Вы находитесь на странице: 1из 215

Патология эндометрия

Практический подход

Издания - 1995, 2005 г.

Предисловие ко второму изданию.

Это второе издание «Диагноза эндометриальных биопсий и соскобов: практический подход» - следствие
многочисленных благожелательных отзывов, которые мы получили после выхода первого издания. Как и
раньше, целью этой книги является предложение практических рекомендаций для ежедневной интерпретации
эндометриальных биопсий. Второе издание было существенно обновлено и отражает достижения в нашем
понимании патологии и патофизиологии эндометрия в последние несколько лет. Кроме того, было добавлено
большое количество цветных иллюстраций, помогающих читателю понимать морфологические изменения,
описанные в тексте.
Вместе с тем, что книга была полностью пересмотрена, некоторым разделам уделено особое внимание. Наши
знания о полезности иммуногистохимии в интерпретации этих исследований, особенно трофобластической
болезни и эндометриальной неоплазии, значительно расширились со времени первого издания. Соответственно,
в этом издании проблемы, ловушки и полезность этого ценного диагностического дополнения удостоены
большего внимания. В целом иммуногистохимия обсуждается во всех главах, и также суммирована в
финальной главе с указанием методов оценки эндометрия.
Расширение знаний о новой патологии, такой как эпителиоидная трофобластическая опухоль, эндометриальная
интраэпителиальная карцинома, и эффекты тамоксифена на эндометрий стали объектом повышенного
внимания в этом издании. Так как пузырный занос в настоящее время обычно расценивается как ранняя стадия
гестации, картины этих ранних заносов обсуждены в деталях. Глава о полипах пересмотрена для дальнейшего
уточнения терминологии этих обычных поражений, так как они демонстрируют широкий спектр
морфологических картин. Информация об отличии эндометриальной карциномы от эндоцервикальной
аденокарциномы также была существенно пересмотрена.
Наиболее важно, тем не менее, что текст продолжает фокусироваться на тех аспектах интерпретации
эндометриальной биопсии, которые могут быть особенно дискутабельными, таких как диагноз атипической
гиперплазии, степени дифференцировки эндометриальной карциномы, и множества доброкачественных
изменений и артефактов, которые могут смущать патологоанатома. Кроме того, критически важно ясное
понимание терминологии, которая используется в общении патолога и клинициста. Диагноз карциномы
является простым (откровенным, прямым), но ясный и точный диагноз различных доброкачественных и
измененных вариантов развития эндометрия и кровотечения может быть трудным.
Наконец, мы пытались не только предоставить предложения для оценивания морфологических деталей
широкого разнообразия поражений, но также обеспечить сообщение читателю способа, с помощью которого
мы проводим оценку эндометриальной биопсии. Невозможно охватить каждый аспект эндометриальной
патологии в одном тексте такого размера, но мы верим, что книга построена на разумных основаниях и
является начальной точкой для диагноза этих образцов. Мы надеемся, она будет полезной для
патологоанатомов и гинекологов.

Мишель Мазур. Роберт Курман.

1. Введение

Показания для биопсии


Анамнез и интерпретация биопсий
Анормальное маточное кровотечение
Биопсия при бесплодии
Продукты зачатия
Гормональная терапия
Другие соображения
Клинические вопросы и составление заключения

1
Соскобы и биопсии эндометрия являются наиболее обычными образцами тканей, поступающих в
патогистологическую лабораторию. В некоторых отношениях эти образцы представляют собой уникальный
вызов для «хирургического патолога». Нормальный эндометрий подвергается разнообразным
морфологическим изменениям, особенно во время репродуктивного периода жизни, когда циклические
гормональные воздействия и беременность вызывают рост матки. Индуцированные биопсией артефакты
усложняют эту гетерогенную группу морфологических изменений. Или из-за ограниченности биопсии или из-
за выскабливания процедура обычно проводится «вслепую», без визуализации образца ткани. Конечный
образец состоит из множественных, неравномерно ориентированных фрагментов ткани, смешанных с кровью,
цервикальной тканью и слизью.
Интерпретация биопсийного материала требует логического подхода, что требует учёта многих факторов,
включая анамнез пациента, специфических требований для клинического проведения биопсии,
соответствующих ограничений, потенциальных ловушек, комплексного подхода к образцам, неожиданно
встречающимся в микроскопических срезах. Как при оценке любого патологического образца, правильная
интерпретация требует соответствующей фиксации, проводки и резки ткани.

Показания для биопсии

Имеется четыре главных показания для проведения выскабливания или биопсии эндометрия:
Определение причины анормального маточного кровотечения.
Оценка состояния эндометрия у бесплодных пациенток, включая гистологическое датирование цикла.
Удаление продуктов зачатия, или спонтанного аборта или прерывания беременности.
Оценка ответа эндометрия на гормональную терапию, особенного эстроген заместительную в перименопаузе и
постменопаузе у женщин и терапию тамоксифеном рака молочной железы.

Могут возникать и другие показания для биопсии. Некоторые пациентки будут иметь атипичные или не
нормальные железистые клетки неопределенного значения в цервикально-вагинальном мазке, что требует
исследования эндометрия для исключения гиперплазии или карциномы. Маточный скрининг при
трансвагинальном УЗИ может показать утолщение эндометриального слоя у постменопаузальных пациенток, и
биопсия может быть произведена для исключения значительной патологии. Некоторые клиницисты производят
исследование эндометрия до гистерэктомии для исключения существенной патологии, хотя эта процедура
выявляет незначительную патологию при отсутствии в анамнезе не цикличного кровотечения. Подобно этому,
эндометриальная биопсия для скрининга эндометриального рака или предраковых поражений у бессимптомных
перименопаузальных и постменопаузальных пациенток имеет очень низкий результат в обнаружении
значительной патологии и эти затраты являются не эффективными.
Временами эти показания для исследования эндометрия частично совпадают. Например, некоторые
осложнения беременности, такие как замершая беременность или трофобластическая болезнь, осложняются
анормальным маточным кровотечением. Однако эти широкие категории обеспечивают клинико-
патологоанатомическое окно подходов для микроскопического анализа образца эндометриальной биопсии.
Поэтому текст был разделен на главы в соответствии с этими клиническими показаниями.

Анамнез и интерпретация биопсий

Анормальное маточное кровотечение

Наиболее обычной причиной для производства эндометриальной биопсии является анормальное маточное
кровотечение, термин, который отражает любое не физиологичное маточное кровотечение. Возраст и
менструальный/менопаузальный статус являются особенно важными данными, так как причины анормальных
кровотечений варьируют значительно в зависимости от возраста, менструального статуса пациентки, что
обсуждено ниже. Анормальное маточное кровотечения является обычно признаком большого количества
различных маточных расстройства, от дисфункциональных (не органических) расстройств или осложнений
беременности до органических поражений, таких как полипы, гиперплазия или карцинома. Особые
клинические термины употребляются для описания различных видов маточного кровотечения (таблица 1.1) .

Таблица 1.1. Клинические термины для анормальных маточных кровотечений

Аменорея - отсутствие менструации


Гиперменорея - маточное кровотечение, появляющееся с регулярным интервалом, но в увеличенном
количестве. Длительность кровотечения нормальная.
Гипоменорея – маточное кровотечение, появляющееся с регулярным интервалом, но в уменьшенном
количестве. Длительность кровотечения такая же или менее обычного.
Меноррагия – чрезмерное маточное кровотечение, как по количеству, так и по продолжительности,
появляющееся с регулярным интервалом.
Метроррагия – маточное кровотечение, обычно не тяжелое, появляется с нерегулярным интервалом.

2
Менометроррагия – чрезмерное маточное кровотечение, обычно с удлиненным периодом кровотечения,
появляющееся с частым нерегулярным интервалом.
Олигоменоррагия – нечастые или скудные менструации. Обычно интервал превышает 40 дней.
Анормальное маточное кровотечение – термин, который описывает любое кровотечение из матки.
Менорагия, метроррагия, менометроррагия, и постменопаузальное кровотечение – все являются формами
анормального маточного кровотечения.
Дисфункциональное маточное кровотечение – анормальное маточное кровотечение без органической
причины. Термин применяется к кровотечениям, вызванным ненормальностями в овуляции или развитии
фолликула и является расстройством пременопаузальных женщин.
Постменопаузальное – анормальное кровотечение, которое появляется через 1 год после менопаузы
(исчезновения месячных).

Определение преобладания различных изменений, которые вызывают анормальные кровотечения, трудно для
точной оценки из-за варьирования исследуемых популяций и терминов, используемых исследователями.
Практический подход к возможным диагнозам, связанным с анормальным кровотечением, принимает в расчет
возраст (таблицы от 1.1 до 1.5). Связанные с беременностью и дисфункциональные расстройства являются
более частыми у молодых пациенток, тогда как атрофия и органические поражения становятся более частыми у
старших лиц. Полипы у перименопаузальных и постменопаузальных пациенток находились от 2 % до 24 %
случаев. Гиперплазия находится более чем у 16% постменопаузальных пациенток, подвергшихся биопсии и
эндометриальная карцинома у менее 10% пациенток. В одном наблюдении при исследовании
постменопаузальных пациенток найдено, что атрофия является частой причиной анормальных кровотечений,
составляя 25 и более процентов случаев.

Таблица 1.2. Причины анормальных маточных кровотечений в юности

Частые – дисфункциональное кровотечение; ановуляторные циклы; осложнения беременности


Нечастые – эндометрит; нарушения свертываемости

Таблица 1.3. Причины анормальных кровотечений в репродуктивном возрасте

Частые – осложнения беременности; эндометрит; дисфункциональные кровотечения (ановуляторные циклы,


неадекватная лютеиновая фаза, нерегулярные кровотечения); органические поражения (лейомиома, полипы-
эндометриальные, эндоцервикальные, аденомиоз); экзогенные гормоны (контроль рождаемости, прогестиновая
терапия).
Нечастые – гиперплазия, неоплазия (эндометриальная карцинома, цервикальная карцинома), расстройства
свертываемости

Таблица 1.4. Причины анормальных маточных кровотечений в перименопаузные годы

Частые – дисфункциональные кровотечения (ановуляторные циклы); органические поражения (гиперплазия,


полипы – эндометриальные, эндоцервикальные); экзогенные гормоны (контроль рождаемости, эстрогенная
заместительная терапия, прогестиновая терапия).
Нечастые – осложнения беременности; эндометриты; аденомиоз; неоплазии (цервикальная карцинома,
эндометриальная карцинома, саркома), расстройства свертываемости.

Даже среди перименопаузальных и постменопаузальных пациенток, соотношение случаев, обладающих


вышеупомянутыми состояниями, является зависимым от возраста. Атрофия и карцинома возникают более
часто у пациенток старше 60 лет, в то время как полипы и гиперплазия являются более частыми у пациенток,
которые находятся в перименопаузе или недавно в постменопаузе. В дополнение к этим маточным причинам
кровотечения, другая патология, такая как атрофический вагинит, может вызывать влагалищное кровотечение,
и может быть трудно отличить его от маточного кровотечения до того как пациентка подвергнется тщательной
клинической оценке.
В идеале, клинические данные, которые сопровождают образец эндометрия, должны включать описание
характера и количества кровотечения. Часто у пациенток репродуктивного возраста или тех, кто находится в
перименопаузе, клинические данные - это просто указание на наличие дисфункционального маточного
кровотечения. Клинически этот термин указывает, что нет других причин кровотечения, исключая яичниковую
дисфункцию. В этой ситуации клиницист проводит биопсию с целью исключить органическое поражение.

3
Таблица 1.5. Причины анормальных маточных кровотечений в постменопаузальные годы.

Частые – атрофия; органические поражения (гиперплазия, полип – эндометриальный); неоплазма


(эндометриальная карцинома); экзогенные гормоны (заместительная эстрогенная терапия, прогестиновая
терапия, например, терапия рака молочной железы).
Нечастые – эндометрит, саркома, нарушения свертываемости.

Данные анамнеза об ановуляциях, ожирении, гипертензии, диабете и использовании эстрогенных гормонов


должны предупреждать патолога о том, что пациентка имеет повышенный риск по гиперплазии и
аденокарциноме, но эта информация редко включается в сопроводительный лист (направление на
исследование). Типично, когда имеются лишь небольшие сопроводительные клинические данные, кроме
возраста пациентки и коротких данных об анормальном кровотечении. Следовательно, гиперплазия и
аденокарцинома должны быть предметом диагностического обсуждения для большинства образцов
эндометрия, поступающих в лабораторию. В редких случаях гиперплазия или даже аденокарцинома находится
в биопсии, произведенной для диагностики бесплодия, где вопрос клинициста скорее заключается в
определении гистологической даты, чем в подозрение на эти поражения.

Биопсия при бесплодии

Когда пациентка подвергается биопсии для оценки бесплодия, клиническая информация часто ограничена, но
здесь анамнез также должен включать данные о последнем менструальном периоде, указывать на
приблизительное время в менструальном цикле. Эта информация полезна, но не достаточна для определения
актуального дня цикла, так как овуляторная частота и длительность фолликулярной фазы являются высоко
вариабельными среди пациенток. Обычно главным объектом биопсии при бесплодии является определение,
имеются ли морфологические признаки овуляции и если да, какова гистологическая дата. Гинеколог может
искать другую специфическую информацию, такую как ответ на гормональную терапию, поэтому важно, чтобы
патолог получил любые дополнительные анамнестические данные, которые могут быть необходимыми для
интерпретации.

Продукты зачатия (оплодотворения)

Когда эндометриальный образец получен при удалении продуктов зачатия, клиническая информация часто
скудная, так как главной целью процедуры является просто удаление плацентарной и эмбриональной ткани.
Существенные патологические изменения являются при этом редкими. Тем не менее, полезно знать,
подозревается ли беременность, и если да, то приблизительный гестационный возраст беременности. Если
имеется подозрение на наличие трофобластической болезни, это должно быть указано. При таких
обстоятельствах является уместным определение титра человеческого хорионического гонадотропина. Если
подозревается эктопическая беременность, предупреждение патолога об этом может ускорить процесс и
интерпретацию образца.

Гормональная терапия

Так как эндометрий является чувствительным к гормонам, данные об использовании гормонов являются
важной информацией. Клиническое использование стероидных гормонов (эстрогена, прогестина или обоих)
включает применение оральных контрацептивов, постменопаузальную заместительную терапию, терапию
эндометриоза, гиперплазии, ДМК, бесплодия, терапию рака молочной железы. Как и другие аспекты
клинических данных, эта информация может отсутствовать или быть нечитаемой (неразборчивой) в
направлении. Соответственно, патолог должен быть готов распознавать гормональные эффекты в отсутствии
клинических данных об их применении.

Другие соображения

Данные о беременности являются полезными, особенно у пременопаузальных пациенток, невзирая на


показания для биопсии, так как недавний и отдаленный эффект беременности, такой как узел плацентарной
площадки или гестационная трофобластическая болезнь, может неожиданно встретиться в биопсийном
материале. Данные о текущей или последней беременности выражаются обозначением беременности и родов.
Буква Б (беременность) со следующим числом (Б1, Б2, Б3 и т. д.) указывает на количество беременностей,
буква Р (роды) со следующим числом указывает на количество родов. Например, Б4, Р2 указывает, что у
женщины было 4 беременности и двое родов. Добавочная информация о родах часто обозначается четырьмя
числами, указывающими на доношенную беременность, прерванную беременность (более 20 недель, но менее
37 недель гестации), аборт (менее 20 недель гестации), живых детей. Пациентка с обозначением Б5 Р3013 в
текущей беременности имела три закончившиеся в срок беременности, один аборт, трое живых детей от
срочной беременности. Тип процедуры – биопсия или выскабливание – важно знать для решения, представляют

4
ли очаговые изменения серьезную патологию, и являются или нет маленькие образцы адекватными. Хотя
амбулаторная биопсия, в общем, обеспечивает репрезентативные образцы, они могут не содержать достаточно
ткани для уверенной диагностики. Например, неправильные железы при гиперплазии могут напоминать
образцы, видимые в некоторых полипах, низкой степени аденокарциноме и даже артефактное искажение
нормального эндометрия. Более того, может быть очаговая атипия при гиперплазии, поэтому небольшой
биопсийный образец может мешать точному диагнозу. В таких случаях более обширная биопсия или
выскабливание необходимо для достижения точного диагноза.

Клинические вопросы и дача заключения

В общем лучше избегать диагностических терминов, таких как «нет патологического диагноза» или «без
существенных патологических находок», так как имеется широкий спектр нормальной гистологии. Когда ткань
не имеет патологических изменений, устанавливается нормальная фаза эндометрия, например,
пролиферативная или секреторная, обеспечивая более полезную информацию для клинициста.
В биопсии анормального маточного кровотечения искомая патологическая информация варьирует с возрастом
пациентки и клиническими данными. Гинеколог желает знать следующее:
Имеются ли органические поражения, такие как осложнения беременности, воспаление или полип?
Имеются ли признаки активного или старого отторжения эндометрия и кровотечения?
Имеются ли доказательства дисфункционального кровотечения?
Имеются ли признаки гиперплазии или карциномы?
Например, у перименопаузальных пациенток возможность беременности и связанного с ней кровотечения
является частым вопросом. У перименопаузальных пациенток значение сдвига к гиперплазии и карциноме, и у
постменопаузальных пациенток важность исключения карциномы становятся первостепенными. При любом из
этих условий железистый и стромальный распад может присутствовать или очагами или диффузно. Эти
расстройства является наиболее важным в отчете. Изменения распада и кровотечение являются вторичными и
не указывают на первичное нарушение сами по себе. Тем не менее, когда имеется в анамнезе анормальное
кровотечение, может быть полезным указать, имеются или нет гистологические доказательства (проявления)
железистого и стромального распада, особенно если ткань лишена проявлений органического процесса, такого
как гиперплазия или карцинома. Эта информация служит подтверждением для гинеколога, что кровотечение
является фактически происходящим из эндометрия. Даже когда нет доказательств активного кровотечения,
очаги стромальных пенистых клеток или гемосидерина, иногда с фиброзом, указывают, что анормальное
кровотечение имело место и заслуживает комментария.
Вместе с отчетом о наличии морфологических изменений, сведения об отсутствии существенных
отрицательных находок может быть полезным клиницисту. Например, диагноз хронического эндометрита
является более полезным, если он включает комментарий относительно наличия или отсутствия специфических
этиологических факторов, таких как доказательства недавней беременности. Подобно этому, если органическое
поражение, такое как полип, имеется, является полезным указать, имеется ли не вовлеченная в полип ткань и
если да, её проявления. У перименопаузальных и постменопаузальных пациенток, если гинеколог проявляет
особое беспокойство относительно наличия гиперплазии, атипии или карциномы, установление отсутствия
этих поражений является успокаивающим.
Во всех случаях оценивается адекватность образца, но это необходимо специально указывать только в
небольших образцах, в которых диагноз не ясен. Скудная ткань, полученная при амбулаторной биопсии, может
быть недостаточной для проведения полной оценки состояния эндометрия. В таких случаях патолог должен
указывать в отчете, что образец является скудным. Например, мелкий образец может выявить
гиперпластические железы, но может быть трудным определить, является ли эта ненормальность локальным
полипом с пролиферацией/гиперплазией или диффузной гиперплазией. Некоторые оценки эндометрия могут
быть сделаны даже по очень ограниченным образцам. Например, гистологическая дата возможна на мелких
образцах. Атрофический эндометрий типично дает очень маленькое количество ткани, но эти образцы не
должны рассматриваться как адекватные. Последующие главы рассматривают в деталях вопросы, возникающие
в различных обстоятельствах и информацию, которую патолог должен включать в финальный отчет.
Литература (список из 27 наименований).

2. Нормальный эндометрий и оценка бесплодия

Общие соображения в гистологической оценке


Гистологическое датирование нормального, цикличного эндометрия
Пролиферативная фаза эндометрия
Секреторная фаза эндометрия
Менструальный эндометрий
Ошибки в датировании
Артефакты и загрязнения
Дефект лютеиновой фазы и образцы нарушения секреторной фазы
Клинические вопросы и заключение
5
Гистологические картины, при которых констатируется «нормальный» эндометрий, изменяются с возрастом
женщины, проходящей через предменструальные, репродуктивные, перименопаузальные и
постменопаузальные годы. В репродуктивном возрасте цикличные гормональные изменения менструального
цикла обеспечивают непрерывные изменения морфологического фенотипа, которые являются «нормальными».
В биопсийных образцах комбинация этих циклических изменений вместе с артефактами и ограниченным
объемом образца может сделать нормальный образец трудным для интерпретации. В репродуктивном возрасте
отклонения от нормы, или в гистологическом строении или во времени относительно даты овуляции, часто
указывают на патологию, которая может вызывать женское бесплодие.
Эндометриальная биопсия является важной частью оценки женщины с бесплодием. Биопсия для оценки
бесплодия часто производится амбулаторно, используется при этом малая кюретка или вакуумная аспирация и
поэтому образец имеет тенденцию быть небольшим. Иногда биопсия или выскабливание является частью
обстоятельного обследования пациентки в операционной, которое включает в себя лапароскопию,
гистероскопию или гистеросальпингографию для оценки наличия или отсутствия маточной или трубной
патологии, вызывающей бесплодие. В таких случаях эндометриальный образец может быть получен не точно в
среднюю или позднюю лютеиновую фазу. Тем не менее, гистологическая оценка обеспечивает гинеколога
информацией относительно ответа эндометрия на гормональную стимуляцию, включая непрямые
доказательства овуляторной функции.
Секреторная фаза является постоянной в нормальном цикле, представляя собой последние 14 дней после
времени овуляции до начала менструации. Вариации в длительности цикла появляются из-за того, что
пролиферативная фаза цикла вариабельная, как среди циклов, так и среди женщин. Соответственно, гинеколог
коррелирует дату цикла по гистологии с датой цикла женщины, основываясь на времени начала предстоящего
менструального периода, а не на последнем менструальном периоде. Овуляция с секреторными
эндометриальными изменениями прекращается у большинства женщин в возрасте 53 года, хотя изредка
овуляция с секреторным эндометрием и формированием желтого тела яичника наблюдалась в возрасте 56 лет
Биопсийные находки помогают утверждать, что овуляция происходит, и указывают, был ли успешным
секреторный эффект, вызванный прогестероном во время лютеиновой фазы. Используя полную
морфологическую интерпретацию, гинеколог сравнивает гистологическую дату с клинической датой, включая
дату повышения базальной температуры тела, время подъема сывороточного уровня лютеинизирующего
гормона, трансвагинальную УЗИ оценку развития фолликула или желтого тела, уровень сывороточного
прогестерона или вычитает 14 дней от начала месячных. Следовательно, биопсия типично производится во
время лютеиновой (секреторной) фазы цикла. Кроме определения точной гистологической даты
эндометриальная биопсия является частью обследования при бесплодии для исключения других органических
внутриматочных поражений.
Эта глава рассматривает морфологические варианты, вызываемые овариальной гормональной стимуляцией во
время менструального цикла и варианты нормального развития, которые вызываются анормальностями в
эндогенном овариальном гормональном уровне в репродуктивном возрасте. Последние представляют собой так
называемые дисфункциональные расстройства, которые в большинстве случаев, вызываются отклонениями в
овариальном фолликулярном развитии или в гормональной продукции желтого тела. Овариальная дисфункция
может также дать в результате анормальное кровотечение и глава 5 рассматривает дисфункциональные
маточные кровотечения, вызываемые овуляторной патологией. Во время беременности эндометрий
подвергается другим «нормальным» изменениям, физиология и патология которых рассматривается в 3 главе.

Общие соображения при гистологической оценке


Гистологическая оценка начинается с идентификации поверхностного эпителия, необходимого условия для
ориентирования ниже лежащих желез и стромы. Поверхностный эпителий менее чувствительный к половым
стероидным гормонам, чем ниже лежащие железы, но он часто показывает повреждения при патологических
условиях, особенно когда патология незначительная или очаговая. Например, во время пролиферативной фазы
эстрогенная стимуляция индуцирует развитие цилиарных клеток на поверхности. В противоположность,
цилиарные поверхностные эпителиальные клетки являются более частыми при патологических условиях,
особенно связанных с эстрогенной стимуляцией, такой как при гиперплазии и метаплазии.
Эндометрий, располагающийся под поверхностью, делится на два слоя: функциональный (спонгиозный,
губчатый) и базальный. Функциональный слой, расположенный между поверхностным эпителием и базальным
слоем, является важным для оценки, так как он показывает наибольшую степень гормонального ответа. Размер
и распределение желез, так же как и цитологические свойства железистых эпителиальных клеток, являются
важными картинами в гистологической оценке. При нормальных условиях железы должны быть равномерно
распределены и иметь перпендикулярное расположение от основания к поверхностному эпителию. В
компактном слое строма является плотной, железы являются прямыми и узкими, даже когда железы в
функциональном слое являются извитыми. Базальный слой соединяется с миометрием, обеспечивая
регенерацию функционального слоя и поверхностного эпителия после их отторжения во время менструации.
Эндометрий базального слоя является менее чувствительным к стероидным гормонам и обычно содержит
неактивные железы неправильной формы, плотную строму и скопления спиральных артерий. Спиральные
артерии базального слоя (базальные артерии) имеет более толстую мышечную стенку, чем артерии
функционального слоя. В биопсиях тканевые фрагменты, содержащие базальный слой, часто не имеют

6
поверхностного эпителия. Железы и строма базального слоя не могут датироваться, так как они не реагируют
на стероидные гормоны. Образцы, содержащие только эндометрий базального слоя, являются тем более не
пригодными для датирования цикла.
Ткань из нижнего сегмента матки или перешейка является другой областью эндометрия, который менее
чувствителен к стероидным гормонам. В нижнем маточном сегменте эндометрий имеет короткие, слабо
развитые неактивные железы, расположенные в характерной строме. Призматические клетки, выстилающие
железы, напоминают такие в теле матки. Некоторые железы возле соединения с эндоцервиксом показывают
переход в слизистый эпителий эндоцервикального типа. Стромальные клетки в нижнем маточном сегменте
являются удлиненными и напоминают фибробласты с более обильной эозинофильной цитоплазмой, по
контрасту с овальными и круглыми стромальными клетками с минимальной цитоплазмой, характерными для
тела матки.

Рис. 2.1. Нормальная секреторная фаза эндометрия.


Поверхностный эпителий ориентирует ткань.
Средняя часть ткани состоит из функционального
слоя, где железы, строма и кровеносные сосуды
показывают типичный образец созревания в
течение менструального цикла. Базальный слой в
нижней части иллюстрации состоит из
неправильной формы, тесно расположенных желез,
плотной стромы и скопления артерий. Компактный
слой состоит из поверхностного эпителия и
тонкого слоя подлежащей плотной стромы.

Тангенциальная ориентация функционального слоя в биопсии и извитость желез, особенно в поздней


пролиферативной фазе, часто ведет к образованию неправильных поперечных срезов ткани. При таких
обстоятельствах оценка развития желез может быть трудной. Более того, не все фрагменты ткани в биопсии или
соскобе имеют поверхностный эпителий, который помогает в ориентации желез.

Рис.2.2. Нижний маточный сегмент. Мелкие, слабо развитые железы видны в не реактивной строме, которая
состоит из широко разбросанных веретенообразных клеток. Ткань из нижнего маточного сегмента не может
быть датирована.

7
Однако, по крайней мере, местами, части лучше ориентированных желез обычно могут быть сориентированы в
функциональном слое по отношению к поверхностному эпителию и эти очаги являются очень важными для
оценки соответствующего железистого и стромального развития.

Гистологическое датирование нормального, цикличного эндометрия

У овулирующих пациенток нормальный эндометрий имеет две фазы. Первая – это пролиферативная
(фолликулярная или преовуляторная), характеризуется ростом желез, стромы и сосудов под влиянием
эстрадиола, продуцируемого в основном гранулезными клетками в фолликулах яичника. Следующая за
овуляцией, секреторная (лютеиновая или постовуляторная) фаза отражает эффект комбинированной продукции
прогестерона и эстрадиола лютеинизированной гранулезой и тека клетками желтого тела. Регулярная
последовательность морфологических изменений определяется колебанием уровня стероидных гормонов,
являющихся базисными для гистологического датирования.
Датирование использует условно определенный «нормальный» цикл из 28 дней, когда первым днем считается
первый день менструального кровотечения. Гистологическое датирование является наиболее точным в
постовуляторной секреторной фазе, так как фолликулярная фаза может быть высоко вариабельной по
длительности. Более того, изменения пролиферативной фазы не такие дискретные, как изменения в
секреторной фазе. Дата секреторной фазы выражается или как отдельный день 28-дневного менструального
цикла, предполагающего появление овуляции на 14 день, или обозначается как постовуляторный день
(например, 21 день секреторный или постовуляторный). На местах часто придерживаются того или иного
предпочтительного метода обозначения гистологической даты.
Существует девять гистологических признаков желез и стромы, которые определяют фазу цикла и
гистологическую дату (Таб. 2.1) .

Таблица 2.1. Морфологические признаки, используемые в эндометриальном датировании

Железистые изменения
Извитость
Митозы
Ориентация ядер (псевдостратифицированная или базальная)
Субнуклеарные цитоплазматические вакуоли
Выделение секрета (секреция в просвет железы)

Стромальные изменения
Отек
Митозы
Предецидуальная реакция
Инфильтрация зернистыми лимфоцитами

Пять из этих признаков касаются желез: 1)извитость, 2) митозы в железах, 3) ориентация ядер
(псевдостратифицированная против базальной), 4) базальные субнуклеарные цитоплазматические вакуоли и 5)
секреция в просвет железы и выделение секрета. Четыре признака касаются стромы: 6) отек, 7) митозы, 8)
предецидуальные изменения и 9)инфильтрация зернистыми лейкоцитами. Практически, наиболее важными
железистыми признаками являются ориентация ядер, субнуклеарные цитоплазматические вакуоли и секреция в
просвет желез с выделением секрета (3, 4, 5) и наиболее важными стромальными признаками являются отек,
предецидуальные изменения и инфильтрация зернистыми лимфоцитами (6, 8, 9). Эти бросающиеся в глаза
признаки являются обычно несомненными, когда они имеются, позволяя патологу определить гистологическую
дату.

Пролиферативная фаза эндометрия

Во время пролиферативной фазы эндометрий растет и утолщается от 0,5 мм до 4,0 и 5,0 мм, поэтому в поздней
пролиферативной фазе при биопсии получается умеренное количество ткани. Пролиферативный эндометрий
имеет три стадии: раннюю, среднюю и позднюю (Таб. 2.2). Это подразделение, однако, редко используется при
датировании биопсии. Обычно диагноз просто пролиферативной фазы является достаточным, показывая, что
эндометрий растет, демонстрирует нормальное распределение желез и служит доказательством, что овуляции
нет.
Рост эндометрия является главной характеристикой пролиферативной фазы (Рис. 2.3 и 2.4). Железы и строма
показывают оживленную митотическую активность. В ранней пролиферативной фазе эндометрия
функциональный слой содержит мелкие, трубчатые железы. Железы прогрессивно удлиняются и становятся
извитыми в период от средней до поздней пролиферативной фазы, так как железы растут диспропорционально
с ростом стромы. Несмотря на извитость, железы сохраняют относительно регулярное расположение по

8
отношению друг к другу. На протяжении всей пролиферативной фазы эпителий, выстилающий железы, имеет
псевдостратифицированные овальные ядра с мелкими ядрышками и густой базофильной цитоплазмой.
Псевдостратифицированные ядра остаются ориентированными по отношению к базальной мембране, но
некоторые ядра возвышаются над базальной мембраной, давая двухмерное наслаивание ядер.
Псевдостратификация ядер и наличие митотической активности в железах и строме являются двумя
констатирующими картинами пролиферативной фазы.
В пролиферативной фазе стромальные клетки являются широко изолированными в функциональном слое (Рис.
2.4). Они являются мелкими и овальными с плотными ядрами, со скудными ободками цитоплазмы и плохо
очерченными клеточными границами. Некоторый стромальный отек является нормальным в средней
пролиферативной фазе. Единичные лимфоциты также присутствуют, разбросанные по всей строме, более
заметные вокруг сосудов. Присутствуют мелкие спиральные артерии и тонкостенные венулы.

Таблица 2.2. Изменения пролиферативной фазы *

Ранние (4-7 день)


Тонкий регенерирующий эпителий
Короткие узкие железы с эпителиальными митозами
Компактная строма с митозами (клетки звездчатой или веретенообразной формы)

Средние (8-10 день)


Длинные искривленные железы
Цилиндрический поверхностный эпителий
Вариабильный отек стромы, частые митозы

Поздние (11-14 день)


Извитые железы
Псевдостратифицированные ядра
Умеренно плотная, активно растущая строма

* Эти изменения трудно уловимые. Они редко используются для установления даты.

Ориентация и контуры желез пролиферативной фазы, и их связь с интактной стромой являются важными
признаками для распознания этих нормальных образцов, так как гиперпластические железы или железы в
полипе могут иметь цитологические признаки, идентичные таким в железах пролиферативной фазы.

Рис. 2.2. Пролиферативный эндометрий. Железы являются трубчатыми и равномерно распределены в обильной
строме. Строма содержит мелкие сосуды с тонкими стенками. Как железистые, так и стромальные клетки
показывают митотическую активность. Очаговое кровоизлияние под поверхностным эпителием является
результатом биопсии и не представляет собой патологического изменения.

9
Регулярное расположение и однообразная форма желез являются характерным для нормального
пролиферативного эндометрия. Однако оценка ориентации желез может быть осложненной из-за
индуцированной при биопсии фрагментации, особенно частого артефакта биопсии в ранней и средней фазах
пролиферации, когда слизистая оболочка еще остается тонкой. Разорванные и разрушенные железы могут
показывать анормальное сгущение или неправильную форму. Чтобы отличить артефакт фрагментации от
истинной патологии, важно оценить интегрально как строму, так и железы, используя поверхностный эпителий
для помощи в ориентации тканевых фрагментов. Разорванные и плохо ориентированные железы, которые
показывают псевдостратифицированные ядра и митотическую активность, обычно представляют
пролиферативный эндометрий, пока лучше ориентированная ткань не подтвердит другой диагноз. Железы
пролиферативной фазы также часто показывают телескопический артефакт (см. ниже).

Секреторная фаза эндометрия

В секреторной фазе железы и строма развиваются в правильной последовательности и показывают


специфические гистологические картины секреторной активности с 16 гистологического дня до 28 дня.
Эндометрий достигает толщины до 7-8 мм. Подобно пролиферативной фазе, изменения в железах и строме
являются относительно дискретными, варьируя четко от одного дня к другому, что позволяет проводить точное
датирование. Датирование первой половины секреторной фазы базируется преимущественно на железистых
изменениях, тогда как датирование второй половины основано главным образом на стромальных изменениях
(Таб. 2.3).

Таблица 2.3. Эндометриальное датирование, секреторная фаза.

Промежуточная фаза, 14-15 день. Не датируемые изменения в течение 36-48 часов после овуляции

Ранняя секреторная фаза. 16-20 день. Преобладают железистые изменения.


16 день. Субнуклеарные вакуоли (обратить внимание: разбросанные мелкие нерегулярные вакуоли могут быть
вызваны эстрогеном).
17 день. Регулярная вакуолизация – ядра лежат над субнуклеарными вакуолями.
18 день. Вакуоли уменьшаются в размере. Ранняя секреция в просвет. Ядра достигают основания клетки.
19 день. Единичные оставшиеся вакуоли. Внутрипросветная секреция. Нет псевдостратификации. Нет митозов.
20 день. Пик внутрипросветной секреции.
От средней до поздней секреторной фазы, 21-27 день. Стромальные изменения преобладают, вариабельное
выделение секрета.
21 день. Выраженный стромальный отек.
22 день. Пик стромального отека – клетки имеют «голые ядра».
23 день. Периартериальное предецидуальное изменение. Выраженные спиральные артерии.
24 день. Более выраженные предецидуальные изменения. Возврат стромальных митозов.
25 день. Предецидуальная дифференцировка начинается под поверхностным эпителием. Возрастает число
зернистых лимфоцитов.
26 день. Предецидуальные изменения становятся сливными.
27 день. Зернистые лимфоциты более многочисленные. Сливные предецидуальные поля. Очаговые некрозы.
24-27 день. Выделение секрета железами – извитые с внутри просветными складками (пилообразные),
зазубренные края просвета, вариабельная цитоплазматическая вакуолизация, секреция в просвет желез.

Рис. 2.4. Пролиферативный эндометрий. Железы пролиферативной фазы показывают


псевдостратифицированные ядра с митотической активностью. Стромальные клетки имеют овальные ядра и
плохо различимую цитоплазму. Нормально присутствие разбросанных лимфоцитов.

10
Морфологические изменения в секреторной фазе начинаются через 36-48 часов после овуляции. Это
промежуточная фаза от 36 до 48 часов между овуляцией и впервые распознаваемыми гистологическими
изменениями эндометрия после овуляции. Во время промежуточной фазы железы становятся более извитыми и
начинают показывать субнуклеарные вакуоли (Рис. 2.5). Первым диагностическим доказательством овуляции,
однако, является наличие обильных субнуклеарных гликогеновых вакуолей в волнистых, извитых железах (Рис.
2.6). В это время строма является неотличимой от стромы поздней пролиферативной фазы. Так как очаговая
субнуклеарная вакуолизация может появиться в пролиферативной фазе, по крайней мере, 50% желез должны
содержать вакуоли для подтверждения овуляции. Кроме того, по крайней мере, 50% клеток в железе должны
содержать вакуоли. Если правило 50% не выполняется, но клинические данные и морфология подтверждают
недавнюю овуляцию, то эндометрий может быть в промежуточной фазе. Специальное окрашивание на
гликоген дает мало для рутинной гистологической оценки при установлении наличия секреторных изменений.
Субнуклеарные вакуоли являются обильными на 17 день и на 18 день вакуоли начинают двигаться от
основания к супрануклеарной цитоплазме (Рис. 2.7). Напротив, ядра становятся базально-ориентированными и
лежат одним слоем перпендикулярно базальной мембране. В цитоплазме образуется муцин, который
выделяется в просвет железы. Максимум секреции в просвет наблюдается на 20 день (Рис.2.8).
После 20 дня стромальные изменения являются более важными для датирования, чем железистые изменения.
Тем не менее, железы продолжаю показывать возрастающую извитость, и вариабельное количество секрета в
просвете, находящегося там до менструации. От 20 до 22 дня железы в функциональном слое начинают
показывать выделение секрета, изменение, которое становится более выраженным на 24 - 25 день. Выделение
секрета характеризуется наличием одного слоя клеток, которые лежат беспорядочно, с потерей ориентации.

Рис. 2.5. Промежуточный эндометрий. Железы сохраняют характеристики пролиферативной фазы и


демонстрируют разбросанные субнуклеарные вакуоли. Степень цитоплазматической вакуолизации
недостаточна для уверенности в происшедшей овуляции.

11
Рис. 2.6. Ранний секреторный эндометрий, 16-17 день. Постовуляторные изменения ясно имеются в виде
правильного распределения субнуклеарных вакуолей в извивающихся железах. Строма показывает отсутствие
изменений по сравнению с поздней пролиферативной фазой. Вставка: каждая железистая клетка содержит
вакуоли, что ведет к выравниванию ядер на расстоянии от базальной мембраны.

Рис. 2.7. Ранний секреторный эндометрий, 17-18 день. Вакуоли железистых клеток остаются выраженными, но
начинают мигрировать в супрануклеарную цитоплазму. Участок стромы показывает умеренный отек.

12
Рис. 2.8. Эндометрий средней секреции, 20-21 день. Железы растянуты секретом. Строма показывает отек и
отсутствие предецидуальных изменений.

Рис. 2.9. Поздний секреторный эндометрий, 23-24 день. Предецидуальные стромальные изменения явные
вокруг спиральных артерий с отечной промежуточной зоной. Железы извилистые и показывают выделение
секрета.

Цитоплазматические края вдоль поверхности просвета желез становятся зазубренными и обычно имеется
секреция в просвет железы, хотя не устойчиво. На 24-25 день у желез часто развиваются зазубренные, «в виде
зубов пилы» края просвета (Рис. 2.10). Железистые клетки могут продолжать демонстрировать различную
степень вакуолизации, остающуюся на протяжении всей фазы секреции.

13
Рис. 2.10. Поздний секреторный эндометрий. Стромальные клетки вокруг спиральных артерий показывают
предецидуальные изменения с увеличением цитоплазмы. Железы показывают выделение секрета с очаговой
цитоплазматической вакуолизацией.
Цитоплазматическая вакуолизация является физиологическим изменением, пока железы в другом отношении
имеют соответствующую извитость; цитоплазматические изменения от вакуолизации до завершения
секреторного выделения без вакуолей, представляют собой продолжение нормального развития. На 27 день
клеточные некрозы (апоптоз) становятся очевидными с накоплением ядерного детрита в базальной цитоплазме
клеток железистого эпителия. На всем протяжении секреторной фазы, железы в компактном слое
непосредственно под поверхностным эпителием остаются мелкими и трубчатыми, несмотря на их
возрастающую извитость в функциональном слое.
Когда в железистых клетках развиваются цитоплазматические вакуоли и продукция секрета в просвет железы,
отек, первое стромальное изменения, начинается и достигает пика на 21-22 день (Таб. 2.3). С началом развития
стромальных изменений железистые изменения становятся менее важными для датирования. Из-за отека
стромальные клетки становятся так называемыми голыми ядрами, появляются на 21-22 день. С этим
изменением стромальные клетки становятся широко разбросанными и имеют мелкие ядра со скудной,
незначительной цитоплазмой (Рис. 2.8). Эта фаза чистого стромального отека короткая и последующая
предецидуальная трансформация стромы становится главным признаком в датировании поздней секреторной
фазы. Хотя стромальный отек является максимальным на 21-22 день, отек начинается очагами в ранней
секреторной фазе на 17-18 день. Более того, некоторый отек в ранней части секреторной фазы не представляет
собой нарушения в созревании.
Предецидуальные изменения характеризуют позднюю секреторную фазу (23 – 28 день). С появлением
предецидуальных изменений (не «псевдодецидуальных») клетки приобретают определяемую цитоплазму (Рис.
2.9). Эти клетки становятся от овальных до полигональных по форме и показывают выраженное количество от
эозинофильной до амфофильной цитоплазмы (Рис. 2.10 и 2.11). Сразу под поверхностным эпителием они могут
иметь веретенообразную форму. Клеточные края предецидуальных клеток часто плохо видны в образцах,
фиксированных в формалине. Предецидуальная трансформация начинается на 23 день вокруг спиральных
артерий, делая их стенки более толстыми и делая более заметными сосуды (Рис. 2.9).

14
Рис. 2.11. Предецидуа и зернистые лимфоциты в позднем секреторном эндометрии. Предецидуализированные
стромальные клетки в поздней секреторной фазе имеют форму от овальной до полигональной с выраженным
количеством бледной цитоплазмы. В это время в секреторной фазе митотическая активность возобновляется в
стромальных клетках. Стромальные зернистые лимфоциты разбросаны по всей строме. Эти клетки имеют
темные, часто дольчатые ядра.

В предецидуальной ткани происходит возобновление стромальной митотической активности на 24 день, в то


время как железистый эпителий митозов лишен. Предецидуальные изменения усиливаются и распространяются
на строму, лежащую под поверхностным эпителием на 25 день. Предецидуальные изменения вокруг сосудов и
под поверхностным эпителием становятся сливными, формируют широкие поля на 26 день (Рис. 2.12).
Предецидуа легко распознается в развитой стадии, но эти изменения могут быть незначительными на ранней
стадии и когда они не сливные. Промежуточная строма часто показывает некоторый отек и датирование
основывается на наиболее продвинутых изменениях. На 27 день предецидуальные изменения являются
интенсивными.

15
Рис. 2.12. Поздний секреторный эндометрий, 26-27 день. Строма состоит из полей предецидуальных клеток с
выраженной инфильтрацией зернистыми лимфоцитами. Железы в функциональном слое остаются извитыми и
показывают вариабельное количество секреции в просвет желез. В компактном слое под поверхностным
эпителием железы мелкие и трубчатые.

С предецидуальной трансформацией строма показывает постепенно нарастание числа мелких мононуклеаров и


двудольчатых клеток с бледной зернистой цитоплазмой (Рис. 2.11). Другие клетки имеют мелкие круглые и
плотные ядра. По разному обозначаемые, «стромальные гранулоциты», «гранулированные лимфоциты», «К
клетки», «лейкоциты» или «нейтрофилы», эти клетки не являются полиморфно-ядерными лейкоцитами
(нейтрофилами). Последние появляются в норме только в менструальном эндометрии. Недавние
иммуногистохимические исследования установили, что большинство из этих клеток являются Т лимфоцитами.
Поэтому мы предпочитаем обозначать их «зернистыми лимфоцитами». Они в норме присутствуют в
небольшом количестве и раньше в цикле, но становятся заметными в поздней секреторной фазе.
На 27 день эндометрий является предменструальным. Предецидуальные изменения имеются в виде полей с
многочисленными разбросанными зернистыми лимфоцитами. Железы сильно извиты и пиловидные. Железы
начинают демонстрировать апоптоз с ядерной пылью на основании. На 28 день фибриновые тромбы начинают
формироваться в мелких сосудах и наступают кровоизлияния с экстравазатами эритроцитов в строму.

Менструальный эндометрий

Менструальный эндометрий показывает железистый и стромальный распад, которому быстро подвергается


весь функциональный слой к концу 28 дня. Эта стадия показывает наличие фибриновых тромбов в мелких
сосудах, уплотнение и спадение стромы и некротические остатки (Рис. 2.13 и 2.14). Вместе с некрозами
истинный нейтрофильный инфильтрат становится частью физиологического процесса. При интенсивном
кровотечении может быть невозможным оценить развитие желез или стромы или «нормальную» ткань. С
началом отторжения стромальные клетки объединяются в агрегаты и сгущения, которые часто показывают
небольшое количество цитоплазмы. С нарастанием интенсивности спадения стромы во время менструации,
предецидуальные изменения в стромальных клетках становятся незаметными (Рис. 2.14 и 2.15).

16
Рис. 2.13. Менструальный эндометрий. Кровоизлияния в строму формируют озера из эритроцитов. Геморрагии
разрушают железы и строму, хотя извитость желез сохраняется.

Рис. 2.14. Менструальный эндометрий. Вместе со стромальными кровоизлияниями предецидуальные клетки


спадаются и теряют свою обильную цитоплазму.

17
Рис. 2.15. Менструальный эндометрий. Железы и строма возле основания подвергаются спадению, так же как и
отторгающаяся поверхностная ткань. Железы остаются извитой формы, но показывают ядерную пыль,
накапливающуюся в субнуклеарной цитоплазме (указано стрелкой). Предецидуальные изменения в строме
становятся неясными.

Интенсивный распад может в результате производить впечатление морфологического повреждения с


артефактным железистым сгущением. В результате, менструальный эндометрий может быть спутан с
гиперплазией или даже карциномой, если не распознается кровотечение, связанное с менструальным распадом.
Напротив, гиперплазия и карцинома, являются пролиферативным процессом, который изредка демонстрирует
интенсивный распад, имеющий вид менструального эндометрия. Из-за артефактов, индуцируемых распадом и
кровотечением в менструальной фазе, эта ткань не пригодна для оценки развития желез и стромы. Некоторые
обосновывают биопсию во время кровотечения уверенностью, что эта процедура не разрушает раннюю
беременность, но эта ткань не является оптимальной, если не получена очень рано в менструальной фазе до
того, как распад становится интенсивным.

Ловушки в датировании

Точное описание суммирует основные гистологические изменения в развитии эндометрия. В дополнение к


пониманию нормальной морфологии в идеальной ситуации, необходимо обсудить ряд практических пунктов в
интерпретации эндометриальной биопсии. Имеется несколько предостережений и потенциальных ловушек,
знание которых помогает в правильной диагностике нормального эндометрия и помогает избежать ошибок в
установлении даты цикла. Следующее, с нашей точки зрения, является особенно важными аспектами
обсуждения в оценке этого биопсийного материала:
1. Эндометрий с поверхностным эпителием является наилучшим для интерпретации. Отсутствие
поверхностного эпителия подвергает риску интерпретацию.
2. Ткань из нижнего сегмента матки или базального слоя эндометрия не пригодна для датирования. Эндометрий
из этих отделов не отвечает полностью на гормоны.
3. Прямые, трубчатые железы под поверхностью являются нормальными и не обозначают нарушения в
созревании в поздней секреторной фазе.
4. Отдельные субнуклеарные вакуоли в железах не достаточное доказательство овуляции. Для уверенности в
происшедшей овуляции необходимо, чтобы более чем 50% желез показывали наличие субнуклеарных
вакуолей.

18
5. Наличие секрета в просвете желез не указывает на секреторный эндометрий. Пролиферативные,
гиперпластические и неопластические железы могут содержать секрет в просвете. Наиболее важным для
определения наличия или отсутствия секреторных изменений являются изменения в железистой цитоплазме и
в ядрах.
6. Очаговое железистое сгущение, вызванное тангенциальными срезами, может появиться в пролиферативном
или секреторном эндометрии (Рис. 2.16 и 2.17). Этот артефакт может давать расположение железе спина к
спине, что не представляет собой гиперплазию.
7. Отдельные кистозные железы или не реагирующие железы могут появляться в нормальном эндометрии и
сами по себе не имеют существенного значения.
8. Очаговый стромальный отек является нормальным на 17-18 день секреторной фазы и не означает нарушения
в созревании.
9. Идентификация очень ранней беременности на основании только эндометриальных изменений является
очень трудной. Проявления «гиперсекреторности» желез поздней фазы секреции с вакуолизированной
цитоплазмой обычно является вариантом нормального развития и не указывает само по себе на раннюю
беременность (См. главу 3).
10. Компактные предецидуальные изменения с веретенообразными стромальными клетками могут не быть
приемлемыми как истинная предецидуальная реакция. Направление внимания на стромальные изменения
вокруг спиральных артерий помогает идентифицировать предецидуальные изменения.
11. Лимфоциты и зернистые лимфоциты в норме становятся заметными в строме поздней секреторной фазы.
Они не означают наличия воспаления.
12. Если ткань является трудной для датирования из-за рассогласования в признаках, должна быть рассмотрена
возможность наличия хронического эндометрита или полипа.
13. Эндометрий не может быть датирован точно при наличии полипов, воспаления или другой патологии.

