного с шистосомозом, так как считается, что ГН является непосредственным
следствием инфекции и иммунного ответа на нее (2D).
9.5.3. М ы предлагаем выполнять посев крови на сальмонеллез всем пациентам с гепато-
лиенальным шистосомозом, у которых имеются изменения в анализах мочи и/или снижение
СКФ (2C).
9.5.3.1. Мы предлагаем проводить антисальмонеллезную терапию всем пациентам с положи-
тельными результатами посева крови на сальмонеллу (2C).

Глава 10. Иммуноглобулин-А-нефропатия


10.1. Первоначальная оценка риска прогрессирования заболевания почек
10.1.1. Обследовать всех пациентов с гистологически доказанной ИГАН для исключения причин
вторичной ИГАН (нет степени).
10.1.2. Оценивать риск прогрессирования по уровню протеинурии, артериального давления и рСКФ
на момент установки диагноза и в течение периода наблюдения (нет степени).
10.1.3. Для оценки прогноза могут использоваться гистологические изменения (нет степени).
10.2. Антипротеинурическая и антигипертензивная терапия
10.2.1. Мы рекомендуем длительное лечение иАПФ или БРА при протеинурии >1 г/сутки, с повы-
шением дозы препаратов в зависимости от артериального давления (1B).
10.2.2. Мы предлагаем лечение иАПФ или БРА при протеинурии от 0,5 до 1 г/сутки (у детей от 0,5
до 1 г/сутки на 1,73 м2) (2D).
10.2.3. Мы предлагаем повышение дозы иАПФ или БРА до максимально переносимой, с тем чтобы
достичь протеинурии <1 г/сутки (2C).
10.2.4. При ИГАН целевым следует считать артериальное давление <130/80 мм рт. ст. для пациентов
с протеинурией <1 г/сутки и <125/75 мм рт. ст. при исходной протеинурии >1 г/сутки (см.
главу 2) (нет степени).
10.3. Кортикостероиды
10.3.1. Для пациентов с персистирующей протеинурией >1  г/сутки, несмотря на 3–6-месячное
оптимальное поддерживающее лечение (включая иАПФ или БРА и контроль артериально-
го давления), и СКФ >50 мл/мин на 1,73 м2 мы предлагаем проведение 6-месячного курса
кортикостероидной терапии (2C).
10.4. Иммуносупрессивные препараты (циклофосфамид, азатиоприн, ММФ, циклоспорин)
10.4.1. Мы предлагаем не применять сочетание кортикостероидов с циклофосфамидом или аза-
тиоприном у пациентов с ИГАН (за исключением случаев ИГАН с полулуниями и быстро-
прогрессирующим снижением функции почек (см. рекомендацию 10.6.3) (2D).
20 ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ РЕКОМЕНДАЦИЙ

10.4.2. Мы предлагаем не использовать иммуносупрессивные препараты у пациентов с СКФ <30 мл/


мин на 1,73 м2, за исключением случаев ИГАН с полулуниями и быстропрогрессирующим
снижением функции почек (см. раздел 10.6) (2C).
10.4.3. Мы предлагаем не использовать ММФ для лечения ИГАН (2C).
10.5. Другие виды лечения
10.5.1. Применение рыбьего жира.
10.5.1.1. Мы предлагаем использовать рыбий жир для лечения ИГАН при персистировании
протеинурии >1  г/сутки, несмотря на 3–6-месячное оптимальное поддержи-
вающее лечение (включая иАПФ или БРА и контроль артериального давления)
(2D).
10.5.2. Дезагреганты.
10.5.2.1. Мы предлагаем не использовать дезагреганты для лечения ИГАН (2C).
10.5.3. Тонзиллэктомия.
10.5.3.1. Мы предлагаем не проводить тонзиллэктомию при ИГАН (2C).
10.6. Атипичные формы ИГАН
10.6.1. БМИ с мезангиальными депозитами ИГ-А.
10.6.1.1. У пациентов с нефротическим синдромом и гистологическими признаками БМИ
с мезангиальными депозитами ИГ-А при биопсии почки мы рекомендуем прово-
дить лечение, как при БМИ (см. главу 5) (2B).
10.6.2. ОПП, ассоциированное с макрогематурией.
10.6.2.1. Выполнять повторную биопсию почки у пациентов с ИГАН и ОПП, ассоцииро-
ванным с макрогематурией, если через 5 дней после начала снижения почечной
функции не наступает улучшения (нет степени).
10.6.2.2. Мы предлагаем проводить поддерживающую терапию ОПП при ИГАН, если при
биопсии, выполненной во время эпизода макрогематурии, имеются только гисто-
логические признаки ОКН с эритроцитарными цилиндрами в просвете канальцев
(2C).
10.6.3. ИГАН с полулуниями.
10.6.3.1. Полулунной ИГАН считается ИГАН с полулуниями более чем в 50% клубочков
по данным биопсии и быстропрогрессирующим ухудшением функции почек (нет
степени).
10.6.3.2. Мы предлагаем применять стероиды и циклофосфамид у пациентов с быстропро-
грессирующей полулунной ИГАН по схеме, аналогичной схеме лечения АНЦА-
васкулитов (см. главу 13) (2D).

Глава 11. Нефрит при пурпуре Геноха–Шенляйна


11.1. Лечение ГШП-нефрита у детей
11.1.1. У детей с ГШП-нефритом и персистирующей протеинурией >0,5–1 г/сутки на 1,73 м2 мы
предлагаем проводить лечение иАПФ или БРА (2D).
11.1.2. У детей с протеинурией >1 г/сутки на 1,73 м2, персистирующей, несмотря на применение
иАПФ или БРА, и СКФ >50 мл/мин на 1,73 м2 мы предлагаем проводить лечение так же,
как и при ИГАН – 6-месячным курсом кортикостероидной терапии (см. главу 10) (2D).
11.2. Лечение полулунного ГШП-нефрита у детей
11.2.1. У детей с полулунным ГШП-нефритом и нефротическим синдромом и/или ухудшением
функции почек мы предлагаем проводить лечение так же, как при полулунной ИГАН (см.
рекомендацию 10.6.3) (2D).
11.3. Предотвращение ГШП-нефрита у детей
11.3.1. Мы рекомендуем не использовать кортикостероиды для предотвращения ГШП-нефрита
(1B).
11.4. ГШП-нефрит у взрослых
11.4.1. Мы предлагаем проводить лечение ГШП-нефрита у взрослых так же, как у детей (2D).
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ РЕКОМЕНДАЦИЙ 21

Глава 12. Волчаночный нефрит


12.1. Класс I ВН (минимальный мезангиальный ВН)
12.1.1. Мы предлагаем проводить лечение пациентов с классом I ВН в зависимости от выражен-
ности внепочечных проявлений волчанки (2D).
12.2. Класс II ВН (мезангиопролиферативный ВН)
12.2.1. Проводить лечение пациентов с классом II ВН и протеинурией <1 г/сутки в зависимости от
внепочечных проявлений волчанки (2D).
12.2.2. Мы предлагаем проводить лечение класса II ВН с протеинурией >3 г/сутки кортикостерои-
дами или КНИ, как это описано для БМИ (см. главу 5) (2D).
12.3. Класс III ВН (очаговый ВН) и класс IV ВН (диффузный ВН) – инициальная терапия
12.3.1. Мы рекомендуем инициальную терапию кортикостероидами (1A) в сочетании с циклофос-
фамидом (1B) или ММФ (1B).
12.3.2. При ухудшении течения ВН (повышение СКр, нарастание протеинурии) в первые 3 месяца
лечения мы предлагаем произвести смену режима инициальной терапии на альтернативно
рекомендованный или провести повторную биопсию почки для определения дальнейшей
тактики лечения (2D).
12.4. Класс III ВН (очаговый ВН) и класс IV ВН (диффузный ВН) – поддерживающая терапия
12.4.1. Мы рекомендуем после завершения инициальной терапии проводить пациентам с классом III
и IV ВН поддерживающую терапию азатиоприном (1,5–2,5 мг/кг/сутки) или ММФ (1–2 г/
сутки в два приема) и низкими дозами кортикостероидов внутрь (эквивалентными ≤10 мг/
сутки преднизона) (1B).
12.4.2. Мы предлагаем использовать КНИ и низкие дозы кортикостероидов для поддерживающей
терапии у пациентов, которые не переносят ММФ и азатиоприн (2C).
12.4.3. Мы предлагаем после достижения полной ремиссии продолжать поддерживающую терапию
в течение как минимум 1 года, прежде чем рассматривать вопрос о дальнейшем постепенном
снижении объема иммуносупрессии (2D).
12.4.4. Если полная ремиссия не достигнута в течение 12 месяцев поддерживающей терапии, следует
решить вопрос о повторной биопсии почки, прежде чем определять показания к изменению
терапии (нет степени).
12.4.5. Если в период уменьшения объема поддерживающей терапии ухудшается функция почек и/
или нарастает протеинурия, мы предлагаем усилить терапию до уровня, который позволял
контролировать проявления ВН (2D).
12.5. Класс V ВН (мембранозный ВН)
12.5.1. Мы предлагаем проводить лечение пациентов с классом V ВН, нормальной функцией по-
чек и субнефротической протеинурией антипротеинурическими и антигипертензивными
препаратами и назначать кортикостероиды и иммуносупрессанты, только если имеются
показания со стороны внепочечных проявлений системной красной волчанки (2D).
12.5.2. Мы предлагаем проводить лечение пациентов с «чистым» классом V ВН и персистирующей
нефротической протеинурией кортикостероидами в сочетании с иммуносупрессивными пре-
паратами: циклофосфамидом (2C), или КНИ (2C), или ММФ (2D), или азатиоприном (2D).
12.6. Общие принципы лечения ВН
12.6.1. Мы предлагаем всем пациентам с ВН любого класса проводить лечение гидроксихлорохином
(в максимальной суточной дозе 6–6,5 мг/кг идеального веса тела), если нет специфических
противопоказаний к этому препарату (2C).
12.7. Класс VI ВН (склерозирующий ВН)
12.7.1. Мы рекомендуем пациентам с классом VI ВН проводить лечение кортикостероидами и им-
муносупрессантами, только если имеются показания со стороны внепочечных проявлений
системной красной волчанки (2D).
12.8. Рецидивы ВН
12.8.1. Мы предлагаем проводить лечение рецидивов ВН, возникших после достижения полной или
частичной ремиссии, по тем же схемам инициальной и поддерживающей терапии, которые
были эффективны для достижения первоначальной ремиссии (2B).
22 ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ РЕКОМЕНДАЦИЙ

12.8.1.1. Если повторное проведение инициальной терапии ведет к риску накопления вы-
сокой кумулятивной дозы циклофосфамида, мы предлагаем использовать режим
без циклофосфамида (режим D) (2B).
12.8.2. Если имеется подозрение, что гистологический класс ВН изменился, или не ясно, зависит
ли повышение СКр и/или нарастание протеинурии от выраженности активных или хрони-
ческих изменений, следует выполнить повторную биопсию почки (нет степени).
12.9. Лечение рефрактерных форм заболевания
12.9.1. У пациентов с нарастанием СКр и/или протеинурии после завершения инициальной терапии,
проведенной согласно одному из рекомендованных режимов, целесообразно выполнение
повторной биопсии почки для дифференциальной диагностики между активным ВН и
сморщиванием почек (нет степени).
12.9.2. Лечение пациентов с нарастанием СКр и/или протеинурии, у которых сохраняется актив-
ность ВН, следует проводить в альтернативном режиме инициальной терапии (см. раздел 12.3)
(нет степени).
12.9.3. Для пациентов, не ответивших более чем на один режим инициальной терапии (см. раздел
12.3), мы предлагаем проводить лечение ритуксимабом, в/в иммуноглобулином или КНИ
(2D).
12.10. Системная красная волчанка и тромботическая микроангиопатия
12.10.1. Мы предлагаем проводить лечение антифосфолипидного синдрома (АФС) с поражением
почек у пациентов с системной красной волчанкой, с ВН или без него, с помощью анти-
коагулянтов (целевое международное нормализованное отношение [МНО] 2–3) (2D).
12.10.2. Пациентам с системной красной волчанкой и тромботической тромбоцитопенической
пурпурой (ТТП) мы предлагаем проводить процедуры плазмообмена, так же как пациентам
с ТТП без волчанки (2D).
12.11. Системная красная волчанка и беременность
12.11.1. Мы предлагаем рекомендовать женщинам отложить наступление беременности до дости-
жения полной ремиссии ВН (2D).
12.11.2. Мы рекомендуем не использовать циклофосфамид, ММФ, иАПФ и БРА во время беремен-
ности (1A).
12.11.3. Мы предлагаем продолжить терапию гидроксихлорохином во время беременности (2B).
12.11.4. При наступлении беременности мы рекомендуем переводить пациенток, получавших лечение
ММФ, на азатиоприн (1B).
12.11.5. При развитии обострения ВН во время беременности мы рекомендуем проводить лечение
кортикостероидами и, в зависимости от тяжести обострения, азатиоприном (1B).
12.11.6. При наступлении беременности у пациенток, получающих кортикостероиды или азатиоприн,
мы предлагаем не снижать дозы этих препаратов в период беременности и как минимум в
течение 3 месяцев после родоразрешения (2D).
12.11.7. Мы предлагаем применять малые дозы аспирина во время беременности для уменьшения
риска потери плода (2C).
12.12. ВН у детей
12.12.1. Мы предлагаем проводить лечение ВН у детей по тем же схемам, что и ВН у взрослых, и
дозировать препараты в зависимости от площади поверхности тела и СКФ (2D).

Глава 13. Пауци-иммунный фокальный и сегментарный некротизирующий гломерулонефрит

13.1. Инициальная терапия пауци-иммунного фокального и сегментарного некротизирующего ГН


13.1.1. Мы рекомендуем циклофосфамид и кортикостероиды в качестве инициальной терапии (1A).
13.1.2. Мы рекомендуем ритуксимаб и кортикостероиды в качестве альтернативного режима иници-
альной терапии у пациентов с менее тяжелыми формами заболевания и тем, у кого имеются
противопоказания к циклофосфамиду (1B).
13.2. Особые популяции больных
13.2.1. Мы рекомендуем дополнительно проведение плазмафереза пациентам, требующим диализа,
и пациентам с быстро нарастающим СКр (1C).
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ РЕКОМЕНДАЦИЙ 23

13.2.2. Мы предлагаем дополнительно проведение плазмафереза пациентам с диффузными легоч-


ными кровотечениями (2C).
13.2.3. Мы предлагаем дополнительно проведение плазмафереза пациентам с перекрестным син-
дромом – сочетанием АНЦА-васкулита и анти-ГБМ ГН, в соответствии с предложенными
критериями и режимами для анти-ГБМ ГН (см. главу 14) (2D).
13.2.4. Мы предлагаем отменять терапию циклофосфамидом через 3 месяца у пациентов, остаю-
щихся диализ-зависимыми и не имеющих внепочечных проявлений заболевания (2C).
13.3. Поддерживающая терапия
13.3.1. Пациентам, достигшим ремиссии, мы рекомендуем проводить поддерживающую терапию
(1B).
13.3.2. Мы предлагаем проводить поддерживающую терапию как минимум в течение 18 месяцев у
пациентов, остающихся в полной ремиссии (2D).
13.3.3. Мы рекомендуем не проводить поддерживающую терапию пациентам, остающимся диализ-
зависимыми и не имеющим внепочечных проявлений заболевания (1C).
13.4. Выбор препаратов для поддерживающей терапии
13.4.1. Мы рекомендуем азатиоприн в дозе 1–2 мг/кг/сутки внутрь в качестве поддерживающей
терапии (1B).
13.4.2. У пациентов с непереносимостью азатиоприна мы предлагаем применять в качестве под-
держивающей терапии ММФ в дозе до 1 г два раза в день (2C).
13.4.3. Мы предлагаем применять триметоприм-сульфаметоксазол в качестве дополнительного
препарата для поддерживающей терапии у пациентов с поражением верхних дыхательных
путей (2B).
13.4.4. Мы предлагаем использовать метотрексат (в начальной дозе 0,3 мг/кг в неделю, максимально
25 мг в неделю) для поддерживающей терапии у пациентов с непереносимостью азатиоприна
и ММФ, но только если СКФ >60 мл/мин (1C).
13.4.5. Мы рекомендуем не использовать этанерсепт в качестве дополнительной терапии (1A).
13.5. Лечение обострений
13.5.1. Мы рекомендуем проводить лечение тяжелых обострений АНЦА-васкулитов (с развитием
органоугрожающих и жизнеугрожающих симптомов), согласно рекомендациям по прове-
дению инициальной терапии (см. раздел 13.1) (1C).
13.5.2. Менее тяжелые обострения АНЦА-васкулитов мы предлагаем лечить возобновлением
иммуносупрессивной терапии или увеличением ее интенсивности, но без применения
циклофосфамида (назначение кортикостероидов или увеличение их дозы с азатиоприном
или ММФ либо без них) (2C).
13.6. Лечение рефрактерных форм заболевания
13.6.1. При АНЦА ГН, резистентном к индукционной терапии циклофосфамидом и кортикосте-
роидами, мы рекомендуем добавить к лечению ритуксимаб (1С) и предлагаем в качестве
альтернативы использовать в/в иммуноглобулин (2C) или плазмаферез (2D).
13.7. Мониторирование
13.7.1. Мы предлагаем не менять режим иммуносупрессии на основании только изменений титров
АНЦА (2D).
13.8. Трансплантация
13.8.1. Мы рекомендуем отложить трансплантацию почки до тех пор, пока длительность полной
ремиссии внепочечных проявлений не составит 12 месяцев (1C).
13.8.2. Мы рекомендуем не откладывать трансплантацию пациентам, находящимся в стадии полной
ремиссии, но остающимся АНЦА-позитивными (1C).

Глава 14. Лечение гломерулонефрита, обусловленного антителами к гломерулярной базальной


мембране
14.1. Лечение анти-ГБМ ГН
14.1.1. Мы рекомендуем начинать иммуносупрессию циклофосфамидом, кортикостероидами и
плазмаферезом (см. таблицу 31) всем пациентам с анти-ГБМ ГН, за исключением тех, кто
24 ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ РЕКОМЕНДАЦИЙ

является диализ-зависимым на момент установки диагноза, по данным адекватной нефро-


биопсии имеет 100% полулуний и не имеет легочных кровотечений (1B).
14.1.2. Лечение анти-ГБМ ГН следует начинать безотлагательно, как только диагноз подтвержден.
Если имеется высокий индекс подозрения, целесообразно начать лечение высокими дозами
кортикостероидов и плазмаферезом (см. табл. 31) и проводить его, пока диагноз не будет
подтвержден (нет степени).
14.1.3. Мы рекомендуем не проводить поддерживающую иммуносупрессивную терапию при анти-
ГБМ ГН (1D).
14.1.4. Трансплантацию почки после анти-ГБМ ГН следует отложить до тех пор, пока антитела к
ГБМ не будут отсутствовать в крови в течение как минимум 6 месяцев (нет степени).
25

ГЛАВА 1. ВВЕДЕНИЕ
КРУГ ВОПРОСОВ источников был завершен в январе 2011 г. и затем
дополнен данными исследований, ставших из-
Эти Клинические практические рекомендации вестными членам Рабочей группы до ноября 2011 г.
были разработаны для лечения пациентов с уже После неоднократных обсуждений всеми членами
диагностированным гломерулонефритом (ГН). Рабочей группы, председателями Рабочей группы
Акцент был сделан на наиболее распространенных и членами ГСД отдельные главы были уточнены,
формах иммуноопосредованных гломерулярных пересмотрены и окончательно сформированы.
заболеваний у детей и взрослых, включая гисто- Шаг за шагом были оценены доказательная сила и
логические варианты собственно почечных за- степень рекомендаций по каждому разделу. Рабочая
болеваний и системных иммуноопосредованных группа установила два уровня рекомендаций (1 и
заболеваний. Данные рекомендации не относятся 2) на основании степени доказательности в пользу
к диагностике и предупреждению ГН. той или иной рекомендации, общей медицинской
Рекомендации касаются следующих форм ГН: результативности, ценности и предпочтительно-
• стероид-чувствительный нефротический сти, а также стоимости. Рекомендации были также
синдром (СЧНС) и стероид-резистентный присвоены степени (от A до D) в зависимости от
нефротический синдром (СРНС) у детей; качеств доказательной базы. Рекомендациям обще-
• болезнь минимальных изменений (БМИ) и го характера, касающимся рутинных аспектов,
идиопатический фокальный сегментарный степень не присваивалась.
гломерулосклероз (ФСГС) у детей и взрос- Данные рекомендации основаны на доступных
лых; доказательствах, поддерживающих перечислен-
• идиопатическая мембранозная нефропатия ные варианты лечения. Если доказательная база
(ИМН); слабая или отсутствует вовсе, рекомендации не
• идиопатический мембранопролифератив- предлагаются, и это специально оговаривается в
ный ГН; разделе «обоснование» в каждой главе. Поэтому
• ГН, ассоциированные с инфекциями; в данных Рекомендациях некоторым широко
• иммуноглобулин-А (ИГА)-нефропатия и используемым в клинической практике методам
нефрит при пурпуре Геноха–Шенляйна лечения присвоен лишь уровень 2 (т. е. «мы пред-
(ГШП-нефрит); лагаем»), или эти методы вообще не включены в
• волчаночный нефрит (ВН); Рекомендации в силу недостаточности доказа-
• почечные васкулиты; тельств.
• гломерулонефрит, обусловленный антите- Отправной точкой данных Рекомендаций явля-
лами к гломерулярной базальной мембране ется морфологическая характеристика гломеруляр-
(анти-ГБМ). ного повреждения по данным биопсии почки или
в некоторых случаях нефротического синдрома у
МЕТОДОЛОГИЯ детей – на основании клинических проявлений.
Важно отметить, что данные Рекомендации не
Члены Рабочей группы определили темы и зада- касаются клинической оценки пациентов с подо-
чи данных рекомендаций. Затем в сотрудничестве с зрением на наличие гломерулярного заболевания
группой сбора доказательств (ГСД) Рабочая группа и не определяют, кому и когда следует выполнять
разработала темы для систематического обзора, диагностическую биопсию почки. Мы отдаем себе
установила критерии отбора и формы обработки отчет в том, что эти вопросы очень важны для
данных. ведения больных, однако мы приняли решение
ГСД осуществляла поиск данных литературы, взять за отправную точку данных Рекомендаций
отбор статей и рефератов и координировала ме- диагноз, установленный на основании адекватной
тодологический и аналитический процесс, стан- биопсии почки квалифицированным почечным
дартизировала методологию, касающуюся отбора морфологом. Именно этот момент был определяю-
источников и получения данных, и суммировала щим для обзора доказательной базы и разработки
доказательную базу. Используя систему присвоения Рекомендаций.
степеней – Grading of Recommendations Assessment
Development and Evaluation (GRADE), ГСД создала ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ ПОЛЬЗОВАТЕЛИ
предварительные профили доказательности, ко-
торые затем были отрецензированы и дополнены Эти Рекомендации изначально разработаны для
членами Рабочей группы. Поиск литературных нефрологов, однако могут также использоваться
26 ГЛАВА 1. ВВЕДЕНИЕ

другими врачами, медицинскими сестрами, фарма- появились на этих страницах, мы хотели бы по-
кологами и всеми медицинскими работниками, за- яснить, что данные и мнения, содержащиеся в
нимающимися лечением пациентов с ГН. Сами по статьях и рекламных материалах, находятся в сфере
себе они не предназначены для административных ответственности авторов, владельцев авторского
работников и сотрудников регуляторных органов, права и рекламодателей. Соответственно, публи-
а также для пациентов и лиц, осуществляющих каторы и Международное общество нефрологов,
уход за больными, хотя будучи соответствующим редакционный совет и сотрудники редакции не
образом адаптированными, Рекомендации могут несут ответственности за последствия некоррект-
представлять полезный источник информации и ного использования данных и положений Реко-
для этих групп пользователей. мендаций. Поскольку все усилия были приложены
к тому, чтобы дозировки лекарственных средств и
ЗАЯВЛЕНИЕ ОБ ОТВЕТСТВЕННОСТИ иные количественные показатели были представ-
лены максимально точно, мы советуем читателям
Поскольку издатели, редакция и Междуна- при использовании новых методов применения
родное общество нефрологов прилагают все воз- лекарственных препаратов и медицинского обору-
можные усилия к тому, чтобы никакие неточные дования следовать инструкциям, предоставляемым
данные, спорные мнения или утверждения не производителями.
27

ГЛАВА 2. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ


ГЛОМЕРУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Имеется ряд общих принципов ведения боль- ная с помощью этого метода, может существенно
ных с гломерулярной патологией, относящихся к повлиять или даже изменить морфологический
большинству, если не ко всем гистологическим ва- диагноз и воздействовать на тактику лечения,
риантам ГН, рассмотренным в этих Рекомендаци- поэтому проведение электронной микроскопии
ях. В данной главе мы, во избежание повторений, рекомендуется во всех случаях, когда это техниче-
обсуждаем эти общие принципы. В тех случаях, ски возможно.
когда имеются специальные сферы применения При некоторых заболеваниях, например при
или исключения из этих общих положений, в со- ФСГС и некротизирующих гломерулонефритах,
ответствующей главе даются обоснования этих ассоциированных с антителами к цитоплазме ней-
вариантов и дополнительные рекомендации. трофилов (АНЦА), изменения могут наблюдаться
лишь в отдельных сегментах некоторых клубочков.
БИОПСИЯ ПОЧКИ В таких случаях очень важно, чтобы при световой
микроскопии были исследованы несколько срезов,
Биопсия почки абсолютно необходима для дабы эти изменения не были пропущены. Если
установки диагноза. Она позволяет определить патологические изменения присутствуют лишь
морфологический тип (вариант) повреждения, в 5% клубочков, для выявления или исключения
именно эти варианты и будут рассмотрены в Реко- этих изменений с 95%-ной достоверностью би-
мендациях. Единственным исключением является опсия должна содержать более 20 клубочков [1].
СЧНС у детей – это клиническое определение яв- Поскольку во многих случаях биоптаты содержат
ляется достаточным для проведения инициальной меньшее количество клубочков, важно понимать,
терапии, и биопсия почки в таких случаях остается что размер биоптата накладывает определенные
резервным методом исследования при атипичном ограничения на точность диагностики, особенно
клиническом ответе на терапию. если диагностически значимые изменения носят
Адекватность биопсии почки. Адекватность очаговый и/или сегментарный характер.
забора ткани оценивается по двум основным Важным компонентом исследования биоптата
параметрам. Первый – это размер биоптата, не- является оценка «активности», то есть выявление
обходимый для того, чтобы установить или ис- острых, потенциально обратимых при проведении
ключить специфический гистологический вариант лечения изменений и «хронических изменений»,
повреждения с достаточной достоверностью, и то есть необратимых и не подлежащих лечению.
второй – количество почечной ткани, необходи- По  мере сморщивания клубочков развивается
мое для адекватной оценки наличия острого или атрофия оставшейся части нефрона и фиброз
хронического повреждения. интерстиция, поэтому при ГН самым простым
В некоторых случаях диагноз может быть уста- способом определения выраженности хрониче-
новлен при исследовании всего одного клубочка ских необратимых изменений является оценка
(например, при мембранозной нефропатии), но выраженности атрофии канальцев. Точность такой
обычно требуется значительно больший по раз- оценки тем выше, чем больше размер биоптата.
меру образец для уверенности в том, что матери- Оценка хронического повреждения на основании
ал, изученный почечным морфологом, содержит биопсии всегда должна интерпретироваться вкупе
адекватное количество клубочков, канальцев, с клиническими данными во избежание ошибок в
интерстициальной ткани и сосудов. Кроме того, случаях забора ткани из рубцового очага в корковом
необходимо достаточное количество почечной слое почки. Объем информации, который может
ткани для проведения не только светооптического быть получен при морфологическом исследова-
исследования, но и иммуногистохимического (для нии почечной ткани, существенно различается в
выявления иммунореактантов – иммуноглобули- зависимости от типа ГН. В тех случаях, когда это
нов и компонентов комплемента) и электронно- особенно значимо, эти вопросы специально ого-
микроскопического (для уточнения локализации, вариваются в соответствующих главах.
выраженности, и возможно специфических харак- Повторная биопсия почки. Повторная биопсия
теристик иммунных депозитов) исследований. Мы почки в период лечения или при возникновении
отдаем себе отчет в том, что электронная микроско- обострения может быть весьма информативна. Не
пия не является общедоступной во многих странах существует систематических доказательств в под-
мира, но дополнительная информация, получен- держку рекомендаций, касающихся того, когда
28 ГЛАВА 2. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ГЛОМЕРУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

именно и как часто необходимо выполнять по- тически во всех опубликованных клинических
вторные биопсии, но с учетом инвазивности этой исследованиях, использованных при создании дан-
процедуры и неизбежного, хотя и невысокого риска ных рекомендаций, для оценки ответа на терапию
ее осложнений подход должен быть взвешенным. измеряли суточную протеинурию. Но  поскольку
В общем виде решение о необходимости повторной этот метод может быть неточным из-за ошибок
биопсии должно приниматься в зависимости от сбора мочи, одновременное определение креати-
того, насколько полученная информация может нина мочи позволяет стандартизировать измерения
повлиять на характер лечения. В частности же по- и улучшить достоверность результатов.
вторную биопсию почки следует рассматривать в Отношение белка к креатинину в моче (оБ/К)
следующих случаях: или альбумина к креатинину в моче при исследова-
• при неожиданном ухудшении функции нии в «случайных» образцах или в утренней порции
почек (не согласующемся с естественным является практической альтернативой определения
течением заболевания), если предполагает- белка в суточной моче [2]. Этот метод все чаще
ся возможное изменение или дополнение используется в клинической практике в связи с
первичного диагноза (например, полулун- легкостью получения пробы мочи для исследова-
ный ГН у пациента с ранее установленным ния и отсутствием влияния потребления жидкости
диагнозом мембранозной нефропатии или и темпов диуреза на результат, хотя могут иметь
интерстициальный нефрит, обусловленный место не учтенные в настоящее время половые и
применяемыми лекарственными препарата- этнические различия, поскольку пол и этническое
ми); происхождение влияют на продукцию креатинина.
• при изменении клинических или лабора- Имеется корреляция между соотношением белка
торных параметров, позволяющих предпо- и креатинина мочи в случайных порциях мочи и
ложить изменение варианта повреждения в суточной экскрецией белка. И  хотя надежность
пределах одного и того же диагноза (напри- оБ/К для мониторирования протеинурии в пе-
мер, переход мембранозного ВН в диффуз- риод лечения все еще не доказана, этот метод по-
ный пролиферативный ВН); лезен в клинической практике, особенно у детей.
• в случаях, когда относительный вклад актив- В  некоторых недавних исследованиях мочу для
ных и хронических изменений в клиниче- исследования собирали в течение определенного
скую картину неясен и имеются сомнения, периода времени (например, в течение 4 часов),
касающиеся терапевтической тактики  – чтобы, с одной стороны, избежать погрешностей
интенсифицировать терапию, продолжать при оценке «случайных» порций мочи в связи с
в прежнем объеме или сокращать; физической активностью и циркадным ритмом, и
• Для определения «точки невозврата» и кон- с другой – проблем, связанных со сбором суточной
статации бесполезности терапии (напри- мочи [3]. Корреляция оБ/К и суточной протеину-
мер, при распространенном необратимом рии существенно повышается при таком удлине-
сморщивании, когда невозможно ожидать нии периода сбора мочи. Однако в настоящее время
эффекта от применения имеющихся в на- нет достаточных доказательств, чтобы рекомендо-
стоящее время методов лечения). вать у больных с ГН в качестве оптимального один
из этих методов – сбор суточной мочи, сбор мочи
ПАРАМЕТРЫ ФУНКЦИИ ПОЧЕК за несколько часов или «случайные» порции мочи.
Общепринятое определение нефротического
Основные методы определения исходов при синдрома в опубликованных источниках – это про-
ведении ГН включают исследование таких пара- теинурия >3,5 г/сутки (у детей >40 мг/м2/час или
метров, как протеинурия и скорость клубочковой оБ/К >2000 мг/г [>200 мг/ммоль] или >300 мг/дл
фильтрации (СКФ). или 3+ при определении тест-полосками) плюс
Протеинурия. По-прежнему дискутируется во- гипоальбуминемия и отеки. Нефротическая про-
прос, является ли экскреция белка или экскреция теинурия практически всегда определяется как
альбумина с мочой наилучшим методом определе- >3,5 г/сутки (оБ/К >2000 мг/г [>200 мг/ммоль] у
ния клубочкового повреждения. Однако суточная детей) в отсутствие клинических признаков нефро-
экскреция белка остается референсным методом тического синдрома. Бессимптомная протеинурия
(«золотым стандартом») для количественной по определению не сопровождается клиническими
оценки протеинурии у пациентов с ГН. Этот метод симптомами и может колебаться от 0,3 до 1,5  г/
позволяет избежать погрешностей, связанных с сутки (или любые эквиваленты). В клинических
циркадным ритмом, физической активностью и исследованиях даже у больных с одинаковым ва-
позиционными вариациями протеинурии. Прак- риантом повреждения использовались различные
ГЛАВА 2. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ГЛОМЕРУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 29

критерии включения на основе протеинурии. И это состоит в том, что расчеты СКФ с использованием
лишь один из моментов, затрудняющих прямое формул на основе креатинина при нефротическом
сравнение исходов в этих исследованиях. Тем не синдроме следует интерпретировать с осторожно-
менее количественная оценка протеинурии (и воз- стью, поскольку канальцевый транспорт креатини-
можно даже качественное определение природы на в условиях нефротического синдрома нарушен.
белка) является важным методом обследования В результате КлКр и рСКФ при нефротическом
пациентов с ГН. Это относится практически ко синдроме могут быть завышены по отношению к
всем первичным и вторичным гломерулярным за- истинной СКФ на 50% и более [4]. Расчеты СКФ
болеваниям, описанным в данных рекомендациях. также некорректны во время эпизодов острого по-
Кроме того, очень важно и необходимо определить, чечного повреждения (ОПП).
и это сделано для каждого специфического типа У детей имеются валидированные альтерна-
ГН в соответствующей главе, какие уровни про- тивные формулы для расчета СКФ, в частности
теинурии и какие ее изменения используются для формула Шварца.
определения риска прогрессирования и ответа на
лечение. Эти параметры не идентичны и широко ОЦЕНКИ ИСХОДОВ
варьируют в пределах спектра гломерулонеф-
ритов. Не имеется достаточных доказательств, Полная ремиссия, тХПН, смертность. Для чет-
чтобы рекомендовать для принятия решения о кой оценки эффективности лечения ГН должно
лечении, использовать детальный качественный быть продемонстрировано, что лечение предот-
анализ протеинурии, например определение вращает развитие конечной стадии заболевания
фракционной экскреции иммуноглобулина G, почек (тХПН) и снижает смертность. Очень не-
β2-микроглобулина, ретинол-связывающего белка многие исследования при ГН включали достаточно
или α1-макроглобулина с мочой. большое количество больных и были достаточно
Расчет СКФ. Наиболее доступные доказатель- продолжительными, чтобы корректно оценить эти
ства эффективности лечения ГН основаны на оцен- исходы. Это неудивительно, учитывая медленное
ке экскреторной функции почек с использованием прогрессирование при естественном течении мно-
сывороточного креатинина (СКр) или клиренса гих гистологических вариантов ГН, рассмотренных
креатинина (КлКР), что требует сбора суточной в данных Рекомендациях. Другим принятым ме-
мочи. Лишь в очень немногих исследованиях ис- тодом оценки исхода этих заболеваний является
пользовали «золотой стандарт» измерения СКФ констатация полной ремиссии, определяемой на
с использованием инулина или радиоизотопных основании полного исчезновения патологической
методов. Другие методы, использовавшиеся в протеинурии (<300 мг/сутки). Однако в большин-
прошлом, включают коррекцию СКр по возрасту, стве исследований в качестве предикторов клини-
весу и полу с использованием формулы Кокроф- ческих исходов использовались другие суррогатные
та–Голта, и обратное или логарифмическое пре- исходы, включая динамику протеинурии (напри-
образование показателей СКр. Сывороточный мер, частичную ремиссию), динамику функции
цистатин С, в качестве альтернативы СКр, не был почек, достижение «точки невозврата», качество
валидирован у больных с ГН. Все эти методы имеют жизни и состояние здоровья.
ограничения, но информативны, если у одного и Динамика протеинурии. Динамика количе-
того же пациента повторные измерения произво- ственных показателей протеинурии отмечается
дятся с использованием одного и того же метода. в большинстве исследований. Часто выделяют
В последнее время все большее признание такие категории, как полная ремиссия, опреде-
находят расчеты СКФ с использованием 4 раз- ляемая как протеинурия <0,3 г/сутки (оБ/К <300
личных формул MDRD (Модификация диеты при мг/г [<30  мг/ммоль]), или частичная ремиссия,
заболеваниях почек), хотя эти формулы также не определяемая как протеинурия >0,3, но <3,5  г/
были специально валидированы для ГН. Недавно сутки, или снижение протеинурии, по меньшей
была предложена еще одна формула – ХБП Epi, мере, на 50% от исходного уровня и <3,5 г/сутки.
которая может быть более точной, чем MDRD, Однако эти определения могут варьировать и не
особенно при уровнях >60  мл/мин. Этническое использовались последовательно даже при одном
происхождение также может влиять на расчетную и том же варианте ГН. Различия в определениях
скорость клубочковой фильтрации (рСКФ). Не будут специально обсуждаться в каждой главе
имеется надежных доказательств, чтобы рекомен- Рекомендаций.
довать преимущественное использование какого- Динамика функции почек. Динамика функции
либо одного из имеющихся методов расчета СКФ у почек обычно определяется по изменениям СКр
больных с ГН. Одно из практических ограничений или КлКР. Необходим надежный метод для оценки
30 ГЛАВА 2. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ГЛОМЕРУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

истинного прогрессирования заболевания, напри- побочных эффектов исследуемых препаратов. По-


мер удвоение СКр, или снижение в два раза КлКр скольку точного определения «точки невозврата»
или рСКФ. Это связано с тем, что у большинства не существует, нельзя с уверенностью судить, не
пациентов с ГН изменение функции почек проис- маскировало ли включение или исключение таких
ходит постепенно, и имеется множество факторов, пациентов преимущества тех или иных видов ле-
помимо собственно прогрессирования основного чения во многих опубликованных исследованиях.
заболевания, влияющих на уровень СКр. Эти Качество жизни и состояние здоровья. Вос-
факторы включают объем жидкости в сосудистом приятие самими пациентами качества жизни и
русле, интеркуррентные и сопутствующие забо- состояния здоровья, а также предпочтения паци-
левания и различные лекарственные препараты. ентов являются исключительно важными элемен-
Кроме того, имеются и дополнительные факторы, тами оценки лечения и при этом часто остаются
влияющие на СКр вне зависимости от основного недо­оцененными и неучтенными параметрами во
заболевания, такие как метод измерения креати- многих клинических исследованиях, обзор которых
нина, колебания мышечной массы, нарушения приводится в данных Рекомендациях. Особенно
оттока мочи и уровень функции почек – два по- они важны при анализе соотношения «риск/польза»
следних нарушают канальцевую секрецию креа- терапевтических вмешательств, при котором часто
тинина. В  наиболее современных исследованиях учитываются краткосрочные и отдаленные риски
документированы изменения рСКФ с течением иммуносупрессивной терапии, но не принимаются
времени. Если не развивается тХПН, что определя- во внимание перспективы с точки зрения пациен-
ется как неблагоприятный исход, кривая снижения та и реальное или кажущееся влияние лечения на
КлКр или рСКФ может считаться адекватным и качество жизни. Эти неучтенные параметры могут
надежным маркером динамики функции почек, значительно осложнять оценку исходов (например,
если доступно достаточное количество последова- беспокойство по поводу изменений внешнего вида
тельных измерений, и кривая носит относительно у молодых женщин, получающих кортикостерои-
линейный характер [5]. ды, может влиять на приверженность к терапии).
Изменения СКФ часто описывают в каче- Внедрение в последнее время понятия пациент-
ственных терминах как «ухудшение» или «быстрое ассоциированных исходов (PROMS) позволяет
снижение» функции почек. И хотя эти термины не быстро оценивать эти факторы и дает более универ-
имеют точного определения, они часто использу- сальное определение качества жизни, стандартное
ются, особенно при определенных категориях забо- для всех хронических заболеваний.
леваний, например при васкулитах и волчаночном Недостаток данных в этом отношении создает
нефрите. Это описательные термины, и их влияние пробел в доказательной базе при оценке исследо-
на терапевтическую тактику может быть оценено ваний, касающихся лечения ГН.
только при сравнении с другими группами больных
со сходными клиническими и морфологическими ВКЛАД ВОЗРАСТНЫХ, ПОЛОВЫХ,
параметрами в рамках рандомизированных контро- РАСОВЫХ И ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ
лируемых исследований (РКИ). Если такие данные
доступны, они будут представлены в соответствую- Количество опубликованных РКИ по лечению
щих главах Рекомендаций. ГН остается недостаточным, причем многие из них
«Точка невозврата». Это понятие не имеет небольшие по объему и с непродолжительным пе-
точного определения и описывает ситуацию при риодом наблюдения. В результате нет однозначного
естественном течении хронического гломеруляр- мнения по поводу генерализуемости результатов,
ного заболевания, когда утрата функции почек например, сохранятся ли показанные в исследо-
сопровождается такой степенью необратимого вании преимущества (или неэффективность) того
почечного повреждения, при которой ни от одного или иного вида лечения при использовании его у
из известных методов лечения не приходится ожи- пациентов другого происхождения, другой воз-
дать влияния на дальнейшее естественное течение растной группы или другого пола, чем это было в
и прогрессирующее ухудшение функции почек опубликованном исследовании. Специфические
(бесполезность лечения). Презумпция исключения с этой точки зрения ограничения исследований
таких пациентов из клинических исследований будут рассмотрены в последующих главах, здесь
основана на том, что они заведомо не ответят на мы лишь приводим примеры: разумно ли экстрапо-
лечение, уменьшат его общую эффективность лировать рекомендации по лечению детей с БМИ
и повлияют на статистическую силу исследова- на взрослую популяцию, и наоборот, распростра-
ния. Кроме того, такие пациенты со сниженной няется ли эффективность режимов лечения ВН у
функцией почек могут иметь повышенный риск белого населения на лиц другой расы; являются ли
ГЛАВА 2. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ГЛОМЕРУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 31

курсы иммуносупрессии столь же безопасными у настоящее время рекомендации предлагают счи-


