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Master1 immunologie/fevrier2016 La dynamique de la réponse immunitaire (par L.

YSMAIL-DAHLOUK)

TD01-02:La reconnaissance de l’antigène et l’activation des Lymphocytes T

1-introduction

Activation des lymphocytes T= générer à partir d'un petit pool de lymphocytes T naïfs spécifiques d'un antigène, d'un grand
nombre de cellules effectrices avec la même spécificité qui fonctionnent pour éliminer cet antigène et une population de
cellules de mémoire longue durée de vie qui peuvent rapidement réagir contre l'antigène dans le cas où elle est rétablie.

Des Clones des lymphocytes T, chacun ayant une spécificité différente, sont produits dans le thymus avant l'exposition à
l'antigène. Sortent naïfs et circulent dans tout le corps dans un état de repos, et ils acquièrent les capacités fonctionnelles
seulement après qu'ils sont activés.

L'activation initiale des lymphocytes T naïfs se produit principalement dans les organes lymphoïdes secondaires= cellules
circulent et peuvent rencontrer des antigènes présentés par les CPA (DC matures) (Fig-1).

• Les LT naïfs se déplacent dans les OLII, interagissent avec de nombreuses cellules dendritiques, et s'arrêtent quand
ils trouvent l'antigène pour lequel ils expriment des récepteurs spécifiques.

• reconnaissance de l'antigène génère des signaux biochimiques qui conduisent à un arrêt rapide des lymphocytes T.

• Ce processus stabilise le contact entre les cellules T et la CPA, et permet au programme d'activation de la
cellule T à être initiée.

La reconnaissance de l'antigène et d'autres stimuli activation induisent plusieurs réponses en lymphocytes T: Changements
dans l'expression de nombreuses molécules de surface, la sécrétion de cytokines, prolifération (appelées expansion
clonale), différenciation des cellules naïves et de mémoire dans les lymphocytes effecteurs.
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TD01-02:La reconnaissance de l’antigène et l’activation des Lymphocytes T

Les CPA fournissent également les stimuli qui guident l'ampleur et la nature de la réponse des lymphocytes T= des
molécules de surface +cytokines.

Différenciation de Cell T naïves = capacité à exécuter des fonctions spécialisées + capacité à migrer vers un site d'infection
ou d'inflammation. Sur ces sites, les cellules effectrices rencontrent l'antigène à nouveau et répondent de manière à servir à
éliminer la source de l'antigène.

2-Signaux d’activation des lymphocytes T : La prolifération des LT et Leur différenciation en cellules effectrices et
mémoires nécessitent la reconnaissance antigène, co-stimulation, et des cytokines (=se passe au cours de l’activation).

2-1-Reconnaissance de l'antigène Antigène = premier signal nécessaire pour l'activation des lymphocytes.

LT reconnaissent le complexe peptide-CMH présentés Par les CPA, réagissent seulement à la protéines antigéniques (a
difference des LB)

En plus du TCR reconnaissant peptides présentés par des


molécules du CMH, plusieurs autres protéines de surface
des cellules T participent au processus d'activation des
cellules T (Fig).

Fig: Molécules de surface de cellules Th impliquées dans


l'activation de ces cellules (les récepteurs) et les molécules
sur les APC (ligands)=LCD8

Les grandes molécules accessoires de LT (participent à des


réponses à des antigènes, mais ne sont pas les récepteurs
pour l'antigène)

-CTLA-4 (CD152) est un récepteur pour B7 des molécules


inhibitrices qui délivre des signaux; son rôle dans les réponses des cellules Off.

-ICAM-1, molécule d'adhésion intercellulaire

-LFA-1, antigène leucocytaire 1 associé à la fonction;

-molécules d'adhérence, stabilisent l'interaction des cellules T avec des APC.

Corécepteurs, délivrent des signaux biochimiques qui travaillent avec les signaux du complexe TCR;

-molécules de costimulation,.

• L'activation des cellules T naïves nécessite la reconnaissance de l'antigène présenté par des cellules dendritiques
et des signaux tels que des molécules de costimulation qui sont fortement exprimés par les cellules dendritiques.
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• Les antigènes protéiques qui franchissent les
barrières epitheliales ou sont produites dans les
tissus sont capturés par les cellules dendritiques et
transportés vers les ganglions lymphatiques.

