PHARMACOLOGIE Thérapie 2003 Jan-Fév; 58 (1): 5-14

0040-5957/03/0001-0005/$30.00/0

© 2003 Société Française de Pharmacologie

Mécanismes d’action des statines et

des fibrates
Mechanism of Action of Statins and Fibrates
Patrick Duriez
Département de Recherche sur l’Athérosclérose, Institut Pasteur de Lille et Faculté de Pharmacie, Université de Lille 2,
Lille, France

Résumé Les statines et les fibrates constituent les deux classes majeures d’hypolipémiants. Les statines sont utilisées
dans le traitement des hypercholestérolémies essentielles et des hyperlipidémies mixtes, alors que les fibrates
sont employés dans celui des hypertriglycéridémies, mais aussi des hyperlipidémies mixtes. Certains fibrates
diminuent le LDL-cholestérol. Les statines inhibent l’activité de l’HMG-CoA réductase et donc la synthèse du
cholestérol intracellulaire. La baisse de la concentration de cholestérol intracellulaire qui résulte de l’inhibition
de l’HMG-CoA réductase active le facteur SREBP-2 qui stimule la transcription du gène du LDL(B/E)-récepteur
et provoque la surexpression de ce récepteur dans le foie. L’augmentation de l’activité hépatique du LDL(B/E)-
récepteur augmente la clairance des LDL plasmatiques et provoque la baisse des concentrations du LDL-
cholestérol.
Les effets des fibrates sur le métabolisme des lipides sont liés à leur capacité de stimuler le PPARα qui active
l’expression de nombreux gènes, contenant un PPRE dans leur promoteur, impliqués dans ce métabolisme.
Les fibrates diminuent les concentrations des triglycérides plasmatiques en inhibant la synthèse des VLDL-
triglycérides grâce à leur capacité de stimuler l’expression des gènes codant pour les enzymes impliquées dans
le catabolisme intracellulaire des acides gras (FAT, FATP…, enzymes de la bêta-oxydation mitochondriale et
lysosomiale). Ils diminuent également les triglycérides plasmatiques en augmentant la lipolyse des triglycérides,
des VLDL et des chylomicrons grâce à leur capacité de stimuler l’expression de la lipoprotéine lipase et d’inhiber
celle de l’apolipoprotéine C-III. Les fibrates augmentent les concentrations de HDL-cholestérol en stimulant
l’expression des gènes de l’apo A-I et de l’apo A-II et en diminuant le transfert des esters de cholestérol des
HDL vers les VLDL.
Mots clés : statines, fibrates, dyslipoprotéinémies, PPARα

Abstract Statins and fibrates constitute the two major families of hypolipidaemic drugs. Statins are widely used in the
treatment of patients with pure hypercholesterolaemias and mixed dyslipidaemias while fibrates are used to
treat hypertriglyceridaemias and mixed hyperlipidaemias. Some fibrates efficiently reduce low density-lipopro-
tein (LDL)-cholesterol. Statins inhibit HMG-CoA reductase and decrease cellular cholesterol synthesis. The
resulting lower intracellular cholesterol concentrations suppress the capacity of Insing-1 and Insing-2 to inhibit
the interaction of SCAP with SREBP-2 in the membrane of the endoplasmic reticulum and the formation of the
SCAP: SREBP-2:SP-1 complex. When formed, this complex migrates towards the Golgi where activated SP-1
and SP-2 protease cleave SREBP-2 to give a free NH2-terminal-SREBP-2 peptide which migrates towards the
nucleus. In the nucleus, this free NH2-terminal-SREBP-2 peptide binds to the SRE contained in the promoter
of the gene of the LDL(B/E)-receptor and induces the transcription of this gene, and the over-expression of the
LDL(B/E)-receptor in the cytoplasmic plasma membrane of hepatocytes. The over-expression of the LDL-re-
ceptor in the liver increases the clearance of circulating LDL, decreasing the LDL-cholesterol plasma levels.
Fibrates decrease plasma triglycerides by decreasing their hepatic synthesis and increasing their catabolism.
They decrease the triglyceride-very low density-lipoprotein (VLDL) synthesis through their capacity to increase
the β-oxidation of fatty acids in the liver. They increase the plasma triglyceride catabolism by inducing the
6 Duriez

lipoprotein lipase gene transcription and decreasing the apoC-III gene transcription. Fibrates increase high
density-lipoprotein (HDL)-cholesterol by increasing apoA-I and apoA-II gene transcription. These bio-molec-
ular effects of fibrates are entirely due to their capacity to activate PPARα and to induce the over expression of
genes containing a PPRE in their promoter.
Therefore, the mechanism of action of the statins and fibrates depends on their capacity to modulate the
expression of genes controlling the lipoprotein metabolism.
Keywords: statins, fibrates, dyslipoproteinaemias, PPARα