пожилых пациентов, как это было показано у мо- тать целевым уровень 130/80 мм рт.  ст. Имеются
лодых взрослых. лишь ограниченные данные в поддержку более
Кроме того, лишь некоторые из доступных РКИ низких целевых значений – 125/75 мм рт. ст. при
обладали достаточной статистической силой для наличии протеинурии >1 г/сутки [7]. Этот вопрос
оценки редко встречающихся побочных эффектов будет подробно рассмотрен в готовящихся к выходу
терапии. Остается неясным, приведет ли лучшее Рекомендациях KDIGO по коррекции артериаль-
понимание фармакогенетических особенностей, ного давления при хронической болезни почек.
влияющих на фармакодинамику и фармакокине- Нет специфических доказательств, касающихся
тику иммуносупрессивных и других препаратов, ГН, которые бы указывали на особую важность
к возникновению новых подходов ко всем этим систолического или диастолического артериального
вопросам. Несмотря на то что ранее проведенные давления или позволяли бы специально определить
исследования позволяют предположить, что гене- временной график изменения АД. Имеются серьез-
тические особенности могут влиять на клиниче- ные теоретические и экспериментальные основания
ские исходы [6], следует принимать во внимание считать ингибиторы ангиотензин-превращающего
стоимость генетического тестирования, и пока фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ан-
что имеется мало надежных доказательств в пользу гиотензина (БРА) терапией первой линии, в на-
влияния этих факторов на тактику лечения при ГН. стоящее время это подтверждено клиническими
исследованиями  [8]. У детей с ГН артериальное
ВЕДЕНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ давление следует контролировать на уровне ниже
ПРИ ГЛОМЕРУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ 50-го перцентиля систолического и диастоличе-
ского давления для соответствующего возраста и
Целый рад осложнений гломерулярных за- пола с использованием опубликованных [9, 10]
болеваний являются следствием их клинических или доступных национальных стандартов терапии.
проявлений, а не морфологического варианта Доказательная база, касающаяся целевых зна-
повреждения. Коррекция этих осложнений (хотя чений АД и выбора гипотензивных препаратов при
рассмотрение именно этого вопроса и не являлось ГН и других ХБП, специально не рассматривалась
предметом обзора доказательств при подготовке при подготовке данных Рекомендаций, это являет-
данных Рекомендаций) всегда должна быть в ся предметом Рекомендаций KDIGO, находящихся
центре внимания, поскольку может оказывать в стадии подготовки (Рекомендации KDIGO по
значительное влияние на естественное течение коррекции артериального давления при хронической
заболевания. Сюда входят меры по нормализации болезни почек опубликованы в декабре 2012 г. – Прим.
артериального давления и снижению протеинурии, переводчика).
контроль над отеками и другими метаболическими Протеинурия. Снижение протеинурии очень
и тромботическими следствиями нефротического важно, т. к. отражает степень контроля над основ-
синдрома, приводящими к значительной заболе- ным заболеванием, уменьшение внутриклубочко-
ваемости и даже смертности. В случае успеха эти вой гипертензии и подоцитарного повреждения
относительно малотоксичные виды лечения могут (которое, вероятно, играет ведущую роль в процес-
помочь избежать иммуносупрессии или хотя бы се сморщивания клубочков). Большинство иссле-
уменьшить потребность в иммуносупрессивных дований указывает, что снижение протеинурии до
препаратах с их потенциальными побочными эф- уровня ниже 0,5 г/сутки позволяет предотвратить
фектами. Однако такая поддерживающая терапия потерю почечной функции при прогрессирующих
обычно не требуется при стероид-чувствительной морфологических вариантах ГН, рассматриваемых
БМИ с быстрым развитием ремиссии и у пациентов в данных Рекомендациях. Исключение составляют
с изолированной микрогематурией и сохранной БМИ и СЧНС, для которых патогномонично раз-
почечной функцией без протеинурии и гипер- витие полной ремиссии. Сама по себе протеинурия
тензии. Такое течение, как известно, характерно, или факторы, присутствующие в моче пациентов с
например, для ИГ-А-нефропатии. протеинурией, могут быть токсичны для канальцев
Гипертензия. Как при любой хронической бо- и интерстиция. При нефротическом синдроме сни-
лезни почек (ХБП), целью контроля артериального жение протеинурии до субнефротического уровня
давления является как предотвращение сердечно- часто приводит к нормализации белков сыворотки,
сосудистых осложнений, так и торможение про- особенно альбумина, что, в свою очередь, смягчает
грессирующего снижения СКФ. клинические проявления и метаболические нару-
Идеальные целевые значения артериального шения, свойственные нефротическому синдрому,
давления точно не установлены, но принятые в и улучшает качество жизни больных.
32 ГЛАВА 2. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ГЛОМЕРУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Препаратами выбора для антипротеинуриче- нефротическом синдроме. Статины (ингибиторы


ской терапии являются иАПФ или БРА, способ- коэнзим-А-редуктазы) эффективны для коррекции
ные снижать протеинурию до 40–50%, их эффект липидного профиля и обычно хорошо перено-
является дозозависимым и особенно выражен у сятся, хотя не доказано, что они предотвращают
пациентов, ограничивающих потребление соли с сердечно-сосудистые осложнения у больных с
пищей. Доказательств, позволяющих подтвердить нефротическим синдромом. Возможно, что ста-
различия в эффективности иАПФ и БРА, очень не- тины также препятствуют снижению СКФ, хотя
много. Тем не менее комбинация препаратов этих это точно не установлено. Необходимо соблюдать
двух классов может дать дополнительный анти- осторожность, если статины используются в ком-
протеинурический эффект, хотя имеются также бинации с другими препаратами, в частности при
и доказательства неблагоприятного соотношения их сочетании и с ингибиторами кальциневрина
риск/польза для такой комбинации, особенно при повышается риск миалгии/миозитов.
значительном снижении СКФ. Поскольку иАПФ Нефротические отеки. Основой лечения явля-
и БРА снижают СКФ, при их применении часто ются диуретики в сочетании с умеренным огра-
наблюдается повышение СКр до 10–20%. Но если ничением потребления натрия с пищей (1,5–2  г
СКр не имеет тенденции к дальнейшему нараста- [60–80  ммоль] натрия в сутки). Пациенты с не-
нию, такое умеренное повышение лишь отражает фротическим синдромом часто резистентны к
влияние препаратов на почечную гемодинамику, диуретикам, даже при нормальной СКФ: обычно
не означает ухудшения течения заболевания и не назначают петлевые диуретики внутрь 1–2 раза в
должно служить основанием для прекращения день (с учетом простоты применения и пролонги-
лечения. рованного эффекта, сравнимого с внутривенным
Рекомендации по дозированию этих препаратов применением). Однако при тяжелом нефротиче-
и целевым значениям протеинурии не входят в ском синдроме всасывание в желудочно-кишечном
задачу данного Раздела и рассматриваются при на- тракте может быть нарушено из-за отека кишечной
личии доступных доказательств для каждой формы стенки, и для достижения диуретического эффекта
ГН в соответствующих главах. может потребоваться внутривенное болюсное или
Пациентам с протеинурией следует обеспе- инфузионное введение. В качестве альтернати-
чивать адекватное потребление белка с пищей вы возможно сочетание петлевых диуретиков с
(0,8–1,0  г/кг/сутки) в сочетании с достаточным тиазидовыми или с метолазоном, эта комбинация
потреблением углеводов для максимальной ути- может быть эффективна при приеме внутрь и может
лизации пищевого белка. способствовать преодолению «резистентности к
Доказательства касательно преимуществ сни- диуретикам». Внутривенные инфузии альбумина
жения протеинурии при ХБП в целом и выбора также могут комбинироваться с диуретиками для
специфических препаратов не были систематиче- лечения резистентности к диуретикам, но преиму-
ски исследованы при подготовке данных Рекомен- щества этого метода не доказаны. В отдельных слу-
даций за исключением роли частичной ремиссии, чаях при резистентных отеках может потребоваться
которая обсуждается в соответствующих главах. проведение процедур ультрафильтрации.
Доказательства в отношении нефропротективной Тяжелая гиповолемия развивается не часто,
терапии будут рассмотрены в готовящихся к публи- если удаление избытков жидкости тщательно
кации Клинических практических рекомендациях контролируется и осуществляется постепенно, но
KDIGO по оценке и ведению хронической болезни у детей и пожилых пациентов риск развития этого
почек. осложнения выше. У пожилых больных наличие
Гиперлипидемия. Лечение гиперлипидемии сопутствующих заболеваний, таких как сахарный
у пациентов с гломерулярными заболеваниями диабет и гипертензия, повышает вероятность ги-
должно проводиться в соответствии с рекоменда- поволемического шока и острого ишемического
циями для пациентов с высоким риском сердечно- почечного повреждения.
сосудистых заболеваний. Это особенно важно для Гиперкоагуляция. Риск тромбозов прогрес-
пациентов, у которых проявления заболевания сивно повышается, если уровень сывороточного
не могут быть полностью купированы, а также альбумина падает ниже 2,5  г/дл (25  г/л). Мало-
при наличии других факторов риска сердечно- подвижность пациентов, обусловленная отеками,
сосудистых заболеваний, чаще всего гипертензии ожирение, злокачественные новообразования,
и протеинурии. Ограничение потребления жиров и интеркуррентные заболевания и хирургические
холестерина с пищей само по себе оказывает лишь вмешательства могут дополнительно усиливать
незначительное воздействие на гиперлипидемию этот риск. Обычно профилактика тромбозов в
при гломерулярных заболеваниях, особенно при период повышенного риска проводится малыми
ГЛАВА 2. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ГЛОМЕРУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 33

дозами антикоагулянтов (например, гепарином схемы терапии должны включать бензилпеницил-


5000  ед. 2 раза в день подкожно). Полноценная лин (для лечения пневмококковой инфекции). При
антикоагулянтная терапия низкомолекулярными повторных эпизодах инфекции следует определить
гепаринами или варфарином абсолютно необхо- уровень иммуноглобулинов сыворотки. Если сы-
дима, если доказано наличие любых артериальных вороточный ИГ-G ниже 600  мг/дл (6  г/л), риск
или венозных тромбозов или тромбоэмболии инфекций может быть уменьшен при ежемесячном
легочной артерии. Кроме того, полноценную введении в/в иммуноглобулина в дозе 10–15  г с
антикоагуляцию следует также обсуждать, если поддержанием уровня сывороточного ИГ-G выше
сывороточный альбумин падает ниже 2,0–2,5  г/ 600 мг/дл (6 г/л), но доказательность этого метода
дл (20–25 г/л) и имеется один из следующих при- ограничена [11].
знаков: протеинурия >10  г/сутки; индекс массы У больных с ГН и нефротическим синдромом
тела (ИМТ) >35 мг/м2; семейный анамнез ТЭЛА повышен риск инвазивной пневмококковой
с документированной генетической предрас- инфекции, таким пациентам следует проводить
положенностью, застойная сердечная недостаточ- пневмококковую вакцинацию гептавалентной
ность – класс III или IV по классификации NYHA; конъюгированной вакциной (7vPCV) или 23-ва-
хирургические или ортопедические операции в лентной полисахаридной вакциной (23vPPV), а
недавнем прошлом; длительная иммобилизация. также ежегодную вакцинацию против гриппа.
Противопоказаниями к профилактической анти- Проведение кортикостероидной терапии не ока-
коагулянтной терапии являются: неспособность зывает влияния на иммунизацию. Вакцинация
пациента сотрудничать с врачом; гемофилия; живыми вакцинами (корь, свинка, краснуха,
предшествующее желудочно-кишечное кровоте- ветряная оспа, ротавирус, желтая лихорадка)
чение; поражения центральной нервной системы с противопоказана пациентам, получающим имму-
риском кровоизлияния (опухоли головного мозга, носупрессивные и цитостатические препараты, ее
аневризмы); генетические аномалии, влияющие на следует отложить до тех пор, пока доза преднизона
метаболизм или эффективность варфарина. будет снижена до <20 мг/сутки и/или иммуносу-
В период лечения гепарином могут потребо- прессивные препараты будут отменены в течение
ваться дозы, значительно превышающие средние, как минимум 1–3  месяцев. Инфицирование
поскольку действие гепарина отчасти зависит от ветряной оспой может представлять угрозу для
антитромбина III, потери которого с мочой имеют жизни, особенно у детей. При инфицировании
место у больных с нефротическим синдромом. Для должно проводиться лечение zoster-ным имму-
длительного лечения препаратом выбора является ноглобулином, противовирусную терапию аци-
варфарин, но требуется особенно тщательное мо- кловиром или валацикловиром следует начинать
ниторирование, так как при нефротическом син- при первых признаках ветрянки [12] (подробно о
дроме возможно нарушение связывания препарата тактике у детей см. главу 3, СЧНС).
с белками, обусловленное колебаниями уровня
сывороточного альбумина. Обычно рекомендуется ПРИМЕНЕНИЕ КОРТИКОСТЕРОИДОВ
поддерживать целевое международное нормализо- И ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ
ванное отношение (МНО) в пределах 2–3, хотя нет
специфических доказательств в поддержку этих В последующих главах будет рассмотрена осно-
рекомендаций. ванная на доказательствах эффективность терапии
Риск инфекций. Высокая клиническая насторо- при наиболее распространенных морфологических
женность в отношении бактериальных инфекций вариантах ГН.
имеет жизненно важное значение для пациентов Врачебное решение диктуется постоянной не-
с нефротическим синдромом. Это особенно важ- обходимостью соблюдать баланс между риском
но у детей с нефротическим синдромом – при и преимуществами лечения. И в этом отноше-
наличии асцита нужно проводить исследование нии никакие положения данных Рекомендаций
сред (бактериоскопия и посевы) на предмет раз- не могут заменить клиническую оценку врача.
вития спонтанных бактериальных перитонитов. В  идеале врач пытается изыскать такой режим
Бактериемия возможна, даже если симптоматика лечения, при котором воздействие иммуносу-
ограничивается абдоминальными проявлениями. прессии будет сведено к минимуму, но будет до-
Определение скорости оседания эритроцитов стигнут непосредственный (например, ремиссия
неинформативно, тогда как повышение уровня нефротического синдрома) и отдаленный (пре-
С-реактивного белка может быть полезно для диа- дотвращение прогрессирования заболевания)
гностики. Парентеральное введение антибиотиков эффект. Однако врач должен понимать, что мо-
следует начинать сразу после забора сред на посев, жет потребоваться более длительное лечение, так
34 ГЛАВА 2. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ГЛОМЕРУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

как безуспешные попытки предотвратить тХПН при лечении циклоспорином может оказаться
грозят сокращением ожидаемой продолжитель- неприемлемой для молодой женщины или по-
ности жизни и лишь отодвигают массивную жилого мужчины). То, что может казаться вполне
иммуносупрессию, которая потребуется после разумной ценой успеха врачу, совсем необязатель-
трансплантации почки. но считается таковым с точки зрения пациента,
Центр внимания при ведении больных с хро- и эти различия могут привести к проблемам с
ническими вариантами ГН сместился с «излече- комплаентностью больных.
ния» к «контролю» заболевания. Так, например, При использовании интенсивных режимов
признаны как краткосрочные, так и отдаленные иммуносупрессии может возникнуть необхо-
преимущества снижения протеинурии (помимо димость в профилактике побочных эффектов.
уже накопленных данных о преимуществах дости- Специфические аспекты также не входят в задачу
жения полной ремиссии). Парадигма постепенно данных Рекомендаций, кроме того, не существует
переориентировалась в сторону использования доказательной базы, специфичной в отношении
более продолжительных (или повторных) курсов лечения ГН, но имеются доказательства, ка-
лечения, и соответственно, к большему воздей- сающиеся иммуносупрессии при трансплантации
ствию токсических лекарственных препаратов. почки. Примером наиболее распространенных
Специфические побочные эффекты рекомен- профилактических мер является применение
дуемых иммуносупрессивных препаратов и необ- антимикробных препаратов для минимизации
ходимые рутинные меры профилактики не входят оппортунистических инфекций и антагонистов
в круг вопросов, которым посвящены данные Н2-рецепторов или ингибиторов протонной помпы
Рекомендации, однако они хорошо известны в для предотвращения пептических язв. Еще два важ-
клинической практике и им посвящен подробный ных и специфических примера – использование
обзор [13]. Отдельные режимы терапии с пролон- бифосфонатов (за исключением больных с тяжелой
гированным применением иммуносупрессивных почечной недостаточностью) для минимизации
препаратов будут рассмотрены в последующих потери минеральной плотности кости на фоне
главах. лечения кортикостероидами, и необходимость
Побочные эффекты. Возможные побочные предлагать больным сохранение спермы или яй-
эффекты иммуносупрессивной терапии следует цеклеток (если это возможно) до начала лечения
обсуждать с пациентами и их близкими до на- гонадотоксичными препаратами  – циклофосфа-
чала терапии. Этот аспект лечения нельзя пере- мидом и хлорамбуцилом.
оценить. Риск применения многих препаратов Мониторирование концентрации препаратов.
весьма значителен и может характеризоваться Ингибиторы кальциневрина (циклоспорин и
большим латентным периодом (например, при такролимус) являются иммуносупрессивными
использовании циклофосфамида). Необходимо препаратами с узким терапевтическим окном. Нет
достичь баланса между потенциальным риском РКИ, сравнивающих ответ на лечение при ГН в
иммуносупрессивного лечения при ГН и тяжестью условиях различной концентрации этих препаратов
состояния больного. Иногда бывает нелегко сопо- в крови. Дозировки и целевые уровни в крови бази-
ставить непосредственный риск иммуносупрессии руются на практике, принятой в трансплантологии.
у относительно благополучного в клиническом Основной целью мониторирования концентрации
отношении пациента с риском прогрессирования является профилактика токсичности при высокой
до тХПН. Однако, принимая во внимание, что концентрации препаратов с одновременным под-
далеко зашедшая ХБП, и в особенности тХПН, держанием их эффективности. Эффективность
ассоциирована со значительным сокращением может быть оценена по снижению протеинурии,
ожидаемой продолжительности жизни даже при причем иногда снижение протеинурии достигается
лечении диализом и трансплантации почки, сле- на фоне тощаковых уровней кальциневрина, счи-
дует учитывать общее соотношение риск/польза тающихся субтерапевтическими при трансплан-
на протяжении длительного времени. Врач должен тации солидных органов. Роль мониторирования
осознавать этот парадокс, и в тех случаях, когда концентрации микофеноловой кислоты в крови в
доказательства преимуществ лечения слабые, а коррекции дозировок микофенолатов при лечении
риск причинения вреда значительный, совер- ГН не изучена.
шенно необходимо полное раскрытие инфор-
мации. Индивидуальное восприятие пациентом БЕРЕМЕННОСТЬ У ЖЕНЩИН С ГН
приемлемости тех или иных побочных эффектов
может существенно повлиять на его решение (на- У женщин детородного возраста следует учиты-
пример, вероятность возникновения гирсутизма вать риск наступления беременности. Основным
ГЛАВА 2. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ГЛОМЕРУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 35

предиктором исхода беременности служит СКФ ПОСТТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЕ ГН


на момент наступления беременности. Важным
вопросом является токсичность, особенно в первом Теоретически все морфологические варианты,
триместре, иммуносупрессивных препаратов, рассматриваемые в настоящих Рекомендациях (за
иАПФ и БРА, а также угроза неблагоприятных исключением БМИ), могут рецидивировать после
исходов для матери и для плода при неконтроли- трансплантации. Возврат основного заболевания
руемой протеинурии. Имеется риск обострения считается третьей по частоте причиной потери
ВН как во время беременности, так и после ее функции почечного трансплантата. В настоящее
завершения. время не разработана стратегия предупреждения
рецидивов ГН у реципиентов почечного транс-
СТОИМОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ плантата. Несмотря на высокую частоту рециди-
вов, отдаленная выживаемость трансплантатов
И СВЯЗАННЫЕ С НЕЙ ВОПРОСЫ
хорошая, и трансплантация остается наилучшим
Настоящее Руководство разработано с це- методом заместительной почечной терапии для
лью обеспечения врачей основанными на до- пациентов с тХПН в исходе ГН. Специальные ре-
казательствах рекомендациями по лечению ГН и комендации (там, где они имеются), касающиеся
предназначено для использования во всем мире. ведения до трансплантации при конкретных ва-
Большинство рекомендуемых лекарственных риантах ГН, будут обсуждены в соответствующих
средств доступно и не является дорогостоящим главах.
в большинстве стран. В список этих препаратов
входят преднизон, азатиоприн и циклофосфамид РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
в таблетках. Мониторирование (например, регу- ИССЛЕДОВАНИЙ
лярное исследование общего анализа крови) также
является дешевым и широкодоступным. Обзор доказательств, лежащих в основе настоя-
Стоимость других препаратов (например, инги- щих клинических практических Рекомендаций,
биторов кальциневрина и микофенолатов) остается подтвердил недостаток надежных, полученных из
высокой, но разработка и распространение гене- РКИ данных в поддержку сделанных рекоменда-
рических препаратов и биоаналогов в настоящее ций и предложений. Возникает вопрос, почему же
время ведет к быстрому снижению цен. Однако при ГН было проведено так мало РКИ с хорошим
необходимо уделять особое внимание вопросам дизайном и достаточной статистической силой,
биодоступности, чтобы более дешевые генериче- особенно по сравнению с другими отраслями
ские препараты не ограничивали эффективность нефрологии и внутренней медицины. Медленно
и безопасность лечения. прогрессирующее естественное течение многих
Плазмаферез остается недоступным в некото- вариантов ГН является причиной того, что иссле-
рых частях света, это связано не только с высокой дования, направленные на получение данных, ка-
стоимостью и ограниченной доступностью заме- сающихся исходов (т. е. использующие в качестве
щающих сред (включая человеческий альбумин и конечных точек тХПН или смертность), должны
свежезамороженную плазму), но и с затратами на быть очень продолжительными. Это значительно
оборудование и обучение персонала. повышает их стоимость и требует больших усилий
Стоимость некоторых препаратов (напри- как от врачей, так и от пациентов. Для увеличения
мер, ритуксимаба), предлагаемых в настоящих числа «событий» в исследованиях часто исполь-
Рекомендациях в качестве «терапии отчаяния», зуются «композитные конечные точки». Кроме
остается настолько высокой, что исключает воз- того, имеется два конкурирующих обстоятельства
можность их применения во многих странах. в дизайне исследований при ГН. С одной сторо-
Это является еще одной причиной, по которой ны, считается, что большинство вариантов ГН
необходимо срочное проведение исследований встречаются редко, с другой – нужно включить
для обеспечения весомых доказательств эффек- адекватное количество пациентов в приемлемое
тивности таких препаратов. Неопределенность время (что является необходимым элементом
в отношении роли столь дорогостоящих лекар- успешности исследования). Все это требует ор-
ственных средств уменьшится также, если обшир- ганизации многоцентровых и международных
ные национальные и международные регистры исследований, а это, в свою очередь, представляет
предоставят полные данные обсервационных значительные трудности с точки зрения стоимости
исследований по их использованию, но, к сожа- и технических аспектов. Эти факторы делают ис-
лению, в настоящее время таких исследований следования ГН гораздо менее привлекательными
не существует. для фармацевтических компаний и других спон-
36 ГЛАВА 2. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ГЛОМЕРУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

соров по сравнению с более обширными клиниче- пациентов с ГН и для их семей часто остается не-
скими группами, такими как сердечно-сосудистые дооцененной. Мы приводим рекомендации по про-
заболевания или рак. ведению исследований в каждой главе и отражаем
Тем не менее имеется насущная необходимость наиболее значительные пробелы в доказательной
в проведении таких исследований. Стоимость ле- базе, требующие проведения РКИ, и области ис-
чения в случаях, когда не удается предотвратить следований, которые могут значительно повлиять
прогрессирование заболевания, для общества, для на клиническую практику.
37

ГЛАВА 3. СТЕРОИД-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ


СИНДРОМ У ДЕТЕЙ

ВВЕДЕНИЕ пользования кортикостероидов и антибиотиков


40% детей умирали, причем в половине случаев от
В этой главе представлены рекомендации для инфекции [19]. Недавнее исследование показало,
детей в возрасте от 1 до 18 лет с нефротическим что в период между 1970 и 2003 гг. среди 138 детей
синдромом, которые отвечают на кортикостеро- с СЧРС лишь в одном случае (0,7%) смерть была
идную терапию достижением полной ремиссии ассоциирована с нефротическим синдромом [20].
(СЧНС). Финансовые последствия широкого Определения, используемые для нефротическо-
применения данных рекомендаций рассмотрены в го синдрома, – полная ремиссия, первоначальный
главе 2. Данная глава не касается детей в возрасте ответ, первоначальное и позднее отсутствие ответа
до 1 года, так как нефротический синдром у них (стероид-резистентность) редкие обострения,
чаще всего ассоциирован с генными мутациями и частые обострения и стероид-зависимость – пред-
гистологическими изменениями, не укладываю- ставлены в табл. 1. Вероятность первоначальной не-
щимися в рамки БМИ. чувствительности к кортикостероидам повышается
с увеличением возраста ребенка на момент дебюта
3.1. Лечение первого эпизода СЧНС заболевания [14], у детей африканского и афро-
3.1.1. Мы рекомендуем назначать кортикостероид- американского происхождения [21], а также при
ную терапию (преднизон или преднизолон) на наличии морфологических изменений, отличных
период не менее 12 недель (1B). от БМИ [15]. Вероятность поздней резистентности
3.1.1.1. Мы рекомендуем применять преднизон к кортикостероидам ассоциирована с коротким
внутрь ежедневно в один прием (1B) промежутком времени до первого рецидива или
в начальной дозе 60  мг/м2/сутки или возникновением рецидива во время инициального
2 мг/кг/сутки, максимально до 60 мг/ курса лечения кортикостероидами [22].
сутки (1D).
3.1.1.2. Мы рекомендуем назначать преднизон ОБОСНОВАНИЕ
внутрь ежедневно в течение 4–6 недель
(1C) с последующим переходом на • Имеется средняя степень доказательности,
прием препарата через день, начиная с что применение преднизолона в течение
дозы 40 мг/м2 или 1,5 мг/кг (максимум 3 месяцев уменьшает риск рецидивов у детей
40 мг через день) в один прием (1D) в с первым эпизодом СЧНС и лечение в тече-
течение 2–5 месяцев, с постепенным ние 6 месяцев обладает дополнительными
снижением дозы (1B). преимуществами.
• Имеется средняя степень доказательности,
ПРЕДПОСЫЛКИ что терапия КС должна назначаться в виде
однократного приема ежедневно в течение
Нефротический синдром развивается у 1–3 на как минимум 4 недель с последующим пере-
100 000 детей в возрасте до 16 лет [14]. 80% детей ходом на альтернирующий режим сроком до
отвечают на кортикостероидную терапию [14]. Вы- 2–5 месяцев.
полнение нефробиопсии не является обязательным • Исходный режим дозирования кортикосте-
в дебюте заболевания, так как Международное роидов основан на рекомендациях ISKDS и
исследование болезней почек у детей (ISKDS) не был установлен в ходе РКИ.
показало, что не только 93% детей с БМИ, но и
25–50% детей с мезангиопролиферативным ГН Использование кортикостероидов при первом
(МезПГН) и ФСГС отвечают на кортикостероиды. эпизоде СЧНС у детей
Большинство детей с рецидивирующим течением При использовании кортикостероидной тера-
продолжают и впоследствии отвечать полной ре- пии 80–90% больных с детским нефротическим
миссией на кортикостероиды, и отдаленный про- синдромом достигают полной ремиссии [14, 17].
гноз, в том числе в отношении сохранной почечной Однако у 80–90% этих детей после 2-месячного
функции, благоприятен [16–18]. И напротив, при применения стероидов, предлагаемого ISKDS [23]
отсутствии лечения нефротический синдром у и адаптированного Рабочей группой педиатриче-
детей ассоциирован с высоким риском смерти, ской нефрологии [24], развивается один или более
особенно от бактериальных инфекций. До  ис- рецидив [17, 18]. Поэтому были проведены РКИ
38 ГЛАВА 3. СТЕРОИД-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ

Таблица 1. Определения, используемые при НС у детей

Классификация Определение
Нефротический синдром Отеки, оБ/К ≥ 2000 мг/г (≥200 мг/ммоль, или ≥300 мг/дл, или белок 3+ при опреде-
лении тест-полосками), гипоальбуминемия ≤2,5 г/дл (≤25 г/л)
Полная ремиссия оБК< 2000 мг/г (<20 мг/ммоль или белок <1+ при определении тест-полосками)
в течение последовательных 3 дней
Частичная ремиссия Снижение протеинурии на 50% и более от исходного уровня, и абсолютный уро-
вень оБ/К 200–2000 мг/г (20–200 мг/ммоль)
Отсутствие ремиссии Невозможность снизить экскрецию белка с мочой более чем на 50% от исходного
уровня, или постоянное оБ/К > 2000 мг/г (20–200 мг/ммоль)
Первичный ответ Достижение полной ремиссии в течение 4 недель кортикостероидной терапии
Первичное отсутствие ответа Неспособность достичь полной ремиссии после 8 недель кортикостероидной тера-
пии
Рецидив оБ/К ≥ 2000 мг/г (≥200 мг/ммоль) или белок ≥3+ при определении тест-полосками
в течение последовательных 3 дней
Редкие рецидивы Один рецидив в течение 6 месяцев после первичного ответа, или от 1 до 3 рециди-
вов в течение 12 месяцев
Частые рецидивы 2 или более рецидивов в течение 6 месяцев после первичного ответа, или 4 и более
рецидивов в течение 12 месяцев
Стероид-зависимость 2 последовательных рецидива во время кортикостероидной терапии, или в течение
14 дней после отмены терапии
Позднее отсутствие ответа Персистирование протеинурии в течение 4 и более недель терапии кортикостерои-
дами после предшествующего достижения одной или более ремиссий
оБ/К – отношение белок/креатинин мочи.

для оценки преимуществ увеличения длительности и приблизительно эквивалентна 2 мг/кг. И хотя тео-
лечения первого эпизода СЧНС. Метаанализ [25] ретические расчеты показывают, что дозирование
6 РКИ (422 ребенка) показал, что риск рецидива на массу тела приводит к назначению меньшей
в течение 12–24 месяцев снижался на 30% (коэф- суммарной дозы по сравнению с дозированием на
фициент риска рецидива 0,70; 95% доверитель- площадь поверхности тела, данных, касающихся
ный интервал [ДИ] 0,58–0,84) при длительности клинической значимости этих различий, не име-
лечения кортикостероидами 3 месяца и более по ется, поэтому могут использоваться оба метода
сравнению с двумя месяцами. Обнаружена обрат- расчета дозы.
ная линейная зависимость между длительностью Два РКИ показали, что среднее время до дости-
лечения и риском развития рецидива в тех случаях, жения ремиссии значимо не различается при на-
когда преднизон назначался на период до 6 месяцев значении суточной дозы кортикостероидов в один
(коэффициент риска = 1,26–0,112 длительности; прием или в несколько приемов (средняя взвешен-
r2  = 0,56, p = 0,03). Кроме того, метаанализ [25] ная разница 0,04 дня; 95 % ДИ 0,98–1,06) [25].
4  РКИ (382 ребенка) показал, что лечение в те- Большинство детей (94%) отвечают на терапию
чение 6 месяцев значимо снижает риск развития кортикостероидами в течение 4 недель применения
рецидива в сроки 12–24 месяца при сравнении с преднизона ежедневно [27]. Для уменьшения риска
3 месяцами лечения (ОР 0,57; 95% ДИ 0,45–0,71). развития рецидива при первом эпизоде нефротиче-
Значимых различий в частоте побочных эффектов ского синдрома преднизон следует назначать еже-
между группами лечения выявлено не было. Одна- дневно в течение как минимум 4 недель. По дан-
ко отдельные исследования не были направлены на ным РКИ, риск развития рецидива в течение 6 и
изучение неблагоприятных эффектов и не обладали 12 месяцев был существенно выше, если преднизон
достаточной статистической силой для оценки по- назначался на 1 месяц, при сравнении с 2 месяцами
бочных эффектов КС [25]. (ОР 1,46; 95% ДИ 1,01–2,12 в течение 12 месяцев)
Не имеется РКИ, изучавших влияние различных [28]. После 4 недель ежедневного применения
начальных доз кортикостероидов, применявшихся преднизон следует назначать в альтернирующем
при лечении первого эпизода детского нефротиче- режиме, а не в режиме 3 дня подряд с 4-дневным
ского синдрома. Доза преднизона 60 мг/м2/сутки перерывом. Эта рекомендация основана на дан-
была эмпирически рекомендована ISKDS в 1979 г. ных РКИ, которое показало, что альтернирующий
ГЛАВА 3. СТЕРОИД-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ 39

режим ассоциирован с меньшим риском реци- мы предлагаем на период эпизодов


дивов  [29]. Альтернирующий (а не ежедневный) респираторных и других инфекций на-
режим назначения преднизолона предложен для значать преднизон ежедневно с целью
поддержания ремиссии в связи с тем, что оказывает уменьшения риска обострений (2C).
меньшее негативное влияние на рост ребенка [30].
Доказательств в пользу применения высоких доз ПРЕДПОСЫЛКИ
метилпреднизолона в/в у детей с нефротическим
синдромом, не достигших ремиссии после 4 недель У детей с нефротическим синдромом, ответив-
ежедневного приема кортикостероидов, прежде ших на кортикостероиды, вероятность развития
чем констатировать у них стероид-резистентность, одного или более рецидивов составляет 80–90%
нет, несмотря на широкое использование этого [17, 18]. У половины из них рецидивы возникают
метода, в частности во Франции [31]. редко и поддаются коротким курсам преднизона.
Остальные дети имеют часто рецидивирующий (ЧР)
3.2. Лечение рецидивирующего СЧНС кортикосте- или стероид-зависимый (СЗ) СЧНС [17, 18]. Риск
роидами развития у ребенка частых рецидивов или стероид-
3.2.1. Кортикостероидная терапия у детей с редкими зависимости повышен в следующих ситуациях: ко-
рецидивами СЧНС: роткий интервал времени до развития первого реци-
3.2.1.1. У детей с редкими рецидивами СЧНС дива [32]; большое количество рецидивов в первые
мы предлагаем проводить лечение 6 месяцев после проведения инициальной терапии
преднизоном в дозе 60  мг/м 2 или [15, 18]; дебют заболевания в младшем возрасте [33,
2  мг/кг (максимально 60  мг/сутки) в 34]; мужской пол ребенка ([34]; длительное время
один прием до тех пор, пока не будет до достижения ремиссии при лечении первого эпи-
констатирована полная ремиссия в зода [31, 35]; инфекции при первом рецидиве [32];
течение 3 дней (2D). гематурия в дебюте нефротического синдрома [21].
3.2.1.2. После достижения ремиссии мы пред- Стойким индикатором часто рецидивирующего
лагаем назначать преднизон в дозе течения является ранний срок развития рецидива
40 мг/м2 или 1,5 мг/кг (максимально после инициального лечения. Другие независимые
40 мг) в один прием через день в течение факторы риска прогнозирования частых рецидивов
как минимум 4 недель (2C). или СЗНС в исследованиях не оценены. Дети с ЧР
3.2.2. Кортикостероидная терапия при часто реци­ или СЗ СЧНС и дети с первым эпизодом СЧНС,
дивирующем (ЧР) и стероид-зависимом (СЗ) развившимся в раннем возрасте, характеризуются
СЧНС: большей длительностью течения рецидивирующего
3.2.2.1. При рецидивах ЧР и СЗ СЧНС мы или СЗ СЧНС по сравнению с детьми с редкими
предлагаем назначать преднизон еже- рецидивами или более поздним дебютом заболева-
дневно до тех пор, пока полная ремис- ния [16, 33]. Для достижения ремиссии требуются
сия не будет констатирована в течение кортикостероиды, и низкие дозы, назначаемые
не менее 3 дней, и затем преднизолон в в альтернирующем режиме, могут поддерживать
режиме через день в течение не менее ремиссию у пациентов с ЧР СЧНС без назначения
чем 3 месяцев (2C). кортикостероид-сберегающих препаратов. Назна-
3.2.2.2. У детей с ЧР и СЗ СЧНС мы пред- чение низких доз кортикостероидов ежедневно или
лагаем назначать преднизон в режиме в альтернирующем режиме может потребоваться для
через день в наивозможно низких до- поддержания ремиссии при СЗ СЧНС, даже несмо-
зах, необходимых для поддержания тря на применение кортикостероид-сберегающих
ремиссии, во избежание серьезных препаратов.
побочных эффектов (2D).
3.2.2.3. У детей с СЗ СЧНС для поддержания ОБОСНОВАНИЕ
ремиссии мы предлагаем назначать
преднизон ежедневно в наивозможно • У детей с редкими рецидивами СЧНС режим
меньших дозах, необходимых для назначения кортикостероидов базируется на
поддержания ремиссии без серьезных эмпирических рекомендациях ISKDS и на
побочных эффектов в тех случаях, данных РКИ у детей с ЧР СЧНС.
когда режим приема через день неэф- • У детей с ЧР и СЗ СЧНС имеется низкая сте-
фективен (2D). пень доказательности того, что увеличение
3.2.2.4. У детей с ЧР и СЗ СЧНС, получаю- длительности кортикостероидной терапии
щих преднизон в режиме через день, повышает длительность ремиссии.
40 ГЛАВА 3. СТЕРОИД-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ

• У детей с СЗ СЧНС имеется низкая степень преднизона в альтернирующем режиме (0,48 мг/кг


доказательности того, что смена режима через день) уменьшают риск рецидива при ЧР
терапии с альтернирующего на ежедневный СЗНС при сравнении с историческим контролем
прием при возникновении инфекций респи- [38]. Руководство Британской ассоциации педиа-
раторного тракта уменьшает риск рецидива. трической нефрологии рекомендует, чтобы дети с
• У детей с ЧР и СЗ СЧНС имеется очень СЗ СЧНС получали преднизон в дозе 0,1–0,5 мг/кг
низкая степень доказательности того, что в альтернирующем режиме как минимум 3–6 меся-
низкие малые дозы кортикостероидов в цев до начала снижения дозы [39]. Рекомендации
альтернирующем или ежедневном режиме Индийской педиатрической нефрологической
приема уменьшают риск рецидивов. группы указывают, что доза преднизона может быть
снижена до 0,5–0,7 мг/кг и менее в альтернирую-
Терапия кортикостероидами щем режиме при продолжительности лечения до
у детей с редкими рецидивами СЧНС 9–18 месяцев со тщательным контролем корти-
В настоящее время нет РКИ, посвященных ре- костероидной токсичности [40]. Нерандомизиро-
жимам применения кортикостероидов при редких ванное сравнительное исследование показало, что
рецидивах СЧНС. Исследование ISKDS показало, низкие дозы преднизона ежедневно (0,25  мг/кг)
что количество рецидивов в течение 7 месяцев по- оказались более эффективными в поддержании
сле лечения значимо не различается у детей с часто ремиссии, чем отсутствие лечения низкими до-
рецидивирующим СЧНС, леченных преднизоном зами кортикостероидов в группе исторического
ежедневно в течение 8 недель, по сравнению с контроля, со снижением частоты рецидивов с 2,25
детьми, леченными преднизоном ежедневно до до- до 0,5 на пациента в год [41].
стижения ремиссии с последующим назначением
преднизона в режиме 3 дня подряд с 4-дневным 3.3. Лечение ЧР и СЗ СЧНС кортикостероид-сбе­
перерывом еще в течение 4 недель (последующие ре­гающими препаратами
рецидивы в течение 9 месяцев ОР 1,07; 95% ДИ 3.3.1. Мы рекомендуем назначать стероид-сбе­ре­
0,77–1,50) [25]. Основываясь на этих данных, мы гающие препараты у детей с ЧР и СЗ СЧНС
предполагаем назначать детям с редкими рециди-
в тех случаях, когда развиваются побочные
вами СЧНС кортикостероиды ежедневно только
эффекты кортикостероидов (1B).
до достижения ремиссии с последующим приемом
3.3.2. При ЧР СЧНС мы рекомендуем использовать
преднизона в течение 4 недель в альтернирующем
в качестве стероид-сберегающих препаратов
режиме.
алкилирующие препараты – циклофосфамид
Кортикостероидная терапия при часто или хлорамбуцил (1B). Мы предлагаем ис-
реци­дивирующем (ЧР) и стероид-зависимом пользовать алкилирующие препараты – ци-
(СЗ) СЧНС у детей клофосфамид или хлорамбуцил в качестве
кортикостероид-сберегающих препаратов при
Приблизительно 40% детей с СЧНС имеют ЧР
СЗ СЧНС (2C).
или СЗ СЧНС. Единственное РКИ, проведенное
3.3.2.1. Мы предлагаем назначать циклофос-
у детей с рецидивирующим нефротическим син-
дромом, показало, что риск развития рецидивов фамид в дозе 2 мг/кг/сутки в течение
в течение 12 и 24 месяцев значительно снижался 8–12 недель (максимальная кумуля-
при лечении преднизоном в течение 7 месяцев по тивная доза 168 мг/кг) (2C).
сравнению с 2 месяцами терапии [25]. Эти данные, а 3.3.2.2. Мы предлагаем не начинать терапию
также данные, касающиеся длительности примене- циклофосфамидом до тех пор, пока не
ния преднизона в дебюте СЧНС, позволяют считать будет достигнута ремиссия с помощью
оправданным лечение детей с ЧР и СЗ СЧНС более кортикостероидов (2D).
длительными курсами, чем детей с редкими реци- 3.3.2.3. Мы предлагаем назначать хлорам-
дивами. В трех РКИ было показано, что ежедневное буцил в дозе 0,1–0,2  мг/кг/сутки в
назначение преднизона во время респираторных течение 8  недель (максимальная ку-
или других инфекций уменьшает риск развития мулятивная доза 11,2 мг/кг) в качестве
рецидива у детей с СЗ СЧНС [25, 36, 37]. альтернативы циклофосфамиду (2C).
Для поддержания ремиссии у детей с СЗ СЧНС 3.3.2.4. Мы предлагаем не проводить второй
преднизон может назначаться в альтернирующем курс алкилирующих препаратов (2D).
режиме и в наименьших дозах, способных под- 3.3.3. Мы рекомендуем использовать левамизол в
держивать ремиссию. В наблюдательном исследо- качестве кортикостероид-сберегающего пре-
вании было продемонстрировано, что низкие дозы парата (1B).
ГЛАВА 3. СТЕРОИД-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ 41

3.3.3.1. Мы предлагаем назначать левамизол в эффектов лечения является важной задачей. Дети с
дозе 2,5 мг/кг через день (2B) в течение ЧР и СЗ СЧНС нуждаются в длительной кортико-
как минимум 12 месяцев (2C), так как стероидной терапии, которая сопряжена с разви-
у большинства детей при отмене лева- тием серьезных побочных эффектов, включающих
мизола возникают рецидивы. задержку роста, расстройства поведения, ожире-
3.3.4. Мы рекомендуем использовать ингибиторы ние, синдром Кушинга, гипертензию, нарушение
кальциневрина, циклоспорин или такролимус, зрения, нарушение толерантности к глюкозе и сни-
в качестве кортикостероид-сберегающих пре- жение минеральной плотности кости. Побочные
паратов (1C). эффекты могут персистировать и у взрослых, если
3.3.4.1. Мы предлагаем применять циклоспо- рецидивы продолжают развиваться в постпубертат-
рин в начальной дозе 4–5 мг/кг/сутки ном периоде [42]. Для уменьшения риска побочных
в два приема (2C). эффектов, обусловленных кортикостероидами,
3.3.4.2. Мы предлагаем применять такролимус детям с ЧР и СЗ СЧНС могут потребоваться другие
в начальной дозе 0,1 мг/кг/сутки в два лекарственные средства, в том числе алкилирую-
приема вместо циклоспорина в случае щие препараты (циклофосфамид, хлорамбуцил)
выраженных косметических побочных и ингибиторы КНИ (циклоспорин, такролимус).
эффектов циклоспорина (2D). Побочные эффекты этих препаратов включают
3.3.4.3. Мониторировать концентрацию ин- повышение риска развития инфекционных ослож-
гибиторов кальциневрина (КНИ) для нений и снижение фертильности (алкилирующие
уменьшения токсичности (нет степени). препараты) [42, 43], а также развитие почечной
3.3.4.4. Мы предлагаем назначать КНИ в те- дисфункции и гипертензии (КНИ). КНИ и ММФ
чение как минимум 12 месяцев, так как значительно дороже, чем другие препараты, и
у большинства детей при отмене КНИ этот факт может лимитировать их доступность во
развиваются обострения (2C). многих странах.
3.3.5. Мы предлагаем применять ММФ в качестве
кортикостероид-сберегающего препарата (2C). ОБОСНОВАНИЕ
3.3.5.1. Мы предлагаем назначать ММФ в У детей с ЧР и СЗ СЧНС:
начальной дозе 1200 мг/м2/сутки в • имеется средняя степень доказательности
два приема в течение как минимум в пользу применения алкилирующих пре-
12 месяцев, так как у большинства паратов (циклофосфамид, хлорамбуцил),
детей при отмене ММФ развиваются левамизола и КНИ (циклоспорин, такро-
рецидивы (2C). лимус);
3.3.6. Мы предлагаем применять ритуксимаб только у • имеется низкая степень доказательности в
тех детей с СЗ СЧНС, у кого частые рецидивы пользу применения микофенолата мофетила
возникают, несмотря на применение оптималь- (ММФ);
ных комбинаций преднизона и кортикостероид- • имеется низкая степень доказательности в
сберегающих препаратов, или у тех, у кого поддержку эффективности назначения ри-
развиваются серьезные побочные эффекты туксимаба;
этой терапии (2C). • имеется средняя степень доказательности,
3.3.7. Мы предлагаем не использовать мизорибин в демонстрирующая, что мизорибин и азатио-
качестве кортикостероид-сберегающего пре- прин неэффективны.
парата при ЧР и СЗ СЧНС (2C). У детей с ЧР или СЗ СЧНС рецидивы часто
3.3.8. Мы рекомендуем не использовать азатиоприн продолжаются и в подростковом или взрослом
в качестве кортикостероид-сберегающего пре- возрасте, и для достижения и поддержания ремис-
парата при ЧР и СЗ СЧНС (1B). сии требуется лечение преднизоном в различных
дозах в течение длительного периода времени.
ПРЕДПОСЫЛКИ У пациентов, успешно леченных кортикостероид-
сберегающими препаратами, улучшается рост,
Около половины детей с СЧНС, имеющих снижается индекс массы тела, уменьшаются
рецидивы, страдают ЧР и СЗ СЧНС [17, 18]. От- проявления экзогенного синдрома Кушинга и
даленный прогноз у большинства детей с СЧНС других кортикостероид-опосредованных побоч-
благоприятен – это полное разрешение заболе- ных эффектов [45–48]. Во всех случаях, когда
вания с течением времени и сохранная функция предполагается кортикостероид-сберегающая
почек. Поэтому ограничение отдаленных побочных терапия, побочные эффекты последней должны
42 ГЛАВА 3. СТЕРОИД-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ

быть соотнесены с ее пользой: как с уменьшением В  РКИ с периодом наблюдения 6–12 месяцев
частоты рецидивов, так и ограничением побочных алкилирующие препараты снижали риск реци-
эффектов кортикостероидов. дивов по сравнению с преднизоном, плацебо или
В 14 РКИ, проведенных у детей, сравнивали неспецифическим лечением на 65% (ОР 0,34; 95%
циклофосфамид (3 исследования), хлорамбуцил ДИ 0,18–0,63) [49] (табл. 2). В систематизиро-
(2 исследования), левамизол (6 исследований), ванных обзорах наблюдательных исследований и
мизорибин (1 исследование) и азатиоприн (1 иссле- РКИ применение алкилирующих препаратов при
дование) с плацебо, отсутствием специфического ЧР СЧНС обеспечивало 72% ремиссий в течение
лечения, или применением преднизона у детей с 2 лет, однако лишь 36% ремиссий сохранялись в
ЧР и/или СЗ СЧНС. В этих исследованиях либо не течение 5 лет. Алкилирующие препараты были
было разделения между ЧР и СЗ СЧНС, либо были менее эффективными при СЗ СЧНС, при этом ча-
включены лишь пациенты с СЗ СЧНС. Циклофос- стота ремиссий составляла 40% и 24% через 2 года
фамид, хлорамбуцил и левамизол снижали риск и 5 лет соответственно [43]. При развитии СЧНС
развития рецидивов более чем на 50% (табл. 2) при у пациентов младше 3 лет и начавших получать
коротком периоде наблюдения (6–12 месяцев). Два циклофосфамид в возрасте до 3,8 года вероят-
РКИ продемонстрировали отсутствие значимых ность достижения стойкой ремиссии меньше по
различий в отношении риска развития рецидивов сравнению с детьми старше 7,5 года [51]. Приме-
между циклоспорином и циклофосфамидом или нение циклофосфамида в течение 8 недель было
между циклоспорином и хлорамбуцилом. РКИ значительно эффективнее в отношении снижения
также показали отсутствие значимых различий в риска рецидивов по сравнению с 2 неделями в
риске развития рецидивов между левамизолом и одном из РКИ (табл. 3). У пациентов с СЗ СЧНС
циклофосфамидом в/в и между циклофосфамидом не было отмечено значимых различий риска воз-
внутрь и хлорамбуцилом [49]. никновения рецидивов при длительности терапии
циклофосфамидом 8 и 12 недель (таблица  3).
Алкилирующие препараты Тем не менее Рабочая группа по педиатрической
Алкилирующие препараты (циклофосфамид, нефрологии пришла к выводу, что терапия ци-
хлорамбуцил) могут пролонгировать ремиссию, клофосфамидом в течение 12 недель является
достигнутую при любом виде терапии, хотя они более эффективной по сравнению с историческим
вызывают значительные побочные эффекты. контролем, леченным в течение 8 недель [52].