Рис. 2.16. Артефактное сгущение в поздней секреции эндометрия. Тангенциальные срезы нормального
эндометрия поздней секреции у основания дают образцы очагового железистого сгущения. Этот артефакт не
имеет существенного значения и не должен ошибочно интерпретироваться как гиперплазия.

Артефакты и загрязнения

Кроме вариантов нормальной анатомии, таких как базальный слои или нижний сегмент матки, некоторые
артефакты биопсии часто усложняют гистологические образцы. Одним из частых артефактов является
фрагментация ткани, вызываемая механическим разрушением ткани. В результате железы отрываются от

19
окружающей стромы, и фрагменты желез становятся ориентированы случайным образом, часто имеют вид
близко расположенных (Рис. 2.18).

Рис. 2.17. Артефактное сгущение эндометрия поздней секреции. Это другой пример желез поздней секреции,
которые демонстрируют сгущение, вызванное тангенциальным срезом. Это образец и не гиперпластический и
не «гиперсекреторный» тем не менее. Идентификация поверхностного эпителия где-либо в срезе часто
помогает избежать ошибочной интерпретации этих нормальных желез.

Этот артефакт не должен быть спутан с настоящим сгущением, которое появляется при гиперплазии или
карциноме. Фрагментация и тесное расположение несопоставимых тканей, таких как цервикальный эпителий и
функциональный слой эндометрия также может вызвать образование смущающих структур. Артефактно
сгущенные железы лишены прилегающей к ним ткани и не связаны со стромой. Эти последние картины
помогают в распознании артефакта. Фрагментация также является частой картиной атрофии (См. главу 5).
Другое частое изменение – это так называемые телескопические железы. Телескопия может появляться или в
пролиферативной или в секреторной фазах эндометрия (Рис. 2.19), но также осложняет многие не
физиологические условия. Телескопия является результатом попадания железы в просвет другой железы и
может имитировать гиперплазию или неоплазию (Рис. 2.20). Этот артефакт, кажется, является результатом
механического повреждения и «выворачивания» железы по время выскабливания, в результате инвагинации,
которая изредка появляется и в гистерэктомических образцах. Тангенциальные срезы извитых желез также
способствуют этому феномену. К счастью, телескопия редко представляет трудность в интерпретации, когда
исследователь понимает феномен. В сложных случаях сравнение цитологии железистых клеток с
окружающими тканями определяет эти изменения как артефакт.
Эндометриальные биопсии также часто содержат загрязнения (примеси) из шейки матки. Большинство этих
примесей являются понятными. Ленты светлого плоского или муцинозного эпителия и неправильные лужи
внеклеточного муцина являются обычными при этом (Рис. 2.21). Внеклеточный муцин может содержать
нейтрофилы, клеточные обломки, макрофаги, или гигантские клетки, которые являются нормальным
компонентом без какого-либо патологического значения в отсутствии воспаления в эндометриальной строме.
Изредка доброкачественные цервикальные примеси становятся более комплексными и причиняющими
беспокойство в биопсии. Эндоцервикальные железы с плоскоклеточной метаплазией или микрожелезистой
гиперплазией дают комплексный образец, но эти элементы цитологически спокойные и обычно незаметно
переходят в более типичный цервикальный эпителий (Рис. 2.22). В проблемных случаях соединение с
эндометриальным поверхностным эпителием может помочь установить происхождение из тела матки. Также

20
полезно посмотреть на окружающую строму и определить, она эндометриального или эндоцервикального типа.
Редко в эндометриальной биопсии также можно выявить смесь фрагментов ткани из цервикального канала с
дисплазией, плоскоклеточной карциномой или аденокарциномой. В главе 10 рассматривается
дифференциальный диагноз эндоцервикальной и эндометриальной аденокарциномы.

Рис. 2.18. Артефактная фрагментация. Нормальный эндометрий пролиферативной фазы является


фрагментированным в результате процедуры. Железы имеют случайное расположение, что не должно быть
спутано с выраженной патологией. Присутствуют также очаговые «телескопические» артефакты (указано
стрелкой).

Рис. 2.19. Телескопический артефакт. Нормальный секреторный эндометрий показывает телескопический


артефакт с расположением железы в железе. Это обычное повреждение, возникающее в результате биопсийной
процедуры и не имеющее существенного значения.

21
Изредка соскоб выявляет поля гистиоцитов без связи с муцином или другой тканью (Рис. 2.23). Эти гистиоциты
очевидно находились в эндометриальной полости и демонстрируют типичную цитологию. Мы наблюдали их в
сочетании с гидрометрой и образцами доброкачественного кровотечения.

Рис. 2.20. Телескопия с очаговым артефактным железистым сгущением. Очаг разрушенных секреторных желез
показывает проявления железистого сгущения, вызванного телескопией и фрагментацией. Это обычный
артефакт, видимый в нормальном пролиферативном и секреторном эндометрии, который не должен быть
ошибочно расценен как гиперплазия.

22
Рис. 2.21. Цервикальные примеси. Слева: в результате фрагментации полоска слизистого железистого эпителия
соприкасается с разрушенными железами пролиферативной фазы. Справа: аморфная эндоцервикальная слизь с
макрофагами может быть смешана с эндометриальной тканью. Эти находки не имеют клинического значения.

Они явно представляют ответ на внутриполостные остатки и обозначались как «нодулярная гистиоцитарная
гиперплазия», потому что они могут представлять нодулярные скопления гистиоцитов в срезах. Они являются
доброкачественными, но могут имитировать эндометриальные стромальные клетки или стромально-клеточные
поражения. Иммуногистохимические окраски для гистиоцитных маркеров, такие как lysozyme или КР 1, могут
способствовать их распознанию. Стромальные пенистые клетки, по контрасту, представляют собой
стромальные клетки и макрофаги, наполненные липидами из эритроцитов в полях хронического не
физиологического кровотечения. Отдельные фрагменты жировой ткани с четко идентифицируемыми
жировыми клетками в эндометриальной биопсии почти всегда представляют собой сальник или внематочную
тазовую мягкую ткань и указывают на перфорацию матки. Мы также иногда видим слизистую оболочку
толстой кишки в эндометриальной биопсии. О таких обстоятельствах клиницист должен быть информирован
немедленно.

Дефект лютеиновой фазы и образцы анормальной секреторной фазы.

Дефект лютеиновой фазы (ДЛФ) или неадекватная лютеиновая фаза, является распознаваемой причиной
бесплодия, так называемого овуляторного бесплодия. Это расстройство является спорадичным и относительно
частым, но является существенным фактором бесплодия у менее чем 5% пациенток. ДЛФ также
подразумевался как фактор раннего привычного спонтанного аборта и анормального маточного кровотечения.
Этиология ДЛФ является неясной. Обычно патология эта возникает как результат гипоталамической или
питуитарной дисфункции, что вызывает снижение уровня фолликулостимулирующего гормона в
фолликулярной фазе, изменение секреции лютеинизирующего гормона, снижение их уровня во время овуляции
или повышение уровня пролактина. Гипотиреоидизм также может быть фактором ДЛФ. Женщины с явным
ДЛФ часто имеют относительно низкий уровень прогестерона во время лютеиновой фазы, и мониторинг уровня
прогестерона в средней лютеиновой фазе может быть эффективным для диагностики этой аномалии.
Эндометриальная биопсия играет важную роль в диагностике и лечении этого расстройства, хотя некоторые
авторы считают, что эндометриальная биопсия с гистологическим датированием имеет ограниченную
полезность в оценке лютеиновой фазы.

Рис. 2.22. Цервикальные примеси. Фрагментированный эндоцервикальный эпителий с микрожелезистой


гиперплазией лежит вплотную рядом с фрагментом распавшегося эндометрия. Другие поля в срезе показывали
пролиферативный эндометрий.

23
При ДЛФ овуляция возникает, но последующая лютеиновая фаза не развивается соответственно. Имеется
недостаточность продукции прогестерона, поддерживающего развитие эндометрия до 28 гистологического дня
цикла. Обычно эта аномалия является распознаваемой клинически, когда гистологическая дата опаздывает
более чем на два дня от фактической постовуляторной даты. При таких обстоятельствах ДЛФ является
клинически существенным, только если аномальное отставание появляется, по крайней мере, в двух
последовательных биопсиях. При использовании в качестве критерия для отставания в развитии секреторной
фазы даты обычно не имеется морфологической аномалии. Клиническая оценка, включающая базальную
температуру тела, время волны ЛГ или начало месячных после биопсии устанавливает диагноз в этой ситуации.

Рис. 2.23. Гистиоцитоз. Отдельные скопления гистиоцитов поверхностно напоминают эндометриальную


строму. Вставка: клетки имеют цитологические признаки гистиоцитов с овальными, складчатыми ядрами и
неотчетливой вакуолизированной цитоплазмой. Отсутствия явной васкуляризации помогает установить, что это
примесь.

Из-за не адекватной прогестероновой продукции ДЛФ может также вызывать аномалию в развитии
секреторного эндометрия. Фактически, экспериментальные данные показали, что вариации в относительном
количестве половых стероидных гормонов, эстрадиола и прогестерона, влияют на развитие эндометрия. В этих
экспериментальных условиях, относительно низкие дозы эстрогена и прогестерона вызывают в железах и
строме гипоплазию. Более высокие дозы эстрогена, но низкие дозы прогестерона вызывают в строме
неадекватные изменения, в то время как высокий уровень прогестерона и низкие дозы эстрогена вызывают в
железах неадекватные изменения. Эти данные подтверждают, что вариации в развитии фолликула и желтого
тела с уменьшением продукции гормонов изменяют развитие секреторного эндометрия после овуляции.
Морфологические признаки ДЛФ иные, чем запаздывание в гистологической дате, являются мало
характерными. ДЛФ может вызвать рассогласование в развитии желез и стромы. В результате в образцах
имеется неравномерное созревание с различными полями, показывающими выраженные (более 4 дней)
24
вариации в развитии. Хотя ДЛФ может быть отражен в эндометриальной морфологической аномалии как
неравномерное созревание, нет достаточно больших исследований, которые бы четко идентифицировали
патологические признаки такого состояния.
Иногда эндометриальные биопсии показывают образцы анормальной секреторной фазы. В таких случаях
эндометрий типично показывает секреторные изменения, которые не могут быть отнесены к какому-либо дню
нормального цикла. (Рис. 2.24 и 2.25). Образцы могут показывать истинное неравномерное созревание с
большими вариациями в образце эндометриального развития от поля к полю.

Рис. 2.24. Образец анормальной секреторной фазы. Эндометриальная биопсия у перименопаузальной женщины,
произведенной для оценки бесплодия, показывает секреторные изменения, которые не могут быть отнесены к
определенной гистологической дате нормального менструального цикла. Железы показывают секреторные
изменения, но имеют трубчатые очертания и лишены соответствующей извитости. Более того, некоторые
железы лишены секреторных вакуолей. Строма показывает отек в этом поле, но другие поля лишены этого
стромального ответа (См. Рис. 2.25).

Например, некоторые поля могут показывать ранние секреторные изменения, характерные для 18-19 дня, в то
время как другие поля показывают очаги предецидуальных изменений, по крайней мере, 24 дня. Однако, и
иные патологические процессы, чем ДЛФ, могут вызывать аномалию в развитии секреторной фазы (Таб. 2.4). В
одном исследовании «дефицита секреторной фазы» эндометрия были найдены изменения в виде удлинения,
гиперхроматоза ядер желез, уменьшения секреторной активности, бедно развитой стромы. Этиология этих
«дефицитных» секреторных образцов была неизвестной, хотя иммуногистохимическая экспрессия эстрогенных
и прогестероновых рецепторов, содержащихся в клетках желез, оказалась пониженной.
Когда анормальная секреторная фаза в образце является результатом специфических аномалий, таких как
воспаление или полип, первичная аномалия может быть ясной. В других случаях может быть не
идентифицированная этиология аномалии развития секреторного образца. В этой последней группе причин
аномалии может быть дисфункция, связанная с аномальным развитием желтого тела, или отклонение может
быть вторичным по отношению к лежащей в её основе патологии, которая не попала в образец. Такие случаи
могут быть классифицированы только как образец аномальной секреторной фазы (см. ниже).

Клинические вопросы и заключение

Используя эндометриальную биопсию или выскабливание в диагностике причин бесплодия, гинеколог ищет
следующую информацию: 1) гистологические доказательства овуляции, 2) гистологическую дату секреторной
25
фазы и 3) наличие или отсутствие эндометриальной патологии, которая может быть ответственной за
бесплодие. Изменения секреторной фазы указывают, что овуляция имела место. Датирование секреторной фазы
дает общую оценку прогестероновой продукции желтым телом и способности эндометрия отвечать на
прогестерон.
Практически размах в три дня в дате от одного участка эндометрия к другому является приемлемым как норма,
особенно в средней и поздней секреции эндометрия, где поля отечной стромы чередуются с полями
предецидуально измененной стромы. Также, железистые изменения в поздней секреторной фазе могут быть
высоко изменчивыми. Патолог должен датировать ткань на основании наиболее продвинутых изменений,
используя двухдневный интервал (например, 24-25 день).

Рис. 2.25. Образец анормальной секреторной фазы. Другое поле из образца, показанного на рис. 2.24,
показывает слабо развитые секреторные железы и плотную строму без отека. Причина этого типа аномалии не
может быть определена на основании только морфологии.

Датирование секреторной фазы в некоторой степени субъективно и не точно полностью, и не воспроизводимо,


и более того, важно, чтобы каждый, включивший в интерпретацию и клиническое применение гистологическое
датирование, понимал ограниченность этой морфологической оценки. Исследование вариантов заключений
показало, что от 60 до 80 % и более эндометриальных биопсий датировались с разницей в два дня при оценке
опытными патологами. Более того, 80% времени даты являлись в пределах 2 дней от ожидаемого дня, по
сравнению с базальной температурой тела и датой менструации. Некоторые исследователи находят, что
критерии для гистологического датирования не имеют достаточной точности для определения степени функции
желтого тела в поздней секреторной фазе.

Таблица 2.4. Причины недатируемости эндометрия

Гормональные эффекты
Ановуляция
Дефект лютеиновой фазы
Персистирующее желтое тело
Экзогенные гормоны
Беременность

Органические поражения
26
Полипы
Лейомиомы
Хроническое воспаление
Гиперплазия
Карцинома
Атрофия

Проблемы, связанные с характером образца


Фрагментация
Отсутствие поверхностного эпителия

Варианты от поля к полю в нормальном позднем секреторном эндометрии, возможно, вызвали некоторые
варианты в датировании при внутриучрежденческом и межучрежденческом датировании. С опытом патолог
должен быть способен обеспечивать приемлемую оценку эндометриального развития в секреторной фазе.
Очевидно, для бесплодной пациентки каждая попытка должна быть сделана для обеспечения точной даты, но
существуют случаи, при которых точное гистологическое датирование не возможно. Когда точное датирование
не может быть сделано, важно, если возможно, указать, почему (Таб. 2.4). Гормональные эффекты, различные
органические поражения и проблемы образца эндометрия, все могут сделать датирование трудным или
невозможным. Другие органические поражения, такие как воспаление, спайки или полипы, могут быть помехой
для беременности (См. главу 7). Эти анормальности воздействуют на фертильность, нарушая развитие желез и
стромы, таким образом препятствуя нормальной имплантации или механически разрушая раннюю
имплантирующуюся плаценту. Поэтому, если имеются такие нарушения, они должны быть отражены в
заключении. Если эти факторы мешают установлению определенной даты, должна быть попытка решить,
является ли эндометрий пролиферативным или секреторным, так как развитие секреторной фазы в целом
указывает, что овуляция произошла. Иногда биопсия показывает анормальные секреторные образцы, когда
нельзя гистологически установить дату. В таких случаях анормальный образец может быть результатом ДЛФ
или какого-либо другого патологического фактора, не идентифицируемого в образце. На практике
описательный диагноз изменений (например, «секреция с неравномерным созреванием» или «образец
анормальной секреторной фазы») с описанием анормальности является достаточным указанием, что
секреторное развитие не нормальное. Гинеколог может использовать эту информацию в комбинации с другими
клиническими обследованиями для определения её значения и возможной причины. Однако описательный
диагноз должен использоваться осторожно. Термин «диссинхронный эндометрий» использовался для описания
явных нарушений в развитии секреторной фазы. «Диссинхронный» не является словом с точным значением и
поэтому использование его может быть ошибочным без ясности в отношениях между патологом и гинекологом
относительно значения этого термина.
Недавно была предпринята попытка с помощью морфометрического анализа увеличить точность
эндометриального гистологического датирования. Было найдено, что пять морфометрических критериев,
включая митотическое число в клетках желез, количество секрета в просвете железы, объем фракции
занимаемый клетками железы, количество псевдостратифицированных железистых клеток и количество
предецидуальной реакции, добавляют точности гистологическому датированию. Более того,
иммуногистохимический анализ специфических продуктов секреции эндометрия может помочь идентификации
ДЛФ. Другие клеточные продукты, такие как циклин и р27 также могут быть полезными в оценке развития
секреторной фазы. Эти данные указывают, что будущее улучшение в оценке нормального эндометрия может
развиваться, что имеет клиническую ценность. В настоящее время, однако, экономически эффективным
методом определения относительной степени эндометриального развития на протяжении всего менструального
цикла остается рутинная гистологическая оценка.

Литература (список из 55 наименований)

3. Беременность, аборт и эктопическая беременность

Эндометриальные железы и строма при беременности


Ранний гестационный эндометрий (1-3 недели после оплодотворения)
Эндометрий в поздней беременности (4 или более недель после оплодотворения)
Реакция Ариас-Стелла
Другие железистые изменения при беременности
Беременность
Трофобласт и ворсины
Трофобластные клетки
Иммуногистохимия трофобластных клеток
Плацентарная имплантационная площадка
Избыточная плацентарная имплантационная площадка
Узелки плацентарной площадки
27
Ворсины хориона и ворсинчатый трофобласт в первом триместре
Отечные изменения и другие патологические изменения в абортах
Ворсины хоринона и ворсинчатый трофобласт после первого триместра
Плацентарные полипы
Приращение плаценты
Эндометрий при эктопической беременности
Клинические вопросы и составление отчета

Распознавание картин гестационного эндометрия, трофобласта и ворсин, так же как и патологических


изменений в хорионической ткани, является важной частью оценки эндометриальной биопсии. Наличие
внутриматочных продуктов зачатия полностью исключает диагноз эктопической беременности и может помочь
объяснить другие патологические состояния, такие как анормальное кровотечение или хронический
эндометрит. Аборт в сроке до 16 недель беременности является обычным источником эндометриальной ткани,
показывающей явные гестационные изменения. Различные типы абортов определены далее. «Спонтанный
аборт» является неожиданным и не планируемым прерыванием беременности, и представляет собой
кровотечение и выделение ткани. Приблизительно 15-20% ранних беременностей заканчивается спонтанным
абортом. Кроме того, много других ранних беременностей спонтанно прерываются до того, как беременность
распознается женщиной и является скрытой. Большинство спонтанных абортов возникает до 12 недель
беременности и, по крайней мере, половина из них вызвана генетическими (кариотипными) аномалиями.
«Неполный аборт» это спонтанный аборт, при котором плодное яйцо и децидуальная оболочка выделяется не
полностью, что требует выскабливания. «Несостоявшийся аборт» представляет аборт с задержкой продуктов
зачатия, но без кровотечения от 5 до 8 недель после смерти эмбриона или плода. Критерии диагноза для
несостоявшегося аборта варьируют среди практикующих врачей и учреждений. «Терапевтический аборт» -
такой, при котором беременности прерывается выборочно.
Кроме абортов, некоторые другие осложнения беременности, такие как остатки плаценты или
имплантационной плацентарной площадки, эктопическая беременность или гестационная трофобластическая
болезнь, вызывают необходимость выскабливания эндометрия. Образцы от пациенток с этими состояниями
показывают трофобластическую ткань, эффект трофобластической ткани на эндометрий или комбинацию
трофобластической ткани и её эффекта.
Таблица 3.1. Осложнения беременности.
Спонтанный аборт
Несостоявшийся аборт (замершая беременность)
Задержка плацентарной ткани/имплантационной площадки (плацентарный полип)
Эктопическая беременность
Плацента приросшая, врастающая, прорастающая
Гестационная трофобластическая болезнь
В этой главе вначале рассматриваются физиологические изменения эндометрия при беременности, особенно
ранней беременности. Далее следует обсуждение нормальной плацентарной имплантации и роста, так же как и
благоприятных и патологических трофобластических состояний. Глава 4 отражает тесно связанную с этим тему
гестационной трофобластической болезни

Эндометриальные железы и строма при беременности

Ранний гестационный эндометрий (от 1 до 3 недель после оплодотворения)

Оплодотворение происходит в фаллопиевой трубе вскоре после овуляции, и имплантация (нидация)


развивающейся бластоцисты имеет место на 20 или 21 день (6 или 7 день после овуляции). Имплантация
происходит на поверхности эндометрия, обычно в средней части задней стенки. Овуляторный цикл, во время
которого имеет место оплодотворение и имплантация, называется циклом зачатия. Сразу после имплантации
едва различимые изменения начинают появляться в железах и строме, хотя ткань остается в общем характерной
для средней и поздней фазы секреции на протяжении нескольких дней. Эндометриальная биопсия или соскоб,
произведенные не умышленно в это время, обычно во время оценки бесплодия, может не включать трофобласт
или нарушенную раннюю беременность, однако будет показывать очень ранние, связанные с беременностью
изменения. Эти изменения включают рецидив или усиление железистой секреции, расширения желез, отек и
распространенную предецидуальную реакцию. Извитые железы показывают секреторную активность и
зубчатый просвет, но их растяжение или ширина больше, чем в поздней секреторной фазе менструального
цикла (Рис. 3.1). Сосудистая выраженность с застоем и расширением поверхностных вен и капилляров также
появляется, в спиральных артериях развивается утолщение стенок.
Другие отмеченные изменения в цикле зачатия включают персистенцию базальных цитоплазматических
вакуолей в железах поздней секреторной фазы, рассогласование между развитием желез и стромы, или
гистологическая дата более ранняя, чем дата цикла, определенная базальной температурой тела, или подъемом
уровня лютеинизирующего гормона. В одном исследовании указано, что в цикле зачатия резко выраженный

28
стромальный отек и сосудистая гиперемия в капиллярах и мелких венах лучше коррелирует с беременностью,
чем изменения в железах. Так как менструация не наступает, здесь нет существенного изменения в числе
истинных зернистых лимфоцитов в это время. Практически, однако, морфологические изменения в течение 1 и
2 недель после оплодотворения являются малозаметными.

Рис 3.1. Ранний гестационный эндометрий, цикл зачатия. Случайная эндометриальная биопсия в цикле зачатия
показывает растянутые, извитые железы и застойные сосуды. Ранняя децидуальная реакция присутствует
вокруг спиральных артерий. В отсутствие трофобласта или ворсин хориона эти картины являются слишком
незначительными для диагностики ранней беременности до того как строма покажет более выраженные
децидуальные изменения.

Трудно решить, когда вакуолизированная цитоплазма в железистом эпителии отражает нормальную


персистенцию вакуолей в поздней секреторной фазе или изменения, связанные с беременностью. Обычно не
возможно быть уверенным в связанных с беременностью изменениях до 2 или более недель после
оплодотворения, пока децидуа, в противоположность предецидуальной реакции, полностью разовьется (см.
ниже).
В течение 10-15 дня после зачатия, эндометрий постепенно начинает показывать более характерные изменения
для беременности, такие как дифференциация стромальных клеток в развивающуюся децидуальную ткань. По
сравнению с предецидуальными клетками, децидуальные клетки больших размеров и содержат более обильную
от эозинофильной до амфофильной цитоплазму, которая может содержать незначительные вакуоли (Рис. 3.2 и
3.3). Эти клетки становятся более ясно полигональными с хорошо очерченными клеточными мембранами. Ядра
децидуализированных стромальных клеток круглые и овальные и одинаковые (униформные) с ровными
наружными очертаниями, хорошо дисперсным хроматином и нечеткими ядрышками (ср. рис. 3.15). Редкие
децидуализированные стромальные клетки являются двуядерными. Стромальные зернистые лимфоциты
персистируют в ранней беременности и четко видны среди децидуальных клеток. Наличие зернистых
лимфоцитов может говорить о хроническом воспалительном инфильтрате, но зернистые лимфоциты, по
контрасту с воспалительными клетками, имеют характерные дольчатые ядра и не имеется плазматических
клеток.

Таблица 3.2 Гистологические изменения эндометрия при беременности*


Длительность Строма Железы Сосуды
беременности**
Отек, затем Гиперсекреция с Спиральные артерии
прогрессирующие цитоплазматическими вакуолями, начинают утолщаться,
1-3 недели децидуальные изменения секрет в просвете, пиловидные, поверхностные вены
извилистые, растянутые, редко застойные, расширенные
реакция Ариас-Стелла
4 и более недель Неправильные с выраженной Спиральные артерии
29
Выраженные атрофией, вариабельная реакция утолщены, поверхностные
децидуальные изменения Ариас-Стелла, светлая цитоплазма, вены расширены
оптически светлые ядра

*Изменения только эндометриальных желез, стромы и сосудов.


**Длительность от времени оплодотворения (15-16 день менструального цикла). Добавить две недели времени
от последнего менструального периода.

Рис 3.2. Ранний гестационный эндометрий с децидуализированной стромой. Эндометриальная строма из аборта
первого триместра показывает выраженную децидуальную трансформацию. Децидуализированные клетки
имеют обильную бледную цитоплазму, четкие клеточные границы и однообразные круглые или овальные ядра.
Зернистые лимфоциты в большом количестве. Стенки спиральных артерий толще, чем в не гестационном
эндометрии.

Одновременно с прогрессирующей децидуальной трансформацией стромальных клеток железы и сосуды


подвергаются резко выраженной перестройке. Секреторные изменения в железах становятся более
выраженными с возрастающей цитоплазматической вакуолизацией и усилением секреции в просвет, что
растягивает железы (Рис. 3.4.). В дополнение к этой гиперсекреторной активности железы становятся сильно
извитыми со значительной зубчатостью и сосочковыми складками эпителия, выступающими в просвет.
Эпителиальные клетки становятся стратифицированными (многослойными). Одновременно спиральные
артерии также являются более выраженными (Рис. 3.2.)

Эндометрий в поздней беременности (4 и более недель после зачатия)

С развитием гестационного возраста образцы эндометрия, связанные с беременностью, становятся более


заметными и определенными (Табл. 3.2). Децидуализированные стромальные клетки являются широко
распространенными и выраженными, особенно в связи с тем, что клеточные границы становятся лучше
очерченными и они развиваются в виде эпителиоидных. Ядра децидуальных клеток становятся до некоторой
степени крупнее и могут быть пузырьковыми, но они сохраняют их униформные контуры. Децидуа показывает
мелкие очаги физиологических некрозов во время беременности, так как она перестраивается во время роста
плода и так как децидуа капсулярис сливается с децидуа париеталис. Эти мелкие очаги некрозов, с локальным
нейтрофильным ответом, являются физиологическими. Они не отражают инфекционный или септический
процесс и не указывают на значительную патологию. Децидуа продолжает содержать разбросанные зернистые
лимфоциты, которые остаются на все время гестации. Гиперсекреторный характер желез начинает
регрессировать рано при беременности и с увеличением децидуализации железы становятся атрофичными (Рис.
3.5).
30
Рис 3.3. Децидуализированная строма. Децидуальные клетки имеют заметные клеточные границы и
униформные, от круглых до овальных, ядра. Их цитоплазма имеет мелкие вакуоли. Участок атрофичных желез
присутствует в верхнем левом углу рисунка.

Рис. 3.4. Гестационный эндометрий. Гиперсекреторный характер желез в ранней стадии беременности с
выраженной цитоплазматической вакуолизацией. Децидуализированная строма присутствовала в других
участках среза.

31
Рис. 3.5. Гестационный эндометрий. Эндометрий из спонтанного аборта показывает диффузную децидуальную
реакцию стромы. Железы расширены и выстланы атрофичными и нечеткими эпителиальными клетками.
Терапия высокими дозами прогестина может индуцировать такие изменения.

Наоборот, в участках, где железы являются гиперсекреторными, строма часто не децидуализируется. Обычно
имеется смесь гиперсекреторных и атрофичных желез. К концу первого триместра железы большей части
являются атрофичными и теряют их секрет в просвете. Фактически они образуют неправильной формы
расширенные пространства, с нечетким эпителием, они могут быть трудными для отличия от сосудистых
просветов. С развитием беременности спиральные артерии сохраняют толстые стенки, картина, сохраняющаяся
со временем, и полезная в распознавании гестационных изменений. Некоторые авторы считают, что в первом
триместре артерии развивают характерные атеросклерозоподобные изменения, когда имеется внутриматочная
беременность, характеризующиеся пролиферацией под интимой миофибробластов с пенистыми клетками.
Кроме того, имеются расширенные венулы, достигающие поверхностного эпителия. Расширенные
поверхностные венулы не являются специфическими изменениями беременности, так как они также могут быть
обнаружены как результат прогестиновой стимуляции, гиперплазии, и изредка в полипах, когда эндометрий
растет, но не подвергается циклическому отторжению.

Реакция Ариас-Стелла

В период от 4 до 8 недель после имплантации бластоцисты эндометрий часто показывает, по крайней мере,
очаги реакции Ариас-Стелла в железах. Эти железистые изменения являются физиологическим ответом на
присутствие хорионической ткани или в матке или в эктопическом месте. Морфологические картины реакции
Ариас-Стелла включают увеличения ядра в три раза больше обычного и ядерную гиперхромазию, часто
сочетающуюся с обильной вакуолизированной цитоплазмой (Рис. 3.6 и 3.7).

Рис. 3.6. Реакция Ариас-Стелла. Железы из абортивного материала показывают выраженную реакцию Ариас-
Стелла с гиперхроматичными ядрами, которые выбухают в просвет желез. Железы также показывают
выраженную цитоплазматическую вакуолизацию. Идентичные изменения могут быть видны при эктопической
беременности.

32
Рис. 3.7. Реакция Ариас-Стелла. Слева - реакция Ариас-Стелла с «гиперсекреторным» типом показывает
стратифицированные ядра и вакуолизированную цитоплазму. Справа – Реакция Ариас-Стелла с
«регенеративным» типом показывает штифтиковые клетки с плотной цитоплазмой. Некоторые ядра
показывают выраженную цитоплазматическую инвагинацию.

Клетки типично стратифицированы, ядра имеют форму сапожных гвоздиков (штифтиковых), выступающих в
просвет железы. Эти крупные ядра могут содержать выраженную цитоплазматическую инвагинацию. Редко
имеют фигуры митозов, и иммунная окраска Ki-67 демонстрирует очень низкий индекс пролиферации. Этот
процесс может быть распространенным, включать много желез, или реакция может быть очаговой, включая
только отдельные железы (Рис. 3.8). Изменения могут быть даже ограничены частью железы, оставляя
оставшиеся ядра без изменений.
Реакция Ариас-Стелла имеет два гистологических образца (Рис. 3.7). Один – это «гиперсекреторные»
изменения, характеризующиеся сильно извилистыми железами, выстланными клетками со
стратифицированными ядрами и обильной светлой пенистой цитоплазмой. Другой образец был обозначен
термином «регенеративный», хотя эта гипотетическая этиология изменений остается недоказанной. Этот
образец характеризуется железами, выстланными увеличенными штифтиковыми клетками с небольшой
цитоплазматической секреторной активностью. Фактически эти два образца не очень отличаются и часто
имеется взаимное перекрытие их.
Степень и распространенность реакции Ариас-Стелла является высоко вариабельной при нормальной и
анормальной внутриматочной гестации, при эктопической беременности и при гестационной
трофобластической болезни. Эти изменения появляются ранее всего на 4 день после имплантации, хотя обычно
они видны после 14 дня. Реакция Ариас-Стелла персистирует по крайней мере 8 недель после родов. Нет явной
связи между наличием реакции Ариас-Стелла и состоянием плода. Реакция Ариас-Стелла является почти
уникальной для беременности или гестационной трофобластической болезни. Подобный феномен редко имеет
место при применении экзогенных прогестинов.

Другие железистые изменения при беременности

Кроме реакции Ариас-Стелла железы эндометрия могут подвергаться другим специфическим изменениям в
присутствии трофобластической болезни. Одно такое изменение – обильная светлая цитоплазма. Это феномен
частично совпадает с реакцией Ариас-Стелла, однако не показывает ядерного увеличения последнего. При
этом изменении железистые клетки аккумулируют обильное количество светлой, богатой гликогеном
цитоплазмы (Рис. 3.9). Ядра в области светлоклеточных изменений могут становиться стратифицированными,
что в сочетании с обильной светлой цитоплазмой, может иметь результатом очевидную облитерацию просвета
железы.
Другое, связанное с беременностью, изменение – это оптически прозрачные ядра железистых клеток (Рис. 3.10).
Это изменение также часто связано с реакцией Ариас-Стелла, но может также возникать независимо.
Оптически прозрачные ядра обычно являются очаговыми. Они имеют от прозрачного до стекловидного
проявления, которые вызываются накоплением нитевидного материала в ядре. Недавние исследования
показывают, что изменения являются связанными с внутриядерным накоплением биотина (витамина H).
Прозрачные ядра могут имитировать изменения, наблюдаемые при герпевирусной инфекции, хотя оптически

33
прозрачные ядра, связанные с беременностью, лишены эозинофильных ядерных включений типа А, ядерных
изменений и сочетанных некрозов, наблюдаемых при вирусной инфекции. Эти изменения являются нечастыми,
появляются реже чем в 10% абортивного материала первого триместра. Эти изменения могут тем не менее
сохраняться до родов. Как и реакция Ариас-Стелла, оптические прозрачные ядра просто отражают наличие
хорионической ткани.

Рис. 3.8. Гестационный эндометрий с реакцией Ариас-Стелла. Расширенные железы в децидуализированной


строме показывают реакцию Ариас-Стелла со стратифицированными, увеличенными и гиперхромными ядрами
(стрелка). Железы в верхней части поля не показывает реакции Ариас-Стелла. Расширенная венула находится
под поверхностным эпителием справа.

Локализованные атипические эндометриальные железистые пролифераты изредка могут быть обнаружены во


время беременности. Эти очаговые изменения показывают железистый рост с ядерной стратификацией и
крибриформными (решетчатыми) изменениями. Митотическая активность имеется, но ядерная цитология
спокойная. Межжелезистые кальцификаты часто присутствуют.

Рис. 3.9. Гестационный эндометрий со светлоклеточными изменениями. Железы в раннем гестационном


эндометрии выстланы клетками с обильной светлой цитоплазмой. Клетки не имеют увеличенных ядер как при
реакции Ариас-Стелла.

34
Рис. 3.10. Гестационный эндометрий с оптически прозрачными ядрами. Сгущенные железы показывают
выраженные оптически прозрачные ядра. Это изменение железистой клетки является не частым и обычно
локальным. Тем не менее, это может наблюдаться на протяжении всей беременности.

Немногочисленные исследованные поражения были доброкачественными и некоторые пациентки в


последствии имели беременность, что подтвердило, что эти фокусы пролиферации представляют другой
необычный ответ на текущую беременность. Изредка откровенная эндометриальная аденокарцинома также
может сочетаться с внутриматочной гестацией.
В ранней стадии беременности эндометриальные железы становятся сильно иммунореактивно
чувствительными к протеину S-100. Эта иммунореактивность быстро исчезает после 12 недель беременности.
Нормальный пролиферативный и секреторный эндометрий, так же как и железы у пациенток с гиперплазией и
неоплазией, не окрашиваются на протеин S-100. Нет других маркеров желез, которые в общем практичны для
идентификации изменений, связанных с беременностью, за исключением низкого Ki-67, указывающего на
реакцию Ариас-Стелла, которая помогает определить начальные железистые изменения.

Трофобласт и ворсины

В ранней стадии беременности трофобластная пролиферация начинается с развития бластоцисты, наружный


слой которой называется трофобластной оболочкой. Ворсины начинают формироваться не раньше 7 дней после
имплантации бластоцисты (13 день после оплодотворения). Для морфологической идентификации продукты
зачатия подразделяются на три компонента: 1) ворсины и их трофобласт («ворсинчатый» трофобласт), 2)
имплантационная площадка («вневорсинчатый» трофобласт), и 3) эмбриональная ткань. Обычно эти три ткани
легко распознаются.
Идентификация трофобласта и ворсин является главным для установления диагноза аборта. Кроме того,
наличие плацентарной и эмбриональной ткани в соскобе для всех практических целей исключает эктопическую
беременность. Морфологические картины этих абортивных образцов могут быть высоко вариабельными.
Иногда диагностические картины продуктов зачатия являются трудными для идентификации, особенно в
ранней стадии беременности, когда плацентарный компонент является очень маленьким и часто отсутствует в
малых биопсийных образцах, или если большинство продуктов зачатия были изгнаны до выскабливания. Когда
ворсин и эмбриональной ткани нет в соскобе, для диагностики внутриматочной беременности должны быть
изучены клетки трофобласта. Распознание полного морфологического спектра нормальных трофобластических
клеток является важным не только для установления наличия маточной беременности, но также для отличия
чрезмерных, но физиологичных изменений, от гестационной трофобластической болезни.

Клетки трофобласта

Трофобласт является экстраэмбриональным, но плодным по происхождению, растущим в тесной связи с


материнскими тканями. На очень ранней стадии беременности трофобластные клетки дифференцируются и
внедряются в децидуальную оболочку, даже до формирования ворсин. На этой стадии ранней гестации
35
имплантированный трофобласт является доминирующим компонентом плацентарной ткани. Трофобласт
продолжает расти вдоль поверхности раздела материнской и плацентарной ткани на протяжении всей
беременности. Децидуа базалис, где трофобласт взаимодействует с эндометрием и миометрием, становится
плацентарной имплантационной площадкой. Трофобластические клетки являются эпителиальным
компонентом плаценты и делятся на три функционально особых популяции: цитотрофобластные клетки (ЦТ),
синтициотрофобластные клетки (СТ) и промежуточные трофобластные клетки (ПТ). (Таблица 3.3). СТ клетки
по контрасту являются более крупными и многоядерными с плотной от амфофильной до базофильной
цитоплазмой. Ядра СТ клеток темные и часто имеют пикнотический вид; они не содержат митозов. Цитоплазма
также типично содержит мелкие вакуоли и большие лакуны, в которых могут быть идентифицированы
материнские эритроциты.

Таблица 3.3.Морфологические и иммуногистохимические признаки клеток промежуточного трофобласта в


первом триместре.

(в связи с тем, что в ежедневной практике гистологических лабораторий начального уровня иммуногистохимия
не применяется, содержание таблицы не переведено – примечание переводчика).

Рис 3.11. Незрелые ворсины хориона с трофобластом. Синцитиотрофобласт и цитотрофобласт растут на


поверхности незрелых ворсин первого триместра беременности. Ворсины покрыты внутренним слоем
одноядерных ЦТ клеток, покрытых СТ клетками. Справа от ворсины диморфная смесь ЦТ и ПТ клеток
ворсины, пролиферирующих вместе на имплантирующем крае плацентарной ткани.

Микроворсинчатый щеточный край иногда ограничивает лакуны из СТ клеток. ЦТ и СТ клетки типично


показывают диморфный характер роста, с двумя клеточными типами, растущими в тесном соседстве. При
раннем аборте ЦТ и СТ клетки являются бросающиеся в глаза, по сравнению с количеством наличных ворсин.
При очень раннем непредвиденном аборте продукты зачатия по сути состоят из предворсинчатого
трофобласта, что может быть легко спутано с хорионкарциномой (Рис. 3.12) (см. главу 4). При выскабливании
при подозрении на аборт иногда доказательством внутриматочной беременности является только присутствие

36
изолированных трофобластических клеток, смешанных с кровью, и они могут быть некротизированными (Рис.
3.13). Тщательное иожет быть необходимым для идентификации этих диагностических клеток.
Промежуточный трофобласт развивается из цитотрофобласта на поверхности ворсин и при ранней
беременности проявляется как пятна и столбики, которые распространяются и интенсивно инфильтрируют
подлежащую децидуальную оболочку в месте имплантации (см. ниже). Фактически, преобладающая
локализация промежуточного трофобласта – это место имплантации, что объясняет, почему он часто
называется «экстравилезным цитотрофобластом». Этот последний термин является менее точным, однако, так
как эти клетки также появляются в сочетании с ворсинами (Рис. 3.11), и они иммуногистохимически и
физиологически отличаются от цитотрофобласта. Другой старый термин для промежуточного трофобласта –
«X клетки». Промежуточный трофобласт по существу представляет гетерогенную популяцию
трофобластических клеток: ворсинчатый ПТ, ПТ имплантационной площадки и ПТ хорионического типа.
Морфологические и иммуногистохимические свойства этих подтипов клеток ПТ зависят от их
дифференцированного состояния и их анатомической локализации.
Клетки ПТ, которые распространяются из трофобластических столбиков якорных ворсин имеют название
«вилёзных» клеток промежуточного трофобласта. Эти клетки являются одноядерными и более крупными, чем
клетки цитотрофобласта.

Рис. 3.12. Трофобласт ранней беременности. Выраженная сеть СТ и ЦТ неожиданно встреченная при
ненамеренной эндометриальной биопсии во время ранней беременности. Клетки с плеоморфными
гиперхромными ядрами в нижней левой части поля являются промежуточными клетками, которые
инфильтрируют децидуальную ткань. Ворсин не имеется. Несмотря на биопсию, беременность продолжилась и
закончилась в срок обычными родами. В отсутствии ворсин этот образец напоминает хорионкарциному и
клинические данные могли требовать определения значения этой находки.

Они имеют бледную цитоплазму и большое круглое ядро. Клетки ПТ имплантационной площадки
инфильтрируют децидуальную ткань и миометрий и имеют гетерогенные проявления, что обсуждено в
следующем параграфе. Хорионического типа ПТ составляют клетки гладкого хориона, где они формируют
сплоченный слой эпителия. Эти последние ПТ состоят из относительно мономорфных клеток с эозинофильной
светлой (богатой гликогеном) цитоплазмой. Эти клетки более мелкие чем клетки ПТ имплантационной
площадки, хотя отдельные клетки являются многоядерными (Табл. 3.3).
Ворсинчатые и клетки ПТ имплантационной площадки представляют две формы ПТ, обычно видимого в
биопсийных образцах ранней беременности. Вилезные клетки ПТ легко распознаваемые, так как они связаны с
якорными ворсинами, но клетки ПТ имплантационной площадки могут представлять собой большую проблему
в распознании, так как имплантационная площадки может быть видна без связи с ворсинами или
имплантационная площадка может выглядеть выраженной или чрезмерной (см. ниже). Клетки ПТ
имплантационной площадки также являются первым типом клеток трофобластической опухоли плацентарной
площадки, рассмотренных в главе. Клетки ПТ хорионического типа составляющие популяцию клеток, видимых

37
в узле плацентарной площадки, обсуждаются позже в этой главе и при обсуждении эпителиоидной
трофобластической опухоли, рассмотренной в главе 5.

Иммуногистохимия клеток трофобласта

Трофобластные клетки выделяют ряд протеинов. ß-субъединица человеческого хорионического гонадотропина,


человеческий плацентарный лактоген, плацентарная щелочная фосфатаза, и цитокератин – все реагируют с
трофобластическими клетками, но степень реактивности варьирует среди клеток различных типов.

Рис. 3.13. Отдельные синтициотрофобластные клетки в абортном образце. Небольшое количество СТ клеток
смешано с фибрином и кровью и являются единственным доказательством внутриматочной беременности в
этом соскобе от пациентки со спонтанным абортом. Отдельные СТ клетки, такие как здесь, часто находятся в
полях кровоизлияний.

Цитокератин является наиболее повсеместным клеточным продуктом. Широкий спектр антител, таких как
АЕ1/АЕ3 диффузно окрашивают все трофобластные клетки. Трофобласт также реагирует с цитокератином
простого эпителиального типа, и цитокератин 7 и 18 особенно заметны в их реактивности с трофобластом.
Цитокератин 20, напротив, вариабельно реагирует с трофобластом, и цитокератин с высоким молекулярным
весом является негативным в трофобластических клетках. Другие, чем цитокератиновые, ЦТ клетки
показывают ограниченную иммунореактивность по отношению к обычно доступным антителам. ЦТ клетки не
окрашиваются hCG, hPL, PLAP и другими антигенами, связанными со специализированным трофобластом,
такими как Mel-CAM (меланомо-клеточная сцепленная молекула) {СD 146} и ά-ингибин. СТ клетки
окрашиваются красками для обычных трофобластных маркеров, включая hCG, hPL, PLAP и ά-ингибин также
хорошо как и цитокератин. СТ клетки не реагируют с антителами Mel-CAM. Клетки ПТ варьируют в их окраске
в зависимости от подтипа (Таб. 3.3). Все клетки ПТ сильно реагируют на цитокератин. Mel-CAM (CD 146) так
же виден во всех типах ПТ, хотя в ворсинах ПТ окрашивается возрастающе от основания к верхушке
трофобастного столбика. Клетки ПТ имплантационной площадки и ПТ хорионического типа являются
реативными по hPL, PLAP, но вилезные клетки ПТ в общем нет. ά-ингибин определяется только в ПТ
хорионического типа. Хорионического типа клетки ПТ также хорошо окрашиваются на эпителиальный
мембранный антиген (ЕМА), это единственный тип трофобластных клеток, которые являются ЕМА
реактивными. Иммуноокрашивание Ki-67 также показывает вариабельный индекс пролиферации. ЦТ
показывает индекс Ki-67 от 25% до 50%, что согласуется с его ролью как развивающейся трофобластной

38
клетки. Индекс пролиферации Ki-67 в вилезном трофобласте является высоким в соединении с ЦТ на
основании ворсины, но прогрессивно уменьшается по направлению к верхушке (дистальному концу)
трофобластного столбика. Индекс пролиферации Ki-67 является нулевым на соединении стобика с
децидуальной тканью на базальной пластинке и нулевым в клетках имплантационного типа ПТ, так как они
«обрываются» на столбике и инфильтрируют эндомиометрий. Индекс пролиферации Ki-67 является низким
(менее 5%) в ПТ хорионического типа. Индекс Ki-67 является нулевым в клетках СТ, которые состоят из
дифференцированных клеток.

Плацентарная имплантационная площадка

Плацентарная имплантационная площадка состоит в основном из клеток ПТ, которые инфильтрируют децидуа
базалис, смешанных с децидуализированными стромальными клетками, железами и сосудами. Эта площадка
начинается как микроскопический очаг, где бластоциста имплантируется в секреторный эндометрий и
увеличивается с растущей плацентой, покрывающей внутреннюю область децидуальной оболочки и
поверхностный эндометрий, к которому плацента прикрепляется. Она может быть диффузной или очаговой в
образце эндометриальной биопсии. Предыдущая терминология для трофобластического инфильтрата в децидуа
и ткань миометрия включала «синцитиальный эндометрит» и «синцитиальный эндомиометрит» или
«плацентарная гигантоклеточная реакция». Однако, ни один из этих терминов не корректный, так как этот
процесс физиологичный, не воспалительный, большинство клеток являются не гигантскими, и изменения не
затрагивают эндометрий, а только включены в миометрий.
Промежуточный трофобласт плацентарной площадки характерно диффузно распространяется в децидуа и
имплантационной площадке (Рис. 3.14 - 3.18). Из-за того, что они сильно напоминают децидуальные клетки,
они часто трудны для распознания.

Рис. 3.14. Плацентарная имплантационная площадка. Фибрин и клетки ПТ имплантационной площадки с


неправильными гиперхромными ядрами и цитоплазматическими вакуолями разбросаны среди децидуальных
клеток. В правом нижнем углу клетки ПТ являются частично замещающими эндотелиальные клетки
кровеносного сосуда. Ворсины хориона не видны, но присутствие промежуточного трофобласта в
децидуальной ткани устанавливает диагноз внутриматочной беременности.

39
Рис. 3.15. Клетки промежуточного трофобласта и децидуа. Плацентарная имплантационная площадка в
абортном образце содержит многочисленные клетки ПТ имплантационной площадки, которые инфильтрируют
децидуа. ПТ клетки имеют характерные большие, неправильные, гиперхромные ядра. Некоторые из клеток ПТ
имеют выраженные ядрышки.

Рис. 3.16. Клетки ПТ и децидуа. ПТ имплантационной площадки в децидуа является более выраженным и
гиперхромным по сравнению с правой частью рисунка. Спиральная артерия в центре показывает стенку,
замещенную ПТ и фибриноидным материалом.

40
Рис. 3.17. Клетки ПТ и децидуа. ПТ имплантационной площадки с увеличенными гиперхромными ядрами
инфильтрирует децидуа в абортном образце. Отдельные расширенные спиральные артерии инфильтрированы
ПТ, замещающим эндотелий.