Texte reçu le 8 novembre 2002 ; accepté le 19 décembre 2002

1. Introduction
Le traitement pharmacologique des dyslipoprotéinémies re-
pose essentiellement sur l’utilisation des inhibiteurs de l’HMG-
CoA réductase (statines) et des activateurs de PPARα (fibrates).
Les statines sont utilisées en cas d’hypercholestérolémie es-
sentielle (augmentation isolée du LDL-cholestérol) [type IIa] ou
lorsque l’hypercholestérolémie est associée à une hypertrigly-
céridémie [augmentations du LDL-cholestérol et des VLDL
(hyperlipidémie de type IIb) ou augmentation des lipoprotéines
résiduelles (remnants, IDL) résultant du catabolisme des VLDL
(hyperlipidémie de type III)]. Certaines statines sont prescrites en
prévention primaire ou secondaire de la maladie coronaire.
Les fibrates sont utilisés dans le traitement des hypertrigly-
céridémies pures (types IV et V) et dans les hypercholestéro-
lémies mixtes (types IIb et III). Certains fibrates diminuent le
LDL-cholestérol et sont également employés dans les hypercho-
lestérolémies essentielles (type IIa) [fénofibrate, ciprofibrate].
Ces deux classes de médicaments contrôlent directement
(fibrates) ou indirectement (statines) l’expression des gènes
impliqués dans la régulation du métabolisme des lipides et des
lipoprotéines.
2. Mécanismes d’action des statines
2.1 Effets sur les concentrations et la distribution des
lipoprotéines plasmatiques
L’effet majeur des statines sur le bilan lipidique consiste en
une diminution du nombre des LDL et donc des concentrations
de LDL-cholestérol (de –20 à –50 %). On observe également une
diminution très discrète des concentrations de triglycérides chez
les patients hypercholestérolémiques essentiels (de l’ordre de 5 %)
mais plus importante chez ceux atteints d’une hyperlipidémie
mixte (pouvant atteindre 30 %). La diminution des concentrations
de « remnants » a récemment été rapportée. Le HDL-cholestérol
augmente habituellement de 5 à 10 % sous statine.[1]
2.1.1 Effets sur le LDL-cholestérol
Les statines diminuent le LDL-cholestérol en augmentant la
capture hépatique des LDL. Le foie dégrade les LDL en molé-
cules élémentaires (cholestérol, acides gras, acides aminés…) et
élimine le cholestérol dans la bile sans le modifier ou en le trans-
formant en sels biliaires. En stimulant la clairance hépatique des
LDL, les statines diminuent la durée de vie de ces lipoprotéines
dans le plasma, ce qui a pour effet d’en réduire le nombre et donc
la concentration du LDL-cholestérol.[2,3]
Les statines augmentent la capture des LDL par les
hépatocytes en stimulant l’expression des récepteurs aux LDL
(LDL(B/E)-récepteur) à la surface de leur membrane cytoplasmi-
que. Ces récepteurs lient l’apolipoprotéine B (apoB) des LDL et
l’apolipoprotéine E (apoE) des « remnants » et des IDL et accro-
chent ainsi ces lipoprotéines à la surface des hépatocytes. Les
LDL(B/E)-récepteurs permettent donc aux hépatocytes de fixer,
puis d’internaliser et enfin de dégrader les lipoprotéines
athérogènes (LDL, remnants, IDL).[4-6]
Les statines stimulent indirectement l’expression du gène du
LDL(B/E)-récepteur par des mécanismes de rétrocontrôles bio-
moléculaires complexes :
• Les statines présentent toutes une analogie chimique
structurale avec l’HMG-CoA (figure 1) et, grâce à ce motif
chimique, inhibent de façon compétitive l’activité de cette
enzyme.[7-9] L’HMG-CoA réductase catalyse la transforma-
tion de l’HMG-CoA en mévalonate, contrôlant ainsi une
étape clé de la synthèse du cholestérol par les cellules, dont
en particulier les hépatocytes (figure 2). Les statines provo-
quent une diminution de la concentration intracellulaire de
cholestérol libre en inhibant sa synthèse. C’est cette chute de
concentration du cholestérol libre intracellulaire qui active les
mécanismes moléculaires responsables de la sur-expression
du LDL(B/E)-récepteur.[8]
• Les cellules sont capables d’augmenter leur concentration
intracellulaire de cholestérol libre en activant deux voies
métaboliques différentes : la voie endogène, qui correspond
à la synthèse de novo de cholestérol à partir de l’acétyl-CoA
(voie par laquelle l’HMG-CoA réductase transforme
l’HMG-CoA en mévalonate) et la voie exogène qui consiste
en la capture cellulaire des LDL (riches en cholestérol) par