Таблица 2. Метаанализ РКИ применения кортикостероид-сберегающих препаратов


у детей с ЧР или СЗ СЧНС

Относительный Снижение
Количество Количество Период оценки
Препарат риск рецидива относительного
РКИ пациентов исходов (мес.)
(95% ДИ) риска (%)
Циклофосфамидa 3 102 0,44 (0,26–0,73) 6–12 56
Хлорамбуцилб 2 32 0,13 (0,03–0,57) 12 87
Левамизолв, г 5 269 0,43 (0,27–0,68) 4–12 57
Мизорибинд 1 197 Коэффициент 18 незначимо
частоты рецидивове
0,81 (0,61–1,05)
Азатиопринж 2 60 0,90 (0,59–1,38) 6 незначимо
ДИ – доверительный интервал, ЧР – частые рецидивы, РКИ – рандомизированые контролируемые исследования, СЗ – стероид-зависимый,
СЧНС – стероид-чувствительный нефротический синдром.
a
Циклофосфамид и преднизон vs преднизон.
б
Хлорамбуцил и преднизон vs преднизон, или vs плацебо и преднизон.
в
Левамизол и преднизон vs плацебо и преднизон, левамизол и преднизон vs преднизон, левамизол vs преднизон, левамизол vs
неспецифической терапии.
г
Одно РКИ c использованием значительно более низких доз левамизола было исключено (см. текст).
д
Мизорибин и преднизон vs плацебо и преднизон.
е
Коэффициент частоты рецидивов = (общее количество рецидивов : период наблюдения в группе лечения) : (общее количество рецидивов :
период наблюдение в контрольной группе).
ж
Азатиоприн и преднизон vs плацебо и преднизон, азатиоприн и преднизон vs преднизон.
Данные Ноdson et al. [49]
ГЛАВА 3. СТЕРОИД-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ 43

Таблица 3. РКИ, сравнивающие кортикостероид-сберегающие препараты при ЧР и СЗ СЧНС

Относительный Период оценки


Количество Количество
Препарат риск рецидива исходов Заключение
РКИ пациентов
(95% ДИ) (мес.)
Циклофосфамид 8 недель значимо эффек-
1 29 0,25 (0,07–0,92) 12
8 недель vs 2 недели тивнее
Циклофосфамид
1 73 0,98 (0,74–1,28) 24 Нет значимых различий
8 недель vs 12 недель
Циклофосфамид
8 недель vs хлорамбу- 1 50 1,15 (0,69–1,94) 12 Нет значимых различий
цил 8 недель
Циклофосфамид vs
2 83 0,99 (0,76–1,29) 12–24 Нет значимых различий
внутрь
Циклофосфамид vs Нет значимых различий
1 55 1,07 (0,48–2,35) 9
циклоспорин во время лечения
Хлорамбуцил vs цикло- Нет значимых различий
1 40 0,82 (0,44–1,53) 6
спорин во время лечения
Циклофосфамид в/в vs
1 40 1,00 (0,7–1,43) 12 Нет значимых различий
левамизол
Микофенолат vs цикло- Нет значимых различий
1 24 5,0 (0,68–36,66) 12
спорин (мало больных)
Коэффициент
Циклоспорин 5 мг/кг vs Высокая доза значимо более
1 44 риска 0,37 24
2,5 мг/кг эффективна
(0,18–0,79)
ДИ – доверительный интервал, ЧР – частые рецидивы, РКИ – рандомизированные контролируемые исследования, СЗ – стероид-зависимый,
СЧНС – стероид-чувствительный нефротический синдром.
Данные из Ноdson et al. [49].

Терапия циклофосфамидом сопряжена с риском Предполагается, что второй курс алкили-


развития геморрагического цистита, но данное рующих препаратов не назначается. Гонадоток-
осложнение редко встречается при применении сичность алкилирующих препаратов хорошо
рекомендуемых доз. Тем не менее циклофосфамид доказана, при этом мужчины подвержены этому
по возможности следует назначать в период ремис- осложнению в большей степени, чем женщины.
сии, когда у ребенка достаточно мочи и он может Имеются дозозависимые взаимоотношения
получать большое количество жидкости. В/в путь между суммарной дозой циклофосфамида и
введения может быть рекомендован при низкой вероятностью снижения количества сперма-
комплаентности. В 2 РКИ с периодом наблюдения тозоидов менее 106/мл. «Безопасная» доза ци-
12–24 месяцев было показано отсутствие значи- клофосфамида остается неизвестной, но мак-
мых различий риска развития рецидивов между симальная кумулятивная доза 168  мг/кг (2  мг/
пероральным и в/в путями введения циклофос- кг/сутки в течение 12 недель) для мальчиков
фамида. Однако через 6 месяцев значимо большее ниже суммарной дозы (>200–300  мг/кг), при
количество детей, леченных ежемесячным пуль- которой обычно развивается азооспермия [43,
совым введением циклофосфамида в течение 6 54]. Данных, касающихся хлорамбуцила, очень
месяцев, находились в ремиссии, по сравнению с мало, но обследование пациентов, леченных
детьми, леченными циклофосфамидом внутрь в этим препаратом по поводу лимфомы, показало,
течение 8–12 недель (табл. 3). Исследования про- что развитие азооспермии было ассоциировано с
демонстрировали эффективность хлорамбуцила в суммарной дозой 10–17 мг/кг, из чего следует, что
дозах 0,1–0,2 мг/кг/сутки, назначаемого в течение терапевтическое окно между эффективностью
8 недель (кумулятивная доза 11,2 мг/кг) (табл. 2). и токсичностью хлорамбуцила очень узкое [55].
Более высокие дозы не повышают эффективно- Исследования показывают также больший риск
сти лечения и приводят к значительному риску развития злокачественных заболеваний у паци-
осложнений, в особенности гематологических и ентов, получавших хлорамбуцил, по сравнению
инфекционных [53]. с циклофосфамидом [43].
44 ГЛАВА 3. СТЕРОИД-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ

Левамизол устойчивых ремиссий была значительно выше в тех


случаях, когда концентрация циклоспорина через
В 5 из 6 РКИ было продемонстрировано значи-
12 часов после приема поддерживалась на уровне
тельное снижение риска развития рецидивов при
60–80 нг/мл (доза 4,7 мг/кг/сутки), по сравнению
лечении левамизолом по сравнению с преднизо-
с детьми, получавшими 2,5  мг/кг/сутки (табл.  3)
ном, плацебо или неспецифическим лечением [49]
[67]. Имеются ограниченные данные по поводу
(табл. 2). В 4 из этих 5 исследований, включавших
использования для мониторирования пиковой
детей с ЧР или СЗ СЧНС, левамизол назначали в
концентрации циклоспорина (С2), а не концен-
дозе 2,5 мг/кг через день. В шестом исследовании,
трации натощак (С0) [68].
где левамизол назначался в меньшей дозе (2,5 мг/кг
Эффективность такролимуса у детей с СЧНС
в течение 2 последовательных дней в неделю), не
не изучена. Такролимус широко используется в
выявлено снижения риска развития рецидивов по
Северной Америке у детей с ЧР и СЗ СЧНС из-за
сравнению с плацебо [56]. У большинства детей
побочных косметических эффектов циклоспорина.
нефротический синдром рецидивировал после от-
Имеется незначительное количество данных, под-
мены левамизола. Наблюдательные исследования
держивающих применение такролимуса, тем не
продемонстрировали более длительный эффект в
менее его эффективность должна быть идентичной
отношении снижения частоты рецидивов при ис-
циклоспорину, что показано в наблюдательном ис-
пользовании левамизола в течение 12–24 месяцев
следовании при СЗ СЧНС [69]. Доза такролимуса
[57–59]. Побочные явления применения лева-
должна быть подобрана для поддержания концен-
мизола нечасты и минимальны, описаны легкая
трации на уровне 5–10 нг/мл [6–12 нмоль/л] через
лейкопения и желудочно-кишечные расстрой-
12 ч после приема препарата, что основано на дан-
ства. В редких случаях описывают также развитие
ных исследований после почечного трансплантата.
кожного васкулита на фоне терапии левамизолом.
Основными побочными эффектами примене-
Во многих странах левамизол недоступен.
ния циклоспорина являются почечная дисфунк-
КНИ ция, артериальная гипертензия, гипертрофия десен
и гипертрихоз. Артериальная гипертензия и по-
В двух РКИ показано отсутствие значимых чечная дисфункция встречаются у 5–10% детей [49,
различий в риске развития рецидивов в период 64, 66]. Гипертрихоз и гиперплазия десен у детей,
проведения лечения циклоспорином по сравне- леченных циклоспорином в течение более 1 года,
нию с циклофосфамидом или хлорамбуцилом [61, развиваются в 70 и 30% случаев соответственно [64].
62]. Однако частота рецидивов при применении Такролимус также может вызывать почечную дис-
циклоспорина была выше по сравнению с алкили- фунцию и артериальную гипертензию, но значимо
рующими препаратами, если результаты оценивали реже вызывает гипертрихоз, было также описано
в сроки 12–24 месяца после прекращения лечения. развитие такролимус-ассоциированного сахарного
По данным РКИ, выполненного в Японии, оказа- диабета у детей с нефротическим синдромом [70].
лось, что у 50% из 49 детей, леченных циклоспо- У детей, получающих циклоспорин в течение
рином, и у 70% из 59 детей, получавших плацебо, 12 месяцев и более, в 30–40% случаев биопсия
в течение 24 недель лечения возникали рецидивы почки выявляет тубулоинтерстициальные повреж-
[63]. В наблюдательных исследованиях цикло- дения. Частота этих изменений возрастает до 80%
спорин поддерживал ремиссию у 60–90% детей после 4 и более лет лечения [71]. Циклоспорин-
СЗ СЧНС, продолжавших давать рецидивы после ассоциированная артериопатия встречается редко.
терапии алкилирующими препаратами [64–66]. Длительность безопасной терапии циклоспори-
Однако среди детей с СЗ СЧНС, обусловленным ном – вопрос спорный, часть авторов полагает, что
подтвержденной при нефробиопсии БМИ, только длительность терапии КНИ не должна превышать
40% оставалось в ремиссии после 2  лет терапии, 2 года [71], тогда как другие считают, что более
и у всех больных после отмены циклоспорина длительные курсы циклоспорина хорошо пере-
развивались рецидивы (медиана 26 дней) [65]. носимы [72].
В  большинстве исследований циклоспорин на- В нерандомизированном сравнительном иссле-
значали по 3–6  мг/кг/сутки в равноразделенной довании было показано, что сопутствующее назна-
дозе дважды день, с целевой концентрацией ци- чение кетоконазола при терапии циклоспорином у
клоспорина натощак 80–150 нг/мл [25 нмоль/л] и детей с СЗ СЧНС позволяет снизить среднюю дозу
с поддержанием более низкой концентрации после циклоспорина на 48%, что эквивалентно экономии
достижения стойкой ремиссии в течение 3–6 меся- на 38% и без уменьшения эффективности. Такой
цев – с целью минимизировать нефротоксический подход был предложен с целью снижения стоимо-
эффект циклоспорина. По данным РКИ, частота сти препаратов данного класса.
ГЛАВА 3. СТЕРОИД-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ 45

ММФ зола, КНИ и ММФ. Эта таблица сможет помочь в


принятии решения клиницистам и родственникам
До настоящего времени во всех исследованиях
больных в тех случаях, когда необходимо выбрать,
с применением метаболитов микофеноловой кис-
какой корстикостероид-сберегающий препарат в
лоты при нефротическом синдроме использовался
первую очередь следует назначить ребенку с ЧР
ММФ. В небольшом РКИ у 5 из 12 детей, леченных
или СЗ СЧНС.
в течение 1 года ММФ, развились рецидивы, по
сравнению с 1 из 12, леченных циклоспорином. Ритуксимаб при СЗ СЧНС
Различия не были статистически значимыми,
и количество пациентов было слишком малым, Место ритуксимаба в терапии СЗ СЧНС
чтобы определить сравнительную эффективность остается неясным. В единичном открытом РКИ,
ММФ и циклоспорина (табл. 3) [74]. CКФ оста- включавшем 54 ребенка с СЗ СЧНС и зависимо-
стью не только от преднизона, но и от КНИ, было
валась стабильной в период лечения ММФ, но
обнаружено, что ритуксимаб значительно снижает
снижалась при лечении циклоспорином. В  про-
частоту рецидивов в течение 3 месяцев (18,5 и 48,1%
спективном исследовании 33 ребенка (26 с ЧР
соответственно в группе лечения и в группе кон-
СЧНС) были лечены ММФ в течение 6 месяцев,
троля) и повышает вероятность безопасной отмены
24 (75%) оставались в ремиссии во время лечения,
преднизона и КНИ [79]. Эти данные подтверж-
у 12 не было рецидивов в течение 6 месяцев по-
дают результаты серий наблюдений, в которых
сле отмены препарата, и 8 из этих 12 оставались
было отмечено, что ритуксимаб, моноклональные
в ремиссии в течение 18–30 месяцев наблюдения
анти-СD20 антитела, назначаемые в дозе 375 мг/м2
[75]. В ретроспективном исследовании СЗ СЧНС
четырехкратно в режиме 1 раз в неделю, увеличи-
у 42  детей, леченных в течение как минимум
вают длительность ремиссии у 80% детей [80, 81].
6 месяцев, среднее снижение частоты рецидивов
У трети больных в одной из серий наблюдений
составило 3,8 в год [76]. ММФ в целом характери-
ритуксимаб вызывал острые побочные реакции,
зовался хорошей переносимостью, лишь у неболь-
такие как лихорадка, рвота, диарея, кожные вы-
шого количества детей развивалась лейкопения
сыпания и бронхоспазм [81]. Сообщалось также о
и появлялись боли в животе. В наблюдательных
таких серьезных побочных эффектах, как пневмо-
исследованиях ММФ применялся длительно – до
цистная пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci,
45 месяцев, также с хорошей переносимостью [76].
и пневмофиброз [80, 82]. Начат набор пациентов
В большинстве исследований ММФ назначали по
в РКИ, сравнивающее ритуксимаб и плацебо при
1200 мг/м2/сутки или около 30 мг/кг/сутки в двух
циклоспорин-зависимом СЗ СЧНС.
равноразделенных дозах. ММФ использовался в
комбинации с циклоспорином у детей с плохо кон- Другие препараты
тролируемым течением СЗ СЧНС, что позволяло
Мизорибин широко используется в Японии в
снизить дозу циклоспорина [77]. Микофенолат
качестве кортикостероид-сберегающего препара-
натрия может служить альтернативой ММФ, если
та. Единичное РКИ (197 пациентов) показало, что
последний плохо переносим вследствие побочных
частота рецидивов (измеренная как соотношение
эффектов, но данных, касающихся применения
общего количества рецидивов к длительности на-
микофенолата натрия при нефротическом син-
блюдения в группе, получавшей мизорибин, и в
дроме, нет. У детей с почечным трансплантатом,
группе, получавшей плацебо) значимо не различает-
получающих циклоспорин, фармакокинетическое
ся в группах лечения и плацебо (коэффициент часто-
исследование одноразового приема показало, что
ты рецидивов 0,81; 95% ДИ 0,61–1,05) [63] (тaбл. 2).
450 мг/м2 микофенолата натрия и 600 мг/м2 ММФ
Рекомендуется не использовать азатиоприн в
обеспечивают идентичное поступление микофе- качестве кортикостероид-сберегающего препарата
ноловой кислоты [78]. Начат набор пациентов в при ЧР и СЗ СЧНС, так как в двух РКИ проде-
РКИ с целью сравнения ММФ и циклофосфамида. монстрировано отсутствие значимых различий
риска развития рецидивов между группами, по-
Выбор терапии первой линии для ЧР и СЗ
лучавшими азатиоприн и плацебо (ОР 0,90; 95%
СЧНС
ДИ 0,59–1,38) [49] (табл. 2).
Данных РКИ, которые позволили бы точно
определить, какой именно кортикостероид- 3.4. Показания к биопсии почки
сберегающий агент является препаратом выбора 3.4.1. Показаниями к биопсии почки у детей с СЧНС
у детей с ЧР СЧНС или СЗ СЧНС, в настоящее являются (нет степени):
время нет. В таблице 4 представлены преимущества • отсутствие эффекта при рецидивах после
и недостатки алкилирующих препаратов, левами- первоначального ответа на кортикостероиды;
46 ГЛАВА 3. СТЕРОИД-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ

Таблица 4. Преимущества и недостатки назначения кортикостероид-сберегающих препаратов


в качестве терапии первой линии при ЧР или СЗ СЧНС

Препарат Преимущества Недостатки


Циклофосфамид Длительная ремиссия Менее эффективен при СЗ СЧНС
при недорогом лечении Мониторинг общего анализа крови во время лечения
Потенциальные серьезные непосредственные и отдаленные по-
бочные эффекты
Может быть назначен только один курс
Хлорамбуцил Длительная ремиссия Менее эффективен в при СЗ СЧНС
при недорогом лечении Мониторинг общего анализа крови во время лечения
Потенциальные серьезные побочные эффекты
Может быть назначен только один курс
Не одобрен для применения при СЧНС в ряде стран
Левамизол Мало побочных эффектов Для поддержания ремиссии необходимо длительное лечение
В целом недорогое лечение Ограниченная доступность
Не одобрен для применения при СЧНС в ряде стран
Циклоспорин Длительная ремиссия у части Для поддержания ремиссии необходимо длительное лечение
детей с СЗ СЧНС Дорогостоящее лечение
Нефротоксичность
Косметические побочные эффекты
Такролимус Длительная ремиссия у части Для поддержания ремиссии необходимо длительное лечение
детей с СЗ СЗНС Дорогостоящее лечение
Нефротоксичность
Риск развития сахарного диабета
Не одобрен для применения при СЧНС в ряде стран
Микофенолата Длительная ремиссия у части Для поддержания ремиссии необходимо длительное лечение
мофетил детей с ЧР и СЗ СЧНС Вероятно, менее эффективен, чем КНИ
Мало побочных эффектов Дорогостоящее лечение
Не одобрен для применения при СЧНС в ряде стран
ЧР – часто рецидивирующий, СЗ – стероид-зависимый, СЧРС – стероид-чувствительный нефротический синдром.

• высокий индекс подозрения в отношении иной ные нефробиопсии у детей с СЧНС, если лечение
основной патологии; КНИ продолжается более 2 лет, но нет данных, по-
• ухудшение функции почек у детей, получающих зволяющих определить соотношение «риск/польза»
КНИ. при выполнении протокольных биопсий. Биопсию
следует проводить у детей с ухудшением функции
ОБОСНОВАНИЕ почек, если почечная дисфункция сохраняется
после уменьшения дозы КНИ. Рутинное выпол-
Биопсия почки показана детям с нефротическим нение биопсии у детей с ЧР или СЗ СЧНС до на-
синдромом, не отвечающим на терапию кортико- чала использования кортикостероид-сберегающей
стероидами после достижения одной и более ремис- терапии не показано. Результаты исследований
сий (позднее отсутствие ответа), для определения свидетельствуют, что наиболее важным предикто-
морфологического варианта поражения почек. ром почечной выживаемости при детском нефро-
Верхняя граница возраста для лечения нефротиче- тическом синдроме является не морфологический
ского синдрома без предварительно выполненной вариант, а достижение и поддержание ремиссии с
биопсии не установлена, поскольку во многих помощью любого вида терапии [86].
странах, например в Северной Европе и Индии, у
40–50% подростков выявляется БМИ [14, 83, 84]. 3.5. Иммунизация у детей с СЧНС
Однако в популяциях с большей распространенно- 3.5.1. Для уменьшения риска серьезных инфекций у
стью ФСГС и других морфологических вариантов, в детей с СЧНС (нет степени):
особенности в африканской и афро-американской • проводить детям противопневмококковую вак-
популяциях, оправданным считается выполнение цинацию;
биопсии в дебюте, перед началом лечения [85]. • проводить вакцинацию против гриппа ежегодно
Некоторые авторы рекомендуют ежегодные повтор- детям и всем, кто проживает с ними;
ГЛАВА 3. СТЕРОИД-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ 47

• отложить вакцинацию живыми вакцинами до • другие иммуносупрессивные препараты


тех пор, пока доза преднизона не будет снижена (КНИ, левамизол, ММФ) отменены в сроки
до 1 мг/кг ежедневно (<20  мг/сутки) или до более 1 месяца.
2 мг/кг через день (<40 мг через день); Здоровые члены семьи детей с нарушенным
• живые вакцины противопоказаны детям, иммунитетом должны быть вакцинированы против
получающим кортикостероид-сберегающие кори, эпидемического паротита, краснухи, ветря-
иммуносупрессивные препараты; ной оспы, ротавируса для предотвращения инфи-
• для уменьшения риска инфицирования детей цирования детей со сниженным иммунитетом [90].
с подавленным иммунитетом иммунизировать При этом у иммуноскомпрометированных детей
здоровых лиц, проживающих совместно с должен быть исключен прямой контакт с вакцини-
детьми, живыми вакцинами, но обеспечить рованными членами семей сроком на 3–6 недель
отсутствие контакта детей с выделениями мо- во избежание бытового, воздушно-капельного и
чевой, пищеварительной и дыхательной систем энтерального пути заражения.
вакцинированных лиц в течение 3–6  недель
после вакцинации;
Иммунизация против ветряной оспы
• при контакте с ветряной оспой непривитым Ветряная оспа может иметь жизнеугрожающее
детям, получающим иммуносупрессанты, при течение у детей, получающих иммуносупрессивные
возможности назначать противоzoster’ный препараты. Иммунизация против вируса ветряной
иммуноглобулин. оспы безопасна и эффективна у детей с нефротиче-
ским синдромом, включая тех, кто получает малые
ОБОСНОВАНИЕ дозы преднизона в альтернирующем режиме [12].
• Детям с СЧНС, не получающим иммуно-
Дети с нефротическим синдромом имеют супрессивных или цитостатических препа-
повышенный риск развития инвазивного пнев- ратов или получающим только преднизон в
мококкоза [87] и должны быть привиты гептава- небольших дозах в альтернирующем режиме,
лентной конъюгированной вакциной (7vPCV) и должна быть предложена вакцинация против
23-валентной полисахаридной вакциной (23vPPV) ветряной оспы, если они ранее не переболе-
в соответствии с локальными рекомендациями для ли ветряной оспой или не были иммунизи-
первичной и повторной иммунизации. Адекват- рованы [90, 91].
ность ответа на введение 7vPCV вакцины у детей • Членам семей иммуноскомпро­м ети­р о­
с нефротическим синдромом не изучена. Сероло- ванных детей с СЧНС, получающих тера-
гический ответ на введение 23vPPV не различался пию иммуносупрессивными препаратами,
у детей с активным нефротическим синдромом, следует предложить обратиться к врачу как
получающих высокие дозы преднизона (60  мг/ можно скорее, если такой ребенок имел кон-
м2/сутки) по сравнению с детьми, получающи- такт с другим ребенком с ветрянкой или со
ми низкие дозы преднизона в альтернирующем взрослым с Herpes Zoster, чтобы ребенок смог
режиме [88]. У большинства пациентов антитела получить специфический иммунноглобулин
персистировали как минимум 36 месяцев [89]. Дети (если этот препарат доступен) в течение
с СЧНС и члены их семей должны также ежегодно 72 часов с момента контакта [90].
получать вакцинацию против гриппа. • Заболевшим иммуноскомпрометированным
детям следует назначать ацикловир или вала-
Живые вакцины цикловир с момента появления симптомов
Живые вакцины (против кори, эпидемического ветрянки.
паротита, краснухи, ветряной оспы, ротавируса)
противопоказаны детям, находящимся на имму- РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
носупрессивной и/или цитостатической терапии ИССЛЕДОВАНИЙ
[90, 91], вакцинация должна быть отложена до того
времени, когда: Необходимо проведение РКИ для получения
• доза преднизона будет менее 1 мг/кг/сутки дополнительной информации:
(ниже 20 мг/сутки) или менее 2 мг/кг в аль- • установление сравнительной эффективности
тернирующем режиме приема (ниже 40 мг/ алкилирующих препаратов, левамизола,
сутки через день); ММФ и КНИ при ЧР и СЗ СЧНС;
• лечение цитотостатиками (циклофосфамид, • установление соотношения «риск/польза»
хлорамбуцил) прекращено более чем за 3 ме- для циклоспорина и такролимуса при ЧР и
сяца до иммунизации; СЗ СЧНС;
48 ГЛАВА 3. СТЕРОИД-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ

• установление дополнительных преимуществ маба в сравнении с другими препаратами


и рисков при добавлении препаратов мико- или при добавлении его к другим кор­ти­ко­
феноловой кислоты к КНИ при СЗ СЧНС; стероид-сберегающим препаратам при СЗ
• установление дополнительных преиму- СЧНС.
ществ и рисков при назначении ритукси-
49

ГЛАВА 4. СТЕРОИД-РЕЗИСТЕНТНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ


СИНДРОМ У ДЕТЕЙ

ВВЕДЕНИЕ ОБОСНОВАНИЕ
В этой главе даются рекомендации для детей с • Ведение детей с СРНС требует подтвержде-
нефротическим синдромом в возрасте от 1 до 18 лет, ния резистентности к кортикостероидам и
не достигших полной ремиссии нефротического обычно определяется как отсутствие ответа
синдрома на фоне терапии кортикостероидами, на применение преднизолона или предни-
т. е. имеющих СРНС. Содержание этой главы не зона в течение как минимум 8 недель.
относится к детям с СРНС в возрасте менее 1 года • Биопсия почки необходима для исключения
и к детям с СРНС и гистологическими изменения- вторичных причин нефротического синдро-
ми, не укладывающимися в рамки БМИ, МезПГН ма и оценки степени выраженности интер-
или ФСГС. Финансовые последствия широкого стициального и гломерулярного фиброза.
применения данных рекомендаций рассмотрены • Состояние функции почек, оцениваемое по
в главе 2. рСКФ в момент возникновения нефротиче-
ского синдрома, и ее нарушение с течением
4.1. Оценка детей с СРНС временем ассоциированы с отдаленным
4.1.1. Мы предлагаем проводить лечение кортико- риском развития почечной недостаточности.
стероидами как минимум 8 недель, прежде • Количественная оценка протеинурии имеет
чем констатировать стероид-резистентность решающее значение, поскольку обеспечива-
(2D). ет возможность сравнения при оценке ответа
4.1.2. Для оценки детей с СРНС требуется (нет сте- на дальнейшее лечение.
пени):
• диагностическая биопсия почки; Резистентность к стероидам
• оценка функции почек по СКФ и рСКФ;
Минимальные требования к нагрузке корти-
• количественная оценка экскреции белка.
костероидами для установления резистентности
остаются неясными. Вариабельность определений
ПРЕДПОСЫЛКИ
СРНС создает трудности при сравнении резуль-
СРНС в целом, и ФСГС в особенности, ассо- татов клинических исследований. На основании
циирована с 50% риском развития тХПН в тече- ISKDS у 95% детей с СЧНС протеинурия ликвиди-
ние 5  лет от момента установки диагноза, если руется после 4 недель лечения кортикостероидами
у пациентов не удается достичь частичной или ежедневно, и у 100% – после дополнительной
полной ремиссии [86]. Персистирующий нефро- 3-недельной терапии в альтернирующем режиме
тический синдром ассоциирован с ухудшением [27]. По данным последующих исследований, ко-
качества жизни, тромбоэмболическими ослож- личество ремиссий увеличивается при длительном
нениями, гипертензией, перитонитами и другими применении малых доз преднизона (в контрольных
инфекциями, персистирующей дислипидемией ветвях РКИ) и при использовании высоких доз кор-
и смертью [92–95]. Дети, у которых развилась тикостероидов в/в или внутрь (в наблюдательных
тХПН, характеризуются снижением ожидаемой исследованиях) [97, 98]. До конца не ясно, является
продолжительности жизни – в среднем 19 лет ли такой поздний ответ следствием продленного
после начала диализа и около 40 лет после транс- воздействия кортикостероидов, или отдаленным
плантации почки [96]. эффектом предшествующей терапии, или укла-
Совокупность продолжающихся осложнений дывается в рамки естественного течения заболе-
заболевания должна быть соотнесена с потенци- вания. В связи с этим мы решили использовать
альной токсичностью, ассоциированной с приемом одно из наиболее распространенных определений
кортикостероидов и других иммуносупрессивных резистентности, а именно применение преднизона
препаратов. Эти вопросы освещены в главе 3 – как минимум в течение 8 недель, из них в течение
СЧНС, и в главе 1 – Введение. 4 недель в дозе 2 мг/кг/сутки или 60 мг/м2/сутки,
Потенциальные преимущества терапии вклю- и затем в течение 4 недель в дозе 1,5  мг/кг или
чают излечение заболевания, контролирование 40 мг/м2 в альтернирующем режиме [99]. Конста-
нефротического синдрома и/или замедление про- тированная на этом этапе стероид-резистентность
грессирования в направлении тХПН. диктует необходимость выполнения биопсии поч-
50 ГЛАВА 4. СТЕРОИД-РЕЗИСТЕНТНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ

ки для определения морфологического варианта следования у пациентов с ФСГС демонстрируют


повреждения. Лечение стероидами может быть 90%-ную 5-летнюю почечную выживаемость у па-
продолжено дополнительно в течение 4 недель циентов, достигших полной ремиссии после моно-
(суммарно до 12 недель), пока ожидаются резуль- терапии или комбинированной терапии [86, 103].
таты морфологического исследования. Частичная ремиссия ассоциирована с 80%-ной
5-летней почечной выживаемостью у взрослых,
Биопсия почки однако аналогичных данных, касающихся детей,
Для оценки СРНС рекомендуется выполнение нет [103]. Отсутствие ремиссии является предикто-
биопсии почки. Исследование биоптата, включаю- ром приблизительно 50%-ной 5-летней почечной
выживаемости [86, 100, 103].
щее световую микроскопию, иммунофлюоресцен-
У пациентов с СРНС и ФСГС идентифициро-
цию и электронную микроскопию, может выявить
вано множество генетических мутаций. У детей с
изменения, обусловливающие клинические прояв-
СРНС старше 1 года мутации подоцина выявлялись
ления нефротического синдрома, например ИГ-A-
в 0–30% случаев. Значительная вариабельность
нефропатию (ИГАН) или ВН. Дальнейшая тактика
в распространенности СРНС-ассоциированных
лечения определяется основным диагнозом (см.
мутаций иллюстрируется отсутствием мутаций
главы 10 и 12 для ИГАН и ВН соответственно). Кро-
подоцина в когорте из 18 детей с ФСГС афро-
ме того, могут быть выявлены морфологические из-
американского происхождения и выявлением
менения, соответствующие ФСГС, или, несмотря
мутаций подоцина в 28% случаев в европейской
на стероид-резистентность, БМИ. В главе 2 было
когорте из 25 детей. Эти данные опубликованы
отмечено, что необходимо наличие 20 клубочков
одной и той же группой исследователей [106].
в биоптате, чтобы с уверенностью исключить по-
Рутинное исследование генетических мутаций не
вреждения, которые имеются лишь в 5% клубочков;
рассматривается как необходимое в настоящих
следовательно, существует вероятность «про-
Рекомендациях из-за ограниченной доступности
пустить» ФСГС во многих рутинных биоптатах,
генетических исследований, из-за их высокой
содержащих менее 20 клубочков. Биопсия почки
стоимости, низкой распространенности мутаций
дает также информацию, касающуюся степени вы-
в некоторых популяциях, а также из-за недостат-
раженности интерстициального и гломерулярного
ка систематических исследований, касающихся
фиброза, которая должна быть использована при
ответа на лечение и прогноза при конкретных
оценке прогноза у детей с СРНС. Результаты биоп-
генетических полиморфизмах.
сии также часто используются для объяснения па-
циенту и его родственникам, почему не достигнут
ответ на терапию и почему оценка прогноза после 4.2. Рекомендации по лечению СРНС
биопсии отличается от первоначальной. 4.2.1. Мы рекомендуем использовать ингибиторы
кальциневрина (КНИ) в качестве инициаль-
Лабораторная оценка ной терапии у детей с СРНС (1B).
Функция почек должна быть оценена в момент 4.2.1.1. Мы предлагаем проводить терапию
установки диагноза СРНС для определения про- КНИ в течение как минимум 6 месяцев
гноза и оценки ответа на последующую терапию. и прекращать ее, если к этому времени
Несмотря на неточности определения рСКФ при не достигнута частичная или полная
наличии нефротического синдрома, функция почек ремиссия протеинурии (2C).
на момент установки диагноза является предикто- 4.2.1.2. Мы предлагаем продолжить терапию
ром отдаленного риска развития почечной недо- КНИ в течение как минимум 12 меся-
статочности. Протеинурия должна быть измерена цев, если через 6 месяцев достигнута
с использованием соотношения «белок/креатинин хотя бы частичная ремиссия (2C).
мочи» (оБ/К), что позволяет оценивать эффект 4.2.1.3. Мы предлагаем комбинировать тера-
последующей терапии как частичную или полную пию малыми дозами кортикостероидов
ремиссию или как отсутствие ремиссии (табл. 1, с терапией КНИ (2D).
глава 3) [86, 100–103]. Показатель оБ/К следует 4.2.2. Мы рекомендуем проводить лечение иАПФ
определять в первой утренней порции мочи для или БРА детям с СРНС (1B).
исключения погрешностей, связанных с ортостати- 4.2.3. У детей, не достигших ремиссии на терапии
ческим эффектом [104]. Измерение белка в 24-часо- КНИ:
вой порции мочи также может быть использовано, 4.2.3.1. Мы предлагаем микофенолата мо-
но данный метод не подходит для маленьких детей, фетил (2D), высокие дозы кортико-
еще не приученных к горшку. Наблюдательные ис- стероидов (2D) или комбинацию этих
ГЛАВА 4. СТЕРОИД-РЕЗИСТЕНТНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ 51

препаратов (2D) у детей, не достигших частичную ремиссию у большинства детей


полной или частичной ремиссии на с СРНС.
КНИ и кортикостероидах. • Имеется низкая степень доказательности,
4.2.3.2. Мы предлагаем не назначать цикло- что такролимус оказывает сходное воздей-
фосфамид детям с СРНС (2B). ствие на протеинурию и может улучшить
4.2.4. У пациентов с рецидивом нефротического приверженность к лечению вследствие сни-
синдрома после достижения полной ремиссии жения риска гипертрихоза и гиперплазии
мы предлагаем возобновить терапию с исполь- десен по сравнению с циклоспорином.
зованием одной из следующих схем (2C): • Имеется средняя степень доказательнос­ти,
• кортикостероиды внутрь (2D); что лечение блокаторами ренин-ангио­тен­
• вернуться к тому иммуносупрессивному пре- зиновой системы (РАС) ассоциировано со
парату, который ранее был эффективен (2D); снижением протеинурии.
• использовать альтернативный иммуносупрес- • Риск развития почечной недостаточности
сивный препарат для уменьшения кумулятив- значительно выше у пациентов, не достиг-
ной токсичности (2D). ших частичной или полной ремиссии на
фоне любой моно- или комбинированной
терапии.
ПРЕДПОСЫЛКИ
Терапия КНИ
Риск развития почечной недостаточности у
пациентов с персистирующим нефротическим Использование циклоспорина в лечении СРНС
синдромом дает основания для использования наиболее широко изучено. В 3 РКИ, в которых
альтернативных методов лечения, если установлена приняли участие 49 пациентов, 26 получали цикло-
стероид-резистентность. спорин и 23 – плацебо или контрольную терапию
И циклоспорин, и кортикостероиды в до- [108–110] (табл. 5), и применение циклоспорина
полнение к их иммуномодулирующим свойствам привело к развитию полной ремиссии в 31% слу-
оказывают прямое воздействие на цитоскелет по- чаев и частичной ремиссии в 38% случаев в тече-
доцита [107], таким образом, эти препараты могут ние 6 месяцев лечения. Кумулятивное количество
оказывать благоприятное влияние на течение не- ремиссий – 69% – оказалось значительно лучше,
фротического синдрома, обусловленное несколь- чем 0–16% ремиссий в контрольных группах этих
кими механизмами действия. рандомизированных исследований. В единичном
РКИ с участием 138 детей и взрослых сравнива-
ОБОСНОВАНИЕ ли циклоспорин (n = 72) c ММФ в комбинации
с высокой дозой дексаметазона внутрь (n = 66).
• Имеется средняя степень доказательности, Циклоспорин обеспечил 19,4% полных ремиссий
что циклоспорин вызывает полную или и 26,4% частичных ремиссий в течение 12 месяцев

Таблица 5. Исследования КНИ при СРНС

Длительность Ремиссия:
Относительный
Автор n Препарат Контроль лечения полная или Заключение
риск ремиссии
(мес.) частичная
Lieberman, 24 Циклоспорин Плацебо 6 12 (100%) 5,48 Ремиссия
1996 [109] vs 2 (17%) (1,95–15,44) Цс > плацебо
Ponticelli, 17a Циклоспорин Симптомати- 12б 6 (60%) 9,45 Ремиссия
1993 [110] ческая терапия vs 0 (0%) (0,62–1,51) Цс > контроля
Garin, 8 Циклоспорин Нет 2 0 (0%) 0 Нет значимых
1988 [108] vs 0 (0%) (0,0–0,0) различий
Choudhry, 41 Такролимус+ Циклоспорин + 12 18 (86%) 1,14 Нет значимых
2009 [113] преднизон ПЗ vs 15 (75%) (0,84–1,55) различий
Gipson, 138 Циклоспорин ММФ + дексаме- 12 33 (45,8%) 1,35 Нет значимых
2011 [111] тазон vs 22 (33%) (0,90–2,10) различий
КНИ – ингибиторы кальциневрина, СРНС – стероид-резистентный нефротический синдром.
a
Дети.
б
Шесть месяцев полной дозы с последующим снижением на 25% каждые 2 месяца.
52 ГЛАВА 4. СТЕРОИД-РЕЗИСТЕНТНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ

лечения [111]. По результатам серий наблюдений, различных когортах (количество больных в когорте
полные и частичные ремиссии менее часты при колебалось от 4 и 34 пациентов) [112]. РКИ, посвя-
нефротическом синдроме, ассоциированном с щенные оценке влияния лежащих в основе СРНС
мутациями подоцина. Тем не менее было показано, генетических мутаций, не проводились.
что ремиссии могут развиваться, поэтому предпо-
лагается, что пробная терапия КНИ может инду- Блокаторы РАС
цировать по меньшей мере частичную ремиссию Для снижения протеинурии при СРНС в до-
даже у этих пациентов [112]. полнение к терапии КНИ рекомендуются блока-
Такролимус сравнивали с циклоспорином торы РАС. В 2 РКИ было показано уменьшение
в одном исследовании с участием 41 больного. протеинурии при использовании иАПФ – эна-
Исследование не выявило значимых различий в лаприла [115] и фозиноприла [116]. Наблюдалось
воздействии на протеинурию. В данном исследо- дозозависимое снижение протеинурии: 33%-ное
вании частота нефротоксичности, артериальной уменьшение протеинурии при дозе эналаприла
гипертонии и сахарного диабета не различалась 0,2 мг/кг, и 52%-ное уменьшение протеинурии при
между циклоспорином и такролимусом. Различие дозе эналаприла 0,6 мг/кг [115].
между этими препаратами было выявлено лишь Эпидемиологические данные ретроспектив-
в отношении таких побочных эффектов, как ча- ных когортных исследований у взрослых и детей с
стота гипертрихоза (95% по сравнению 0%, p < ФСГС [99, 103] показали, что риск развития почеч-
0,001) и гиперплазии десен (60% по сравнению ной недостаточности значительно выше у пациен-
5%, p < 0,001) для циклоспорина и такролимуса тов, не достигших частичной или полной ремиссии
соответственно, эти различия могут существенно протеинурии. Имеются только 2 опубликованных
повлиять на соблюдение больными рекомендаций РКИ, которые доказывают эффективность комби-
по лечению. нации циклоспорина и блокаторов РАС при СРНС.
Оптимальная длительность терапии КНИ
неизвестна. В опубликованных РКИ у детей ис- АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ КНИ МЕТОДЫ
пользовались 6- и 12-месячные курсы лечения. ЛЕЧЕНИЯ
Снижение протеинурии было документировано
в сроки 4,4 ± 1,8 недели [109], с медианой до до- Высокие дозы кортикостероидов. Имеется низ-
стижения полной или частичной ремиссии 8 и 12 кая степень доказательности, что более длительные
недель соответственно [113]. После прекращения курсы кортикостероидов внутрь или в/в, назначае-
6- и 12-месячного лечения рецидивы были до- мые после традиционных инициальных режимов
кументированы у 70% пациентов, ответивших на использования стероидов, могут увеличить веро-
терапию КНИ. Увеличение сроков лечения сверх ятность ремиссии. В одном исследовании дети с
12 месяцев для предотвращения рецидивов явля- СРНС, определяемым на основании резистент-
ется обычной практикой, однако влияние такого ности к 4 неделям ежедневной терапии и 4 неделям
подхода на риск рецидивов, отдаленное состояние альтернирующего приема преднизона, получали
функции почек и риск нефротоксичности не уста- 6 доз кортикостероидов в/в (метилпреднизолон
новлено. Мониторинг концентрации препаратов или дексаметазон) в комбинации с преднизоном
используется достаточно широко, но оптимальные внутрь. Непосредственный эффект оценивали к
уровни для СРНС неизвестны. концу 2 недель лечения в данном режиме. Качество
Нет данных, сравнивающих циклоспорин в исследования оказалось низким, так как только
виде монотерапии с комбинацией циклоспорина меньшинство рандомизированых к метилпредни-
и низких доз преднизона. Следовательно, не- золону больных действительно получали данный
обходимость применения КС в дополнение к препарат. Остальные пациенты получали лечение
КНИ при СРНС не установлена. Малые дозы КС дексаметазоном. Из 81 пациента, получавшего
рекомендованы здесь в соответствии с режимами, лечение, результаты были оценены у 78. Пульс-
применявшимися в большинстве клинических терапия кортикостероидами индуцировала 34%
исследований. Рекомендуется постепенное сни- полных ремиссий и 13% частичных ремиссий,
жение дозы до наименьшего уровня, способного значимых различий между группами метилпредни-
поддерживать ремиссию. золона и дексаметазона не найдено [117]. Частота
Влияние подоцит-повреждающих генетических ремиссий на фоне малых доз кортикостероидов в
полиморфизмов на результаты иммуномодулирую- небольших рандомизированых исследованиях у
щей терапии оценено в малых когортных иссле- больных с СРНС показана в таблице 6 и дает осно-
дованиях у больных генетически обусловленным вания заключить, что более 53% больных с СРНС
СРНС, с частотой ответа на терапию от 7 до 80% в достигают ремиссии на фоне продленной стеро-
ГЛАВА 4. СТЕРОИД-РЕЗИСТЕНТНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ 53

Таблица 6. Ремиссии в контрольных группах, леченных кортикостероидами,


в рандомизированных исследованиях СРНС

Количество Всего
Исследование Лечение Ремиссии Ответ (%)
ремиссий больных
ISKDC, 1974 [97] Преднизон Полная 6 13 46,2
Tarhish, 1996 [98] Преднизон Полная или частичная 12 21 57,1
Ответ на преднизон Полная или частичная 18 34 52,9
Liberman, 1996 [109] Плацебо Частичная 2 12 16,7
Ponticelli, 1993 [110] Без стероидов Полная или частичная 0 7 0
Garin, 1988 [108] Плацебо Полная 0 4 0
Нет ответа на преднизон Полная или частичная 2 23 8,7
ISKDC – Международное исследование болезней почек у детей (International Study of Kidney Disease in Children).