Рис. 3.18. Клетки ПТ и децидуа. ПТ имплантационной площадки (стрелка) имеет неправильные гиперхромные
ядра, что контрастирует с круглыми или овальными мономорфными ядрами окружающих
децидуализированных стромальных клеток.

41
Фактически, эти ПТ клетки были ошибочно расценены как дегенерирующие децидуальные клетки, из-за их
тесной связи с последними (Рис.3.16 и 3.18). Клетки ПТ имплантационной площадки имеют вариабельный
размер и форму от полигональной до круглой и веретенообразной с умеренным количеством от эозинофильной
до амфофильной цитоплазмы. Они крупнее, чем децидуализированные стромальные клетки, с которыми они
тесно смешаны. Они могут иметь резко ограниченные цитоплазматические вакуоли. Ядерная морфология
клеток ПТ имплантационной площадки, однако, является более важным признаком, чем отличие этих клеток от
децидуа. Они увеличенные, дольчатые, гиперхромные с неровной ядерной ме6мбраной. Иногда они имеют
глубокие щели и некоторые ядра имеют вид грязного пятна. Большинство из этих клеток ПТ содержат одно
ядро, но двух и многоядерные клетки с подобными ядерными и цитоплазматическими признаками также
встречаются. Темные и неправильные ядра ПТ имплантационной площадки часто содержат заметные ядрышки,
контрастируя с ядрами децидуализированных стромальных клеток, которые являются униформными и
круглыми или овальными с равномерным тонким распределением хроматина. Иммуногистохимические краски
на кератин и человеческий плацентарный лактоген помогают идентифицировать клетки промежуточного
трофобласта и отличить их от децидуальных клеток, которые являются отрицательными по ним (См. ниже).
Клетки промежуточного трофобласта имплантационной площадки также инфильтрируют миометрий, где они
часто имеют веретенообразный внешний вид (Рис. 3.19). Клетки ПТ имплантационной площадки часто более
заметны здесь, особенно когда некоторые из них становятся многоядерными. В миометрии они располагаются
между мышечными пучками и волокнами, часто без проявлений тканевой реакции. Многие имеют
веретенообразную форму и могут сильно напоминать гладкомышечные клетки. Очень часто видны фрагменты
инфильтрации миометрия промежуточным трофобластом в соскобе при абортах.

Рис. 3.19. Клетки промежуточного трофобласта в миометрии. Соскоб плацентарной площадки из аборта
включает в себя фрагмент миометриальных гладких мышц, инфильтрированных промежуточным
трофобластом большой имплантационной площадки. Эти клетки часто становятся многоядерными, когда они
внедряются в миометрий.

42
Кроме инфильтрации децидуа и миометрия, клетки ПТ имплантационной площадки захватывают спиральные
артерии, интенсивно замещая стенку, вместе с тем сохраняя целостность просвета (Рис. 3.16, 3.17 и 3.20). Когда
сосудистая инфильтрация становится интенсивной, клетки ПТ могут частично заполнять просвет сосуда. Эта
инфильтрация сосудов способствует увеличению спиральных артерий.
Кроме их характерного типа роста и цитологических признаков, клетки ПТ имплантационной площадки могут
быть распознаны благодаря тому, что они типично связаны с участками внеклеточного эозинофильного
фибриноидного материала (Рис. 3.21). Этот фибриноидный матрикс в плацентарном ложе в конечном счете
становится так называемым слоем Нитабуха. Когда этот фибриноидный материал становится разрушенным при
аборте, он формирует гиалиновые, эозинофильные полосы, называемые полосками Роха (Rohr).
Происхождение этого фибриноида, гиалинового материала не полностью понятно, хотя он частично состоит из
фибронектина, ламенина, коллагена IV типа и небольшого количества фибрина. В любом случае, фибриноид
является характерной частью имплантационной площадки.
Фибриноид плацентарной площадки может напоминать фибриновые тромбы, которые возникают как результат
хронического кровотечения по различным причинам. Также эндометриальная строма может становиться
гиалинизированной и фиброзной в участках продолжившегося распада, таких как поверхность полипов и эти
изменения также могут имитировать фибриноидные отложения имплантационной площадки. Фибриновые
тромбы и гиалинизированная эндометриальная строма отличается от фибриноида отсутствием разбросанных
клеток ПТ и отсутствием линейных отложений эозинофильного фибриноида имплантационной площадки.
Изменения в спиральных артериях плацентарной площадки являются существенными. Наличие увеличенных
гиалинизированных спиральных артерий в децидуальной оболочке при соскобе является ценным дополнением
в диагностике внутриматочной гестации. Эти сосуды имеют утолщенные гиалинизированные стенки, которые
являются частично инфильтрированными ПТ и показывают возросший диаметр просвета (Рис. 3.16, 3.17 и
3.20).

Рис. 3.20. Клетки ПТ. Выраженная инфильтрация кровеносных сосудов в децидуа ПТ имплантационной
площадки в абортном образце. Клетки инфильтрируют и замещают стенку, но сохраняют просвет.

43
Рис. 3.21. Фибриноид (полоски Роха). Прядь плотного эозинофильного фибриноидного материала
плацентарной имплантационной площадки покрывает децидуальную оболочку в соскобе при аборте.
Немногочисленный ПТ включен в фибриноид (стрелка).

Рис. 3.22. Кератиновая иммунореактивность промежуточного трофобласта. Разбросанный ПТ в децидуа


показывает цитоплазматическую окраску на кератин (стрелки).

Часто некоторые сосуды имплантационной площадки, видимые на поперечном разрезе, образуют выраженные
скопления. Эти сосудистые изменения, подобные наличию ПТ в децидуа, являются характерными для
имплантационной площадки и не определяются в эндометрии, связанном с эктопической беременностью.
44
Гистологическое распознание плацентарной имплантационной площадки обычно довольно простое. Иногда
клетки ПТ являются нечеткими или трудно их отличить от дегенерирующих децидуальных клеток, в которых
развиваются темные ядра. При этих обстоятельствах дополнительные иммуногистохимические техники
являются полезными для определения ПТ. Широкий спектр кератиновых антител является очень полезным для
демонстрации ПТ. Эндометриальные железы также окрашиваются с кератином, однако, и поэтому все кератин
позитивные клетки не представляют клетки ПТ. Эта модель роста вместе с иммунореактивностью по кератину,
которые идентифицируют клетки ПТ. При иммунной окраске на кератин, клетки ПТ проявляются как
интенсивно окрашенные единичные клетки или неправильные скопления клеток с вклинившейся децидуа или
гладкими мышцами, которые являются не реагирующими на кератин (Рис. 3.22). Клетки ПТ в отличие от
децидуальных клеток также выражают hPL, Mel-CAM (CD 146) и в меньшей степени hCG. Иммунное
окрашивание, особенно hPL, является полезным для определения клеток ПТ, включая многоядерный ПТ в
миометрии, так как гладко-мышечные клетки не выражают hPL. ПТ имплантационной площадки показывает
не пролиферативную активность и не должен быть реактивным по Ki-67.

Избыточная плацентарная имплантационная площадка.

Избыточная плацентарная площадка представляет один из концов спектра морфологических признаков


нормальной имплантационной площадки. Это не опухоль. Это не обычно выраженная, но физиологическая
плацентарная площадка, которая может быть трудной для отличия от трофобластной опухоли плацентарной
площадки (См. Главу 4). В закончившейся молярной беременности (пузырном заносе) плацентарная площадка
типично избыточная, но избыточная плацентарная площадка может появиться также и при нормальной
беременности. Избыточная плацентарная площадка характеризуется увеличением в количестве и размерах
отдельных клеток ПТ. Кроме того, широко разбросанные многоядерные клетки ПТ являются компонентом
трофобластического инфильтрата. Часто некоторые фрагменты ткани соскоба содержат части поражения и этот
процесс может широко инфильтрировать фрагменты миометрия. Могут присутствовать немногие ворсины
хориона. В избыточной плацентарной площадке клетки ПТ более крупные и более гиперхромные, чем
нормальные. Несмотря на их явную выраженность, эти клетки ПТ показывают отсутствие митотической
активности и Ki-67 иммуноокраска является нулевой, когда избыточная имплантационная площадка связана с
абортом. Индекс Ki-67 может быть слегка повышенным в избыточной имплантационной площадке при
пузырном заносе. Важно отметить, что лимфоциты, которые типично присутствуют в имплантационной
площадке, часто показывают экспрессию Ki-67. Эти лимфоциты не должны быть ошибочно интерпретированы
как клетки ПТ. Двойное окрашивание с Mel-CAM и Ki-67 может быть очень полезным в локализации Mel-CAM
и Ki-67 позитивных клеток ПТ. Некрозы не являются признаком избыточной имплантационной площадки, хотя
окружающая децидуа часто показывает дегенерацию и некрозы, типичные для спонтанных абортов.
Трофобластная опухоль плацентарной площадки является важным предметом рассмотрения в
дифференциальном диагнозе этого поражения. Распознавание является в значительной степени предметом
обсуждения степени родства, как обсуждается в главе 4.

Узелки плацентарной площадки

Узелки плацентарной площадки являются мелкими, ограниченными очагами гиализизированной


имплантационной площадки с клетками ПТ, которые случайно присутствуют в эндометриальной биопсии или
соскобе. Эти доброкачественные поражения встречаются у женщин в репродуктивном возрасте, хотя часто
имеется отдаленная беременность. Обычно они являются случайными находками, хотя они могут быть связаны
с анормальным маточным кровотечением. Узлы могут присутствовать в биопсии, взятой через несколько лет
после перевязки трубы, подтверждающей, что они остаются в эндометрии на продолжительный период
времени. Известна предшествующая беременность, возникшая от 2 до 108 месяцев ранее, демонстрирующая
долговременность этих поражений. Они показывают склонность к расположению в нижнем маточном сегменте
и шейке. Окружающий эндометрий часто является пролиферативным или секреторным и обычно не
децидуализированным.
Как правило эти поражения являются микроскопическими, хотя гистерэктомия может выявлять
макроскопические поражения величиной от 1 до 2 см в диаметре. Иногда имеются множественные узлы. В
прошлом эти узлы и бляшки оценивались как гиалинизированная децидуа, но теперь они оцениваются как
отдельное доброкачественное поражение ПТ. Поражение само по себе ограниченное, узловатое или
бляшковидное с плотной эозинофильной гиалинизированной стромой, содержащей скопления клеток ПТ (Рис.
3.23). Трофобластные клетки в этих узлах напоминают ПТ хорионического типа. В узлах плацентарной
площадки клетки различные по размеру; многие имеют мелкие униформные ядра и некоторые большие клетки
показывают неправильные гиперхромные ядра. Присутствуют случайные многоядерные клетки (Рис. 3.24).
Митозы редкие или отсутствуют, клетки показывают индекс менее 10% меченых Ki-67.
Промежуточный трофобласт узелка плацентарной площадки демонстрирует иммунореактивность, подобную
такой, что видна у ПТ хорионического типа. Клетки являются сильно реактивными по кератину и мембранному
эпителиальному антигену так же как и по PLAP, ingibin-α и специфичному по беременности SP-1 (Рис. 3.25).
Другие трофобластные маркеры, такие как hPL и Mel-CAM (CD 146) могут быть позитивными, но только в
отдельных клетках и hCG реактивность обычно отсутствует. Небольшой размер, отграниченность, выраженная

45
гиалинизация, являющиеся главными признаками поражения, которые помогают отличить его от
трофобластной опухоли плацентарной площадки и эпителиоидной трофобластной опухоли рассматриваются в
4 главе.

Рис. 3.23. Узелок плацентарной площадки. Хорошо ограниченный фрагмент узла плацентарной площадки
имеется в эндометриальном соскобе. Этот микроскопический очаг состоит из гиалинового материала с
захваченными дегенеративными клетками ПТ.

Рис. 3.24. Узелок плацентарной площадки. Узелок плацентарной площадки показывает дегенеративные
вакуолизированные клетки ПТ с пятнистым ядерным хроматином ,окруженными плотной гиалиновой стромой.
На периферии поражения имеется хронический воспалительный инфильтрат.
46
Рис. 3.25. Узелок плацентарной площадки. Иммуногистохимическая окраска на кератин показывает высокую
реактивность трофобласта.

Ворсины хориона и ворсинчатый трофобласт в первом триместре.

Формирование ворсин в начале беременности зависит от существования зародышевого (эмбрионального)


диска. Ворсины начинают развиваться на 12, 13 день после оплодотворения и с 12 по 15 день плацента может
развиться полностью независимо, без наличия эмбриона. Фактически, при спонтанном аборте плацента может
продолжать существовать на протяжении нескольких недель после смерти эмбриона. В ранней стадии
беременности ворсины имеют рыхлую отечную строму с немногочисленными хорошо развитыми капиллярами
(Рис. 3.11 и 3.26). Раз желточный мешок и эмбрион развиваются, сосудистая циркуляция является стабильной в
строме ворсин и эти сосуды содержат ядерные красные кровяные клетки. Во время этого раннего периода
плацентарного развития трофобластическое покрытие ворсин состоит из внутреннего слоя клеток
цитотрофобласта (ЦТ) и наружного слоя клеток синтициотрофобласта (СТ). Клетки ЦТ и ПТ также
пролиферируют на имплантационном конце якорных ворсин, которые растут вдоль базальной пластинки
развивающейся плаценты.
Некоторые гистологические изменения в плаценте помогают определить возраст развивающегося эмбриона
(Табл. 3.4), хотя длительность гестации является не частым клиническим вопросом. Эти интервалы развития
устанавливаются в связи со временем оплодотворения, известны также как даты после коитуса или после
зачатия. Берется в расчет время от последнего известного менструального периода, добавляется 2 недели.
Продукт оплодотворения традиционно называется эмбрионом в первые 2 месяца развития, затем называется
плодом.
Так как плацента продолжает развиваться, наличие ядерных эритроцитов, продуцируемых в желточном мешке,
помогает определить приблизительно гестационный возраст. Ядерные эритроциты из желточного мешка
появляются в сосудах ворсин на 4,5 неделе. С 5 по 6 неделю безъядерные эритроциты из печени эмбриона
начинают появляться в ворсинах и с этого момента начинается сдвиг в пропорции ядерных к неядерным
эритроцитам. К 9 неделе после зачатия процент ядерных эритроцитов в ворсинах снижается со 100% только до
10%. Следовательно, если эмбрион погибает до 4,5 недель после зачатия, ворсины не содержат красных
кровяных клеток. Смерть эмбриона между 4,5 и 10 неделями оставляет смесь ядерных и неядерных
эритроцитов в капиллярах ворсин и более поздняя смерть эмбриона обычно оставляет неядерные красные
клетки в строме.

47
Рис. 3.26. Незрелые ворсины хориона. Незрелые ворсины из аборта показывают рыхлую, отечную строму,
содержащую немногочисленные капилляры с ядерными эритроцитами. Трофобласт происходит из одного
ствола отдельной ворсины, которая является имплантационной частью якорной ворсины.

Таблица 34. События в первом триместре плацентарного развития. *

Развитие плаценты Время после зачатия

Имплантация бластоцисты 6-7 день


Начало формирования ворсин ** 12 день
Появление в ворсинах ядерных красных кровяных клеток из желточного мешка 4,5 недели
Появление в ворсинах безъядерных эритроцитов из печени эмбриона 5-6 недель
Соотношение ядерных эритроцитов в ворсинах снижается со 100% до 10% 4,5-9 недель
Уменьшение выраженности внутреннего слоя цитотрофобласта 16-18 недель

*- от времени овуляции, к дате менструации добавить 2 недели


**- после 12-15 дней плацента продолжает развиваться, даже если эмбрион погиб

Другие признаки также помогают определить относительную длительность гестации. Например, нормально
развивающиеся незрелые ворсины являются относительно более крупными, чем при более позднем сроке
беременности. Они имеют рыхлую миксоидную строму с широко расположенными капиллярами. С
прогрессированием беременности ворсины становятся мельче, но более васкуляризированными и их строма
теряет отечный вид. Морфологические картины трофобласта, покрывающего ворсины, изменяются с ростом
плаценты. Двойной слой ЦТ и СТ, покрывающих ворсины, переживает в некоторой степени всю беременность,
но видимый внутренний слой клеток ЦТ начинает исчезать около 14 недели беременности. Между 14 и 18
неделями процент ворсин, демонстрирующих внутренний слой клеток ЦТ уменьшается с 80% до 60%. С этого
момента имеется продолжающееся постепенное уменьшение в ЦТ слое. Значительное снижение
идентифицируемых клеток ЦТ на 18 неделе особенно полезно для определения относительной
продолжительности ранней беременности.

Гидропическое изменение и другие патологические изменения при аборте


48
Микроскопические картины децидуа и продуктов зачатия в кюретажных образцах различные в зависимости от
типа аборта. Ворсины обычно нормальные в терапевтических абортах, несмотря на то, что они имеют
тенденцию отражать раннюю смерть эмбриона при спонтанных или не состоявшихся абортах. Однако образцы
терапевтических абортов могут показывать патологические изменения в ворсинах. В спонтанных или
несостоявшихся абортах плацентарная морфология находится под влиянием гестационного возраста,
кариотипа и регрессивных изменений. Со смертью эмбриона ворсины часто показывают гидропическое
изменение из-за потери ворсинами сосудистого снабжения, особенно если смерть эмбриона возникает очень
рано, часто ранее 4,5 недель после зачатия. Бессосудистые ворсины умеренно растянуты жидкостью и
кюретажные образцы не содержат тканей плода, давая изменения так называемого деградирующего яичника
(Рис. 3.27). Этот образец умеренного отека ворсин и доказательство отсутствия плодного развития указывают,
что эмбрион или не развивается или прекратил развитие на очень ранней стадии гестации. Микроскопически
ворсинчатый отек в гидропическом аборте может проявляться особенно сильно на первый взгляд. Отечное
изменение поражает большинство ворсин, но есть минимальные и микроскопические, образование цистерн в
ворсине является редким, но может возникать (Рис. 3.28). Нет сочетанной трофобластической гиперплазии,
исключая нормальный рост на основе якорной ворсины. Обычно эти микроскопические анормальности менее
впечатляющие, чем большие, количественные аспекты, которые также оцениваются. Отечные аборты обычно
занимают одну или две кассеты тканей с ворсинами, в то время как пузырный занос типично занимает большое
количество кассет. Важно распознавать изменения дегенерирующего яичника с целью разделить аборт с
отечными изменениями от пузырного заноса (См. главу 4).

Рис. 3.27. Незрелые ворсины хориона с гидропическими (отечными) изменениями. Абортный образец
показывает бессосудистые, отечные ворсины хориона. Это изменения связано с так называемым
деградирующим яичником и обычно указывает на очень раннюю гибель эмбриона. Хотя ворсины отечные,
изменения микроскопичные и не связаны с гиперплазией трофобласта. Более того, имеется стволовое
распределение трофобласта по направлению к имплантационной плацентарной площадке в нижней части
рисунка. Эти признаки отличают этот отечный аборт от частичного пузырного заноса.

Гидропические изменения также могут быть очаговыми в терапевтическом аборте, особенно, если тканевой
блок представляют ворсины оставшегося хориона, где ворсины нормально дегенеративные, и умеренное

49
гидропическое изменение часто трудно для различия от рыхлой миксоидной стромы нормальной ранней
плаценты.
Другие морфологические изменения в ворсинах хориона из абортного образца первого триместра могут быть
найдены. Неправильные очертания ворсин дают зубчатые проявления и трофобластическая инвагинация в
строму ворсины формируют псевдовключения, часто связанные с анормальным кариотипом плода, особенно
триплоидией, но эта находка не достаточно специфичная сама по себе для диагностики хромосомной аномалии.
Кариотипирование необходимо для определения, имеется ли хромосомная аномалия.
В незавершенном аборте количество ворсинчатой ткани может сильно уменьшаться или даже отсутствовать,
если части плаценты спонтанно выделились до выскабливания. Имплантационная площадка, однако, с
характерными признаками обычно имеется. При несостоявшемся аборте ворсины часто являются
некротическими или гиалинизированными и децидуа некротичная. Другое изменение в ворсине, связанное с
гибелью эмбриона, это потеря ворсинчатой васкуляризации и фиброз стромы ворсин (Рис. 3.29). Это изменение
возникает чаще при несостоявшемся аборте. Некоторые или многие ворсины могут быть некротичными. Эти
изменения ворсин имеют незначительное или не имеют клинического значения.

Ворсины хориона и ворсинчатый трофобласт после первого триместра

После первого триместра или начала второго триместра плацента достаточно большая для спонтанного или
индуцированного рождения и выскабливание является редким. Ворсины более многочисленные и становятся
более сложными. В это время имеется смесь больших стволовых ворсин с выраженными сосудами и
центральным стромальным фиброзом и много мелких третичных ворсин, содержащих многочисленные
капилляры. Позже во втором триместре внутренние клетки ЦТ становятся незаметными над большинством
ворсин и трофобластная пролиферация вместе с якорными ворсинами в основном прекращается. Некоторые
абортные образцы присутствуют рано во втором триместре вследствие внутриматочной гибели плода. В этих
случаях ворсинчатая строма часто фиброзная и гиповаскулярная или без или с небольшим количеством
остаточных дегенерирующих красных кровяных клеток.
После рождения плаценты в срок или рядом, анормальное кровотечение может требовать выскабливания.
Гистологические находки в послеродовом эндометрии различные. Недостаточность в быстром разрешение
имплантационной площадки называется субинволюцией. Вместе с субинволюцией матка содержит остатки
некротизированной децидуа и плацентарной площадки с эозинофильным фибриноидом, трофобластическими
клетками и увеличенными сосудами, которые часто инфильтрируют промежуточный трофобласт. Оставшаяся
плацентарная площадка также служит как очаг для воспаления, давая в результате воспаленный и некротичный
эндометрий и имплантационную площадку. Иммуногистохимическая окраска на кератин помогает
демонстрировать наличие остаточных промежуточных трофобластных клеток.

Плацентарные полипы

Плацентарные полипы являются формой задержки продуктов зачатия, которые представлены полиповидными
частями ворсин хориона при неполном аборте или срочных родах в полости матки. Ворсины могут быть
некротизированными, гиалинизированными или частично кальцифицированными (Рис. 3. 30). Эти полипы не
опухолевые, но они становятся источниками для воспаления и кровотечения. Часто эти снабженные ножками
массы ворсин находят в течение дней и недель после аборта или рождения зрелой плаценты. Редко они
персистируют месяцы или годы после беременности.

Приращение плаценты

Приращенная плацента является формой ненормальной имплантации, при которой плацента имплантируются
прямо в миометрий без промежуточной децидуа, она может расти в миометрий или через миометрий (плацента
increta и плацента percreta соответственно). Обычно приращенная плацента определяется немедленно после
родов при завершившейся беременности, когда плацента или части её не могут родиться. Ткань плаценты
теряет возможность отделиться от имплантационной площадки в миометрии и не может быть удалена вручную.
Обычный метод лечения распространенного приращения плаценты это гистерэктомия, но иногда очаги
приросшей плаценты неожиданно встречаются в соскобе при послеродовом кровотечении. Диагностическая
картина – это ворсины, прямо прилежащие к миометрию без промежуточной децидуальной ткани (Рис. 3.31).
Гиалиновый фибриноидный материал с разбросанными клетками ПТ располагается между ворсинами и
миометрием, а децидуальные клетки отсутствуют. Некоторые плацентарные полипы могут представлять очаги
приращения плаценты, хотя последний диагноз ставиться только когда ворсины соприкасаются с миометрием.
Разрозненные клетки ПТ без ворсин в миометрии являются физиологическим явлением а не приращением
плаценты.

50
Рис. 3.28. Незрелые ворсины хориона с гидропическим изменением. Этот гидропический аборт показывает
скопление цистерн. Несмотря на отек, это микроскопическая находка. Здесь нет сочетанной гиперплазии
трофобласта и это не представляет собой пузырного заноса.

Рис. 3.29. Незрелые ворсины хориона с ворсинчатым фиброзом. Абортный образец показывает незрелые
ворсины с отсутствием сосудов и стромальным фиброзом. Гиперпластический трофобласт остается
ограниченным одним стволом ворсины.

51
Рис. 3.30. Плацентарный полип. Полиповидный фрагмент остатков плацентарной ткани, удаленной при
выскабливании несколько недель спустя после срочных родов. Зрелые ворсины дегенерировавшие и
гиалинизированные.

Рис. 3.31. Приращение плаценты. Соскоб по поводу кровотечения после срочных родов показывает зрелые
ворсины хориона в верхней части рисунка. Промежуточный трофобласт имплантационной площадки и
фибриноидный материал, а не промежуточная децидуа отделяют ворсины от гладких мышц миометрия в
нижней части рисунка.

52
Эндометрий, связанный с эктопической беременностью

В большинстве случаев эндометрий, связанный с эктопической беременностью, демонстрирует типичные


картины ранней гестации, хотя трофобластическая ткань не присутствует. Обычно присутствуют
децидуализированная строма, железы от гиперсекреторных до атрофичных и толстостенные спиральные
артерии. Часто имеется реакция Ариас-Стелла, по крайней мере очагами. Эндометрий, связанный с
эктопической гестацией, может быть очень разным, в зависимости от состояния трофобластной ткани. Если
эктопический трофобласт является активно пролиферирующим, эндометрий продолжает демонстрировать
изменения беременности. Если трофобласт начинает регрессировать, эндометрий может показывать различные
образцы от пролиферативных до секреторных изменений. Эндометрий может показывать картины, видимые
при дисфункциональных кровотечениях, включая образцы ановуляторного кровотечения, анормальные
секреторные образцы или прогестиновый эффект. Малозаметные ключевые признаки, такие как очаги реакции
Ариас-Стелла или мелкие скопления железистых клеток со светлой (прозрачной) цитоплазмой, могут
подтвердить эктопическую беременность.
Установление наличия внутриматочной беременности эффективно исключает эктопическую беременность.
Доказательства внутриматочной беременности включают ворсины хориона, клетки трофобласта или
плацентарную имплантационную площадку. Иногда отдельные гигантские клетки ЦТ могут быть определены
запутавшимися в крови или фибрине. В случае отсутствия ворсин или клеток ЦТ внимание должно быть
направлено на идентификацию клеток ПТ, разбросанных в частично некротизированной децидуа, часто вокруг
спиральных артериол. Идентификация клеток ПТ плацентарной площадки является решающей и в таких
случаях иммунная окраска на кератин может помочь показать разрозненный трофобласт, обычно клетки ПТ в
децидуальной ткани. Иммунная окраска на hPL, hCG, ingibin-α, Mel-CAM специфично идентифицируют
трофобласт, но реактивность является менее чувствительной, чем с кератиновыми антителами. Использование
панели из некоторых этих последних иммунных красок может быть полезным для идентификации
трофобластной ткани, если окраска на кератин является не убедительной.
Ясно, что наличие адекватнoго образца эндометриальной ткани является важным для уверенного распознания
хорионической ткани. Мы установили эмпирически, что три кассеты из абортного образца являются обычно
достаточными для установления наличия хорионической ткани. Если трофобласта или ворсин нет в первых
трех блоках ткани, тогда должна быть исследована вся оставшаяся ткань.

Клинические вопросы и составление отчета

При большинстве эндометриальных биопсий или соскобов, касающихся беременности, три клинических
вопроса нуждаются в ответе при патологоанатомическом исследовании: 1) показывает ли эндометрий признаки
беременности? 2) если изменения указывают на беременность, присутствуют ли ворсины хориона и/или
трофобласт? 3) если ворсины и/или трофобласт имеются, являются ли они нормальными? Например,
эндометриальные изменения беременности без наличия ворсин хориона или трофобласта предполагают
возможность эктопической беременности. При спонтанном аборте ворсины могут отражать патологическое
развитие эмбриона, картина которая помогает объяснить наступление аборта. В других случаях отечные
ворсины или пролиферирующий трофобласт могут вызывать вопросы о пузырном заносе, хорионкарциноме
или трофобластной опухоли плацентарной площадки (См. главу 4).
Патогистологический отчет должен рассматривать клинические вопросы, заданные относительно
беременности, так же как патологические находки. Большинство случаев требует только документирования
наличия плацентарной или плодной ткани. Большинство срочных вопросов касается эктопической
беременности. Если подозревается беременность, или если морфология показывает образцы эндометрия с
изменениями, вызванными беременностью, но нет очевидных ворсин хориона, трофобласта плацентарной
площадки или тканей плода, тогда должна приниматься во внимание эктопическая беременность. Иногда
цельная плацента с имплантационной площадкой выделяется до выскабливания, поэтому отсутствие
идентифицируемых продуктов зачатия не означает явно эктопическую беременность. Однако эктопическая
беременность может дать в результате неожиданное внутрибрюшное кровотечение, требующие лечения по
жизненным показаниям, поэтому немедленное сообщение об этом лечащему клиницисту является
обязательным. Также все остатки ткани должны быть исследованы. Клиницист должен быть информирован,
если иммуногистохимическая окраска для идентификации трофобласта не окончена или если остатки ткани
исследуются. Повторный звонок должен быть сделан сразу, как станет доступным результат.
Редкие образцы спонтанных абортов показывают только небольшое количество ранней плацентарной
площадки с промежуточным трофобластом и без ворсин хориона. Эта находка является достаточной для
диагноза внутриматочной беременности. Образец представляет собой продукты зачатия и описательные
диагнозы, такие как «имплантационная площадка и децидуа» или «промежуточный трофобласт» служат
подтверждением наличия внутриматочной беременности.
Когда ворсины присутствуют в образцах первого триместра, некоторые морфологические находки могут быть
клинически значимыми. При спонтанном аборте, например, умеренный отек ворсин (гидропическое изменение)
и отсутствие ткани плода в том числе эритроцитов в сосудах ворсин указывают, что гестация была
анормальной и может помочь клиницисту в консультировании пациентки. Хотя микроскопические находки
могут помочь указать на раннюю гибель эмбриона, цитогенетический анализ ткани имеет большую ценность

53
для оценки существенной аномалии, которая может вызвать повторный аборт. Иногда термин «отечные
ворсины» вызывает подозрение об угрозе пузырного заноса, поэтому термин должен использоваться
осторожно, пока клиницист не полностью понимает его смысл. Если отечное изменение диагностировано,
может быть полезным добавить комментарий, что это не представляет собой пузырного заноса.
Так как беременность может осложниться гестационной трофобластической болезнью, состояние трофобласта,
особенно при любой анормальной пролиферативной активности, заслушивает комментария. Образец,
содержащий более чем небольшое количество трофобласта без ворсин или чрезмерную плацентарную
площадку без ворсин или необычные отечные ворсины, которые не являются явно пузырным заносом (См.
главу 4) должны быть указаны в отчете. В таких случаях комментарий относительно неопределенности находки
и рекомендаций для последующего титра сывороточного hCG помогает в лечении пациентки.
Узел плацентарной площадки может быть смущающим диагнозом для гинеколога. Терминология для этого
поражения относительно новая. Хотя эти поражения почти всегда микроскопические и случайные, может
возникнуть путаница с трофобластной опухолью плацентарной площадки. Поэтому важно четко указать на
небольшой и доброкачественный характер поражения. Этот диагноз узла плацентарной площадки может быть
озадачивающим для гинеколога, так как пациентка часто не имеет в анамнезе недавней беременности и может
даже иметь перевязанные трубы, поэтому комментарий относительно факта, что беременность могла быть
отдаленная, помогает клиницисту понимать патологию.

Литература (список из 69 наименований)

4. Гестационная трофобластическая болезнь

Пузырный занос
Персистирующая постмолярная гестационная трофобластическая болезнь и инвазивный пузырный занос
Клинические вопросы и составление отчета при пузырном заносе
Трофобластические опухоли
Хориокарцинома
Трофобластная опухоль плацентарной площадки
Эпителиоидная трофобластическая опухоль
Клинические вопросы и составление отчета трофобластических опухолей

Гестационная трофобластическая болезнь (ГТБ) включает расстройства развития плаценты (пузырный занос) и
опухоли трофобласта (хориокарцинома, трофобластическая опухоль плацентарной площадки (ТОПП) и
эпителиоидная трофобластическая опухоль). Современная классификация ВОЗ этих поражений четко
определяет различные гистологические формы ГТБ (Табл. 4.1). Общий признак всех этих трофобластических
поражений в том, что они продуцируют человеческий хорионический гонадотропин (ХГ), который служит
маркером для наличия персистирующей или прогрессирующей трофобластической болезни. Так как эти
поражения, особенно постмолярная трофобластическая болезнь, часто лечатся без гистологической
диагностики, они могут быть клинически классифицированы как ГТБ без определения морфологического
подтипа. Однако идентификация и разделение разных патологических форм является важным, так как они
имеют разные клинические проявления и течение.
Пузырный занос, или частичный или полный, является наиболее частой формой ГТБ и также является
трофобластическим поражением, наиболее часто встречающемся в эндометриальных соскобах.
Хориокарцинома, ТОПП и эпителиоидная трофобластическая опухоль являются нечастыми. Распознание
любого из этих поражений может быть трудным, так как морфологические признаки всех форм ГТБ частично
совпадают с признаками плацентарного и трофобластического роста, неожиданно встречающихся при ранней
беременности, аборте и персистенции плацентарной имплантационной площадки.

Пузырный занос

Общие признаки

Пузырный занос, или частичный или полный, является не частым в Соединенных Штатах и Европе, появляясь
приблизительно с частотой от 1 случая на 1000 беременностей до 1 на 2000, хотя некоторые исследования
показывали, что частичный пузырный занос может быть даже более частым, возникая в 1 случае на 700
беременностей. В других частях мира, включая Азию и Латинскую Америку, эти расстройства являются более
частыми, хотя проблемы в методологии часто затрудняют исследование их частоты, когда роды имели место
дома.
Разделение пузырного заноса на два подтипа, полный и частичный, представляет существенное продвижение в
нашем понимании молярной беременности. Эти две формы пузырного заноса имеют различные
цитогенетические модели, которые сочетаются с различным клинико-патологическим профилем и различной
степенью риска для развития персистирующей ГТБ (Табл. 4.2). Обе формы пузырного заноса типично
присутствуют в первом триместре, часто в виде аборта.
54
Таблица 4.1. Модифицированная классификация ВОЗ гестационной трофобластической болезни.

Пузырные поражения
Пузырный занос
Полный
Частичный
Инвазивный
Не пузырные поражения
Хориокарцинома
Трофобластическая опухоль плацентарной площадки
Эпителиоидная трофобластическая опухоль
Смешанные трофобластические поражения
Избыточная плацентарная площадка
Узелок плацентарной площадки
Неклассифицированные трофобластические поражения

Полный пузырный занос, также известный как «классический» пузырный занос, был давно распознан и изучен.
Клиническое представление о полном пузырном заносе изменилось за последние годы. В прошлом типичный
пузырный занос проявлялся примерно на 16 неделе беременности, но с широким распространением УЗИ в
оценке плаценты, оказалось, что многие заносы при более раннем сроке гестации не диагностировались. В
настоящее время большинство случаев полного пузырного заноса в Северной Америки и Европе представляют
самопроизвольный или несостоявшихся аборт между 6 и 18 неделями гестации со средним сроком 11-12
недель. Полный пузырный занос обычно представлен увеличением матки более чем ожидается для
гестационного возраста и пациентка может иметь признаки или симптомы токсикоза беременности. Аборт с
анормальным кровотечением и выделением ткани пузырного заноса является частым проявлением. Хотя
исторически многие пузырные заносы диагностировались до выскабливания, в современной практике полный
пузырный занос может не определяться клинически и диагностироваться только после гистологического
исследования. Сывороточный титр β-человеческого хорионического гонадотропина (ХГ) может быть
существенно повышен, но уровень часто не связан с установлением диагноза. Однако, титр ХГ выше 82,350
mIU/ml в сочетании с отсутствием сердечных сокращений плода, коррелирует с наличием пузырного заноса.
Частичный пузырный занос имеет тенденцию проявляться немного позже в гестации, возникая между 8 и 22
неделями гестации со средним значением около 14 недель. Эти заносы клинически также могут не
подозреваться, проявляясь как спонтанный или несостоявшийся аборт (Табл. 4.2). Матка часто является
маленькой для гестационного возраста. Сывороточный титр ХГ является низким или нормальным для этого
времени беременности и токсикоз является менее частым, чем в случае полного пузырного заноса.
Малозаметные клинические проявления большинства заносов, как полных, так и частичных, подчеркивают
необходимость тщательной патологической оценки абортных образцов.

Таблица 4.2. Клиническое и цитогенетическое сравнение пузырного заноса и отечного аборта.

Полный занос Частичный занос Отечный аборт

Проявления спонтанный аборт несостоявшийся аборт спонтанный или


несостоявшийся аборт
Гестационный возраст 8-18 недель 8-22 недели 6-14 недель
Титр ХГ как правило повышен низкий, нормальный низкий, нормальный
Размеры матки часто больше срока часто меньше срока часто меньше срока
Количество ткани разное, может быть разное, может быть обычно уменьшенное
увеличенное уменьшенное
Кариотип 46ХХ (все отцовские) 69ХХY или ХХХ (2:1, разный, часто аномальный
отцовский: материнский)
Персистирующая ГТБ 15% - 20% 0,5% - 5,0% нет

Персистирующая гестационная трофобластическая болезнь вследствие полного или частичного пузырного


заноса определяется по титру сывороточного ХГ, который не возвращается к норме. Риск персистенции ГТБ
выше при полном пузырном заносе. 20% и более пациенток с полным пузырным заносом требуют дальнейшей
терапии, обычно химиотерапии, для стабилизации или снижения сывороточного титра ХГ после
выскабливания. Примерно у 2-3% пациенток с полным пузырным заносом будет развиваться хориокарцинома.
Среди пациенток с частичным пузырным заносом риск персистенции ГТБ намного ниже, так как она возникает
в 0,5% - 5,0% случаев. Большинство случаев персистенции ГТБ представляют собой персистенцию пузырного

55
заноса в полости матки или инвазивного пузырного заноса в миометрии. Менее часто пациентки имеют
инвазивный пузырный занос с ворсинами и трофобластом, которые мигрируют в легкие, вульву, влагалище или
легочные метастазы, которые не биопсировались для классификации. Развитие хориокарциномы вследствие
частичного пузырного заноса является очень редким осложнением. Генотипирование и хромосомный анализ
показывают, что в некоторых случаях генетически подтвержденный частичный пузырный занос дает
метастатическую трофобластическую болезнь с легочными и печеночными поражениями.

Цитогенетика

Цитогенетические исследования показывают, что полный пузырный занос имеет нормальный диплоидный
набор ДНК, обычно 46ХХ. По сути, хромосомный состав, однако, является отцовским, результатом удвоения
гаплоидного отцовского генома (23Х); полный пузырный занос лишен материнской ДНК. Более чем 90%
полных пузырных заносов содержат этот набор отцовских хромосом. Оставшиеся полные пузырные заносы
также андрогенные, но имеют 46ХY и образованы при оплодотворении яйцеклетки двумя сперматозоидами,
лишены функционирующих материнских хромосом.
Цитогенетически, частичный пузырный занос обычно является триплодиным (69 хромосом), состоящий из
хромосом отцовского происхождения (диандрических) и гаплоидного материнского. В более чем двух третьих
случаев триплоидный хромосомный набор состоит из 69ХХY, менее часто ХХХ и редко ХХY.
Цитогенетическая разница между полным и частичным пузырным заносом, однако, не была абсолютной. Были
отчеты о частичном пузырном заносе, который являлся диплоидным и отдельных триплоидных полных
пузырных заносах. Более того, как полный, так и частичных пузырный заносы в некоторых исследованиях
показали выраженную гетерогенность в плоидности. Были сообщения о гаплоидных, анэуплоидных и
тетраплоидных пузырных заносах, как частичных, так и полных. Анализ плоидности ДНК может быть
полезным в классификации случаев, лишенных четких морфологических признаков, для идентификации
пузырного заноса как полного или частичного. Рассмотрение очевидного не триплоидного частичного
пузырного заноса, находит, что ошибки в патологической или плоидной классификации были частыми и
подтверждает, что не может существовать не триплоидного частичного пузырного заноса.
Недавно в дифференциальном диагнозе пузырного заноса был использован иммуногистохимический анализ
отпечатка отцовского гена, продуцирующего р57. Ген р57 является экспресируемым преимущественно из
материнской аллели в большинстве тканей, и так как полный пузырный занос содержит только отцовскую
ДНК, р57 является недоопределяемым. Как следствие, антитела против белка р57 обычно показывают
незначительную или не показывают экспрессию в цитотрофобластных клетках и клетках вилезной стромы
полного пузырного заноса. По контрасту, цитотрофобластные клетки и вилезная мезенхима при частичной
пузырном заносе, так же как и при спонтанных абортах, показывают выраженную иммунореактивность по р57.
Однако в редких случаях и полный пузырный занос показывал цитотрофобласт и вилезные стромальные клетки
иммунореактивные по р57. Кроме того, иммунное окрашивание р57 может быть видно в промежуточных
трофобластных клетках ворсин, и в межворсинчатых трофобластных островках, состоящих из промежуточного
трофобласта при полном пузырном заносе. Синтициотрофобластные клетки являются не реагирующими на р57,
а материнские децидуализированные стромальные клетки являются сильно реагирующими на р57 во всех типах
гестации. По нашему опыту, эти антитела не обеспечивают достаточную специфичность при использования для
подразделении форм пузырного заноса. Соответственно, нахождение иммуногистохимического окрашивания
на р57 должно интерпретироваться с осторожностью, когда использование этого антитела помогает в различии
полного пузырного заноса от частичного.
На сегодняшний день большинство исследований находят, что нет стойкой связи между плоидностью ДНК и
последующим клиническим течением или частичного или полного пузырного заноса. Один отчет утверждает,
что анэуплоидия прогнозирует персистенцию при полном пузырном заносе, но другое исследование нашло, что
анэуплоидный полный пузырный занос связан с меньшим риском для прогрессирования заболевания, чем
диплоидный или тетраплоидный полный пузырный занос.

Патологические картины

Пузырный занос является одним из немногих образцов соскобов, который может иметь определенную
макроскопическую картину, а именно, большие прозрачные ворсины. Ткань, полученная от беременности, при
пузырном заносе в таких случаях является объемистой, особенно при полном заносе. Виноградоподобные
ворсины изменяются от нескольких миллиметров до 2,0 см или более в наибольшем измерении (Табл. 4.3).
Часто, однако, ворсины макроскопически не видны. Это относится к раннему гестационному возрасту, когда
ворсины выделяются спонтанно до выскабливания, или ворсины спадаются во время вакуумной аспирации.
Кроме наличия макроскопически отечных ворсин, образец из частичного пузырного заноса может содержать
остатки плода.
Микроскопически ворсины, как при полном, так и при частичном пузырном заносе демонстрируют
периферическую гиперплазию трофобласта и образование цистерн. При частичном пузырном заносе
ворсинчатая аномалия поражает только часть плаценты, давая в результате две популяции ворсин. При полном
заносе, отек захватывает все ворсины, хотя степень увеличения, вызванного отеком, является разной. Иногда
один или два признака, окружающая гиперплазия или отек, преобладают, но оба признака должны

56
присутствовать для обоснования диагноза. Когда некоторые отечные ворсины являются в достаточной мере
большими, заполняя микроскопическое поле зрения при объективе х10, диагноз пузырного заноса, вероятно,
является обоснованным.

Полный пузырный занос

Морфологические картины полного пузырного заноса различаются в некоторой степени в зависимости от


гестационного возраста. Следовательно, диагноз полного пузырного заноса требует распознания, как
классических изменений, так и более неуловимых изменений очень раннего полного пузырного заноса.
Фактически классический полный пузырный занос является сейчас относительно не частым, так как многие
заносы определяются ранее при беременности из-за обязательного использования УЗИ в ранних стадиях
беременности. Определяется ли полный пузырный занос на очень ранней стадии гестации или на более
продвинутой стадии, должны быть видны как диффузный ворсинчатый отек, так и неправильная гиперплазия
трофобласта на поверхности некоторых ворсин. Признаки классического пузырного заноса рассмотрены
вначале, затем следует описание раннего полного пузырного заноса, определяемого как полного заноса,
установленного до 12 недель гестации. Ясно, что существуют переходные формы между этими образцами.

Классические признаки полного пузырного заноса, полученного от 16 до 18 недель гестации, включают в себя
объемистый макроскопический образец, показывающий много больших виноградоподобных полупрозрачных
ворсин. Микроскопически эти развитые полные пузырные заносы показывают выраженный отек ворсин с
образованием цистерн (Рис. 4.1 и 4.2). Цистерна является полностью бесклеточной центральной полостью в
ворсине, которая заполнена отечной жидкостью и окружена четко ограниченным стромальным краем. При
полном пузырном заносе многие, но не все, ворсины показывают образование цистерн, хотя все ворсины
являются отечными (Рис. 4.3). Часто примешаны разбросанные мелкие ворсины без цистерн (Рис. 4.1). В
дополнение к этим изменениям, некоторые ворсины могут быть некротизированными и отдельные ворсины
могут показывать частичную кальцификацию. Так как плодное развитие прекращается очень рано при
плацентации, ворсины обычно не имеют видимых кровеносных сосудов. Хотя стромальные сосуды являются
плохо различимыми, в строме ворсин могут быть найдены редкие сосуды. Фактически иммуноокрашивание
CD34 будет показывать многочисленные кровеносные сосуды, они могут содержать клеточный распад.

Таблица 4.3. Сравнение патологических признаков полного заноса, частичного заноса и отечного аборта

Полный занос Частичный занос Отечный аборт

Ворсинчатый отек (набухание) Генерализованный часто виден макро Частичный часто виден макро
Микроскопический. ограниченный
Форма ворсин Круглая, выпуклая Неправильная, фестончатая Круглая,
маленькая
Цистерны Имеются Имеются Обычно
отсутствуют
Трофобластические включения Редко Обычно Редко
Плодная ткань Редко Обычно Редко
Трофобласт
Расположение По периферии, многоочагово По периферии, многоочагово
Столбиками только на якорных
ворсинах
Пролиферация Разная, может быть выраженная Очаговая минимальная с СТ
Ограниченная якорными ворсинами
Атипия Часто имеется Редкая
Отсутствует
Имплантационная площадка Избыточная Нормальная или избыточная
Нормальная

СТ – синтициотрофобласт

57
Рис. 4.1. Полный пузырный занос. Малое увеличение показывает генерализованный отек ворсин и
выраженное увеличение многих ворсин. Сильно растянутая ворсина справа в центре имеет центральную
цистерну. Неправильная беспорядочная гиперплазия трофобласта располагается вдоль поверхности отдельных
ворсин.

Рис. 4.2. Полный пузырный занос. Выраженная периферическая гиперплазия трофобласта видна вдоль
поверхности большинства отечных ворсин в этом участке. Цистерны плохо ограничены, но все ворсины
отечные.
58
Окружающая трофобластическая гиперплазия, видимая в полном пузырном заносе, характеризуется массами
трофобласта, часто сливного, который располагается случайным образом на поверхности отечных ворсин (Рис.
4.1 и 4.2). Трофобластическая гиперплазия может включать более мелкие ворсины, так же как и большие
ворсины с цистернами. Эта трофобластическая беспорядочная пролиферация контрастирует с нормальной
трофобластической пролиферацией в незрелой плаценте, которая сохраняет полярную ориентацию на якорных
ворсинах и не присутствует на других ворсинах. Степень трофобластической гиперплазии в полном пузырном
заносе является высоко вариабельной. Часто гиперплазия является от умеренной до выраженной с большими
массами трофобласта, которые могут быть сливными, распространяясь с поверхности ворсин. В отдельных
случаях, однако, имеется только минимальная трофобластическая гиперплазия.
В раннем полном пузырном заносе, определяемом при раннем гестационном возрасте (менее 12 недель),
ворсинчатые картины малозаметные и хорошо сформированные цистерны могут отсутствовать. Эти ранние
полные пузырные заносы демонстрируют менее продвинутую стадию ворсинчатой анормальности, как на
макро, так и на микроскопическом уровне. Макроскопический образец может не показывать явных отечных
ворсин. Микроскопически ранний полный пузырный занос показывает луковицеобразные, в виде цветной
капусты терминальный ворсины с гиперклеточной стромой и кариорексисом (Рис. 4.4 и 4.5). На этой стадии
ворсины показывают относительно ровные контуры. Однако даже эти мелкие ворсины показывают наличие
отека с рыхлой клеточной стромой, показывающей широко расположенные фибробласты. В очень раннем
полном пузырном заносе трофобластическая гиперплазия имеет тенденцию быть очаговой, но определенной, с
пролиферацией как цитотрофобластических, так и синтициотрофобластических клеток на поверхности ворсин.
СТ клетки, если имеются на хорионической пластинке, также являются гиперпластическими.
Трофобласт, сопровождающий полный пузырный занос, также часто демонстрирует атипию, увеличенные,
плеоморфные и гиперхромные ядра. Митотическая активность может быть выраженной. Эти находки
контрастируют с теми, что находятся в трофобласте при аборте и которые не показывают выраженной ядерной
атипии. Кроме того, «наслоение» атипического трофобласта имплантационного типа на фибрин является очень
характерным признаком полного заноса. Количество трофобласта и степень атипии, присутствующих в заносе,
не имеют явного влияния на последующее клиническое течение, поэтому стадирование трофобласта не
является полезным.