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Mécanismes d’action des statines et des fibrates 7

HO
COOH

OH
O

F O
H3C H
CH3
OH OH

CO2Na
H3C
HO
COOH
CH3O Lovastatine
OH
O

O
H3C CH3
Cérivastatine CH3 CH3
HO OH
O O
OH H3C

Acide 3-hydroxy-3-méthyl glutarique Simvastatine

CH3 CH3
CH OH OH O
O
CH2 CH CH C
NHC Ca2+
N CH2 CH2 CH2 O
3H7O

Atorvastatine

F
HO
COOHNa

OH
O
O
OH
O
ONa H3C H
CH3
N

HO

Fluvastatine Pravastatine

Fig. 1. Analogie de structure chimique entre l’acide 3-hydroxy-3-méthyl-glutarique et les statines.

le biais du LDL(B/E)-récepteur, et ultérieurement en la mécanismes de rétrocontrôle bio-moléculaires, l’expression

dégradation intracellulaire de ces lipoprotéines qui nourri-
ront la cellule en cholestérol.[4]
• En inhibant la voie endogène d’apport de cholestérol aux
cellules (inhibition de la synthèse intracellulaire) et en
diminuant ainsi les concentrations intracellulaires de
cholestérol, les statines stimulent indirectement, par des
des gènes qui codent pour certaines enzymes impliquées
dans la synthèse intracellulaire de cholestérol (HMG-CoA
synthase, HMG-CoA reductase…),[10-16] m a is aussi
l’expression du gène codant pour le LDL(B/E)-récepteur.[17]
• L’expression du gène du LDL(B/E)-récepteur est contrôlée
par un facteur de transcription, le « sterol regulatory element

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8 Duriez

Statines
Acétyl CoA

(------)
HMG-CoA
+
HMG-CoA réductase

Mévalonate

Mévalonate
pyrophosphate

Isopentényl Diméthylallyl Isopentényl

pyrophosphate pyrophosphate tRNA

Géranyl
pyrophosphate

Farnésyl
pyrophosphate

Squalène synthétase
Trans-prényl-transférase Cis-prényl-transférase
Squalène

Ubiquinone Cholestérol Dolichol

Fig. 2. Synthèse du cholestérol par les cellules et rôle de l’HMG-CoA réductase. Les statines inhibent de façon compétitive l’activité de l’HMG-CoA réductase
en se substituant à son substrat naturel, l’HMG-CoA, au niveau du site catalytique de l’enzyme.

binding protein–2 » ( SREBP-2),[18,19] initialement ancré
dans la membrane du réticulum endoplasmique. Les
extrémités NH2 et COOH terminales de cette protéine sont
dirigées vers le cytoplasme et sont reliées l’une à l’autre par
un peptide qui traverse deux fois la membrane du réticulum
(au niveau NH2 et au niveau COOH) et qui forme une boucle
à l’intérieur du réticulum endoplasmique (figure 3a).[10,20,21]
• SREBP-2 peut former un complexe avec une protéine
intrinsèque de la membrane du réticulum endoplasmique, la
SCAP (“SREBP cleavage-activity protein”).[22] C’est une
interaction entre les deux extrémités COOH-terminales de
ces protéines qui permet la formation du complexe. La SCAP
« mesure » les concentrations de stérols au niveau de son
domaine d’ancrage à la membrane du réticulum en-
doplasmique par des mécanismes d’interactions molécu-
laires encore mal connus. SREBP-2 forme un complexe avec
SCAP lorsque les concentrations de cholestérol sont faibles
au niveau d’ancrage de cette protéine avec le réticulum endo-
plasmique (figure 3b).[23]
• Il a été démontré récemment que 2 autres protéines égale-
ment ancrées dans la membrane du réticulum endoplasmique
interviennent pour contrôler l’activation de SCAP en fonction
des concentrations locales de cholestérol ; il s’agit d’Insing-1[24]
et d’Insing-2 (Insing = Insulin-induced gene).[25] Lorsque les
concentrations de cholestérol sont élevées dans la membrane
du réticulum endoplasmique (ex : sujet hypercholestéro-
lémique non traité par une statine), ces deux protéines se lient
au domaine de SCAP sensible aux variations de concentra-
tion de stérols et inhibent l’interaction de cette protéine avec
SREBP-2 (figure 3a). Par contre, une diminution des concen-
trations de stérols dans la membrane du réticulum endo-
plasmique supprime les interactions d’Insing-1 et d’Insing-2
avec SCAP et permet la formation du complexe SCAP-
SREBP-2 (figure 3b). Les statines provoquent de telles dimi-
nutions en inhibant la synthèse intracellulaire de cholestérol
grâce à leur capacité de bloquer l’activité de l’HMG-CoA
réductase, également ancrée dans la membrane du réticulum
endoplasmique.