идной терапии; и только 0–17% (в среднем 8%) ремиссии при терапии циклофосфамидом с кор-
достигают ремиссии без дополнительной терапии. тикостероидами по сравнению с монотерапией
ММФ. Имеется лишь одно РКИ, оценивающее кортикостероидами. Полной ремиссии достигли
эффективность ММФ в комбинации с дексаме- 10/18 в группе комбинированной и 6/13 в группе
тазоном внутрь по сравнению с циклоспорином. монотерапии, с увеличением частоты побочных
Пациенты, получавшие ММФ, достигли суммарно эффектов при комбинированном лечении [119].
полной или частичной ремиссии в 33% случаев при Несмотря на неточности, которые могли повлиять
длительности лечения 12 месяцев. Исследование на оценку риска, коэффициент риска и ДИ оказа-
не выявило значимых различий между группами лись близки к 1. В исследовании Tarshish, сравни-
лечения (табл. 5) [111]. Сходным образом наблюда- вавшем циклофосфамид плюс кортикостероиды с
тельные исследования, включавшие детей с СРНС, монотерапией кортикостероидами, также не полу-
леченных ММФ в течение как минимум 6 месяцев, чено данных в пользу добавления циклофосфами-
продемонстрировали частоту полных ремиссий от да, ремиссии достигли 16/32 при комбинированной
23 до 62%, частичных ремиссий – от 25 до 37% и терапии и 12/21 при монотерпии (P = NS). Одно
отсутствие ремиссии – от 8 до 40% [116, 118]. дополнительное рандомизированное исследование
Цитостатические препараты. Имеется средняя сравнивало циклофосфамид (n = 17) и циклоспо-
степень доказательности, позволяющая полагать, рин (n = 15). Исследование было остановлено
что цитостатические препараты не следует ис- на 12-й неделе, согласно заранее установленным
пользовать у детей с СРНС. Основанием служат критериям прекращения, из-за значимых разли-
два рандомизированных контролируемых исследо- чий между совокупностью полных и частичных
вания, которые показали отсутствие преимуществ ремиссий – 60% в группе циклоспорина и 17% в
при применении этих препаратов в комбинации группе циклофосфамида (p < 0,05) [120]. В настоя-
с преднизоном по сравнению с монотерапией щее время принято считать, что потенциальный
преднизоном. Доказательства имеют среднее ка- вред от воздействия цитостатических препаратов,
чество из-за небольшого размера выборки (табл. 7) включая серьезные инфекции, повышенный риск
[97, 98]. В исследовании ISKDS показано, что не новообразований в отдаленные сроки, снижение
было значимых различий в достижении полной фертильности, геморрагические циститы и алло-

Таблица 7. Терапия цитостатиками при СРНС

Ремиссия
Относительный
Автор n Вмешательство Контроль полная или Выводы
риск ремиссии
частичная
ISKDC, 31 Циклофосфамид внутрь + Преднизон 10 (56% ) 1,20 Н/О
1974 [97] преднизон 3 месяца 3 месяца vs 6 (46%) (0,59–2,47)
Tarhish, 53 Циклофосфамид внутрь Преднизон 16 (50%) 0,88 Н/О
1996 [98] 3 месяца + преднизон 12 месяцев ч/д vs 12 (57%) (0,53–1,45)
12 месяцев ч/д
ISKDC – Международное исследование болезней почек у детей (International Study of Kidney Disease in Children), Н/О – не сделаны, ч/д – через
день, СРНС – стероид-резистентный нефротический синдром.
54 ГЛАВА 4. СТЕРОИД-РЕЗИСТЕНТНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ

пецию, намного превышает их любые доказанные метода лечения. Варианты предоставляются без
преимущества [43]. приоритизации и включают кортикостероиды
Ритуксимаб. Ритуксимаб не рекомендуется как внутрь, повторное применение ранее эффектив-
вариант терапии при СРНС в связи с отсутствием ного иммуносупрессивного препарата или выбор
РКИ и риском развития серьезных побочных эф- альтернативного иммуносупрессанта во избежание
фектов, которые могут длительно персистировать потенциальной токсичности. Повторная оценка
после прекращения лечения [82]. Тем не менее он соотношения «риск/польза» является все более и
может являться многообещающим препаратом, более важной при каждом следующем рецидиве.
однако требуются проспективные рандомизиро-
ванные исследования. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
Рецидивирующее течение ИССЛЕДОВАНИЙ
У пациентов с СРНС и рецидивами нефро- • Необходимы РКИ при резистентном нефро-
тического синдрома после достижения полной тическом синдроме, сравнивающие КНИ
ремиссии мы предполагаем проведение повторно и альтернативные иммуносупрессивные и
ранее эффективной иммуносупрессивной терапии. не-иммуносупрессивные препараты.
Эти рекомендации базируются на убеждении, что • Требуется исследование вариантов терапии
неконтролируемый СРНС, скорее всего, приве- для пациентов с нефротическим синдромом,
дет как к осложнениям самого персистирующего ассоциированным с генетическими мутация-
нефротического статуса, так и к высокому риску ми.
развития почечной недостаточности. В литературе • Необходимы РКИ, исследующие эффектив-
нет доказательств в пользу выбора того или иного ность ритуксимаба при СРНС.
55

ГЛАВА 5. БОЛЕЗНЬ МИНИМАЛЬНЫХ


ИЗМЕНЕНИЙ У ВЗРОСЛЫХ

ВВЕДЕНИЕ Несмотря на то что при БМИ возможно разви-


тие спонтанных ремиссий [122–125], в отсутствие
В данной главе рассматриваются рекомендации лечения нефротический синдром ассоциирован
для взрослых с БМИ. Финансовые последствия с серьезными осложнениями, связанными с
широкого применения данных Рекомендаций рас- ускоренным прогрессированием атеросклероза,
смотрены в главе 2. отчасти вследствие дислипидемии [126], ин-
фекциями [125, 127] и тромбоэмболическими
5.1. Лечение первого эпизода у взрослых с БМИ осложнениями [128]. Поэтому должно назна-
5.1.1. Мы рекомендуем назначать кортикостероиды чаться специфическое лечение, целью которого
для инициальной терапии нефротического
является достижение ремиссии. Краеугольным
синдрома (1C).
камнем лечения считаются кортикостероиды.
5.1.2. Мы предлагаем назначать преднизон или пред-
БМИ у детей высокочувствительна к кортикосте-
низолон в дозе 1 мг/кг (максимально 80 мг) в
роидам, тогда как взрослые отвечают на терапию
сутки в один прием или в дозе 2 мг/кг через день
не так быстро, ответ может развиться и спустя
в один прием (максимально 120 мг) (2C).
3–4 месяца после начала терапии. Ответ на корти-
5.1.3. Мы предлагаем продолжить инициальную
костероиды у взрослых менее предсказуем, лишь
терапию высокими дозами кортикостероидов,
около 75% взрослых с БМИ являются стероид-
при их хорошей переносимости, на период как
чувствительными (табл. 8). И в отличие от детей,
минимум 4 недель, если достигнута полная
проведено недостаточное количество хорошо
ремиссия, и максимально до 16 недель, если
разработанных РКИ, касающихся лечения БМИ
полная ремиссия не достигнута (2C).
у взрослых пациентов.
5.1.4. У пациентов, достигших ремиссии, мы предла-
гаем постепенное снижение дозы кортикосте- Несмотря на то что ОПП у взрослых пациентов
роидов в течение 6 месяцев после достижения с БМИ встречается нередко (до 20–25% случаев)
ремиссии (2D). [129, 130], прогрессирующая ХБП несвойственна
5.1.5. Для пациентов с относительными противо- естественному течению заболевания у взрослых с
показаниями или непереносимостью высоких БМИ, и ее развитие указывает на наличие ФСГС
доз кортикостероидов (например, неконтро- как причины нефротического синдрома.
лируемый диабет, психические заболевания, Более чем у половины взрослых пациентов с
тяжелый остеопороз) мы предлагаем цикло- БМИ развиваются рецидивы, и более чем у трети
фосфамид или КНИ, согласно рекомендациям пациентов могут наблюдаться частые рецидивы
для пациентов с часто рецидивирующей БМИ или стероид-зависимость [130–133]. Более того,
(2D). 40% рецидивов было отмечено у тех взрослых, у
5.1.6. При редких рецидивах мы предлагаем исполь- кого дебют БМИ произошел в детстве [16], и у
зовать для инициальной терапии те же дозы и этих больных продолжают возникать рецидивы.
длительность применения кортикостероидов, Вторичные формы БМИ встречаются редко, но
как это указано в рекомендациях 5.1.2, 5.1.3 такую вероятность следует учитывать. Возможно
5.1.4 (2D). развитие вторичной БМИ у пациентов с болезнью
Ходжкина и у больных, получающих терапию лити-
ем или нестероидными противовоспалительными
ПРЕДПОСЫЛКИ
препаратами [134].
БМИ подразумевает развитие нефротиче- Переносимость кортикостероидов обычно
ского синдрома при отсутствии гломерулярного хорошая, но связанные с приемом кортикосте-
повреждения (или лишь при незначительном роидов побочные эффекты часто развиваются при
расширении мезангия) по данным световой длительных/повторных курсах лечения при СЗ и
микроскопии, при отсутствии окрашивания при ЧР СЧНС.
иммунофлюоресцентной микроскопии (или при
Определения заболевания
слабом окрашивании на С3 и ИГ-M) и признаках
распластывания ножек подоцитов в отсутствие Определения исходов протеинурии представ-
электронно-плотных депозитов по данным элек- лены в таблице 10, глава 6. Частичная ремиссия
тронной микроскопии [121]. протеинурии при БМИ не встречается.
56 ГЛАВА 5. БОЛЕЗНЬ МИНИМАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ У ВЗРОСЛЫХ

Таблица 8. Режимы дозирования при БМИ

Препараты и схемы дозирования


Инициальная терапия
Преднизон
Ежедневно однократно 1 мг/кг (максимум 80 мг) или в альтернирующем режиме однократно 2 мг/кг (максимум 120 мг)
– до полной ремиссии (минимум 4 недели, максимум до 16 недель)
– после достижении полной ремиссии медленное снижение дозы в течение 6 месяцев
При ЧР или СЗ БМИ
1. Циклофосфамид (внутрь), однократный курс 2–3 мг/кг/сутки, при хорошей переносимости до 8 недель
2. При рецидиве, несмотря на циклофосфамид или у пациентов детородного возраста
а) Циклоспорин в стартовой дозе 3–5 мг/кг/сутки (в двух равноразделенных дозах)
б) Такролимус 0,05–0,1 мг/кг/сутки (в двух равноразделенных дозах)
После 3 месяцев стойкой ремиссии – снижение дозы до минимальной, способной поддерживать ремиссию,
в течение 1–2 лет
3. Непереносимость кортикостероидов, циклофосфамида и/или КНИ
а) Микофенолата мофетил 500–1000 мг дважды в день в течение 1–2 лет
ЧР – часто рецидивирующий, БМИ – болезнь минимальных изменений, СЗ – стероид-зависимый.

ОБОСНОВАНИЕ которые получали преднизон в дозе не менее 20 мг/


сутки в течение как минимум 6 месяцев, проде-
• Имеется лишь низкая степень доказатель- монстрировали раннее и быстрое снижение про-
ности, чтобы рекомендовать кортикосте- теинурии по сравнению с контрольной группой.
роидную терапию при БМИ у взрослых. Однако через 2,5 года наблюдения не выявлено
В  большинстве случаев рекомендации ба- различий в уровнях протеинурии и сывороточного
зируются на данных, экстраполированных альбумина между двумя группами  [123]. Анало-
из РКИ, проведенных у детей, а также на гичным образом в небольшом РКИ, включавшем
данных небольших РКИ и наблюдательных 28 пациентов с БМИ, сравнивали терапию пред-
исследований у взрослых. низоном в дозе 125 мг в альтернирующем режиме
• Имеется лишь низкая степень доказательно- в течение 2 месяцев с плацебо, и не было выявлено
сти для определения оптимальной дозы или различий в общей частоте ремиссий через 77 меся-
длительности терапии кортикостероидами цев наблюдения, хотя значительная часть больных
у взрослых, но обычно кортикостероиды из группы плацебо в конце концов также лечились
назначаются в высокой дозе до достижения преднизоном в указанный период времени. Однако
ремиссии, с дальнейшим постепенным мед- у пациентов, леченных преднизоном, ремиссии
ленным снижением дозы для минимизации развивались быстрее, 12 из 14 леченых пациентов
вероятности рецидива. достигли полной ремиссии в сроки менее 2 меся-
• Имеется лишь очень низкая степень доказа- цев, тогда как в контрольной группе таких больных
тельности, позволяющая предположить, что было лишь 6 из 14 [124, 136].
альтернирующий режим приема кортикосте- Несмотря на то что не имеется контролируемых
роидов эквивалентен ежедневному приему исследований, сравнивающих ежедневный прием
при БМИ у взрослых. кортикостероидов с альтернирующим приемом у
• У взрослых с БМИ для достижения ремис- взрослых, наблюдательные исследования не выя-
сии может потребоваться более длительное вили различий в частоте ремиссий [130]. Терапия
лечение по сравнению с детьми. кортикостероидами приводит к полной ремиссии
Действие КС было изучено в нескольких круп- более чем у 80% взрослых с БМИ. Время до до-
ных проспективных РКИ у детей [99, 135], и в на- стижения полной ремиссии более длительное по
блюдательных исследованиях у детей и взрослых сравнению с детьми, 50% больных отвечают к кон-
[129–133]. В наиболее раннем многоцентровом цу 4 недель лечения, а остальным 10–25% требуется
контролируемом исследовании кортикостероиды 12–16 недель [129–130]. Известно, что у детей
сравнивали с отсутствием специфического лечения кортикостероидная терапия в течение 6 месяцев
у 125 взрослых с нефротическим синдромом (из них ассоциирована с меньшей частотой рецидивов по
31 пациент с диагнозом БМИ, установленным по сравнению с 3 месяцами [135]. Оптимальный ре-
данным только световой микроскопии). Больные, жим снижения дозы кортикостероидов у взрослых
ГЛАВА 5. БОЛЕЗНЬ МИНИМАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ У ВЗРОСЛЫХ 57

неизвестен, но обычно после достижения ремис- В наблюдательных исследованиях лечение


сии дозу снижают по 5–10 мг в неделю или даже циклофосфамидом приводило к ремиссии у зна-
медленнее, с общей длительностью применения чительного числа взрослых пациентов [129, 130,
кортикостероидов как минимум 24 недели [125, 132]. Безрецидивный период представляется более
129, 130]. длительным, чем при терапии циклоспорином (см.
Лишь несколько пациентов были лечены во вре- ниже). В наблюдательном исследовании частота
мя дебюта заболевания без применения стероидов первичного ответа при применении циклофос-
(например, циклофосфамидом [132, 137, 138] или фамида у взрослых с СЗ БМИ была оптимальной
циклоспорином [139]). На основании этого очень (у всех 9 пациентов удалось отменить стероиды)
скромного опыта характерной оказалась частота [129], однако затем у пяти из этих пациентов раз-
ответа порядка 75%, что сопоставимо с кортико- вились рецидивы. В этом исследовании лечение
стероидами. пациентов с ЧР БМИ оказалось более успешным,
При редких рецидивах могут быть использо- 80% пациентов демонстрировали стойкую ремис-
ваны повторные курсы кортикостероидов, такие сию в течение периода наблюдения в среднем
же, как использовались в дебюте заболевания. Нет 9,1  года. Аналогичным образом дети с СЗ БМИ
РКИ, которые позволили бы регламентировать были менее чувствительны к циклофосфамиду,
лечение рецидивов у взрослых с БМИ. Возоб- чем дети с ЧР БМИ [43]. В другом исследовании 21
новление приема преднизона обычно приводит из 36 взрослых с ЧР/СЗ БМИ достигли ремиссии
к ремиссии. в течение 8 недель, и еще 4 пациента – в течение
16 недель (всего 25/31, то есть 69%). Добавление
5.2. ЧР/СЗ БМИ преднизона к циклофосфамиду не давало дополни-
5.2.1. Мы предлагаем использовать циклофосфамид тельных преимуществ. Складывается впечатление,
внутрь в дозе 2–2,5 мг/кг/сутки в течение 8 не- что ремиссия носит более длительный характер
дель (2C). при лечении циклофосфамидом по сравнению с
5.2.2. Мы предлагаем использовать КНИ (цикло- кортикостероидами [132]. В другом исследовании
спорин 3–5  мг/кг/сутки или такролимус 55% из 20 пациентов, леченных циклофосфамидом
0,05–0,1 мг/кг/сутки в два приема) в течение (в связи с ЧР или СЗ БМИ), достигли частичной
1–2 лет у пациентов с ЧР/СЗ БМИ, если обо- или полной ремиссии [130]. Имеется только одно
стрения возникают, несмотря на применение сообщение об эффективности в/в режима введения
циклофосфамида, или у тех, кто хочет избе- циклофосфамида у взрослых [140].
жать нарушения репродуктивной функции (2C). Во многих наблюдательных исследованиях по-
5.2.3. Мы предлагаем применять ММФ в дозе 500– казана эффективность циклоспорина с частотой
1000  мг × 2 раза в день ежедневно в течение ремиссий до 70–90% [130, 141]. В РКИ, включаю-
1–2 лет у пациентов, которые не переносят щем 73 взрослых и детей с ЧР/СЗ НС (31 с БМИ, 42
кортикостероиды, циклофосфамид и КНИ с ФСГС), назначался или циклофосфамид (2,5 мг/
(2D). кг/сутки) в течение 8 недель, или циклоспорин
(5 мг/кг/сутки) в течение 9 месяцев, с последую-
ОБОСНОВАНИЕ щим снижением дозы в течение 3 месяцев до пол-
ной отмены. Через 9 месяцев частота ремиссий в
• Имеется низкий уровень доказательности, двух группах значимо не различалась: 64% (18/28)
чтобы оценивать роль алкилирующих пре- пациентов в группе циклофосфамида и 74% (26/35)
паратов у взрослых с ЧР/СЗ БМИ. Инфор- в группе циклоспорина оставались в ремиссии.
мация в пользу такого подхода основана Однако через 2 года ремиссия сохранялась у 25%
на данных РКИ у детей и наблюдательных пациентов, получавших циклоспорин, и у 63%
исследований у взрослых. получавших циклофосфамид [62]. В другом РКИ,
• Имеется низкий уровень доказательности, включавшем 52 пациента, отмечено, что ремиссия
чтобы предполагать, что КНИ могут инду- развивалась быстрее у пациентов, леченных цикло-
цировать полную или частичную ремиссию спорином в сочетании с преднизоном 0,8 мг/кг/
у взрослых с БМИ, но частота рецидивов сутки, по сравнению с пациентами, получавшими
после отмены КНИ может быть выше, чем только преднизон 1 мг/кг/сутки, и эти данные
при терапии алкилирующими препаратами. свидетельствуют о дополнительных преимуществах
• Имеется очень низкий уровень доказатель- меньшего воздействия кортикостероидов [142].
ности, чтобы предлагать использование Оптимальная доза и длительность терапии
ММФ в качестве стероид-сберегающего или циклоспорином неизвестны. В РКИ у взрослых и
КНИ-сберегающего препарата. детей с ЧР/СЗ НС циклоспорин назначали в дозе
58 ГЛАВА 5. БОЛЕЗНЬ МИНИМАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ У ВЗРОСЛЫХ

5 мг/кг/сутки в течение 9 месяцев с последующим которая позволит выявить ФСГС, ассоцииро-


снижением дозы до отмены в течение более чем ванный с худшим прогнозом, нежели БМИ. Нет
3 месяцев [62]. Возможность развития циклоспо- РКИ, и имеется лишь несколько наблюдательных
риновой зависимости возрастает при резкой отмене исследований по лечению стероид-резистентной
препарата после достижения полной ремиссии. БМИ у взрослых. Предлагаемая стратегия лечения
Вместе с тем продолжительное лечение цикло- изложена в главе 6.
спорином у 36 взрослых пациентов (в среднем в
течение 26 месяцев с последующим с медленным 5.4. Поддерживающая терапия
снижением дозы) привело к устойчивой ремиссии 5.4.1. У пациентов с ОПП при БМИ мы предлагаем
без применения стероидов у 11 из 14 пациентов, и проводить заместительную почечную терапию
при использовании малых доз стероидов – у 3 паци- при наличии показаний, но с одновременным
ентов. У 20% пациентов, оставшихся циклоспорин- применением кортикостероидов, как это ука-
зависимыми, доза менее 3 мг/кг/сутки была доста- зано в разделе – лечение первого эпизода БМИ
точной для поддержания ремиссии. Кумулятивная (2D).
частота ремиссий, по-видимому, достигает плато к 5.4.2. Мы предлагаем не применять статины для
6 месяцам [143, 144]. коррекции гиперлипидемии и не применять
В небольшом РКИ у СЗ-пациентов сравнивали иАПФ или БРА у нормотензивных пациентов
24-недельное лечение такролимусом и в/в введение для снижения протеинурии при лечении первого
циклофосфамида, частота ремиссий не отличалась эпизода нефротического синдрома при БМИ
от таковой на циклоспорине. У всех пациентов в (2D).
этом исследовании удалось отменить кортикосте-
роиды [140]. ОБОСНОВАНИЕ
Данных, позволяющих установить терапевти-
ческие концентрации КНИ у взрослых пациентов • ОПП может сопровождать течение БМИ у
с БМИ, недостаточно. После начала приема КНИ взрослых. Обычно ОПП обратимо на фоне
в предложенном режиме (табл. 8) и достижения кортикостероидной терапии. Поддержи-
ремиссии дозу КНИ следует постепенно редуциро- вающая терапия, включая и заместительную
вать до минимального уровня, поддерживающего почечную терапию, может потребоваться в
ремиссию. У большинства пациентов удается пол- течение некоторого времени. Протеинурия
ностью отменить кортикостероиды [140], и следует у взрослых пациентов с БМИ обычно лик-
прилагать все усилия для полной их отмены после видируется на фоне терапии кортикосте-
назначения КНИ. роидами. Вследствие этого сопутствующая
У детей с БМИ ММФ использовали как сте­ нефротическому синдрому гиперлипидемия
роид-сберегающий препарат (см. рекомендации также ликвидируется, и назначение статинов
3.3.5). Опыт применения ММФ у взрослых огра- не требуется.
ничивается отдельными случаями [145–147]. • Протеинурия у взрослых с БМИ обычно под-
дается кортикостероидам, и при достижении
5.3. Кортикостероид-резистентная БМИ ранней ремиссии назначение статинов и
5.3.1. Повторная оценка пациентов с кортико­сте­роид- блокаторов РАС для снижения протеинурии
резистентностью для исключения других причин не требуется.
нефротического синдрома (нет степени). У пациентов с БМИ может наблюдаться ОПП,
иногда тяжелое, требующее проведения диализа.
ОБОСНОВАНИЕ Факторы риска включают старший возраст, арте-
риальную гипертензию, тяжелый нефротический
• Кортикостероид-резистентная БМИ, веро- синдром и сопутствующий атеросклероз почечных
ятнее всего, является не БМИ, а ФСГС. сосудов [130, 148]. Обычно функция почек восста-
Приблизительно 10% взрослых с БМИ стероид- навливается даже у пациентов с тяжелым повреж-
резистентны (у них не удается достичь эффекта дением, однако у пациентов, перенесших острую
при 16-недельной терапии кортикостероидами почечную недостаточность, может иметь место
в ежедневном или альтернирующем режиме, как остаточное нарушение функции почек [130]. При
указано ранее). Стероид-резистентность может ОПП следует уделять особое внимание волемиче-
являться следствием нераспознанного ФСГС скому статусу, продолжению лечения кортикосте-
(который может быть не обнаружен при биопсии роидами и другим видам поддерживающей терапии.
почки из-за очагового характера изменений). Сле- Имеется только одно небольшое исследование
дует рассмотреть возможность повторной биопсии, 40 взрослых пациентов, страдавших рецидивирую-
ГЛАВА 5. БОЛЕЗНЬ МИНИМАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ У ВЗРОСЛЫХ 59

щим нефротическим синдромом в детстве. Данное при применении КНИ, но следует контролировать
исследование не выявило повышения частоты концентрации КНИ во избежание нефротоксич-
сердечно-сосудистых заболеваний, что свидетель- ности [73].
ствует об отсутствии влияния интермиттирующей
гиперлипидемии во время рецидивов нефротиче- РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
ского синдрома в детстве на отдаленный прогноз в ИССЛЕДОВАНИЙ
отношении сердечно-сосудистой патологии [149].
Использование антилипидемических препаратов и • Необходимы РКИ для оценки применения
иАПФ или БРА может рассматриваться в каждом КНИ или ММФ в качестве альтернативы
конкретном случае на индивидуальной основе кортикостероидам для лечения первого
при ЧР/СЗ БМИ у взрослых в тех случаях, когда эпизода БМИ у взрослых.
быстрая ремиссия не была достигнута. Важно от- • Необходимы РКИ для сравнения КНИ с
метить, что добавление иАПФ или БРА у пациентов циклофосфамидом при ЧР/СЗ БМИ, чтобы
с тяжелым нефротическим синдромом, получаю- установить, какому из КНИ – циклоспорину
щих массивную диуретическую терапию, может или такролимусу – стоит отдавать предпо-
спровоцировать развитие ОПП. чтение.
• Необходимы РКИ для изучения роли ритук-
Экономические соображения симаба при ЧР/СЗ БМИ.
Преднизолон и циклофосфамид менее дорого- • Необходимы РКИ для изучения роли лева-
стоящие препараты, чем КНИ и ММФ. Факторы мизола при ЧР/СЗ БМИ.
стоимости необходимо учитывать у пациентов, не • Должны быть собраны доказательства для
имеющих возможности приобрести или получить оценки отдаленного риска развития сер­деч­
более дорогие препараты [151]. Добавление кето- но-сосудистых, метаболических, инфекци-
коназола является безопасным и может привести онных и костных осложнений при ЧР/СЗ
к значительному снижению стоимости лечения БМИ и на фоне ее лечения.
60

ГЛАВА 6. ИДИОПАТИЧЕСКИЙ ФОКАЛЬНЫЙ


СЕГМЕНТАРНЫЙ ГЛОМЕРУЛОСКЛЕРОЗ У ВЗРОСЛЫХ

ВВЕДЕНИЕ заболевания, физикальное исследование,


семейный анамнез, визуализирующие
В этой главе представлены рекомендации по ле- методы обследования почек и данные мор-
чению для взрослых пациентов с морфологически фологического исследования, в том числе
доказанным идиопатическим ФСГС. Финансовые электронной микроскопии [156].
последствия широкого применения данных Реко- • Не имеется убедительных данных в поддерж-
мендаций рассмотрены в главе 2. ку генетического тестирования у взрослых
пациентов с ФСГС, даже в случаях стероид-
6.1. Первоначальная оценка ФСГС резистентности. При отсутствии семейного
6.1.1. Предпринять тщательное обследование для анамнеза ФСГС, мутации генов NPHS1
исключения вторичных форм ФСГС (нет сте- (нефрина), NPHS2 (подоцина), альфа-
пени). актинина-4, CD2AP, TRPC-6 выявляются
6.1.2. Не использовать генетическое обследование в только у 0–3% взрослых пациентов с ФСГС
рутинной практике (нет степени). [105, 157–163]. Кроме того, некоторые
пациенты с генетическими нарушениями
ПРЕДПОСЫЛКИ отвечают на терапию, поэтому результаты
Классическое описание ФСГС включает сег- генетического анализа не должны влиять на
ментарное расширение мезангиального матрикса принятие решения о лечении.
с облитерацией капиллярных петель, склеро- • У афроамериканцев с ФСГС велика вероят-
зом, гиалинозом, наличием пенистых клеток ность наличия мутации гена аполипопро-
и сегментарных рубцов и сращениями между теина L1 (АРОL1) [164]. У большинства
капиллярными петлями и капсулой Боумена. пациентов протеинурия не достигает не-
Недавно предложенная патоморфологическая фротического уровня. Терапевтическая роль
классификация указывает на существование не- этой мутации в настоящее время неизвестна,
склеротических форм ФСГС [152]. В последние поэтому настоящие рекомендации не пред-
10–20 лет отмечено увеличение числа состояний, лагают проводить рутинное исследование
лежащих в основе вторичных изменений в виде мутации гена АРОL1.
ФСГС. Возможно, вследствие этого за указанный
период времени встречаемость, возраст дебюта и 6.2. Инициальная терапия ФСГС
клинические проявления значительно измени- 6.2.1. Мы рекомендуем применять кортикостероиды
лись. ФСГС в настоящее время является наиболее и иммуносупрессанты только при идиопати-
распространенным вариантом гломерулярного по- ческом ФСГС с клиническими признаками
вреждения, выявляемым при биопсии почек [153, нефротического синдрома (1C).
154], и наиболее частой причиной протеинурии у 6.2.2. Мы предлагаем назначать преднизон ежеднев-
афроамериканского и латиноамериканского на- но в один прием в дозе 1 мг/кг (максимально
селения США. 80 мг), или в режиме в один прием через день в
дозе 2 мг/кг (максимально 120 мг) (2C).
ОБОСНОВАНИЕ 6.2.3. Мы предлагаем в качестве инициальной тера-
пии назначать высокие дозы кортикостероидов
• ФСГС должен классифицироваться как в течение как минимум 4 недель; продолжать
идиопатический (первичный) ФСГС или кортикостероиды в высоких дозах при удовлет-
вторичный ФСГС. Эта проблема не только ворительной переносимости максимально до
семантическая, но и имеет важное терапев- 16 недель или до достижения полной ремиссии,
тическое значение. Идиопатический ФСГС если она разовьется ранее 16 недель (2D).
определяется путем исключения всех других 6.2.4. Мы предлагаем постепенно снижать дозу
идентифицируемых причин вторичного кортикостероидов в течение 6 месяцев после
ФСГС [155]. Причины вторичного ФСГС достижения полной ремиссии (2D).
перечислены в таблице 9 и должны быть 6.2.5. Мы предлагаем использовать КНИ в качестве
оценены при детальном обследовании па- терапии первой линии у пациентов с относи-
циентов, включающем историю развития тельными противопоказаниями или непере-
ГЛАВА 6. ИДИОПАТИЧЕСКИЙ ФОКАЛЬНЫЙ СЕГМЕНТАРНЫЙ ГЛОМЕРУЛОСКЛЕРОЗ У ВЗРОСЛЫХ 61

носимостью высоких доз кортикостероидов грессирования ХБП и сопутствующей сердечно-


(например, неконтролируемый диабет, пси- сосудистой заболеваемости и смертности. Риск
хические заболевания, тяжелый остеопороз) зависит от уровня протеинурии и от состояния
(2D). функции почек.
Потенциальные преимущества лечения вклю-
ПРЕДПОСЫЛКИ чают излечение от заболевания и/или замедление
прогрессирования в направлении тХПН. При
У пациентов с ФСГС и персистирующей ФСГС параметры исходов могут быть разделены
протеинурией имеется повышенный риск про- на почечные и протеинурические события. Лече-

Таблица 9. Причины ФСГС


Идиопатический (первичный) ФСГС
Вторичный ФСГС
1. Семейный
a) мутации a-actinin 4
б) мутации NPHS1 (нефрин)
в) мутации NPHS2 (подоцин)
г) мутации WT-
д) мутации TRPC6
е) мутации SCARB2 (LIMP2)
ж) мутации INF2 (формин)
з) мутации CD2-ассоциированного белка
и) митохондриальные цитопатии
2. Вирус-ассоциированный
a) ВИЧ-ассоциированная нефропатия
б) парвовирус B19
3. Лекарственный
a) героиновая нефропатия
б) интерферон-α
в) литий
г) памидронат/алендронат
д) анаболические стероиды
4. Адаптивный структурно-функциональный ответ, вероятно, медиируемый гипертрофией клубочков или гипер-
фильтрацией
4.1. Сниженная масса почечной ткани
a) олигомеганефрония
б) единственная почка (агенезия)
в) дисплазия почечной ткани
г) кортикальный некроз
д) рефлюкс-нефропатия
е) нефрэктомия
ж) хроническая трансплантационная нефропатия
з) поздняя стадия любого заболевания почек со снижением массы действующих нефронов
4.2. Изначально нормальная масса почечной ткани
a) сахарный диабет
б) гипертензия
в) ожирение
г) врожденные «синие» пороки сердца
д) серповидно-клеточная анемия
5. Злокачественные новообразования (лимфома)
6. Неспецифические ФСГС-подобные изменения, вызванные сморщиванием почек при гломерулярных заболеваниях
a) очаговый пролиферативный гломерулонефрит (ИГАН, ВН, малоиммунный очаговый некротизирующий и по-
лулунный ГН)
б) наследственный нефрит (синдром Альпорта); мембранозная гломерулопатия
в) тромботическая микроангиопатия
ФСГС – фокальный сегментарный гломерулосклероз, ГН – гломерулонефрит, ВИЧ – вирус иммунодефицита человека, ИГАН –
иммуноглобулин-А-нефропатия, ВН – волчаночный нефрит. Адаптировано из Deegens JK et al. [155].
62 ГЛАВА 6. ИДИОПАТИЧЕСКИЙ ФОКАЛЬНЫЙ СЕГМЕНТАРНЫЙ ГЛОМЕРУЛОСКЛЕРОЗ У ВЗРОСЛЫХ

ние и контроль над заболеванием определяются, в 172–174]. Многие исследования с проведением


первую очередь, изменениями уровня протеинурии однофакторного и многофакторного анализа также
(см. табл. 10). показали, что развитие ремиссии ассоциировано с
В большинстве случаев идиопатического ФСГС терапией преднизоном [103, 172–174].
естественное течение заболевания длительное, Естественное течение первичного ФСГС с не-
даже при развитии полной ремиссии обострения фротическим синдромом весьма вариабельно. Важ-
возникают у 40% ответивших на терапию больных. ными предикторами исходов являются величина
У пациентов, достигших частичной ремиссии, протеинурии, состояние функции почек и выра-
сохраняется риск постепенной утраты почечной женность тубулоинтерстициального повреждения
функции. Лишь малая часть пациентов не отвечает [101, 165, 175]. Резистентность к кортикостероид-
не терапию, так что потенциальная польза от лече- ной и иной иммуносупрессивной терапии в настоя-
ния должна постоянно оцениваться в соотношении щее время рассматривается как мощнейший пре-
с риском избранного метода иммуносупрессивной диктор развития тХПН [166, 176]. У пациентов, не
терапии [13]. достигших ремиссии, прогноз неблагоприятный, с
Прогноз у пациентов с идиопатическим ФСГС 5-летней почечной выживаемостью в среднем 65%
определяется тяжестью и персистированием про- (60–99%) и 10-летней почечной выживаемостью
теинурии. Пациенты с не-нефротическим уровнем 30% (25–56%) [165–167, 177].
протеинурии имеют лучший прогноз, с почечной
выживаемостью более 95% при средней длитель- ОБОСНОВАНИЕ
ности наблюдения от 6,5 до 9,3 года [165–167] даже
в ранних исследованиях, где лишь у небольшой • Большинство пациентов с прогрессирова-
части пациентов применялась блокада РАС. Эти нием заболевания имеют персистирующую
выводы все еще остаются в силе, причем самые нефротическую протеинурию; пациенты с
последние исследования показали, что даже ча- не-нефротическим уровнем протеинурии
стичная ремиссия (снижение протеинурии до суб- характеризуются низким риском прогрес-
нефротического уровня) ассоциирована со значи- сирования почечной недостаточности и
тельным улучшением почечной выживаемости по развития тХПН.
сравнению с персистированием нефротического • У пациентов с устойчивой субнефротичес­
синдрома (80 и 40% соответственно) [103]. кой протеинурией повышен риск сер­деч­но-
Множество наблюдательных исследований сосудистой заболеваемости и смертности.
продемонстрировали, что ремиссия протеинурии, Этот риск следует модифицировать, в том
как спонтанная, так и индуцированная терапией, числе коррекцией протеинурии с помощью
ассоциирована с благоприятным исходом [103, блокаторов РАС и контролем АД.

Таблица 10. Определения нефротического синдрома у взрослых пациентов с ФСГС

Классификация Определение
Полная ремиссия Снижение протеинурии до <0,3 г/сутки или <300 мг/г (<30 мг/ммоль) к креатинину мочи, нор-
мальные показатели сывороточного креатинина, сывороточный альбумин >3,5 г/дл (35 г/л)
Частичная ремиссия* Снижение протеинурии до 0,3–3,5 г/сутки (300–3500 мг/г [30–350 мг/ммоль]) к креатинину
мочи, cтабилизация показателей сывороточного креатинина (изменения креатинина <25%)
или
Снижение протеинурии до 0,3–3,5 г/сутки (300–3500 мг/г [30–350 мг/ммоль]) к креатинину
мочи, снижение уровня сывороточного креатинина крови >50% от исходного и стабильный
уровень сывороточного креатинина (изменения креатинина <25%)
Рецидив Протеинурия >3,5 г/сутки или >3500 мг/г (>350мг/ммоль) к креатинину мочи после дости-
жения полной ремиссии
Частые рецидивы Нет определения у взрослых
Стероид-зависимость Два рецидива во время терапии стероидами или в течение 2 недель после окончания тера-
пии стероидами
Стероид- Персистирование протеинурии, несмотря на терапию преднизоном в дозе 1 мг/кг/сутки или
резистентность 2 мг/кг через день в течение >4 месяцев
ФСГС – фокальный сегментарный гломерулосклероз
*В литературе используются оба определения ЧР.
ГЛАВА 6. ИДИОПАТИЧЕСКИЙ ФОКАЛЬНЫЙ СЕГМЕНТАРНЫЙ ГЛОМЕРУЛОСКЛЕРОЗ У ВЗРОСЛЫХ 63

• Имеется низкая степень доказательности, вероятны у пациентов с вариантом tip-lesion, со-


чтобы рекомендовать применение корти- хранной функцией почек и с меньшей тяжестью
костероидов или иммуносупрессантов при протеин­урии  [179]. У таких пациентов лечение
первичном ФСГС с нефротическим синдро- преднизоном может быть отложено, и требуется на-
мом. блюдение, чтобы оценить возможное наступление
• Не имеется доказательств, чтобы предлагать спонтанной ремиссии при применении блокаторов
применение кортикостероидов или иммуно- РАС или иного консервативного лечения. Однако
супрессантов при вторичном ФСГС. исследований, посвященных данному подходу или
систематически анализировавших соотношение
Блокаторы РАС и контроль артериального «риск/выгода», при таком подходе нет.
давления При отсутствии доказательств, специфичных
Оптимальное консервативное ведение пациен- для ФСГС, мы предлагаем использовать рекомен-
тов с ФСГС должно соответствовать рекомендаци- дации для взрослых с БМИ в лечении стероид-
ям для пациентов с персистирующей протеинурией чувствительного первичного ФСГС (см. гла­ву 5).
(см. главу 2). Назначение блокаторов РАС должно Нет доказательств в пользу применения корти-
являться рутинным; однако оно может быть от- костероидов при вторичном ФСГС, и в текущей
ложено при нефротическом синдроме в период клинической практике такие пациенты не получа-
проведения инициальной терапии, в расчете на ее ют иммуносупрессивной терапии [180].
успех. Это особенно важно при тяжелом нефроти-
ческом синдроме, поскольку риск развития ОПП
Другие иммуносупрессивные препараты
вследствие гипоперфузии и острого канальцево- Взрослые пациенты могут плохо переносить
го некроза (ОКН) в данной ситуации повышен длительное применение кортикостероидов, реко-
[148, 178]. мендуемое при первичном ФСГС, но в настоящее
время не имеется РКИ, поддерживающих исполь-
Кортикостероиды
зование альтернативных иммуносупрессивных
Терапия кортикостероидами может рассма- препаратов в качестве терапии первой линии.
триваться только у пациентов с идиопатическим Ретроспективные наблюдательные исследова-
ФСГС с нефротическим синдромом. Не имеется ния сравнивали высокие дозы преднизона внутрь
данных в пользу применения кортикостероидов (1 мг/кг/сутки) в течение как минимум 4 месяцев
у пациентов без нефротической протеинурии, и с дальнейшим снижением дозы, с низкими до-
напротив, несмотря на отсутствие РКИ, имеется зами преднизона (0,5 мг/кг/сутки) в сочетании с
множество наблюдательных исследований, сви- циклоспорином (в начальной дозе 3  мг/кг/сутки
детельствующих в пользу применения кортико- и снижением 50  мг/сутки) или азатиоприном
стероидов при ФСГС с нефротическим уровнем (начальная доза 2  мг/кг/сутки со снижением до
протеинурии. 0,5  мг/кг/сутки). Средняя длительность лечения
До 1985 г. идиопатический ФСГС считался составляла 20 месяцев. Низкие дозы преднизона
стероид-резистентным заболеванием с неблаго- назначались 16 пациентам с ожирением, остеопо-
приятным прогнозом [165]. Однако наблюдатель- розом или сахарным диабетом. Частота ремиссий
ные исследования, проведенные после 1985 г., была сопоставима; 63% на фоне преднизона (n = 9),
продемонстрировали более благоприятные исходы, 80% на фоне преднизона и азатиоприна (n = 6), 86%
согласно этим исследованиям, лучшие результаты (n = 10) на фоне преднизона и циклоспорина [172].
были ассоциированы с более высокими инициаль- В  другом исследовании в качестве инициальной
ными дозами и более длительным применением терапии у 6 больных использовался такролимус, во
кортикостероидов. всех случаях развилась ремиссия [181].
Длительность терапии варьировала от 4 до В рандомизированном исследовании у взрос-
24 месяцев, доза преднизона составляла от 0,3 до лых пациентов с ФСГС и персистирующим
1,5 мг/кг/сутки, частота полных ремиссий колеба- после 6  месяцев терапии блокаторами РАС не-
лась от 28 до 74%, частичных ремиссий – от 0 до фротическим синдромом сравнивали ММФ (2 г/
50%. Среднее время до развития полной ремиссии сутки в течение 6 месяцев) в сочетании с малыми
составляло 3–4 месяца, с максимумом до 8 месяцев дозами преднизона (0,5 мг/кг/сутки в течение
[166, 168, 169, 171]. 8–12 недель), с высокими дозами преднизона
Время начала лечения преднизоном широко (1  мг/кг/сутки в течение 12–24 недель с после-
обсуждалось. При ФСГС возможно развитие дующим снижением в течение 8 недель). Частота
спонтанных ремиссий, их частота колеблется ремиссий была сходной при обоих режимах, 71%
от 5 до 23%. Спонтанные ремиссии наиболее (12/17 пациентов) и 69% (11/16 пациентов) со-
64 ГЛАВА 6. ИДИОПАТИЧЕСКИЙ ФОКАЛЬНЫЙ СЕГМЕНТАРНЫЙ ГЛОМЕРУЛОСКЛЕРОЗ У ВЗРОСЛЫХ

ответственно  [111]. Эти ограниченные данные ОБОСНОВАНИЕ


дают основания полагать, что пациенты с не-
переносимостью длительного приема высоких Циклоспорин эффективен для индукции
доз преднизона могут выиграть от применения ремиссии протеинурии у пациентов со стероид-
альтернативных иммуносупрессивных препара- резистентным ФСГС. Ремиссия может развиваться
тов, как в виде монотерапии, так и в комбинации медленно, и возможно, что потребуется лечение в
с малыми дозами преднизона. КНИ являются течение 3–6 месяцев, чтобы она была достигнута.
более предпочтительными в свете данных, полу- • Частичная ремиссия обеспечивает суще-
ченных в исследованиях у пациентов со стероид- ственное улучшение исходов.
резистентным ФСГС (см. ниже). • После отмены циклоспорина очень часто
возникают рецидивы. Более длительное ле-
6.3. Лечение рецидивов чение может обеспечивать более устойчивую
6.3.1. Мы предлагаем проводить лечение рецидива ремиссию. Рецидивы часто развиваются при
нефротического синдрома, согласно рекомен- использовании циклоспорина в течение
дациям для рецидивирующей БМИ у взрослых 6 месяцев. Длительная терапия и медленное
(см. главы 5.1 и 5.2) (2D). снижение дозы препарата у циклоспорин-
чувствительных пациентов может быть ис-
ОБОСНОВАНИЕ пользовано при ФСГС (табл. 11) так же, как
это рекомендуется у взрослых пациентов с
• Имеется очень низкая степень доказатель- БМИ.
ности в отношении лечения рецидивов • Имеется ограниченная доказательная база в
при стероид-чувствительном ФСГС. Мы пользу эффективности других схем лечения
предполагаем использовать рекомендации у пациентов со стероид-резистентной про-
для рецидивирующего течения БМИ (см. теинурией.
главу 5.2) .
КНИ
6.4. Лечение стероид-резистентного ФСГС В двух РКИ было показано, что циклоспорин бо-
6.4.1. Для стероид-резистентного ФСГС мы предла- лее эффективен, чем отсутствие лечения, для индук-
гаем использовать циклоспорин в дозе 3–5 мг/ ции ремиссии протеинурии у пациентов с ФСГС и
кг/сутки в два приема в течение как минимум СРНС [110, 184, 185]. В одном из этих исследований
4–6 месяцев (2B). циклоспорин применялся в комбинации с малыми
6.4.2. При достижении частичной или полной ремис- дозами преднизона. Ремиссии в этих двух исследо-
сии мы предлагаем продолжить лечение цикло- ваниях развивались у 60 и 69% больных, но после
спорином в течение как минимум 12 месяцев, отмены циклоспорина частота рецидивов составила
с последующим постепенным снижением дозы 69 и 61% соответственно. В пользу терапии цикло-
(2D). спорином свидетельствует меньшее нарушение
6.4.3. У пациентов со стероид-резистентным ФСГС функции почек на фоне терапии в одном из исследо-
и непереносимостью циклоспорина мы пред- ваний, с удвоением СКр у 25% леченных пациентов
лагаем применение комбинации микофенолата и у 52% пациентов из контрольной группы. Кроме
мофетила и высоких доз дексаметазона (2C). того, хотя и с низким уровнем доказательности, в
одном контролируемом исследовании, также как
ПРЕДПОСЫЛКИ и в различных неконтролируемых исследованиях,
было подтверждено, что лечение циклоспорином
В литературе нет единого мнения в отношении снижает протеинурию у пациентов с ФСГС [141,
длительности применения преднизона для уста- 186–189]. Эти наблюдательные исследования де-
новления стероид-резистентности. Некоторые монстрировали частоту ремиссий 10–75%. Различия
авторы советуют использовать альтернативные в частоте ремиссий могут быть обусловлены неодно-
иммуносупрессанты уже после 4–8 недель терапии родностью дефиниции стероид-резистентности,
преднизоном, в то время как другие определяют предшествующим использованием алкилирующих
резистентность при персистировании нефроти- препаратов и сопутствующей терапией малыми до-
ческого синдрома после 4 месяцев терапии пред- зами преднизона. Ремиссии обычно развиваются
низоном в дозе 1 мг/кг/сутки [144, 170, 182, 183]. в течение 2–3 месяцев, но может потребоваться и
Мы предполагаем применять преднизон в течение более длительное время (4–6 месяцев). Во всех ис-
4 месяцев, прежде чем констатировать резистент- следованиях отмечена высокая частота рецидивов
ность к терапии КС. (60–80%). У пациентов, ответивших на лечение
ГЛАВА 6. ИДИОПАТИЧЕСКИЙ ФОКАЛЬНЫЙ СЕГМЕНТАРНЫЙ ГЛОМЕРУЛОСКЛЕРОЗ У ВЗРОСЛЫХ 65

Таблица 11. Режимы терапии

Препараты и режимы дозирования


Преднизон
1 мг/кг /сутки (максимально 80 мг/сутки) или в альтернирующем режиме 2 мг/кг (максимально 120 мг) как мини-
мум 4 недели в течение как минимум 4 месяцев; в случае полной ремиссии постепенная отмена преднизона, т. е.
снижение на 10 мг каждые 2 недели до дозы 0,15 мг/кг/сутки, далее снижение на 2,5 мг каждые 2–4 недели. При СР
ФСГС – отмена преднизона в течение 6 недель.