Рис. 4.3. Полный пузырный занос. Части отечных, бессосудистых ворсин при полном заносе показывают
гиперплазию трофобластического покрытия. Часть цистерны имеется в ворсине слева в центре. Обратить
внимание на более мелкие ворсины в правом верхнем углу. Отдельные мелкие ворсины, такие как эти, обычно
находятся в образцах полного заноса.

59
Рис. 4.4. Ранний полный пузырный занос. Ворсины луковицеобразные со слабой гиперцеллюлярной стромой,
которая демонстрирует минимальный отек с плохо сформированными цистернами. Трофобласт показывает
периферическую гиперплазию, однако, которая отличает этот ранний полный занос от отечного аборта.

Рис. 4.5. Ранний полный пузырный занос. Часть ворсин из раннего полного заноса показывает минимальный
отек и кариорексис стромы. Трофобласт демонстрирует легкую, но четкую периферическую гиперплазию с
минимальной атипией.

Вместе с пузырным заносом, особенно полным заносом, трофобластическая инфильтрация плацентарной


площадки типично становится избыточной, даже в раннем полном пузырном заносе (см. главу 3).
Выскабливание, особенно энергичное выскабливание, после вакуумной аспирации, может дать обильный,
атипический трофобласт, включающий много промежуточных трофобластических клеток из имплантационной
60
площадки (Рис. 4.6). Эта трофобластическая пролиферация является стандартной картиной пузырного заноса и
не должна ошибочно интерпретироваться как сосуществующая трофобластическая опухоль плацентарной
площадки. Как и трофобластический пролиферат, покрывающий ворсины, количество трофобласта и атипия в
имплантационной площадке не влияют на диагноз или прогноз этих поражений.

Частичный пузырный занос

Частичный занос, по определению, показывает только частичное вовлечение ворсин в отек и


трофобластическую гиперплазию (Табл. 4.3). В результате имеется две популяции ворсин, одна состоит из
увеличенных и отечных ворсин, другая из мелких, не пузырных ворсин, которые не показывают отека (Рис. 4.7
– 4.9). Часто не отечные ворсины являются фиброзированными, особенно при частичном заносе, старшем более
12 недель. Типично увеличенные ворсины имеют неправильные фестончатые края с глубокими складками (Рис.
4.7 и 4.8), что контрастирует с ровными или округлыми контурами ворсин в полном пузырном заносе.
Поперечные срезы при инвагинации дают в результате картины трофобластических «включений» в строму
ворсин. Трофобластическая гиперплазия обычно является ограниченной, только с мелкими очагами
синтициотрофобласта, выступающего случайным образом с поверхности пораженных ворсин (Рис. 4.9). Другой
частой находкой при частичном заносе являются микроскопические доказательства плодного развития, такие
как плодная ткань, эритроциты в капиллярах ворсин или плодных оболочках. Плодная ткань не постоянно
присутствует в частичном заносе, однако, и в некоторых исследованиях эти картины находились менее чем в
половине случаев. Трофобласт имплантационной площадки обычно показывает только очаговую и легкую
атипию по сравнению с имплантационной площадкой видимой в полном пузырном заносе.

Дифференциальный диагноз
Полный пузырный занос против частичного заноса

Различие между полным и частичным пузырным заносом является откровенным, когда характерные картины
того или другого являются выраженными. Множественные отечные ворсины с большими цистернами и
диффузная трофобластическая гиперплазия полного заноса контрастирует с более ограниченным отеком

Рис. 4.6. Избыточная плацентарная имплантационная площадка при полном заносе. Обильные, атипические
трофобластические клетки присутствуют в плацентарной площадке полного заноса. Трофобластические клетки
в этом участке не связаны с ворсинами, но другие поля показывали выраженный отек ворсин полного заноса.
Эта избыточная плацентарная площадка не имеет существенного значения сама по себе.

61
Рис. 4.7. Частичный пузырный занос. Смесь больших отечных ворсин и маленьких фиброзных ворсин
характеризует частичный занос. Сильно увеличенная ворсина справа содержит центральную цистерну.
Неправильная, очаговая гиперплазия трофобласта имеется на поверхности крупных ворсин.

Рис. 4.8. Частичный пузырный занос. Многие из увеличенных ворсин имеют неровные контуры. Обратить
внимание на трофобластные включения в правой части рисунка, образующие инвагинат с поверхности ворсины
в её строму (стрелка).

62
Рис. 4.9. Частичный пузырный занос. Часть отечной ворсины показывает беспорядочные очаги
трофобластической гиперплазии вдоль поверхности и складчатость, которая формирует включения в строму.

ворсин и очаговой трофобластической гиперплазией при частичном заносе. Другая картина, что отделяет
полный от частичного заноса, - это генерализованный отек ворсин при полном заносе, который контрастирует
со смесью двух популяций ворсин, с фиброзом некоторых ворсин при частичном заносе. Частичный занос
часто показывает доказательства развития плода или эмбриона, чего обычно не видно при полном заносе.
Некоторые случаи имеют явные признаки заноса, но разница между полным и частичным заносом на срезе не
ясна. В этих случаях морфологические картины, которые позволяют отделить полный и частичный занос,
являются неоднозначными, даже после серийных гистологических срезов. Диагноз заноса при ранней
беременности может быть очень трудным, и большое количество заносов теперь диагностируются ещё на 7 или
8 неделе беременности. В таком случае дифференциальный диагноз является особенно сложной задачей, так
как образование цистерн и трофобластическая гиперплазия менее выраженная, чем несколько недель гестации
позже.
Редко полный пузырный занос может возникать как двойная гестация в сочетании с нормальной плацентой. В
этих случаях соскоб содержит смесь из нормальных по размеру и отечных ворсин, которые имитируют
частичный занос. Поэтому не всегда возможно классифицировать образец точно как полный или частичный
занос на основании только морфологии. Лечение и ведение каждого типа заноса требует мониторинга
сывороточного титра ХГ после удаления заноса. Важно характеризовать тип заноса, если возможно, так как
частичный занос более часто разрешается спонтанно и только очень редко осложняется хориокарциномой. Так
как имеется относительно низкий риск персистенции ГТБ, связанной с частичным заносом, дальнейшее
наблюдение этого поражения требует более краткосрочного мониторинга ХГ, чем при полном заносе.
Ткань от заноса должна полностью исследоваться (по крайней мере, 4 кассеты) для уверенности в правильном
диагнозе. Гистологические картины, что позволяют различить полный и частичный занос, так же как и отечный
аборт, могут не присутствовать во всех образцах и поэтому адекватное исследование является необходимым.
Проточный цитометрический анализ по парафиновым блокам на плоидность редко используется в диагностике
из-за цены и случайных взаимных перекрытий в кариотипах между двумя типами заносов. Тем не менее,
многие исследования утверждают, что определение плоидности полезно в трудных случаях, особенно если
морфологические картины неоднозначные и если имеется давящая клиническая необходимость определить,
является ли занос полным или частичным. Кроме того, использование иммуногистохимии для р57 может быть
полезным в различении двух форм пузырного заноса, хотя эта вспомогательная техника требует дальнейшего
утверждения.

63
Пузырный занос против отечного аборта

Другим частым объектом обсуждения в дифференциальном диагнозе пузырного заноса является не пузырный
отечный аборт с отеком ворсин (См. главу 3). Микроскопически отек при гидропическом аборте может быть
резким. Макроскопические образцы от гидропического аборта обычно меньшие, однако, и увеличение ворсин
не видно и клиницистом и патологом при макроскопическом исследовании (Табл. 4.3). Важно сопоставлять
микроскопические данные в контексте с макроскопическими находками. Большинство отечных абортов дают
только одну или несколько кассет ткани, тогда как заносы имеют тенденцию быть более объемными. Эти
правила обычно сохраняются, но в некоторых случаях пузырного заноса ворсины также макроскопически не
видны. Это особенно верно, если часть ткани заноса спонтанно была абортирована до выскабливания, если
занос выделился в очень ранней стадии гестации, если имеется спадение ворсин вторично в результате
вакуумной аспирации или если образец является частью ткани из частичного заноса.
Некоторые микроскопические картины отличают отечный аборт от заноса. При отечном аборте ворсины
являются отечными и бессосудистыми. Некоторые также могут показывать трофобластические включения.
Случайные мелкие цистерны возникают в отечных абортах, но они являются не частыми и не вызывают
макроскопического увеличения ворсин. Наиболее важный признак для различия заноса от отечного аборта –
это распределение ворсинчатого трофобласта. В заносе, по крайней мере, отдельные ворсины показывают
периферическую гиперплазию трофобласта на их поверхности, в то время как в гидропическом аборте
пролиферирующий трофобласт имеет полярное распределение, выступая только на одной поверхности якорных
ворсин. Так как трофобластическая гиперплазия может быть ограниченной и очаговой, особенно при
частичном пузырном заносе, вся ткань образца может быть нужна для установления диагноза. В спорных
случаях часто проведение множественных срезов с блоков оценивает в целом отек и трофобластический рост в
образце. Не пузырные отечные абортные образцы могут быть диплоидными, триплоидными или
анэуплоидными, поэтому анализ плоидностьи ДНК является полезным только для разделения заноса от
гидропического аборта, когда он комбинируется с тщательной патологической оценкой, идентифицирующей
ключевые морфологические признаки пузырного заноса.
Ворсинчатые анормальности, связанные с трисомией, включают в себя фестончатые контуры ворсин и
псевдовключения в строму. Эти картины могут сильно имитировать частичный занос. Трофобластические
клетки обычно показывают полярную ориентацию в этих случаях, что помогает в диагностике. В некоторых
случаях, однако, картины не достаточно ясные для принятия определенной интерпретации и подходящим
является описательный диагноз.
Другие плацентарные аномалии, такие как синдром Beckwith Wiedemann, или плацентарная ангиоматозная
мальформация, которые могут имитировать частичный занос, являются обычно видимыми в

Рис. 4.10. Пузырный занос. Выраженная гиперплазия трофобласта на поверхности ворсин полного пузырного
заноса.

64
Рис. 4.11. Персистирующий полный пузырный занос. Персистирующий занос получен при выскабливании
несколько недель спустя после первичного удаления полного пузырного заноса. Резкая трофобластическая
пролиферация, но наличие ворсин слева в центе указывает, что это диагноз персистирующего заноса, а не
хориокарциномы.

Рис. 4.12. Персистирующий трофобласт после пузырного заноса. Скопления трофобластических клеток
обнаружены в соскобе после удаления заноса. Хотя ворсины не присутствуют, количество трофобласта скудное
и не показывает доказательств инвазии. Количество ткани не достаточное для убедительного диагноза и эта
ткань должна быть диагностирована как «персистирующий трофобласт».

более продвинутой гестации, во второй половине беременности и не являются предметом существенного


обсуждения в дифференциальном диагнозе ранних абортных образцов. Эти последние аномалии также
рассматриваются как «плацентарная мезенхимальная дисплазия» и могут показывать выраженный отек
65
плацентарных стволовых ворсин, что может имитировать частичный занос в поздней беременности. По
сравнению с частичным заносом, отсутствует анормальная трофобластная пролиферация или
трофобластические «включения», видимые в увеличенных ворсинах.

Пузырный занос против хориокарциномы

Выраженная трофобластическая гиперплазия и цитологическая атипия, находимые в некоторых случаях


полного заноса, тесно напоминают образцы, находимые в хориокарциноме. Эти случаи могут показывать
широкие поля трофобласта с нарушенным взаиморасположением цитотрофобласта и синтициотрофобласта,
смешанные с кровоизлияниями. Трофобласт может быть значительным в первичных соскобах (Рис. 4.10) или в
последующих соскобах, произведенных по поводу ненормального повышения титра ХГ (Рис. 4.11). Пока
существуют отечные ворсины хориона, неважно наличие трофобластической пролиферации, поражение
является пузырным заносом. В дополнение к отсутствию ворсин хориона, диагноз хориокарциномы требует
наличия некрозов и деструктивного инвазивного роста трофобласта в миометрий.
Редко хориокарцинома может возникать в развивающейся плаценте и это обычно видно в плаценте из второго,
третьего триместров гестации. Мы наблюдали хориокарциномы, возникшие в сочетании с сохранением
внутриматочных ворсин или в аборте, или в закончившейся беременности. В этих очень необычных случаях
соскобы показывали немногочисленные ворсины с тенденцией быть гиалинизированными или
фиброзированными, смешанными с фрагментами ткани, показывающей хориокарциному. Предположительно, в
этих случаях опухоль возникает из сохранившихся трофобластических клеток.

Персистирующая постмолярная гестационная трофобластическая болезнь и инвазивный пузырный занос

После того, как пузырный занос был удален, последующее выскабливание может быть произведено при
персистенции или повышении титра ХГ или при значительном маточном кровотечении. Повторный соскоб
может показать персистенцию пузырного заноса, хориокарциному, сохранившуюся плацентарную площадку,
отсутствие проявлений трофобластической ткани или редко, новую беременность. Если образец содержит
персистирующий пузырный занос, он будет показывать остаточные заносные ворсины, смешанные с
трофобластом (Рис. 4.11). Обычно количество ткани и ворсин является существенно редуцированным по
сравнению с первичным соскобом, но пока ворсины присутствуют, остается диагноз персистирующего
внутриматочного заноса. Хориокарцинома диагностируется, когда имеется обильный трофобласт без ворсин,
который показывает диморфное устройство синтициотрофобласта и мононуклеарного трофобласта. Кроме
того, необходимо видеть опухолевые некрозы или деструктивный инфильтративный рост трофобласта в
миометрий. Скудная трофобластическая ткань без ворсин является не хориокарциномой, а персистирующим
трофобластом (Рис. 4.12).
При инвазивном пузырном заносе отечные заносные ворсины и гиперпластический трофобласт или внедряется
в миометрий или присутствует в других местах, обычно в вульве, влагалище или легких. Для установления
диагноза необходимо четко идентифицировать заносные ворсины по ту сторону эндометрия. В соскобах это
требует нахождения ворсин среди гладких мышц миометрия, что является чрезвычайно редким событием.
Соответственно, инвазивный занос почти никогда не диагностируется по соскобу или эндометриальной
биопсии. Важно помнить, что присутствие остатков заноса в повторном соскобе не представляет собой
инвазивного заноса при отсутствии убедительной инвазии миометрия.

Клинические вопросы и составление отчета пузырного заноса

Одним из наиболее важных клинических вопросов при оценке абортного образца является вопрос, имеется ли
гестационная трофобластическая болезнь в виде пузырного заноса, хориокарциномы или трофобластическая
опухоль плацентарной площадки может присутствовать как спонтанный или несостоявшийся аборт. Даже
терапевтический аборт явно нормальной гестации может выявить не предполагавшийся пузырный занос.
Часто клиницист подозревает пузырный занос на основании истории болезни и на основании нахождения
быстро растущей матки, анормально высокого уровня титра ХГ или токсикоза первого триместра. УЗИ может
поддержать клиническое впечатление о наличии заноса. В другом случае пузырный занос подозревается, когда
неожиданно видны увеличенные отечные ворсины в соскобе. В таких случаях логически возникает вопрос,
имеется ли пузырный занос, и если имеется, то полный или частичный. В различии между полным и частичным
заносом, патолог будет грешить в сторону полного заноса, так как частичный занос имеет менее существенные
клинические последствия. При каждом типе заноса градация степени развития трофобласта не имеет
клинического значения в выражении риска в целом для персистенции ГТБ. Если имеются какие-либо сомнения
в том, является ли образец абортом с отеком ворсин или пузырным заносом, больше ткани должно быть
представлено на исследование, если возможно. Если случай остается сомнительным, гинеколог должен
предусмотреть наблюдение пациентки, чтобы быть уверенным, что титр ХГ вернулся к норме до наступления
следующей беременности.
Пациенткам с известным пузырным заносом, которые находятся под наблюдением, может производиться
повторное выскабливание при продолжающемся кровотечении или ненормальной персистенции или
повышении титра ХГ. Если биопсия показывает трофобластическую ткань, тогда наличие или отсутствие

66
ворсин хориона является важным и должно быть четко отражено в отчете. Ворсины заноса обычно указывают
на персистенцию внутриматочного заноса, скорее, чем на инвазивный занос или развитие хориокарциномы.
Незрелые, но нормальные ворсины указывают на новую беременность, не связанную с ГТБ.

Трофобластические опухоли

Хориокарцинома

Общие признаки

Гестационная хориокарцинома может возникнуть в полости матки вследствие любого типа беременности. Как
правило, риск хориокарциномы возрастает с анормальностями предшествующей гестации. Полный пузырный
занос является главным предрасполагающим фактором и около половины случаев хориокарциномы следует за
полным заносом. Хориокарцинома может также возникать из трофобласта аборта или срочной беременности.
Следовательно, это поражение может присутствовать всякий раз, когда возникает анормальное кровотечение во
время послеродового периода у молодых женщин, имевших беременность любого типа. Могут быть также
пациентки с хориокарциномой без маточных симптомов. Типично, что пациентки с хориокарциномой имеют
сильно повышенный уровень титра сывороточного ХГ.

Патологические картины

Хориокарцинома является опухолью, вызывающей кровоизлияния и некроз, состоит из трофобластических


клеток без ворсин, которые внедряются в нормальную ткань (Рис. 4.13). Два главных диагностических признака
– это отсутствие ворсин и диморфная популяция трофобластных клеток (Рис. 4.13 - 4.15). Первый признак –
отсутствие ворсин, является важным, так как пролиферативный трофобласт пузырного заноса или ранней
нормальной беременности может быть сильно похожим на трофобласт хориокарциномы. Второй критерий
хориокарциномы – диморфный характер синтициотрофобластических клеток, перемежающихся с гнездами или
полями мононуклеарных трофобластов (цитотрофобластических или клеток промежуточного трофобласта)
должен быть найден, по крайней мере, локально, для установления диагноза

Рис. 4.13. Хориокарцинома. Масса трофобласта с выраженным синтициотрофобластом в соскобе молодой


женщины с анормальным маточным кровотечением. Имеется обильная трофобластическая ткань без ворсин
хориона. Трофобласт демонстрирует инвазию в миометрий.

хориокарциномы. Часто характерное строение хориокарциномы очевидно, но временами диморфная популяция


трофобласта может быть трудной для распознания (Рис. 4.16). Смесь ЦТ с СТ или ПТ клетками дает
смешанный образец. В этих случаях идентификация ЦТ клеток является важным диагностическим признаком.
Эти клетки содержат множественные ядра, от 3 до 20 в одной клетке, которые варьируют в размерах. Часто
ядра являются пикнотичными, но они могут быть пузырьковыми с заметными ядрышками. СТ имеют густую от
эозинофильной до амфофильной цитоплазму с мелкими вакуолями или крупными лакунами, часто
содержащими эритроциты (Рис. 4.14 и 4.15). По сравнению с СТ, ЦТ клетки являются мелкими (относительно
размера децидуализированных стромальных клеток) и однородными. Они имеют одно ядро с выраженным
ядрышком, от бледной до прозрачной цитоплазму и четкие клеточные края. Большие клетки ПТ полигональной

67
формы и одним или двумя большими гиперхромными ядрами также выявляются в хориокарциноме (Рис. 4.14 и
4.15). Процент клеток ПТ в хориокарциноме очень различный, от единичных клеток до большинства
мононуклеарных трофобластических клеток. Типично, что это общее увеличение трофобластических клеток с
возрастающей ядерной атипией в хорионкарциноме сравнимо с популяцией нормальных трофобластических
клеток в ранней беременности.
Количество трофобласта в случае хориокарциномы высоко вариабильно. Может быть обильное количество
опухолевой ткани, но часто имеется только небольшое количество жизнеспособной опухоли в сочетании с
массивными кровоизлияниями. Малое количество опухоли может вызывать проблемы в диагнозе. Тогда как СТ
клетки обычно заметные в маточной гестационной хориокарциноме, в отдельных случаях эти клетки плохо
видны и ЦТ и ПТ клетки преобладают. Иммуногистохимическое окрашивание на hCG (ХГ) может быть очень
полезным для демонстрации наличия СТ клеток в таких случаях. СТ клетки окрашиваются интенсивно на ХГ, в
то время как клетки ЦТ и ПТ в целом не реагирующие. Окрашенные образцы будут ясно демонстрировать
плексиформный характер ЦТ клеток. ЦТ клетки хориокарциномы также показывают сильную
иммунореактивность по ингибину-α (Таб. 4.4).

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз хориокарциномы включает физиологические трофобластические пролифераты,


связанные с нормальными беременностями и трофобласт, связанный с пузырным заносом, так же как и ТОПП и
не трофобластические опухоли. Трофобласт нормальной беременности может показывать выраженную
пролиферацию, особенно якорных ворсин имплантационной площадки. По сравнению с хориокарциномой,
трофобласт в нормальной беременности обычно связан с мелкими незрелыми ворсинами и

Рис. 4.14. Хориокарцинома. Диморфная популяция СТ и ЦТ клеток в хориокарциноме. Большие СТ клетки со


множественными ядрами и обильной вакуолизированной цитоплазмой разбросаны среди клеток ЦТ и ПТ.

68
Рис. 4.15. Хориокарцинома. Соскоб эндометрия после полного заноса показывает СТ клетки, содержащие
множественные ядра и вакуолизированную цитоплазму, и разбросанные клетки ПТ. Хотя промежуточный
трофобласт является заметным, непосредственная близость синтициотрофобласта формирует диморфную
популяцию, подтверждающую диагноз хориокарциномы.

Рис. 4.16. Хориокарцинома. В этом участке СТ клетки являются малозаметными и ЦТ клетки преобладают,
давая в результате картину, напоминающую плохо дифференцированную нетрофобластическую карциному.

Табл. 4.4. Иммуногистохимия маточных трофобластических опухолей в сравнении с нетрофобластическими


опухолями.

69
децидуальной тканью. Иногда только трофобласт без ворсин присутствует в абортном образце. В таких случаях
трофобласт является небольшим в количестве и лишен некрозов, значительных кровоизлияний и картин
ядерной атипии. Обнаружение значительного количества секреторного эндометрия, децидуальной ткани, или
ткани плацентарной имплантационной площадки предпочтительно для наличия нормального трофобласта, а не
хориокарциномы. Наличие атипии, включающей ядерный плеоморфизм, крупных ядрышек, и атипичных фигур
митозов, сильно склоняют в пользу хориокарциномы.
Выраженная трофобластическая пролиферация, которая может сопровождать некоторые пузырные заносы,
также напоминает хориокарциному (Рис. 4.10 и 4.11). Эта картина может быть особенно проблематичной в
персистирующем пузырном заносе, который находят при повторном выскабливании, так как ворсины часто
редкие в таких образцах. Тем не менее, пока ворсины имеются, диагноз – пузырный занос. Даже без ворсин,
диагноз хориокарциномы должен устанавливаться только когда атипический, диморфный трофобласт без
ворсин присутствует вместе с кровоизлияниями и опухолевым некрозом или имеется несомненная инвазия в
миометрий диморфной популяции трофобластических клеток. При отсутствии этих признаков диагноз должен
быть персистирующего трофобласта.
Не трофобластические опухоли могут имитировать хориокарциному, когда они показывают значительную
долю гигантских клеток. Анапластические карциномы и саркомы с опухолевыми гигантскими клетками могут
симулировать хориокарциному, по крайней мере, очагами, и могут изредка показывать хориокарциноматозную
дифференцировку, хотя это возникает у старых женщин. Обычно клинические данные помогают разрешить
этот вопрос, так как карциномы высокой степени и саркомы обычно возникают у старых постменопаузальных
женщин, тогда как трофобластические опухоли возникают у женщин репродуктивного возраста. Более того,
многие пациентки с хориокарциномой имеют в анамнезе первично пузырный занос. В сомнительных случаях
иммуногистохимическое окрашивание на ХГ является полезным для демонстрации синтициотрофобласта.
Ингибин-α также очень полезен для демонстрации наличия трофобластной ткани (Табл. 4.4). Так как и
хориокарцинома и анапластическая карцинома являются эпителиальными опухолями, иммуноокрашивание на
цитокератин менее полезно для установления диагноза.
Редко хориокарцинома может быть найдена у постменопаузальной пациентки. В таких случаях опухоль может
представлять собой гестационную хориокарциному с длительным латентным периодом или она может
представлять соматическую карциному с хориокарциноматозной трансформацией. Трофобластическая опухоль
плацентарной площадки и эпителиоидная трофобластическая опухоль рассматриваются и сравниваются с
хориокарциномой в следующем разделе.

Трофобластические опухоли плацентарной площадки

Общие признаки

Трофобластическая опухоль плацентарной площадки (ТОПП) является редкой формой трофобластической


опухоли, состоящей преимущественно из клеток промежуточного трофобласта имплантационной площадки.
Подобно другим формам ГТБ она почти всегда возникает в репродуктивном возрасте. Обычно ТОПП
диагностируется во время выскабливания, произведенного у женщин, думающих, что они беременные, обычно
как предоперационный диагноз при несостоявшемся аборте, но по контрасту с хориокарциномой, эта опухоль
редко является прямо связанной с текущей беременностью. Молекулярно-генетический анализ установил
трофобластическое происхождение этих опухолей. Уровень титра ХГ обычно низкий и повышение может быть
незаметным при использовании недостаточно чувствительного метода. Так как ТОПП интенсивно
инфильтрирует миометрий, матка может быть перфорирована во время выскабливания. Эти опухоли обычно
являются доброкачественными, несмотря на их деструктивный рост в миометрий. Около 15% опухолей
показали агрессивное злокачественное течение с диссеминированными метастазами.

Патологические картины
70
ТОПП типично продуцирует объемное поражение. Эти опухоли представлены от очаговых поражений в 1 - 2
см в диаметре до больших масс, которые замещают тело матки. Соответственно, выскабливание при ТОПП
обычно дает множественные фрагменты опухолевой ткани. Микроскопически опухоль состоит
преимущественно из клеток ПТ имплантационной площадки, которые внедряются в нормальную ткань (Рис.
4.17). Эти клетки обычно полигональные и растут в связанной массе, которая часто показывает поля некрозов
(Рис. 4.18 и 4.19). Образцы соскобов обычно включают в себя фрагменты миометрия, инфильтрированного
клетками ПТ. Цитоплазма этих клеток обычно амфофильная с редкими светлыми вакуолями и четкими
клеточными краями. Некоторые части опухоли, особенно в областях миометриальной инвазии, состоят из
веретенообразных клеток. Большинство клеток имеет единственное неправильное гиперхромное ядро, но также
присутствуют двуядерные и многоядерные клетки ПТ. Выраженные различия в размере ядра и форме являются
частой картиной в опухоли (Рис. 4.18 и 4.20). Некоторые ядра имеют складки или выемки, другие имеют
псевдовключения как результат крупных цитоплазматических инвагинаций. Имеются также разбросанные СТ
клетки с несколькими ядрами и вакуолизированной цитоплазмой. Митотическая активность обычно низкая, но
может быть оживленной, включая случайные анормальные формы.
Кроме характерных цитологических признаков индивидуальных клеток, характер роста промежуточного
трофобласта в ТОПП является важным диагностическим признаком. Когда миометрий имеется в биопсии,
сливающиеся массы клеток инфильтрируют и разделяют гладкомышечные волокна (Рис. 4.21). Более того, в
ТОПП являются характерными картины сосудистой инвазии, в которой промежуточный трофобласт окружает и
замещает сосудистую стенку, сохраняя её общую структуру в целостности (Рис. 4.22 и 4.23). Другая
констатирующая находка в этой опухоли – это пятнистое расположение эозинофильного фибриноидного
материала (Рис. 4.18). Гиалиновые, аморфные отложения фибриноида возникают и располагаются случайным
образом во всей опухоли, часто вовлекая отдельные клетки. Фибриноид также откладывается в стенках
сосудов, захваченных ПТ (Рис. 4.22).
ТОПП является диффузно иммунореактивной по человеческому плацентарному лактогену и Mel-CAM (CD
146), также как и по ингибину-α, эпителиальному мембранному антигену и цитокератинам (АЕ1/АЕ3 и
цитокератин 18). Иммуногистохимические окраски на эти антигены могут быть полезным в дифференциальном
диагнозе (Табл. 4.4). По сравнению, другие трофобластические маркеры, ХГ и PLAP показывают ограниченную
иммунную окрашиваемость, только очагами.

Рис. 4.17. Трофобластическая опухоль плацентарной площадки. Малое увеличение показывает ТОПП,
поражающую эндометрий и миометрий. Остаточный эндометрий присутствует слева на микрографии.

71
Рис. 4.18. Трофобластическая опухоль плацентарной площадки. Клетки являются плеоморфными и обычно
содержат единичное гиперхроматическое ядро. Здесь умеренный вариант в ядерном размере. В правой нижнем
углу ПТ инфильтрирует и замещает стенку кровеносного сосуда, сохраняя просвет его. Фибриноидный
материал присутствует слева.

Рис. 4.19. Трофобластическая опухоль плацентарной площадки. Слева – фрагмент ТОПП в соскобе показывает
пласты промежуточного трофобласта с некрозами. Наличие некрозов является полезным признаком для
отличия этой опухоли от избыточной плацентарной площадки. Справа – большое увеличение опухоли
показывает характерные клетки ПТ.

72
Рис. 4.20. Трофобластическая опухоль плацентарной площадки. Опухоль состоит из мономорфной популяции
клеток ПТ с гиперхромными неправильными ядрами и умеренным количество эозинофильной цитоплазмы.
Ядра различных размеров.

Рис. 4.21. Трофобластическая опухоль плацентарной площадки. Клетки ПТ в ТОПП инфильтрируют фрагмент
миометрия. Опухолевые клетки располагаются между гладкомышечными волокнами. Имеются митотические
фигуры (стрелка).

Трудно реально предсказать поведение ТОПП на основании микроскопических картин и поэтому эта опухоль
не делиться на доброкачественные и злокачественные категории. Отчеты о злокачественных случаях ТОПП, в
общем, показывают некоторые признаки, которые предсказывают агрессивное поведение. Эти клинически
73
злокачественные опухоли состоят из крупных полей и масс клеток с более интенсивными некрозами, чем у
доброкачественных опухолей. В злокачественных ТОПП клетки имеют также тенденцию иметь светлую
цитоплазму вместо амфофильной. Наконец, показатель митотической активности обычно выше в
злокачественной опухоли, составляет более чем 5 митозов на 10 полей зрения при большом увеличении в
наиболее злокачественных случаях. По сравнению, доброкачественные опухоли обычно показывают
митотическое число около 2 митозов на 10 полей зрения при большом увеличении, с известным наиболее
высоким показателем 5 митозов на 10 полей зрения. В некоторых клинически злокачественных ТОПП
митотическое число было только 2 на 10 полей зрения, отсюда ясно, что существуют некоторое частичное
перекрытие митотического числа этих злокачественных и доброкачественных опухолей. Атипичные
митотические фигуры возникают в доброкачественных опухолях также как и в злокачественных ТОПП.
Предварительные находки подтверждают, что Ki-67 метящий индекс может быть существенным
прогностическим указателем, так как он обычно составляет более чем 50% в злокачественных опухолях, но
только около 14% в доброкачественных ТОПП.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз ТОПП включает в себя избыточную имплантационную площадку,


хориокарциному, узелок плацентарной площадки и другие, не трофобластические опухоли. Избыточная
плацентарная площадка является одним из наиболее важных предметов обсуждения в дифференциальном
диагнозе, так как она может иметь картины, которые очень похожи на таковые при ТОПП (См. главу 3).
Различие является больше одной степени (Табл. 4.5). Избыточная плацентарная площадка обычно является
очаговой находкой, сохраняющей общее строение и в других частях ткани имеется децидуа и/или ворсины
хориона. ТОПП по контрасту состоит из полей и масс клеток, типично сопровождающихся некрозами с
небольшим количеством нормальной ткани в срезах. Дополнительно, избыточная плацентарная площадка
имеет тенденцию иметь больше гигантских СТ клеток, ядра имеют тенденцию иметь хроматин в виде грязного
пятна (дегенеративный) и отсутствие митотической активности. Любые проявления сомнительных
митотических фигур подозрительно на ТОПП. Маркирующий индекс Ki-67 является очень полезным в
дифференциальном диагнозе, так как индекс равен приблизительно нулю при нормальной или избыточной

Рис. 4.22. Трофобластическая опухоль плацентарной площадки. В этом участке клетки ПТ внедряются в стенку
кровеносных сосудов характерным образом, сохраняя просвет сосуда. Кроме того, аморфный фибриноидный
материал имеется в виде отложений в стенках и в интерстиции. Отдельные клетки имеют вакуолизированную
цитоплазму.

74
Рис. 4.23. Трофобластическая опухоль плацентарной площадки. В этом участке клетки ПТ являются
относительно униформными с густой цитоплазмой. Клетки ПТ погружены в фибриноидный материал,
замещающий стенку большого кровеносного сосуда.
имплантационной площадке, но равен 14% ± 6,9% при ТОПП. Он может быть слегка повышен (менее 5%) в
избыточной плацентарной площадке в сочетании с полным заносом.

Таблица 4.5. Сравнение микроскопических признаков. Хориокарцинома, ТОПП и избыточная плацентарная


площадка.

Хориокарцинома ТОПП Избыточная плацентарная


площадка
Количество пораженной Разное, часто обильное Разное, часто обильное Обычно ограниченное
ткани
Ворсины Отсутствуют Отсутствуют Обычно имеются, очагами
Характер роста Диморфный: СТ с ЦТ и Мономорфный: клетки Мономорфный: клетки ПТ
трофобласта и типы ПТ ПТ
клеток
Митозы Имеются, обычно высокое Имеется, обычно низкое Отсутствуют или редкие
число число
Ядерная атипия Разная, может быть От умеренной до Умеренная
выраженная выраженной
Некрозы Обычно имеются Обычно имеются Отсутствуют
Иммуногистохимия
HCG ++++ + +
HPL + ++++ ++++
Ki-67 маркирующий высокий Обычно около 15% Очень низкий, до 0
индекс

Разграничение ТОПП от хориокарциномы является важным, так как эти две опухоли ведут себя по разному и
лечатся по разному. Хориокарцинома может иметь мономорфные проявления в некоторых участках и может
иметь большое число ПТ. По сравнению с ТОПП, однако, сеть синтициотрофобласта в хориокарциноме дает в
результате диморфную популяцию, по крайней мере, очагами (Табл. 4.5). Синтициотрофобласт в ТОПП
состоит из изолированных гигантских клеток, не показывающих диморфных образцов, находимых в
хориокарциноме. Иммуногистохимическое окрашивание на ХГ может быть особенно полезным в выявлении
сети синтициотрофобласта в хориокарциноме. Хотя как ТОПП, так и хориокарцинома показывают
иммуноокрашивание на плацентарный лактоген и хорионический гонадотропин, показатель числа
иммунореактивных клеток на каждый маркер отличается в двух опухолях. В ТОПП отношение лактогена к
гонадотропину обычно равно 3:1, в то время как в хориокарциноме равно 1:3. Однако, иногда ТОПП, особенно
75
если ведет себя злокачественным образом, демонстрирует показатель по лактогену и гонадотропину близкий к
хориокарциноме. Индекс пролиферации Ki-67 также может помочь в дифференциальном диагнозе, так как
является очень высоким (более 50% в хориокарциноме и существенно ниже в ТОПП (15%-20%).
Редко трофобластическая опухоль может показывать признаки как хориокарциномы, так и ТОПП. Это
называется смешанной ТОПП-хориокарциномой. Нет достаточного опыта по этим опухолям для точного
предсказания их поведения.
Узелки плацентарной площадки также являются очаговыми анормальностями, обычно связанными с
пролиферативным или секреторным эндометрием где-либо в срезах (См. славу 3). В сравнении с ТОПП эти
поражения имеют тенденцию быть отграниченными и мелкими. Клетки ПТ в узелках плацентарной площадки
бледные и широко разбросанные в гиалинизированной строме. Это расположение клеток ПТ контрастирует с
ростом в виде полей ПТ в ТОПП. По контрасту с ТОПП узелки плацентарной площадки только местами
реактивны по плацентарному лактогену и Mel-CAM. Также узелки плацентарной площадки являются
реактивными по PLAP, тогда как ТОПП нет.
Теперь, когда гистологические признаки промежуточного трофобласта распознаются лучше, проблема отличия
ТОПП от других злокачественных форм стала уменьшаться. ТОПП является опухолью репродуктивного
возраста, в то время как многие из злокачественных опухолей, которые входят в дифференциальный диагноз,
имеют тенденцию появляться в более старшем возрасте. Цитологические признаки промежуточного
трофобласта с типичными образцами сосудистой инвазии и фибриноидных депозитов обычно разрешают
дифференцировать ТОПП от других опухолей. В биопсиях ТОПП может быть спутана с ороговевающей
плоскоклеточной карциномой, когда кератин имеет аморфное эозинофильное проявление, которое
поверхностно напоминает фибриноид ТОПП. Плоскоклеточная карцинома обычно возникает в цервиксе, в то
время как ТОПП появляется в теле матки, клинические признаки могут помочь в различии опухолей (См. главу
10). Более того, при плоскоклеточной карциноме часто находятся переходы к более явным плоскоклеточным
образцам или нормальному эндоцервиксу. Следовательно, в случае ТОПП образцы соскобов часто содержат
фрагменты эндометрия или миометрия, которые были вовлечены в опухоль.
Иногда ТОПП может имитировать лейомиосаркому, особенно в участках, где промежуточный трофобласт
захватывает миометрий и становится тесно перемешанным с гладкомышечными клетками. Трофобластические
клетки ТОПП сильно иммунореактивны по цитокератину, ингибину-α, плацентарному лактогену, Mel-CAM, в
то время как лейомиосаркомы, исключая редкое окрашивание на кератин, являются отрицательными по этим
другим маркерам (Табл. 4.4). Эпителиоидные проявления промежуточного трофобласта также могут
напоминать нетрофобластические карциномы высокой степени. В сомнительных случаях
иммуногистохимическое окрашивание на ингибин-α, плацентарный лактоген, Mel-CAM и ХГ являются очень
полезными для различия ТОПП от нетрофобластической опухоли.

Эпителиоидная трофобластическая опухоль


Общие признаки
Эпителиоидная трофобластическая опухоль является редкой формой трофобластической опухоли, которая
только недавно стала распознаваться. Эта трофобластическая опухоль отличается от хориокарциномы и ТОПП
с признаками, напоминающими такие в соматических карциномах. Это поражение вначале было обнаружено у
немногих пациенток с персистирующими легочными метастазами после интенсивной химиотерапии
документированной хориокарциномы. Подобные поражения были обнаружены в виде множественных узлов
промежуточного трофобласта в матке пациенток после удаления пузырного заноса. Эти опухоли были также
обнаружены у пациенток без данных о предшествовавшей ГТБ. Мы наблюдали подобные опухоли, которые
граничили незаметно с типичной хориокарциномой и ТОПП. Это поражение также было обнаружено в матке,
смежным с узелками плацентарной площадки вслед за пузырным заносом. Эпителиоидная трофобластическая
опухоль предшествовала завершившейся в срок беременности в двух третьих случаев, со спонтанными
абортами и пузырными заносами в предшествовавших гестациях в остальных случаях. Обычно имеется
длительный интервал между гестацией и диагнозом этой опухоли, на протяжении от 1 до 18 лет (в среднем 6,2
года). Были установлены случаи у постменопаузальных женщин. Уровень сывороточного ХГ обычно повышен
во время диагноза, хотя уровень является обычно низким (менее 2500 mIU/ml).

76
Рис. 4.24. Эпителиоидная трофобластическая опухоль. Пучки и гнезда трофобластических клеток с четкими СТ
являются отделенными гиалиновой стромой. Эпителиоидные клетки имеют бледную вакуолизированную
цитоплазму.
Патологические картины
Эпителиоидная трофобластическая опухоль лишена диморфного характера классической хориокарциномы и
состоит из клеток промежуточного трофобласта хорионического типа (Рис. 4.24 и 4.25).
Синтициотрофобластные клетки являются неотчетливыми. Опухоль показывает узловой характер роста и имеет
четкие эпителиоидные проявления, как в цитологических признаках, так и в их инвазивных образцах. Опухоль
состоит из мелких гнезд и пучков клеток. Гнезда часто содержат плотный центральный гиалиновый материал и
некротические обломки и пучки, окруженные гиалиновым матриксом (Рис. 4.26).

Рис. 4.25. Эпителиоидная трофобластическая опухоль. Опухоль лишена диморфного характера ЦТ и СТ, а
состоит из популяции относительно униформных, полигональных, одноядерных трофобластических клеток с
выраженными клеточными мембранами. Переход к хориокарциноме с типичным бифазным характером был
идентифицирован в других участках опухоли.
Преобладающие клетки являются относительно униформными и одноядерными с круглым униформным ядром
и эозинофильной или прозрачной цитоплазмой. Они крупнее, чем клетки ЦТ, но мельче чем клетки ПТ
имплантационной площадки. Изредка большие клетки, напоминающие клетки ПТ имплантационной площадки,
77
смешаны или разбросаны во внеклеточном гиалиновом материале. Апоптические клетки и островки
некротических обломков являются обильными в большинстве опухолей. Митотический индекс изменяется от 0
до 9 на 10 полей зрения при большом увеличении. Очаговые участки, напоминающие узелок плацентарной
площадки, трофобластическую опухоль плацентарной площадки или хориокарциному, могут быть видны в
этих опухолях. Эти опухоли имеют иммуногистохимический профиль, подобный видимому в нормальных
клетках ПТ хорионического типа. Они диффузно реактивны по цитокератину (АЕ1/АЕ3 и цитокератину 18)
также как и по эпителиальному мембранному антигену. По крайней мере, часть клеток опухоли позитивны по
ингибину-α. Другие трофобластические маркеры, включая hCG, hPL, Mel-CAM (CD 146) являются
экспрессивными только очагами (Табл. 4.4). Этот иммунный профиль контрастирует с трофобластической
опухолью плацентарной площадки, которая диффузно позитивна по hPL, Mel-CAM. Эпителиоидная
трофобластическая опухоль имеет индекс пролиферации Ki-67 от 10% до 25% со средним значением около
20%.
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз включает в себя узелки плацентарной площадки, трофобластическую опухоль
плацентарной площадки, хориокарциному и ороговевающую плоскоклеточную карциному. Отличие от узелка
плацентарной площадки обычно не является трудным, так как узелок плацентарной площадки обычно
микроскопический, хорошо отграниченный узелок с низкой клеточностью, в то время как эпителиоидные
трофобластические опухоли являются крупными клеточными опухолями, которые показывают некрозы. Узелок
плацентарной площадки имеет незначительную или не имеет митотической активности и индекс Ki-67 менее
чем 10%, тогда как эпителиоидная трофобластическая опухоль является более клеточной с индексом Ki-67
более чем 10%. Узловатый характер роста с четким гиалиновым матриксом контрастирует с диффузным

Рис. 4.26. Эпителиоидная трофобластическая опухоль. В этом участке опухоль состоит из пучков и гнезд
монотонных клеток в гиалиновом матриксе.
инфильтративным характером ТОПП. Кроме того, клетки в эпителиоидной трофобластической опухоли более
мелкие, чем клетки ПТ в ТОПП и имеют тенденцию расти гнездами и пучками. Иммуногистохимия может быть
полезна в отличии эпителиоидной трофобластической опухоли от ТОПП, так как антитела против р63
реагируют с хорионическим типом трофобласта, содержащегося в эпителиоидной трофобластической опухоли,
но не с трофобластом имплантационного типа в ТОПП. По сравнению с хориокарциномой эпителиоидная
трофобластическая опухоль не имеет диморфного характера строения с разбросанными СТ клетками. Более
того, эпителиоидная трофобластическая опухоль не является геморрагической как хориокарцинома.
Иммуногистохимический профиль является очень полезным, так как эпителиоидная трофобластическая
опухоль является позитивной по ингибин-α но показывает только ограниченную реактивность по hPL, Mel-
CAM по сравнению с ТОПП и показывает только случайную β-hCG реактивность по сравнению с обильным
окрашиванием СТ клеток в хориокарциноме. Эпителиоидная трофобластическая опухоль также может
напоминать нетрофобластическую опухоль, особенно плоскоклеточную карциному шейки, из-за их
эпителиоидных проявлений, напоминающих гиалин и некротические обломки кератина и склонности клеток

78
эпителиоидной трофобластической опухоли расти вдоль поверхности шейки. Кроме того, около 50% этих
опухолей находятся в шейке. Иммунное окрашивание на ингибин альфа и цитокератин 18 может быть очень
полезным, так как они положительны в эпителиоидной трофобластической опухоли и отрицательны в
плоскоклеточной карциноме (Табл. 4.4). Более того, индекс пролиферации Ki-67 ниже в эпителиоидной
трофобластической опухоли (10% - 25%) по сравнению с плоскоклеточной карциномой, который имеет этот
индекс более 50%.
Клинические вопросы и составление отчета трофобластических опухолей
В соскобах хориокарцинома чаще всего находится при повторных выскабливаниях во время наблюдения после
пузырного заноса. Иногда, однако, эта опухоль оказывается неожиданной находкой у пациентки в
репродуктивном возрасте с анормальным маточным кровотечением. ТОПП из-за её редкости часто клинически
не подозревается, и пациентка имеет проявления аменореи или мнимого несостоявшегося аборта. Явные случаи
или хориокарциномы или ТОПП не требуют более чем немногословного диагноза. Из-за её редкости, диагноз
ТОПП часто более полезен, если сопровождается пояснительным комментарием его как формы ГТБ,
происходящей из промежуточного трофобласта. Более того, для ТОПП должно быть указано митотическое
число, что может помочь предсказать агрессивное поведение. Все ТОПП должны считаться потенциально
злокачественными, даже с низким митотическим индексом. Из-за редкости и потенциально высоко
агрессивного роста любой трофобластической опухоли, особенно хориокарциномы, мы также рекомендуем
устное общение с гинекологом всякий раз, когда это возможно. Иногда точный диагноз трофобластической
опухоли может быть не возможен, давая поражение, подозрительное на опухоль. Классификация ВОЗ
фактически имеет категорию «не классифицируемое» трофобластическое поражение (Табл. 4.1), термин,
зарезервированный для этих необычных случаев, которые не могут быть четко помещены в одну из
определенных подгрупп болезни. Как пример такого случая может быть небольшое количество
пролиферативного трофобласта без ворсин, который может вызвать трудность в дифференциальном диагнозе
хориокарциномы против трофобласта нормальной беременности. Также выступающий ПТ в децидуа и
миометрии может вести к дифференциальному диагнозу избыточной плацентарной площадки против ТОПП.
Когда диагноз не является четко ясным, описательный диагноз атипического трофобласта будет лучшим. При
этом типе диагноза клиницист является предупрежденным о возможности трофобластической болезни. Тогда
пациентка может наблюдаться по уровню титра ХГ или будет проведена повторная биопсия при персистенции
симптомов.
Литература (список из 104 наименований)

5. Дисфункциональное маточное кровотечение

Морфологические картины железистого и стромального распада


Дисфункциональное маточное кровотечение
Эстроген-связанное кровотечение
Пролиферативное с железистым и стромальным распадом
Нарушение пролиферативной фазы и персистирующая пролиферативная фаза
Атрофия
Прогестерон-связанное кровотечение
Дефект лютеиновой фазы
Нерегулярное кровотечение
Анормальный секреторный эндометрий с распадом неизвестной этиологии
Клинические вопросы и составление отчета

Эта глава специально посвящена маточным кровотечениям в результате нарушений в нормальных циклических
изменениях эндометрия. Этот тип кровотечения обычно обозначается как дисфункциональное маточное
кровотечение (ДМК). Клинически ДМК указывает на овуляторную дисфункцию. По определению, ДМК
исключает постменопаузальное кровотечение или кровотечение, вызванное наличием специфических
патологических процессов, таких как воспаление, полипы, гиперплазия, карцинома, экзогенные гормоны и
осложнения беременности. Важно различать эндометриальные изменения, связанные с ДМК, так как они могут
быть спутаны с более серьезными поражениями, такими как гиперплазия.
Хотя ДМК определено как анормальное кровотечение без лежащих в его основе органических поражений, одна
общая находка в этих биопсиях – это морфологические изменения эндометриальных желез и распад стромы.
Изменения желез и распад стромы не являются характерными только для ДМК, они могут быть найдены также
при разных органических поражениях. Наоборот, не все биопсийные образцы пациенток с кровотечением в
анамнезе показывают проявления распада. Однако эндометриальный распад и кровотечение являются обычно
неожиданными и морфологические признаки кровотечения необходимо распознавать с целью ясного
разделения этих неспецифических артефактов и дегенеративно/регенеративных изменений от других, более
специфических гистологических изменений, связанных с гиперплазией или карциномой.
Так как железистый и стромальный распад имеет тенденцию быть более интенсивным, когда связан с ДМК,
морфологические картины этих необычных форм раннего тканевого распада представлены первыми. Важно
осознавать, что железистый и стромальный распад сам по себе является неспецифической находкой, изменения
79
в интактных железах некровящего эндометрия позволяют оценивать наличие или отсутствие других
специфических органических отклонений.