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Mécanismes d’action des statines et des fibrates 9

a b
Statine
HMG-CoA réductase ---
NH2 HMG-CoA réductase
++++ NH2
Insig-1
Insig-2 SCAP Gène SCAP Gène
SP-1 LDL-récepteur SP-1 LDL-récepteur
COOH COOH
COOH Insig-1 COOH
SRE Insig-2 SRE
SREBP Noy SREBP Noy
RE ARN-LDL-récepteur RE ARN-LDL-récepteur

NH2 NH2
LDL-récepteur LDL-récepteur
LDL LDL

Gol SP-2 Gol SP-2

c d
Statine Statine
--- ---
HMG-CoA réductase HMG-CoA réductase

Gène Gène
LDL-récepteur LDL-récepteur
Insig-1 Insig-1
Insig-2 SRE Insig-2 SRE
Noy ARN-LDL-récepteur Noy ARN-LDL-récepteur
RE RE

NH2 NH2
LDL-récepteur LDL-récepteur
SCAP SCAP

COOH COOH
Gol COOH Gol COOH
SP-1 SREBP SREBP
+ SP-1 +
SP-2 SP-2 LDL
+ NH2 LDL + NH2

e
Statine
---
HMG-CoA réductase

Gène
SREBP LDL-récepteur
Insig-1 NH2
Insig-2 SRE ++++
Noy ARN-LDL-récepteur
RE
+++++

NH2 LDL-récepteur
SCAP +++++
COOH
Gol COOH
SREBP
SP-1 +
SP-2
+ NH2
SREBP ++++++
Capture des LDL par la cellule Cholestérol

Fig. 3. Mécanisme d’action moléculaire des statines. (a) La cellule fabrique beaucoup de cholestérol quand l’HMG-CoA réductase n’est pas inhibée. Cet
excès de cholestérol permet à Insing-1 et Insing-2 de se lier à SCAP et de l’inhiber. (b) Les statines inhibent l’activité de l’HMG-CoA réductase et diminuent
la synthèse du cholestérol. Insing-1 et Insing-2 se dissocient de SCAP lorsque les concentrations de cholestérol diminuent, levant ainsi l’inhibition de SCAP
qui s’associe à SREBP-2. (c) Le complexe SCAP:SREBP-2:SP-1 migre dans la membrane du Golgi. (d) SP-1 et SP-2 hydrolysent SREBP-2 et libèrent un
peptide NH2-terminal qui migre dans le noyau. (e) Le peptide NH2-terminal de SREBP-2 se lie au SRE du promoteur du gène du LDL(B/E)-récepteur et
induit sa transcription. La sur-expression du LDL(B/E)-récepteur à la surface des hépatocytes augmente la capture des LDL par le foie et diminue les
concentrations de LDL-cholestérol plasmatique. Noy = Noyau ; Gol = appareil de Golgi ; RE = réticulum endoplasmique.