Терапия СР ФСГС
Циклоспорин
3–5 мг/кг/сутки: в двух равноразделенных дозах (инициальный целевой уровень 125–175 нг/мл [104–146 нмоль/л]);
в случае достижения ремиссии продолжить лечение в течение 1 года, далее с попыткой медленной отмены: сниже-
ние дозы циклоспорина на 25% каждые 2 месяца. При отсутствии ремиссии в течение 6 месяцев лечение циклоспо-
рином следует прекратить.
или
Такролимус
0,1–0,2 мг/кг/сутки в двух равноразделенных дозах (инициальный целевой уровень 5–10 нг/мл [6–12 нмоль/л]);
в случае достижения ремиссии см. рекомендации, касающиеся циклоспорина.
и
Преднизон
0,15 мг/кг/сутки 4–6 месяцев со снижением дозы в течение 4–8 недель до полной отмены.
ФСГС – фокальный сегментарный гломерулосклероз, СР – стероид-резистентность.

циклоспорином в течение 6 месяцев, поддерживаю- дексаметазона у детей и молодых пациентов со


щая терапия может быть продолжена до нескольких стероид-резистентным ФСГС [111]. Статисти-
лет без неблагоприятного воздействия на функцию чески значимых различий в частоте ремиссий не
почек; однако нарушение функции почек может получено. Исследование не обладало достаточной
возникнуть даже в тех случаях, когда имеется ремис- статистической силой, поэтому не исключено пре-
сия протеинурии [188]. Ухудшение функции почек имущество ММФ. Имеются единичные сообщения
более вероятно у пациентов, получающих высокие и небольшие наблюдательные исследования, сооб-
дозы циклоспорина (>5,5  мг/кг/сутки), а также у щающие об эффективности алкилирующих препа-
пациентов с предшествующим сниженным уровнем ратов, сиролимуса и ритуксимаба, но в настоящее
СКФ (<60 мл/мин на 1,73 м2) и предшествующим время не имеется достаточных доказательств в
тубулоинтерстициальным фиброзом [144]. пользу применения этих препаратов у пациентов
РКИ с использованием такролимуса не прово- со стероид-резистентным ФСГС.
дились. Неконтролируемые исследования показа-
ли, что такролимус может служить альтернативой РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
циклоспорину [181, 190]. В исследовании Segarra et ИССЛЕДОВАНИЙ
al. [190] наблюдалось 25 пациентов с циклоспорин-
резистентным или циклоспорин-зависимым • Необходимо проведение РКИ для сравне-
ФСГС. Такролимус использовали в дозе 0,15 мг/кг/ ния назначения кортикостероидов в дебюте
сутки с целевой концентрацией натощак на уровне заболевания с отсроченным назначением
5–10  мкг/л; частота ремиссий составила 100% у кортикостероидов.
циклоспорин-зависимых пациентов, 100% – у па- • Необходимо проведение РКИ для оценки
циентов с поздней циклоспорин-резистентностью сравнительной эффективности циклоспори-
и 62% – у пациентов, резистентных к инициальной на, алкилирующих препаратов и ММФ при
терапии циклоспорином. Эти ограниченные на- стероид-резистентном ФСГС.
блюдательные исследования позволяют предполо- • Необходимы исследования для валидации
жить, что такролимус может являться альтернативой последней классификации ФСГС [152],
для пациентов с непереносимостью циклоспорина. для оценки воспроизводимости результа-
тов, ее влияния на исходы и способности
Другие иммуносупрессивные препараты служить предиктором ответа на кортико-
Недавно проведено РКИ, сравнивающее ци- стероиды и другие иммуносупрессивные
клоспорин с комбинацией ММФ и высоких доз препараты.
66

ГЛАВА 7. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ МЕМБРАНОЗНАЯ


НЕФРОПАТИЯ

ВВЕДЕНИЕ При ИМН превалируют депозиты ИГ-G4 субклас-


са ИГ-G, тогда как при вторичных формах МН
Эта глава предлагает рекомендации для пациен- преобладают другие субклассы ИГ-G [194, 195].
тов с морфологически доказанной мембранозной Дифференциальный диагноз между вторичными
нефропатией (МН) без установленной причины формами МН и ИМН очень важен, так как тера-
(ИМН). В данной главе не рассматривается лече- пия при вторичной МН определяется основным
ние вторичных форм МН, за исключением МН, заболеванием, а некоторые виды лечения ИМН
ассоциированной с гепатитом В и С. Финансовые могут быть потенциально токсичны для пациента
последствия широкого применения данных Реко- или нефротоксичны.
мендаций рассмотрены в главе 2.
ОБОСНОВАНИЕ
7.1. Оценка МН
7.1.1. Провести соответствующее обследование для МН при клинически распознаваемых основных
исключения вторичных причин во всех случаях заболеваниях встречается с различной частотой в
морфологически доказанной МН (нет степени). зависимости от возраста больных и географических
параметров. Диагностика основного заболевания,
ПРЕДПОСЫЛКИ являющегося причиной развития МН, имеет важ-
ное значение для прогноза и определения характера
Диагноз МН выставляется на основании био­ лечения.
псии почки. Диагностические значимые мор- МН характерна для взрослого населения (менее
фологические проявления включают утолщение чем 3% случаев выявляются у детей). Частота и
стенок капилляров без гиперклеточности, наличие этиология вторичных вариантов различается в за-
депозитов ИГ-G и С3 вдоль капиллярных стенок висимости от региона проживания [191–193, 196,
при иммунофлюоресценции и субэпителиальные 197, 199–203]. ИМН часто является «диагнозом
депозиты при электронной микроскопии. МН исключения». Недавнее исследование [200] по-
часто наблюдается при наличии ряда заболеваний, казало, что примерно у 70–80% больных с ИМН
лежащих в основе ее развития (вторичная МН) обнаруживают циркулирующие антитела субкласса
[191–193]. Вторичная МН более распространена ИГ-G4 против конформационно-зависимых эпи-
у детей (75%), чем у взрослых (25%) (табл. 12). топов рецепторов М-типа фосфолипазы А2. Эти
Диагноз ИМН устанавливается при исключе- аутоантитела отсутствуют или встречаются крайне
нии вторичных причин, на основании анамнеза, редко у пациентов с вторичной МН. Если отсут-
физикального обследования и соответствующих ствие аутоантител к рецепторам фосфолипазы А2
лабораторных методов (в т. ч. серологических и при вторичных формах МН будет валидировано, и
визуализирующих), тщательного исследования этот чувствительный и специфичный метод иссле-
почечных биоптатов при помощи световой, имму- дования аутоантител станет доступным, он может
нофлюоресцентной и электронной микроскопии. служить значимым маркером для позитивной иден-

Таблица 12. Известные причины МН (% у взрослых)

Китай Япония Франция Финляндия США


Причина Zeng et al. [196] Abe et al. [191] Cahen et al. [139] Honkanen [197] Ehrenreich et al. [198)
(n = 390) (n = 137) (n = 82) (n = 82) (n = 167)
ИМН 31,8 65,0 79,3 69,8 62,3
Вторичные МН 68,2 35,0 20,7 30,2 37,7
Аутоиммунные 50,0 25,5 6,1 17,7 7,2
заболевания
Инфекции 12,0 5,1 2,5 2,4
Опухоли 3,1 1,5 4,9 2,1 1,8
Лекарства и токсины 3,1 2,2 6,1 10,4 4,2
ИМН – идиопатическая мембранозная нефропатия.
ГЛАВА 7. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ МЕМБРАНОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ 67

тификации ИМН по принципу «не исключено». • СКр повышается на 30% или более в течение
При ИМН среди иммунных депозитов доминируют 6–12 месяцев от момента установки диагноза
субклассы ИГ-G4, тогда как при вторичных формах (но рСКФ не менее 25–30 мл/мин на 1,73 м2),
МН преобладают ИГ-G1, ИГ-G2 и/или ИГ-G3 и эти изменения не могут быть объяснены дру-
[194, 195]. гими осложнениями (2C).
Наиболее важные причины вторичной МН 7.2.2. Не применять иммуносупрессивную терапию
включают системную красную волчанку (у молодых у пациентов со стабильным СКр >3,5 мг/дл
женщин), хронический гепатит В (особенно в Вос- (>309  мкмоль/л) (или рСКФ <30 мл/мин на
точной Азии [196]), лекарства (такие как НВПС, 1,73  м2) и уменьшением размеров почек по
соединения золота и ртути) и злокачественные данным ультразвукового исследования (длина
новообразования (особенно у пациентов старше почки <8 см), или у пациентов с тяжелыми или
65 лет). До начала специфической иммуносупрес- потенциально жизнеугрожающими инфекция-
сивной терапии должно быть проведено целена- ми (нет степени).
правленное обследование для исключения при-
чин вторичной МН. Детальное морфологическое ПРЕДПОСЫЛКИ
исследование выявляет наличие мезангиальных
депозитов при электронной микроскопии и рас- Наиболее частым проявлением ИМН является
пространенные депозиты ИГ-G1, ИГ-G2 и/или нефротический синдром с сохранной функцией
ИГ-G3 при иммунофлюоресценции при вторичных почек. Около 50% пациентов с персистирующей
формах МН. Эти находки позволяют заподозрить высокой протеинурией в конечном счете про-
вторичные формы МН (см. также табл. 13, где под- грессируют до тХПН, нередко после многих лет
робно перечислены причины МН). наблюдения. Полная ремиссия нефротического
синдрома является предиктором хорошей отда-
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ ленной почечной выживаемости и выживаемости
ИССЛЕДОВАНИЙ пациентов. Частичная ремиссия также значимо
уменьшает риск развития прогрессирования за-
• Необходимо проведение исследований для болевания до тХПН (см. табл. 14 для определений
валидации практической ценности опреде- полной и частичной ремиссии, используемых в
ления антител к рецепторам М-типа фосфо- данной главе). Поэтому основной целью лечения
липазы А2, в аспекте точности этого метода является индукция длительной ремиссии про-
для разграничения первичных и вторичных теинурии. Все используемые на сегодняшний день
форм МН. варианты терапии характеризуются значительной
• Необходимо проведение исследований для токсичностью, поэтому, чтобы связанные с лече-
определения наиболее эффективной с точки нием побочные эффекты были минимальными,
зрения стоимости панели обследований для очень важен отбор пациентов с высоким риском
скрининга лежащих в основе МН (скрытых) прогрессирования. Степень протеинурии и дли-
злокачественных заболеваний у пожилых тельность ее персистирования в течение периода
пациентов. наблюдения помогает отбору пациентов для те-
рапии. В отношении течения ИМН не имеется
7.2. Отбор взрослых пациентов с ИМН для лече-
согласованного определения «точки невозврата»,
ния иммуносупрессивными препаратами (см.
после достижения которой риск лечения иммуно-
Рекомендации для детей с ИМН 7.8). супрессантами становился бы неприемлемым и
7.2.1. Мы рекомендуем начинать инициальную бесполезным. Однако наличие тяжелого тубуло-
терапию только пациентам с нефротическим интерстициального фиброза, атрофии канальцев
синдромом и при наличии одного из следующих и гломерулярного склероза по данным биопсии, в
условий: сочетании с персистирующим повышением СКр
• экскреция белка превышает 4 г/сутки и сохра- >3,5  мг/дл (>309 мкмоль/л) (или рСКФ <30 мл/
няется на уровне более 50% от исходного, и мин на 1,73 м2) и уменьшением размеров почек при
• не имеет тенденции к снижению на фоне УЗИ могут служить критериями оценки.
антигипертензивной и антипротеинурической
терапии в течение периода наблюдения как ОБОСНОВАНИЕ
минимум 6 месяцев (1B);
• имеются тяжелые, инвалидизирующие и жиз- • Имеется низкая и средняя степень доказа-
неугрожающие симптомы, связанные с нефро- тельности в поддержку того, что пациенты со
тическим синдромом (1C); средним уровнем протеинурии <4,0 г/сутки
68 ГЛАВА 7. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ МЕМБРАНОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ

Таблица 13. Известные причины МН

Аутоиммунные Инфекции
Аутоиммунные заболевания Гепатит В
Системная красная волчанка Гепатит С
Ревматоидный артрит Вирус иммунодефицита человека
Смешанное заболевание соединительной ткани Малярия
Дерматомиозит Шистосомоз
Анкилозирующий спондилит Филяриоз
Системная склеродермия Сифилис
Миастения gravis Эндокардит (вызванный энтерококком)
Буллезный пемфигоид Эхинококкоз
Аутоиммунный тиреоидит Лепра
Синдром Шегрена
Височный артериит
Болезнь Крона
Реакция «трансплантат против хозяина»
Злокачественные новообразования
Карциномы Не-карциномы
Легких Ходжкинская лимфома
Пищевода Не-ходжкинская лимфома
Толстой кишки Хронический лимфолейкоз
Молочной железы Мезотелиома
Желудка Меланома
Почки Опухоль Вильмса
Яичников Аденома печени
Простаты Ангиофолликулярная лимфома
Полости рта и гортани Шваннома
Нейробластома
Ганглионейрома надпочечников
Лекарства/токсины Редкие
Золото Сахарный диабет (ассоциация или причина?)
Пеницилламин Саркодиоз
Буцилламин Серповидно-клеточная анемия
Ртутные препараты Поликистоз
Каптоприл Дефицит α1-антитрипсина
Пробеницид Болезнь Вебера–Кристиана
Триметадион Первичный билиарный цирроз
Нестероидные противовоспалительные препараты Системный мастоцитоз
Ингибиторы циклооксигеназы-2 Синдром Гийена–Барре
Клопидогрель Уртикарный васкулит
Литий Гемолитико-уремический синдром
Формальдегид Герпетиформный дерматит
Углеводородные соединения Миелодисплазия

или те, кто достиг полной или частичной ре- ского синдрома, поэтому рационально отло-
миссии, имеют хороший отдаленный прогноз. жить специфическую терапию как минимум
• Наблюдательные исследования естественно- на 6 месяцев, используя при этом поддержи-
го течения ИМН показали, что мужской пол, вающую терапию, включающую блокаторы
персистирующая тяжелая протеинурия и по- РАС (детали см. в главе 1), если только у па-
вышенный уровень СКр на момент установ- циента не выявляется необъяснимое быстро-
ки диагноза являются предикторами риска развивающееся нарушение функции почек
дальнейшего прогрессирующего снижения и нет осложнений, связанных с тяжелым не-
функции почек, хотя не все эти факторы контролируемым нефротическим синдромом.
являются независимыми факторами риска. Однако частота спонтанных ремиссий менее
• Примерно у 30–35% пациентов с ИМН может вероятна, если на момент установки диагноза
развиться спонтанная ремиссия нефротиче- имеется высокий уровень протеинурии.
ГЛАВА 7. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ МЕМБРАНОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ 69

Таблица 14. Определения полной и частичной ремиссии при ИМН

Полная ремиссия: экскреция белка с мочой <0,3 г/сутки (оБ/К < 300 мг/г или <30 мг/ммоль), дважды с интервалом
не менее недели, при нормальном уровне сывороточного альбумина и креатинина
Частичная ремиссия: экскреция белка с мочой <3,5 г/сутки (оБ/К < 3500 мг/г или <350 мг/ммоль) и снижение про-
теинурии до 50% или более от максимального уровня, дважды с интервалом не менее недели, при повышении
или нормализации уровня сывороточного альбумина и стабильном сывороточном креатинине
МН – мембранозная нефропатия, оБ/К – отношение «белок/креатинин мочи» (см. также главу 1).

• Точно определить время возникновения Вероятность возникновения спонтанных ре-


частичной ремиссии может быть затрудни- миссий и прогрессирования заболевания зависит
тельно, поскольку у некоторых пациентов от возраста, пола, степени протеинурии и функции
отмечается медленное, в течение нескольких почек в момент установки диагноза [216, 217]. Риск
лет снижение протеинурии до субнефроти- прогрессирования заболевания наиболее высок
ческого уровня даже в отсутствие специфи- при протеинурии >8  г/л, персистирующей более
ческого лечения. 6  месяцев. Валидированный алгоритм позволяет
• Есть данные в пользу применения прогно- создать модель, основанную на средней проте­
стических моделей для определения риска инурии в течение 6 месяцев, клиренсе креатинина
прогрессии ИМН (например, персистиро- (КлКр) на момент установки диагноза и наклоне
вание протеинурии >4  г/сутки и/или сни- кривой КлКр в течение 6 месяцев. Эта модель
жение функции почек в течение 6 месяцев может помочь идентифицировать пациентов с
наблюдения). риском прогрессии с точностью 85–90% [218].
• Имеется низкая степень доказательности Согласно этой модели, у пациентов с низким ри-
в пользу рекомендации продлить период ском прогрессирования заболевание проявляется
наблюдения у пациентов с прогрессирую- протеинурией <4  г/сутки, нормальным уровнем
щим снижением протеинурии, стабильной КлКр и стабильной функцией почек в течение
функцией почек и отсутствием осложнений 6 месяцев периода наблюдения. Пациенты со сред-
нефротического синдрома. ним риском прогрессии (50–55%-ная вероятность
Около 80% взрослых с ИМН имеют в дебюте развития прогрессирующей ХБП в течение 10 лет)
заболевания нефротический синдром [206], у имеют нормальную функцию почек, которая
остальных выявляется субнефротическая про- остается неизменной в течение 6 месяцев периода
теинурия (см. определения в главе 1). Течение наблюдения, но с постоянным высоким уровнем
болезни может сопровождаться спонтанными протеинурии 4–8 г/сутки. Высокий риск прогрес-
ремиссиями и рецидивами [197, 207–214]. При- сирования (65–80%-ная вероятность прогрессиро-
мерно у 20% развиваются спонтанные полные вания до далеко зашедшей стадии ХБП в течение
ремиссии нефротического синдрома, и еще у 10 лет с момента установки диагноза) характерен
15–20% – спонтанные частичные ремиссии. для пациентов, имеющих персистирующую про-
Развитие ремиссии может быть отсроченным на теинурию >8 г/сутки, независимо от степени по-
длительный период времени – до 18–24 месяцев. чечной дисфункции [219, 220]. Индуцированная
В одном из последних исследований среднее лечением ремиссия ассоциирована с улучшением
время до достижения ремиссии составило 14,7 ± прогноза [221, 222]. Десятилетняя выживаемость
11,4 месяца после дебюта заболевания [215]. без развития почечной недостаточности составляет
Около 15–30% больных переживают один или около 100% при развитии полной ремиссии, 90%
более рецидивов, и более чем у 50% пациентов не- при развитии частичной ремиссии и 50% при отсут-
фротический синдром персистирует. По данным ствии ремиссии. Пациенты с полной или частич-
исследований естественного течения болезни, и ной ремиссией имеют сходную скорость снижения
при оценке групп плацебо в интервенционных КлКр: –1,5 мл/мин/год при полной ремиссии, и
исследованиях у 30–40% пациентов с персисти- –  2  мл/мин/год при частичной. Несмотря на то
рующим нефротическим синдромом в течение что спонтанные ремиссии менее распространены
10 лет развивается тХПН [208, 216]. Пациенты у пациентов с исходно высоким уровнем про-
с персистирующим нефротическим синдромом теинурии, они все же могут развиваться; недавно
подвержены осложнениям, таким как инфекции, сообщалось [215] о частоте спонтанных ремиссий
тромбоэмболические осложнения и ускорен- до 26% среди пациентов с исходным уровнем
ное развитие атеросклеротических сердечно- протеинурии 8–12 г/сутки, и до 22% среди паци-
сосудистых заболеваний. ентов с протеинурией >12  г/сутки. Блокада  РАС
70 ГЛАВА 7. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ МЕМБРАНОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ

и 50%-ное снижение протеинурии от исходного шения этой терапии, прежде чем констатиро-
уровня в течение первого года наблюдения были вать безуспешность лечения, если только не
значимыми независимыми предикторами раз- отмечается резкого снижения функции почек
вития ремиссии. Большинство опубликованных или развития жизнеугрожающих симптомов,
исследований естественного течения заболевания связанных с нефротическим синдромом (см.
были выполнены в эпоху, когда блокада РАС еще не также рекомендацию 7.2.1) (1C).
была доступна. Влияние длительного применения 7.3.4. Выполнять повторную биопсию почки, только
блокаторов РАС при ИМН было оценено в основ- если у пациента отмечается быстрое сниже-
ном в наблюдательных исследованиях и отмечалось ние функции почек (удвоение СКр в течение
только у пациентов с протеинурией <10 г/л в начале 1–2  месяцев наблюдения) при отсутствии
наблюдения. В недавно проведенном небольшом массивной протеинурии (>15  г/сутки) (нет
РКИ (n = 27) сравнили иАПФ (лизиноприл в дозе степени).
до 10 мг/сутки) и БРА (лозартан в дозе до 100 мг/ 7.3.5. Модифицировать дозу циклофосфамида или
сутки) у пациентов с ИМН и вариабельной про- хлорамбуцила в соответствии с возрастом
теинурией (2,5–7 г/сутки). Оба препарата были больного и рСКФ (нет степени).
сопоставимы по эффективности и снижали про- 7.3.6. Мы предлагаем постоянное ежедневное (не
теинурию в среднем до 2,5 г/сутки за 12 месяцев. циклическое) использование алкилирующих
Отсутствие плацебо-контроля и невозможность
препаратов, которое также может быть эф-
включить пациентов с более высоким уровнем
фективно, но ассоциировано с большим риском
протеинурии (>8–10 г/сутки) ослабили значимость
токсичности, особенно при длительности при-
этого исследования [223]. Имеется низкая степень
менения в течение >6 месяцев (2C).
доказательности значимости других предикторов,
таких как гипертензия, гистологические признаки
интерстициального фиброза и атрофии канальцев,
ПРЕДПОСЫЛКИ
постоянный повышенный уровень С5b-9 в моче В трех РКИ было показано, что монотерапия
и повышенная экскреция низко- или высоко- кортикостероидами внутрь не более эффектив-
молекулярных белков (β2-микроглобулина и на, чем симптоматическая терапия при ИМН.
ИГ-G) с мочой [224, 225]. Выделение стадий МН Алкилирующие препараты (циклофосфамид или
на основании гистологических критериев имеет хлорамбуцил), назначаемые внутрь, обычно в со-
ограниченное значение для прогнозирования ис- четании со стероидами, эффективны в отношении
ходов или ответа на терапию при ИМН. индукции ремиссии и предотвращения тХПН.
Профиль токсичности позволяет предположить,
7.3. Инициальная терапия ИМН
что циклофосфамид может быть предпочтительнее,
7.3.1. Мы рекомендуем проводить инициальную чем хлорамбуцил.
терапию 6-месячным курсом с чередованием
циклов кортикостероидов внутрь и внутривенно
ОБОСНОВАНИЕ
и алкилирующих препаратов (см. табл. 15) (1B).
7.3.2. Мы предлагаем использовать для инициальной • Имеется средняя степень доказательности,
терапии скорее циклофосфамид, чем хлорам- чтобы рекомендовать циклический режим
буцил (2B). применения алкилирующих препаратов
7.3.3. При отсутствии достижения ремиссии мы (циклофосфамида или хлорбамбуцила) и
рекомендуем вести пациентов консервативно кортикостероидов в/в пульсами и внутрь в
в течение как минимум 6 месяцев после завер- течение 6 месяцев (см. табл. 15 для описания

Таблица 15. Циклическая кортикостероидно-цитостатическая терапия при ИМН («схема Понтичелли»)

Месяц 1. В/в метилпреднизолон (1 г) ежедневно трижды, затем внутрь метилпреднизолон (0,5 мг/кг/сутки) в тече-
ние 27 дней
Месяц 2. Хлорамбуцил внутрь (0,15–0,2 мг/кг/сутки) или циклофосфамид внутрь (2,0 мг/кг/сут) в течение 30 дней*
Месяц 3. Повторить месяц 1
Месяц 4. Повторить месяц 2
Месяц 5. Повторить месяц 1
Месяц 6. Повторить месяц 2
*
Контролировать креатинин сыворотки, альбумин, лейкоциты периферической крови и экскрецию белка с мочой каждые 2 недели в течение
первых 2 месяцев, затем ежемесячно до 6 месяцев. Если количество лейкоцитов в периферической крови снижается до <3500/мм3, отменить
хлорамбуцил или циклофосфамид до восстановления лейкоцитов до >4000/мм3.
ГЛАВА 7. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ МЕМБРАНОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ 71

режимов) для инициальной терапии у боль- устойчивая ремиссия нефротического син-


ных с ИМН, соответствующих критериям, дрома является приемлемой суррогатной
изложенным выше, в рекомендации 7.2.1. конечной точкой для оценки общей эффек-
Доказательная база свидетельствует, что тивности лечения.
этот режим лечения превосходит поддер- • У пациентов, получавших лечение, полная
живающую терапию в отношении индукции или частичная ремиссия может развиться
ремиссий и предотвращения отдаленного спустя 12–18 месяцев после завершения
ухудшения функции почек, включая по- курса терапии, поэтому есть основания вы-
требность в диализе, у пациентов с ИМН и ждать в течение этого времени, прежде чем
персистирующим нефротическим синдро- прийти к выводу, что инициальная терапия
мом. Риск развития нежелательных явле- не была успешной (см. Рекомендации 7.6.1
ний, ассоциированных с использованием и 7.6.2), при условии что показатели сыво-
циклофосфамида при ИМН, представлен в роточного альбумина или функции почек не
таблице 16. ухудшаются и не развиваются осложнения
• Использовались и другие комбинированные заболевания. В течение периода наблюдения
режимы применения циклофосфамида и пациенты должны получать иАПФ или БРА
кортикостероидов. Некоторые исследова- и другую гипотензивную и/или поддержи-
тели не применяли пульсы метилпреднизо- вающую терапию в соответствии с клини-
лона, другие более длительно использовали ческими показаниями. В сравнительных
алкилирущие препараты и кортикостероиды, исследованиях циклофосфамид отличался
причем одновременно, а не в циклическом лучшим профилем безопасности по срав-
режиме [226–228]. Однако отдаленная нению с хлорамбуцилом. Имеется низкая
эффективность и безопасность таких режи- степень доказательности, что циклофосфа-
мов установлена менее отчетливо, чем при мид обеспечивает более частые и длительные
применении циклических режимов [229]. ремиссии, чем хлорамбуцил. Кумулятивная
Безопасность и эффективность применения токсичность алкилирующих препаратов
режимов с использованием циклофосфа- может быть значительной и требует тщатель-
мида в/в при лечении ИМН изучены недо- ного мониторирования со стороны лечащего
статочно, чтобы можно было давать реко- врача. Недавнее исследование режимов на
мендации по их применению. Единственное основе циклофосфамида и хлорамбуцила
небольшое (с недостаточной статистической при ИМН вызвало обеспокоенность по по-
силой) контролируемое исследование про- воду их безопасности, поскольку выявило
грессирующей ИМН оказалось негативным частоту побочных явлений свыше 80% [231].
[230]. Таким образом, доказательная база не- Это противоречит данным предшествующего
достаточна, чтобы формировать какие-либо длительного РКИ с циклическим примене-
рекомендации, касающиеся использования нием алкилирующих препаратов и стерои-
циклофосфамида в/в по сравнению с перо- дов, продемонстрировавшего хорошую пере-
ральным приемом. носимость и приемлемо низкое количество
• Полная или частичная ремиссия нефроти- серьезных побочных эффектов [229, 232,
ческого синдрома ассоциирована с благо- 233]. В настоящее время известно, что риск
приятным отдаленным прогнозом, поэтому применения таких режимов возрастает, если

Таблица 16. Риски и преимущества режима циклической кортикостероидно-


цитостатической терапии при ИМН

Риски Преимущества
Повышенный риск оппортунистических инфекций Предотвращение ХБП и тХПН
Реактивация вирусных гепатитов Профилактика осложнений нефротического синдрома
Алопеция (тромбозы, прогрессирование атеросклероза)
Гонадотоксичность (азооспермия, нарушения овуляции) Увеличение продолжительности жизни, улучшение
Геморрагический цистит (только на циклофосфамиде) качества жизни
Новообразования (миелодиспластический синдром,
острый миелолейкоз, рак мочевого пузыря, рак матки)
Токсический гепатит
ХБП – хроническая болезнь почек, тХПН – терминальная стадия хронической почечной недостаточности, МН – мембранозная нефропатия.
72 ГЛАВА 7. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ МЕМБРАНОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ

алкилирующие препараты используются у ветственно). В других небольших исследованиях


пациентов со сниженной функцией почек, и нескольких метаанализах и систематических
пациентов старшей возрастной группы и/ обзорах было показано, что алкилирующие пре-
или с сопутствующими заболеваниями, что параты ассоциированы с более высокой частотой
явствует из последних сообщений. развития ремиссий, хотя отдаленных преимуществ
• Поскольку снижение СКФ при ИМН часто в отношении влияния на функцию почек показано
происходит постепенно, особенно при от- не было [204, 236–240].
сутствии массивной протеинурии, любое Более позднее открытое исследование [204] дало
ускорение темпов снижения СКФ указывает результаты, схожие с первыми исследованиями
на вероятность наслоения другого патологи- схемы Понтичелли. Качество жизни, оцененное
ческого процесса (такого как полулунный по визуальной аналоговой шкале, было значимо
гломерулонефрит или острый интерсти- лучше в группе лечения в течение периода наблю-
циальный нефрит, часто лекарственно- дения. Частота осложнений в группе лечения и в
ассоциированный), что может диктовать контрольной группе не различалась.
изменения в походах к лечению. Для иден- В одном открытом РКИ (n = 29) исследовалась
тификации подобных состояний показано эффективность применения циклофосфамида в
выполнение повторной биопсии почки. сочетании со средними дозами стероидов в течение
• У пациентов, леченных по «схеме Понти- 12 месяцев у пациентов с ИМН и высоким риском
челли», примерно в 25% случаев возникают прогрессирования (риск определялся по уровню
рецидивы нефротического синдрома. Ана- ИГ-G и β2-микроглобулина в моче). Ранее было
логичная частота рецидивов характерна и показано, что у таких пациентов возможно повы-
для пациентов со спонтанными ремиссиями шение уровня СКр >25% от исходного уровня (с
(см. лечение рецидивов при ИМН в разде- достижением уровня >1,5 мг/дл [>133 мкмоль/л]),
ле 7.7) или повышение >50% от исходного уровня. В этом
Открытое РКИ, использующее 6-месячный исследовании сравнивали группу раннего начала
курс хлорамбуцила и стероидов альтернирующими лечения (больные с мочевым синдромом) и группу,
месячными курсами, было начато в 1980-х  го- где лечение начинали лишь после того, как уровень
дах (см. табл. 15 с описанием режима) [229, 232, СКр повышался >25–50% от исходного. Было от-
233]. После 10-летнего периода наблюдения 92% мечено более быстрое развитие ремиссии протеи-
леченых пациентов (n =  42) и 60% пациентов из нурии в группе раннего начала лечения, но не было
контрольной группы (n = 39) были живы и имели различий в общей частоте ремиссий, уровне СКр,
сохранную функцию почек (p = 0,0038). В ремис- среднем уровне протеинурии и в частоте рециди-
сии находились 61% (40% полных ремиссий) и 33% вов и побочных эффектов между группами через 6
(5% полных ремиссий) пациентов соответственно. лет [241]. Эти данные согласуются с результатами
В другом РКИ тот же режим терапии сравнивали с более ранних наблюдательных исследований, вы-
монотерапией стероидами, которые применялись полненных теми же авторами, и свидетельствуют в
в течение всех 6 месяцев (вместо хлор­амбуцила на- пользу первоначального консервативного подхода
значали преднизон 0,5 мг/кг/сутки). Значительно к лечению пациентов с ИМН. Вместе с тем было
большее число пациентов из группы хлорамбуцила показано, что при таком подходе токсичность ле-
находились в ремиссии в течение первых 3 лет. чения существенно возрастала как в связи с удли-
Однако эти различия нивелировались на 4-м году нением периода лечения, так и в связи с отбором
исследования, возможно, из-за того, что в целом в для лечения пациентов с нарушенной почечной
исследование вошло лишь небольшое число паци- функцией (СКр >1,5  мг/дл [>133  мкмоль/л]).
ентов, относящихся к группе риска. Длительность Общая степень доказательности в пользу данного
ремиссии также была более продолжительной подхода средняя [241–243]. Побочные эффекты
среди больных, получавших хлорамбуцил. Другое алкилирующих цитостатических препаратов зна-
РКИ [235] сравнивало комбинацию хлорамбуци- чимы и включают гонадотоксичность, карциному
ла и стероидов с комбинацией циклофосфамида мочевого пузыря, гипоплазию костного мозга, раз-
внутрь (2,5  мг/кг/сутки) и стероидов. Ремиссии витие лейкозов и серьезных оппортунистических
нефротического синдрома были отмечены с инфекций (табл. 16). Соотношение «риск/польза»
одинаковой частотой в обеих группах (82% про- может меняться в зависимости от таких факторов,
тив 93%, p  = 0,116). Однако тяжелые побочные как возраст пациента и сопутствующие заболева-
эффекты, приводящие к прекращению терапии, ния. В таблице 17 перечислены противопоказания
чаще наблюдались в группе хлорамбуцила по срав- к циклическому применению алкилирующих пре-
нению с группой циклофосфамида (12 и 4% соот- паратов/стероидов. Циклофосфамид имеет более
ГЛАВА 7. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ МЕМБРАНОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ 73

Таблица 17. Противопоказания к использованию режима циклической кортикостероидно-


цитостатической терапии при ИМН

Неизлеченные инфекции (ВИЧ, гепатиты В и С, туберкулез, грибковые инфекции и т. д.)


Злокачественные новообразования (легких, кожи [за исключением сквамозных], толстой кишки и т. д.)
Нарушения уродинамики
Некомплаентность пациента
Предсуществующая лейкопения (<4000 Л/мм3)
Сывороточный креатинин >3,5 мг/дл (>309 мкмоль/л)
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека, МН – мембранозная нефропатия.