Морфологические картины железистого и стромального распада

Образцы распада и кровотечения были обозначены разными описательными терминами, такими как
«литический», «сбрасываемый», «теряющийся» или даже «менструальный» эндометрий. Гистологические
изменения, видимые в анормальном кровящем эндометрии являются в некоторой степени отличающимися от
изменений, видимых в менструальном эндометрии, тем не менее, так как они появляются обычно на не
секретирующей основе и являются скорее очаговыми, чем диффузными. «Железистый и стромальный распад»
является лучшим термином для описания морфологических картин без попытки оценить этиологию или
прогноз.
Нерегулярный эндометриальный железистый и стромальный распад «структура распада и кровотечения» имеет
определенные уникальные признаки (Табл. 5.1), которые должны распознаваться, так как обычно возникают
при дисфункциональном кровотечении, особенно при ановуляторных циклах. Эти изменения также возникают
при органических поражениях, таких как воспаление, полипы, гиперплазия и карцинома, в которых изменения
могут быть ограниченными или обширными. Безотносительно степени морфологических изменений
анормальный железистый и стромальный распад обычно не возникает равномерно во всей полости матки. Как
результат, анормальное кровотечение типично вызывает образование гетерогенного образца с фрагментами
интактного, не кровоточащего эндометрия, смешанного с эндометрием, показывающем морфологические
картины анормального кровотечения. Менструальный эндометрий также показывает распад, но изменения
касаются всей ткани и возникают на фоне желез фазы поздней секреции (См. главу 2). Более того, в
менструальном эндометрии распад является острым и лишен изменений хронического кровотечения, таких как
отложения гемосидерина, эозинофильные синцитиальные изменения или пенистые клетки накопления,
видимые при анормальных кровотечениях.
Два фактора осложняют распознание распада и кровотечения в эндометриальных биопсиях. Во-первых, сама
процедура операции вызывает фрагментацию и кровоизлияния в ткани. Во-вторых, когда возникает распад,
характер тканевых некрозов не похож на те, что видимы в других органах. Это уникальное морфологическое
впечатление некрозов является результатом быстрого удаления ткани из полости матки. Соответственно,
массивный некроз и аутолиз часто не возникают, и ткань показывает только ранние признаки дегенерации.

Таблица 5.1. Признаки эндометриального распада и кровотечения.

Стромальный «коллапс»
Скопления стромальных клеток
Фибриновые тромбы
Ядерные остатки у основания железистых клеток
Ядерные остатки в строме
Эозинофильные синцитиальные изменения
Гемосидерин
Пенистые клетки
Стромальный фиброз и гиалинизация

Среди определенных картин острого спадения и кровотечения есть особенный характер кровоизлияний в
строму. Этот процесс характеризуется спадением стромы и слиянием стромальных клеток в мелкие скопления
и группы, отделенных озерами крови (Рис. 5.1). По мере того как конденсация становится более выраженной,
мелкие, круглые группы стромальных клеток, иногда называемых «стромальными голубыми шарами»
становятся отделенными от окружающей ткани. Эти клеточные группы характеризуются тесной агрегацией
клеток с гиперхромными мелкими ядрами и бледной цитоплазмой с кариорексическими обломками (Рис. 5.2).
С потерей цитоплазмы, спавшиеся стромальные клетки в этих скоплениях могут показывать ядерные
изменения. Они часто накрыты истонченным поверхностным эпителием или эозинофильными эпителиальными
клетками, формирующими синцитиум (См. позже). Иногда эти конденсированные скопления клеток
формируют мелкие полиповидные выступы вдоль поверхности эндометрия (Рис. 5.3), так как они отделены от
интактной низлежащей стромы. Это не истинные полипы.

80
Рис. 5.1. Железистый и стромальный распад. Образец анормального кровотечения сочетается с хроническим
воспалением, вторичным к остаткам плацентарной площадки, показывает интенсивный железистый и
стромальный распад. Стромальные клетки объединились в округлое скопление (стрелка) и окружены кровью.
Железы показывают слабо развитые секреторные изменения в этом образце. Другие участки показывали
остатки плацентарной площадки.

Другой характерный признак раннего распада, появляющегося до фактического стромального коллапса, это
скопление ядерных остатков в основании цитоплазмы железистых клеток. Этот признак является заметным в
пременструальном и менструальном эндометрии, но также появляется, в меньшей степени, в образцах
анормального кровотечения (Рис. 5.2). Ядерные остатки представляют ядерный кариорексис из апоптозных
отдельных клеток в железах.
Вместе со стромальным коллапсом, в мелких сосудах формируются типичные фибриновые тромбы,
представляя собой другую сигнальную метку анормального кровотечения. Тромбы формируются или в
поверхностной части спиральных артерий или в расширенных венулах стромы, расположенных сразу под
поверхностным эпителием (Рис. 5.4). Эти расширенные сосуды развиваются в сочетании с любым условием,
при котором продолженный эндометриальный рост не следует за физиологическим отторжением. Примеры
включают ановуляторные циклы, гиперплазию, полипы и прогестиновый эффект. Тромбы формируются и
распространяются в строму. Фибрин сам по себе не всегда означает истинное кровотечение, некоторое
количество фибрина может быть результатом механического повреждения, которое возникает во время
процедуры биопсии.
Другой признак активного кровотечения – это эозинофильное синцитиальное изменение поверхностного
эпителия. Эта патология, ранее обозначавшаяся термином «сосочковая синцитиальная метаплазия» или
«поверхностное синцитиальное изменение», является результатом очагового неравномерного распада. Из-за их
последовательной связи с распадом, эозинофильные синцитиальные изменения выглядят как
дегенеративные/регенеративные изменения, а не метапластическая трансформация. При эозинофильном
синцитиальном изменении часть поверхностного эпителия сливается в синцитиальные скопления
эозинофильных клеток (Рис. 5.5 - 5.8). Клетки часто случайным образом складываются в мелкие сосочки,
инфильтрированные нейтрофилами, и эти сосочки могут содержать микрокистозные пространства (Рис. 5.5 –
5.7). В этом изменении розовые клетки имеют редко вакуолизированную цитоплазму и нечеткие клеточные
границы, ведущие к синцитиальному проявлению (Рис. 5.8). Ядра варьируют от овальных до круглых,
увеличены, но имеют равномерное распределение хроматина (Рис. 5.7 и 5.8). Иногда ядра могут быть
гиперхроматичными с неровными границами. Присутствуют редкие ядрышки и митотические фигуры. Эти
изменения не должны интерпретироваться как атипические. Спадение подлежащей стромы и уплотнение её
помогает идентифицировать эозинофильное синцитиальное изменение как компонент образца кровотечения.
Так как спадение стромы и фрагментация ткани связана с кровотечением, эндометриальные железы и
поверхностный эпителий становятся разрушенными и сгущенными, давая в результате образцы, которые могут
имитировать комплексную гиперплазию или даже аденокарциному (Рис. 5.9). Железистый и стромальный
распад распознается по характеру стромального спадения, так же как и по разрушенным железам. С распадом и
кровотечением эти фрагментированные железы теряют строму, которая должна присутствовать между
интактными железами, даже при таких условиях как гиперплазия, в которой интактные железы показывают
выраженное сгущение.
81
Рис. 5.2. Железистый и стромальный распад. Очаг железистого и стромального распада в пролиферирующем
эндометрии в результате ановуляторного цикла. Спадение ткани дает в результате искривление желез и
конденсацию стромальных клеток в тесные скопления, так называемые голубые шары (правый верхний угол).
Ядерная пыль имеется на основании железистых клеток

Рис. 5.3. Железистый и стромальный распад. Пролиферативный эндометрий с железистым и стромальным


распадом показывает очаги распада непосредственно под поверхностью со спавшейся стромой, которая
начинает формировать характерные скопления.

82
Рис. 5.4. Фибриновые тромбы с железистым и стромальным распадом. Пролиферативный эндометрий
показывает расширенные венулы, содержащие фибриновые тромбы. Имеется ранний связанный железистый и
стромальный распад.

Рис. 5.5. Железистый и стромальный распад с эозинофильным синцитиальным изменением. Очаг выраженного
эозинофильного синцитиального изменения в участке распада пролиферативного эндометрия. Поверхностный
эпителий является нагроможденным в синцитий из эозинофильных клеток с нечеткими клеточными границами.
Отдельные скопления стромальных клеток захвачены синцитием.

83
Рис. 5.6. Железистый и стромальный распад с эозинофильным синцитиальным изменением. При малом
увеличении эндометрий показывает обширный распад. Разрозненный эпителий демонстрирует выраженное
синцитиальное эозинофильное изменение, формирующее псевдососочковые структуры. Строма является
спавшейся в плотные скопления. Другие участки показывают недоразвитые секреторные изменения. Причина
распада не была определена, но образец является доброкачественным.

Рис. 5.7. Железистый и стромальный распад с эозинофильным синцитиальным изменением. Слева –


пролиферативный эндометрий с распадом показывает выраженное эозинофильное синцитиальное изменение в
сосочковой конфигурации. Эозинофильный эпителий покрывает отдельные скопления конденсированных
стромальных клеток. Справа – эозинофильные клетки в сосочках показывают минимальную атипию.

84
Рис. 5.8. Железистый и стромальный распад с эозинофильным синцитиальным изменением. Синцитий из
поверхностного эпителия, покрывающего очаг железистого и стромального распада, показывает беспорядочные
ядра и светлую, редко вакуолизированную цитоплазму.

Рис. 5.9. Железистый и стромальный распад с артефактным сгущением. Не менструальная секреторная фаза
эндометрия, подвергшаяся обширному распаду, показывает артефактное сгущение желез. Прерывистая
спавшаяся строма вокруг желез помогает идентифицировать этот образец как артефакт.

85
Рис. 5.10. Гиалинизированная строма, вторичная к железистому и стромальному распаду. Очаг
гиалинизированной стромы в образце, показывающем пролиферативный эндометрий с железистым и
стромальным распадом. Это проявление является результатом экстравазации фибрина в строму. Вставка – очаг
распада с отдельными стромальными скоплениями, накрытыми эозинофильным эпителием.

Рис. 5.11. Остатки распада в железистых просветах. Отдельные железы в средней фазе секреции эндометрия
содержат остатки клеточного распада в их просвете. Сами по себе эти находки не имеют существенного
значения.

86
Другие эпителиальные изменения, связанные с распадом, являются высоко вариабельными. В связи с тем, что
кровотечение становится хроническим, различное количество отложений гемосидерина и пенистых клеток
появляется в строме. Ни гемосидерина, ни пенистых клеток не появляется в нормальном цикличном
эндометрии во время репродуктивного возраста, очевидно из-за отторжения ткани во время менструации.
Пенистые клетки, первоначально считавшимися представляющими собой макрофаги, являются
эндометриальными стромальными клетками, которые становятся растянутыми липидами вследствие распада
эритроцитов в участках нефизиологических кровоизлияний. Эти клетки имеют обильную бледную, слабо
гранулированную цитоплазму и мелкие овальные ядрышки. Пенистые клетки обычно являются связанными с
эндометриальной карциномой (См. главу 10), но они могут возникать при гиперплазии или других
доброкачественных патологических условиях и поэтому являются неспецифической находкой. Архитектура
желез и цитологические свойства эпителиальных клеток, а не пенистых клеток, являются признаками, которые
определяют патологический диагноз. Хроническое кровотечение иногда дает в результате в отдельных
участках стромальную гиалинизацию и фиброз, когда кровотечение является более сильным и длительным, и
это проявление связано с отложением фибрина (Рис. 5.10).
Некротические остатки или старая кровь иногда присутствует в просвете в остальных отношениях нормальных
эндометриальных желез (Рис. 5.11). Эти остатки, кажется, результат анормального распада с захватом остатков
железами. Связь анормального эндометриального распада и кровотечения является плохо определенной,
однако, и часто не ясная анормальность присутствует, когда видны остатки распада в просвете железы. Без
других морфологических анормальностей остатки распада в просвете желез являются неспецифической
находкой без известного клинического значения.

Дисфункциональное маточное кровотечение

Дисфункциональные анормальности являются частыми причинами маточных кровотечений у


перименопаузальных и постменопаузальных женщин, и они менее интенсивные у женщин в репродуктивном
возрасте. ДМК возникает или в результате нарушений овуляции вследствие фолликулярного развития
(ановуляторные циклы) или нарушений лютеиновой фазы. Последнее включает дефект лютеиновой фазы и
персистенцию желтого тела (нерегулярные месячные). Часто ДМК лечится гормонами до проведения биопсии.
Когда кровотечение продолжается, выскабливание часто становится необходимым для контроля кровотечения
и исключения органических поражений. Клинико-патологические корреляции полного спектра
морфологических изменений, связанных с ДМК не известны и могут быть никогда не известными. Однако
определенные эндометриальные изменения могут коррелировать с анормальностями в образцах,
продуцированных половыми стероидными гормонами.
Ановуляторные циклы являются общепризнанно наиболее частой причиной ДМК, и в некоторых
классификациях ДМК представлено только ановуляторным кровотечением. Сейчас известно преобладание
постовуляторного дефекта лютеиновой фазы как этиологии ДМК. Реже чем ДМК также может присутствовать
овариальная дисфункция с ановуляторными циклами или анормальностью лютеиновой фазы с бесплодием (См.
главу 3).
При размещении дисфункциональных анормальностей в соответствующем патофизиологическом контексте,
эти расстройства могут быть сгруппированы в две широкие категории: эстроген-связанные и прогестерон-
связанные кровотечения. Наиболее обычными являются ДМК, связанные с эстрогеном, которые относятся к
эпизодам кровотечений, связанных с недостатком овуляции с изменением уровня эндогенного эстрогена. Хотя
на самом деле ДМК не является проявлением атрофии, она включена в виде формы эстроген-связанного
кровотечения, так как оно появляется, когда эндометрий лишен эстрогена на протяжении относительно
длительного времени. В клинической классификации дисфункциональных кровотечений атрофия не
рассматривается как форма маточных дисфункциональных кровотечений, тем не менее, это является
существенной причиной анормальных кровотечений. Во-вторых, менее частая категория ДМК - это
прогестерон-связанные и отражающие анормальный уровень эндогенного прогестерона. Все эти расстройства,
классифицируемые здесь как ДМК, отражают варианты в яичниковой продукции гормонов. Экзогенные
гормоны могут продуцировать образцы, которые являются неотличимыми от образцов, видимых при ДМК,
обусловленных колебаниями эндогенных гормонов. Хотя эта глава специально посвящена ДМК, подобные
морфологические изменения могут быть результатом действия экзогенных гормонов, эти эффекты
обсуждаются в главе 6.

Эстроген-связанные кровотечения

Пролиферативное с железистым и стромальным распадом


Этот термин описывает эндометриальные изменения в результате ановуляторных циклов. Это является,
возможно, наиболее обычной аномалией, находимой в биопсиях, произведенных при анормальных
кровотечениях у перименопаузальных женщин. Ановуляторные циклы с кровотечением также возникают у
подростков, у которых не стабилизировались регулярные овуляторные циклы. Ановуляторные кровотечения
возникают спорадически даже у женщин в течение всего репродуктивного возраста. Обычно это кровотечение
не ведет за собой необходимости проведения биопсии у молодых пациенток, так как риск других поражений,
являются низким у лиц в этом возрасте. Исключение - это женщины с хронической ановуляцией, сочетающейся

87
с синдромом Штейн-Левенталя (поликистозный яичник), так как эти женщины имеют повышенный риск
развития гиперплазии или карциномы.
Ановуляторные циклы возникают, когда группы яичниковых фолликулов начинают развиваться, но овуляция
не происходит. Хроническая ановуляция может быть результатом различных расстройств, включая
дисфункцию гипоталямуса и ожирение, из-за периферического превращения андрогенов в эстроген в жировой
ткани, так же как и возросшей продукции андрогена в надпочечниках или яичниках. Причины ановуляции
вследствие увеличения фолликулов являются комплексными. Они включают дефекты в цепи гипоталамус-
гипофиз-яичник, такие как гиперпролактинемия, нарушение механизма обратной связи гормонального
контроля и локальных яичниковых факторов, которые влияют на развитие фолликула. При любом патогенезе,
если овуляция не происходит, желтое тело не развивается, прогестерон не продуцируется. Фолликулы
продуцируют эстрадиол, который стимулирует эндометриальный рост. Развивающиеся фолликулы могут
персистировать различное время до наступления атрезии. Пока фолликулы персистируют, продуцируется
эстрадиол и эндометрий пролиферирует.
Когда эти фолликулы подвергаются атрезии, продукция эстрадиола падает стремительно и возникает связанное
с этим кровотечение. В этих условиях потеря эстрогенной поддержки эндометриальной пролиферации дает в
результате дестабилизацию лизосомных мембран и вазоконстрикцию с кровотечением. По сравнению с
кровотечением, связанным с падением уровня эстрогена, кровотечение при повышении уровня эстрогена
является результатом персистенции фолликулов и продуцирования эстрадиола, пролиферирующий эндометрий
становится толще и превышает в росте свою структурную поддержку. Наступает очаговая вазоконстрикция и
тромбоз расширенных капилляров. В любом случае результатом является неравномерный распад эндометрия и
кровотечение.
Хотя термины «связанные с повышением уровня» и «связанные с понижением уровня» помогают описывать
механизм эстроген-связанных кровотечений, разные авторы описывают эти термины по-разному. Отсутствие
единой интерпретации этих терминов ограничивает их полезность в описании патологических изменений,
связанных с эндометриальным кровотечением.
В большинстве случаев ановуляторного ДМК эндометрий показывает образец пролиферативной фазы с
железистым и стромальным распадом (Рис. 5.12 и 5.13) (См. также рис. 5.2-5.5 и 5.7). Количество ткани и
характер архитектуры желез зависит от продолжительности эстрогенной стимуляции, а не от уровня эстрогена.
Кроме того, степень распада может быть высоко вариабельной, от минимальных участков до экстенсивного
вовлечения образца. Спорадическая ановуляция часто является результатом быстрой атрезии фолликулов с
эстрогенным кровотечением отторжения. Это дает в результате в минимальной эндометриальной
пролиферации небольшое количество эндометрия с бедным развитием, слабо пролиферирующие железы и
слабое стромальное развитие (Рис. 5.14).

Рис. 5.12. Пролиферативный с железистым и стромальным распадом. Образец ановуляторного кровотечения у


перименопаузальной женщины показывает образец пролиферативной фазы с очагами распада вдоль
поверхности. Эта пациентка не получала гормоны, но эстрогенная заместительная терапия может давать
подобные проявления. Вставка – участок фрагментации в биопсии показывает скопления спавшегося
эндометрия со стромальной конденсацией и эозинофильным синцитиальным изменением на поверхности
прилежащих изолированных пролиферативных желез.

88
Рис. 5.13. Пролиферативный с железистым и стромальным распадом. Ткань является обширно
фрагментированной вторично к распаду и процедуре. Отдельные изолированные железы продолжают
показывать картины пролиферации с трубчатыми контурами. Другие части эпителия показывают распад с
эозинофильным изменением и коллапсом подлежащей стромы.

Рис. 5.14. Слабый пролиферативный с железистым и стромальным распадом. Фрагментированный эндометрий


с изолированными железами, массивной кровью и скудной цитоплазмой от перименопаузальной пациентки с
ановуляторным кровотечением. Железистый эпителий минимально стратифицирован и показывает только
редкую митотическую активность; это указывает на признаки слабой пролиферации. Вставка – очаг
железистого и стромального распада со стромальными скоплениями, ядерным распадом и эозинофильным
синцитиальным изменением.

89
Рис. 5.15. Расширенные венулы с тромбами. Образец от перименопаузальной пациентки с ДМК явно
ановуляторных циклов показывает пролиферативный эндометрий с тромбом в поверхностной расширенной
венуле (стрелка) и другой расширенной венулой слева в центре. Железистый и стромальный образец имелись в
других участках.
Хроническая ановуляция имеет следствием персистенцию фолликулов и продолжительную единственную
эстрогенную стимуляцию. Большее количество эндометриальной ткани развивается с активно
пролиферирующими железами и усиленной железистой извитостью. Дилятированные венулы появляются в
субэпителиальной строме и часто тромбируются (Рис. 5.15). В результате продолжающейся эстрогенной
стимуляции ткань часто показывает индуцированные эстрогеном эпителиальные изменения («метаплазия»),
особенно реснитчатые клетки и эозинофильноклеточные изменения (См. главу 9). Железы также могут
показывать очаговую субнуклеарную вакуолизацию как ответ на эстрогенную стимуляцию, но интенсивность и
единообразие вакуолизации является меньшим, чем в нормальных железах ранней секреции.
Цитоплазматические изменения и субнуклеарные вакуоли осложняют интерпретацию гистологического
образца, но не изменяют диагноз. Пролонгированная единственная эстрогенная стимуляция также может
вызвать развитие различной степени гиперплазии, атипической гиперплазии и даже хорошо
дифференцированной аденокарциномы, но эти органические поражения не являются функциональными
расстройствами и поэтому не рассматриваются как причины ДМК.
Когда пролиферативный эндометрий показывает распад и кровотечение, образец сильно похож на
ановуляторный цикл. Экзогенные эстрогены могут вызывать подобные образцы, поэтому полные клинические
данные необходимы для уверенности в том, что образец кровотечения является в действительности вызванный
ановуляцией. Дифференциальный диагноз пролиферативной фазы эндометрия с железистым и стромальным
распадом также включает воспаление, полипы и лейомиомы. В таких случаях наличие других признаков, таких
как плазматические клетки при хроническом эндометрите или плотная строма и толстостенные сосуды полипа,
подтверждают правильный диагноз.

Нарушенная пролиферативная фаза и персистенция пролиферативной фазы

Когда хронические ановуляторные циклы дают в результате обильную пролиферативную ткань, могут
появляться средней степени дезорганизации характерные очаговые расширения желез. Обычно они
расцениваются как варианты нормального пролиферативного эндометрия. Иногда более длительная
эстрогенная стимуляция может вызывать очаговое ветвление и некоторое расширение желез, давая в результате
образец пролиферативной фазы, который не является ни нормальным, ни гиперпластическим (Рис. 1.6). Термин
«образец нарушенной пролиферативной фазы» и «персистирующая пролиферативная фаза» были применены
для описания этого образца пролиферативного эндометрия с извитыми и умеренно дезорганизованными
железами. Обозначения «нарушенная» или «персистирующая пролиферативная фаза» имеет полезность в
корреляции морфологических находок с явной патофизиологией. Когда они используются, эти термины
должны быть пояснены, чтобы гинеколог понимал клиническое значение изменений.

90
В нашей практике «нарушенный пролиферативный» часто является неуместно применимым к различным
образцам, включая нормальный пролиферативный эндометрий, пролиферативный эндометрий с распадом,
артефактное сгущение, базальный слой и простую гиперплазию. Диагноз нарушенной пролиферативной фазы
должен быть сохранен для случаев, в которых оценка основывается на интактных, правильно ориентированных
фрагментов ткани. В этих участках анормальные железы будут очаговыми. Эти железы качественно подобны
таким, которые видны при простой гиперплазии, но они ограничены в распространении и расположены между
железами нормальной пролиферативной фазы. Этот критерий помогает отделить образцы очаговой
нарушенной пролиферативной фазы от простой гиперплазии с более диффузной анормальностью. Если ткань
интенсивно фрагментирована или разрушена процедурой и содержит в основном отдельные пролиферативные
железы, то лучше диагностировать изменения только как пролиферативные. Интенсивный распад в
пролиферативном эндометрии может также показывать проявления дезорганизации желез вследствие
фрагментации (см. рис. 5.13), но снова, это изменения не является образцом истинного нарушения
пролиферативной фазы.

Атрофия

Как указано выше, атрофия является важной причиной анормального маточного кровотечения у
постменопаузальных пациенток, составляя 25% и более случаев получаемых биопсий. Процент пациенток с
атрофией варьирует сильно среди исследований, возможно, отражая различия в популяциях пациенток, так же
как и различия в показаниях для биопсии и критериях для диагноза атрофии среди разных патологов. Во
многих лабораториях атрофия находится в 50% биопсийных образцов, полученных при постменопаузальных
кровотечениях, в одном исследовании 82% случаев постменопаузальных кровотечений были расценены как
относящиеся к атрофии. Кроме обычного явления у постменопаузальных пациенток, атрофический эндометрий
может возникнуть у пациенток репродуктивного возраста с преждевременной яичниковой недостаточностью
или идиопатической или в результате радио- или химиотерапии злокачественных опухолей.
При атрофии ткань, полученная при биопсии, обычно скудная, часто состоит только из небольшого количестве
слизистого материала. Характерно, что атрофический эндометрий состоит из тонких полосок и фрагментов
поверхностного эпителия и разобщенных, фрагментированных эндометриальных желез (Рис. 5.17). Эпителий
от низкого цилиндрического до кубического с мелкими, темными ядрами и минимальной цитоплазмой. Строма
скудная или отсутствует, состоящая из единичных скоплений мелких веретенообразных клеток. Митотическая
активность отсутствует. Кистозные изменения видны в атрофических железах в

Рис. 5.16. Образец нарушенной пролиферативной фазы. Часть эндометрия от пациентки с очевидным
ановуляторным кровотечением показывает дезорганизацию желез пролиферативной фазы с очаговым
ветвлением и железистым расширением.

91
Рис. 5.17. Атрофия. Атрофический эндометрий состоит из скудной ткани, которая показывает интенсивную
фрагментацию. Образец содержит широко разбросанные обрывки и полоски эпителия почти без стромы.
Вставка – эпителиальные клетки имеют мелкие, темные ядра, скудную цитоплазму и не имеют митотической
активности.

гистерэктомических образцах и не видны в биопсиях из-за фрагментации во время процедуры, разрушающей


железы. Распад и кровотечение могут накладываться на картины атрофии, хотя часто, даже когда имеется в
анамнезе анормальное маточное кровотечение, срезы не показывают доказательств железистого и стромального
распада.
Хотя имеется незначительное количество ткани в биопсийных образцах атрофического эндометрия, эти
образцы не являются недостаточными или не адекватными. Скудное количество ткани может представлять
собой всю ткань, которая имеется и поэтому является полностью представляющей ткань, выстилающую
полость матки. Минимальное количество ткани будет служить ключом к диагнозу, оно не представляет собой
недостаточного образца (См. клинические вопросы и составление отчета).
Прогестерон-связанное кровотечение
Образцы биопсии от женщин репродуктивного возраста и постменопаузальных женщин иногда показывают
образцы анормальной секреторной фазы в сочетании с не менструальным распадом и кровотечением. В таких
случаях образцы являются секреторными в результате яичниковой продукции прогестерона, но железистые и
стромальные изменения обычно выражены менее, чем при нормальной поздней фазе секреции эндометрия.
Эндометриальный образец не коррелирует ни с какой датой нормальной лютеиновой фазы. Железы могут
показывать секреторные изменения, даже лишенные выраженной извитости и выделения секрета, в то время
как строма лишена выраженных предецидуальных изменений (Рис. 5.18 и 5.19). В других случаях железы
демонстрируют образец «гиперсекреторности» с вакуолизированной цитоплазмой, выраженной извитостью и
секрецией в просвет, в то время как строма лишена предецидуального изменения. Кроме того, ткань показывает
очаги распада с характерными изменениями, такими как ядерная пыль, фибриновые тромбы, скопления
непрозрачных клеток, подобным таким, которые появляются в пролиферирующем эндометрии с железистым и
стромальным распадом (Рис. 5.1-5.3). Часто в образцах анормального секреторного кровотечения железы
показывают звездчатую форму, так как они закручиваются спиралью (Рис. 5.20). Эти последние образцы
спадения, звездчатой формы секреторных желез являются не специфическими, и просто показывают регрессию
секреторных желез, которая может быть результатом различных факторов.

92
Рис. 5.18. Анормальная секреторная фаза с железистым и стромальным распадом. На этом участке железы
интактные. Строма показывает проявления распада с ранним коллапсом. Вставка – железы являются извитыми
с вакуолизированной цитоплазмой и базально ориентированными ядрами, соответствуют 18 -19 секреторному
дню.

Рис. 5.19. Анормальная секреторная фаза. Железы с секреторными изменениями с базальными ядрами и
вакуолизированной цитоплазмой, но являются мелкими и трубчатыми скорее, чем извитыми. Строма плотная.
Другие участки в срезе показывали железистый и стромальный распад.

93
Эти изменения могут отражать ДМК вследствие анормальности лютеиновой фазы, которая включает в себя
дефект лютеиновой фазы и нерегулярные кровотечения (См. главу 2). Этиология и частота дисфункциональных
кровотечений, вызываемых анормальностью не известна, так как эти расстройства появляются спорадически и
не существуют достаточно долго, не позволяя определить клинико-патологические корреляции. Изменения в
морфологии эндометрия в результате изменений в абсолютном или относительном уровнях эстрогена и
прогестерона было хорошо установлено в экспериментальных системах, и, по-видимому, анормальные
секреторные кровотечения являются, по крайней мере, частично, результатом овуляторных анормальностей,
которые включают лютеиновую фазу. Тем не менее, секреторные образцы не менструальных кровотечений не
являются достаточно хорошо характерными. Когда имеется образец секреторного эндометрия не
менструальной фазы с распадом, анормальность может быть результатом определенной или неопределенной
анормальности лютеиновой фазы или других причин, которые не проявляются в срезах.

Дефекты лютеиновой фазы.

Из двух определенных анормальностей лютеиновой фазы, которые могут вызывать анормальное кровотечение,
дефект лютеиновой фазы, возможно, возникает наиболее часто. Как рассмотрено во 2 главе, желтое тело
является «недостаточным» при дефекте лютеиновой фазы, когда или происходит преждевременная регрессия
или падение продукции адекватного количества прогестерона, поддерживающего развитие нормальной фазы
секреции. Это спорадическое расстройство репродуктивного и перименопаузального возраста. При дефекте
лютеиновой фазы овуляция происходит, поэтому секреторные изменения развиваются. Если в результате
происходит анормальное кровотечение, возникает образец распада и кровотечения в не менструальную
секреторную фазу. Железы с секреторными изменениями, включая базально-ориентированные ядра и
вакуолизированную цитоплазму, но лишенные извитости желез поздней секреторной фазы, являются
характерным образцом. Очаговый распад присутствует со «стромальными голубыми шарами» и
кариорексическими остатками. Этот образец, однако, является не характерным и может быть атрибутом других
факторов, обсуждаемых в последующем.

Рис. 5.20. Анормальная секреторная фаза с железистым и стромальным распадом. Ранний коллапс эндометрия с
образцом слабо развитой секреторной фазы показывает спиральные, имеющие форму звезды, железы. Это

94
образец закручивания желез часто виден очагами в эндометрии секреторной фазы, который подвергается не
менструальному железистому и стромальному распаду.

Неравномерное отторжение

Неравномерное отторжение являются атрибутом персистирующего желтого тела с пролонгированной


прогестероновой продукцией. Оно является изученным в наименьшей степени и, соответственно, наиболее
плохо понимаемой формой дисфункциональных образцов. Некоторые авторы использовали этот термин для
описания неравномерных отторжений секреторной фазы вследствие разных причин, включая раннюю
беременность, воспаление и эффекты экзогенных гормонов, но мы предпочитаем ограничить этот термин
кровотечениями, вызываемыми истинной овуляторной дисфункцией. Один образец неравномерного
отторжения дает образец смеси фазы, состоящей из секреторного и пролиферирующего эндометрия (Рис. 5.21).
Диагноз является резервным для таких образцов, в которых имеется смешанный образец секреторных и
пролиферативных желез по крайне мере 5 дней спустя после начала кровотечения. Неравномерное отторжение
является также манифестацией нерегулярного развития секреторной фазы, в которой разные очаги показывают
более чем 4-хдневную разницу в морфологической дате. Имеется, обычно очаговый, распад и кровотечение с
железистым и сосудистым коллапсом, но иногда и диффузный. Хотя частота неравномерного отторжения как
причины ДМК не известна, в нашей практике это не обычное событие.

Анормальный секреторный эндометрий с распадом неизвестной этиологии

Некоторые образцы секреторного эндометрия с анормальным образцом не менструального кровотечения,


возможно, отражают специфическую анормальность лютеиновой фазы, описанной ранее. Разнообразие других
факторов также может быть связано с образцом отклонения в развитии секреторной фазы с накладывающимся
кровотечением (Табл. 5.2). Например, эндометриальные изменения, связанные с абортами или эктопическими
беременностями, ответом на экзогенные гормоны, ткань возле полипа, эндометрий, покрывающий лейомиомы,
и эндометрий, вовлеченный в воспаление или спайки, все могут показать образцы анормального секреторного
развития и кровотечения. Другие, плохо понимаемые, яичниковые расстройства, такие как
лютеинизированный неразорвавшийся фолликул, по-видимому, могут давать анормальные секреторные
эндометриальные изменения. В этом последнем случае развивающийся фолликул, считается, подвергается
лютеинизации гранулеза- и тека клетками с продукцией прогестерона при отсутствии овуляции. В соответствии
с этими соображениями, терапия ДМК часто включает в себя терапию прогестинами. Если кровотечение
является не контролируемым, производится выскабливание. Соответственно, прогестиновый эффект,
накладываясь на первичную анормальность, может осложнять гистологию.

Рис. 5.21. Образец неравномерного отторжения со смешанной фазой. Два изображения из одного образца
показывают образец смешанной фазы с пролиферативными (слева) и секреторными (справа) изменениями.

95
Этот образец смешанной фазы может быть результатом персистенции желтого тела, но этиология не может
быть установлена только на основании морфологии, необходимы клинические сопоставления.

Эти образцы показывают железы с секреторными изменениями, такими как базально-ориентированные ядра и
диффузная цитоплазматическая вакуолизация и отсутствие митотической активности (Рис. 5.18 - 5.20). Железы
могут быть извитыми. Часто строма плотная, лишенная отека или предецидуальной реакции. Эндометрий в
таких случаях не может быть оценен по любому гистологическому дню нормальной секреторной фазы
менструального цикла. Изменения железистого и стромального распада подобны таким, какие находятся при
любой фазе эндометрия с кровотечением с железистым и стромальным распадом, «стромальными голубыми
шарами» и эозинофильными синцитиальными изменениями. При раннем распаде извитые секреторные железы
часто показывают контуры в виде звезды (Рис. 5.20).
Нет ясных клинических корреляций для многих образцов анормальной секреторной фазы с распадом, поэтому
временами представляет трудность установление точного патологического диагноза. Тем не менее, распознание
общей категории образцов анормального секреторного кровотечения помогает исключить другие
специфические органические поражения и подтверждает возможность дисфункциональной анормальности
лютеиновой фазы, если нет других патологических условий, клинически манифестированных.

Таблица 5.2. Возможные причины не менструального кровотечения секреторной фазы

Дефект лютеиновой фазы


Персистирующее желтое тело (нерегулярное отторжение)
Органические поражения
Подслизистая лейомиома
Внутриматочные сращения
Воспаление
Осложнения беременности
Прогестиновые эффекты

Клинические вопросы и составление отчета

Когда биопсия проводится при ДМК, отчет должен обращать внимание на наличие или отсутствие
морфологических изменений распада и кровотечения, так же как и на наличие любых специфических
поражений. Если имеется образец пролиферативного эндометрия с распадом и если имеется соответствующая
клиническая картина, изменения могут быть точно признаком ановуляторного цикла. Описательный диагноз,
такой как «пролиферативный эндометрий с железистым и стромальным распадом» предлагает ясную
морфологическую интерпретацию образца ановуляторного кровотечения, что часто является достаточным для
клинического ведения больной. Дополнительный комментарий, указывающий, что изменения являются
совместимыми с ановуляторными циклами, помогает прояснить диагноз. Если изменения показывают не
менструальный секреторный эндометрий с распадом, но эти изменения не являются диагностическими для
определенной анормальности лютеиновой фазы, описательное выражение, такое как «образец анормальной
секреторной фазы с распадом» сообщает о том, что наблюдаемая анормальность имеет всё же
доброкачественные проявления, не устанавливая определенную морфологическую этиологию. В общем,
комментарий относительно отсутствия других возможных причин кровотечения, таких как гиперплазия,
воспаление, беременность или полипы, является наиболее полезным в передаваемой клинической
специфической настороженности.
Так как атрофия является одной из наиболее частых причин анормальных кровотечений у постменопаузальных
пациенток, важно распознавать морфологические картины атрофии и корректно оценивать находки. Скудное
количество эндометрия, включающего отдельные полоски атрофического эндометриального эпителия с
небольшим количеством стромы, расценивается как согласующееся с атрофией и не является «недостаточным
для диагноза». Короткий комментарий или описание находок помогает клиницисту понимать основание
диагноза, обеспечивая подтверждение того факта, что был взят образец эндометрия.
Некоторые биопсии показывают интенсивный распад и кровотечение, которые значительно затемняют
цитологические детали желез и стромы. Хотя остается возможность исключить опухолевый процесс в таком
случае, детальная оценка эндометрия с целью определения лежащего в основании патологического процесса,
становится трудной. Без уверенности, что распад является явно менструальным, то есть отражающий
кровотечение в конце нормального овариального цикла, образцы распада не должны диагностироваться как
«менструальные». Напротив, лучше использовать описательный диагноз, который отражает морфологические
изменения. В редких случайных эндометриальных биопсий у постменопаузальных пациенток можно видеть
единственное доказательство анормального кровотечения, такое как пенистые клетки. В таких случаях едва
различимые проявления анормального кровотечения должны распознаваться и указываться в отчете, будущее
взятие образца может быть необходимым для определения причины, так как эндометриальная карцинома
становится наиболее вероятной причиной анормального кровотечения в этой возрастной группе.

96
Необходимо, чтобы термины, используемые в описательном патологическом диагнозе, были четко
понимаемыми клиницистом. Применяемые термины могут быть самоочевидными, особенно когда короткое
микроскопическое описание сопровождает отчет, объясняющий гистологические находки и исключающий
более специфические органические поражения. Диагноз «пролиферативного эндометрия с железистым и
стромальным распадом» является примером клинически значимого термина, который может быть применен к
несомненно ановуляторному кровотечению. Диагнозы, такие как «образец нарушенной пролиферативной
фазы» или «персистирующая пролиферативная фаза», применимые к пролиферативному эндометрию
ановуляторных циклов, являются более пригодными, когда имеется четкое понимание микроскопических
находок и физиологического и клинического значения образца. Более того, в поясняющей записи, добавляемой
к диагнозу, полезно описать изменения и указать, что поражение лишено атипии или отчетливых критериев
гиперплазии. Термины «связанные с повышенным уровнем эстрогенов» и «пониженным уровнем эстрогенов»
должны быть исключены из патологоанатомических диагнозов, так как они лишены ясного определения в
клинической литературе относительно эндометриальных кровотечений.

Литература (список из 29 наименований)

6. Эффекты гормонов

Эстрогенные гормоны
Прогестины и оральные контрацептивы
Образцы ответов
Комбининация эстрогена и прогестина как заместительная терапия в менопаузе
Прогестиноподобные эффекты без использования гормонов
Эффекты других гормонов
Тамоксифен
Ралоксифен
Кломифена цитрат
Даназол
Человеческий менопаузальный гонадотропин / человеческий хорионический гонадотропин
Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона
Антипрогестин RU 486
Клинические вопросы и составление отчета
Постменопаузальное гормональное замещение
Анормальное маточное кровотечение
Лечение гиперплазии
Лечение бесплодия

Женщина получает гормональные препараты с различной целью, включая контроль рождаемости и лечение
дисфункционального маточного кровотечения, лечение перименопаузальных и постменопаузальных
симптомов, эндометриоза, эндометриальной гиперплазии и карциномы, карциномы молочной железы и
определенных типов бесплодия. Обычно экзогенный гормон является некоторой формой прогестина, но
эстрогенные и даже андрогенные гормоны используются при некоторых расстройствах. Эндометрий
демонстрирует эффекты этих гормонов.
Эндометриальная биопсия или выскабливание могут быть произведены когда возникает анормальное
кровотечение или когда гормональная терапия не корректирует анормальное кровотечение, что расценивается
как дисфункциональное. Иногда, однако, биопсия предпринимается для оценки состояния эндометрия после
гормональной терапии, как в случае лечения гиперплазии прогестиновой терапией или рутинного наблюдения
за пациенткой с гормональной заместительной терапией. При других обстоятельствах взятие образца
эндометрия является совпадающей с другой процедурой, такой как перевязка труб, когда пациентка получила
гормональную терапию, для уверенности в отсутствии беременности. Гормон, доза и продолжительность
терапии влияет на проявления в эндометрии. Клиническая информация относительно использования гормонов
помогает в интерпретации патологии, но эти данные иногда не полные, когда образец поступает в лабораторию.
Поэтому всегда должна иметься в виду возможность экзогенных гормональных эффектов.
Эта глава рассматривает эффекты различных типов гормонов на эндометрий: 1) гормоны, используемые у
женщины в репродуктивном возрасте, которые четко имеют эстрогенный или прогестогенный эффекты, такие
как оральные контрацептивы, 2) эстроген-прогестиновая заместительная гормональная терапия у
постменопаузальных женщин, 3) терапия тамоксифеном рака молочной железы, 4) другие гормоны с менее
хорошо установленным эффектом на эндометрий.

Эстрогенные гормоны

97
Терапия эстрогенами широко используется у перименопаузальных или постменопаузальных женщин для
лечения симптомов менопаузы, таких как вазомоторная нестабильность, атрофический вагинит и остеопороз.
Эстрогенные субстанции включают конъюгированные эстрогены, такие как премарин, и другие синтетические
эстрогены, такие как этинил эстрадиол или диэтилсильбестрол (ДЭС). Использование эстрогенных гормонов
само по себе связано с возрастающим риском развития эндометриальной аденокарциномы, поэтому
использование этих гормонов в одиночку сейчас является необычным у пациенток с маткой. Соответственно,
эффект только единственного экзогенного эстрогена виден менее часто в биопсийных образцах, чем эффект
комбинированного эстроген-прогестинового сочетания, так как прогестин подавляет эффект эстрогенной
стимуляции на матку. Тем не менее, некоторые пациентки получают только эстрогенную заместительную
терапию.
Единственная эстрогенная стимуляция вызывает пролиферацию эндометрия. Результат является различным,
зависимым от дозы и длительности использования. Часто образцы, являющиеся пролиферативной фазой
эндометрия, показывают железы от трубчатых до извитых и обильную строму. Образцы могут быть
идентичными таким, что видны при ановуляторных циклах и могут включать накладывающийся распад и
кровотечение (См. главу 5). Продолжаясь, пролонгированная эстрогенная стимуляция может вызывать образцы
нарушенной пролиферативной фазы и гиперплазии. Появляются также часто эстроген-связанные
эпителиальные цитоплазматические изменения, особенно плоскоклеточная дифференцировка и реснитчатые
клеточные изменения.
У некоторых пациенток длительное применение эстрогена вызывает атипическую гиперплазию и
аденокарциному. Риск малигнизации возрастает с продолжительностью терапии. Обычно единственный
эстроген использовался не менее чем 2 – 3 года, у пациенток с развившейся аденокарциномой, и более высокий
риск имеется у пациенток, которые принимают эстрогены 10 лет и более. Длительность терапии обычно более
важна, чем доза эстрогена. Когда развивается карцинома, она обычно низкой степени и поверхностно
инвазивная, но могут возникать и поражения высокой степени.
Все эстроген-связанные изменения являются описанными в других местах текста, включая образцы
нормальной пролиферативной фазы (глава 2), пролиферативной с железистым и стромальным распадом (глава
5), гиперплазии и цитоплазматических изменений (глава 9) и карциномы (глава 10). Читатель должен
обращаться к этим главам для детальных морфологических описаний специфических объектов.

Прогестиновые и оральные контрацептивы

Хотя прогестиновые эффекты являются обычными, предмет прогестин-связанных изменений является


комплексным. Различные формы этих синтетических аналогов прогестерона, также называемых
«прогестагенами» или «прогестогенами», являются широко используемыми, или отдельно, или в комбинации с
эстрогеном. Терапия только прогестином является полезной в эмпирическом лечении анормальных маточных
кровотечений, которые клинически проявляются как дисфункциональные. Эти гормоны, такие как
медроксипрогестерона ацетат или норетиндрона ацетат, угнетают овуляцию и эндометриальный рост. Они
также вызывают секреторное созревание и прогестероновое кровотечение, воздействующее как
медикаментозное «выскабливание». Следовательно, прогестины особенно полезны при лечении овуляторных
расстройств, когда нерегулярный нецикличный эндометриальный рост дает анормальное кровотечение. Часто
прогестин дается пробно с целью попытаться уменьшить проявления дисфункционального кровотечения, и
если кровотечение не прекращается, проводится биопсия или выскабливание для исключения другой
органической патологии. Некоторые прогестины, такие как оральный или инъекционный
медроксипрогестерона ацетат, может также использоваться для лечения опухоли молочной железы или
эндометрия. Однако другие, такие как норгестрел, используются для контрацепции. Прогестины, особенно
оральные контрацептивы, также используются для лечения эндометриоза.
Прогестины, обычно даваемые в комбинации с эстрогенами, являются основой для оральной контрацепции или
«пилюль контроля рождаемости». Большинство оральных контрацептивов используются в рецептуре
фиксированной дозы, с малыми дозами, как эстрогена, так и прогестина, принимаемых ежедневно. Некоторые
оральные контрацептивы используют «фазную» комбинацию с возрастающими количествами прогестина к 21
дню медикаментозного периода. В любом случае комбинации эстрогена и прогестина является принимаемой 3
недели, и на 4 неделе медикамент не дается, что вызывает кровотечение отторжения. Некоторые оральные
контрацептивы содержат только прогестин. Доза прогестина и эстрогена, используемых в современных
оральных контрацептивах намного ниже, чем те, что использовались в начале создания оральных
контрацептивов 20 - 30 лет назад. Соответственно, фармакологические эффекты этих стероидных
контрацептивов отчасти отличаются от тех, что описаны впервые.

Таблица 6.1. Морфологические признаки прогестиновых эффектов.

Децидуальные (похожие на беременность) эффекты


Обильная ткань, часто полиповидная
Железы показывают выраженную секреторную активность
Строма проявляет децидуализацию с лимфоидной инфильтрацией
Сосудистая эктазия

98
Секреторные эффекты
Умеренное количество разреженной ткани
Умеренно извитые секреторные железы, выстланные призматическими клетками
Стромальные клетки округлые, овальные (предецидуальные)
Сосудистая эктазия
Атрофические эффекты
Разреженная ткань
Железы мелкие и атрофические, не извитые
Различное количество стромы с округлыми, веретенообразными клетками

Морфологические проявления в эндометрии вследствие прогестиновой терапии различные и зависят от


предыдущего состояния эндометрия так же как от дозы, силы и длительности прогестиновой терапии. Конечно,
кратковременное использование оральных контрацептивов для срочного предохранения оказывает
незначительный эффект на эндометрий. При более длительном использовании прогестина, однако, его эффект
может персистировать от нескольких недель до месяцев, после прекращения его использования. Помогая
упростить этот комплексный эффект, эффект прогестинов может быть распределен по трем общим
морфологическим образцам на основании понимания внутреннего спектра вызываемых прогестином
изменений. Эти образцы включают: 1) децидуальные (похожие на беременность) изменения, 2) секреторные
изменения и 3) атрофические изменения (Табл. 6.1). Встречающиеся образцы зависят от степени первичного
уровня эстрогена в эндометрии, дозы и длительности применения прогестина. На практике часто имеется
взаимное частичное совпадение между различными образцами прогестинового эффекта в эндометрии.

Образцы ответа

Децидуальный образец

Децидуальный или похожий на беременность, образец, как термин предполагает картину дифференцировки
эндометриальных желез и стромы в момент, когда они напоминают эндометрий при беременности с
децидуальной трансформацией стромы. Хотя термин «децидуа» применяется наиболее точно к эндометрию при
беременности, этот термин может быть также полезным для описания этого индуцированного прогестином
образца. Этот чрезмерный эффект типично появляется в эндометрии, который находится под влиянием
высокого эстрогенного уровня и поэтому является активно растущим и пролиферирующим. Эта морфология
является наиболее обычной вследствие высоких доз прогестиновой терапии ановуляторных циклов или
гиперплазии. В этих случаях количество ткани может быть обильным и биопсия или выскабливание могут
давать большие фрагменты полиповидной ткани (Рис. 6.1). Хотя ткань является полиповидной, эта находка не
указывает на наличие истинных полипов. Когда имеется выраженный прогестиновой эффект, стромальные
клетки становятся увеличенными и показывают обильную цитоплазму и выраженные клеточные границы,
напоминая децидуальную ткань беременности. Строма может показывать отдельные митотические фигуры. В
этой форме выраженного прогестинового эффекта железы развиваются по гиперсекреторному образцу с
вакуолизированной цитоплазмой и обильным секретом в просвете. Некоторые железы являются растянутыми.
Может появиться в железах реакция Ариас-Стелла с ядерной гиперхромазией и увеличением ядра, но это
бывает очень редко. Спиральные артерии также могут показывать выраженное утолщение с эндотелиальной и
гладкомышечной гиперплазией. Венулы в поверхностной части эндометрия становятся расширенными (Рис.
6.2). Отдельные случаи децидуаподобного прогестинового эффекта показывают выраженные плоскоклеточные
изменения (метаплазия) внутри желез. Эти изменения обычно видны в случаях, в которых биопсия,
проведенная для контроля лечениея, демонстрирует гиперплазию, часто без плоскоклеточной
дифференцировки.

99
Рис. 6.1. Прогестиновый эффект, децидуальный образец. Выраженная децидуальная реакция вследствие
прогестиновой терапии ановуляторного кровотечения. Изменения напоминают эндометриальную
децидуальную трансформацию при беременности. Железы с секреторным выбросом окружены обильной
децидуализированной стромой. Мелкие расширенные сосуды находятся в поверхностной части эндометрия.

Рис. 6.2. Прогестиновый эффект, децидуальный образец. Выраженное децидуальное изменение в строме и
мелкие не активные железы, выстланные одним слоем эпителия, характеризуют децидуальный образец
прогестинового эффекта. Расширенные венулы находятся в нижней левой части рисунка.