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• Une enzyme protéolytique (Site-1 protéase = SP-1) est aussi
ancrée dans la membrane du réticulum endoplasmique à
proximité de SCAP et de SREBP-2 (figure 3a).[26,27] Dès que
la concentration de cholestérol chute dans la membrane du
réticulum endoplasmique le complexe SCAP-SREBP-2+SP-1
se forme et migre dans la membrane de l’appareil de Golgi
(figure 3c)[28] où est fixée une autre protéase : site-2 protéase
(SP-2). Il existe 2 sites de clivage sur SREBP-2, le site-1
situé dans la boucle peptidique localisée dans la lumière de
l’appareil de Golgi et le site-2 qui se trouve à l’extérieur de
l’appareil de Golgi, entre l’extrémité cytoplasmique NH2
terminale de la protéine et la séquence transmembranaire qui
sépare cette extrémité de la boucle peptidique intraluminale.
Les activités protéolytiques de SP-1 et de SP-2 apparaissent
quand l’ensemble SCAP-SREBP-2+SP-1 s’ancrent dans la mem-
brane de l’appareil de Golgi. SP-1 exerce son activité protéo-
lytique sur la boucle intraluminale de SREBP-2,[29,30] alors que
SP-2 exerce cette activité sur la séquence peptidique située dans
la membrane de l’appareil de Golgi du coté NH2 terminal.[31]
Les activités protéolytiques conjointes de SP-1 et de SP-2
libèrent un peptide NH2 terminal de SREBP-2 qui migre dans le
noyau de la cellule (figure 3d). Ce peptide correspond à un facteur
de transcription qui s’associe avec des éléments de réponse « sterol
regulatory element » (SRE), présents dans les promoteurs de cer-
tains gènes, dont en particulier celui du LDL(B/E)-récepteur (et
ceux de gènes codant pour des enzymes impliquées dans la
synthèse intracellulaire du cholestérol) [figure 3e].
L’association des SREBP-2 libres avec SRE stimule la trans-
cription du gène du LDL (B/E)-récepteur induisant une augmen-
tation de la synthèse de ce récepteur qui recouvre en grand
nombre la membrane cytoplasmique des cellules. Cette sur-
expression du LDL(B/E)-récepteur à la surface des hépatocytes
augmente la capture des LDL par ces cellules et donc la clairance
hépatique des LDL, ce qui a pour effet de diminuer le nombre des
LDL dans le plasma et donc les concentrations de LDL-
cholestérol.
3. Mécanismes d’action des fibrates
3.1 Effets sur les concentrations et la distribution
des lipoprotéines
Les fibrates sont indiqués dans le traitement des hypertri-
glycéridémies pures (types IV et V) et des hyperlipidémies
mixtes (type IIb, type III). Certains fibrates (fénofibrate, cipro-
fibrate) diminuent le LDL-cholestérol et peuvent être employés,
dans certains cas, chez des patients hypercholestérolémiques es-
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Duriez
sentiels (type IIa). Un traitement par les fibrates entraîne les
changements suivants du bilan lipidique :
3.1.1 Diminution de l’hypertriglycéridémie
• La synthèse des triglycérides hépatiques baisse et par
conséquent la sécrétion des VLDL-triglycérides dans la cir-
culation sanguine, car les fibrates augmentent la bêta-oxyda-
tion lysosomiale et mitochondriale des acides gras par le
foie. Cela a pour conséquence d’augmenter le catabolisme
hépatique des acides gras et de limiter ainsi la quantité
d’acides gras disponible pour la synthèse des VLDL.[32]
• Le catabolisme intra-vasculaire des chylomicrons et des
VLDL augmente car les fibrates augmentent l’expression du
gène de la lipoprotéine lipase (LPL) et donc l’hydrolyse des
triglycérides des chylomicrons et des VLDL dans le com-
partiment vasculaire, car la LPL est ancrée sur la membrane
cytoplasmique des cellules de l’endothélium vasculaire.
L’augmentation du catabolisme intra-vasculaire des
triglycérides des chylomicrons et des VLDL a pour effet de
réduire la triglycéridémie.[33,34]
• Les fibrates inhibent l’expression de l’apolipoprotéine C-III
(apo C-III). L’apo C-III, présente à la surface des lipopro-
téines riches en triglycérides (VLDL), est un inhibiteur
naturel de l’activité enzymatique de la LPL. La diminution
des quantités d’apo C-III à la surface des VLDL a pour effet
de lever l’inhibition de l’activité de la LPL et donc
d’augmenter l’hydrolyse des triglycérides des VLDL, et de
diminuer la triglycéridémie.[35]
3.1.2 Augmentation du HDL-cholestérol
L’augmentation du HDL-cholestérol est provoquée par de
nombreux mécanismes :[36-39]