благоприятный профиль побочных эффектов по для лечения пациентов с ИМН и нарушением


сравнению с хлорамбуцилом. Доступная доказа- функции почек (т.  е. рСКФ 30–60  мл/мин на
тельная база не свидетельствует о благоприятном 1,73  м2) крайне немногочисленны. В настоящее
воздействии применения циклофосфамида в/в время доказательная база недостаточна для того,
при лечении ИМН, и оно не рекомендуется. На чтобы предложить какие-либо специфические ре-
основании ограниченных фармакокинетических комендации для данной группы пациентов. Токси-
данных доза алкилирующих препаратов должна ческое воздействие алкилирующих препаратов на
быть редуцирована при снижении СКФ во избе- костный мозг у пациентов с нарушенной функцией
жание токсического воздействия на костный мозг. почек может быть повышено, и нефротоксичность
Азатиоприн не оказывает благоприятного эффекта КНИ у больных с уже сниженной функцией почек
на течение ИМН ни при монотерапии, ни в соче- также является важной проблемой. Эти препараты
тании со стероидами [244–246]. у пациентов с ИМН с хронической почечной не-
Доказательства, полученные при проведении достаточностью должны использоваться с осто-
иммуносупрессивной терапии при других заболе- рожностью.
ваниях, показывают, что пациентам, получающим
кортикостероидную терапию, следует прово- РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
дить профилактику против Pneumocystis jiroveci ИССЛЕДОВАНИЙ
триметопримом-сульфаметоксазолом. Пациенты с
риском развития остеопороза (т. е. пожилые паци- • С помощью клинических, морфологических
енты и женщины в постменопаузальном периоде) и биологических маркеров следует иденти-
должны при отсутствии противопоказаний, таких фицировать пациентов, которые больше
как рСКФ <30 мл/мин на 1,73 м2, получать бифос- других «выиграют» от проведения терапии, с
фонаты (см. главу 1). тем чтобы избежать ненужного риска лекар-
Ухудшение функции почек при ИМН обычно ственного воздействия у остальных. Доказа-
медленное, и выраженная почечная недостаточ- тельная база недостаточна для того, чтобы
ность чаще всего развивается лишь после несколь- рекомендовать идеальные дозы препаратов
ких лет персистирования протеинурии высокого для минимизации токсичности, особенно в
уровня. Быстрое развитие почечной недостаточ- отношении воздействия циклофосфамида
ности в отсутствие массивной протеинурии (т.  е. на гонады и мочевой пузырь.
>15 г/л) обычно указывает на наслоение других па- • Необходимо проведение РКИ для сравне-
тологических процессов, таких как острый двусто- ния алкилирующих препаратов или КНИ с
ронний тромбоз почечных вен, присоединившийся ММФ, ритуксимабом или адренокортико-
полулунный ГН или острый интерстициальный тропным гормоном (АКТГ) в качестве ини-
нефрит. Повторная биопсия почки  – наиболее циальной терапии ИМН с нефротическим
адекватный метод идентификации патологии, синдромом (с нарушением функции почек на
требующей коррекции терапии. Однако у пациен- момент установки диагноза или без оного).
тов с тяжелой протеинурией (>10–15 г/дл) острое • Необходимы исследования для определения
ухудшение функции почек (снижение СКФ <50%) роли морфологических данных и мочевых
может наблюдаться вследствие гемодинамических биомаркеров в качестве предикторов про-
изменений. Обычно такие изменения подверга- гноза и/или ответа на терапию.
ются обратному развитию при ремиссии нефро- • Повторное исследование уровня антител
тического синдрома, и следовательно, не требуют к рецепторам фосфолипазы А2 и моче-
коррекции терапевтического подхода. вых биомаркеров (таких как ИГ-G и β2-
Проспективные контролируемые исследования микроглобулин в моче) необходимо при
использования иммуносупрессивных препаратов проведении исследований естественного
74 ГЛАВА 7. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ МЕМБРАНОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ

течения заболевания и во всех будущих ис- как минимум 6 месяцев, и продолжение лечения
следованиях по терапии ИМН, с тем чтобы еще как минимум 6–12 месяцев при благоприятном
оценить их вклад в определение вероятности воздействии на протеинурию, с учетом высокой
спонтанных ремиссий, ответа на лечение и частоты рецидивов при ранней отмене терапии.
прогноза. Предлагаемые дозы КНИ при ИМН представлены
в таблице 18.
7.4. Альтернативные режимы для инициальной
терапии ИМН: терапия КНИ Циклоспорин
7.4.1. Мы рекомендуем использовать циклоспорин или В ранних неконтролируемых исследованиях
такролимус в течение как минимум 6 месяцев у показан первоначальный благоприятный эффект,
пациентов, отвечающих критериям проведения но и высокая частота рецидивов при примене-
инициальной терапии (как это описано в реко- нии циклоспорина у больных с ИМН [247, 248].
мендации 7.2.1), которые либо отказываются от В  слепом рандомизированном контролируемом
циклического применения кортикостероидов/ исследовании 51 больной со стероид-резистентной
алкилирующих препаратов, либо имеют про- МН получал лечение низкими дозами преднизона
тивопоказания к этим препаратам (см. табл. 18 и циклоспорином либо преднизоном и плацебо
для специальных рекомендаций по дозировке) [249]. У 69% пациентов развилась полная и частич-
(1C). ная ремиссия, но частота рецидивов после отмены
7.4.2. Мы предлагаем отменять КНИ у пациентов, циклоспорина была значительной, порядка 45% к
которые не достигли полной или частичной концу 1 года наблюдения. Данные наблюдательных
ремиссии в течение 6 месяцев лечения (2C). исследований немецкой Группы по исследованию
7.4.3. Мы предлагаем снижать дозу КНИ с интерва- циклоспорина при нефротическом синдроме по-
лами в 4–8 недель до 50% от начальной дозы, казали, что удлинение срока лечения циклоспо-
если ремиссия сохраняется и нет признаков рином до 1 года и более приводит к увеличению
КНИ-токсичности, ограничивающей лечение, количества полных ремиссий (34%) и большей
и продолжать терапию в течение как минимум устойчивости ремиссий [144]. В настоящее время
12 месяцев (2C). рекомендации для пациентов, отвечающих на те-
7.4.4. Мы предлагаем регулярно мониторировать рапию циклоспорином, предлагают продолжать
уровень КНИ в крови в период инициальной лечение циклоспорином в течение как минимум
терапии, а также при выявлении необъяснимого 1 года [182]. Длительное применение низких доз
повышения СКр (>20%) в любом периоде лече- циклоспорина (приблизительно 1,5  мг/кг/сутки)
ния (нет степени) (см. табл. 18 для специальных может рассматриваться как вариант поддержи-
рекомендаций по дозированию КНИ). вающей терапии у пациентов, достигших полной
или частичной ремиссии, особенно при высоком
ОБОСНОВАНИЕ риске развития рецидивов [250]. Рекомендуется
регулярный контроль концентрации препарата
Имеется низкий или средний уровень доказа- в крови, а также функции почек, в соответствии
тельности для того, чтобы рекомендовать терапию с данными опыта наблюдения пациентов после
КНИ (циклоспорином или такролимусом) в ка- трансплантации почки. Не существует доказатель-
честве альтернативы циклическому применению ной базы для больных ИМН, которая позволила бы
кортикостероидов/алкилирующих препаратов при определить оптимальный уровень циклоспорина
ИМН. Имеется низкий уровень доказательности, в крови. Уровень циклоспорина, обычно считаю-
чтобы предлагать использование ИКН в течение щийся нетоксичным, составляет 125–175  нг/мл

Таблица 18. Режимы применения КНИ при ИМН

Циклоспорин: 3,5–5,0 мг/кг/сутки внутрь в два приема в равных дозах с интервалом в 12 часов, в комбинации с
преднизоном 0,15 мг/кг/сутки, в течение 6 месяцев. Мы предлагаем начинать терапию с наименьшей рекомендо-
ванной дозы и постепенно повышать ее при необходимости, во избежание острой нефротоксичности (Сандиммун®,
Неорал® и генерики циклоспорина считаются эквивалентными)
Такролимус: 0,05–0,075 мг/кг/сутки внутрь в два приема с интервалом в 12 часов, без преднизолона, в течение
6–12 месяцев. Мы предлагаем начинать терапию с наименьшей рекомендованной дозы и постепенно повышать ее
при необходимости, во избежание острой нефротоксичности
Примечание. Необходимо мониторировать концентрацию препаратов в крови.
ГЛАВА 7. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ МЕМБРАНОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ 75

[104–146  нмоль/л] (С0, концентрация натощак) группах. Эти данные говорят в пользу применения
или 400–600 нг/мл [333–500 нмоль/л] (С2, концен- такролимуса короткими курсами (в сочетании со
трация через 2 часа после приема препарата) [182]. стероидами или изолированно), в качестве альтер-
Имеется только одно небольшое РКИ, касаю- нативы применению алкилирующих препаратов
щееся использования циклоспорина при высоком внутрь [254]. Однако отдаленная эффективность
уровне протеинурии и прогрессирующей почечной режимов на основе такролимуса при ИМН остается
недостаточности [251]. В начале лечения КлКр в неясной [259].
среднем составлял 55 мл/мин, а средний уровень
протеинурии – 11  г/сутки. После 12 месяцев те- Использование КНИ у пациентов со сниженной
рапии циклоспорином отмечалось значительное функцией почек
снижение протеинурии, и скорость утраты почеч- Нефротоксичность КНИ может усиливаться
ной функции уменьшилась с –2,4 до –0,7 мл/мин в при уже существующем нарушении функции по-
месяц, при этом у получавших плацебо изменений чек. Режимы на основе циклофосфамида в данной
не было: – 2,2 и – 2,1 мл/мин в месяц (p < 0,02). ситуации могут быть предпочтительнее, однако
Такая положительная динамика была устойчивой рекомендуется редуцировать дозы алкилирующих
приблизительно у 50% больных в течение 2 лет препаратов. Имеется слабая доказательная база
после прекращения лечения циклоспорином [208, касательно выбора между режимами на основе
247, 251–253]. КНИ или алкилирующих препаратов у этой груп-
пы больных. В настоящее время проводится РКИ,
Такролимус
посвященное этой проблеме (ISRCTN 99959692).
В РКИ с использованием при ИМН такроли- Использование других препаратов, в том числе
муса в виде монотерапии пациенты с нормальной ритуксимаба, ММФ и/или АКТГ у этой группы
функцией почек (n = 25) и средней протеинурией пациентов заслуживает дальнейшего изучения,
около 8 г/сутки, получавшие такролимус (0,05 мг/ однако в настоящее время доказательств недоста-
кг/сутки) в течение 12 месяцев с постепенной от- точно, чтобы давать какие-либо специфические
меной в течение 6 месяцев, были сравнены с кон- рекомендации. Доказательств роли количествен-
трольной группой, получавшей консервативную ной оценки степени интерстициального фиброза и/
терапию (n = 23) [254]. После 18 месяцев частота или атрофии канальцев по данным биопсии почек
ремиссий составляла 94% в группе такролимуса в качестве основы для выбора режима лечения у
и только 35% в контрольной группе. Шесть па- пациентов с ИМН в настоящее время также недо-
циентов в контрольной группе и только один в статочно, чтобы давать какие-либо рекомендации.
группе такролимуса достигли вторичной конечной
точки – 50%-ного повышения СКр [254]. Почти у РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
половины пациентов после отмены такролимуса
ИССЛЕДОВАНИЙ
возникали рецидивы, так же, как это отмечалось
у больных, леченных циклоспорином. Имеется • Необходимо проведение РКИ для оценки
низкая степень доказательности в пользу пролон- эффективности, безопасности и рисков
гированного использования малых доз такролимуса длительного применения КНИ.
для поддержания ремиссии, безопасность данного • Необходимо проведение исследований для
подхода не установлена [226, 227, 229, 230, 233–235, определения роли мониторирования уровня
238, 240, 242, 243, 255–258]. КНИ в крови в период лечения у больных
ИМН.
Сравнение применения КНИ и алкилирующих
препаратов
7.5. Режимы, не рекомендуемые и не предлагаемые
В РКИ ИМН у пациентов азиатского происхож­ для инициальной терапии ИМН
дения сравнивали такролимус (n  =  39) в течение 7.5.1. Мы рекомендуем не применять монотерапию
6–9 месяцев и циклофосфамид внутрь (n = 34) в кортикостероидами в качестве инициального
течение 4 месяцев (обе группы получали предни- лечения ИМН (1B).
зон с постепенной отменой в течение 8 месяцев) 7.5.2. Мы предлагаем не применять монотерапию
[259]. В результате не было выявлено различий ММФ для инициального лечения ИМН (2C).
между группами лечения в частоте частичных или
полных ремиссий протеинурии (79 против 69%), ПРЕДПОСЫЛКИ
или в отношении побочных эффектов в течение
12 месяцев периода наблюдения. Рецидивы воз- Целый ряд других схем помимо комбинирован-
никали приблизительно в 15% случаев в обеих ной терапии кортикостероидами/алкилирующими
76 ГЛАВА 7. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ МЕМБРАНОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ

препаратами применялись в качестве инициальной ентов с ИМН и нарушенной функцией почек (СКр
терапии при ИМН (у больных, отвечающих крите- >1,5  мг/дл [>133  мкмоль/л]), которые получали
риям, изложенным в рекомендации 7.2.1). Однако ММФ внутрь в дозе 1 г дважды в день в комбинации
ни одна из этих схем, согласно РКИ, проведенным с кортикостероидами в течение 12 месяцев, была
с адекватным количеством пациентов, не была до- сравнена с 32 пациентами группы исторического
статочно эффективной и безопасной, и поэтому не контроля, леченными в течение такого же време-
рекомендуется в качестве терапии «первой линии» ни циклофосфамидом внутрь (1,5 мг/кг/сутки) и
при ИМН. кортикостероидами [263]. Кумулятивная частота
ремиссий к 12 месяцам составила 66% в группе
ОБОСНОВАНИЕ ММФ и 72% в группе циклофосфамида (p = 0,3).
Частота побочных эффектов была одинаковой,
Монотерапия КС обострения чаще наблюдались в группе ММФ, в
том числе даже и во время лечения [263].
Имеется средний уровень доказательности,
В 2 малых РКИ сравнивали терапию ММФ в
чтобы рекомендовать не использовать монотера-
комбинации со стероидами и схему Понтичелли с
пию кортикостероидами для индукции ремиссии
чередованием алкилирующих препаратов (цикло-
или замедления прогрессирования ХБП при фосфамида и хлорамбуцила) и стероидов.
ИМН. В раннем исследовании было показано, В одном исследовании с участием 20 взрослых
что 2–3-месячный курс высоких доз преднизона в пациентов с ИМН, нефротическим синдромом и
альтернирующим режиме приводил к значитель- низким риском прогрессирования, ранее не по-
ному, по сравнению с плацебо, замедлению про- лучавших иммуносупрессантов, эффективность
грессирования почечной недостаточности, хотя и режима «ММФ+кортикостероиды» сравнивалась с
не было устойчивого воздействия на протеинурию модифицированным режимом Понтичелли (с при-
[260]. Последующие РКИ у пациентов с ИМН с менением хлорамбуцила) [264]. Не отмечено значи-
использованием идентичных режимов кортико- мых различий в количестве пациентов, достигших
стероидов или плацебо не выявили улучшения со ремиссии: 64% на ММФ и 67% на модифициро-
стороны протеинурии или функции почек (СКр) ванной схеме Понтичелли. Частота рецидивов и
ни в период приема препарата, ни в течение инфекционных осложнений была сходной в обеих
3-летнего периода наблюдения. Еще одно РКИ, группах. Лейкопения возникала чаще при исполь-
сравнивающее 6-месячный курс преднизона в аль- зовании модифицированного режима Понтичелли,
тернирующем режиме (n = 18) и неспецифическое чем при применении ММФ. В другом небольшом
лечение (n  = 77), показало отсутствие значимых РКИ [264А] у 21 «наивного» пациента с ИМН
преимуществ монотерапии кортикостероидами «ММФ+стероиды» сравнивали с режимом Пон-
как для индукции ремиссии, так и в отношении тичелли. Частота полных или частичных ремиссий
сохранения функции почек, даже после того как составила 64% (7/11) в группе ММФ и 80% (8/10) в
данные были скорректированы и в анализ вошли группе алкилирующих препаратов/стероидов. В те-
только пациенты с протеинурией >3,5 г/сутки на чение короткого периода наблюдения ни у одного
момент включения в исследование [261]. Тем не из пациентов на ММФ не было рецидивов, и только
менее результаты ретроспективных исследова- у одного больного, получавшего лечение по схеме
ний, проведенных среди азиатского населения (в Понтичелли, развился рецидив (NS).
Японии), позволяют предположить возможное И напротив, в пилотном РКИ, включавшем
преимущество монотерапии стероидами [262]. взрослых «наивных» пациентов с ИМН, нефроти-
Данные анализа могут быть неточными из-за ческим синдромом и низким риском прогресси-
неучтенной вариабельности течения заболевания рования, сравнивали эффективность монотерапии
и невозможности проследить пациентов в наблю- ММФ с консервативным лечением без примене-
дательном периоде до начала терапии. Упомянутые ния иммуносупрессантов. В этом исследовании
негативные РКИ включали лишь малое количество 36  пациентов с ИМН и нефротическим синдро-
пациентов азиатского происхождения для прове- мом были рандомизированы к консервативной
дения субанализа подгрупп. терапии (блокаторы РАС, статины, низкосолевая
и малобелковая диета, диуретики) в сочетании с
ММФ
ММФ (2 г/сутки, без сопутствующего назначения
ММФ в качестве инициальной терапии при стероидов) (n = 19) или только к консервативной
ИМН не был, согласно РКИ, эффективен в отно- терапии (n = 17) в течение 12 месяцев [265]. Частота
шении индукции ремиссии или торможения раз- полных или частичных ремиссий не различалась в
вития прогрессирующей ХБП. Группа из 32 паци- двух группах после 12 месяцев наблюдения.
ГЛАВА 7. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ МЕМБРАНОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ 77

Таким образом, хотя режимы использования циркулирующих В-клеток, в результате общая доза
ММФ совместно со стероидами могут быть сопо- препарата была значительно снижена [270]. Через
ставимы по эффективности со стандартным ци- 1 год количество пациентов, достигших ремиссии,
клическим режимом применения алкилирующих было таким же, как среди 24 пациентов из группы
препаратов и стероидов, существующая в настоя- исторического контроля, получавших ритуксимаб
щее время доказательная база противоречива, об- по стандартному протоколу – 4 еженедельных вве-
ладает низкой степенью достоверности и касается дения в дозе 375 мг/м2.
краткосрочных наблюдений. Значительная частота Несколько позже, в другом проспективном
рецидивов при использовании ММФ существен- наблюдательном исследовании, 20 пациентов с
но ограничивает перспективность этого похода к ИМН и исходной персистирующей протеинури-
лечению ИМН [263]. Монотерапия ММФ пред- ей >5,0 г/сутки, получали ритуксимаб (365 мг/м2
ставляется неэффективной [265]. еженедельно, 4 введения), и затем повторно в
том же режиме через 6 месяцев независимо от
Ритуксимаб динамики протеинурии [271]. Исходный уровень
На сегодняшний день не имеется РКИ с ис- протеинурии составлял 11,9 г/сутки и снизился до
пользованием ритуксимаба для инициальной 4,2 г/сутки и 2,0 г/сутки соответственно через 12
терапии ИМН, хотя крупные наблюдательные и 24 месяца, тогда как КлКр повысился с 72,4 до
исследования дали обнадеживающие результаты. 88,4 мл/мин на 1,73 м2 к 24 месяцам. Среди 18 па-
В пилотном исследовании с применением ритук- циентов, наблюдавшихся в течение 24 месяцев, у
симаба (375  мг/м2) еженедельно в течение 4 не- 4 достигнута полная ремиссия, у 12 – частичная
дель восемь пациентов с ИМН и нефротическим ремиссия (частота полных и частичных ремис-
синдромом наблюдались затем в течение 1 года сий составила 80%). Только у одного больного в
[266, 267]. Протеинурия значительно снизилась к период наблюдения развился рецидив. Более чем
12 месяцам, и функция почек оставалась стабиль- 50% пациентов в данном пилотном исследова-
ной у всех пациентов. При этом сообщается лишь нии не ответили на предшествующую терапию.
о незначительных побочных эффектах. Данные Не было отмечено краткосрочной токсичности
наблюдательного исследования, проведенного ритуксимаба. Данное исследование подкрепляет
теми же авторами, позволяют предположить, что наблюдения, ранее сделанные при применении
ритуксимаб может быть наиболее эффективен у алкилирующих препаратов/кортикостероидов  –
пациентов с минимальной выраженностью тубу- протеинурия снижается постепенно, и могут
лоинтерстициального повреждения [268]. пройти месяцы после лечения, прежде чем про-
В проспективное наблюдательное исследование теинурия достигнет своего надира (т.  е. макси-
были включены 15 пациентов с ИМН и протеин­ мального снижения).
урией >4  г/сутки, несмотря на использование Необходимы РКИ для подтверждения этих об-
иАПФ/БРА >3 месяцев, и систолическим АД надеживающих результатов, но даже имеющиеся
<130 мм рт. ст. [269]. Через 6 месяцев пациенты, у ко- к настоящему времени данные свидетельствуют о
торых сохранялась протеинурия >3 г/сутки и у кото- высокой вероятности благоприятного воздействия
рых общее число CD19+ В-лимфоцитов составляло ритуксимаба на течение заболевания у больных с
>15 клеток/мкл, получили второй курс ритуксимаба, ИМН. Частота отдаленных рецидивов неизвестна,
идентичный первому. Исходная протеинурия состав- но при краткосрочном наблюдении она представ-
ляла 13,0 ± 5,7 г/сутки (диапазон 8,4–23,5), со сни- ляется небольшой [271]. В связи с отсутствием РКИ
жением до 9,1 ± 7,4 г/сутки, 9,3 ± 7,9 г/сутки, 7,2 ± не могут быть даны специфические рекомендации в
6,2 г/сутки и 6,0 ± 7,0 г/сутки (диапазон 0,2–20) к 3, отношении использования ритуксимаба в качестве
6, 9 и 12 месяцам соответственно (среднее значение инициальной терапии ИМН.
±СО). Среднее снижение протеинурии с исходного
АКТГ
уровня к 12 месяцам составило 6,2 ± 5,1 г/сутки и
было статистически значимым (p  = 0,002). Пере- Лишь одно наблюдательное исследование и
носимость лечения ритуксимабом была хорошей, и одно небольшое РКИ предоставляют предвари-
терапия была эффективна в отношении снижения тельные, низкой степени доказательности данные
протеинурии у части пациентов с ИМН. Частота об использовании АКТГ пролонгированного дей-
полных и частичных ремиссий составила около 60%, ствия для инициальной терапии ИМН.
что оказалось выше ожидаемой, исходя из известной Синтетический АКТГ-Депо (Synacthen), при-
частоты развития спонтанных ремиссий. менявшийся в течение 1 года в наблюдательном
В другом наблюдательном исследовании для исследовании, вызывал снижение протеинурии
расчета дозы ритуксимаба использовали уровень у пациентов с ИМН [272, 273]. В недавнем не-
78 ГЛАВА 7. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ МЕМБРАНОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ

большом открытом пилотном РКИ сравнивали 7.6.2. Мы предлагаем проводить лечение пациентов,
метилпреднизолон в/в и кортикостероиды внутрь резистентных к инициальной терапии КНИ, с
в комбинации с цитостатическими препаратами использованием алкилирующих препаратов/
(n = 16) и синтетический АКТГ (n = 16) в качестве кортикостероидов (2C).
инициальной терапия при ИМН. Эффективность
этих режимов оказалась сходной, по крайней ПРЕДПОСЫЛКИ
мере, в течение короткого периода наблюдения
[274]. Побочные эффекты, ассоциированные с Результаты исследований с использованием в
использованием синтетического АКТГ, включа- качестве инициальной терапии циклических схем
ли головокружения, нарушение толерантности на основе стероидов и алкилирующих препаратов в
к глюкозе, диарею и бронзовую окраску кожных чередующемся режиме или же схем на основе КНИ,
покровов, все они разрешились после окончания показали превосходную, в том числе и отдаленную,
лечения. Необходимы более крупные, и с большей почечную выживаемость и высокую частоту ре-
статистической силой РКИ, прежде чем синте- миссий [204, 233–235, 249, 254, 275]. Тем не менее
тический АКТГ может быть рекомендован для 9–28% пациентов резистентны (не достигают ре-
инициальной терапии ИМН. Предварительные миссии) к лечению стероидами и алкилирующими
результаты неконтролируемых исследований по- препаратами, и около 25% пациентов резистент-
казали аналогичный эффект недавно появившего- ны к терапии КНИ. У пациентов, не достигших
ся нативного интактного (свиного) АКТГ в форме полной или частичной ремиссии нефротического
геля, но в настоящее время еще не проведено ни синдрома, следует рассмотреть возможность про-
одного РКИ с этим препаратом АКТГ. Пока более ведения дополнительной терапии, если не имеется
широкие и статистически мощные РКИ не будут противопоказаний к этим видам лечения. Четких
проведены, никакие рекомендации по использо- предикторов ответа на альтернативные схемы
ванию АКТГ (синтетического или интактного) для лечения при резистентном течении заболевания
инициальной терапии ИМН не могут быть даны. в настоящее время нет. Отсутствие ответа на один
вид лечения не является достоверным предиктором
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ безуспешности других режимов терапии.
ИССЛЕДОВАНИЙ
ОБОСНОВАНИЕ
• Необходимо проведение крупных РКИ
с длительным периодом наблюдения для Отсутствие ответа на инициальную терапию
оценки эффективности ММФ в сочетании наблюдается у 10–30% пациентов после завер-
с кортикостероидами как инициальной те- шения полного курса лечения. Имеется низкая
рапии ИМН в сравнении с общепринятыми степень доказательности того, что резистентность
схемами. к одному режиму терапии не является надежным
• Необходимо проведение РКИ для сравне- предиктором безуспешности применения другого
ния ритуксимаба с циклической терапией режима.
алкилирующими препаратами/кортикосте- Если после проведения циклической терапии
роидами или КНИ в качестве инициальной алкилирующими препаратами/кортикостероидами
терапии ИМН с нефротическим синдро- ремиссия не наступает, альтернативой являются
мом. КНИ. Циклоспорин изучен лучше, хотя было
• Необходимо проведение РКИ для сравнения показано, что и такролимус также обеспечивает
синтетического или нативного (интактного высокую частоту ремиссий, сравнимую с общей
свиного) АКТГ в форме геля с циклической частотой ответов при комбинированной терапии
терапией алкилирующими препаратами/ стероидами и алкилирующими препаратами, осо-
кортикостероидами или КНИ в качестве бенно при его длительном применении в комбина-
инициальной терапии ИМН с нефротиче- ции со средними дозами стероидов [249].
ским синдромом. У многих резистентных к терапии пациентов
отмечается также нарушение функции почек.
7.6. Лечение ИМН, резистентной к рекомендуемой Проведено всего одно небольшое РКИ с исполь-
инициальной терапии зованием циклоспорина у пациентов с высокой
7.6.1. Мы предлагаем проводить лечение пациентов, протеинурией (>10  г/л) и прогрессирующей
резистентных к инициальной терапии алкили- почечной недостаточностью (исходный КлКр
рующими препаратами/кортикостероидами, с около 55 мл/мин). В нем показано значительное
использованием КНИ (2C). уменьшение степени потери почечной функции
ГЛАВА 7. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ МЕМБРАНОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ 79

при лечении циклоспорином [251]. Для паци- стициальным нефритом или интенсивной иммуно-
ентов, получавших циклоспорин в качестве супрессивной терапии у пациентов с полулунным
инициальной терапии и не ответивших на него нефритом (см. главы 13 и 14).
после как минимум 6-месячного лечения, мы Наконец, пульсы метилпреднизолона в/в в
предлагаем терапию на основе алкилирующих качестве монотерапии не следует использовать
препаратов, с использованием тех же режимов, для лечения резистентных вариантов заболевания,
как и при инициальной терапии этими препара- если только стабильное течение ИМН не сменяется
тами. Однако следует иметь в виду, что побочные быстропрогрессирующим течением и наслоение
эффекты могут наблюдаться с большей частотой у экстракапиллярного (полулунного) ГН на ИМН
пациентов со стабильным или прогрессирующим не доказано с помощью биопсии почки.
нарушением функции почек. В настоящее время
в Великобритании проводится рандомизирован- РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
ное исследование, посвященное сравнительной ИССЛЕДОВАНИЙ
безопасности и эффективности консервативной
терапии, алкилирующих препаратов и КНИ в • Необходимо проведение РКИ для оценки
группе пациентов с ИМН (ISRCTN 99959692), риска и преимуществ применения ритукси-
результаты этого исследования могут повлиять маба, ММФ и АКТГ в лечении пациентов
на рекомендации в этой области. с ИМН, резистентных к терапии первой
У пациентов с почечной недостаточностью [243, линии.
251] костный мозг более восприимчив к токсиче- • Необходимо проведение РКИ для оценки
скому воздействию алкилирующих препаратов, у риска и преимуществ применения цикли-
них также может наблюдаться большая предраспо- ческих режимов на основе алкилирующих
ложенность к инфекциям. Поэтому рекомендуется препаратов/кортикостероидов или режимов
не назначать суточную дозу хлорамбуцила свыше на основе КНИ у пациентов с нарушенной
0,1 мг/кг, и дозу циклофосфамида свыше 1,5 мг/ функцией почек.
кг у пациентов с СКр >2,0 мг/дл [>177 мкмоль/л]
[276] и ограничивать общую длительность терапии 7.7. Лечение рецидивов нефротического синдрома
6 месяцами или менее. Следует ожидать большей у взрослых с ИМН
частоты побочных эффектов на фоне этой терапии. 7.7.1. Мы предлагаем проводить лечение рецидивов
Использование КНИ у данной группы пациентов нефротического синдрома повторными курса-
также может быть ассоциировано с ухудшением ми тех же препаратов, которые ранее вызвали
функции почек из-за присоединения нефроток- ремиссию (2D).
сичности. 7.7.2. В тех случаях, когда в качестве инициальной те-
Роль ММФ, ритуксимаба или АКТГ у паци- рапии использовались циклические 6-месячные
ентов, резистентных к терапии как на основе курсы кортикостероидов/алкилирующх препа-
алкилирующих препаратов, так и на основе КНИ, ратов (см. рекомендацию 7.2.1), мы предлагаем
остается неопределенной, РКИ в этой области не повторять эту схему для лечения рецидивов не
проводились [111, 205, 263, 265, 272, 274, 277]. более одного раза (2B).
При быстром ухудшении функции почек у
больных с ИМН следует предполагать наличие ПРЕДПОСЫЛКИ
дополнительных причинных факторов. Быстро-
прогрессирующая почечная недостаточность мо- Клинические исследования с использованием
жет явиться результатом острого аллергического при ИМН циклического лечения с чередованием
интерстициального нефрита у пациентов с ИМН, стероидов/алкилирующих препаратов или КНИ
получающих диуретики, антибактериальные пре- продемонстрировали превосходную, в том числе
параты или нестероидные противовоспалительные и отдаленную, почечную выживаемость у пациен-
препараты. Наслоение полулунного ГН, ассоции- тов с полной или частичной ремиссией. Однако
рованного с антителами к ГБМ или АНЦА, также, рецидивы нефротического синдрома возникают
хотя и в редких случаях, может развиваться у па- у 25–30% пациентов в течение 5 лет после пре-
циентов с высокой протеинурией [278, 279]. Для кращения терапии алкилирующими препаратами
подтверждения диагноза часто требуется выпол- и у 40–50% пациентов в течение 1 года после пре-
нение биопсии почки, что оправдано, поскольку кращения терапии КНИ. Пациентам, достигшим
возможно полное восстановление функции почек полной или частичной ремиссии, при рецидиве
после курса кортикостероидов внутрь в высоких нефротического синдрома может быть назначен
дозах у пациентов с острым аллергическим интер- второй курс терапии [280].
80 ГЛАВА 7. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ МЕМБРАНОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ

ОБОСНОВАНИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ


ИССЛЕДОВАНИЙ
Имеется очень низкая степень доказательно-
сти, чтобы предполагать, что ответ на повторное • Необходимо проведение РКИ для иссле-
лечение при рецидиве будет идентичен наблюдав- дования эффективности и безопасности
шемуся при лечении первого эпизода. назначения ММФ, ритуксимаба или АКТГ
Имеется средняя степени доказательности, при рецидивах у пациентов с ИМН.
чтобы предполагать наличие значительного риска
развития новообразований, оппортунистических 7.8. Лечение ИМН у детей
инфекций и нарушения репродуктивной функции 7.8.1. Мы предлагаем проводить лечение ИМН у де-
при длительном использовании алкилирующих тей, согласно рекомендациям по лечению ИМН
препаратов. у взрослых (2C) (см. рекомендации 7.2.1 и 7.3.1).
При рецидиве нефротического синдрома у 7.8.2. Мы предлагаем не назначать детям более одного
больных с ИМН, ранее достигших ремиссии, по- курса циклической терапии кортикостероида-
вторный курс терапии кортикостероидами/алкили- ми/алкилирующими препаратами (2D).
рующими препаратами или КНИ может достаточно
часто, хотя и не во всех случаях, индуцировать
ПРЕДПОСЫЛКИ
повторную ремиссию.
Большая часть данных, касающихся повторных ИМН у детей встречается редко, и обычно про-
курсов иммуносупрессивной терапии, касается является нефротическим синдромом или бессимп­
пациентов, у которых рецидивы наблюдались по- томной протеинурией. Лишь менее 5% всех случаев
сле частичной ремиссии и функция почек была нефротического синдрома у детей приходится на
нормальной [281, 282]. Не было проведено РКИ у долю ИМН [286, 287]. Большинство случаев (>75%)
пациентов с ИМН, рецидивом после первого курса МН у детей вторичные и связаны с хроническими
терапии и нарушением функции почек [283]. вирусными инфекциям (в том числе вирусным ге-
Возможность развития онкозаболеваний – патитом В), аутоиммунными заболеваниями (СКВ,
главная проблема при длительном применении тиреоидит) или лекарственными препаратами.
алкилирующих препаратов. Кумулятивная доза
циклофосфамида более 36 г (эквивалентно 100 мг/ ОБОСНОВАНИЕ
сутки ежедневно в течение 1 года) ассоциирова-
на с повышением риска развития рака мочевого Имеется лишь низкая степень доказательности
пузыря в 9,5 раза у пациентов с гранулематозом в пользу того, чтобы предлагать проводить лечение
Вегенера. Продолжительное лечение ассоцииро- у детей с ИМН с использованием тех же режимов,
вано с повышенным риском лимфопролифера- что и у взрослых, с соответствующей коррекцией
тивных, миелодиспластических и лейкемических доз препаратов.
заболеваний [284]. Исходя из этого, повторные Большая часть сведений о естественном течении
(более двух) курсы алкилирующих препаратов не ИМН у детей, о вариантах лечения и отдаленных
рекомендуются. исходах получена из небольших, неконтролируе-
Нетяжелые рецидивы (возникновение субнеф- мых наблюдательных исследований [288], свиде-
ротической протеинурии после полной ремиссии) тельствующих об относительно высокой частоте
не требуют специфической терапии, таких боль- спонтанных ремиссий и о низкой вероятности
ных следует вести консервативно. Артериальное развития тХПН. Детям с ИМН обычно не требуется
давление необходимо поддерживать на уровне никакой иной терапии, кроме консервативной, за
<125/75  мм рт.  ст., с использованием иАПФ или исключением случаев тяжелого течения, и частота
БРА в качестве терапии первой линии (см. главу 1). спонтанных ремиссий у детей представляется более
При рецидивах у больных с ИМН могут рас- высокой по сравнению со взрослыми. У детей с
сматриваться другие препараты, такие как ММФ, тяжелой симптоматикой предлагается использо-
ритуксимаб или АКТГ. Имеется ряд доказательств, вать те же комбинации лекарственных препаратов,
полученных в наблюдательных исследованиях, что и у взрослых, с соответствующей коррекцией
о благоприятном воздействии ритуксимаба у па- дозировок [289]. В большинстве протоколов ис-
циентов с рецидивами, возникающими на фоне пользуют хлорамбуцил 0,15–0,2  мг/кг/сутки или
снижения дозы КНИ (КНИ-зависимость) [285], циклофосфамид 2 мг/кг/сутки в течение 8–12 не-
но доказательств в настоящее время недостаточ- дель, в сочетании с преднизоном, назначаемым в
но, чтобы они могли служить основанием для альтернирующем режиме. Риск развития гонадо-
специфических рекомендаций. токсичности при назначении хлорамбуцила или
ГЛАВА 7. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ МЕМБРАНОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ 81

циклофосфамида у мальчиков выше, чем у девочек, ПРЕДПОСЫЛКИ


и зависит как от длительности терапии, так и от
общей дозы препаратов [290]. Кумулятивная доза ИМН представляет особый риск развития ве-
циклофосфамида не должна превышать 200 мг/кг нозной тромбоэмболии и спонтанных сосудистых
во избежание гонадотоксичности. тромбозов (таких как тромбоз глубоких вен или
Не имеется данных, касающихся использования тромбоз/эмболия легочных артерий), более вы-
КНИ у детей с ИМН, применение КНИ у детей сокий по сравнению с другими заболеваниями,
основывается только на доказательствах, полу- протекающими с нефротическим синдромом
ченных в РКИ у взрослых пациентов. Применение (см. главу 1) [301–303]. Возможно, это относится
ММФ, ритуксимаба или АКТГ у детей не изучено и к другим первичным ГН, ассоциированным с
(см. также табл. 19). тяжелым нефротическим синдромом, но дока-
зательная база недостаточна. РКИ по изучению
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ профилактической антикоагулянтной терапии при
ИМН с нефротическим синдромом не проводились
ИССЛЕДОВАНИЙ
[301–303].
• Отсутствие РКИ по лечению ИМН у детей
делает рекомендации и предложения диску- ОБОСНОВАНИЕ
табельными. Необходимо проведение РКИ с
целью сравнения алкилирующих препаратов Имеется очень низкая степень доказательности,
и КНИ в качестве инициальной терапии у чтобы предлагать профилактическую антикоагу-
детей с ИМН и нефротическим синдромом. лянтную терапию варфарином у пациентов с ИМН
и тяжелым нефротическим синдромом. Однако
7.9. Профилактическое назначение антикоагулян- на основании модели Маркова (моделирование
тов при ИМН ожидаемого соотношения «риск/выгода»), осно-
7.9.1. Мы предлагаем проводить профилактическую ванной на наблюдательных исследованиях, про-
антикоагулянтную терапию с использованием филактическая антикоагулянтная терапия должна
варфарина внутрь пациентам с ИМН и нефроти- рассматриваться в случаях, когда концентрация
ческим синдромом при значительном снижении сывороточного альбумина составляет <2,0–2,5 г/дл
сывороточного альбумина (<2,5 г/дл [<25 г/л]) (<20–25 г/л) и имеется один или более признаков:
и наличии дополнительных факторов риска протеинурия >10 г/сутки; ИМТ >35 кг/м2; тромбо-
тромбозов (2C). эмболии в анамнезе у пациента, семейный анамнез

Таблица 19. Исследования при МН в педиатрии

Персисти-
НС, Стероиды, Другая Ремиссии, ХПН, тХПН,
Автор n рование
% % иммуносупрессия % % %
заболевания
Habib et al. [291] 50 72 54 44% (мехлоретамин 52 38 ? 10
и хлорамбуцил)
Olbing et al. [292] 9 78 89 22% циклофосфамид, 33 33 33 0
11% азатиоприн
Chan and Tsao [293] 10 80 100 Нет 50 40 0 10
Tranin et al. [294] 14 79 79 57% «цитостатики» 43 29 7 21
Latham et al. [295] 14 100 ≤93 ≤93% циклофосфамид 29 50 7 14
Ramirez at al. [296] 22 82 50 5% азатиоприн + 27 45 23 5
циклофосфамид
5% хлорамбуцил
Tsukahara et al. [(297] 12 25 42 17% циклофосфамид 67 33 0 0
Lee et al. [298] 19 58 84 16% циклоспорин 68 16 5 11
Chen et al. ]299] 13 38 77 38% КНИ ? 61 23 0
23% азатиоприн или ММФ
Valentini et al. [300] 12 75 83 58 % циклофосфамид 75 17 8 0
ХПН – хроническая почечная недостаточность, тХПН – терминальная хроническая почечная недостаточность, ММФ – микофенолата мофетил
С любезного разрешения от Springer Science+Business Media: Pediatr Nephrol. Membranous nephropathy in children: clinical presentation and
therapeutic approach. 2010; 25: 1419–1428. Menon S., Valentini R.P. [288].
82 ГЛАВА 7. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ МЕМБРАНОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ

тромбоэмболий с документированной генетиче- ния для профилактики тромбозов. Длительность


ской предрасположенностью; застойная сердечная профилактической антикоагулянтной терапии,
недостаточность, класс III или IV NYHA; недавнее необходимая для достижения оптимального со-
хирургическое вмешательство на брюшной полости отношения «риск/польза», неизвестна, представ-
или ортопедическое вмешательство; продолжи- ляется рациональным продолжать лечение до тех
тельная иммобилизация [301–303]. пор, пока у пациента сохраняется нефротический
Лечению варфарином всегда должно пред­ синдром с уровнем сывороточного альбумина
шествовать кратковременное применение ге- <3 г/дл (<30 г/л).
парина (фракционированного или нефрак­
ционированного) в дозировке, достаточной для РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
удлинения времени свертывания. Может потре- ИССЛЕДОВАНИЙ
боваться коррекция дозы фракционированного
гепарина, если имеется нарушение функции почек. Необходимо проведение РКИ для изучения
В связи с недостаточным опытом применения профилактического применения варфарина у
новых оральных или парентеральных антикоагу- пациентов с ИМН и нефротическим синдромом
лянтов при нефротическом синдроме невозможно с дополнительными факторами риска развития
дать рекомендации относительно их использова- тромбоэмболических осложнений и без них.
83

ГЛАВА 8. ИДИОПАТИЧЕСКИЙ
МЕМБРАНОПРОЛИФЕРАТИВНЫЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ

ВВЕДЕНИЕ Тип II МПГН, с электронно-плотными интрамем-


бранозными депозитами, содержащими только
В этой главе представлены рекомендации для компоненты комплемента и не содержащими им-
МПГН предположительно неизвестной причины муноглобулинов [305, 309], известен как «болезнь
(идиопатического МПГН) у детей и взрослых. плотных депозитов». Его этиология в настоящее
Финансовые последствия широкого применения время четко установлена и связана с наследствен-
данных Рекомендаций рассмотрены в главе 2. ными или приобретенными нарушениями регу-
ляторных белков комплемента [305, 311]. Осталь-
8.1. Оценка МПГН ные, еще более редкие варианты (III тип МПГН),
8.1.1. Обследовать пациентов с гистологической (све- также диагностируются на основании изменений
тооптической) картиной МПГН для выявления базальной мембраны клубочков и локализации
основного заболевания, прежде чем решать во- электронно-плотных депозитов. Иммуноморфоло-
прос о применении специфической терапии (см. гические варианты выделяются и разграничивают-
табл. 20) (нет степени). ся на основании депозиции иммуноглобулинов и/
или С3-компонентов комплемента в клубочках. Те
ПРЕДПОСЫЛКИ из них, при которых откладывается исключительно
С3, получили название С3-гломерулонефрита [305,
МПГН – это морфологический «профиль» или 307, 308, 311].
«вариант повреждения», выявляемый методом Лечение МПГН в большой степени зависит от
световой микроскопии при многих заболеваниях четкой идентификации причин, с которыми ассо-
(см. табл. 20) [304, 305]. У пациентов, как правило, циирован этот вариант повреждения (см. табл. 20).
наблюдаются нефротический синдром, артериаль- У некоторых пациентов в патогенез МПГН (I, II и
ная гипертензия, клубочковая гематурия и про- III типов, а также С3-ГН) может вовлекаться С3-
грессирующая почечная дисфункция [304, 305]. нефритический фактор, представляющий собой
Обычно, хотя и не всегда, наблюдается снижение аутоантитела к С3bВb-компоненту комплемента
концентрации компонентов комплемента в сыво- [312, 313].
ротке крови (С3 и/или С4) [305, 306]. Идиопатический МПГН диагностируют при
МПГН подразделяется на несколько типов исключении всех возможных причин, вызывающих
в зависимости от локализации и выраженности повреждение этого типа, причем обычно тогда,
депозитов, состоящих из иммуноглобулинов и/ когда гистологически выявляется МПГН I типа.
или комплемента. Традиционная классификация, Идиопатический МПГН I типа редко наблюдается
основанная на характере ультраструктурных из- в развитых странах, но остается относительно рас-
менений, выделяет три типа МПГН: I, II или III. пространенной, хотя в последнее время в меньшей
Однако в последнее время на смену этому подходу степени, причиной нефротического синдрома в
пришла новая классификация, базирующаяся на развивающихся странах, особенно в странах с энде-
данных иммуноморфологического исследования мическими инфекционными заболеваниями [314].
[307, 308]. Тип I МПГН ассоциирован с наличием
субэндотелиальных и мезангиальных электронно- ОБОСНОВАНИЕ
плотных депозитов, содержащих иммуноглобу-
лины и/или С3 [305, 309, 310], и чаще выявляется • Учитывая гетерогенность причин и ва-
при хронических гепатитах В или С (см. главу 9). риантов гистологического повреждения

Таблица 20. Заболевания, ассоциированные с гистологической картиной


мембранопролиферативного ГН

Хронические инфекции (особенно гепатит C)


Аутоиммунные заболевания (особенно ВН)
Моноклональные гаммапатии (особенно болезнь отложения легких цепей и болезнь отложения моноклонального ИГ-G)
Нарушения регуляции комплемента (особенно дефицит фактора H)
Хронические тромботические микроангиопатии и их последствия
ГН – гломерулонефрит, ВН – волчаночный нефрит.
84 ГЛАВА 8. ИДИОПАТИЧЕСКИЙ МЕМБРАНОПРОЛИФЕРАТИВНЫЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ

при МПГН, все пациенты с МПГН должны чение составляют лишь некоторые развивающиеся
быть тщательно обследованы для исключе- страны, где распространены эндемические инфек-
ния известных заболеваний, вызывающих ционные заболевания. Результаты немногочислен-
этот тип повреждения, прежде чем может ных РКИ, посвященных лечению МПГН у детей
быть диагностирован идиопатический и взрослых, неоднозначны и противоречивы [304,
МПГН и прежде чем может быть принято 305]. Большинство этих исследований отличались
решение о специфической терапии. некорректным дизайном и имели недостаточную
статистическую силу, поэтому доказательная
8.2. Лечение идиопатического МПГН база рекомендаций по лечению идиопатического
8.2.1. В тех случаях, когда у взрослых пациентов и МПГН очень слабая. Сообщения, представленные
детей МПГН протекает с нефротическим син- ранее об успехе комбинированной терапии аспири-
дромом и прогрессирующим снижением функции ном и дипиридамолом в лечении идиопатического
почек и рассматривается как идиопатический, МПГН, позднее были опровергнуты [315, 316], и
мы предлагаем в качестве инициальной терапии преимущества «антитромбоцитарной» терапии при
назначать циклофосфамид внутрь или ММФ в МПГН остаются сомнительными [317, 318].
сочетании с низкими дозами кортикостероидов В наблюдательных исследованиях и в един-
через день или ежедневно, на срок не более ственном РКИ как будто бы наблюдался эффект
6 месяцев (2D). при длительном назначении кортикостероидов в
альтернирующем режиме у детей с «идиопатиче-
ОБОСНОВАНИЕ ским» МПГН, но результаты были неоднозначны,
а в последующем не было проведено РКИ, под-
• Имеется очень низкая степень доказатель- тверждающих этот эффект [319–322].
ности, позволяющая предлагать использо- Преимущества иммуносупрессивной терапии
вание иммуносупрессивных препаратов в (циклофосфамидом или ММФ), часто в комби-
сочетании с кортикостероидами для лечения нации с высокими дозами стероидов (в/в или
идиопатического (тип I) МПГН, протекаю- внутрь) никогда не были показаны в РКИ. Однако
щего с нефротическим синдромом и/или небольшие наблюдательные исследования с ко-
нарушением функции почек. ротким периодом наблюдения свидетельствовали
МПГН диагностируют при исключении всех об эффективности такого лечения, главным об-
известных причин, при которых может выявляться разом у пациентов с быстропрогрессирующим
данная гистологическая картина. В случаях вторич- течением при наличии полулуний, либо у больных
ного МПГН, т. е. при установлении причины, вы- с прогрессированием заболевания на фоне перси-
звавшей такой вариант повреждения (см. табл. 20), стирующего тяжелого нефротического синдрома
лечение должно быть направлено на устранение [145, 317, 323–329]. Систематические ошибки,
этой причины. Обзор доказательств, касающихся связанные с предпочтительной публикацией по-
лечения состояний, перечисленных в таблице 20, ложительных результатов, могли сказаться и на
не входит в задачу настоящих Рекомендаций. этих сообщениях. Прогрессирующая почечная не-
В  этом разделе рассматриваются только пациен- достаточность остается единственным показанием
ты, у которых не выявлено известных причин или к иммуносупрессивному лечению, но имеющаяся
патогенетических механизмов, которые могли бы доказательная база эффективности и безопасности
вызвать гистологические повреждения, характер- этого лечения слабая. Лечение случаев МПГН с
ные для МПГН. У большинства из этих пациентов наслоением распространенных полулуний и про-
при электронной микроскопии выявляется I тип грессирующей почечной недостаточностью обсуж-
МПГН. дается в главах 13 и 14.
В большинстве ранних сообщений о лечении
«идиопатического» МПГН в анализ, по всей ве- РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
роятности, включались и нераспознанные случаи ИССЛЕДОВАНИЙ
вторичного МПГН. Поэтому в настоящее время,
с учетом современных представлений об иммуно- Необходимо проведение РКИ с целью выяс-
патогенезе, результаты этих исследований должны нения влияния кортикостероидов в комбинации
быть интерпретированы с осторожностью [304, 305, с иммуносупрессивными препаратами, такими
307, 308]. Истинный «идиопатический» МПГН в как циклофосфамид, ММФ или ритуксимаб, при
настоящее время встречается очень редко, исклю- «идиопатическом» МПГН у взрослых и детей.
85