Случаи с выраженными децидуальными изменениями часто показывают поля распада и кровотечения,


особенно если тромбированы расширенные венулы (Рис. 6.3). Как результат, многие картины распада и
кровотечения, описанные в главе 5, являются наслаивающимися на прогестиновый эффект. С распадом,
коллапс стромы и желез существенно изменяет их проявления, частично маскируя образцы развития. В этих
полях распада децидуоподобный характер стромальных клеток потерян, так как клетки дегенерируют и теряют
цитоплазму. Железы фрагментируются и становятся ориентированы случайный образом. Поэтому остается
важным исключить поля активного кровотечения и найти интактную ткань с целью правильной оценки
изменений, связанных с прогестиновым эффектом.

Секреторный образец

Секреторный образец прогестинового эффекта имитирует железистые и стромальные изменения, видимые в


лютеиновой (секреторной) фазе менструального цикла. Этот образец тесно связан с изменениями, похожими на
беременность, описанными ранее, но ни железы, ни строма не показывают такого избыточного ответа. При
секреторном образце железы являются извитыми, и железистые клетки имеют базально ориентированные ядра
(Рис. 6.4 и 6.5). Эти низкие призматические клетки типично имеют небольшое количество мелких,
беспорядочно расположенных вакуолей. Апикальные края часто становятся гладкими и хорошо очерченными, в
отличие от зубчатых краев просвета в нормальном секреторном эндометрии. Просвет может иметь небольшое
количество густого эозинофильного секрета. Стромальные клетки показывают слабые предецидуальные
изменения, так как они приобретают цитоплазму и становятся умеренно увеличенными. Эти предецидуальные
клетки являются яйцевидными с идентифицируемой цитоплазмой, но не такими большими или
полигональными как полностью децидуализированные стромальные клетки. Хотя железистые и стромальные
изменения поверхностно напоминают секреторную фазу эндометрия менструального цикла, ни железы, ни
строма не соответствуют по развитию какому-либо дню нормального цикла (Рис. 6.6). Обычно железы бывают
недоразвитыми, лишенными извитости. Стромальное предецидуальное изменение имеет тенденцию к слиянию,
лишенное перемежающегося отека, что характеризует больше нормальную секреторную фазу. В строме могут
100
быть найдены редкие митотические фигуры. Как и другие образцы, связанные с действием прогестина,
поверхностная строма содержит расширенные венулы.

Рис. 6.3. Прогестиновый эффект, децидуальный образец. Железы показывают выраженные секреторные
изменения, и строма является трансформированной в децидуаподобные клетки. Фибриновый тромб заполняет
расширенную венулу в левом нижнем углу. Тромбы, такие как этот, результат кровотечения, что часто
вызывается биопсией.

101
Рис. 6.4. Прогестиновый эффект, секреторный образец. Образец имеет некоторое сходство с секреторным
эндометрием нормальной лютеиновой фазы с извитыми железами и обильной, предецидуализированной
стромой. Количество стромы является увеличенным относительно нормальной секреторной фазы и отсутствует
отек. Железы, в целом слегка извитые, являются сильно недоразвитыми относительно желез в нормальной
лютеиновой фазе.

Рис. 6.5. Прогестиновый эффект, секреторный образец. Сильное увеличение демонстрирует образец,
напоминающий секреторную фазу эндометрия, показывающую извитые железы с секрецией. Стромальные
клетки набухшие, имеют умеренное количество цитоплазмы.

Атрофический образец

Атрофический образец представляет другой конец спектра прогестинового эффекта, в котором эндометрий
является гипопластическим. Этот образец развивается вследствие пролонгированной прогестиновой терапии
или длительного использования контрацептивных гормонов. Железы атрофируются, хотя они продолжают
показывать слабые секреторные изменения. Железы теряют свою извитость и являются мелкими и
тубулярными со скудной или без секреции в просвет (Рис. 6.7). Эпителий низкий цилиндрический с
базальными ядрами и небольшим количеством бледной цитоплазмы.

102
Рис. 6.6. Прогестиновый эффект, секреторный образец. Недоразвитые секреторные железы в обильной строме,
которая не показывает децидуальных изменений. Отдельные расширенные венулы присутствуют в
поверхностной строме. Ни железы, ни строма не соответствуют развитию нормальной постовуляторной
секреторной фазы. Эта пациентка принимала оральные контрацептивы.

Рис. 6.7. Прогестиновый эффект, атрофический образец. Мелкие атрофические железы в веретенообразно-
клеточной строме показывают скудные секреторные изменения. Обильная строма состоит из округлых клеток с
умеренным количеством цитоплазмы, отличающих этот образец от атрофии, вызываемой отсутствием
эстрогена. Этот образец обычно виден у женщин при длительной оральной контрацепцией.

Когда прогестиновые дозы являются низкими, стромальные клетки остаются умеренно увеличенными с
небольшим количеством видимой цитоплазмы, но теряют их децидуаподобные проявления. Вместо этого они
являются округлыми и овальными, только с умеренным количеством цитоплазмы. Клеточные границы
становятся нечеткими и стромальные митозы не обнаруживаются. Сосудистые каналы (щели) сразу под
поверностным эпителием становятся расширенными. По сравнению с образцом физиологической атрофии
постменопаузального эндометрия, индуцированная прогестином атрофия часто имеет более обильную строму,
в то время как железы становятся очень маленькими и незаметными.

Другие стромальные изменения

Тогда как железы атрофируются с продолжением прогестинового воздействия, строма при высокой дозе
прогестина сохраняет децидуаподобные проявления. В таких случаях строма может показывать изменения,
которые могут вызвать ошибку или тревогу. Например, строма может иметь проявления гиперпластические или
псевдосаркоматозные с возросшей клеточностью, также как и ядерной гиперхромазией, увеличенными ядрами
и различиями в размерах клеток и ядер. Псевдосаркоматозные изменения являются редкими в современной
прогестиновой терапии и не частые в нашей практике. Строма может показывать другие необычные изменения.
Одним из изменений, иногда встречающихся, является скопление группы увеличенных стромальных клеток с
чередующимися полями миксоидных изменений или отека (Рис. 6.8). Это изменение может придавать
эпителиоидные проявления некоторым децидуализированным клеткам, особенно когда клетки увеличенные с
четкими клеточными границами. Децидуализированные стромальные клетки могут приобретать другие
эпителиоидные черты, такие как эксцентрические ядра и вакуолизированная цитоплазма (Рис. 6.9). В таких
случаях децидуализированная строма может имитировать перстневидные клетки метастатической карциномы.
В некоторых случаях прогестинового эффекта, инфильтраты лимфоцитов или нейтрофилов дают в результате
образец, который может быть расценен как эндометрит. Например, при продолжающемся прогестиновом
влиянии строма часто содержит умеренный инфильтрат из стромальных зернистых лимфоцитов и
мононуклеарных клеток (Рис. 6.10). Эти клетки являются нормальными лимфоидными клетками эндометрия,
которые проявляют избыточность относительно атрофии других компонентов. Этот четкий инфильтрат может
имитировать хроническое воспаление. Отсутствие плазматических клеток и отсутствие признаков
инфильтрации желез воспалительными клетками являются полезными признаками для отграничения этого

103
прогестинового эффекта от истинного воспаления (См. главу 7). Также, особенно при прогестиновой эффекте
типа беременности, множественные мелкие очаги распада сочетаются с нейтрофильным ответом.

Рис. 6.8. прогестиновый эффект, атрофический образец. Скопление тесно расположенных, пухлых стромальных
клеток в отечной, миксоидной основе. Скопление стромальных клеток, такое, как это иногда наблюдается при
прогестиновом эффекте. Имеющиеся две железы атрофичные. Пациентка длительное время применяла
оральную контрацепцию

104
Рис. 6.9. Прогестиновый эффект, децидуальный образец. Децидуальные клетки имеют вакуолизированную
цитоплазму и эксцентричное ядро, дающие вид перстневидных клеток (вставка). Скопление клеток вместе с
промежуточной миксоидной зоной. Сильно атрофированные железы имеются слева в центре и расширенные
венулы видны справа. Пациентка получала высокие дозы мегестрола ацетата при раке молочной железы.
Эти нейтрофилы, однако являются очаговым ответом на тканевой некроз и не представляют собой
инфекционного процесса.
Часто имеется частичное взаимное перекрытие между разными образцами прогестинового эффекта, которые
зависят от длительности использования прогестинов, дозы прогестина и базального уровня эндогенного
эстрогена. В некоторых случаях различные поля из одного образца показывают разные типы прогестинового
эффекта, который может изменяться от децидуализированной стромы до секреторных или атрофических
изменений. Поэтому морфологическая идентификация прогестиновых эффектов требует распознания спектра
изменений, которые могут быть обнаружены. Более того, некоторые пациентки, получающие прогестин,
особенно оральные контрацептивы, могут даже показывать образцы пролиферативной фазы, когда имеется
влияние эстрогена, а влияние прогестина временно снижено или отсутствует. Длительное применение
оральных контрацептивов может изредка приводить к устойчивой эндометриальной атрофии, после
прекращения действия средства.

Рис. 6.10. Прогестиновый эффект, децидуальный образец. Слева – обильная строма содержит густой
инфильтрат стромальных зернистых лимфоцитов, имитирующих хроническое воспаление. В этом участке
желез нет. Справа – большое увеличение показывает децидуализированную строму и многочисленные
зернистые лимфоциты, а не плазматические клетки. Стромальные митозы (стрелка) имеются.

Сочетание эстрогена и прогестина как заместительная терапия в менопаузе.

Так как возможны опасные осложнения терапии только эстрогенами со стороны эндометрия, замещающая
терапия эстрогеном почти всегда применяется вместе с прогестином у перименопаузальных и
постменопаузальных женщин при наличии у них матки. Комбинированное эстроген-прогестиновое
гормональное замещение может даваться или последовательно или в комбинации. Последовательное
применение использует ежедневную дачу эстрогена с первого по 21-25 день месяца и затем ежедневную дачу
прогестина последние 10-13 дней. Этот режим применения дает в результате кровотечение отторжения.
Совместное применение использует оба - и эстроген и прогестин ежедневно. В режиме совместного
применения кровотечение прорыва может появиться в течение первых 6 месяцев, но затем кровотечение
обычно останавливается. Пациентки, получающие гормоны или в режиме совместного или последовательного
применения, могут подвергаться биопсии, как часть рутинного наблюдения для уверенности в отсутствии
развития опухоли.
При режиме последовательного применения эстроген-прогестина эндометрий часто показывает слабо
пролиферативный образец с мелкими трубчатыми железами в скудной строме. Эпителий может иметь
случайные митотические фигуры. Образец идентичен образцу слабо пролиферативной фазы, видимой в
сочетании с ановуляторным дисфункциональным кровотечением, вызванным эстрогенной отменой (См. главу
5). Иногда ткань показывает наслаивающийся прогестиновый эффект со слабо развитыми секреторными

105
изменениями в железах (Рис. 6.11). Этот последний образец секреторных изменений особенно похож на
таковой, если биопсия взята в период назначения прогестина.

Рис. 6.11. Эстроген-прогестиновая терапия. Эндометрий от постменопаузальной женщины, получающей


эстроген-прогестиновую заместительную терапию, показывает мелкие секреторные железы с выраженными
субнуклеарными вакуолями. Этот прогестиновый эффект напоминает 16-17 день секреторной фазы
нормального цикла.

В этих случаях железистые клетки показывает умеренную извитость, базальные ядра, некоторое количество
цитоплазматических вакуолей и скудную секрецию в просвет. В биопсийном материале также может быть
виден очаговый железистый и стромальный распад (Рис. 6.12). При комбинированном режиме эндометрий
обычно атрофичный, и часто атрофические образцы также видны при последовательном режиме. Однако могут
быть видны и секреторные изменения, особенно, если применяются высокие дозы эстрогена и прогестина.
Иногда пациентки, получающие или комбинированно или последовательно гормоны, могут иметь более
существенное поражение в биопсийном образце. В отдельных случаях могут быть найдены полипы,
гиперплазия и карцинома. Однако в общем эстроген-прогестиновая заместительная терапия контролирует
эндометриальную пролиферацию и значительные пролиферативные и неопластические поражения являются
при этом менее частыми, чем у женщин, не получающих эту терапию.

Прогестиноподобные эффекты без применения гормонов

В редких случаях эндометриальная ткань будет показывать морфологические картины прогестинового эффекта
даже при явном отсутствии применения экзогенных гормонов. Эти изменения могут быть видны и у
пременопаузальных и постменопаузальных женщин, и их этиология плохо понятна. У пременопаузальных
женщин эти образцы могут быть децидуаподобными или напоминать «эффект пилюль» с гипопластическими
секреторными железами и набухшими стромальными клетками (Рис. 6.13). Возможно, что это изменения
является результатом или анормальной персистенции функционирующего желтого тела или так называемого
лютеинизированного неразорвавшегося фолликула. Эта последняя патология, как указывает название,
возникает, когда фолликул развивается, не разрывается (овуляция) и персистирует с лютеинизацией гранулеза
и тека клеток. Если прогестерон продуцируется неразорвавшимся фолликулом, то результатом может быть
прогестиновый эффект эндогенного происхождения.
Имели место несколько случаев идиопатической эндометриальной децидуальной реакции у
постменопаузальных женщин, не получавших гормонов. Эти пациентки имели тенденцию к наличию обильной
полиповидной ткани. Этиология изменений неизвестна, но они могут быть результатом скорее механического
фактора, чем ответом на прогестероноподобные гормоны. Механическая стимуляция, включая биопсию, может

106
вызвать возрастающие децидуальные изменения в эндометрии, подвергнувшемся ранее действию пргестерона.
Внутриматочные устройства также могут вызывать усиленную децидуальную реакцию в эндометрии.

Рис. 6.12. Эстроген-прогестиновая терапия. Образец фрагментированного эндометрия от постменопаузальной


женщины при эстроген-прогестиновой заместительной терапии. Мелкие железы показывают секреторные
изменения с вакуолизированной цитоплазмой и базально ориентированными ядрами. Очаговый железистый и
стромальный распад виден в левом верхнем углу.

Рис. 6.13. Прогестиноподобный эффект без применения гормонов. Эндометрий от пременопаузальной


женщины показывает мелкие, атрофичные железы с обильной предецидуализированной стромой,
напоминающей прогестиновый эффект. Эта пациентка не получала гормонов, но имела мелкую, пальпируемую

107
яичниковую кисту, которая могла быть источником эндогенной прогестероновой продукции, как
персистирующее желтое тело или лютеинизирующий неразорванный фолликул.

Эффекты других гормонов

Тамоксифен

Тамоксифен является нестероидным антиэстрогеном, который широко используется в гормональной терапии


карциномы молочной железы. Этот препарат является селективным модулятором эстрогенного рецептора,
действующий через посредство эстрогенного рецептора. Эффект тамоксифена на эндометрий проявляется в
зависимости от менопаузального статуса, дозы и длительности применения тамоксифена. Современные данные
говорят о том, что он может действовать и как антагонист и как агонист эстрогена.

Рис. 6.14. Децидуаподобная строма у 82-хлетней пациентки. Эндометрий показывает децидуаподобную строму,
расширенные атрофические железы и растянутые венулы под поверхностным эпителием. Пациентка имела
постменопаузальное кровотечение и не получала гормонов. Образец также показывал фрагменты большого
доброкачественного полипа.

Большинство пременопаузальных пациенток с нормальным циклом, получающих тамоксифен, продолжают


иметь регулярные менструальные циклы, но у некоторых развивается аменорея. При непрерывном
использовании сывороточный уровень эстрогена и прогестерона часто является увеличенным в 2 или 3 раза по
сравнению с нормальным уровнем. У постменопаузальных женщин тамоксифен имеет эстрогенный эффект на
влагалищный эпителий.
Большой объем литературы посвящен эффекту тамоксифена и результаты меняются от исследования к
исследованию. Некоторые заключения показывают зависимость от исходных данных. Как трансвагинальное
УЗИ так и эндометриальная биопсия использовались для мониторинга пациенток, получающих тамоксифен, и
редкие патологические поражения находились при отсутствии симптомов. У бессимптомных
постменопаузальных пациенток, получающих тамоксифен, атрофия является наиболее обычной находкой.
Эндометриальные анормальности чаще находятся у пациенток с симптомами, хотя у некоторых женщин без
симптомов или УЗИ анормальностей, находились патологические поражения. Пациентки, получающие
прогестин после начальной терапии тамоксифеном, могут показывать децидуальную реакцию стромы.
И эндометриальная гиперплазия и карцинома иногда возникают у пациенток, получающих тамоксифен, и
некоторые исследования подтверждают возрастание случаев этих обоих расстройств у пациенток, получающих
тамоксифен. Относительный риск развития эндометриальной карциномы выявляется в некотором диапазоне,

108
как показано при применении только эстрогена. Видимое увеличение может быть результатом возросшего
числа диагностики асимптомных в других отношениях, «безмолвных» опухолей.

Рис. 6.15. Связанный с тамоксифеном полип. Часть большого полипа, удаленного при выскабливании у
постменопаузальной пациентки, получающей тамоксифен для лечения карциномы молочной железы. Железы
неправильные, в форме оленьего рога, показывают слабую пролиферативную активность. Строма изменяется от
фиброза до отека.

У некоторых пациенток, получающих тамоксифен, развивается карцинома высокой степени, но в целом эти
карциномы, связанные с использованием тамоксифена, не отличаются по степени от карцином, которые
возникают у пациенток, не получающих этот гормон. Большинство эндометриальных раков являются раками
низкой степени и хорошо дифференцированными. Карциносаркомы и другие саркомы, включая
эндометриальную стромальную саркому и аденосаркому, также обнаруживались у пациенток с тамоксифеном.
Появление эндометриальных полипов является одной из наиболее частых находок у пациенток, получающих
тамоксифен. Эти пациентки в постменопаузе получали длительное время тамоксифеновую терапию при
метастазах рака молочной железы. Полипы имеют тенденцию быть большими и множественными и могут быть
рецидивирующими. Строма вариабельно отечная, миксоидная или фиброзная. Часто эти полипы показывают
умеренные гиперпластические изменения (Рис. 6.15) (См. главу 8). Различные типы цитоплазматических
изменений или метаплазии были описаны в железах, особенно муцинозные и светлоклеточные изменения.
Иногда эндометриальные полипы у пациенток, получающих тамоксифен, показывают очаги секреторных
изменений в железах со светлой вакуолизированной цитоплазмой (Рис. 6.16). Механизм секреторного эффекта
не известен. Некоторые авторы нашли, что полипы показывают железы, ориентированные вдоль длинной оси
полипа с железами в форме оленьего рога и камбиальным слоем стромальной конденсации вокруг желез. По
крайней мере, в одном отчете полипа строма также показывала децидуальные изменения, которые не могли
быть результатом использования какого-либо экзогенного прогестина. Некоторые полипы, однако, показывают
выраженные гиперпластические железы, другие показывают кистозные железы с очаговой атипией. Отдельные
экземпляры атипической гиперплазии и карциномы, развившиеся в этих полипах, также были указаны в
отчетах. Также было отмечено наличие метастатической карциномы молочной железы в полипах. С
расширением роли тамоксифена в лечении и, возможно, профилактике карциномы молочной железы, больше
клинической информации будет накапливаться о влиянии этого препарата на эндометрий.

Ралоксифен

Ралоксифен является другим селективным модулятором эстрогенного рецептора и представляет собой новый
антиэстроген, используемый для терапии рака молочной железы. Он также может быть полезным для
предупреждения постменопаузального остеопороза. Этот препарат, кажется, является более чистым
эстрогенным антагонистом, лишенным слабого агонистного эффекта тамоксифена. Хотя только относительно
небольшое число пациентов наблюдалось относительно влияния его на эндометрий, в сравнении с

109
получавшими тамоксифен, кажется, не было роста эндометриальной патологии при ралоксифене. Обычно
эндометрий является атрофичным.
Кломифена цитрат

Кломифена цитрат является другим антиэстрогеном, который используется для индуцирования овуляции в
лечении бесплодных пациенток с ановуляцией. Он также может быть использован для лечения дефекта
лютеиновой фазы. Этот гормон стимулирует развитие множественных фолликулов с последующей овуляцией.
Считается, что он действует конкурирующим образом, связывая эстрогенные рецепторы в гипоталамусе,
вызывая увеличение уровня фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона, что
индуцирует овуляцию. Было обнаружено, что подобно тамоксифену, кломифена цитрат имеет как эстрогенную,
так и антиэстрогенную активность.
Морфологический эффект кломифена на эндометрий является трудным для оценки. Биопсии часто проводятся
в лютеиновой фазе кломифен-индуцированного цикла для оценки развития эндометрия. Обычно образец
является таким, что демонстрирует нормально развивающуюся секреторную фазу эндометрия, которая может
быть гистологически датирована, что было в нашей практике. Часто гистологическая дата коррелирует с
хронологической постовуляторной датой, но иногда эндометрий показывает существенный разрыв в развитии.
Установлено, что кломифена цитрат может вызывать дефект лютеиновой фазы (См. главу 2). Однако некоторые
исследователи не нашли существенной связи дефекта лютеиновой фазы с использованием кломифена цитрата.

Рис. 6.16. Эффект тамоксифена с секреторным изменением. Эндометриальная биопсия от женщины с раком
молочной железы показывает слабый секреторный эффект, проявляющийся мелкими субнуклеарными
вакуолями. Пациентка несколько лет назад подверглась двусторонней оофорэктомии. Последующее
выскабливание обнаружило полип с очаговыми секреторными изменениями.

В одном исследовании морфологического эффекта кломифена цитрата на эндометрий показано, что препарат
вызывает существенные изменения в развитии секреторной фазы. Были описаны уменьшение извитости желез
со скудной секрецией в случаях лечения с применением кломифена. Показатель соотношения желез к строме
был снижен относительно секреторного эндометрия в не леченых случаях. В раннем секреторном эндометрии
субнуклеарные вакуоли выявлялись большими и более четко очерченными, и позже в секреторной фазе секрет
в просвете был конденсированным и гиалинизированным. Строма также показывала уменьшение
предецидуального изменения по сравнению с не леченым эндометрием. Это исследование подтверждает, что
кломифен может вызывать воспроизводимые морфологические изменения в секреторной фазе эндометрия.
Другие исследования указывали на наличие выраженной секреторной активности при индуцированных
цитратом кломифена циклах. Иные исследователи не находили изменений в морфологии эндометрия при
применении кломифена цитрата. С нашей точки зрения любые морфологические изменения, связанные с
цитратом кломифена являются мало заметными и трудными для восприятия при рутинной микроскопии.

110
Дальнейшая оценка, включая двойное слепое исследование, является необходимой для установления, дает или
нет кломифена цитрат существенные изменения в развитии желез и стромы.

Даназол

Даназол структурно связан с тестостероном и является слабым андрогеном. Его главный метаболит, этистерон
(синоним – прегнин) является, однако, слабым прогестином. Этот стероид используется для лечения
эндометриоза. Так как он подавляет эндометриальный рост, он также может быть использован для лечения
менорагии и гиперплазии эндометрия.
Отдельные исследования эффекта даназола на эндометрий показывают изменения, подобные таким, что
находят при прогестиновой терапии (Рис. 6.17).

Рис. 6.17. Эффект даназола. Мелкие железы с обильной стромой напоминают прогестиновый эффект.
Пациентка получала даназоловую терапию при эндометриозе.

В течение нескольких месяцев применения, количество ткани уменьшается. Железы показывают слабые и не
регулярные секреторные изменения со средней извитостью, базальными ядрами и некоторой
цитоплазматической вакуолизацией. Строма гиперцеллюлярная. С продолжением терапии железы показывают
атрофию со скудной или без секреторной активности. Могут также возникнуть сосудистая эктазия. Отдельные
пациентки показывают некоторую пролиферативную активность и стромальные и железистые митозы.

Человеческие менопаузальные гонадотропины / человеческий хорионический гонадотропин

Человеческие менопаузальные гонадотропины (чМГ или менотропины) выделены из мочи постменопаузальных


женщин и состоят из ФСГ и ЛГ. Они используются для вызывания овуляции в лечении бесплодия вследствие
ановуляции, также как и при поликистозной болезни яичников. Человеческий хорионический гонадотропин
(чХГ) имеет структурное и биологическое подобие ЛГ и используется для моделирования и улучшения волны
промежуточного цикла ЛГ, связанной с овуляцией. Этот гормон используется в соединении с чМГ и также
может быть использован вместе с кломифен цитратом индуцированной овуляцией.
Эффекты чМГ и чХГ на морфологию эндометрия являются трудными для определения. Некоторые
исследования утверждают, что главное изменение, вызываемое применением чМГ/чХГ, это эндометриальная
«неадекватность» с задержкой развития более чем на 2 дня, когда гистологическая дата сравнивается с
хронологической датой. Эти изменения подобны тем, что обычно обнаруживаются при дефекте лютеиновой
фазы (См. главу 2). В одном исследовании 27% пациенток, пролеченных чМГ/чХГ, показали неадекватность в
развитии с рассинхронизацией гистологических дат. Другие исследования, однако, показали «продвинутую»
гистологию с более высоко развитыми секреторными изменениями, чем ожидаемыми на этот день цикла,
железисто-стромальную десинхронизацию или нормальное железистое развитие. Несмотря на явное
расхождение в находках между исследованиями, нет специфических морфологических изменений, которые
111
могли быть определенно связаны с эффектами этих гормонов. Для интерпретации патологоанатомом биопсий
от женщин, получавших эти гормоны, точное гистологическое датирование является более важным предметом
рассмотрения.

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (гонадолиберина) включают в себя лейпролида ацетат, бусерелина


ацетат и гозерелина ацетат. Они также обозначаются как «агонисты лютеинизирующего гормон-рилизинга-
гормона». Эти препараты используются для подавления эндометрия перед эндоскопическим удалением и
уменьшения размеров лейомиомы перед хирургическим удалением. Они также применяются для
предупреждения спонтанной волны ЛГ до извлечения ооцита и улучшения фолликулярного развития для
индукции овуляции во время оплодотворения ин витро и внутритрубного перемещения гаметы. В соединении с
прогестином, эти сочетания могут также быть полезными для контрацепции. Когда они использовались для
угнетения роста эндометрия, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона вызывали выраженную атрофию
эндометрия. Когда они используются в сочетании с прогестином, эндометрий показывает явные секреторные
изменения, согласующиеся с прогестиновым эффектом.

Антипрогестин RU 486

Синтетический прогестиногенный стероид RU 486, или мифепристон, имеет высокое сродство с


прогестероновыми рецепторами в эндометрии, что вызывает его антипрогестероновое действие. Его главное
использование – это спонтанное прекращение ранней беременности, хотя в настоящее время он не доступный
для этих целей в США. Препарат используется в высоких дозах для вызывания раннего аборта. Этот препарат
также был оценен по отношению к возможности контрацептивного использования, и предварительное
исследование подтвердило, что его длительное использование задерживает секреторную фазу. Длительное
применение малых доз препятствует овуляции и менструации. Поэтому мифепристон дает в результате
подавление железистой секреторной активности с дегенеративными и сосудистыми изменениями. В некоторых
отчетах указано, что железы могут становиться неправильной формы и размеров с расширением желез.
Стромальный ответ, кажется, был разным, но некоторые отчеты указывают, что строма остается плотной с
возросшей митотической активностью. В одном отчете о взрослой женщине с патологическим остеопорозом,
леченным высокими дозами мифепристона, учитывая его антиглюкокортикоидный эффект, описан рецидив
диффузной простой гиперплазии эндометрия. У постменопаузальных женщин, получавших только эстроген,
этот препарат имеет эффект, подобный прогестероновому, подтверждая его действие как агониста
прогестерона.

Клинические вопросы и составление отчета

Широкое разнообразие показаний для использования гормонов влияет на поводы для проведения биопсий и на
клинические вопросы, обращенные к патологоанатому. Большинство биопсий, которые показывают
гормональный эффект, производятся по одному из следующих оснований: 1) наблюдение во время
постменопаузальной заместительной терапии, 2) оценка анормального маточного кровотечения, связанного с
гормональной терапией, 3) оценка лечения гиперплазии, 4) оценка состояния эндометрия вследствие
гормональной индукции овуляции или эндометриального роста при терапии бесплодия. Для каждого из этих
показаний имеются специфические соображения в интерпретации и составлении отчета.

Постменопаузальное гормональное замещение


Контрольная биопсия асимптомных постменопаузальных пациенток, получающих эстрогенную или эстроген-
прогестиновую заместительную терапию, обычно является амбулаторной процедурой, предназначенной
обеспечитьполучение небольшого репрезентативного образца. Главный вопрос, требующий решения – имеется
или нет эндометрий, показывающий доказательства гиперплазии или опухоли, что будет требовать отмены или
изменения гормональной терапии. Наличие или отсутствие этих изменений должно быть недвусмысленно
указано в отчете. Эта информация может быть или в диагнозе или как комментарий. В этих случаях четкое
указание на степень пролиферативной активности, если она имеется, также является важным.

Анормальное маточное кровотечение


Имеются некоторые ситуации, в которых гормональная терапия связана с анормальным кровотечением. Иногда
пациентки с оральной контрацепцией или другими прогестинами переживают «прорывное» кровотечение,
которое указывает на кровотечение не цикличного типа. Это может возникнуть как нерегулярное кровотечение
во время первых нескольких месяцев оральной контрацепции или позже после многомесячного применения
оральных контрацептивов. Часто кровотечения является вызванным атрофией и возросшей «хрупкостью» ткани
с очаговым железистым и стромальным распадом. В других ситуациях гормональная терапия может быть
использована как первичная терапия анормального кровотечения, особенно дисфункционального кровотечения
(См. главу 5). Обычно эти пациентки имеют ановуляторные циклы и прогестин получают для подавления
пролиферации. Если кровотечение не контролируется прогестином, тогда производится биопсия.

112
Другие гормональные терапии также могут вызывать анормальное кровотечение. Например, тамоксифеновая
терапия рака молочной железы или эстроген или эстрогензаместительная терапия менопаузальных симптомов,
могут быть связаны с кровотечением. Биопсия в таких случаях производится с целью исключения
существенных органических поражений. Терапия мегестрол ацетатом рака молочной железы также может
вызывать децидуальную трансформацию эндометрия с очаговым железистым и стромальным распадом. В
любом из таких случаев, в которых гормональная терапия связана с анормальным кровотечением, биопсия
производится для оценки состояния эндометрия и исключения возможных, лежащих в основе кровотечения,
органических расстройств, таких как полипы, воспаление, гиперплазия или опухоль. Кроме того, биопсия
может быть лечебной, удаляя анормальную ткань, дающую кровотечение. Большинство из этих биопсий
показывает прогестиновый эффект, который изменяется от децидуальных образцов до атрофии. Когда
пациентка получает только один эстроген, образец обычно является пролиферативным. Должен быть
представлен специфический диагноз. Если это не возможно, должен быть составлен описательный диагноз.
Когда имеется также железистый и стромальный распад, это должно быть указано. Во всех этих случаях важно
исключить другие поражения, такие как гиперплазия или карцинома, поэтому комментарий относительно
отсутствия этих поражений, как правило, указывается.

Лечение гиперплазии
Гиперплазия и с атипией и без атипии может лечиться прогестином, угнетающим железистый рост, и затем
проводится повторная биопсия для определения эффекта терапии. В этих случаях важно указать, имеются или
нет проявления продолжающейся персистирующей гиперплазии, и обнаруживается или нет атипия. При
гиперплазии, леченной прогестином, лежащий в основе образец железистого роста и клеточной
дифференцировки становится искаженным. Часто ткань напоминает такую, что видна при ранней
беременности. Когда имеется хорошо развитый децидуаподобный ответ, трудно полностью оценить степень
железистой комплексности и секреторных изменений желез, что делает оценку цитологической атипии трудной
или невозможной. Обычно цитологическая атипия и митотическая активность подавляется прогестиновой
терапией. Это важно ясно установить, что прогестиновый эффект имеется и что может быть не возможным
оценить полностью степень железистой анормальности. Должны быть предприняты усилия для получения и
просмотра предыдущего материала, с целью оценки эффекта терапии на гиперплазию.

Лечение бесплодия
Когда биопсия производится во время гормональной терапии у бесплодной пациентки, клинические вопросы
зависят от используемых гормонов и показаний для биопсии. Часто во время лечения препаратами, такими как
кломифена цитрат, гинеколог хочет знать, развивается ли нормально секреторная фаза и если да, то точную
гистологическую дату (См. главу 2). Когда используются препараты, вызывающие овуляцию, имеется один
явный вопрос – показывает ли эндометрий секреторные изменения, которые отражают овуляцию, или образец
является пролиферативным. Гинеколог также является заинтересованным в определении возможности наличия
дефекта лютеиновой фазы, который может быть отражением задержки созревания при сравнении со временем
овуляции (См. главу 2). Обычно это задание требует только точного гистологического датирования
секреторного эндометрия. Однако иногда находятся анормальности в развитии секреторной фазы и они должны
быть безусловно отмечены. Например, когда видно несоответствие между железами и стромой, патологоанатом
должен безусловно указать, что имеется неравномерное созревание. Комментарий относительно
приблизительной гистологической даты, как для желез, так и для стромы, способствует прояснению
патологических находок. В дополнение к специфической ситуации предшествовавшего использования
гормонов, гормональные эффекты, особенно изменения, связанные с прогестином, могут быть найдены в
других биопсийных образцах, когда использование гормонов является второстепенным. Эти случаи включают
биопсии, произведенные во время оценки тазовых болей, взятие образцов перед гистерэктомией или
выскабливание во время перевязки труб. Более того, прогестиновый эффект может персистировать различное
время, от одного до нескольких месяцев после прекращения применения препаратов. Кроме того, некоторые из
этих случаев могут представлять эндогенный прогестиновый эффект без применения экзогенных гормонов.
Поэтому нахождение гистологических изменений очевидного прогестинового эффекта не противоречит
истории болезни. Когда биопсия явно показывает прогестиновый эффект, мы рекомендуем использовать
термин «прогестиновый эффект» как диагноз в сопровождении краткого описания изменений.
В некоторых случаях железы и строма показывают некоторые изменения, которые наводят на мысль о
прогестиновом эффекте, но признаки не являются диагностическими. Обычно эти случаи показывают железы
со слабо развитыми секреторными изменениями и набухшими стромальными клетками, которые показываются
частично децидуализированными. Если история болезни не подтверждает использование прогестина и
изменения сами по себе не являются диагностическими для прогестинового эффекта, тогда лучше дать
описательный диагноз. Этот диагноз может отражать тот факт, что имеются неравномерные секреторные
изменения и это может означать возможность прогестинового эффекта. Описательный диагноз будет служить
указанием, что изменения являются доброкачественными и вызваны дисбалансом в количестве половых
стероидных гормонов, безотносительно их источника.

Литература (далее следует список из 131 наименования)

113
7. Эндометриты
Неспецифические эндометриты
Воспалительные клетки
Стромальные изменения
Анормальное железистое развитие
Железистый и стромальный распад
Специфические инфекции
Гранулематозное воспаление
Актиномикоз
Цитомегаловирус
Герпевирус
Микоплазма
Дифференциальный диагноз
Клинические вопросы и составление отчета

Эндометрит обычно является патологией репродуктивного возраста, хотя он может возникнуть и в менопаузе.
Воспаление эндометрия обычно сочетается с воспалением тазовых органов верхнего генитального тракта. Он
также может быть связан с недавней беременностью или абортом или закончившейся беременностью. Другие
возможные причины включают инструментальное вмешательство, такое как предшествовавшая биопсия,
внутриматочное контрацептивное устройство, цервикальный стеноз или наличие органических поражений,
таких как полип, лейомиома, гиперплазия или карцинома. Эндометрит типично обнаруживается вместе с
межменструальным влагалищным кровотечением и иногда он вызывает менорагию. Это расстройство также
может сочетаться с бесплодием, хотя некоторые исследования не находят связи между эндометритом и
снижением фертильности. В одном исследовании 8% амбулаторных эндометриальных биопсий, большинство
из которых были проведены по поводу анормального кровотечения, показали хронический эндометрит. В
нашей практике, однако, эндометрит является не частым диагнозом, и распространение этого расстройства,
кажется, очень широко зависит от практических обстоятельств.
Эндометриальное воспаление часто является неспецифическим, и редко имеют морфологические признаки,
которые указывают на определенную этиологию. Неспецифические формы эндометрита традиционно делятся
на хроническую и острую формы, в зависимости от типа воспалительного инфильтрата; большинство их
рассматривается как хронический неспецифический эндометрит. Воспалительный инфильтрат, однако, часто
является смесью острого и хронического воспалительного процесса, и могут присутствовать при этом как
нейтрофилы, так и плазматические клетки и лимфоциты. Строгое определение типа воспалительного процесса
является менее важным, чем распознание наличия воспаления. Острое эндометриальное воспаление является
относительно нечастым, исключая послеродовую инфекцию, и эта последнее заболевание редко ведет к
биопсии или выскабливанию.

Неспецифический эндометрит

Эндометрит может быть диффузным или очаговым, и может проявляться от незначительного воспалительного
инфильтрата до выраженной воспалительной реакции. Эндометрит типично показывает образец смешанного
воспалительного инфильтрата, состоящего из плазматических клеток, лимфоцитов, и не часто, нейтрофилов
(полиморфноядерные лейкоциты) и эозинофилов. Вдобавок к воспалительным клеткам, имеется набор
гистологических признаков, которые обеспечивают распознание эндометриального воспаления (Табл. 7.1).

Таблица 7.1. Морфологические признаки неспецифического эндометрита

Инфильтрат из плазматических клеток


Увеличенное количество лимфоцитов и лимфоидных фолликулов
Наличие разного количества нейтрофилов в поверхностном эпителии и железах
Реактивный стромальный ответ
Нарушение железистого развития
Распад и кровотечение

Другие морфологические изменения включают реакцию стромы, эпителиальные изменения, анормальное


железистое развитие и признаки железистого и стромального распада.

Клетки воспаления

Плазматические клетки являются наиболее важным гистологическим признаком для диагноза эндометрита. Их
наличие требует установления диагноза хронического эндометрита, так как по контрасту с лимфоцитами, они
114
не присутствуют в нормальном эндометрии. Плазматические клетки могут быть диффузными и легко
распознаваемыми, но чаще они располагаются очагами и широко разбросаны друг от друга. Плазматические
клетки обычно наиболее многочисленны в строме около желез и в подъэпителиальной строме и вокруг
лимфоидных скоплений (Рис. 7.1). Плазматические клетки должны быть надежно идентифицироваными и
многочисленными для постановки диагноза хронического эндометрита, за исключением сочетания признаков
воспаления, явно присутствующих (См. позже). Диагноз эндометрита не должен основываться на нахождении
кажущихся плазматических клеток в эндометрии, нормальном во всех других отношениях. В случаях, в
которых плазмоклеточный инфильтрат имеет вид незначительного или сомнительного, образец окружающей
ткани является важным для определения количества плазматических клеток, чтобы установить диагноз
эндометрита. Количество плазматических клеток не показывает корреляции с выраженностью поражения.

Рис. 7.1. Неспецифический хронический эндометрит. Разбросанные плазматические клетки и лимфоциты


окружают мелкую пролиферативную железу. Стромальные клетки являются реактивными, с увеличенным
веретенообразным ядром и они обвиваются вокруг железы.

Нормальные стромальные эндометриальные клетки, особенно предецидуализированные клетки в поздней


секреторной фазе, могут напоминать плазматические клетки, имеющие эксцентрические ядра и светлую
перинуклеарную зону. Плазматические клетки идентифицируются по их особенному сгущению хроматина в
виде циферблата часов. Когда цитологические признаки не являются диагностическими при рутинной
гистологии, может быть полезным демонстрация наличия их при помощи гистохимической окраски метиловым
зеленым пиронином, иммуногистохимической окраски на иммуноглобулин G или синдекан, и гибридизацией in
situ легких цепей каппа и лямбда иммуноглобулина. Несмотря на то, что плазматические клетки могут быть
доминирующим воспалительным компонентом эндометрита, более выраженное воспаление обычно показывает
смешанный воспалительный инфильтрат. Часто воспалительный инфильтрат включает многочисленные
лимфоциты, которые имеют тенденцию концентрироваться в подъэпителиальной строме (Рис. 7.2).
Лимфоидные фолликулы становятся выраженными (Рис. 7.3), и могут показывать зародышевые центры;
крупные трансформированные лимфоциты и лимфобласты также могут быть разбросанными (Рис. 7.4).
Нейтрофилы как часть воспалительного инфильтрата указывают на острый процесс (Рис. 7. 2 и 7.5).
Нейтрофильный воспалительный инфильтрат типично инфильтрирует поверхностный эпителий и
распространяется в просвет желез, иногда формируя микроабсцессы в железах. Нейтрофилы, однако, также
могут присутствовать в менструальном эндометрии, где имеются также очаги железистого и стромального
распада, что не означает инфекционного процесса. Более того, подобно наличию лимфоцитов, наличие только
нейтрофилов не достаточно для указания на наличие воспаления. Характер распределения этих клеток в
эндометрии и сопровождающий клеточный инфильтрат, обычно включающий плазматические клетки, должен
быть обсужден и оценен до установления диагноза эндометрита.

115
Рис. 7.2. Неспецифический острый и хронический эндометрит. Плотный воспалительный инфильтрат,
состоящий из плазматических клеток и лимфоцитов, имеется в строме. Немногочисленные нейтрофилы и
лимфоциты инфильтрируют подъэпителиальную строму и распространяются на поверхностный эпителий.
Строма реактивного типа, с веретенообразными клетками.

Рис. 7.3. Неспецифический хронический эндометрит. Слева: пролиферативные железы окружены


веретенообразными стромальными клетками. Имеется лимфоидный фолликул. Справа: лимфоидный фолликул
состоит преимущественно из лимфоцитов, но также присутствуют разбросанные плазматические клетки.
Наличие плазматических клеток отличает воспалительный лимфоидный фолликул от фолликулов,
появляющихся в не воспаленном эндометрии.

116
Рис. 7.4. Неспецифический хронический эндометрит. Смешанный воспалительный инфильтрат с
разбросанными трансформированными лимфоцитами и иммунобластами. Трансформированные лимфоциты
часто связаны с хламидийной инфекцией.

Рис. 7.5. Неспецифический острый и хронический эндометрит. Нейтрофильный инфильтрат поверхностного


эпителия, а глубже строма содержит многочисленные лимфоциты и плазматические клетки.

117
Острый эндометрит без хронического (плазматические клетки) компонента является чрезвычайно необычным и
возникает чаще у пациенток после родов или после аборта. Пациентки с острым воспалением, связанным с
беременностью, однако редко поступают на биопсию или выскабливание. Когда имеется острый эндометрит,
тогда имеется нейтрофильный инфильтрат в железах с образованием микроабсцессов и инфильтрацией
нейтрофилами поверхностного эпителия. Выраженное воспаление также дает в результате образование
грануляционной ткани с сетью мелких сосудов в фибробластической строме (Рис. 7.6).
Отдельные эозинофилы могут присутствовать как часть воспалительного инфильтрата. В норме их нет в
эндометрии. Подобно лимфоцитам или нейтрофилам, эозинофилы будут в основании воспалительных
изменений, являясь компонентом эндометрита. Эозинофильный инфильтрат также может возникнуть
вследствие выскабливания, проявляясь как результат инструментального вмешательства, и в этом случае они
представляют собой неспецифический ответ на процедуру.
Эндометрит также может иметь своим компонентом гистиоциты. Обычно эти клетки широко распределены в
смешанном воспалительном инфильтрате. Часто имеются разбросанные гистиоциты и нагруженные
гемосидерином стромальные клетки. Иногда гистиоциты могут быть выраженными, с крупными скоплениями
этих клеток в строме, окруженных плазматическими клетками и лимфоцитами. Когда у гистиоцитов
развивается обильная пенистая цитоплазма, процесс становится ксантогранулематозным.

Стромальные изменения

При эндометрите строма типично показывает реактивные изменения. Стромальные клетки становятся
веретенообразными, напоминающими фибробласты и являются увеличенными и биполярными, по контрасту с
округлыми, овоидной формы нереактивными клетками (См. рис. 7.1 и 7.3).

Рис. 7.6. Острый эндометрит с грануляционной тканью. Нормальный эндометрий замещен грануляционной
тканью, состоящей из множественных капилляров в плотной подлежащей основе из воспалительных клеток.
Поверхность изъязвлена. Вставка: воспаление характеризуется многочисленными плазматическими клетками,
нейтрофилами и лимфоцитами.

Реактивный процесс также характеризуется завивающимся, чередующимся типом веретенообразных клеток,


которые могут образовывать радиальные структуры «вертушки».

Анормальное железистое развитие

118
У пациенток с циклом эндометриальный ответ на гормоны часто ослаблен. Обычно эндометрий имеет
характерную пролиферативную фазу с трубчатыми железами, показывающими митотическую активность. В
секреторной фазе железы могут терять их нормальный тип реактивности. Секреторные изменения возникают у
овулирующих женщин, но они часто показывают анормальное развитие с уменьшением железистой извитости
и растяжения, которые видны в нормальной секреторной фазе без воспаления. Изменения могут включать в
себя неправильное или задержанное созревание секреторной фазы эндометрия. Железы могут выглядеть
недоразвитыми, лишенными извитости и секрета в просвете. Однако изредка в гистологически нормальном
эндометрии секреторной фазы могут быть видны плазматические клетки.

Эпителиальные изменения

Реактивные клеточные изменения также возникают в эндометриальном поверхностном эпителии и в эпителии


желез. Эпителий может показывать плоскоклеточные и эозинофильноклеточные изменения (См. главу 9),
особенно когда воспаление является длительным и интенсивным. Реагирующие эпителиальные клетки могут
становиться стратифицированными, с выраженными ядрами, отчетливым хроматином и возросшей
митотической активностью (Рис. 7.8).

Рис. 7.7. Неспецифический эндометрит с реактивной стромой. Хронически воспаленный эндометрий


показывает реактивную строму с переплетающимися удлиненными веретенообразными клетками, которые
напоминают фибробласты. Плазматические клетки и лимфоциты являются разбросанными.

Железистый и стромальный распад

Эндометрит также дает в результате очаговый железистый и стромальный распад. С выраженностью и


продолжительностью хронического воспаления изменения нерегулярного кровотечения с распадом и
регенерацией становятся выраженными. Этот тип беспорядочного кровотечения ведет к сморщиванию
поверхности с очагами регенерирующего и отторгающегося эндометрия. Воспаленная строма становится
плотной и меньше отвечает на гормональные изменения. В результате неравномерного роста ткань может
становиться полиповидной и схожесть с полипом усиливается плотной стромой, которая сопровождает
воспаление. Может также иметь место смесь признаков острого и хронического кровотечения с полями
стромального коллапса, железистого распада, стромального фиброза, макрофагами и отложениями
гемосидерина (См. главу 5).

Специфические инфекции

Хотя этиология хронического эндометрита обычно не проявляется в биопсийных образцах, некоторые случаи
показывают морфологические картины, которые являются ключом к этиологии. Например, эндометрий может
содержать другие изменения, такие как задержавшуюся субинволютную инплантационную площадку
вследствие беременности или аборта, плацентарный узелок после давней беременности, или другие поражения,
такие как полип.

119
Рис. 7.8. Неспецифический эндометрит с реактивными эпителиальными изменениями. Реактивные железистые
клетки имеют обильную эозинофильную цитоплазму и увеличенные ядра. Плотный хронический
воспалительный инфильтрат со многими плазматическими клетками окружает железы.

Воспалительный ответ, связанный с инфекцией Chlamydia trachomatis, обычно является выраженным.


Воспалительный инфильтрат имеет тенденцию быть диффузным, с плазматическими клетками, лимфоцитами и
лимфоидными фолликулами с трансформированными лимфоцитами. Воспалительный ответ на хламидию
также может быть смешанным, как с клетками острого, так и хронического воспаления. Также могут
присутствовать стромальные некрозы и реактивная атипия эпителия. Однако эти выраженные воспалительные
изменения не специфичны для хламидии, но их появление отражает наличие инфекции верхнего генитального
тракта и острого сальпингита. В одном исследовании показано, что нейтрофилы в эндометриальном
поверхностном эпителии и в просвете желез, вместе с плотным субъэпителиальным лимфоцитарным
инфильтратом, плазматическими клетками и центрами размножения, содержащими трансформированные
лимфоциты, являются признаками, которые предсказывают диагноз инфекции верхнего генитального тракта и
острого сальпингита. Нахождение одной или более плазматических клеток на 1 поле зрения при увеличении
х120 в строме и 5 или более нейтрофилов на 1 поле зрения при увеличении х400 в поверхностном эпителии
было сильно связано с инфекцией верхнего генитального тракта и сальпингита. Chlamydia trachomatis или
Neisseria gonorrheae чаще всего связаны с этими находками выраженного острого и хронического
воспалительного инфильтрата, хотя инфекция с C. trachomatis продуцирует большую концентрацию
плазматических клеток и больше лимфоидных фолликулов, чем N. Gonorrheae. В случае с плазмоклеточным
эндометритом наличие C. trachomatis инфекции может быть установлено с использованием ПЦР или
иммуногистохимически на парафиновых срезах.