• Les fibrates stimulent l’expression des gènes des apolipo-
protéines (apo) A-I et A-II[40-42] et donc la synthèse des
protéines correspondantes. Il s’agit des apolipoprotéines ma-
jeures des HDL dont la synthèse est initiée par la sécrétion
d’apo A-I par le foie.
• Il existe une relation inverse entre les concentrations de
HDL-cholestérol et de triglycérides : le HDL-cholestérol est
d’autant plus faible que la triglycéridémie est élevée. En
effet, les triglycérides des VLDL s’échangent contre les es-
ters de cholestérol des HDL, lors des « télescopages » intra-
vasculaires de ces lipoprotéines entre-elles. Ces échanges
sont facilités par une protéine de transfert des lipides : la
CETP (cholesteryl ester transfer protein) présente à la sur-
face des HDL. L’intensité de cet échange lipidique est régie
par une « loi d’action de masse de réaction chimique » ; il est
d’autant plus important que les concentrations de VLDL-
triglycérides sont élevées. De ce fait, plus les concentrations
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Mécanismes d’action des statines et des fibrates
de VLDL-triglycérides sont élevées, plus les HDL s’appau-
vrissent en esters de cholestérol et plus les concentrations de
HDL-cholestérol plasmatiques diminuent, l’inverse se
vérifie. Les fibrates diminuent de façon importante les
VLDL-triglycérides chez les patients hypertriglycéri-
démiques et par l’intermédiaire de cette « loi d’action de
masse de réaction chimique » augmentent le HDL-
cholestérol.
3.1.3 Effet sur les LDL petites et denses
Les hypertriglycéridémies s’accompagnent souvent d’une
augmentation des proportions de LDL petites et denses dans le
plasma. Ces petites LDL sont plus athérogènes que les grosses
LDL, car elles pénètrent plus facilement que ces dernières dans
le sous-endothélium vasculaire et s’y oxydent plus facilement.
La formation des petites LDL est augmentée lors des hypertri-
glycéridémies par un mécanisme d’échange de lipides analogue
à celui précédemment décrit pour les VLDL et les HDL : les
triglycérides des VLDL s’échangent contre les esters de
cholestérol des LDL, lors des « télescopages » intra-vasculaires
de ces lipoprotéines entre-elles. Ces échanges sont également
facilités par la CETP plasmatique. L’intensité de cet échange
lipidique est régie par une « loi d’action de masse de réaction
chimique » ; il est d’autant plus important que les concentrations
de VLDL-triglycérides sont élevées. Par conséquent, plus les
concentrations de VLDL-triglycérides sont importantes plus les
LDL s’appauvrissent en esters de cholestérol et s’enrichissent en
triglycérides. Ces « LDL-appauvries en esters de cholestérol-en-
richies en triglycérides » subissent l’action de la lipase hépatique
et perdent des quantités importantes de triglycérides. Les pertes
consécutives d’esters de cholestérol et de triglycérides provo-
quent la formation de LDL de petite taille.
Les fibrates diminuent de façon importante les VLDL-
triglycérides et par la « loi d’action de masse de réaction chimi-
que » régissant les échanges de lipides entre les lipoprotéines
plasmatiques empêchent la formation de « LDL-appauvries en
esters de cholestérol-enrichies en triglycérides » qui sous l’action
de la lipase hépatique se transforment en LDL petites et denses.
Les fibrates inversent donc chez les patients hypertriglycéri-
démiques les proportions de petites et de grosses LDL, au profit
de ces dernières moins athérogènes. Les grosses LDL sont mieux
reconnues par le LDL(B/E)-récepteur que les petites LDL et donc
éliminées plus rapidement du plasma par le foie, expliquant
partiellement les réductions des concentrations de LDL-
cholestérol observées dans certaines circonstances avec certains
fibrates.[38]
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Fibrates Eicosanoïdes
Acide 9-cis rétinoïque
PPARα RXR
CA/GA/GAA/TCT AGGTCA (N)1,2 AGGTCA
PPRE
Noyau Gène cible
Fig. 4. Mécanisme d’action moléculaire des fibrates. Un fibrate active PPARα
qui s’associe avec un RXR activé par l’acide 9-cis rétinoïque. Le dimère
PPARα : RXR se lie à des PPRE présents dans les promoteurs de nombreux
gènes et induit la transcription de ces gènes.
3.2 Mécanismes d’action moléculaire des fibrates
Les fibrates sont des activateurs de PPARα qui appartient à