ГЛАВА 9. ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЫ, СВЯЗАННЫЕ


С ИНФЕКЦИЯМИ

9.1. Мы предлагаем проведение адекватного лече- тированных взрослых с постинфекционным ГН


ния инфекционного заболевания и стандартные значительно хуже, полные ремиссии развиваются
подходы к лечению почечных проявлений для менее чем в 50% случаев при длительном периоде
следующих гломерулонефритов, связанных с наблюдения [333].
инфекциями (2D):
• постстрептококковый ГН; ПОСТСТРЕПТОКОККОВЫЙ ГН.
• ГН при инфекционном эндокардите; ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ
• шунт-нефрит.
Диагноз постстрептококкового ГН может быть
ВВЕДЕНИЕ установлен, если у пациента с клиникой острого
ГН имеются указания на предшествующую стреп-
В этой главе представлены рекомендации по ле- тококковую инфекцию. Нефрит может возникнуть
чению ГН, связанных с инфекциями – бактериаль- через 5–7 дней после стрептококкового тонзиллита
ными, вирусными, грибковыми, протозойными и или через 4–6 недель после импетиго [334].
гельминтными (табл. 21). Финансовые последствия Природа нефритогенного стрептококково-
широкого применения данных Рекомендаций рас- го антигена все еще остается неустановленной
смотрены в главе 2. [334–336]. Биопсия почки показана лишь в случаях
сомнительного диагноза либо для уточнения про-
ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЫ, гноза и/или обоснования необходимости терапии.
ОБУСЛОВЛЕННЫЕ БАКТЕРИАЛЬНОЙ При гистологическом исследовании выявляется
ИНФЕКЦИЕЙ. картина острого эндокапиллярного ГН с мезан-
гиальными и интракапиллярными гранулярными
ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ
иммунными депозитами.
Прототипом ГН, обусловленного бактериаль- Клинические проявления острого нефрити-
ной инфекцией (называемого также постинфек- ческого синдрома обычно сохраняются не более
ционным ГН), является постстрептококковый 2 недель. Менее чем у 4% детей с постстрептокок-
ГН, он чаще всего встречается у детей после ковым ГН имеет место массивная протеинурия, в
фарингита или кожной инфекции (импетиго), редких случаях может развиться полулунный ГН с
вызванных специфическим нефритогенным быстропрогрессирующим нарушением функции
штаммом стрептококка, и обычно имеет благо- почек. Уровень С3-фракции комплемента обычно
приятный прогноз. нормализуется спустя 8–10 недель после выявле-
Однако в последние десятилетия спектр пост­ ния инфекции. Персистируюшая более 3 месяцев
инфекционных ГН значительно изменился. гипокомплементемия может явиться показанием
Частота постстрептококкового ГН, особенно в к нефробиопсии, если она не была выполнена до
эпидемической форме, в индустриальных странах этого. При гипокомплементемическом ГН обычно
существенно снизилась. В последних сообщениях о выявляются гистологические изменения, характер-
сериях наблюдений отмечается, что стрептококко- ные для МПГН.
вая инфекция выявляется только в 28–47% случаях Краткосрочный прогноз острой фазы пост-
острого ГН, тогда как Staphylococcus aureus или стрептококкового ГН у детей обычно благоприя-
Staphylococcus epidermidis были выделены в 12–24% тен, в то время как у пожилых пациентов леталь-
случаев, а грамотрицательные бактерии – до 22% ность, по данным некоторых сообщений, достигает
случаев [330–332]. Инфекционный эндокардит 20%. Отдаленный прогноз постстрептококкового
и шунт-инфекции также часто ассоциированы с ГН все еще остается предметом обсуждения, хотя
постинфекционным ГН. Более того, атипичный случаи развития тХПН в исследованиях с 15-лет-
постинфекционный ГН возникает большей частью ним периодом наблюдения составляют менее 1%
у иммуноскомпрометированных взрослых, напри- (за исключением пожилых пациентов с перси-
мер при алкоголизме, сахарном диабете, пагубном стирующей протеинурией, у которых отдаленный
пристрастии к некоторым медикаментам. И если прогноз хуже) [333, 334].
дети с типичным постстрептококковым ГН, как При документированном подтверждении
правило, спонтанно выздоравливают через не- стрептококковой инфекции следует проводить
сколько недель, прогноз у иммуноскомпроме- лечение пенициллином (или эритромицином,
86 ГЛАВА 9. ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ИНФЕКЦИЯМИ

Таблица 21. Инфекции, ассоциированные с гломерулонефритом

Бактериальные Вирусные
Mycobacterium leprae, M. tuberculosis Гепатит В и С
Treponema pallidum Вирус иммунодефицита человека
Salmonella typhi, S. paratyphi, S. typhimurium Вирус Эпштейна–Барр
Streptococcus pneumoniae, S. viridans, S. pyogenes Вирус Коксаки В
Staphylococcus aureus, S. epidermidis, S. albus Вирус ECHO
Разновидности Leptospiraa Цитомегаловирус
Yersinia enterocoliticaa Ветрянка
Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeaea Свинка
Corynebacterium diphtheriaea Краснуха
Coxiella burnettif Грипп
Brucella abortusa
Listeria monocytogenesa
Грибковые
Histoplasma capsulaturrf
Candidaa
Coccidiodes immitisa
Протозойные Гельминтные
Plasmodium malariae, P. falciparum Schistosoma mansoni, S. japonicum, S. haematobium
Leishmania donovani Wuchereria bancrofti
Toxoplasma gondii Brugia malayi
Trypanosoma cruzi, T. bruci Loa loa
Toxocara canis Onchocerca volvulus
Strongyloides stercoralisa Trichinella spiralisa
Сообщения об отдельных случаях
a

если у пациента аллергия к пенициллину) с це- РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ


лью купирования стрептококковой инфекции и ИССЛЕДОВАНИЙ
предупреждения инфицирования нефритоген-
ным стрептококком родственников и иных лиц, • Необходимо проведение РКИ для оценки
находящихся в контакте с пациентом. При этом эффективности лечения полулунного пост-
антибиотики не способствуют обратному развитию стрептококкового ГН кортикостероидами.
ГН, так как вызванные иммунными комплексами • Необходимо изучение природы стрептокок-
повреждения клубочков уже успевают возникнуть кового антигена как основы для развития
к началу лечения. иммунопрофилактической терапии.
Лечение острого нефритического синдрома,
особенно у взрослых, требует госпитализации ГН, АССОЦИИРОВАННЫЙ
в случаях, когда имеется тяжелая артериальная С ИНФЕКЦИОННЫМ ЭНДОКАРДИТОМ.
гипертония или сердечная недостаточность. Ги- ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ
пертензия и отеки обычно разрешаются после
восстановления диуреза. Взрослым пациентам Естественное течение ГН, ассоциированного
при персистировании мочевого синдрома более с инфекционным эндокардитом, значительно из-
6 месяцев, особенно если протеинурия превышает менилось в связи с изменением эпидемиологии
1 г/сутки, следует назначать иАПФ или БРА, как этого заболевания и с использованием антибио-
и при других протеинурических гломерулярных тиков [337–340].
заболеваниях (см. главу 2). Отдаленный прогноз В США диагностируется приблизительно
хуже у тех пациентов, особенно взрослых, у кого 40  случаев инфекционного эндокардита на мил-
протеинурия сохраняется более 6 месяцев [337]. лион населения ежегодно, при этом возрастает
Пульстерапия метилпреднизолоном в/в может заболеваемость среди людей старшего возраста
обсуждаться у пациентов с распространенными и лиц без предшествующего заболевания сердца,
полулуниями и быстропрогрессирующим ГН, факторами риска являются в/в использование нар-
исходя из данных, касающихся других типов бы- котиков, протезирование клапанов и врожденные
стропрогрессирующего и полулунного ГН, хотя пороки сердца. Ведущей причиной возникновения
доказательств, основанных на РКИ, нет. инфекционного эндокардита в настоящее время
ГЛАВА 9. ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ИНФЕКЦИЯМИ 87

стал золотистый стафилококк, пришедший на epidermidis или Staphylococcus aureus. В противо-


смену зеленящему стрептококку. Частота ГН, ас- положность вентрикуло-сосудистым шунтам
социированного со стафилококковым (вызванным вен­трикуло-перитонеальные шунты редко ослож-
Staphylococcus aureus) инфекционным эндокарди- няются развитием ГН.
том, возросла с 22 до 78%, самый высокий риск Поздняя диагностика, и как следствие – позд-
заболевания отмечается при употреблении нарко- нее начало антибактериальной терапии и позднее
тиков внутривенно. Наиболее типичные гистоло- удаление шунта приводят к ухудшению почечного
гические находки – очаговый и сегментарный про- прогноза.
лиферативный ГН, часто в сочетании с очаговыми
полулуниями. У некоторых пациентов могут быть РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
обнаружены диффузные эндокапиллярные по- ИССЛЕДОВАНИЙ
вреждения, с полулуниями или без них [337–340].
Ближайший прогноз ГН хороший и во многом • Необходимы многоцентровые наблюдатель-
определяется эрадикацией инфекции на фоне ные исследования для выяснения частоты
применения в течение 4–6 недель правильно по- возникновения, распространенности и от-
добранной антибактериальной терапии. даленного прогноза шунт-нефритов.

9.2. ГН, связанный с HCV-инфекцией (см. также


РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
опубликованные Рекомендации KDIGO по
ИССЛЕДОВАНИЙ
предотвращению, диагностике, оценке и ле-
• Необходимы многоцентровые исследования чению гепатита С при хронической болезни
с целью выяснения частоты возникновения, почек)
распространенности и отдаленного прогноза 9.2.1. Для HCV-инфицированных пациентов с ХБП
ГН, ассоциированных с инфекционным 1-й и 2-й стадии и ГН мы предлагаем комби-
эндокардитом. нированную антиретровирусную терапию с ис-
пользованием пегилированного интерферона и
ШУНТ-НЕФРИТ. рибавирина, так же как и для общей популяции
ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ (2C) [основано на рекомендации KDIGO HCV
2.2.1].
Шунт-нефрит представляет собой иммуно- 9.2.1.1. Доза рибавирина должна быть модифи-
комплексный ГН, возникающий как осложнение цирована в зависимости от переноси-
хронического инфицирования вентрикуло- мости пациентом и состояния функции
атриальных или вентрикуло-югулярных шунтов, почек (нет степени).
установленных в связи с гидроцефалией [341]. 9.2.2. Для HCV-инфицированных пациентов с ХБП
Диагноз основывается на клинических при- 3, 4, и 5-й стадии не на диализе мы предлагаем
знаках заболевания почек (наиболее часто микро- проводить монотерапию пегилированным ин-
гематурия, протеинурия, нередко нефротического терфероном в дозировках, модифицированных
уровня, иногда повышение уровня СКр и арте- в соответствии с состоянием функции почек
риальная гипертензия) при длительной лихо- (2D) [основано на рекомендации KDIGO HCV
радке или признаках хронической инфекции у 2.2.2].
пациентов с вентрикуло-сосудистыми шунтами, 9.2.3. Для пациентов с HCV и смешанной криогло-
имплантированными для лечения гидроцефалии. булинемией (ИГ-G/ИГ-M), нефротической
При гистологическом исследовании типичной протеинурией и признаками прогрессирующего
находкой является МПГН I типа, с гранулярными заболевания почек или с явным обострением
депозитами ИГ-G, ИГ-M и C3 и электронно- криоглобулинемии мы предлагаем лечение плаз-
плотными мезангиальными и субэндотелиальны- маферезом, ритуксимабом или циклофосфами-
ми депозитами. дом в сочетании с метил-преднизолоном в/в и
Почечный прогноз шунт-нефрита благоприятен проведение сопутствующей противовирусной
в случае ранней установки диагноза и своевремен- терапии (2D).
ного лечения инфекции. Вентрикуло-сосудистые
шунты могут инфицироваться примерно в 30% ПРЕДПОСЫЛКИ
случаев. ГН может развиваться в 0,7–2% случаев
инфицирования шунтов, и в интервале от 2 меся- HCV-инфекция является важной пробле-
цев до нескольких лет после установления шунта. мой здравоохранения, в мире насчитывается до
Возбудителем обычно является Staphylococcus 130–170 миллионов людей, инфицированных ви-
88 ГЛАВА 9. ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ИНФЕКЦИЯМИ

русом гепатита С [343–345]. HCV часто вызывает мендациях KDIGO по предотвращению, диагности-
внепеченочные проявления, включая смешанную ке, оценке и лечению гепатита С при хронических
криоглобулинемию, лимфопролиферативные за- заболеваниях почек [342].
болевания, синдром Шегрена и заболевания почек.
Главной проблемой является нехватка безопасных ОБОСНОВАНИЕ
и эффективных препаратов для лечения HCV-
инфицированных пациентов с ХБП [346]. К сожа- • Имеется низкая степень доказательнос­
лению, не проводились крупные клинические ис- ти, чтобы рекомендовать лечение НСV-
следования у пациентов с НСV-ассоциированным ассоциированного ГН. Лечение должно быть
поражением почек, поэтому доказательно обосно- направлено на ограничение или элиминацию
ванные рекомендации по лечению для этой группы репликации HCV и уменьшение образования
пациентов не могут быть представлены. Тем не ме- и отложения в клубочках HCV-содержащих
нее мы экстраполировали принципы лечения НСV иммунных комплексов (включающих крио-
из массива данных, касающихся популяции паци- глобулины).
ентов без поражения почек, с соответствующей и • Имеется низкая степень доказательности,
необходимой модификацией дозы препаратов. чтобы рекомендовать коррекцию доз ин-
Вовлечение почек при НСV-инфекции чаще терферона и рибавирина в зависимости от
всего ассоциировано с криоглобулинемией II типа уровня функций почек.
и клинически проявляется протеинурией, микроге- • Имеется очень низкая степень доказа-
матурией, артериальной гипертензией и легким или тельности, чтобы предлагать пациентам с
умеренным нарушением функции почек [347, 348]. НСV-ассоциированным ГН и тяжелым по-
При гистологическом исследовании, как прави- ражением почек проведение дополнитель-
ло, обнаруживаются изменения, соответствующие ного лечения иммуносупрессантами и/или
МПГН I типа [349]. Кроме того, может присут- кортикостероидами и/или плазмообменом.
ствовать васкулит мелких или средних почечных Лучшим прогностическим признаком отдален-
артерий. При иммунофлюоресценции обычно ного исхода HCV-ассоциированного ГН является
выявляется отложение депозитов ИГ-M, ИГ-G сохраняющийся вирусологический ответ (опреде-
и C3 в мезангии и вдоль стенок капилляров. При ляемый как исчезновение HCV РНК из сыворотки)
электронной микроскопии обычно видны субэн- в течение как минимум 6 месяцев после прекра-
дотелиальные иммунные комплексы, которые щения терапии. У пациентов с нормальной функ-
могут иметь организованную субструктуру, что по- цией почек этот результат может быть достигнут
зволяет предположить депозицию криоглобулинов применением пегилированного интерферона-α-
[348, 350]. Помимо МПГН у пациентов с HCV- 2а/2b в комбинации с рибавирином, вызывающим
инфекцией описаны и другие формы гломеруляр- длительный вирусологический ответ в 45–50%
ного повреждения, включая ИГ-A-нефропатию, случаев при генотипе 1 и 4, и в 70–80% случаев
МН, постинфекционный ГН, тромботические при генотипе 2 и 3, у пациентов, инфицированных
микроангиопатии, ФСГС и фибриллярный и им- только HCV. Таковы в настоящее время стандарты
мунотактоидный ГН [348–354]. терапии при НСV-инфекции [342, 355].
Пациентов с криоглобулинемией II типа (сме- Терапевтические режимы и дозы препаратов при
шанный поликлональный ИГ-G и моноклональ- НСV-ассоциированном ГН различаются в зави-
ный ИГ-M [с активностью ревматоидного фактора]) симости от тяжести почечного повреждения. При
необходимо обследовать на HCV. У  пациентов с рСКФ >60 мл/мин изменения дозы препаратов не
протеинурией и криоглобулинемией следует опре- требуется [356–358].
делить РНК HCV даже в отсутствие клинических и/ Информации о лечении HCV-инфицированных
или биохимических признаков заболевания печени. пациентов с рСКФ <60 мл/мин, но еще не получаю-
Точно так же пациентов с гепатитом С необходимо щих лечения диализом (3–5-я стадия ХБП) недоста-
обследовать, по меньшей мере ежегодно, с опреде- точно. Предлагаемые дозы (основанные на мнении
лением протеинурии, гематурии и СКФ, чтобы экспертов, но не доказательствах) пегилированного
выявить возможное НСV-ассоциированное заболе- интерферона-α-2b составляют 1  мг/кг подкожно
вание почек. Практические рекомендации по лече- 1  раз в неделю, а пегилированного интерферона-α-
нию НСV-инфекции в общей популяции недавно 2а – 135 мг п/к раз в неделю, в комбинации с риба-
опубликованы [355]. Более подробная информа- вирином 200–800 мг/сутки, в двух равноразделен-
ция, касающаяся лечения HCV-ассоциированных ных дозах, начиная с небольших доз и постепенно
заболеваний почек, также содержится в недавно увеличивая дозу настолько, насколько позволяют
опубликованных Клинических практических реко- побочные эффекты (см. таблицу 22). Гемолиз, воз-
ГЛАВА 9. ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ИНФЕКЦИЯМИ 89

никающий на фоне лечения рибавирином, часто или пегилированного интерферона-α-2а (с подо-


ограничивает его применение у пациентов с ХБП. бранной дозой, как описано ниже) и рибавирина,
Монотерапия интерфероном-α использовалась с дополнительным введением эритропоэтина или
при криоглобулинемическом ГН и приводила к без него, в зависимости от уровня гемоглобина
полному исчезновению РНК HCV и улучшению [342]. Дозу рибавирина титруют с учетом перено-
функции почек, однако после прекращения ле- симости, у пациентов с КлКр <50 мл/мин следует
чения виремия нередко рецидивировала, и воз- соблюдать осторожность, т. к. может потребоваться
никали обострения почечного заболевания [359, значительное снижение дозы.
360]. Последующие исследования монотерапии Имеется низкая степень доказательности, что
интерфероном-α [360–363] дали неоднозначные пациенты с нефротической протеинурией и/или
результаты [360]. Лечение интерфероном-α может быстро прогрессирующей почечной недостаточно-
ухудшить течение крио­глобулинемического васку- стью или тяжелым обострением криоглобулинемии
лита [364, 365]. Поэтому рекомендуется начинать должны дополнительно получать лечение плазма-
лечение интерфероном-α после купирования ферезом (3 л плазмы трижды в неделю в течение
остроты процесса с помощью иммуносупрессив- 2–3 недель), ритуксимабом (375 мг/м2 1 раз в не-
ных препаратов [365]. делю в течение 4 недель) или циклофосфамидом
Наилучшие результаты были достигнуты при (2 мг/кг/сутки в течение 2–4 месяцев) в сочетании
комбинированном назначении интерферона-α с метилпреднизолоном в/в 0,5–1 г/сутки в течение
и рибавирина [367–370] или пегилированного 3 дней [342]. Сравнительных данных в пользу того
интерферона с рибавирином [366, 370–374]. В не- или иного из этих трех дополнительных вариантов
давнем метаанализе контролируемых клинических терапии нет. Кортикостероиды могут увеличивать
исследований, сравнивающих эффективность и вирусную нагрузку [376, 377].
безопасность противовирусной и иммуносупрес- Опубликованы отдельные сообщения о значи-
сивной терапии (кортикостероиды изолированно тельном снижении протеинурии и стабилизации
или в сочетании с циклофосфамидом) у пациен- функции почек при использовании ритуксимаба
тов с НСV-ассоциированным ГН, протеинурия в у пациентов с криоглобулинемическим васкули-
большей степени снижалась (отношение шансов том [378, 379]. Несмотря на то что у некоторых
3.86) после интерферонотерапии (3 МЕ трижды в пациентов НСV-виремия несколько возрастала, у
неделю в течение как минимум 6 месяцев) [375]. других она не менялась или даже снижалась, так что
Однако оба терапевтических режима были неэф- в целом такая терапия считается безопасной [380].
фективными в отношении улучшения функции Наблюдение за 16 пациентами с тяжелым рефрак-
почек. В  недавно опубликованных Рекоменда- терным НСV-ассоциированным криоглобулине-
циях KDIGO по лечению вирусного гепатита у мическим васкулитом, леченных ритуксимабом
пациентов с заболеваниями почек предлагается в сочетании с пегилированным интерфероном-
при умеренной протеинурии и медленно про- α-2b и рибавирином, также продемонстрировало
грессирующем почечном заболевании назначать хороший ответ [381]. При этом симптоматика,
12-месячный курс стандартного интерферона-α как правило, рецидивирует после восстановления

Таблица 22. Лечение HCV-инфекции в соответствии со стадиями ХБП

Стадии ХБП ИФНa Рибавиринб


1и2 Пегилированный ИФНα-2a: 180 мкг п/к еженедельно 800–1200 мг/сутки в двух
Пегилированный ИФНα-2b: 1,5 мкг/кг п/к еженедельно равноразделенных дозах
3и4 Пегилированный ИФНα-2а: 135 мкг п/к еженедельно *
Пегилированный ИФНα-2b: 1 мкг/кг п/к еженедельно
5 Пегилированный ИФНα-2а: 135 мкг п/к еженедельно *
Пегилированный ИФНα-2b: 1 мкг/кг п/к еженедельно
ИФН – интерферон, п/к – подкожно
a
Пациентам с 1-м генотипом ИФН-терапию следует проводить в течение 48 недель, если ранний вирусологический ответ достигается в
течение 12 недель. Пациентам со 2-м и 3-м генотипом лечение следует проводить в течение 24 недель
б
Пациенты с генотипом 2 и 3 должны получать 800 мг/сутки при стадиях ХБП 1 и 2. Пациенты с генотипом 1 и 4 должны получать 1000–
1200 мг/сутки при стадиях ХБП 1 и 2
*Со времени публикации Рекомендаций KDIGO по гепатиту С при ХБП изменились показания для препарата, в настоящее время разрешено
использование рибавирина у пациентов с ХБП 3–5-й стадий, поскольку побочные эффекты минимальны и легко поддаются лечению. Следует
соблюдать осторожность у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин, которым может потребоваться значительное уменьшение дозы.
Для получения подробной информации в отношении дозировок необходимо справляться с инструкцией к препарату
90 ГЛАВА 9. ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ИНФЕКЦИЯМИ

количества периферических В-клеток. Отдаленная одним из наиболее распространенных заболева-


безопасность повторных курсов введения ритук- ний у человека [385, 386]. Клинический спектр и
симаба у пациентов с НСV не известна. Остается естественное течение хронической HBV-инфекции
неясным, следует ли назначать противовирусную очень разнообразны и колеблются от бессимптом-
терапию одновременно с иммуносупрессией, или ного носительства с низкой виремией до прогрес-
ее следует отложить до развития клинической ре- сирующего хронического гепатита, который может
миссии (полной или частичной) [382–384]. трансформироваться в цирроз или гепатоцеллю-
Контролируемых исследований при НСV- лярную карциному. Невозможно предсказать, у
ассоциированном ГН недостаточно, большинство каких пациентов с HBV-инфекцией более вероятно
исследований представляют собой ретроспек- развитие заболевания почек [387].
тивный анализ небольших серий наблюдений. HBV-ассоциированные варианты ГН включают
Большинство доступных доказательств базируется МН, МПГН, ФСГС и ИГАН. Наиболее частым
на исследованиях, проведенных у пациентов со вариантом ГН, связанного с НВV-инфекцией,
значительной протеинурией, гематурией и/или является МН, особенно это касается детей. Для
снижением функции почек. подтверждения диагноза ГН, ассоциированного
с НВV-инфекцией, требуется выявление вируса в
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ крови и исключение других причин гломерулярного
ИССЛЕДОВАНИЙ заболевания. У детей НВV-ассоциированный ГН
имеет благоприятный прогноз с высокой частотой
• Необходимы эпидемиологические исследо- спонтанных ремиссий, тогда как у взрослых он
вания с целью выяснения: обычно имеет прогрессирующее течение. У паци-
– распространенности и характера гломе- ентов с нефротическим синдромом и признаками
рулярного повреждения у НСV-инфи­ нарушения функции печени прогноз еще хуже, с
цированных пациентов прогрессированием до тХПН в короткое время бо-
– наличия взаимосвязи между НСV-инфек­ лее чем в половине случаев [388]. Поскольку не про-
цией и другими, отличными от МПГН, водилось РКИ по лечению НВV-ассоциированных
вариантами ГН (например, ИГАН). ГН, доказательные рекомендации не могут быть
• Необходимо проведение РКИ для оценки предложены. Клинические практические рекомен-
эффективности кортикостероидов в соче- дации по лечению хронического гепатита В, недав-
тании с циклофосфамидом в дополнение но опубликованные в Европе и США, не включают
к противовирусной терапии при НСV- специальных рекомендаций по лечению НВV-
ассоциированном ГН. ассоциированных заболеваний почек [385, 386].
• Необходимо проведение РКИ для оценки
эффективности ритуксимаба в дополнение ОБОСНОВАНИЕ
к противовирусной терапии при НСV-
ассоциированном ГН. • При НВV-ассоциированном ГН показана
терапия интерфероном или аналогами ну-
9.3. ГН, связанный с HBV-инфекцией клеозидов.
9.3.1. Для пациентов с HBV-инфекцией и ГН мы пред- В настоящее время для лечения хронической
лагаем проводить терапию интерфероном-α или НВV-инфекции доступны различные препараты
аналогами нуклеозидов, как это рекомендуется (см. табл. 23). Эффективность этих препаратов оце-
для общей популяции стандартными клини- нивалась в РКИ с периодом наблюдения 1 год (для
ческими рекомендациями по лечению HBV- телбивудина – 2 года). Имеются и более продолжи-
инфекции (см. таблицу 23) (1C). тельные наблюдения (до 5 лет) отдельных подгрупп
9.3.2. Мы рекомендуем модифицировать дозы пациентов, получавших ламивудин, адефовир,
противовирусных препаратов в соответствии с энтекавир, телбивудин и тенофовир [385]. Тем
состоянием функции почек (1C). не менее нет данных, подтверждающих влияние
терапии, проводимой по поводу НВV-инфекции,
ПРЕДПОСЫЛКИ на естественное течение НВV-ассоциированного
ГН. Лечение пациентов с НВV-инфекцией и ГН
Приблизительно треть всего мирового населе- следует проводить в соответствии со стандартными
ния имеет серологические признаки настоящей клиническими практическими рекомендациями
или перенесенной в прошлом HBV-инфекции, для НВV-инфекции. Следует иметь в виду не-
и 350 миллионов человек имеют хроническую фротоксичность некоторых аналогов нуклеозидов
HBV-инфекцию, что заставляет считать гепатит В (адефовира и тенофовира).
ГЛАВА 9. ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ИНФЕКЦИЯМИ 91

Таблица 23. Коррекция доз лекарственных препаратов для лечения HBV-инфекции


в зависимости от функции почек (по клиренсу эндогенного креатинина)

Препарат КлКр КлКр КлКр КлКр


>50 мл/мин 50–30 мл/мин 30–10 мл/мин <10 мл/мин
Ламивудин 300 мг внутрь 150 мг внутрь 150 мг внутрь одно- 150 мг внутрь одно-
1 раз в день или 150 мг 1 раз в день кратно, затем 100 мг кратно, затем 50 мг
2 раза в день 1 раз в деньa 1 раз в деньб
Адефовир 10 мг внутрь 10 мг внутрь 10 мг внутрь Не рекомендуется
1 раз в день 1 раз в 2 дня 1 раз в 3 дня
Этекавир 0,5 мг внутрь 0,25 мг внутрь 0,15 мг внутрь 0,05 мг внутрь
1 раз в день 1 раз в день 1 раз в день 1 раз в день
Этекавир у пациен- 1 мг внутрь 0,5 мг внутрь 0,3 мг внутрь 0,1 мг внутрь
тов, рефрактерных 1 раз в день 1 раз в день 1 раз в день 1 раз в день
к ламивудину
Телбивудин 600 мг внутрь 600 мг внутрь 600 мг внутрь 600 мг внутрь
1 раз в день 1 раз в 2 дня 1 раз в 3 дня 1 раз в 4 дня
Тенофовир 300 мг внутрь 300 мг внутрь 300 мг внутрь 300 мг внутрь
1 раз в день 1 раз в 2 дня 1 раз в 3–4 дня 1 раз в неделю
КлКР – клиренс креатинина, HBV – вирус гепатита В.
a
при КлКр < 15 мл/мин первая доза 150 мг, затем 50 мг ежедневно внутрь
б
при КлКр < 5 мл/мин первая доза 50 мг, затем 25 мг ежедневно внутрь
Приводится с разрешения Macmillan Publishers Ltd: Kidney International. Olsen S.K., Brown R.S., Jr. Hepatitis В. treatment: Lessons for the nephrologist.
Kidney Int 2006; 70: 1897–1904 [387].

Гетерогенность популяции пациентов с НВV- ПРЕДПОСЫЛКИ


ин­ф екцией (в частности, степень нарушения
функции печени, выраженность внепеченочных Приблизительно 5 миллионов человек во всем
проявлений) осложняет задачу формирования мире ежегодно инфицируются ВИЧ [390]. Пора-
рекомендаций по лечению больных с НВV-ассо­ жение почек является достаточно частым ослож-
циированными заболеваниями почек. нением при ВИЧ.
ВИЧ-ассоциированная нефропатия (ВИЧАН)
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ является наиболее частой причиной ХБП у паци-
ентов с ВИЧ-1 и наблюдается преимуществен-
ИССЛЕДОВАНИЙ
но у пациентов африканского происхождения
• Необходимо проведение РКИ для выявления [391,  392], возможно вследствие предрасполо-
наиболее эффективного режима противо- женности, ассоциированной с генетической ва-
вирусной терапии, способного повлиять на риабельностью локуса гена APOLI на хромосоме
прогрессирование НВV-ассоциированного 22, тесно связанного с локусом MYH9 [164, 393].
ГН. Требуются исследования, учитывающие При отсутствии лечения ВИЧАН быстро прогрес-
роль внепочечных проявлений заболевания, сирует до тХПН. Типичные морфологические из-
а также оценка различных комбинаций менения представляют собой ФСГС, нередко его
препаратов, время назначения терапии и ее коллабирующий вариант, в сочетании с микроки-
продолжительность. стозными изменениями в канальцах. При элек-
• РКИ, проводимые у детей, следует оцени- тронной микроскопии обычно обнаруживаются
вать отдельно, учитывая более высокую тубулоретикулярные структуры. Помимо ВИЧАН
частоту спонтанных ремиссий при НВV- описан и ряд других ВИЧ-ассоциированных за-
ассоциированном ГН в детской популяции. болеваний почек [391, 394, 395]. У пациентов
с ВИЧ-инфекцией появление протеинурии и/
9.4. Гломерулярные заболевания, связанные с ВИЧ- или снижение функции почек ассоциировано
инфекцией с увеличением смертности и ухудшением про-
9.4.1. Мы рекомендуем проводить антиретровирусную гноза [396]. Данные ряда РКИ указывают на то,
терапию всем пациентам с гистологически до- что высоко активная антиретровирусная терапия
казанной ВИЧ-ассоциированной нефропатией (ВААРТ) эффективна в отношении как сохране-
независимо от количества CD4 (1B). ния, так и улучшения функции почек у пациентов
92 ГЛАВА 9. ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ИНФЕКЦИЯМИ

с ВИЧ [397–399]. У пациентов с почечной дис- чинали до развития синдрома приобретенного


функцией, выявляемой к началу лечения ВААРТ, иммунодефицита [416]. Применение ВААРТ
наблюдалось особенно значительное улучшение ассоциировано также с улучшением почечной
функции почек [400, 401]. Уменьшение вирусной выживаемости у пациентов с ВИЧАН [417].
нагрузки на фоне терапии ВААРТ ассоциирова- Противовирусная терапия была ассоциирована с
но с улучшением, в то время как рост вирусной увеличением СКФ у пациентов с ВИЧ, у которых
нагрузки сопровождался ухудшением функции исходно имелось снижение количества CD4-
почек [402, 404]. лимфоцитов и снижение функции почек, что под-
тверждает независимый вклад репликации ВИЧ-1
ОБОСНОВАНИЕ в хроническую почечную дисфункцию при далеко
зашедшем ВИЧ-заболевании [398].
• Имеется низкая степень доказательности, В ранних наблюдательных исследованиях по-
чтобы предлагать биопсию почки в каче- казана эффективность иАПФ [418]. В некоторых
стве метода, необходимого для определения ретроспективных, наблюдательных или неконтро-
специфического варианта поражения почек лируемых исследованиях, проведенных до (или в
у пациентов с ВИЧ-инфекцией. самом начале) использования ВААРТ, сообщалось
• ВААРТ может быть эффективна при ВИЧАН о применении с переменным успехом кортикосте-
и неэффективна при других ГН, ассоцииро- роидов у пациентов с ВИЧ-ассоциированными
ванных с ВИЧ-инфекцией. заболеваниями почек [419–421]. Имеется только
У пациентов с ВИЧ-инфекцией кроме ВИЧАН одно исследование с применением циклоспо-
могут развиваться другие заболевания почек, рина у 15 детей с нефротическим синдромом и
включая диабетическую нефропатию, тромбо- ВИЧ [422]. Эти ранние наблюдательные исследо-
тические микроангиопатии, криоглобулинемию, вания свидетельствовали о преимуществах иАПФ
иммунокомплексный ГН, волчаночно-подобный и кортикостероидов при ВИЧ-ассоциированных
ГН или амилоидоз (см. табл. 24) [394, 395, 405, 406]. заболеваниях почек, но они были проведены до
Более чем у трети пациентов с ВИЧ-инфекцией внедрения ВААРТ. В эру современной ВААРТ
при биопсии почки обнаруживали диабетиче- не ясно, имеются ли, и какие именно, потенци-
скую нефропатию, или МН, МПГН, ИГАН либо альные преимущества использования кортико-
иной вариант иммунокомплексного ГН [395, стероидов и циклоспорина при лечении ВИЧАН
407]. Многие из этих заболеваний у пациентов или других ВИЧ-ассоциированных заболеваний
с ВИЧ-инфекцией могут имитировать ВИЧАН, почек [418].
но каждое из этих состояний требует различной Нет РКИ, в которых оценивалась бы роль
терапии [391, 394, 395, 408]. Исследования у ВИЧ- ВААРТ у пациентов с ВИЧАН. Имеется очень
инфицированных пациентов с заболеваниями низкая степень доказательности, чтобы пред-
почек, проведенные в Африке, выявили преоб- полагать эффективность ВААРТ у пациентов с
ладание ВИЧАН, однако наблюдались и другие ВИЧ-ассоциированными иммунокомплексными
формы ГН, а также интерстициальный нефрит заболеваниями почек и тромботическими микро-
(см. табл. 24) [409, 410]. Cohen and Kimmel недавно ангиопатиями [391, 394, 411]. В недавних обстоя-
опубликовали обзор, посвященный обоснованию тельных обзорах, посвященных заболеваниям по-
необходимости биопсии почки для диагностики чек и ВИЧ, представлены сведения о современном
ВИЧ-ассоциированных заболеваний почек [391, состоянии вопроса и сохраняющихся пробелах в
411]. этой области знаний [424, 425].
Данные наблюдательных исследований, не-
контролируемых и ретроспективных исследова- РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
ний [398, 399, 412–415] и РКИ [397] показывают, ИССЛЕДОВАНИЙ
что ВААРТ (определяемая как комбинация 3 или
более препаратов) может быть успешна как для • Необходимо проведение РКИ для оценки
сохранения, так и для улучшения функции почек эффективности ВААРТ при ВИЧАН и дру-
у пациентов с ВИЧАН. Со времени внедрения гих ВИЧ-ассоциированных гломерулярных
ВААРТ в 1990-е годы отмечено значительное заболеваниях. Необходимо длительное на-
снижение частоты возникновения ВИЧАН [416]. блюдение чтобы установить, обрывает ли
По  данным многофакторного анализа, риск ВААРТ повреждение почек у чувствительных
ВИЧАН при использовании ВААРТ снизился на к лечению пациентов, или только замедляет
60% (95% ДИ от –30% до –80%), и ни у одного его, особенно если контроль виремии недо-
пациента ВИЧАН не развилась, если ВААРТ на- статочен или непостоянен.
ГЛАВА 9. ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ИНФЕКЦИЯМИ 93

Таблица 24. Спектр заболеваний почек у ВИЧ-инфицированных пациентов

• ВИЧАН-коллабирующий ФСГС
• Артериолонефросклероз
• Иммунокомплексный ГН
– МезПГН-подобные повреждения
– волчаночно-подобный ГН
• Идиопатический ФСГС
• HCV и криоглобулинемия
• Тромботические микроангиопатии
• Мембранозная нефропатия
– ассоциированная с HBV
– ассоциированная со злокачественными новообразованиями
• Нефропатия минимальных изменений
• ИГ-A-нефропатия
• Диабетическая нефропатия
• Постинфекционный ГН
– инфекционный эндокардит
– другие инфекции: Candida, Cryptococcus
• Амилоидоз
• Хронический пиелонефрит
• Острый и хронический интерстициальный нефрит
• Кристаллические нефропатии
– индинавир, атазанавир, в/в ацикловир, сульфадиазин
• Острый тубулонекроз
• Тубулопатии с поражением проксимальных канальцев (синдром Фанкони)
– тенофовир
ФСГС – фокальный сегментарный гломерулосклероз; ГН – гломерулонефрит; HBV – вирус гепатита В; HCV – вирус гепатита С; ВИЧАН – нефропатия,
ассоциированная с вирусом иммунодефицита человека; ИГ-A-нефропатия – иммуноглобулин-А-нефропатия; МезПГН – мезангиальный
пролиферативный гломерулонефрит

• Необходимо проведение РКИ для оценки лиенальным шистосомозом, у которых имеют-


роли кортикостероидов в комбинации с ся изменения в анализах мочи и/или снижение
ВААРТ при лечении ВИЧ-ассоциированных СКФ (2C).
заболеваний почек. 9.5.3.1. Мы предлагаем проводить антисальмо-
• Необходимо проведение для выяснения не- неллезную терапию всем пациентам с
зависимого влияния иАПФ при проведении положительными результатами посева
ВААРТ у пациентов с ВИЧАН и другими крови на сальмонеллу (2C).
ВИЧ-ассо­ци­ированными заболеваниями
почек. НЕФРОПАТИЯ, АССОЦИИРОВАННАЯ
С ШИСТОСОМОЗОМ.
9.5. Нефропатии, ассоциированные с шистосомо-
зом, филяриозом и малярией
ПРЕДПОСЫЛКИ
9.5.1. Для пациентов с ГН и сопутствующими ма- Шистосомоз (син. – шистосомиаз, бильгар-
лярией, шистосомозом или филяриозом мы циоз) – это хроническая инфекция, вызванная
предлагаем проводить адекватную терапию трематодами (сосальщиками), встречается в Азии,
противопаразитарными препаратами в дозах, Африке и Южной Америке [426, 427]. S. Mansoni и
необходимых для эрадикации возбудителей (нет S. Japonicum в экспериментальных исследованиях
степени). вызывают гломерулярное повреждение, однако
9.5.2. Мы предлагаем не использовать кортикосте- в клинике гломерулярые заболевания описаны
роиды и иммуносупрессанты для лечения ГН, главным образом в сочетании с гепатолиенальным
ассоциированного с шистосомозом, так как шистосомозом, вызванным S. Mansoni [428–436].
считается, что ГН является непосредственным Классификация шистосомозных гломерулопатий
следствием инфекции и иммунного ответа на нее представлена в таблице 25. Следует помнить, что
(2D). в высокоэндемичных областях ассоциация ГН и
9.5.3. Мы предлагаем выполнять посев крови на шистосомоза может быть скорее случайной, чем
сальмонеллез всем пациентам с гепато- причинно-следственной.
94 ГЛАВА 9. ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ИНФЕКЦИЯМИ

Таблица 25. Клинико-морфологическая классификация нефропатий,


ассоциированных с шистосомозом

Бессимп­ Нефроти-
Светооптический Прогресс Ответ на
Класс Иммунофлюо­ресценция томная ческий Гипертензия
вариант до тХПН лечение
протеинурия синдром
I МезПГН ИГ-M в мезангии, шисто- +++ + +/– + +/–
Минимальные из- сомные герминальные
менения антигены
Очаговый пролифе-
ративный
Диффузный про-
лиферативный
II Экссудативный С3 эндокапиллярно, – +++ – ? +++
шистосомные антигены
III А. Мезангио- ИГ-G и C3 в мезангии, + ++ ++ ++ –
капиллярный тип I шистосомные герминаль-
ные антигены (ранние
стадии), ИГ-A (поздние
стадии)
B. Мезангио- ИГ-G и C3 в мезангии и + +++ + ++ _
капиллярный тип II субэпителиально, шисто-
сомные герминальные
антигены (ранние стадии),
ИГ-A (поздние стадии)
IV Фокальный и сег- ИГ-G, ИГ-M, ИГ-A + +++ +++ +++ –
ментарный гломе-
рулосклероз
V Амилоидоз ИГ-G в мезангии + +++ +/– +++ –
тХПН – терминальная стадия заболевания почек.
Адаптировано с разрешения Macmillan Publishers Ltd: Kidney International. Barsoom R.S. Shistosomal glomerulopathies. Kidney Int 1993; 4; 1–12 [437].