Гранулематозное воспаление

Гранулематозное воспаление эндометрия является не частым. Часто процесс вызывается микобактерией,


особенно Mycobacterium tuberculosis, и инфекция обычно показывает развитую болезнь. Хотя в США редко, в
некоторых странах туберкулезный эндометрит является наиболее часто встречающимся в эндометриальных
биопсиях, предпринимаемых для оценки первичного или вторичного женского бесплодия, так как вовлечение
эндометрия отражает более широкое распространение болезни, которая также поражает фаллопиевы трубы в
большинстве случаев. Туберкулезный эндометрит также может вызывать анормальное маточное кровотечение
у постменопаузальных пациенток. При туберкулезе гранулематозный ответ различный. Часто гранулема не
некротизирующая. Хорошо сформированная гранулема может быть трудной для идентификации, пока
эндометрий не будет биопсирован в поздней секреторной фазе, когда гранулема имеет достаточно времени для
развития. Окружающая строма может показывать лимфоцитарный инфильтрат. Как при любой форме
воспаления железистое развитие может быть измененным, лишенным соответствующего секреторного ответа,
если биопсия взята в лютеиновую фазу.

120
Рис. 7.9. Гранулематозный ответ на инородное тело вследствие терапии в виде удаления эндометрия.
Хроническое воспаление с гигантскими клетками инородного тела окружают участок некроза. Некротический
центр содержит аморфный распад и отложения кальция, которые накопились вследствие термального удаления
доброкачественного эндометрия.

Рис. 7.10. Цитомегаловирусный эндометрит. Послеабортный соскоб показывает цитомегаловирусный


эндометрит. Единичные железистые клетки содержат выраженные темные ядерные включения и зернистые
цитоплазматические включения.

121
Кислотостойкое окрашивание иногда демонстрирует характерные микроорганизмы в эндометриальной
инфекции и культура свежей ткани или ПЦР парафинированных тканей может быть необходима для
установления диагноза. Грибковые инфекции, включая криптококкоз, кокцидиоидомикоз и бластомикоз,
изредка поражают эндометрий, вызывая гранулематозное воспаление. Цитомегаловирусная инфекция
встречалась в сочетании с плохо сформированными эндометриальными гранулемами. Саркоидоз также может
редко вызывать образование в эндометрии не некротизирующих гранулем. Некротизирующее гранулематозное
воспаление встречается вследствие гистероскопической терапии при удалении эндометрия. В дополнение к
гранулемам часто имеется реакция на инородные тела (Рис. 7.9).

Актиномикоз

Инфекция, вызываемая Actinomyces israelii, является другой редкой причиной эндометрита. Этот организм
типично находится при эндометрите, связанным с использованием внутриматочных средств. Их использование
сокращается в США, поэтому актиномикотический эндометрит также является не частым. Когда имеется
воспаление, связанное с актиномикозом, воспалительный ответ обычно является интенсивным, с
многочисленными плазматическими клетками, лимфоцитами и нейтрофилами, присутствующими всюду в
ткани. Микроорганизм показывает типичную морфологию серных гранул и может быть окрашен по Грамму и
серебрением с метиленамином.

Цитомегаловирус

Иногда эндометриальная биопсия показывает проявления цитомегаловирусной инфекции. Она может


появиться у пациенток с иммунным дефицитом или может быть найдена у женщин без известной патологии.
Независимо от иммунологического статуса ткань показывает характерные ядерные и цитоплазматические
включения в эпителиальных клетках и единичных эндотелиальных клетках (Рис. 7.10). Строма может
показывать разбросанный плазмоклеточный инфильтрат, но другие изменения, связанные с воспалением, такие
как веретенообразная реактивная строма, может не определяться. В одном случае были найдены мелкие, плохо
ограниченные, не некротизирующие гранулемы в эндометрии, но без видимых включений, хотя наличие вируса
было продемонстрировано с помощью ПЦР для вирусной ДНК.

Вирус герпеса

Герпевирус изредка поражает эндометрий, но он может возникать обычно как восходящий процесс при
цервикальной инфекции. Когда вирус имеется в эндометрии, он может вызвать очаговые некрозы желез и
стромы (Рис. 7.11). Диагноз устанавливается идентификацией клеток, которые показывают типичный
герпевирусный цитопатический эффект. Включения типа А (Cowdry) и многоядерные клетки с измененными
стекловидными ядрами могут быть обнаружены в железистом эпителии или строме в полях некроза (Рис. 7.12).
Некоторые невирусные изменения, включая оптические светлые ядра, связаны с наличием трофобластических
и цитоплазматических ядерных инвагинаций в реакции Ариас-Стелла (См. главу 3) могут поверхностно
напоминать герпевирусный эффект. Иммуногистохимическое окрашивание герпевирусного антигена может
быть полезным для документации наличия вируса.

Микоплазма

Были описаны морфологические изменения, связанные с микоплазмой, особенно с Ureaplasma urealyticum.


Воспаление при этом, обозначаемое «подострым очаговым воспалением», является едва различимым, но
характерным. В этом состоянии воспалительный инфильтрат пятнистый, очаговый и трудный для распознания.
Он лучше виден в среднюю секреторную фазу с 20 по 23 день, когда стромальный отек усиливает заметность
воспалительного очага (Рис. 7.13). Поля воспаления состоят в основном из лимфоцитов с макрофагами и только
редких плазматических клеток или нейтрофилов. Эти мелкие воспалительные очаги имеют тенденцию
располагаться сразу под поверхностным эпителием, вокруг спиральных артерий или прилежат к железам.
Хроническое поражение может выявиться гранулематозным. Биопсия, произведенная вне времени отечной
части секреторной фазы, может пропустить эту патологию, так как воспалительный инфильтрат может быть не
отличим от нормальной лимфоидной ткани эндометрия. Подострое очаговое воспаление также было связано с
наличием тазовых сращений.

Дифференциальный диагноз

Одной из наиболее трудных проблем в дифференциальном диагнозе эндометрита – это решить, когда
имеющиеся воспалительные клетки представляют истинное воспаление, или они являются частью нормального
клеточного инфильтрата эндометрия. Нормальные стромальные клетки могут напоминать плазматические
клетки, имеющие такие же размеры и эксцентрическое ядро. Цитологические признаки ядер отличают

122
стромальные клеток от плазматических, так как последние имеют характерное расположение хроматина в виде
циферблата часов.

Рис. 7.11. Герпевирусный эндометрит. Очаг некроза в секреторном эндометрии вследствие герпевирусной
инфекции. Имеются многоядерные клетки, показывающие вирусный цитопатический эффект. Пациента не
была с иммунодефицитом, но герпевирус также имелся в эндоцервиксе.

123
Рис. 7.12. Герпевирусный эндометрит. Ядра инфицированных клеток стекловидные и содержат включения
герпевируса.

Рис. 7.13. Подострое очаговое воспаление. Пятнистый хронический воспалительный инфильтрат, прилежащий
к железам и сосудам в среднем секреторном эндометрии. Имеются разбросанные плазматические клетки. Этот
образец связан с микоплазменной инфекцией.

Нормальные лимфоидные скопления и стромальные зернистые лимфоциты могут быть особенно трудными для
отличия от воспалительного инфильтрата, особенно, если ткань плохо сохранена. Нормальные лимфоидные
скопления, однако, являются широко разбросанными, располагаются возле базального слоя и не содержат
плазматических клеток. Стромальные зернистые лимфоциты равномерно распределены по всей строме и более
всего заметны в поздней секреторной фазе. Эти клетки имеют темное, неправильное ядро, которое часто
выявляется двудольчатым, их цитоплазма слабо зернистая. Стромальные зернистые лимфоциты нормально
возникают в ткани, лишенной других признаков воспаления, включая плазматические клетки, реактивную
строму и железы, вне фазы. Зернистые лимфоциты становятся особенно заметными в децидуализированном
гестационном эндометрии или в эндометрии, который показывает прогестиновый эффект, особенно когда
строма показывает децидуаподобную реакцию (См. главу 6). В этих случаях инфильтрат может быть настолько
выраженным, что невнимательное исследование его напоминает лимфоидный ответ, видимый в эндометрии. В
таких случаях отсутствие плазматических клеток особенно полезно для отличия этого образца от истинного
воспалительного ответа. Наличие децидуализированных стромальных клеток, обычно ограничивающих
атрофические железы, показывающие слабую секреторную активность, указывает на то, что процесс является
эффектом прогестерона или синтетического прогестина.
Нейтрофилы, подобно лимфоцитам, могут присутствовать без указания на инфекционный процесс. Они
нормально возникают в полях стромального некроза, связанного с кровотечением и в некротических тканях,
таких как децидуальная ткань или дегенерирующие полипы. Менструальный эндометрий также показывает
нейтрофильные инфильтраты как часть физиологического тканевого распада. Эти нейтрофильные
инфильтраты, вторичные к некрозам и распаду, не представляют собой инфекционного процесса. Они
распознаются и отличаются от воспаления, связанного с инфекцией, по отсутствию при этом инфильтрации в
эпителии, также как и по их связи с железистым и стромальным распадом. Отдельные нейтрофилы также могут
быть найдены только в просвете желез, но без инфильтрации эпителия. Этот феномен, по всей видимости,
вызван захватом клеточного распада из предыдущего цикла и его обнаружение не имеет существенного
значения.
Воспаленный эндоцервикс также может быть взят во время эндометриальной биопсии или выскабливания. Эта
ткань является загрязнением, которое не важно, пока эндометрий сам по себе свободен от воспалительного
инфильтрата. Очаги неспецифического цервикального воспаления обычно являются незначительным
компонентом ткани в эндометриальном образце. Часто имеется эндоцервикальный эпителий, показывающий

124
плоскоклеточную метаплазию или микрожелезистую гиперплазию, что помогает идентифицировать эти очаги
(См. главу 2).

Рис. 7.14. Псевдоактиномикотические лучистые гранулы. Эти гранулярные структуры поверхностно


напоминают зеленовато-желтые гранулы актиномикоза. Нитчатые структуры толще, чем нити актиномикоза и
не окрашиваются на микроорганизмы по Грамму или серебрением. Пациентке установлено внутриматочное
устройство во время биопсии. Эндометрий был не воспаленным.

Другое возможное загрязнение в биопсийном образце состоит из скопления «свободно плавающих»


гистиоцитов, которые не инфильтрируют эндометриальные железы или строму. Эти гистиоциты являются
ответом на внеклеточный муцин в эндоцервикальном канале или клеточные остатки в полости (См. главу 2).
Большие поля гистиоцитов могут быть найдены в соскобе вследствие церивикального стеноза с обструкцией
зева. При отсутствии воспалительного инфильтрата в эндометриальной строме, включающего плазматические
клетки, эти свободные гистиоциты не указывают на воспаление. Иммунное окрашивание этих клеток, такое как
лизозимом или КР-1, может быть полезным для демонстрации наличия этих клеток.
Псевдосерные гранулы, также известные как «псевдоактиномикотические лучистые гранулы», иногда
возникают внижнем женском генитальном тракте, особенно в сочетании с внутриматочными устройствами.
Эти лучистые структуры имитируют проявления истинных актиномикотических организмов, но фактически
представляют необычный ответ (феномен Splendore-Hoeppli) на инородные тела или бактерии (Рис.7.14).
Псевдосерные гранулы не окрашиваются по Грамму или с метиламиновым серебром, в то время как настоящие
актиномицеты окрашиваются ими. Эти своеобразные структуры не связаны с другими эндометриальными
изменениями, включая эндометриты, и не должны ошибочно путаться с актиномицетами.
Воспаленные железы могут показывать реактивные изменения с увеличением ядра и выраженными
ядрышками, цитологическими признаками, которые могут вызвать предположение о гиперплазии или опухоли
(Рис.7.8). Кроме того, веретенообразные реактивные стромальные клетки при эндометрите могут быть
трудными для отличия их от фиброзной стромы полипа или от десмоплазии при карциноме. Структура
трубчатых и одинаковых желез обычно сохраняется во время воспаления, и важно оценивать железы в
участках, не показывающих фрагментацию или распад. Другие фоновые патологические изменения, такие как
гиперплазия и карцинома, могут становиться вторично воспаленными, особенно, если поражение или связанное
с ним кровотечение является результатом потери цервикального слизистого барьера или расширения
внутреннего зева с вторичной инфекцией. Эти поражения будут сохранять типичную морфологию желез и
стромы, что поможет установить их диагноз в отсутствии воспалительного ответа. Не имеется данных о том,
что хроническое воспаление имеет существенную связь с возникновением или гиперплазии или карциномы
эндометрия. Полипы будут очаговой патологией, по крайней мере, с частичной выстилкой поверхностным
эпителием, и они обычно не содержат плазматические клетки до тех пор, пока не возникает вторичное
воспаление как результат его распространения в эндоцервикс.

125
Выраженный хронический эндометрит может продуцировать интенсивный лимфоидный инфильтрат с
крупными лимфоидными клетками иммунобластами, что может напоминать признаки злокачественной
лимфомы или лейкозный инфильтрат. Обычно при выраженном воспалении клеточный инфильтрат является
смешанным, с сочетанием плазматических клеток, нейтрофилов и лимфоидных клеток с формированием
фолликулов, в то время как лимфома или лейкемический инфильтрат состоят из относительно мономорфной
клеточной популяции. Вовлечение эндометрия при злокачественной лимфоме является редким в отсутствии
диссеминации болезни. Наиболее частой гематологической злокачественной патологией является вовлечение
эндометрия при неходжкинской лимфоме, обычно диффузного крупноклеточного типа, но это редкая находка в
биопсийных образцах (См. главу 11).

Клинические вопросы и составление отчета

Точный диагноз эндометрита является важным, так как наличие воспаления может установить причину
анормального кровотечения или необъяснимого бесплодия. Большинство случаев эндометрита не имеет
специфической этиологии, которая может быть определена при гистологическом исследовании биопсийных
образцов. Когда имеется воспаление, отчет, указывающий, что срез также показывает очевидную причину
воспаления, такую как проявления недавней беременности или органического поражения, такого как полип,
может быть полезным для последующего клинического ведения пациентки. Наличие таких поражений
помогает установить клиническую причину и значение воспаления.
Интенсивность воспаления также должна быть указана, особенно выраженное воспаление с нейтрофилами в
поверхностном эпителии, плотный подъэпителиальный стромальный лимфоцитарный инфильтрат и
лимфоидные фолликулы с трансформированными лимфоцитами, поднимающими вопрос с возможности
воспаление верхнего генитального тракта и сальпингита.
Специфические инфекции, такие как туберкулез или цитомегаловирус, должны четко указываться, когда они
имеются. Если проводилось специальное окрашивание микроорганизмов, результат должен быть отражен в
отчете.

Литература (Список из 51 наименования)

8. Полипы

Классификация и гистологические картины


Обычные полипы
Атипичная полиповидная аденомиома
Дифференциальный диагноз
Спайки
Клинические вопросы и составление отчета

Большинство полипов являются происходящими в результате очаговой гиперплазии базального слоя, хотя их
патогенез не достаточно понятен. Полипы возникают в широком возрастном диапазоне, но чаще у женщин в
четвертом и пятом десятилетиях жизни, становясь менее частыми после шестидесяти лет. Обычно они
присутствуют вместе с анормальным маточным кровотечением и указываются как причина кровотечения у 2%
- 23% пациенток, подвергшихся биопсии. Они также указывались как возможная причина бесплодия, или в
результате физического взаимодействия с имплантацией бластоцисты или в результате изменения развития
секреторной фазы эндометрия, делая её менее восприимчивой к имплантации эмбриона. Тамоксифеновая
терапия является фактором риска для эндометриальных полипов, и полипы являются наиболее частой находкой
у пациенток, получающих тамоксифен для лечения карциномы молочной железы (См. рис. 6.15).
Тамоксифеновые полипы могут быть множественными и крупными (Глава 6). Заместительная гормональная
терапия не является фактором риска для полипов. Крупные полипы, распространяющиеся в эндоцервикс, и
расширяющие внутренний зев, могут вызывать эндометрит.
В общем, полипы являются доброкачественным ростом без злокачественного потенциала. Атипическая
гиперплазия и отдельные случаи карциномы, включая серозную карциному, и даже смешанные
мезодермальные опухоли могут быть ограничены полипом. Более того, полипы сочетались с появлением
карциномы в некоторых исследования, они часто находились конкурентно с карциномой или определялись
более часто в доброкачественной эндометриальной биопсии, взятой до установления в последующем
карциномы. Тем не менее, полипы не считаются существенным фактором риска для развития карциномы.
Некоторые исследования находили, что гиперплазия, а не карцинома, чаще находилась в биопсийных образцах,
которые также содержали полипы. Большинство поражений успешно излечивается с помощью выскабливания
или гистероскопического удаления.
Большое различие в распространении полипов в отчетах отражает трудность в установлении гистологического
диагноза. Полипы часто являются фрагментированными и удаленными частично при выскабливании и поэтому
они могут быть трудными для распознания. Гистероскопия может быть полезной для подтверждения диагноза
126
полипа, хотя в одном исследовании, по крайней мере, 13% полипоподобных структур, видимых при
гистероскопии, не были подтверждены гистологически. Данная трудность в гистологической диагностике
полипов, возможно, связана с тем, что определение истинных полипов при гистероскопии не должным образом
классифицировалось при микроскопическом исследовании. Очаговые поражения, такие как полипы, часто
трудны для точной диагностики, и даже при выскабливании с расширением цервикального канала более 58%
полипов были пропущены по данным одного исследования. В нашей практике мы наблюдали большое
количество случаев, когда ограниченный биоптат выявлял только небольшое количество пролиферативного
или атрофического эндометрия, но при следующем исследовании более полного образца, часто с помощью
гистероскопии, выявлялся полип.

Классификация и гистологические признаки

Полипы сильно различаются по размерам, от микроскопических изменений в несколько миллиметров до


больших поражений, которые могут выполнять полость матки или выпадать через эндоцервикальный канал.
Обычно полипы являются мелкими и одиночными, но они могут быть большими и множественными. Железы и
строма эндометриальных полипов может показывать различные гистологические образцы. Для практических
целей полипы делятся на доброкачественные полипы и полиповидную аденомиому. Имеется пять
морфологических форм обычных доброкачественных эндометриальных полипов:
пролиферативный/гиперпластический, атрофический, функциональный, смешанный эндометриально-
эндоцервикальный и аденомиоматозный (Табл. 8.1). Эти типы часто взаимно перекрываются и имеют
небольшое клиническое значение, служа только демонстрации спектра морфологических форм, которые могут
быть видны. Обычные полипы также могут содержать очаговые поражения, такие как комплексная
гиперплазия, атипическая гиперплазия (См. главу 9) или карцинома (См. главу 10). Атипическая полиповидная
аденомиома представляет отдельную форму полипа, который должен быть выделен из вариантов обычных
полипов.
Несмотря на их разнообразные типы роста, все полипы показывают некоторые гистологические признаки,
которые содействуют их диагностике (Табл. 8.2).
Таблица 8.1. Гистологические типы эндометриальных полипов.

Обычные полипы
Пролиферативный/гиперпластический
Атрофический
Функциональный
Смешанный эндометриальный-эндоцервикальный
Аденомиоматозный
Атипическая полиповидная аденомиома

Таблица 8.2. Гистологические признаки полипов

Большие тканевые фрагменты


Полиповидная форма
Поверхностный эпителий на трех сторонах
Плотная строма, может быть фиброзной
Толстостенные артерии
Железы более неправильные, извитые и расширенные, чем нормальные железы
Железы имеют вид «вне фазы» или гиперпластических
Отдельные фрагменты, которые «стоят особняком» от имеющейся эндометриальной ткани

Один существенный признак полипа в биопсийном образце это наличие большого полиповидного фрагмента
ткани (Рис. 8.1 и 8.2). Эти большие фрагменты имеют тенденцию быть ограниченными с трех сторон
поверхностным эпителием. Полипозные фрагменты показывают ясное отличие от фрагментов нормального
эндометрия, который часто примешан. Строма в полипе может быть высоко вариабельной. Многие полипы
имеют плотную строму с тесно расположенными веретенообразными клетками, которые в общем напоминают
строму пролиферативного эндометрия (Рис. 8.3). Эта строма может выглядеть умеренно гиперцеллюлярной и
может быть возросшая митотическая активность. Редкие полипы показывают увеличенные атипические
стромальные клетки, которые напоминают доброкачественные атипические стромальные клетки, видимые в
других местах женского полового тракта, таких как влагалище (Рис. 8.4). Различное количество отечных и
миксоидных изменений также может быть найдено, и эти изменения особенно подчеркиваются в полипах,
связанных с применением тамоксифена (См. главу 6). Кроме того, толстостенные сосуды могут быть

127
выраженными в строме, особенно когда полип большой. Мелкие вены в поверхностной строме могут
становиться расширенными.
Железы в полипах являются различными по форме и имеют высоко вариабельную структуру. Они могут быть
очагово сгущенными. Железы теряют однообразную ориентацию нормальных эндометриальных желез и могут
терять их перпендикулярную ориентацию к поверхностному эпителию и располагаются параллельно
поверхности. В секреторном эндометрии неправильной формы железам часто не хватает нормального развития
и они имеют вид находящихся «вне фазы».
Поверхностный и железистый эпителий в полипах часто показывает эпителиальные цитоплазматические
изменения. Они включают реснитчатые клетки, эозинофильные, муцинозные и плоскоклеточные изменения
(Рис. 8.5 и 8.6). Цитоплазматические изменения обычно возникают в железах, но иногда они возникают на
поверхности, где они могут быть очаговыми или распространенными. Гиперпластические сосочковые
пролифераты (См. главу 9) были описаны как очаговый компонент полипов, обычно на поверхности.
В дополнение к этим характерным картинам, полипы могут показывать явления очагового железистого и
стромального распада, если они опережают в росте поддерживающие их сосуды или в результате тромбоза
расширенных поверхностных вен (См. главу 5). Хронические кровотечения ведут к отложению гемосидерина
или пенистым клеткам в строме. Иногда крупный полип будет показывать выраженный ишемический некроз
дистальной части. Специфические признаки каждого типа полипов, которые помогают в патологической
классификации, даны в следующем разделе.

Обычные полипы

Пролиферативный/гиперпластический тип

Пролиферативные/гиперпластические полипы являются наиболее частыми. Они очень различны по размерам и


могут измеряться до нескольких сантиметров в наибольшем размере (Рис. 8.1 и 8.2). Они часто
диагностируются только при микроскопическом исследовании. Независимо от размера, они имеют
неправильные пролиферирующие железы с псевдостратификацией ядер и митотической активностью (Рис.
8.3). Эти полипы обычно имеют умеренное количество промежуточной стромы между железами, но иногда
железы являются тесно расположенными.

128
Рис. 8.1. Доброкачественный полип. Железы в этом полипе пролиферативного/гиперпластического типа,
неправильные, строма плотная. По контрасту с другими тканевыми фрагментами, показывающими
атрофический эндометрий, этот большой полиповидный фрагмент ткани представляет собой полип.
Неправильный характер желез может имитировать простую гиперплазию.

Рис. 8.2. Доброкачественный полип. Неправильной формы железы напоминают таковые при гиперплазии,
включая кистозные и неправильные железы. По контрасту с диффузным процессом, который характеризует
гиперплазию, это была очаговая патология. Сохранившийся эндометрий был пролиферативным.

Рис. 8.3. Доброкачественный полип. При большом увеличении полип показывает неправильные железы с
пседостратифицированными ядрами. Плотная строма является признаком полипов. Наличие пролиферативного

129
эндометрия в других участках соскоба помогает отличить этот полип от гиперплазии, которая имеет тенденцию
быть диффузной.

Рис. 8.4. Доброкачественный полип с атипичными стромальными клетками. Часть доброкачественного полипа
с пролиферативными / гиперпластическими железистыми изменениями показывает возросшую стромальную
клеточность с увеличением ядер стромальных клеток. В отсутствии повышенной митотической активности или
других признаков малигнизации, их обнаружение не имеет значения.

Эти железы в общем напоминают таковые в нарушенном пролиферативном образце или гиперплазии без
атипии, и комплексной и простой, показывающих железы разной формы и размера (См. главу 9). Эти
неправильные железы могут также проявляться как очаговая гиперплазия на фоне пролиферативного или
атрофического эндометрия. Идентификация эндометрия, не вовлеченного в полип, особенно полезна для
точного диагноза пролиферативного / гиперпластического полипа, так как полип может быть в других
отношениях напоминающим диффузную гиперплазию. Эндометрий, не вовлеченный в полип, обычно является
пролиферативным или атрофическим, но иногда он секреторный у пременопаузальных женщин.

Атрофический тип

Атрофические полипы обычно видны у постменопаузальных женщин. Эти полипы содержат атрофические
железы, выстланные низким призматическим эпителием, не показывающим митотической активности. Железы
часто расширенные и кистозные, а строма является плотной и фиброзной (Рис. 8.7). Многие из этих полипов
явно представляют пролиферативные / гиперпластические полипы, которые не долго показывают
пролиферативную активность.

Функциональный тип

Эти полипы, подобно эндометрию вокруг них, являются гормональным ответом и показывают
пролиферативные или секреторные изменения (Рис. 8.8). Они возникают у пременопаузальных пациенток и
могут быть трудными для диагноза. В отличие от нормальных желез, железы в функциональных полипах
теряют их ориентацию к поверхностному эпителию и имеют случайное расположение. В хорошо
ориентированных фрагментах железы могут выявлять ветвление по направлению к поверхности в виде сосудов
листа. Строма в полипе может показывать отек или предецидуальные изменения, но часто является плотной и
не активной. Когда полипы имеют секреторные изменения, железы часто не так хорошо развиты как в
окружающем эндометрии (Рис. 8.9). В результате они имеют вид «вне фазы» и строма показывает возросший
отек и предецидуальное изменение. Некоторые образцы секреторного эндометрия с неравномерным

130
созреванием, возможно, представляют собой функциональные полипы, которые слишком фрагментированы для
точного диагноза.

Рис. 8.5. Доброкачественный полип. Полип с неправильными сгущенными железами и интенсивными


плоскоклеточными изменениями (стрелка). Доброкачественный эндометрий отдельно от полипа имеется в
левом верхнем углу.

131
Рис. 8.6. Плоскоклеточные изменения в полипе. Большое увеличение участка полипа показывает
неороговевающие плоскоклеточные изменения.

Смешанный эндометриально-эндоцервикальный тип

Некоторые полипы происходят из верхнего эндоцервикса и нижнего маточного сегмента и показывают


развитие желез обоих типов – и эндоцервикального и эндометриального (Рис. 8.10). У таких полипов имеется
тенденция иметь фиброзную строму, напоминающую строму нижнего маточного сегмента.

Аденомиоматозный тип

Такие полипы имеют гладкие мышцы в их строме, обычно в виде неправильных пучков и лент, проксимально
по отношению к толстостенным сосудам. Хотя имеются гладкие мышцы, железы окружены стромой. Эти
полипы обычно имеют пролиферативные / гиперпластические или функциональные железистые изменения.

Атипичная полиповидная аденомиома

Этот необычный и особенный полип характеризуется железами, выстланными атипическим эпителием и


окруженными гладкомышечными клетками и различным количеством фиброзной ткани (Рис. 8.11). Атипичная
полиповидная аденомиома обычно возникает у пременопаузальных или перименопаузальных женщин, со
средним возрастом около 40 лет. Пременопаузальные женщины часто бесплодные. Мы наблюдали такое
поражение у женщины в возрасте 56 лет, и имеется отчет о таком случае в возрасте 81 года. Некоторые случаи
были связаны с синдромом Тернера и являлись осложнением длительной эстрогенной стимуляции эндометрия.
Часто эти поражения возникают в нижнем маточном сегменте. Железы атипической полиповидной
аденомиомы располагаются случайным образом, но, в общем, не имеют выраженного сгущения или
расположения спина к спине. Они напоминают железы в простой атипической гиперплазии. Железистые клетки
имеют увеличенные стратифицированные и округлые ядра с пузырьковидным хроматином и выраженным
ядрышком (Рис. 8.12). Цитоплазма их эозинофильная и железы напоминают такие, что находятся при
атипической гиперплазии (См. главу 9). Очень характерным, хотя не специфическим признаком, является
наличие плоскоклеточных изменений (метаплазии), содержащих центральные неороговевающие гнезда
плоских клеток (Рис. 8.13). Центральные некрозы могут возникать в плоскоклеточных гнездах.
Гладкие мышцы окружают железы, и эндометриальная строма почти совершенно отсутствует. Гладкие мышцы
складываются в короткие переплетающиеся пучки, которые контрастируют с удлиненными пучками гладких
мышц, находимых в нормальном эндометрии или в аденомиоматозных полипах (Рис. 8.11 и 8.13).

132
Рис. 8.7. Атрофический полип с кистозными железами, выстланными атрофическим эпителием.

Рис. 8.8. Функциональный полип. Неправильные железы с ранними секреторными изменениями окружены
отечной стромой. Ножка полипа имеет плотную строму и толстостенные сосуды (стрелка).

Рис. 8.9. Функциональный полип. Фрагмент полиповидной ткани показывает неправильные секреторные
железы с плотной центральной стромой и поверхностным отеком. Эндометрий в других участках среза
показывает нормальную среднюю секреторную фазу. Вставка: железы показывают секреторный выброс, строма
плотная.

133
Гладкомышечный компонент может показывать повышенную митотическую активность с более чем два митоза
на 10 полей зрения при большом увеличении, но это не является доказательством цитологической атипии.
Гладкие мышцы диффузно реактивны по десмину.
Также как и при любом типе полипа, эндометрий, не вовлеченный в атипическую полиповидную аденомиому,
может быть высоко вариабельным и может показывать пролиферативные, секреторные, гестационные или
гиперпластические изменения. Полиповидная атипическая аденомиома часто присутствует в соскобе в виде
крупных фрагментов полиповидной ткани, смешанной с мелкими фрагментами не вовлеченного в процесс
эндометрия. Эндометриальная аденокарцинома изредка может развиваться в сочетании с атипической
полиповидной аденомиомой. Обычно эти карциномы не являются агрессивными и выскабливание может вести
к излечению. Атипичная полиповидная аденомиома без карциномы требует наблюдения, которое может
включать гистероскопию, повторное выскабливание и другие исследования для уверенности в полноте
удаления поражения.

Дифференциальный диагноз

Эндометриальные полипы могут быть трудными для идентификации в соскобах и часто пропускаются. Когда
образец большой и полиповидный, имеет поверхностный эпителий, покрывающий три стороны и содержит
плотную строму с толстостенными сосудами, диагноз является простым. Часто полипы являются
микроскопическими анормальностями или они сильно фрагментированы во время биопсийной процедуры. Из-
за фрагментации и отсутствия ясных диагностических признаков, дифференциальный диагноз часто включает
нормальный пролиферативный или секреторный эндометрий. Малозаметные признаки, включающие
неправильную форму желез, неправильное распределение, также как и некоторое уплотнение стромы, являются
полезными в распознании мелких полипов, которые смешаны с нормальным пролиферативным или
секреторным эндометрием. Тангенциальные срезы нормального эндометрия являются частым предметом
рассмотрения в дифференциальном диагнозе мелких и фрагментированных полипов. Базальный слой
эндометрия особенно может напоминать полип, так как имеет неправильные железы, плотную строму и
выраженные артерии. Однако базальный слой лишен слоя поверхностного эпителия и не имеет полиповидной
формы. Сосуды в базальном слое состоят из мелких скоплений базальных артерий, обычно в количестве шести
или более в поперечном срезе. Срезы на разных уровнях через тканевой блок часто показывают переход к
нормальному функциональному слою, если имеется вопрос о наличии базального слоя. Соответственно, если
ткань представляет истинный полип, ступеньчатые срезы часто выявляют поверхностный эпителий, по крайней
мере, локально.

134
Рис. 8.10. Смешанный эндометриально-эндоцервикальный полип. Этот полип возник у 60-летней женщины и
характеризовался неправильными расширенными железами в фиброзной строме. Вставка: Эпителий частично
эндоцервикального типа с призматическими слизистыми клетками.

Рис. 8.11. Атипическая полиповидная аденомиома. Неправильные атипические железы беспорядочно


расположены среди гладких мышц. Гладкие мышцы имеют характерный вид коротких, переплетающихся
пучков.

135
Рис. 8.12. Атипичная полиповидная аденомиома. Железистый эпителий является атипичным с увеличенными,
стратифицированными ядрами, которые имеют глыбчатый хроматин и выраженные ядрышки.

Рис. 8.13. Атипическая полиповидная аденомиома. Одна из цитологически атипических желез показывает
плоскоклеточное изменение с гнездом цитологически доброкачественного плоскоклеточного эпителия.
Мезенхимальный компонент состоит из коротких переплетающихся пучков гладкомышечных клеток.
Плоскоклеточные изменения могут быть выраженными в атипической полиповидной аденомиоме и могут даже
показывать очаги некроза. Плоскоклеточные изменения, даже с некрозами, не имеют прогностического
значения.

Фибробластический веретенообразный стромальный ответ, который возникает при эндометрите, может


напоминать фиброзную строму полипа. Однако при воспалении имеется инфильтрат из плазматических клеток
в строме, и эпителий также может быть инфильтрирован нейтрофилами.
Неправильная полиповидная ткань в результате прогестинового эффекта также может поверхностно
напоминать полип в биопсийном образце или в соскобе. Эти образцы обычно содержат атрофические железы и
децидуаподобную строму. Нахождение нормального эндометрия, смешанного с фрагментами полиповидной
ткани, является полезным для идентификации полипа в сомнительных случаях.
Диффузная гиперплазия (См. главу 9) является также включенной в дифференциальный диагноз полипа,
особенно полипов пролиферативного / гиперпластического типа. Как в полипах, так и при гиперплазии имеется
неправильная пролиферация желез с различным количеством стромы. Более того, гиперплазия часто становится
полиповидной. Однако гиперплазия является диффузным процессом, поражая весь или почти весь эндометрий,
в то время как полипы являются очаговыми и смешанными с нормальным, не гиперплазированным
эндометрием. Большинство полипов имеют характерную плотную строму и являются четко отличающимися от
окружающего, не вовлеченного в процесс, эндометрия. Однако в мелких биопсиях различие может быть
невозможным, и вопрос о представлении мелким полиповидным фрагментом ткани части полипа или
гиперплазии не может быть решен. Выскабливание с расширением цервикального канала или гистероскопия
могут быть необходимыми для точного диагноза.
Крупный полип с пролиферативными / гиперпластическими признаками также может напоминать
аденокарциному (См. главу 11), так как оба поражения являются полиповидными с гиперпластическими
железами. Аденосаркома типично имеет листовидные контуры с широкими сосочками, выстланными
поверхностным эпителием. По контрасту полип имеет гладкие контуры. Кроме того, аденосаркома, в отличие
от доброкачественного полипа, имеет более целлюлярную строму с увеличенной митотической активностью,
которая собирается в виде манжет вокруг желез. Полипы, в общем, имеют более плотную или фиброзную
строму, которая менее клеточна и имеет низкий митотический индекс. Крупные полипы типично имеют
толстостенные сосуды, которые отсутствуют в аденокарциноме.
Дифференциальный диагноз функционального полипа включает изменения вследствие овуляторной
дисфункции, такой как дефект лютеиновой фазы или эффект экзогенного гормона. Эти полипы показывают
секреторные изменения, которые не соответствуют фазе окружающего эндометрия. Функциональные полипы

136
состоят из фрагментов полиповидной ткани, покрытых поверхностным эпителием и содержащих плотную
строму и толстостенные сосуды. Окружающие фрагменты эндометрия, показывающие нормальные
секреторные изменения, особенно полезны для установления диагноза функционального полипа.

Рис. 8.14. Сращение. Внутриматочное сращение показывает неправильные железы в плотной строме. Это
поражение было идентифицировано при гистероскопии у 23-летней пациентки, при обследовании бесплодия.
Она не имела известных факторов риска для развития сращений.

Атипическая полиповидная аденомиома может напоминать хорошо дифференцированную карциному,


внедряющуюся в миометрий, так как показывает атипические железы в гладких мышцах. Однако железы в
атипической полиповидной аденомиоме не подходят полностью под критерии хорошо дифференцированной
аденокарциномы, так как не имеют таких признаков стромальной инвазии как решетчатый или сливной
характер роста (См. главу 10). Гладкие мышцы атипической полиповидной аденомиомы растут короткими
переплетающимися пучками по контрасту с удлиненными волокнами, видимыми в нормальном эндометрии.
Является чрезвычайно необычным нахождение умеренно или хорошо дифференцированной аденокарциномы,
прорастающей в мышечные волокна в соскобе эндометрия. Соответственно, атипические железы в соскобе,
окруженные гладкими мышцами представляют атипическую полиповидную аденомиому, пока не доказано
другое. Плоскоклеточные изменения являются обычными для атипической полиповидной аденомиомы, но
могут также появляться в аденокарциноме или гиперплазии. Однако в атипической полиповидной аденомиоме
с плоскоклеточными изменениями пораженные железы окружены гладкими мышцами, и это важный признак,
который помогает идентифицировать поражение (Рис. 8.13). Редкие экземпляры аденокарциномы,
возникающей в сочетании с атипичной полиповидной аденомиомой, показывают типичные эндометриоидные
образцы без гладких мышц, окружающих злокачественные железы.

Спайки

Эндометриальные спайки представляют собой пучки ткани, которая имеет вид мостика в полости матки. Они
могут состоять из фиброзной ткани, которая образовалась в результате воспаления, связанного с абортом или
беременностью и их наличие известно как синдром Ашермана. В этих случаях эндометрий в значительной
степени замещен пролиферацией фибробластов, но нахождение этого в биопсийном материале является
экстраординарно редким.
Мы изучали иногда другой тип внутриматочных сращений, сформированных пучками эндометриальной ткани
с плотной стромой и мелкими нереагирующими железами. Эта форма спаек обычно обнаруживается у
пременопаузальных женщин и их этиология неизвестна. Из-за того, что спайки состоят из плотной стромы и
слабо развитых желез, они могут быть неотличимы от фрагментов полипа (Рис. 8.14). Корреляция
137
гистологических картин с другой информацией, такой как гистероскопические находки, может быть
необходима для установления диагноза.

Клинические вопросы и составление отчета

Диагноз полипа является важным, так как его наличие часто предлагает объяснение анормального
кровотечения или значение утолщения эндометрия на УЗИ. С другой стороны, классификация полипов
является важной для патолога как цель для распознания, но мало важной для гинеколога при принятии
терапевтического решения. Фактически подклассификация полипов может быть не обязательным
усложнением патологического отчета. Обычно важно только указать наличие доброкачественного полипа.
Часто комментарий о состоянии эндометрия, не вовлеченного в полип, может быть полезным для гинеколога.
Например, выскабливание у постменопаузальной пациентки показывает полип и отдельные фрагменты
атрофического эндометрия; комментарий или диагноз, отражающий эти находки, является оправданным, так
как указывает на состояние эндометрия, не вовлеченного в первичное поражение. Этот тип объясняющего
комментария помогает гинекологу понять, что образец из полости матки был взят вне очагового полипа.
Когда диагностируется атипическая полиповидная аденомиома, в комментарий должно быть включено
описание поражения, так как большинство гинекологов не знакомы с этой патологией. Необходимо указать, что
поражение является доброкачественным и не представляет собой атипической гиперплазии или карциномы.
Иногда эндометриальный образец может давать ткань, по которой можно предполагать, а не утверждать о
наличии полипа. Мелкие образцы и сильно фрагментированная ткань может показывать картины,
предполагающие наличие полипа, но могут быть особенно трудными для точного диагноза. В ограниченных
образцах, мелких фрагментах полиповидной ткани неправильные железы могут представлять часть полипа или
они могут представлять часть гиперплазии. В таких случаях описательный диагноз, указывающий на наличие
анормальности, соединенный с микроскопическим описанием находок, является наиболее полезным для
клинициста. Если диагноз не ясный, дальнейшее исследование, включая расширение и выскабливание или
гистероскопию, может быть необходимым для установления правильного диагноза.

Литература (список из 49 наименований).

9. Эндометриальная гиперплазия, эндометриальная интраэпителиальная карцинома и


эпителиальные цитоплазматические изменения

Терминология и классификация гиперплазии


Эндометриальная гиперплазия
Гиперплазия без атипии
Атипическая гиперплазия
Дифференциальный диагноз
Поведение
Эндометриальная интраэпителиальная карцинома
Дифференциальный диагноз
Поведение
Эпителиальные цитоплазматические изменения (метаплазия)
Дифференциальный диагноз
Клинические вопросы и составление отчета

Эндометриальная гиперплазия является неинвазивной пролиферацией эндометрия, дающей в результате


морфологические картины желез неправильной формы и различных размеров. Это расстройство является
результатом постоянной избыточной эстрогенной стимуляции и клинически проявляется анормальным
маточным кровотечением. Иногда гиперплазия неожиданно встречается в биопсии, проведенной по другому
поводу, такому как оценка бесплодия до или во время заместительной гормональной терапии. Гиперплазия
может подражать широкому многообразию нормальных физиологических изменений, артефактам, вызванным
обработкой материала, доброкачественным органическим поражениям, и хорошо дифференцированной
аденокарциноме. Из-за того, что лечение этих состояний и различных форм гиперплазии может варьировать от
наблюдения до гистерэктомии, точный диагноз является очень важным.
Гиперплазия возникает наиболее часто у перименопаузальных женщин, так как они часто имеют
ановуляторные циклы, но также возникают и у постменопаузальных женщин, которые или имеют повышенный
уровень эндогенного эстрогена или получают экзогенный эстроген. Иногда гиперплазия может возникнуть у
молодых женщин, включая тинэйджеров, так как спорадическая ановуляция возникает в репродуктивном
возрасте и ановуляторные циклы являются частыми у подростков. В репродуктивном возрасте женщины с
хронической ановуляцией, связанной с синдромом Штейн-Левенталя (поликистозные яичника), особенно
склонны к развитию гиперплазии. Иногда гиперплазия возникает, когда нет явных эндокринных расстройств.
Недавние исследования показали, что имеется две формы гиперплазии, одна (атипичная) является

138
предшествующим аденокарциноме поражением, и другая форма (без атипии), самоорганичивающаяся в
большинстве случаев, с мало видимой прямой связью с карциномой.
Эпителиальная метаплазия является тесно связанной с гиперплазией, потому что так называемая метаплазия
возникает часто в гиперплазии. В большинстве случаев метаплазия представляет собой изменения эпителия или
дегенеративного или регенеративного характера или форму цитоплазматической дифференциации, а не
истинную метаплазию. Эти клеточные изменения не уникальны только для гиперплазии и возникают в
различных других условиях. Эти изменения часто маскируют клеточные картины гиперплазии и поэтому
усложняют интерпретацию.
Усовершенствования в классификации эндометриальной гиперплазии и связанных клеточных изменений
отражают наше возрастающее понимание эндометриальной патологии. Например, недавно описанная новая
патология, обозначенная термином «эндометриальная интраэпителиальная карцинома», которая не имеет связи
с эндометриальной гиперплазией, является предшественником серозной карциномы. Внедрение новой
терминологии и классификации, однако, всегда встречается с сопротивлением и утверждения, такие как «Я
привык понимать гиперплазию» выражают разочарование некоторых патологов и гинекологов, кто не
расположен к усвоению новой терминологии. Современная классификация и распознавание накладывающихся
не гиперпластических эпителиальных изменений фактически помогают в точной диагностике
предшественников эндометриального рака. Эта глава рассматривает современную классификацию и
морфологические картины этих поражений также как и их дифференциальный диагноз.

Терминология и классификация гиперплазии


Диагноз и лечение эндометриальной гиперплазии были излишне усложненными из-за использования широкого
многообразия терминов и гистологических классификаций. Термины, такие как «аденоматозная гиперплазия»,
«атипичная гиперплазия» и «карцинома ин ситу» применялись разными авторами для одинаковых поражений
и, напротив, различные исследователи использовали одинаковые термины для описания различных поражений.
Разграничение атипичной гиперплазии от хорошо дифференцированной аденокарциномы еще более затемнило
термин «карцинома ин ситу». Путаница в результате использования разных классификаций часто мешала
сравнению данных между учреждениями и создавала проблемы в общении между гинекологами и патологами.
Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) и Международное Общество Гинекологических Патологов
(патанатомов, специализирующихся на гинекологической патологии – прим. переводчика) выдвинули единую
классификацию эндометриальной гиперплазии, которая получила широкое одобрение (Табл. 9.1). Эта
классификация подразделяет гиперплазию на две категории – без цитологической атипии и с цитологической
атипией (атипическая гиперплазия). Сложность железистого строения имеет вторичное значение. Таким
образом, гиперплазия без атипии и атипическая гиперплазия подразделяются, каждая на категорию простой и
комплексной (сложной). Эти последние термины дают общую оценку степени железистого сгущения и их
неправильности.

Таблица 9.1. Классификация ВОЗ эндометриальной гиперплазии

Гиперплазия (без атипии)


Простая
Комплексная
Атипичная гиперплазия
Простая
Комплексная

Поражения, ранее классифицированные как «аденоматозная гиперплазия» и «карцинома ин ситу» были


оставлены. Пограничные поражения классифицировались или как атипичная гиперплазия или инвазивная
хорошо дифференцированная аденокарцинома. С использованием единой классификации, улучшившей
морфологические критерии, и лучшее понимание поведения этих поражений, диагноз гиперплазии в
биопсийном образце позволяет гинекологу индивидуализировать лечение пациентки. Недавние исследования
показали, что некоторая степень вариантов во внутриучрежденческих и межучрежденческих диагнозах
гиперплазии возникает. Кроме того, морфометрические исследования и молекулярный генетический анализ
клональности позволил некоторым исследователям предложить новую классификационную схему для
гиперплазии. В этой классификации пролифераты с малым риском или без риска развития в карциному
обозначаются термином «эндометриальная гиперплазия», а новый термин «эндометриальная
интраэпителиальная неоплазма (опухоль)» используется для обозначения поражений, истинных
предшественников карциномы. В настоящее время, однако, классификация ВОЗ, кажется, является наиболее
практичной и широко воспринятой.

Эндометриальная гиперплазия

Все типы гиперплазии характеризуются увеличением показателя соотношения желез к строме,


неправильностью формы желез, вариациями в размерах желез. Кроме того, имеется явная митотическая

139
активность, хотя её уровень вариабельный и может быть меньше, чем в пролиферативном эндометрии. Ткани,
полученной при выскабливании, может быть много, иногда достаточно для заполнения трех или более
тканевых кассет. С другой стороны, произведенная амбулаторная биопсия может дать только ограниченный
объем ткани.
Количество стромы, разделяющей железы, определяет, является ли гиперплазия простой или комплексной,
независимо от наличия атипии. Обычно при этом также имеется возросшая железистая комплексность.
Гиперплазия является обычно диффузный процессом, но может быть и очаговой, возможно, из-за местного
различия в содержании в эндометрии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов.

Гиперплазия без атипии

Простая гиперплазия

В простой гиперплазии многие, но не обязательно все, пролиферирующие железы являются растянутыми и


кистозными, неправильной формы и размеров и с разной степенью нерегулярного ветвления, со складчатостью
и мешковидностью, все еще разделенные обильной стромой (Рис. 9.1 и Табл. 9.2).
Цитологически, железистый эпителий напоминает пролиферативный эндометрий (Рис. 9.2). Клетки здесь
цилиндрические с амфофильной цитоплазмой и имеют псевдостратифицированные ядра, которые сохраняют их
ориентацию по отношению к подлежащей базальной мембране. Ядра овальные, с ровными контурами,
равномерно распределенным хроматином и мелким, незаметным ядрышком. Митотическая активность может
быть совершенно различной, но показатель митотической активности не влияет на диагноз простой
гиперплазии. Реснички (реснитчатые изменения клетки) часто видны вдоль края желез, так же как и вдоль
поверхностного эпителия. Плоскоклеточная метаплазия также может присутствовать, хотя это изменение
относительно нечастое в гиперплазии без атипии.
По определению значительное количество стромы присутствует в простой гиперплазии. Строма напоминает
строму нормальной пролиферативной фазы, состоящей из мелких, овальных клеток со скудной цитоплазмой.
Подобно железам, строма показывает митотическую активность. Когда гиперплазия является полиповидной,
строма может содержать толстостенные артерии, подобные видимым в полипах. В простой гиперплазии
расширенные сосудистые каналы (венулы) часто присутствуют в поверхностной строме сразу под
поверхностным эпителием. Патогенез этих изменений не полностью понятен, но проявления связаны с не
физиологичным, не цикличным ростом эндометрия.
Табл. 9.2. Морфологические признаки гиперплазии без атипии

Цитологические признаки
Ядра
Псевдостратифицированные
От сигаровидных до овальных с ровными контурами
Равномерное распределение хроматина
От мелкого до незаметного, ядрышко
Митотическая активность, вариабельное количество
Цитоплазма
Вариабельная, часто амфофильная
Железы
Неправильные, вариабельный размер, некоторые растянуты
Ветвящиеся, складчатые, мешотчатые
Простая гиперплазия
Беспорядочно располагающиеся в обильной строме
Комплексная гиперплазия
Тесно располагающиеся в уменьшенной строме
Весьма неправильные контуры
Часто сопутствующие признаки
Полиповидный рост
Реснитчатые клетки
Расширенные венулы
Распад и кровотечение

Морфологические проявления активного распада и кровотечения (См. Главу 5) также могут присутствовать
вокруг тромбированных расширенных венул.

140
Рис. 9.1. Простая гиперплазия. Неправильные железы показывают выраженные различия в размере и форме,
разделены обильной стромой. Отдельные кистозные железы присутствуют на этом участке.

Рис. 9.2. Простая гиперплазия. Ядра железистых клеток овальные, псевдостратифицированные с одинаковыми
очертаниями, лишенные цитологической атипии. Ядрышки нечеткие. Как железистые, так и стромальные
клетки цитологически подобны таким же пролиферативной фазы эндометрия. Обратить внимание на
митотические фигуры (стрелка).