la super-famille des récepteurs nucléaires hormonaux. Il existe 3
types de PPAR (-α, -delta, -gamma) codés par 3 gènes différents.
Les acides gras ainsi que leurs dérivés (eicosanoïdes, prosta-
glandines J2, dérivés oxydés d’acides gras polyinsaturés…) sont
les ligands naturels des PPAR.[32]
Les fibrates (activateurs de PPARα et normolipidémiants) et
les glitazones (activateurs de PPAR-gamma et anti-diabétiques)
sont les ligands pharmacologiques des PPAR actuellement
utilisés.
Les PPAR s’associent à un autre récepteur nucléaire, le « récep-
teur X aux rétinoïdes » (retinoid X receptor, RXR), dès qu’ils sont
activés par un ligand (figure 4). RXR doit lui-même être activé
par son ligand naturel, l’acide 9-cis rétinoïque, pour s’associer à
un PPAR. Les complexes PPAR/RXR activés stimulent la trans-
cription des gènes qui contiennent dans leurs promoteurs un
élément de réponse aux PPAR (Peroxisome Proliferation Re-
sponse Element, PPRE). Les PPRE correspondent à des doubles
séquences de 6 nucléotides (AGGTCA), séparées par un (DR1)
ou deux (DR2) nucléotides (figure 4).
Les effets des fibrates sur le métabolisme des lipides sont liés
à leur capacité de stimuler l’expression de gènes codant pour des
protéines qui contrôlent ce métabolisme et qui renferme dans
leurs promoteurs des PPRE stimulés par PPARα activé.
Thérapie 2003 Jan-Fév; 58 (1)
12
3.2.1 Mécanisme de diminution des triglycérides plasmatiques
La diminution de la triglycéridémie sous fibrate s’explique
par le fait que de nombreux gènes codant pour des protéines qui
régulent le métabolisme des acides gras contiennent des PPRE
dans leurs promoteurs et voient leurs transcriptions stimulées par
PPARα activé. C’est le cas :
• Des protéines responsables du transport des acides gras libres
dans les cellules : “fatty acid transport protein (FATP)” et
“fatty acid translocase (FAT)”.[43]
• D’une enzyme l’“acyl-CoA synthase” qui estérifie les acides
gras intracellulaires en acides-gras-Co-enzymeA. [32]
• De la “carnitine palmitoyltransférase-I” (CTP-1),[44] qui est
responsable de la capture des acides gras libres par les
mitochondries, où s’effectue leur bêta-oxydation.[44,45]
• De nombreuses enzymes de la bêta-oxydation microsomiale
et lysosomiale, dont les synthèses sont stimulées par les
fibrates. Cette augmentation de la bêta-oxydation des acides
gras par le foie diminue les quantités d’acides gras disponi-
bles pour la synthèse des VLDL-triglycérides et donc la
sécrétion hépatique des VLDL-triglycérides dans le plasma.[32]
• D’autre part, l’expression du gène de la lipoprotéine lipase
est stimulée par PPARα activé car il contient un PPRE dans
son promoteur.[46] Cette surexpression de la lipoprotéine li-
pase augmente la lipolyse intra-vasculaire des VLDL-
triglycérides et diminue la triglycéridémie.
Enfin, PPARα activé diminue indirectement l’expression du
gène de l’apo C-III en interagissant avec de nombreux récepteurs
nucléaires[35,47,48] qui contrôlent la synthèse de cette apolipo-
protéine, ce qui a pour conséquence d’augmenter l’activité de la
lipoprotéine lipase, car l’apo C-III est un inhibiteur naturel de
cette enzyme.
En conclusion, les fibrates diminuent les concentrations des
triglycérides plasmatiques par deux effets synergiques : inhibition
de l’anabolisme hépatique des VLDL-triglycérides et stimulation
de leur catabolisme intra-vasculaire.
3.2.2 Mécanisme d’augmentation du HDL-cholestérol et du
transport inverse du cholestérol
Les fibrates augmentent de 10 % à 15 % le HDL-cholestérol
chez l’homme en stimulant davantage la synthèse de l’apo A-I
que sa dégradation. De plus les fibrates stimulent la synthèse de
l’apo A-II.
Le gène de l’apo A-I humaine dispose d’un PPRE dans le
site A de son promoteur. La liaison de PPARα activé par un
fibrate sur ce PPRE stimule la transcription du gène de l’apo A-I
humaine.[42,49]
Le gène de l’apo A-II humaine présente également un PPRE
dans le site J de son promoteur. La liaison de PPARα activé par
un fibrate accroît aussi la transcription de ce gène.[41,49]
 2003 Société Française de Pharmacologie
Duriez
De plus, il a été récemment démontré que les fibrates stimu-
lent l’expression de deux récepteurs capables de lier les HDL aux
cellules (ABCA I[50] et SR-BI[51]). Ces deux récepteurs permet-
tent aux HDL de capter le cholestérol libre en excès dans les