ОБОСНОВАНИЕ Описаны различные варианты гломерулярно-


го повреждения (см. табл. 25). Наиболее ранним
Частота ГН при шистосомозе недостаточно и распространенным повреждением является
изучена. У госпитализированных пациентов яв- класс I. Класс II повреждений чаще наблюдается
ная протеинурия наблюдалась в 1–10% случаев, а при сопутствующем инфицировании штаммами
микроальбуминурия – 22% случаев среди больных Salmonella (S. typhi, S. paratyphi A или S. typhimurium)
с гепатолиенальным шистосомозом, вызванным [443, 444].
S. Mansoni [437, 438]. Sobh et al. [439] выявили бессим- Празиквантел в дозе 20 мг/кг трижды в течение
птомную протеинурию у 20% пациентов с «актив- 1 дня эффективно излечивает 60–90% пациентов с
ной» инфекцией S. Mansoni. Полевое исследование шистосомозом. Единственной альтернативой при
в эндемичной области Бразилии выявило наличие инфицировании S.  Mansoni является оксамихин
протеинурии только в 1% случаев [460]. Однако ги- [445]. Успешная терапия приводит к уменьшению
стологические исследования демонстрируют гломе- выраженности фиброза печени и может предот-
рулярные повреждения в 12–50% случаев [430, 435]. вратить развитие гломерулярного повреждения.
ГН чаще всего наблюдается у молодых паци- Однако уже развившийся шистосомный ГН не
ентов, при этом у мужчин в два раза чаще, чем у отвечает ни на один из этих препаратов.
женщин. Помимо нефротического синдрома в Стероиды, цитостатические препараты и
65% случаев выявляется эозинофилурия и в 30% – циклоспорин неэффективны для индукции ре-
гипергаммаглобулинемия [441]. Часто отмечается миссии [446]. В одном РКИ ни преднизолон,
гипокомплементемия. По данным некоторых ис- ни циклоспорин, назначавшиеся в сочетании
следований, развитие нефротического синдрома с празиквантелем и оксамихином, не вызвали
или его утяжеление наблюдается при коинфици- ремиссии у пациентов с уже диагностированным
ровании Salmonella [442]. шистосомным ГН [447].
ГЛАВА 9. ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ИНФЕКЦИЯМИ 95

Лечение сопутствующей сальмонеллезной ин- Изменения в моче обнаружены у 11–25%, а


фекции благоприятно влияет на течение ГН. В ис- нефротический синдром наблюдался у 3–5% па-
следовании 190 пациентов с шистосомозом у 130 циентов с лоиазом и онхосерциазом, особенно у
из них имело место коинфицирование Salmonella. больных, имевших полиартрит и хориоретинит
У всех этих больных на фоне антибильгарциозного [456, 459]. Протеинурия и/или гематурия выявля-
и антисальмонеллезного лечения, проводимого лись более чем в 50% случаев при лимфатическим
параллельно или последовательно, наблюдалось филяриозе, в 25% протеинурия была клубочковой
повышение уровня сывороточного комплемента и [460, 461]. У пациентов с субнефротической про-
КлКр и уменьшение протеинурии [448]. В других теинурией и/или гематурией наблюдался хороший
исследованиях исчезновение мочевого синдрома ответ (уменьшение протеинурии) на антифилярий-
отмечено на фоне одной только антисальмонеллез- ную терапию. Однако протеинурия может возрас-
ной терапии [442, 444]. Прогноз при шистосомном тать и почечная функция ухудшиться после начала
ГН I и II класса благоприятный в случаях, когда терапии диэтилкарбамазепином или ивермектином
достигается эрадикация возбудителей (Shistosoma [461, 462], возможно из-за усиления иммунного от-
и Salmonella), в то время как классы IV и V обычно вета при высвобождении антигенов в циркуляцию
прогрессируют до тХПН, несмотря на лечение [446, после гибели паразита [463].
449, 450]. Не во всех географических областях на- У пациентов с нефротическим синдромом
блюдается ассоциация сальмонеллезной инфекции результаты лечения противоречивы, и ухудшение
и шистосомного ГН [451]. функции почек может продолжаться, несмотря
на удаление микрофилярий в результате терапии.
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ С целью уменьшения нагрузки микрофиляриями
ИССЛЕДОВАНИЙ и предупреждения высвобождения антигенов до
назначения диэтилкарбамазепина применяли те-
• Требуются исследования для оценки точного рапевтический аферез [464].
вклада инфекции Salmonella в развитие ши- Частота возникновения, распространенность и
стосомной нефропатии и влияния лечения естественное течение гломерулярных повреждений
этих двух инфекций (вместе или по отдель- при различных формах филяриаза плохо докумен-
ности) на прогноз. тированы. Как правило, эти заболевания обна-
руживаются в областях с неудовлетворительным
ФИЛЯРИОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ. контролем переносчиков инфекции и нехваткой
ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ медицинских учреждений. Тактика лечения также
не изучена.
Черви филярии – это нематоды, проникающие
в организм человека через укусы членистоногих и РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
обитающие в подкожной клетчатке и лимфати- ИССЛЕДОВАНИЙ
ческой ткани. Клинические проявления опреде-
ляются локализацией микрофилярий и взрослых • Требуются эпидемиологические исследова-
червей в тканях. В Африке и в некоторых азиатских ния поражения почек в эндемических очагах
странах гломерулярные заболевания были обнару- филяриоза. Необходимо изучение влияния
жены в ассоциации с инфицированием четырьмя популяционной филярицидной терапии на
из восьми представителей вида филярий, парази- течение почечных заболеваний.
тирующих у человека (Loa loa, Onchocerca volvulus,
Wuchereria bancrofti, Brugia malayi) [452–456]. НЕФРОПАТИИ, АССОЦИИРОВАННЫЕ
Гломерулярные поражения наблюдаются лишь С МАЛЯРИЕЙ.
в небольшом количестве случаев. Диапазон изме- ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ
нений, выявляемых при световой микроскопии,
включает диффузный ГН и МезПГН, МПГН, При инфекции Plasmodium falciparum чаще
БМИ, хронический склерозирующий ГН и колла- развивается ОПП или пролиферативный ГН.
бирующий вариант ФСГС [457]. Микрофилярии Хроническая инфекция протозойными малярий-
могут быть обнаружены в просвете артериол и ными паразитами Plasmodium malariae (и в меньшей
гломерулярных и перитубулярных капилляров, в степени Plasmodium vivax или ovale) ассоциирована
канальцах и в интерстиции [457]. При иммуно­ с различными поражениями почек, включая МН
флюоресценции и электронной микроскопии вы- и МПГН [465]. В прошлом эти поражения были
являются иммунные депозиты наряду с антигенами известны под названием «нефропатии четырех-
и структурными компонентами червей [456, 458]. дневной малярии» [465, 466]. Обычно поражение
96 ГЛАВА 9. ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ИНФЕКЦИЯМИ

почек проявляется нефротическим синдромом, ного для эрадикации микроорганизма из крови


иногда с нарушением функции почек, и характерно и гепатолиенальной системы. Наблюдательные
для маленьких детей. Полагают, что гломерулярное исследования показали улучшение со стороны
повреждение обусловлено отложением иммунных клинических проявлений у некоторых – но не у
комплексов, содержащих антигены паразита, но всех – пациентов после успешной эрадикации
и аутоиммунные механизмы также могут играть паразитарной инфекции. Стероидная и иммуно-
определенную роль. Клинические и морфологи- супрессивная терапия, по-видимому, не играют
ческие проявления в разных странах различают- никакой роли при малярийной нефропатии [465,
ся  [467]. В наши дни такие варианты поражения 466], хотя контролируемые исследования отсут-
встречаются гораздо реже, и у большинства детей ствуют. У пациентов с нарушением функции почек
в тропиках нефротический синдром обусловлен может потребоваться уменьшение дозы хлорохина
скорее БМИ или ФСГС, чем нефропатией, ассо- и гидроксихлорохина.
циированной с малярией [467, 468]. В Африке в
настоящее время HBV- и ВИЧ-инфекции и заболе- РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
вания, ассоциированные со стрептококком, также ИССЛЕДОВАНИЙ
являются более частой причиной нефротического
синдрома, чем нефропатия, ассоциированная с • Требуется изучение частоты возникновения
малярией [467–469]. и распространенности нефропатии, ассо-
Имеется ограниченное количество наблюда- циированной с малярией, и влияния на нее
тельных исследований, и отсутствуют РКИ, ко- антималярийной терапии, особенно в энде-
торые бы позволили предложить основанную на мических регионах Западной Африки.
доказательствах стратегию лечения малярийной • Необходимо проведение РКИ с целью
нефропатии. Пациентов с ГН и сопутствующей ин- изучения роли кортикостероидов и имму-
фекцией Plasmodium (обычно Plasmodium malariae) носупрессивных препаратов в случаях, ког-
следует лечить соответствующими антималярий- да, несмотря на эрадикацию малярийного
ными препаратами (такими как хлорохин или паразита, нефропатия, ассоциированная с
гидроксихлорохин) в течение времени, достаточ- малярией, продолжает прогрессировать.
97

ГЛАВА 10. ИММУНОГЛОБУЛИН-А-НЕФРОПАТИЯ

ВВЕДЕНИЕ депозитов ИГ-А. ИГАН может быть ассоцииро-


вана с рядом других заболеваний, включая герпе-
Данная глава предлагает рекомендации по тиформный дерматит, серонегативные артриты
лечению первичной ИГАН. Лечение вторичных (особенно анкилозирующий спондилит), мелко-
вариантов ИГАН в данном разделе не обсуждается. клеточную карциному, лимфомы (Ходжкинскую
Финансовые последствия широкого применения и Т-клеточные лимфомы, включая грибовидный
данных Рекомендаций рассмотрены в главе 2. микоз), диссеминированный туберкулез, облите-
рирующий бронхиолит, воспалительные заболева-
10.1. Первоначальная оценка риска прогрессирова- ния кишечника (болезнь Крона и язвенный колит).
ния заболевания почек Эти заболевания к моменту выполнения биопсии
10.1.1. Обследовать всех пациентов с гистологически почки обычно находятся в стадии развернутых
доказанной ИГАН для исключения причин клинических проявлений. Обследование включает
вторичной ИГАН (нет степени). серлогические вирусные тесты (ВИЧ, HCV и HBV),
10.1.2. Оценивать риск прогрессирования по уровню печеночные функциональные тесты и электрофо-
протеинурии, артериального давления и рСКФ рез сывороточных иммуноглобулинов.
на момент установки диагноза и в течение ИГАН имеет широкий спектр клинических про-
периода наблюдения (нет степени). явлений, варьирующих от изолированной микроге-
10.1.3. Для оценки прогноза могут использоваться матурии до быстропрогрессирующего ГН. Поэтому
гистологические изменения (нет степени). оценка риска прогрессирования заболевания явля-
ется задачей первой необходимости для определе-
ПРЕДПОСЫЛКИ ния тактики ведения, и сбалансированность рисков
терапии достигается отбором пациентов с высоким
ИГАН диагностируется при биопсии почки на
риском прогрессирования. Определяющими так-
основании доминирующего или кодоминирующего
тику ведения исходами ИГАН являются почечная
окрашивания на ИГ-А при иммуногистохимиче-
выживаемость и скорость снижения функции по-
ском исследовании [470]. При этом должен быть
чек. Такая детерминанта, как смертность, в ранее
исключен ВН. Интенсивность окрашивания на
проведенных исследованиях не изучалась, хотя
ИГ-А должна быть значительнее, чем «следовая».
резонно полагать, что развитие ХБП у этих больных
Распределение ИГ-А должно включать наличие повышает сердечно-сосудистую заболеваемость и
окрашивания в мезангии, тогда как окрашивание смертность так же, как и при других ХБП.
капиллярных петель может быть положительным
или отрицательным. Могут также присутствовать
ОБОСНОВАНИЕ
ИГ-М и ИГ-G, но их интенсивность не должна
превышать интенсивность ИГ-А, за исключени- • Имеется средняя степень доказательности
ем преобладания ИГ-М в зонах склероза. Может в пользу предположения, что прогресси-
также присутствовать С3-компонент комплемента. рующее ухудшение почечной функции
Наличие С1q-компонента комплемента в более ассоциировано с протеинурией ≥1  г/сутки
чем «следовом» количестве требует исключения в зависимости от ее уровня и не зависит от
диагноза ВН. других факторов риска [474–477].
ИГАН является наиболее часто встречающим- • Имеется средняя степень доказательности
ся первичным ГН в мире. Распространенность благоприятного исхода, если средний уро-
варьирует в различных географических регионах. вень протеинурии снижается ниже 1 г/сутки
В среднем ИГАН составляет 30–35% всех гломеру- [477]. Различается ли отдаленный прогноз у
лярных заболеваний в Азии, этот показатель может взрослых пациентов с протеинурией 0,5–1 г/
достигать и 45% [471]. В Европе ИГАН составляет сутки по сравнению с <0,5 г/сутки, остается
30–40% всех ГН. По последним данным, в США неясным. У детей, по мнению экспертов,
ИГАН также является наиболее распространенной целевая протеинурия составляет <0,5 г/сутки
первичной гломерулопатией у молодых людей ев- на 1,73 м2 [478].
ропеоидной расы [472]. • Имеется средняя степень доказательности,
Вторичная ИГАН встречается относительно чтобы рекомендовать строгий контроль
редко. Цирроз печени, целиакия и ВИЧ ассо- уровня артериального давления, поскольку
циированы со значительной частотой отложения он ассоциирован с лучшей почечной выжи-
98 ГЛАВА 10. ИММУНОГЛОБУЛИН-А-НЕФРОПАТИЯ

ваемостью при хронических протеинуриче- порогового значения 0,5  г/сутки на 1,73  м2 для
ских нефропатиях, включая ИГАН. определения частичной ремиссии и 0,16  г/сутки
• Имеется низкая степень доказательности, на 1,73  м2 для полной ремиссии; эти пороговые
чтобы предполагать, что уровень СКФ в значения использовались в РКИ [478, 483].
дебюте заболевания ассоциирован с риском Неконтролируемая артериальная гипертензия
развития тХПН. Однако исследования, в в течение периода наблюдения ассоциирована с
которых оценивалась скорость изменения большей протеинурией и является предиктором
почечной функции, ставят под сомнение быстрого снижения СКФ [484, 485]. Как и при
ее связь с исходной СКФ. Протеинурия, других протеинурических хронических гломеруло-
артериальное давление и данные биопсии патиях, целевой уровень артериального давления
почки в дебюте заболевания ассоциированы составляет <130/80 мм рт.  ст. у пациентов с про-
с риском тХПН и удвоением СКр. теинурией >0,3  г/сутки и <125/75 мм рт.  ст. при
• Имеется низкая степень доказательности в протеинурии >1 г/сутки [486, 487].
пользу предположения, что такие данные СКФ в дебюте заболевания устойчиво связана с
биопсии почки, как наличие и выражен- риском развития тХПН. Неразрешенным остается
ность мезангиальной и эндокапиллярной вопрос, сопровождается ли снижение СКФ в дебю-
пролиферации, распространенные полулу- те дальнейшим ускоренным ухудшением функции
ния, фокальный и сегментарный, а также почек; в двух наблюдательных исследованиях эту
глобальный склероз, атрофия канальцев и связь доказать не удалось [475, 488]. Протеин­
фиброз интерстиция ассоциированы с худ- урия, артериальное давление и морфологические
шим прогнозом [470, 479]. Однако единого признаки должны иметь приоритет над исходной
подхода к объективной оценке данных биоп- СКФ в оценке скорости снижения функции почек
сии, который был бы валидирован и оценен в будущем.
проспективно, не существует. Множество исследований посвящено прогно-
• Имеется средняя степень доказательности, стическому значению морфологических измене-
чтобы предполагать, что ИГАН, проте- ний. Мезангиальная [489, 490] и эндокапиллярная
кающая с микрогематурией и минимальной пролиферация [479, 491], распространенные полу-
протеинурией, является прогрессирующим луния [492–495], ФСГС [496, 497], глобальный гло-
заболеванием, и рекомендовать пожизнен- мерулосклероз, атрофия канальцев и интерстици-
ное наблюдение с регулярным контролем альный фиброз [479, 491, 493, 496] ассоциированы с
АД и протеинурии [480]. более высокой скоростью нарушения функции по-
Протеинурия является сильнейшим прогности- чек и худшей почечной выживаемостью по данным
ческим фактором при ИГАН, имеется ее «дозоза- однофакторного, а со временем и многофакторного
висимый» эффект, который, как показали большие анализов, скорректированных для клинической
многоцентровые наблюдательные исследования, а оценки. Недавно разработанная Оксфордская клас-
также проспективные исследования, не зависим от сификация ИГАН продемонстрировала значение:
других факторов. Порог, при превышении которого 1) мезангиальной гиперклеточности, 2) сегмен-
возникает риск прогрессирования, у взрослых па- тарного гломерулосклероза, 3) эндокапиллярной
циентов не уточнен; в некоторых исследованиях гиперклеточности и 4) тубулярной атрофии/интер-
указан уровень 0,5 г/сутки [481], тогда как в других стициального фиброза как независимых морфоло-
исследованиях продемонстрирован высокий риск гических параметров, являющихся предикторами
развития тХПН и более быстрый темп снижения почечного исхода [479]. Эта классификация может
почечной функции при среднем уровне протеи- стать стандартом, но требует валидации, прежде
нурии свыше 1 г/сутки [474, 477]. В крупном на- чем она может быть рекомендована для рутинной
блюдательном исследовании было показано, что клинической практики. Также не было установлено,
снижение протеинурии до <1  г/сутки оказывало может ли такая классификация заболевания оказать
благоприятное воздействие на отдаленный исход влияние на выбор лечения.
при любом исходном уровне протеинурии: 1–2 г/ Установлено, что ожирение является незави-
сутки, 2–3 г/сутки или >3 г/сутки [477]. Использо- симым фактором риска развития тХПН [498] и
вались и другие суррогатные маркеры отдаленных снижение веса вызывает значительное уменьшение
исходов, такие как 50%-ное снижение протеинурии протеинурии [499]. В нескольких наблюдательных
[482]. У детей наблюдательные исследования также исследованиях [500, 501] был показан повышенный
отчетливо показали взаимосвязь между уровнем риск более высокой протеинурии, более тяжелых
протеинурии и исходом, но без определения поро- морфологических изменений и тХПН у пациентов
гового уровня. Эксперты высказываются в пользу с ИГАН и избыточным весом (ИМТ >25 кг/м2).
ГЛАВА 10. ИММУНОГЛОБУЛИН-А-НЕФРОПАТИЯ 99

Также были изучены другие факторы риска. Ис- происходит в 25 раз быстрее, чем у пациентов с про-
ходы заболевания не различаются в зависимости от теинурией <1 г/сутки. У пациентов с протеинурией
пола пациентов [217]. У детей вероятность прогрес- в дебюте ≥3 г/сутки и с ее дальнейшим снижением
сирования заболевания до тХПН меньше даже при до <1 г/сутки течение заболевания такое же, как у
одинаковых темпах снижения функции почек, по- больных с постоянной протеинурией <1 г/сутки,
видимому, вследствие более высокой СКФ в дебюте и существенно лучше по сравнению с теми, у кого
заболевания. Различия в подходах к выполнению этот уровень никогда не был достигнут. Однако до
биопсии почки и в тактике лечения ограничивают настоящего времени не существует доказательств,
возможность сравнивания педиатрической по- что при ИГАН снижение протеинурии ниже 1 г/сут-
пуляции со взрослой. Поскольку вышеуказанные ки обеспечивает дополнительные преимущества.
факторы риска были валидированы как у детей, В нескольких РКИ [478, 504–506] показано, что
так и у взрослых, клиницистам следует учитывать иАПФ и БРА могут снижать протеинурию и улуч-
в первую очередь эти факторы, а затем уже возраст шать функцию почек (оцениваемую по уменьше-
пациента. Также остается неясным, являются гео- нию наклона кривой снижения СКФ). Однако до
графические или этнические различия в исходах настоящего времени не было проведено исчерпы-
следствием различного подхода к выполнению вающих исследований достаточной продолжитель-
биопсии почки и к тактике лечения или отражают ности, которые бы показали преимущества иАПФ
истинную вариабельность тяжести заболевания или БРА в снижении частоты развития тХПН.
[475]. Макрогематурия чаще наблюдается у детей Не имеется данных, чтобы предлагать отдавать
и, по данным некоторых исследований, ассоции- предпочтение иАПФ перед БРА, и наоборот, за ис-
рована с более благоприятными исходами, однако ключением меньшего количества побочных эффек-
в других исследованиях макрогематурия не имела тов при использовании БРА по сравнению с иАПФ.
самостоятельного прогностического значения, ко- Данные одного из исследований [507] указыва-
торое определялось более высокой исходной СКФ ют, что комбинация иАПФ и БРА вызывает сниже-
и ранней диагностикой заболевания [502, 503]. ние протеинурии на 73%, что значительно больше,
чем при монотерапии (иАПФ – 38% и БРА – 30%).
10.2. Антипротеинурическая и антигипертензив- Еще одно небольшое исследование, включающее
ная терапия семь детей с ИГАН, также показало преимущества
10.2.1. Мы рекомендуем длительное лечение иАПФ [508] применения комбинации иАПФ и БРА. Од-
или БРА при протеинурии >1 г/сутки, с по- нако требуются дальнейшие исследования, чтобы
вышением дозы препаратов в зависимости от определить, являются ли преимущества комби-
артериального давления (1B). нированной терапии эффективным в отношении
10.2.2. Мы предлагаем лечение иАПФ или БРА при улучшения почечной выживаемости.
протеинурии от 0,5 до 1 г/сутки (у детей от 0,5
до 1 г/сутки на 1,73 м2) (2D). РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
10.2.3. Мы предлагаем повышение дозы иАПФ или ИССЛЕДОВАНИЙ
БРА до максимально переносимой, с тем чтобы
достичь протеинурии <1 г/сутки (2C). • Необходимо проведение РКИ для сравнения
10.2.4. При ИГАН целевым следует считать арте- эффективности комбинации иАПФ и БРА с
риальное давление <130/80 мм рт.  ст. для монотерапией этими препаратами при про-
пациентов с протеинурией <1  г/сутки и теинурических формах ИГАН.
<125/75 мм рт. ст. при исходной протеинурии
>1 г/сутки (см. главу 2) (нет степени). 10.3. Кортикостероиды
10.3.1. Для пациентов с персистирующей протеин­
ОБОСНОВАНИЕ урией >1 г/сутки, несмотря на 3–6-месячное
оптимальное поддерживающее лечение (вклю-
Во многие исследования, касающиеся ис- чая иАПФ или БРА и контроль артериального
пользования иАПФ/БРА при ИГАН включали давления), и СКФ >50 мл/мин на 1,73 м2 мы
пациентов с протеинурией ≥1  г/сутки [478, 504], предлагаем проведение 6-месячного курса
и лишь в некоторые – пациентов с протеинурией кортикостероидной терапии (2C).
≥0,5 г/сутки [505].
По данным Регистра [477], скорость снижения ОБОСНОВАНИЕ
функции почек увеличивается в зависимости от
уровня протеинурии; у пациентов с постоянной • Имеется низкая степень доказательности,
протеинурией ≥3 г/сутки потеря почечной функции что кортикостероиды обеспечивают допол-
100 ГЛАВА 10. ИММУНОГЛОБУЛИН-А-НЕФРОПАТИЯ

нительные преимущества по сравнению с кортикостероидами в группе комбинированной


оптимальной поддерживающей терапией. терапии. Поэтому в исследования могли быть
• 6-месячный курс кортикостероидов может включены некоторые пациенты с низким риском
быть использован после любого из двух прогрессирования, у которых протеинурия <1 г/
режимов терапии, которые применялись сутки могла быть достигнута на монотерапии
в опубликованных исследованиях (см. иАПФ. Еще одним потенциально искажающим
табл. 26). результаты фактором было то, что в оба исследо-
• Нет доказательств, чтобы предлагать исполь- вания включались пациенты, ранее получавшие
зовать кортикостероиды у пациентов с СКФ иммуносупрессивную терапию. В американском
<50 мл/мин. исследовании у всех взрослых пациентов и детей,
• Имеющиеся исследования не позволяют ранее получавших иАПФ, также отмечено сни-
дать рекомендации о предпочтительных жении протеинурии на фоне кортикостероидов
режимах дозирования. В исследованиях не (60  мг/м2 преднизона через день со снижением
сообщается о серьезных побочных эффек- до 30  мг/м 2 к 12 месяцам), но через 2 года не
тах. Однако в ряде исследований, где при- было выявлено различий в состоянии функции
менялись аналогичные режимы терапии у почек [515].
пациентов с другими ГН, были отмечены В РКИ, проведенном в Японии, использова-
более выраженные побочные эффекты лись низкие дозы кортикостероидов (преднизон
на фоне пульс-терапии высокими дозами 20 мг/сутки со снижением до 5 мг/сутки в течение
кортикостероидов, в том числе гипоталамо- 2 лет), и не было отмечено положительного влия-
гипофизарно-надпочечниковая недостаточ- ния на функцию почек, несмотря на снижение
ность и острые миелопатии. протеинурии на фоне применения кортикосте-
К настоящему времени в нескольких РКИ роидов [516].
сравнивали эффективность кортикостероидов и В этих исследованиях пациенты с ИГАН и СКФ
иммуносупрессантов. В исследовании, проведен- <50 мл/мин либо не включались [509, 515], либо
ном в Италии [509], 6-месячный курс кортикосте- включались в незначительном количестве [511],
роидов приводил к более глубокой клинической так что в настоящее время нет данных, касающихся
ремиссии заболевания и улучшению отдаленных роли кортикостероидов в этой популяции.
исходов [512] по сравнению с терапевтическим Недавний метаанализ [517] показал, что корти-
режимом без применения стероидов. Однако в костероиды снижают риск удвоения СКр. Однако
этом исследовании лишь около 15% пациентов в этом анализе вклад двух исследований [509, 518],
получали иАПФ на момент рандомизации [509], и в которых по современным стандартам не был до-
контроль АД, по современным стандартам, не был стигнут оптимальный антипротеинурический и
оптимальным [513]. антигипертензивный эффект, составил 85%. При-
В более поздних РКИ [510, 511, 514] к иАПФ мечательно, что упомянутое американское РКИ
добавляли преднизон и сравнивали с применени- у взрослых и детей с ИГАН не выявило различий
ем только иАПФ. В итальянском исследовании в достижении конечной точки (>40% снижения
[510] среднегодовое снижение СКФ уменьшилось СКФ) между группами пациентов, получающих
с –6 мл/мин до –0,6 мл/мин, а в исследовании, только иАПФ, иАПФ плюс преднизон (60 мг/м2
проведенном в Китае [511], процент пациентов с через день в течение 3 месяцев, со снижением до
удвоением СКр снизился с 24 до 3% на фоне кор- 30 мг/м2 через день к 12 месяцам). Однако не все
тикостероидной терапии. Основным недостатком конечные точки в этом исследовании были до-
обоих исследований было то, что и иАПФ, и БРА стигнуты, тем самым оно не обладало достаточной
были отменены за месяц до включения в иссле- статистической силой для выявления небольших
дование, а затем иАПФ назначались совместно с различий.

Таблица 26. Режимы применения кортикостероидов у больных ИГАН

Ссылки Pozzi C. et al. [509] Manno C. et al. [510], Lv J. et al. [511]


Режим Болюсные введения метилпреднизолона по Преднизон внутрь в течение 6 месяцев в началь-
1 г в/в в течение 3 дней – 1, 3 и 5-й месяцы, ной дозе 0,8–1 мг/кг/сутки в течение 2 месяцев
и стероиды внутрь – 0,5 мг/кг преднизона в со снижением на 0,2 мг/кг/сутки ежемесячно в
альтернирующем режиме в течение 6 месяцев течение следующих 4 месяцев
ИГАН – иммуноглобулин-А-нефропатия.
ГЛАВА 10. ИММУНОГЛОБУЛИН-А-НЕФРОПАТИЯ 101

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ Несмотря на данные ретроспективных исследо-


ИССЛЕДОВАНИЙ ваний при ИГАН, поддерживающих использование
нестероидной иммуносупрессивной терапии, лишь
• В исследованиях с использованием иммуно- немногие РКИ продемонстрировали преимущества
супрессивных препаратов необходим стро- такого подхода. В РКИ с применением кортико-
гий контроль над уровнем АД и проведение стероидов в комбинации с циклофосфамидом и
антипротеинурической терапии. Этот подход последующим назначением азатиоприна были
был недавно испробован в исследовании включены специально отобранные пациенты с
STOP-IgAN [519]. Новые иммуносупрес- СКр >1,47–2,83  мг/дл (>130–250  мкмоль/л), с
санты (сами по себе или в комбинации) повышением СКр до 15% в течение последнего
при проведении РКИ следует сравнивать с года и с исходной протеинурией 3,9 ± 0,8 и 4,6 ±
«контрольной группой», получающей только 0,4 г/дл в лечебной и контрольной группах соответ-
кортикостероиды. ственно. В группе лечения достигнуты снижение
протеинурии, 4-кратное замедление снижения
10.4. Иммуносупрессивные препараты (циклофос- почечной функции и значительно лучшая почечная
фамид, азатиоприн, ММФ, циклоспорин) выживаемость (72%-ная 5-летняя выживаемость
10.4.1. Мы предлагаем не применять сочетание по сравнению с 6%-ной в контрольной группе,
кортикостероидов с циклофосфамидом или p = 0,006). Имеются ограничения в интерпретации
азатиоприном у пациентов с ИГАН (за ис- этих данных: 1) в исследовании не было группы,
ключением случаев ИГАН с полулуниями и получавшей монотерапию стероидами, 2) исполь-
быстропрогрессирующим снижением функции зование блокады РАС не было детализировано, но
почек (см. рекомендацию 10.6.3) (2D). терапию препаратами этой группы не начинали
10.4.2. Мы предлагаем не использовать иммуносу- после включения больных в исследование, 3) арте-
прессивные препараты у пациентов с СКФ риальное давление в течение периода наблюдения
<30 мл/мин на 1,73 м2, за исключением слу- было выше, чем это рекомендуется в настоящее
чаев ИГАН с полулуниями и быстропрогресси- время.
рующим снижением функции почек (см. раздел В двух РКИ, сравнивающих циклофосфамид,
10.6) (2C). дипиридамол и варфарин с контролем, не было
10.4.3. Мы предлагаем не использовать ММФ для обнаружено преимуществ терапии [520, 521].
лечения ИГАН (2C). Учитывая эти результаты и потенциальный риск
осложнений, мы не рекомендуем использование
монотерапии циклофосфамидом.
ОБОСНОВАНИЕ
• Имеется очень низкая степень доказатель-
Азатиоприн
ности, основанная на данных единствен- В двух клинических исследованиях, в одном у
ного РКИ у взрослых пациентов с высоким детей и в одном у взрослых и детей, исследовали
риском, в пользу применения комбинации применение азатиоприна и кортикостероидов
преднизолона (40 мг/сутки со снижением до у пациентов с сохранной функцией почек. Ис-
10 мг/сутки в течение 2 лет) и циклофосфа- следования показали уменьшение выраженности
мида (1,5 мг/кг/сутки) в течение 3 месяцев хронического повреждения по сравнению с кон-
с последующим назначением азатиоприна трольной группой по данным повторных биопсий
(1,5  мг/кг/сутки) в течение как минимум [483, 522]. Было показано, что монотерапия сте-
2 лет. В данном исследовании показана луч- роидами способствует сохранению функции почек
шая почечная выживаемость по сравнению (достоверный суррогатный маркер уменьшения по-
с контрольной группой у специально ото- чечного повреждения). В недавнем исследовании
бранной популяции пациентов. у пациентов с ИГАН [523] добавление низких доз
• Не имеется достаточных доказательств, что азатиоприна в течение 6 месяцев не увеличивало
какие-либо иммуносупрессивные препараты эффективность кортикостероидов, но и не повы-
помимо стероидов, используемые в качестве шало риск развития побочных эффектов.
терапии первой линии, имеют преимущества В исследовании, включающем 80 детей с впер-
перед стероидами или хотя бы сравнимы с вые диагностированной ИГАН [524], сравнивали
ними. эффективность комбинации преднизолона, аза-
• Оценка соотношения «риск/польза» в значи- тиоприна, варфарина и дипиридамола с моно-
тельной мере зависит от потенциальных серь­ терапией преднизолоном. Полная ремиссия про-
езных побочных эффектов этих препаратов. теинурии (<0,1 г/м2/сутки) отмечена у 36 (92,3%)
102 ГЛАВА 10. ИММУНОГЛОБУЛИН-А-НЕФРОПАТИЯ

из 39 пациентов, получавших комбинированную терапию иАПФ. Результаты вышеприведенных


терапию, и у 29 (74,4%) из 39, получавших только исследований слишком неоднородны, чтобы пред-
преднизолон (p = 0,007). Наблюдались побочные лагать использование ММФ в настоящее время.
эффекты терапии, включая лейкопению, глаукому Причины гетерогенности исходов требуют даль-
и асептические некрозы. Процент склерозирован- нейших исследований, определенный вклад могут
ных клубочков остался прежним у пациентов, по- вносить этнические различия между популяциями
лучавших комбинацию препаратов, и увеличился пациентов и различия в концентрации препаратов
в группе преднизолона. Суммируя данные этих в крови. Примечательно, что в ретроспективном
исследований, мы не предлагаем добавлять аза- когортном исследовании у пациентов, получавших
тиоприн к кортикостероидам при лечении ИГАН. ММФ, отмечена возможность отсроченного раз-
В РКИ, сравнивающем лечение кортикосте- вития тяжелой пневмонии [528]. Потенциальные
роидами в сочетании с азатиоприном в течение побочные эффекты при использовании ММФ и
6 месяцев с монотерапией кортикостероидами гетерогенность исходов в имеющихся исследова-
у 207 пациентов с ИГАН, уровнем СКр ≤2,0 г/дл ниях требуют проведения хорошо выполненных
(≤177  мкмоль/л) и протеинурией ≥1  г/л, к концу исследований, прежде чем этот препарат может
периода наблюдения, в среднем в течение 4,9 года, быть рекомендован как терапия первой линии.
50%-ное повышение СКр по сравнению с ис-
ходным наблюдалось у 13% больных в группе ком- Стероид-резистентность
бинированного лечения и у 11% больных в группе Остается неясным, каковы должны быть под-
монотерапии (p = 0,83). Воздействие на протеину- ходы к пациентам, не отвечающим на оптимальную
рию и 5-летняя кумулятивная выживаемость также антигипертензивную и антипротеинурическую
были сходными в обеих группах (88% против 89%; терапию с добавлением кортикостероидов, не про-
p = 0,83). Связанные с лечением побочные эффек- водилось соответствующих РКИ.
ты чаще наблюдались в группе комбинированной
терапии (17%) по сравнению с группой монотера- РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
пии (6%; p = 0,01). Таким образом, в данном иссле-
ИССЛЕДОВАНИЙ
довании терапия азатиоприном в течение 6 месяцев
не повышала эффективность кортикостероидов, • Необходимо проведение РКИ для сравнения
но увеличивала частоту побочных эффектов [523]. ММФ и кортикостероидов с монотерапией
кортикостероидами у пациентов, полу-
ММФ
чающих оптимальную антгипертензивную
Данные РКИ, в которых изучалось приме- и антипротеинурическую терапию.
нение ММФ при лечении ИГАН, различаются. • Необходимо проведение РКИ для исследова-
В исследовании, проведенном в Бельгии [525], ния сравнительной эффективности ММФ у
сравнивали ММФ в дозе 2 г/сутки в течение 3 лет пациентов азиатского и европеоидного про-
и плацебо в группе из 34 пациентов со средним ис- исхождения, включая оценку концентрации
ходным клиренсом инулина 70 мл/мин на 1,73 м2 препарата и его метаболитов.
и протеинурией 1,8 г/сутки. Различий в снижении
протеинурии и предотвращении снижения СКФ 10.5. Другие виды лечения
не найдено. Точно так же в северо-американском 10.5.1. Применение рыбьего жира
исследовании [482] не обнаружено различий между 10.5.1.1. Мы предлагаем использовать ры-
ММФ в дозе 2 г/сутки, применявшемся в течение бий жир для лечения ИГАН при
года, и плацебо у 32 пациентов с исходной СКФ персистировании протеинурии
40 мл/мин на 1,73 м2 и протеинурией 2,7 г/cутки, >1  г/сутки, несмотря на 3–6-ме-
при более чем 24-месячном периоде наблюдения. сячное оптимальное поддержи-
Напротив, в исследовании, проведенном в Китае вающее лечение (включая иАПФ
у 40 пациентов со средней исходной СКФ 72 мл/ или БРА и контроль артериального
мин на 1,73 м2 и средней протеинурией 1,8 г/сутки, давления) (2D).
обнаружено значительное снижение протеинурии
при применении ММФ в течение 18 месяцев по ПРЕДПОСЫЛКИ
сравнению c 6 месяцами терапии в контрольной
группе [526]. 6-летнее наблюдение показало улуч- Добавление к лечению рыбьего жира оказы-
шение почечной выживаемости в этой же когорте вало ряд благоприятных эффектов на сердечно-
больных [527]. В этих исследованиях не применя- сосудистую систему, включая снижение систо-
лись кортикостероиды, и все пациенты получали лического артериального давления и уровня
ГЛАВА 10. ИММУНОГЛОБУЛИН-А-НЕФРОПАТИЯ 103

триглицеридов, уменьшение частоты сердечных бьим жиром, но без изменений со стороны функ-
сокращений, улучшение со стороны некоторых ции почек [536]. В недавнем РКИ сравнивалась
маркеров эндотелиального повреждения и умень- терапия стероидами (33 пациента), рыбьим жиром
шение риска внезапной сердечной смерти у паци- (4 г/сутки, 32 пациента) и плацебо (31 пациент) в
ентов с установленной коронарной патологией. течение 2 лет [515]. Ни в одной из групп лечения
В нескольких РКИ изучали эффективность при- не получено преимуществ по сравнению с плацебо.
менения рыбьего жира при ИГАН. Нужно учесть, что пациенты, включенные в группу
плацебо, имели статистически значимо более низ-
ОБОСНОВАНИЕ кий уровень протеинурии на момент включения в
исследование.
• Имеется в основном низкая степень дока- При попытке объяснить эти противоречивые
зательности, чтобы предлагать применение результаты некоторые авторы предположили, что
рыбьего жира у пациентов с ИГАН, но ре- эффект терапии рыбьим жиром у пациентов с
зультаты РКИ, оценивавших этот вид тера- ИГАН может быть дозозависимым [537]. Однако
пии, противоречивы. Тем не менее, учитывая в еще одном проспективном исследовании было
низкий риск и потенциальное благоприятное показано, что высокие (6,7 г/сутки) и низкие (3,3 г/
воздействие на сердечно-сосудистую систе- сутки) дозы рыбьего жира оказывали одинаковый
му, рыбий жир можно считать достаточно эффект в отношении замедления скорости сниже-
безопасным лечением. ния функции почек у пациентов с ИГАН высокого
В исследовании, включающем 106 пациентов, риска [538]. В настоящее время нет доказательств,
применение рыбьего жира (12 г/сутки) улучшало поддерживающих применение высоких доз рыбье-
почечную выживаемость и замедляло скорость по- го жира при ИГАН.
тери почечной функции без значимого влияния на Мы предлагаем рассмотреть возможность при-
уровень протеинурии [529]. Примечательно, что менения рыбьего жира (3,3 г/сутки) при лечении
исходы в контрольной группе, получавшей олив- ИГАН с персистирующей протеинурией ≥1 г/сутки,
ковое масло 12 г/сутки, были хуже (кумулятивная несмотря на 3–6-месячную оптимизированную
частота неблагоприятных исходов – смерти или поддерживающую терапию (включая иАПФ или
тХПН – после 4 лет наблюдения составляла 10% БРА и контроль над уровнем АД).
в группе, получавшей рыбий жир, и 40% в кон-
трольной группе). При более длительном периоде РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
наблюдения благоприятное влияние рыбьего
ИССЛЕДОВАНИЙ
жира в данном исследовании было подтвержде-
но [530]. В другом РКИ у 34 пациентов показано • Необходимо проведение РКИ для изучения
благоприятное влияние рыбьего жира (3 г/сутки) применения рыбьего жира у пациентов с
в отношении двух конечных точек: риск тХПН, ИГАН, сохранной функцией почек и со стой-
и ≥50% повышение СКр [531]. В этом исследо- кой значительной протеинурией, несмотря
вании рыбий жир значительно снижал уровень на оптимальную антигипертензивную и
протеинурии. В  коротком РКИ (6 месяцев) на- антипротеинурическую терапию.
блюдалось значительное снижение протеинурии
у пациентов, леченных комбинацией иАПФ и 10.5.2. Дезагреганты
БРА в сочетании с рыбьим жиром (3 г/сутки), по 10.5.2.1. Мы предлагаем не использовать
сравнению с контрольной группой, получавшей дезагреганты для лечения ИГАН
только иАПФ и БРА (пациенты со снижением (2C).
протеинурии ≥50% составили 80 и 20% соответ-
ственно) [532]. ОБОСНОВАНИЕ
В противоположность этим исследованиям в
других РКИ не удалось показать значимого по- • Имеется низкая степень доказательности,
ложительного эффекта лечения рыбьим жиром чтобы не рекомендовать использование
[533, 534]. Один метаанализ [535] показал, что при- антитромбоцитарных препаратов при
менение рыбьего жира неэффективно при ИГАН, ИГАН.
тогда как другой метаанализ, объединивший Метаанализ [539], основанный на семи ис-
клинические исследования при ИГАН, диабете, следованиях, большинство из которых выполне-
волчаночном нефрите и других гломерулярных но в Японии, показал, что антитромбоцитарная
болезнях, показал более значительное снижение терапия снижает протеинурию и сохраняет по-
протеинурии у пациентов, получавших лечение ры- чечную функцию у пациентов со среднетяжелой
104 ГЛАВА 10. ИММУНОГЛОБУЛИН-А-НЕФРОПАТИЯ

и тяжелой ИГАН. Однако имеются существенные РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ


ограничения в доказательности этого метаанализа ИССЛЕДОВАНИЙ
из-за субоптимального качества вошедших в него
контролируемых исследований. Важно, что эффект • Необходимо проведение многоцентровых
от антитромбоцитарных препаратов не может быть РКИ для оценки роли тонзиллэктомии при
оценен сам по себе, поскольку пациенты получали ИГАН.
другую сопутствующую терапию. Так, в трех ис-
следованиях группа лечения и контрольная группа 10.6. Атипичные формы ИГАН
получали другие препараты, включая цитостатики, 10.6.1. БМИ с мезангиальными депозитами ИГ-А.
стероиды, антигипертензивные препараты и анти- 10.6.1.1. У пациентов с нефротическим
коагулянты. В трех других исследованиях группы синдромом и гистологическими
лечения получали варфарин (в двух исследованиях) признаками БМИ с мезангиальны-
и аспирин (в одном исследовании) в дополнение ми депозитами ИГ-А при биопсии
к антитромбоцитарным препаратам (дипирида- почки мы рекомендуем проводить
молу). Дипиридамол является наиболее часто лечение, как при БМИ (см. главу 5)
используемым антитромбоцитарным препаратом (2B).
(пять исследований), далее следуют триметазидин
и дизазеп (по одному исследованию). ПРЕДПОСЫЛКИ
Пациенты с ИГАН могут дебютировать про-
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ
теинурией нефротического уровня (>3,5 г/сутки),
ИССЛЕДОВАНИЙ
что предвещает неблагоприятный прогноз, если
• Необходимо проведение многоцентровых такая протеинурия сохраняется и в дальнейшем.
РКИ для оценки роли антитромбоцитарной Однако типичные составляющие полного нефро-
терапии при ИГАН. тического синдрома (отеки, гипоальбуминемия,
гиперлипидемия) встречаются редко. В отдель-
10.5.3. Тонзиллэктомия ных случаях у пациентов с нефротическим син-
10.5.3.1. Мы предлагаем не проводить тон- дромом при биопсии выявляются минимальные
зиллэктомию при ИГАН (2C). гломерулярные изменения по данным световой
микроскопии, диффузное распластывание ножек
ОБОСНОВАНИЕ подоцитов по данным электронной микроскопии
и преобладание депозитов ИГ-А в мезангии при
• Имеется низкая степень доказательности, иммунофлюоресценции. Предполагается, что у
чтобы предлагать не использовать тонзилл­ таких больных имеет место сочетание двух гло-
эктомию в лечении ИГАН. Не было прове- мерулярных заболеваний (БМИ с нефротическим
дено РКИ, касающихся тонзиллэктомии при синдромом и ИГАН).
ИГАН.
Тонзиллэктомия может быть показана паци- ОБОСНОВАНИЕ
ентам с ИГАН в рамках общепринятой практики,
например при рецидивирующем бактериальном • Имеется очень низкая степень доказательно-
тонзиллите. Решение о выполнении тонзиллэк- сти, чтобы рекомендовать проводить лечение
томии у особой группы пациентов с тесной взаи- пациентам с нефротическим синдромом и
мосвязью между пароксизмами макрогематурии одновременными морфологическими при-
и тонзиллитом должно опираться на клиническое знаками БМИ и ИГАН по схемам, аналогич-
суждение. Лишь ретроспективные исследования ным схемам лечения БМИ.
[540, 541] и всего одно нерандомизированное ис- В нескольких исследованиях [544, 545] было
следование [542] свидетельствуют об улучшении описано быстрое развитие полных ремиссий после
исходов ИГАН после тонзиллэктомии. В этих кортикостероидной терапии у большинства паци-
исследованиях тонзиллэктомия часто сочеталась ентов с нефротическим синдромом и морфологи-
с другим – преимущественно иммуносупрессив- ческим диагнозом сочетания БМИ и ИГАН. Такой
ным – лечением [540–542], так что специфическая ответ на инициальную терапию и последующее
роль тонзиллэктомии не всегда очевидна. Более клиническое течение с частыми рецидивами НС
того, в других ретроспективных сериях преиму- очень напоминает течение заболевания у пациен-
щества выполнения тонзиллэктомии отмечены тов с «чистой» БМИ. РКИ у пациентов с ИГАН и
не были [543]. нефротической протеинурией [546] также показало
ГЛАВА 10. ИММУНОГЛОБУЛИН-А-НЕФРОПАТИЯ 105

высокий процент полных ремиссий у пациентов с ния, вызванного эритроцитарными цилиндрами


подобными характеристиками. и возможным нефротоксичным эффектом гемо-
глобина, высвобождающегося из этих цилиндров.
10.6.2. ОПП, ассоциированное с макрогематурией Признаки ОКН и канальцы, заполненные крас-
10.6.2.1. Выполнять повторную биопсию ными кровяными клетками, являются наиболее
почки у пациентов с ИГАН и ОПП, характерными гистологическими находками.
ассоциированным с макрогема- У  большинства пациентов функция почек возвра-
турией, если через 5 дней после щается к исходному уровню после исчезновения
начала снижения почечной функ- макрогематурии [547–549], но неполное вос-
ции не наступает улучшения (нет становление почечной функции описано до 25%
степени). случаев [547]. Длительность макрогематурии более
10.6.2.2. Мы предлагаем проводить под- 10 дней является наиболее значимым фактором
держивающую терапию ОПП риска персистирующего почечного повреждения
при ИГАН, если при биопсии, [547]. Рекомендуемым терапевтическим подходом
выполненной во время эпизода у таких пациентов, как и при других видах ОКН,
макрогематурии, имеются только является длительная поддерживающая терапия.
гистологические признаки ОКН с Не имеется данных о пользе применения корти-
эритроцитарными цилиндрами в костероидов у пациентов с более тяжелыми фор-
просвете канальцев (2C). мами ОПП или длительным персистированием