Комплексная гиперплазия

По контрасту с простой гиперплазией, комплексная гиперплазия показывает более плотное сгущение желез.
Кроме того, железы могут демонстрировать взросшую структурную сложность с большей мешковидностью и
складчатостью (Рис. 9.3).

141
Рис 9.3. Комплексная гиперплазия. Железы тесно упакованы, лишены обильной стромы, наблюдаемой при
простой гиперплазии. Атипия отсутствует.

Рис. 9.4. Комплексная гиперплазия без атипии. Железы различные по размеру и отделены только небольшим
количеством стромы. Ядра овальные и псевдостратифицированные. Атипии нет.

Обычно железы расположены тесно друг с другом и часто спина к спине, хотя всегда с присутствием
небольшого количества промежуточной стромы (Рис. 9.4). Степень железистого сгущения, однако, это то, что
отделяет комплексную гиперплазию от простой. Кистозные железы могут быть в части эндометрия при
комплексной гиперплазии, и часто возникает смесь простой и комплексной гиперплазии.
Цитологически железы при комплексной гиперплазии идентичны таким при простой гиперплазии (Табл. 9.2).
Клетки являются псевдостратифицированными, с овальными ядрами, мелкими незаметными ядрышками и
вариабельным количеством митотической активности (Рис. 9.5). Следовательно, именно архитектура отделяет
простую и комплексную гиперплазию.

142
Рис. 9.5. Комплексная гиперплазия без атипии. Хотя железы отделены скудной стромой, ядра остаются
мелкими и псевдостратифицированными с овальными контурами, напоминающими клетки в нормальной
пролиферативной фазе. Ядрышки нечеткие.

Рис. 9.6. Комплексная атипическая гиперплазия. Слева – железы тесно расположены, с небольшой
промежуточной стромой. Справа – выстилающий эпителий показывает атипию, характеризующуюся круглыми,
стратифицированными ядрами. Цитоплазма эозинофильна.

143
Рис. 9.7. Комплексная атипичная гиперплазия. Железы сильно неправильные, но небольшое количество стромы
сопровождает каждую железу. Клетки показывают атипию со стратифицированными ядрами, которые имеют
заметные ядрышки. Вставка – ядра пузырьковидные с хроматином, сгущенным вдоль ядерной мембраны.
Клетки также имеют обильную эозинофильную цитоплазму.

Иногда железы являются в определенной степени сгущенными и неправильными, но расположенными не тесно


и не ясно, должен ли быть процесс обозначен простой или комплексной гиперплазией. Когда различие между
комплексной и простой гиперплазией не ясно, мы рекомендует классифицировать поражение как простую
гиперплазию.

Атипичная гиперплазия

Диагноз атипичной гиперплазии основывается на присутствии ядерной атипии. Архитектурно, атипическая


гиперплазия может иметь вид простой или комплексной. По контрасту с не атипичной гиперплазией, однако,
большинство случаев атипичной гиперплазии имеет комплексную архитектуру с тесно расположенными
железами (комплексная атипичная гиперплазия) (Рис. 9.6 - 9.10). Железы имеют тенденцию быть сильно
неравномерными по размерам и форме (Табл. 9.3).

Рис. 9.8. Комплексная атипическая гиперплазия. Комплексные железы тесно расположены, но каждая железа
имеет стромальное сопровождение с базальной мембраной. Сосочковые пучки эозинофильных клеток
выступают в просвет многих желез. Железистые клетки имеют эозинофильную цитоплазму и являются
стратифицированными.

144
Рис. 9.9. Комплексная атипичная гиперплазия. Железы не сильно извиты, но тесно расположены и варьируют в
размере и форме. Ядра стратифицированы.

Рис. 9.10. Комплексная атипичная гиперплазия. Высокое увеличение показывает железистые ядра с картинами
атипии. Ядра являются округлыми и пузырьковидными, с заметными ядрышками. Они беспорядочно
расположены, лишены их ориентации к подлежащей базальной мембране. Клетки содержат умеренное
количество бледной розовой цитоплазмы.

Таблица 9.3. Морфологические признаки атипической гиперплазии.

Цитологические признаки*
Ядра
Стратификация с потерей полярности
Увеличенные, округлые, с неправильной формой
Огрубление хроматина создает пузырьковидный вид
Заметные ядрышки
145
Митотическая активность, вариабельное количество
Цитоплазма
Диффузная или очаговая эозинофилия
Железы
Неправильные, вариабельный размер, некоторые расширены
Простая атипическая гиперплазия
Случайное расположение в обильной строме
Комплексная атипическая гиперплазия
Тесное расположение с уменьшенной стромой
Сильно неправильные контуры
Часто сопровождающие картины
Сосочковая складчатость в железах (не мостики)
Уменьшенная строма
Реснитчатые клетки
Плоскоклеточная метаплазия

* - атипичные ядра должны легко обнаруживаться, располагаться в большинстве клеток, выстилающих


пораженные железы.

Сосочковая складчатость или пучки, лишенные фибробластической ножки, могут выступать в просвет (Рис. 9.7
и 9.8). Даже с проявлениями сгущения желез в виде спина к спине, каждая железа имеет базальную мембрану с
тонким ободком стромы, отделяющей её от прилежащей железы. В некоторых случаях, однако, железы
располагаются широко (простая атипическая гиперплазия) (Рис. 9.11). Железы, показывающие отсутствие
цитологической атипии, могут быть смешаны с железами, показывающими цитологическую атипию.
Специфические ядерные картины атипической гиперплазии включают в себя стратификацию, ядерное
увеличение с изменением хроматина и ядрышек (Табл. 9.3). Ядра характерно показывают истинную
стратификацию, изменяющуюся в пределах от двух до четырех слоев, с потерей полярности по отношению к
базальной мембране, располагаясь беспорядочно, что контрастирует с псевдостратификацией при не атипичной
гиперплазии. Ядра являются увеличенными и скорее круглыми, чем овальными и могут иметь неправильную
ядерную мембрану (Рис. 9.7, 9.10 и 9.11). Хроматин располагается центрально и образует комки вдоль ядерной
мембраны, что дает отчетливый пузырьковидный вид, что является высоко характерным для эндометриальной
атипии. Ядрышки могут быть выступающими.

146
Рис. 9.11. Простая атипическая гиперплазия. Некоторые из желез являются кистозными, и имеется умеренное
количество промежуточной стромы. Некоторые из кистозных желез лишены ядерной атипии, но поражение
все-таки представляет атипическую гиперплазию. Вставка – ядра показывают атипию. Они круглые,
пузырьковидные, стратифицированные. В этом случае клетки лишены обильной эозинофильной цитоплазмы.

Эпителиальные клеточные изменения (метаплазия) часто находятся в атипической гиперплазии (см. ниже главу
Эпителиальные цитоплазматические изменения). Цитоплазма атипических железистых клеток часто является
обильной и эозинофильной. Эта эозинофилия, полезный признак, когда присутствует, не является специфичной
для атипичной гиперплазии. Иногда клетки в атипичной гиперплазии являются сильно стратифицированными,
так что эозинофилия цитоплазмы является менее заметной. Часто видны реснитчатые клетки, по крайней мере,
очагами, и другие эпителиальные изменения, такие как секреторные или слизистые изменения, иногда
присутствуют. Плоскоклеточная метаплазия может быть очаговой или интенсивной в атипичной гиперплазии.
Когда она присутствует, плоскоклеточная метаплазия иногда заполняет и растягивает железы, усиливая
сгущение и оставляя только частично ободок призматических железистых клеток (Рис. 9.12). Часто
плоскоклеточные клетки частично создают мостики в просвете, что придает образцу крибриформный вид.
Однако сам по себе плоский эпителий не влияет на прогноз. Цитологические признаки и архитектура желез, а
не наличие плоскоклеточного эпителия, определяют диагноз.
Атипичная гиперплазия может очагами присутствовать в ткани вместе с не атипичной гиперплазией.
Минимальные критерии для диагностики очаговой атипии не определены. Тем не менее, для очаговой атипии,
являющейся важной находкой, это должно быть ясно видно на фоне явно гиперпластических желез. В
сомнительных случаях, где имеется вопрос об очаговой атипии в простой или комплексной гиперплазии,
имеются часто атипичные ядра, очагами расположенные во многих железах. В других случаях явная атипия
имеется только в отдельных железах.

Рис. 9.12. Комплексная атипичная гиперплазия с плоскоклеточными изменениями. Многие из желез частично
заполнены неороговевающим плоским эпителием, который образует в просвете мостики. Имеется центральный
некроз плоскоклеточных изменений в железе, расположенной на рисунке внизу справа, находка, не имеющая
значения в диагнозе. Каждая железа отделена тонким ободком стромы.

В каждом случае диагностики атипической гиперплазии лучше ограничиться такими случаями, в которых явно
атипичные ядра действительно идентифицируются без тщательного исследования. В сомнительных случаях мы
рекомендуем, чтобы атипия не диагностировалась без явных атипичных ядер, располагающихся в большинстве
эпителия, выстилающего отдельные, хорошо определяемые железы в поперечных срезах. Поверхностный

147
эпителий должен быть исключен из оценки наличия атипии. Атипия не может быть воспроизводимо
подразделена по степеням в такие категории как слабая, умеренная и тяжелая.
В попытке увеличить диагностическую точность был предложен морфометрический подход к
предшественникам карциномы, основанный на компьютеризированной морфометрии. Наиболее часто
упоминается “D-Score” для «многовариантного счета разных признаков». Этот “D-Score” оценивает объемный
процент стромы, ветвление/извитость желез и ядерные вариации. Низкий “D-Score” сочетается с
клональностью. Интересно, объемный процент стромы (ОПС), является потенциально полезным параметром, с
ОПС ниже 55% вероятно наличие в поражении предшественника карциномы. Теперь оказывается, что
нахождение изменения соотношения желез к строме, что определяется объемным процентом стромы (ОПС)
менее 55% также может помочь в идентификации атипической гиперплазии в сомнительных случаях. Таким
образом, хотя морфометрия не является стандартным исследованием для оценки гиперплазии в большинстве
лабораторий, общая концепция низкого ОПС менее чем 55% может быть полезным параметром, включаемым в
оценку некоторых случаев.

Дифференциальный диагноз

Большое количество артефактов, так же как и многообразие доброкачественных и злокачественных


поражений, могут быть спутаны с гиперплазией, особенно в эндометриальных биопсиях. Артефактные
изменения желез включают фрагментацию во время биопсии или выскабливания, активное кровотечение со
спадением стромы, недостаточную ориентацию. С любым из этих артефактов железы могут иметь вид
неправильных и сгущенных при небрежном просмотре. Фрагментированные железы фазы пролиферации или
нормальной поздней секреции могут становиться тесно расположенными, дающими иллюзию сгущения,
дезорганизованных желез с неправильными размерами и формой. Артефакт «телескопии», являющийся
результатом расположения «железа в железе» часто появляется вместе с фрагментацией (См. главу 2). Это
изменение может быть спутано с гиперплазией, так как это часто появляется в пролиферативном эндометрии.
Железистый и стромальный распад и кровотечение искажают ткани, вызывая нерегулярное сгущение желез
вокруг полей коллапса, что может быть спутано с гиперплазией (См. главу 5). Более того, базальный слой
эндометрия имеет неправильные железы, которые местами напоминают железы при гиперплазии. Эта
потенциальная ловушка в интерпретации исключается уверенностью, что ткань, на которой основывается
диагноз, имеет интактные железы и строму без полей распада. Поверхностный эпителий является очень
важным анатомическим ориентиром ткани и может помочь уйти от артефактных изменений (См. главу 2).
Дезорганизованный пролиферативный эндометрий часто входит в дифференциальный диагноз гиперплазии,
особенно простой гиперплазии. Некоторые патологи используют термин «дезорганизованный
пролиферативный» избегая термина «гиперплазия» по отношению к случаю пациентки. Дезорганизованный
пролиферативный эндометрий имеет умеренную степень неправильности в образцах желез, чего не достаточно
для количественного критерия простой гиперплазии. Часто это изменение является результатом эстрогенной
стимуляции, которая вызывает очаговую железистую неправильность (См. главу 5). Иногда это также могло
быть применимо к умеренно неправильному пролиферативному эндометрию, что является трудным
классифицировать в мелких образцах, но может отражать наличие полипа или другой доброкачественной
очаговой аномалии, которая не полностью представлена в срезе. Мы используем термин, когда только
единичные железы являются растянутыми или ветвящимися, представляя собой не более чем редкие очаги в
функциональном слое. Другие поля показывают трубчатые или извилистые пролиферативные железы. Когда
имеется диффузная железистая неправильность, процесс лучше классифицировать как гиперплазию.
Полипы являются другим частым источником путаницы в дифференциальном диагнозе гиперплазии. Многие
полипы представляют собой очаговую гиперплазию на основе, которая содержит неправильные железы (См.
главу 8). Кроме того, они могут показывать реснитчатые клетки или плоскоклеточные изменения. Тем не менее,
они отличаются от гиперплазии, потому что они являются, в общем, не эстроген-связанной патологией. В
целом, полипы являются очаговыми поражениями, и окружающий их эндометрий является нормальным.
Полиповидная форма, плотная строма, толстостенные сосуды являются полезными признаками в распознании
обычного полипа. В заключение, это очаговая природа полипа, которая отделяет это поражение от более
диффузной гиперплазии. Иногда, однако, трудно провести это различие с определенностью в малой биопсии.
Повторное выскабливание и гистероскопия могут быть необходимыми для установления точного диагноза.
В атипичной гиперплазии дифференциальный диагноз является более широким, чем в не атипичной
гиперплазии. На одном конце спектра цитологические изменения атипии должны быть отличены от
доброкачественных анормальностей, таких как эозинофильные синцитиальные изменения. На другом конце
спектра дифференциальный диагноз включает хорошо дифференцированную аденокарциному, так как оба
поражения могут состоять из тесно расположенных желез с цитологической атипией. Типично
доброкачественные клеточные изменения, что имитируют атипию, дают в результате цитоплазматическую
эозинофилию, как и клетки атипической гиперплазии, также часто имеющие эозинофильную цитоплазму (См.
ниже, эпителиальные цитоплазматические изменения (метаплазия)).
Эндометриты могут со временем вызывать железистые изменения, которые имитируют гиперплазию с
атипией (См. главу 7). В случаях с выраженным воспалением, особенно с острым и хроническим, железы будут
показывать реактивные изменения с неравномерным распределением в реактивной, веретенообразной строме.
Реактивный процесс включает цитологические изменения с увеличенными, стратифицированными ядрами, но,

148
в общем, это ограниченные находки. При эндометрите железы не являются неправильными и сгущенными,
исключая артефактную фрагментацию. Обычно эти реактивные изменения связаны с воспалением,
возникающем у перименопаузальных пациенток.
Хроническое воспаление с плазматическими клетками может быть видно в гиперплазии и иногда
воспалительный инфильтрат является сильно выраженным. Это воспаление в гиперплазии, возможно,
появляется вторично при постоянном анормальном кровотечении или полиповидном росте ткани, так как эти
процессы могут расширять внутренний зев. Когда внутренний зев расширен, эндометрий является
восприимчивым к инфекции с воспалительным ответом. Соответственно, важно распознавать архитектурные и
цитологические характеристики гиперплазии и не расценивать изменения только как хронический эндометрит.
Атипическая полиповидная аденомиома (См. главу 8) также входит в дифференциальный диагноз, из-за того,
что в этом поражении железы являются высоко неправильными и цитологические изменения эпителия похожи
на таковые при атипической гиперплазии. В атипической аденомиоме гладкомышечные клетки вокруг желез
ставят её вне атипической гиперплазии. Вместо эндометриальной стромы, как это наблюдается при
гиперплазии, железы более широко разделены гладкомышечными переплетающимися пучками.
Иммуногистохимическая окраска на десмин или актин может помочь в диагнозе этого поражения,
демонстрируя гладкие мышцы.
Изредка эндометрий может показывать сосочковую пролиферацию, состоящую из сосочкового процесса с
фиброваскулярной ножкой и покрытую от кубического до низкого призматического эпителием без атипии и
незначительной, если никакой, митотической активностью (Рис. 9.13). Эти изменения, обозначаемые как
«сосочковая пролиферация» или «сосочковая гиперплазия» являются чрезвычайно необычными и получили
малое клинико-патологическое исследование с длительным временем последующего наблюдения. Были
идентифицированы как простые, так и комплексные сосочковые образцы с неизменным присутствием других
цитоплазматических изменений. Эти сосочковые пролифераты являются доброкачественными поражениями,
которые могут быть адекватно пролечены выскабливанием или полипэктомией.

Рис. 9.13. Очаговая сосочковая пролиферация в доброкачественном эндометриальном полипе. Очаг желез у
поверхности полипа показывает мелкие сосочковые пучки, выступающие в просвет. Вставка – при большом
увеличении сосочки имеют фиброваскулярную ножку и не показывают цитологической атипии. Этот «простой
сосочковый» образец, когда является очаговым в полипе, является доброкачественным и имеет неизвестное
клиническое значение.

149
Рис. 9.14. Штифтиковоподобный артефакт пролиферативного эндометрия. Соскоб пролиферативного
эндометрия показывает очаг, где железистый эпителий беспорядочный и стратифицированный. Хотя вид
тревожный на первый взгляд, этот артефакт типично появляется как очаговая находка на краю тканевого
фрагмента при выскабливании. Это изменение не представляет собой атипии. Вставка – железистые клетки
имеют вид штифтиковых, так как они стали обособленными (оторванными). Отдельные клетки показывают
митотические фигуры.
В дополнение к этим специфическим поражениям, которые могут быть спутаны с атипической гиперплазией,
встречаются случайно ситуации, в которых нормальный, не гиперпластический эндометрий может быть спутан
с атипической пролиферацией. Часто в таких случаях клетки, выстилающие железы пролиферативного
эндометрия могут казаться атипичными при высоком увеличении, ядра кажутся стратифицированными и
круглыми и показывают грубое распределение хроматина. Артефактное искривление ткани также может давать
изменения, которые поверхностно напоминают атипическую пролиферацию. Например, имеется не частый, но
своеобразный артефакт биопсии, в котором железистые клетки имеют вид стратифицированных со
штифтикоподобными проявлениями (Рис. 9.14). Кроме того, митотически активные клетки выступают в
просвет. Штифтикоподобный артефакт обычно вовлекает только несколько желез, обычно появляется на краю
тканевого фрагмента, в то время как остальная ткань свободна от артефакта. Он обычно находится во
фрагментах пролиферативного эндометрия и может быть спутан с атипией, пока не будет распознана
нормальная железистая архитектура в целом образца, и фрагментированные участки не будут исключены.
Когда подозревается атипия, важно идентифицировать поля с интактными железами и окружающей стромой.
Если имеется атипическая гиперплазия, железы должны иметь как архитектурные, так и цитологические
признаки, которые устанавливают диагноз. Если железы в этих очагах являются трубчатыми и лишены
неправильности контуров и изменения соотношения показателя желез к строме, видимая атипия вероятно не
имеет клинического значения. Также если ядра в полях с интактными железами и стромой лишены признаков
атипии, тогда диагноз атипической гиперплазии является сомнительным. В отдельных случаях
пролиферативный эндометрий может показывать очаги явного сгущения желез, в которых ядра видны
увеличенными и пузырьковидными, что является «атипичным». В таких случаях поля явно пролиферативного
эндометрия, показывающие идентичные ядра, указывают, что это не атипическая гиперплазия, и показывают
важность сравнения «атипических» клеток с нормальным пролиферативным эндометрием в таких образцах.
Несколько срезов на разных уровнях через тканевой блок может помочь разрешить сомнительный случай. Если
ступенчатые срезы не разрешают вопрос, тогда дополнительное исследование в виде повторного
выскабливания может быть необходимым, особенно если первый образец был получен при амбулаторной
биопсии.
Наконец, для патолога важно обдумывать клинические данные, когда внимание сосредоточено на отличии
нормальных вариантов и артефактов от истинной атипии. Атипическая гиперплазия является необычной для
пременопаузальных женщин, если они не имели в анамнезе ановуляции, связанные с ожирением или
поликистозным яичником. С другой стороны, атипическая железистая пролиферация стала более обычной у
перименопаузальных или постменопаузальных пациенток. Соответственно, очаги явной железистой клеточной
атипии у пременопаузальной женщины должны быть оценены очень осторожно, рассматривая возможность
артефакта. У постменопаузальных пациенток критичное исследование также необходимо, но с принятием во
внимание, что трудно уловимые изменения железистых клеток могут действительно представлять атипию.
Раз истинная атипия идентифицирована и доброкачественные поражения, которые имитируют гиперплазию,
исключены, дифференциальный диагноз включает хорошо дифференцированную аденокарциному. Диагноз
хорошо дифференцированной карциномы устанавливается легко, когда имеется инвазия в миометрий, но это
очень редко встречается в соскобе. Поэтому диагноз карциномы основывается на определении инвазии в
эндометриальную строму, что может быть плохо заметным изменением в хорошо дифференцированных
опухолях. Имеется три критерия, любой из которых идентифицирует эндометриальную стромальную инвазию:
1) неправильная инфильтрация желез, связанная с измененной фибробластической стромой
150
(десмопластический ответ); 2) сливающиеся железистые образцы в которых отдельные железы не разделены
Персестировал Прогрессировали
Типы гиперплазии Число пациенток Регрессировали и в карциному
число % число % число %
Простая 93 74 80 18 19 1 1
Комплексная 29 23 80 5 17 1 3
Простая атипичная 13 9 69 3 23 1 8
Комплексная атипичная 35 20 57 5 14 10 29
стромой, соприкасаются и образуют кружевные структуры; 3) выраженные сосочковые образцы. Увеличенная
степень ядерной атипии, митотической активности и стратификации в соскобах также связана с высокой
частотой карциномы, но имеет ограниченную ценность по сравнению с главным критерием - стромальной
инвазией. Эти три критерия для определения наличия инвазии, позволяющие диагноз атипической гиперплазии
или карциномы сделать более объективным, обсуждаются далее и иллюстрированы в следующей главе.
Эндометриальная интраэпителиальная карцинома, обсуждаемая позже в этой главе, также должна различаться
от атипической гиперплазии, так как это различные типы предшествующих поражений.

Поведение

Гиперплазия без атипии, простая или комплексная, обычно является самоограничивающимся поражением,
которое будет регрессировать. Атипическая гиперплазия, однако, связана с высоким риском для развития
аденокарциномы. В одном исследовании, изучившем не леченую гиперплазию в деталях, 80% как простой так и
комплексной гиперплазии без атипии, она регрессировала (Табл. 9.4). Более того, риск прогрессии в карциному
был незначительный, 1% для простой гиперплазии и 3% для комплексной гиперплазии. Приблизительно 60%
случаев атипической гиперплазии также регрессировали, но риск прогрессии в карциному был существенно
выше по сравнению с гиперплазией без атипии.

Таблица 9.4. Сравнительное развитие цитологических и архитектурных анормальностей у 170 пациенток.

В этом исследовании 8% случаев простой атипической гиперплазии и 29% комплексной атипической


гиперплазии прогрессировали в карциному. Эти различия в показателях прогрессии между простой и
комплексной атипичной гиперплазией не достигают статистической значимости, но в целом 23% прогрессии в
карциному атипической гиперплазии по сравнению с 2% гиперплазии без атипии имеет статистически
значимое различие. Соответственно, наличие атипии является наиболее важным прогностическим признаком
для эндометриальной гиперплазии. Другие исследования также нашли, что от 17% до 25% пациенток,
подвергшихся гистерэктомии вскоре после диагностирования атипической гиперплазии в биопсии, имели
хорошо дифференцированную аденокарциному в матке. Когда аденокарцинома присутствует, следуя за
биопсийным диагнозом атипической гиперплазии, опухоль почти всегда является хорошо
дифференцированной, очаговой и ограничена эндометрием или минимально прорастает в миометрий.

Эндометриальная интраэпителиальная карцинома

Эндометриальная интраэпителиальная карцинома (ЭИК) является предшественницей серозной карциномы.


Поражение характеризуется эпителиальными клетками, которые показывают выраженную ядерную
анормальность, идентичную той, что видна в серозной карциноме эндометрия, пока лишенной инвазивного
компонента. ЭИК обычно видна в эндометрии, примыкающем к серозной карциноме а также наблюдалась
примыкающей к злокачественной смешанной мезодермальной опухоли. Изредка ЭИК имеется без наличия
инвазивной карциномы. Изменения часть возникают в полипе.
Поражение также обозначалось как «карцинома ин ситу» и «маточная поверхностная карцинома», но термин
«эндометриальная интраэпителиальная карцинома» является более предпочтительным, так как эти поражения
могут редко метастазировать, даже в отсутствие инвазиной карциномы в эндометрии. В то же время может
быть трудным определить, когда сгущенные железы, включенные в ЭИК, являются инвазивными. В таких
случаях, если поражение размерами менее чем 1,0 см, оно обозначается как минимальная маточная серозная
карцинома (ММСК). Эти мелкие сомнительные инвазивные поражения, кажется, ведут себя как ЭИК.
По сравнению с атипической гиперплазией ЭИК не связана с гиперплазией и не обладает свойством типично
появляться в клинической ситуации возросшей эстрогенной экспозиции, но вместо этого определяется в
атрофичном эндометрии старых постменопаузальных женщин. ЭИК может демонстрировать плоские или
стратифицированные клетки с очень высокой степенью ядер, иногда с сосочковыми пучками. Поражение
вовлекает поверхностный эпителий и может распространяться в атрофические железы, показывая резкую
границу с нормальным эпителием (Рис. 9.15 и 9.16). Клетки являются полигональными и штифтиковыми с
сильно неправильными ядрами, имеющими грубый, в виде грязного пятна, хроматин. Митозы, включая
атипичные, легко видны. Клетки ЭИК сильно реактивные по р53 иммуногистохимически, отражая избыточную
экспрессию протеина р53 (Рис. 9.17). Эта находка тесно коррелирует с мутацией гена р53, который
151
определяется в более чем 80% случаев ЭИК и серозной карциномы. Иммуногистохимический маркер
пролиферации MIB-1, который окрашивает Ki-67 ядерный протеин, показывает очень высокий индекс
пролиферации в ЭИК и поэтому является другим полезным диагностическим инструментом.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз ЭИК в биопсийном образце включает инвазивную серозную карциному и


атипическую гиперплазию. ЭИК отличается от инвазивной серозной карциномы характером роста, с
сохранением нормальной поверхности и железистой архитектуры, так как поражение распространяется вдоль
эпителиальной поверхности. Этот характер роста является контрастом по отношению к неправильным
сосочкам и сливным железистым образцам откровенной серозной карциномы (См. главу 10). Как указано ранее,
в мелких поражениях (менее 1, 0 см), где трудно определить наличие инвазии, применяется термин ММСК.
ЭИК также не должна смешиваться с атипической гиперплазией даже несмотря на то, что оба поражения
состоят из не сливающихся желез, выстланных атипическим эпителием. ЭИК, по сравнению с атипической
гиперплазией, показывает намного большую степень ядерной анормальности с клетками, показывающими явно
злокачественные признаки и многочисленные митотические фигуры, включая атипические. Атипическая
гиперплазия, в сравнении, показывает меньшую степень ядерной анормальности. Кроме того, ЭИК часто
возникает на фоне атрофического эндометрия, тогда как атрофия является необычной в сочетании с
атипической гиперплазией. Иммунное окрашивание на р53 и Ki-67 протеин является полезным в отношении
ЭИК, но не для атипической гиперплазии, являющейся сильно и диффузно позитивной и по р53 и по Ki-67.

Рис. 9. 15. Эндометриальная интраэпителиальная карцинома. Высоко злокачественные клетки, выстилающие


поверхность эпителия и вовлекающие железы в атрофичном эндометрии. Степень ядерной атипии далеко
превышает видимую в атипической гиперплазии и напоминает видимую в серозной карциноме.

152
Рис. 9. 16. Эндометриальная интраэпителиальная карцинома. Отдельные железы выстланы
малигнизированными клетками высокой степени с ядрами, распределены среди атрофических желез. Ядра
стратифицированы, с сосочковыми пучками. Вставка – клетки имеют сильно увеличенные и неправильные ядра
с грязным хроматином и большими ядрышками.

Рис. 9.17. Эндометриальная интраэпителиальная карцинома, иммунное окрашивание р53. Железы выстланы
интраэпителиальной карциномой, показывающей диффузную и сильную реактивность по протеину р53 в ядрах
высокой степени.

Поведение

153
ЭИК часто находят в присутствии откровенной инвазивной карциномы, типично серозного типа. ЭИК или
серозная карцинома, ограниченные эндометрием, имеют, в общем, очень плохой прогноз. Однако
немногочисленные отчеты о случаях чистой ЭИК без инвазивного компонента были опубликованы, в которых
пациентки имели метастазы, включая внематочные органы. Даже микроскопическая болезнь была связана с
рецидивированием и смертью, несмотря на агрессивную химиотерапию. Следовательно, диагноз ЭИК в
эндометриальной биопсии является индикатором для дальнейшей оценки матки и хирургической стадии во
время гистерэктомии.

Эпителиальные цитоплазматические изменения (метаплазия)

Эндометриальные цитоплазматические изменения, обычно называемые метаплазией, часто возникают в


эндометрии. Термин «метаплазия» отражает трансформацию клеток в тип, нормально не обнаруживаемый в
данном органе. Согласно определению, большинство изменений, обычно классифицируемых как
эндометриальная метаплазия, не правомочны, как таковые. Следовательно, некоторые из цитологических
трансформаций эпителия, ранее определяемых как эндометриальная метаплазия, лучше классифицировать как
«изменение». Последний термин имеет преимущество в предложении описательного определения без
подразумевания специфического механизма развития. Так как эти «изменения» являются особенно обычными в
гиперплазии, важно, чтобы они распознавались и четко отделялись от более важных железистых
анормальностей. «Изменения» варьируют от плоскоклеточной трансформации до другой доброкачественной
цитоплазматической трансформации, такой как секреторноподобная вакуолизация, дегенеративный или
репаративный процесс. Эозинофильное синцитиальное изменение является примером этой последней группы.
Это изменение, описанное подробно в главе 5, является дегенеративным/регенеративным процессом,
связанным с распадом эндометрия.
Имеется пять общих типов цитоплазматической трансформации, которые возникают в эндометрии. Это
плоскоклеточное, реснитчатоклеточное, эозинофильное, муцинозное (слизистое) и секреторное
(светлоклеточное и штифтиковое) изменение. Терминология для этих изменений продолжает развиваться с
увеличением экспериментальных данных. Например, реснитчатоклеточное изменение обозначалось как
тубарная метаплазия, и термины эозинофильных и розовых клеток являются синонимами. Относительная
частота этих цитоплазматических изменений является трудной для определения. Реснитчатые и
плоскоклеточные изменения наиболее широко распознаются, но по нашим данным, наиболее частыми
неспецифическими клеточными изменениями является эозинофильное изменение.
Плоские и реснитчатые клетки, обычно находимые в эндометрии, являются признаком эстрогенной
стимуляции, особенно гиперплазии. Они также находятся в эндометриальной карциноме низкой степени, хотя
плоскоклеточная дифференцировка может возникать в сочетании с любой степенью эндометриальной
карциномы. Связь цитоплазматических изменений с гиперплазией и карциномой подтверждается тем, что
многие формы цитоплазматической дифференцировки или трансформации индуцируются хронической
эстрогенной стимуляцией. Однако цитоплазматические изменения также могут быть связаны с травмой,
полипами или воспалением. Изредка эти клеточные изменения могут быть найдены в атрофичном эндометрии
без другой известной, лежащей в их основе, патологии. Важно различать разные типы клеточных изменений и
определять, сопровождают они гиперплазию или нет, так как сами по себе эти изменения не обладают
неопластическим потенциалом.
Плоскоклеточная дифференцировка (плоскоклеточная метаплазия) часто является неороговевающей,
формирует так называемые морулы (клубочки, жемчужины) из-за их трехмерного изображения,
напоминающего плод тутового дерева (шелковицы). Плоский эпителий редко ороговевающий в гиперплазии,
ороговение возникает чаще в аденокарциноме с плоскоклеточной дифференцировкой (См. главу 10).
Неороговевающие клубочки имеют характерное проявление, формируют солидные гнезда светлых
эозинофильных клеток, выполняющих просветы желез (Рис. 9.12) (См. также главу 8 рис. 8.5; 8.6 и 8.13 и главу
10 рис. 10.16). Эти клетки имеют униформные, от круглых до овальных, ядра с мелкими ядрышками и редкими
или отсутствующими митозами. Ядра расположены центрально в плотной эозинофильной цитоплазме. Когда
плоскоклеточные изменения образуют клубочки, железы в основном заполняются круглыми, овальными
массами униформных клеток с нечеткими клеточными границами. Межжелезистые гнезда плоского эпителия
могут показывать центральный некроз, но эти картины не влияют на диагноз или прогноз заболевания.
Плоскоклеточные изменения преимущественно возникают в просвете желез, и в большинстве случаев
поверхностный эпителий показывает минимальное вовлечение. Поверхностные плоскоклеточные изменения
являются иногда вторичными по отношению к воспалению.
Реснитчатоклеточное изменения (тубарная метаплазия) в действительности не является истинной
метаплазией, так как реснитчатые клетки в норме присутствуют вместе с поверхностным эпителием, являясь
более многочисленными в пролиферативном эндометрии. Тем не менее, железы, выстланные реснитчатыми
клетками, не являются нормальными. Реснитчатые клетки обычно заметны в эндометрии, стимулированном
избыточным эстрогеном. Гиперплазия может присутствовать, а может не присутствовать. Эти клетки часто
разбросаны мелкими группами среди не реснитчатых призматических клеток, но иногда их много и они
выстилают большинство желез. Реснитчатые клетки имеют бледную эозинофильную цитоплазму (Рис. 9.18).
Просветный край этих клеток может показывать кутикулу из плотной цитоплазмы, формирующую
реснитчатые базальные края (Рис. 9.19). Часто ядра умеренно стратифицированы, они остаются цитологически

154
светлыми, круглой, овальной формы, с равномерным распределением хроматина и мелкими ядрышками.
Округление и небольшое ядерное увеличение, что характерно возникают, не должны расцениваться как
доказательство атипии. Митозы обычно не возникают в реснитчатых клетках.
Эозинофильноклеточные (розовые) изменения также являются обычными. Это изменение на самом деле
представляет некоторые типы цитоплазматической трансформации. Эозинофильные клетки могут быть
вариантом реснитчатых клеток, плоских клеток или онкоцитов, так же как и эозинофильного синцитиального
изменения. Все эти изменения не имеют клинических последствий сами по себе. Эозинофильная цитоплазма
также является частой картиной в железах в атипической гиперплазии и аденокарциноме низкой степени,
поэтому важно определять, имеется ли сосуществующий неопластический процесс.
Эозинофильноклеточные изменения, напоминающие реснитчатоклеточные изменения, являются
распространенными. В этой ситуации клетки являются призматическими или слегка круглыми и имеют
умеренное количество светлой розовой цитоплазмы, напоминающей цитоплазму реснитчатых клеток, но
лишены ресничек, выступающих в просвет (Рис. 9.20). Эозинофильноклеточные изменения также граничат с
плоскоклеточными изменениями в некоторых случаях; при таких обстоятельствах клетки круглые,
полигональные и похожи на мозаику, напоминают клетки, видимые в плоскоклеточной дифференцировке, но
лишенные солидного, клубочкоподобного характера роста. В других случаях эозинофильные клетки содержать
обильную зернистую цитоплазму, напоминающую онкоциты или клетки Гюртля, наблюдаемые в других
органах (Рис. 9.21). Эозинофильноклеточные изменения могут даже показывать разбросанные клетки с
небольшим количеством цитоплазматического муцина, подтверждая частичное сходство с
муцинозноклеточным изменением. Во всех этих формах эозинофильноклеточного изменения ядра являются
чаще более круглыми, чем овальными и до некоторой степени стратифицированными. Края клеток,
ограничивающие просвет железы, резко отграничены. Ядра более мелкие и более униформные и лишены
неправильной ядерной мембраны, конденсации хроматина вдоль ядерной мембраны и выступающих ядрышек,
что характерно для клеток с истинной цитологической атипией. Как и при других формах цитоплазматического
изменения, митозы исключительно редки.

Рис. 9.20. Эозинофильноклеточное изменение. Железа в доброкачественном полипе имеет клетки с обильной
эозинофильной цитоплазмой и мелкими круглыми, овальными железами. Клетки похожи на такие при
реснитчатоклеточном изменении, но они лишены видимых ресничек. Разбросанные цитоплазматические
вакуоли содержат муцин.

155
Рис. 9.21. Эозинофильноклеточное изменение. Эндометрий постменопаузальной пациентки показывает
частичное замещение атрофического эпителия клетками с обильной зернистой эозинофильной цитоплазмой,
напоминающих онкоциты. Ядра лишены признаков атипии, митотические фигуры отсутствуют. Это изменение
само по себе не имеет значения.
Изредка эозинофильноклеточные изменения появляются в не эстрогенных образцах, таких как атрофия (Рис.
9.21).
Как отмечено ранее, эозинофильное синцитиальное изменение не является метапластической трансформацией,
хотя все еще обычно описывается как таковое. В отдельных исследованиях эти клеточные изменения
описывались термином «сосочковая синцитиальная метаплазия», «поверхностное синцитиальное изменение»
или «ранняя» форма плоскоклеточной метаплазии. Классификация этих эозинофильных клеток как
метапластический феномен обосновывалась тем фактом, что синтициальное скопление эозинофильных клеток
в этом изменении поверхностно напоминает клетки плоскоклеточной метаплазии. Однако эозинофильное
синтициальное изменение не должно ошибочно расцениваться как плоскоклеточная метаплазия или «ранняя»
форма плоскоклеточной дифференцировки. Установление связи эозинофильного синцитиального изменения с
распадом и кровотечением указывает, что это изменение является скорее дегенеративным или регенеративным,
чем метапластическим. Синцитиальное изменение распознается по его выраженной локализации вдоль
поверхностного эпителия, хотя оно может также появляться в железах (См. главу 5; Рис. 5.5-5.8).
Эозинофильное синцитиальное изменение обычно сопровождается кариорексисом, нейтрофилией и
прилежащим железистым и стромальным распадом со спадением стромы. Более того, в этом изменении ядра
имеют беспорядочное расположение по сравнению с другими цитоплазматическими изменениями, где ядра
обычно имеют упорядоченное расположение.
Муцинозное изменение характеризуется наличием обильной муцинозной (слизистой) цитоплазмы,
напоминающей нормальные эндоцервикальные железистые клетки (Рис. 9.22). Часто с этим изменением
эпителий также вовлекается в мелкие сосочковые выступы. Этот образец не является обычным как другие
цитоплазматические изменения и наблюдается чаще в сочетании с атипичной гиперплазией (Рис. 9.23) или
карциномой. Эти клетки являются призматическими с базальным ядрами и обильной бледной супернуклеарной
цитоплазмой, содержащей муцин. Гистохимические окраски, такие как муцикармин или Шифф реакция с
пищеварительной диастазой, демонстрируют обильную цитоплазматическую слизь (муцин).

156
Рис. 9.22. Муцинозное изменение. Клетки железистого эпителия содержат вакуоли слизи в супрануклеарной
цитоплазме, напоминая эндоцервикальные клетки.

Как при реснитчатоклеточном изменении и эозинофильном изменении ядра остаются мелкими и


униформными, хотя они могут содержать мелкие ядрышки. Митотические фигуры являются не частыми. Очень
редко муцинозные изменения могут включать трансформацию в бокаловидные клетки и изменения
обозначались как «кишечная метаплазия». Эти изменения в виде бокаловидных клеток должны
дифференцироваться от истинного толстокишечного эпителия, который изредка ненамеренно получается из
матки при перфорации её во время выскабливания или биопсии. Некоторые исследования эндометриальной
муцинозной пролиферации обнаружили, что муцинозное изменение возникает во всем морфологическом
спектре от слабых цитологических изменений в простой муцинозной пролиферации до муцинозной карциномы.

Рис. 9.23. Муцинозное изменение в атипической гиперплазии. Клетки имеют умеренное количество светлой
супрануклеарной цитоплазмы, содержащей муцин. Железы неправильные, тесно расположенные и показывают
ядерную атипию, картина комплексной атипичной гиперплазии.

157
Рис. 9.24. Секреторное изменение. Железистые клетки имеют обильную вакуолизированную цитоплазму в этом
эндометрии с железистым и стромальным распадом. Пациента не беременна. По сравнению с муцинозным
изменением цитоплазматические вакуоли неправильные и клетки имеют зазубренные края просвета.

Отсутствие цитологической атипии и архитектурной комплексности в простой муцинозной пролиферации было


связано с низким риском развития неоплазмы. Напротив, поражение, показывавшее архитектурную сложность
или цитологическую атипию, но не четко неопластичное, было связано с сочетанием или последующим
существование хорошо дифференцированной аденокарциномы. Следовательно, важно идентифицировать
фоновые цитологические и архитектурные картины, когда сопоставляются с муцинозными изменениями в
биопсии. Когда неожиданное поражение показывает тревожные архитектурные и цитологические картины, эта
анормальность может быть обозначена как «комплексная атипическая муцинозная пролиферация» с
комментарием, что это является существенным риском для хорошо дифференцированной карциномы в матке.

Секреторные и светлоклеточные изменения являются очень нечастыми, исключая эффект, связанный с


применением прогестина. Это обычно очаговое изменение, ограниченное отдельными железами. Согласно
определения, клетки содержат светлую, богатую гликогеном цитоплазму и напоминают клетки секреторного
или гестационного эндометрия (Рис. 9.24). Редко клетки приобретают штифтикообразный вид с ядрами,
выступающими в просвет железы, что напоминает реакцию Ариас-Стелла (Рис. 9.25). Секреторные / светлые
клеточные изменения обычно возникают в эндометрии, который показывает эстрогенные эффекты,
изменяющиеся от пролиферации до карциномы. Иногда секреторный эндометрий показывает экстенсивные
цитоплазматические светлые клеточные изменения, которые превышают количество вакуолизации, видимой во
время нормальной лютеиновой фазы менструального цикла и также могут быть предметом обсуждения как
формы светлоклеточных изменений.
Диффузные секреторные изменения иногда возникают при гиперплазии, и это было названо «секреторной
гиперплазией» (Рис. 9.26). Этот процесс может наблюдаться у пременопаузальных или перименопаузальных
пациенток с гиперплазией, кто имеет спорадические овуляции, или был пролечен прогестинами. Однако
имеются примеры обнаружения таких изменений без признаков или овуляции или использования экзогенных
прогестинов. Независимо от причины, при секреторной гиперплазии железы сохраняют измененную
архитектуру гиперплазии, но они также показывают секреторные изменения с вариабельной
вакуолизированной цитоплазмой и секрецией в просвет. Атипия является трудной для распознания в этих
случаях, так как секреторные изменения являются результатом дифференцировки секреторных желез, которые
вызывают образование более светлых изменений. Кроме того, наложение секреторных изменений может
увеличить извитость желез, осложняя оценку их сгущенности. В таких случаях необходима повторная биопсия
для оценки эндометрия после прохождения секреторных изменений.

158
Рис. 9.25. Штифтиковые секреторные изменения. Клетки показывают штифтиковый вид, который напоминает
секреторный выброс или реакцию Ариас-Стелла, при которых секреторные вакуоли отсутствуют, и
неправильные ядра выступают в просеет железы.

Дифференциальный диагноз

Плоскоклеточные, реснитчатые и различные типы эозинофильноклеточных изменений могут поверхностно


напоминать эпителий при атипической гиперплазии или даже хорошо дифференцированной аденокарциномы,
так как они имеют светлую, часто розовую цитоплазму и ядра, выглядящие стратифицированными. Слишком
осложняя вопрос, эти изменения часто возникают в эндометрии. Фактически метаплазия в отсутствие лежащего
в основе пролиферативного процесса является совершенно необычной, исключая реснитчатые изменения
поверхностных клеток. Когда эти изменения возникают в гиперплазии, их распознание и разграничение от
истинной железистой атипии требует внимания к ядерным характеристикам. При атипии ядра являются
увеличенными и округлыми с центральным везикулярным хроматином и неправильной ядерной мембраной.
Обычно ядра являются стратифицированными. Эти цитологические находки контрастируют с относительно
слабыми ядерными изменениями различных клеточных цитоплазматических изменений. Митозы являются
очень нечастыми в последних, другой полезный признак в дифференциальном диагнозе.
Цитоплазматические изменения могут возникать в доброкачественном, не гиперпластическом эндометрии,
включая пролиферативный или секреторный эндометрий или в других условиях, таких как эндометрит или
полипы. Эозинофильноклеточные изменения также могут возникать очагово в атрофическом эндометрии. В
этих ситуациях отсутствие гиперпластической железистой архитектуры является полезным в распознании этих
изменений как случайного процесса, без биологического значения. Поэтому важно оценить общую
конфигурацию желез и быть уверенным, что интактный эндометрий без железистого и стромального распада
изучен, для определения, имеются или нет вариации в цитологических картинах, представляющих
неспецифические «изменения» или более существенные изменения.

159
Рис. 9.26. Секреторные изменения при гиперплазии. Железы в комплексной атипической гиперплазии
показывает экстенсивно вакуолизированную цитоплазму, обозначающие секреторные изменения. Секреторные
изменения маскируют некоторые из признаков атипии, так как клетки теряют их псевдостратифицированные
ядра и эозинофильная цитоплазма вторична к цитоплазматическим вакуолям. В этом случае ядерная атипия
была лучше видна в других участках. Такие изменения часто являются результатом прогестиновой терапии до
биопсии, но могут появляться без такого анамнеза.

Иногда в биопсийных образцах мелкие, разделенные фрагменты ткани могут содержать поля
плоскоклеточных, эозинофильных или муцинозных изменений которые, предполагают более существенную
патологию, даже при отсутствии желез с идентифицируемой атипией. Такие очаги особенно вызывают
беспокойство, когда они появляются у постменопаузальных пациенток, так как их эндометрий должен быть
атрофичным. Отдельные фрагменты плоского или слизистого эпителия могут отражать наличие более
существенной патологии, включая атипическую гиперплазию или даже аденокарциномы, которые не адекватно
отражены во взятом образце. Дальнейшее исследование, обычно с расширением и выскабливанием, может быть
необходимым для определения существенной очаговой патологии.
Секреторные изменения при гиперплазии должны быть отличены от образцов нормальной секреторной фазы,
которые выглядят не нормально из-за фрагментации, случайной ориентации или сгущения (артефактного или
реального), так как они являются более обычными, чем эта редкая форма гиперплазии. Ориентация ткани
относительно поверхностного эпителия, окружающей стромы и базального слоя является необходимой для
исключения этой ловушки (См. главу 2).

Клинические вопросы и составление отчета

Пациентки с гиперплазией обычно имеют анормальное маточное кровотечение и диагноз устанавливает


причину кровотечения. В диагнозе гиперплазии должно указываться на наличие или отсутствие атипии. Хотя
терминология ВОЗ принята и широко используется, некоторые патологоанатомы предпочитают использовать
терминологию, к которой они привыкли. Также гинекологи, которые не знакомы с современной
классификацией, могут нуждаться в разъяснении терминологии и корреляции с определениями гиперплазии,
которые они использовали ранее. Мы рекомендует использовать терминологию ВОЗ в первую очередь и
указывать другие термины в скобках.
Если имеется атипическая гиперплазия, гинеколог будет озабочен о возможности аденокарциномы, так как эта
патология является определенным фактором риска для аденокарциномы. Даже очаговая атипия несет большой
риск для наличия или последующего развития аденокарциномы. Напротив, гиперплазия без атипии имеет
незначительный злокачественный потенциал, и часто полезно добавить в этих диагнозах, что атипии не
обнаружено. Гиперплазия, особенно без атипии, может лечиться консервативно, так как эти поражения
160
являются самоограничивающимися. Пациентки с поликистозными яичниками или постменопаузальные
пациентки с заместительной гормональной терапией обеспечиваются особенно тщательным наблюдением.
Атипическая гиперплазия не требует обязательной гистерэктомии. Это поражение может лечиться
медикаментозно угнетающей прогестиновой терапией у молодых женщин, которые хотят сохранить
фертильность и у старых женщин, которым хирургическое вмешательство противопоказано. Однако
необходимо тщательное наблюдение с эндометриальными биопсиями за пациентками, лечащимися
медикаментозно.
Разделение случаев гиперплазии на простую и комплексную менее важно, чем определение наличия или
отсутствия атипии. Часто участки простой гиперплазии и комплексной гиперплазии смешаны, и эти поражения
должны классифицироваться как смешанная простая и комплексная гиперплазия. По контрасту, почти все
атипические гиперплазии являются комплексными. Они могут сосуществовать с не атипической гиперплазией,
но диагноз должен основываться на более худшем поражении.
Эндометриальная интраэпителиальная карцинома является относительно не частым диагнозом, и клиницист
может быть не знаком с этой патологией. Соответственно, важно указать значение этого диагноза. Гинеколог
должен понимать, что это поражение четко отличается от атипической гиперплазии, и, несмотря на отсутствие
инвазии, может быть связано с метастатической болезнью вне матки. Так как связь с серозной карциномой, или,
возможно, злокачественная смешанная мезодермальная опухоль с серозными признаками, эти пациенты
должны подвергаться гистерэктомии и тщательному стадированию. Клеточные цитоплазматические изменения
(метаплазия) должны быть ясно отделены от гиперплазии, так как они не влияют на прогноз. Изменения, такие
как реснитчатоклеточные и эозинофильные клеточные изменения, обычно не тре