cellules en fixant les HDL sur leurs membranes cytoplasmiques
et en stimulant la sortie du cholestérol libre contenu dans ces
cellules. SR-BI est également chargé de lier les HDL aux cellules
hépatiques et de permettre l’entrée dans ces cellules de leurs es-
ters de cholestérol, par un phénomène « d’aspiration », sans que
les particules de HDL n’y pénètrent. Ce cholestérol sera ensuite
éliminé de l’organisme par la bile. Les fibrates stimuleraient donc
le retour du cholestérol des tissus périphériques vers le foie en
augmentant à la fois le nombre des transporteurs de cholestérol
(HDL) et celui de leurs récepteurs cellulaires. Cette stimulation
du « transport inverse de cholestérol » aurait pour effet d’éviter
les dépôts de cholestérol dans la paroi artérielle et la formation
des plaques d’athérome.
4. Effets « pléiotropes » des fibrates et des statines
Ces deux classes de molécule n’agissent pas que sur le
métabolisme des lipoprotéines car elles ont d’autres effets phar-
macologiques.
PPARα activé par les fibrates inhibe les activités trans-
criptionnelles de nombreux facteurs de transcription dont NF-
Kappa B et AP-1,[52-55] impliqués dans l’activation d’une multi-
tude de gènes, en particulier ceux responsables de la synthèse des
protéines pro-inflammatoires. Par ce mécanisme les fibrates in-
hibent la synthèse de l’IL6, eNOS, ICAM, COX2, des métallo-
protéases…,[53] ainsi que celle d’un facteur vasoconstricteur et
mitogène : l’endothéline,[56] et d’un facteur majeur de la coagu-
lation : le facteur tissulaire.[57] Au total les fibrates ralentiraient
la formation des plaques d’athérome en diminuant l’inflamma-
tion vasculaire, en limitant les risques de rupture de plaque, de
vaso-spasme et de thrombose. Certains fibrates diminuent aussi
la synthèse hépatique du fibrinogène et donc ses concentrations
plasmatiques.[58]
Les statines exercent des effets pléiotropes proches de ceux
des fibrates (inflammation, endothéline, facteur tissulaire…), par
des mécanismes d’action encore mal connus mais liés vraisem-
blablement à une diminution des concentrations intracellulaires
d’isoprénoïdes responsables de l’isoprénylation et donc de
l’activation de nombreuses protéines cellulaires. Il est possible
qu’une partie des effets pléiotropes des statines passe par une
activation indirecte des PPAR, comme c’est le cas pour leur
capacité d’augmenter le HDL-cholestérol.[59] Certaines statines
inhibent la prolifération des cellules musculaires lisses de la paroi
Thérapie 2003 Jan-Fév; 58 (1)
Mécanismes d’action des statines et des fibrates
artérielle et pourraient ainsi ralentir la formation des plaques
d’athérome.
5. Conclusion
Il est maintenant démontré que les statines et les fibrates
améliorent le bilan lipidique en modulant indirectement (statines)
ou directement (fibrates) l’expression des gènes qui codent pour
les protéines impliquées dans le métabolisme des lipides et des
lipoprotéines. Il n’est pas impossible qu’une partie des effets
accessoires des statines sur le métabolisme des lipoprotéines
(augmentation du HDL-cholestérol) passe par une stimulation
indirecte de PPARα. Il est aussi possible d’envisager que les
effets pléiotropes communs des statines et des fibrates dépendent
en partie de leur capacité d’activer directement (fibrates) ou in-
directement (statines) PPARα. Néanmoins, la forte inhibition de
la voie métabolique qui conduit à la synthèse du cholestérol et
des dérivés isoprénoïdes par les statines, ainsi que l’activation de
SREBP-2 confèrent à ces molécules des propriétés spécifiques,
comme par exemple la capacité de stimuler l’expression de eNOS
dans le cerveau, qui ne semble pas retrouvée avec les fibrates. La
mise en commun des propriétés pharmacologiques des statines et
des fibrates pourrait ouvrir des potentialités thérapeutiques très
puissantes : traitement des hyperlipidémies mixtes résistantes à
la monothérapie, diminution de l’athérogénèse directement au
niveau de la paroi vasculaire…
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Correspondance et offprints : Patrick Duriez, Département de Recherche sur
l’Athérosclérose, Institut Pasteur de Lille, 1 rue du Prof. Calmette, BP 245,
59019 Lille Cedex, France.
E-mail : Patrick.Duriez@pasteur-lille.fr
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