• Antigènes qui entrent dans la circulation sanguine


peuvent être capturées par des cellules dendritiques
dans la rate.

• Les DC avec des antigènes capturés migrent vers


les zones des lymphocytes T de ganglions
lymphatiques, les deux cellules T naïves et les
cellules dendritiques matures sont attirés par les
zones d'organes lymphoïdes secondaires de
cellules T par des chimiokines .

• Au moment où les DC matures atteignent les zones


des cellules T, ils présentent des peptides
antigéniques sur les molécules du CMH et
expriment également des molécules de
costimulation.

• Les DC présentent les antigènes protéiques endocytés en association avec CMHII à des molécules CD4, et les
peptides dérivés de protéines cytosoliques et nucléaires affichées par CMH I à des molécules CD8.

2-2 Rôle de la costimulation dans l’activation des cellules T


L’activation des cellules T naïves nécessitent des signaux fournis
par des molécules sur les APC, appelées molécules de
costimulation, en plus des signaux induite par un antigène (Fig.).

Fig : Fonctions des molécules de co-stimulation dans l'activation des


lymphocytes T. A, L'APC en repos (typiquement des cellules
dendritiques présentant des antigènes du soi) exprime peu ou pas de
molécules de co-stimulation et ne parvient pas à activer les cellules T
naïves. B, les microbes et les cytokines produites au cours des réponses
immunitaires innée activent APC pour exprimer des molécules de co-
stimulation, comme des molécules B7. L'APC deviennent alors capables
d'activer des lymphocytes T naïfs.

APC activées produisent également des cytokines telles que l'IL-12, qui stimulent la différenciation des cellules T naïves en
cellules effectrices.

Donc, les APC expriment également des molécules costimulatrices, et le second signal pour l'activation des lymphocytes
T est appelé costimulation car elle fonctionne conjointement avec l'antigène (le signal 1) pour stimuler les cellules T.

En l'absence de co-stimulation, les cellules T qui rencontrent des antigènes:

-ne répondent pas et meurent par apoptose ou

-entrent dans un état d'absence de réponse prolongée.

B7:CD28

La meilleure voie de costimulation de l’activation des LT = le R CD28 à la surface cellulaire, qui lie les molécules co-
stimulatrices B7-1 (CD80) et B7-2 (CD86) exprimé sur les APC activées

• B7-1 et B7-2 =glycoprotéines membranaires intégrales à chaîne unique similaires, chacune avec deux
immunoglobuline extracellulaire.

• CD28= exprimé sur plus de 90% des cellules T CD4 + et 50% de cellules T CD8 chez les humains (et sur toutes
les cellules T naïves de souris).

• L'expression des B7 sur des APC, pr assurer que les réponses des lymphocytes T sont déclenchées uniquement
lorsque cela est nécessaire.
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• Ils sont absents ou exprimé à de faibles niveaux sur les CPA de repos et sont induites par divers stimuli, y compris
les produits microbiens.

• En outre, les cellules Th activés améliorent l'expression des molécules de costimulation B7 sur les APC par une
voie dépendante de CD40, qui sert à amplifier les réponses des lymphocytes T.

• Les DC matures expriment les niveaux les plus élevés de molécules de costimulation et, par conséquent, sont
les stimulateurs les plus puissants des lymphocytes T naïfs.

• la signalisation de costimulation par CD28 amplifie les voies de signalisation qui sont également induites par
récepteur de lymphocyte T et peut déclencher des signaux supplémentaires qui coopèrent avec les signaux TCR-
induites (Fig.6).

L'engagement du CD28 induit les voies de signalisation qui améliorent ou fonctionnent avec des signaux de TCR pour
stimuler l'expression des : protéines de survie, des cytokines, des récepteurs de cytokines et de signalisation;

Et de promouvoir la prolifération cellulaire; et à induire une différenciation vers des cellules effectrices et de la mémoire en
activant des facteurs de transcription différents (Fig).

Fig: Mécanismes de co-stimulation cellulaire T par CD28. Les


cellules T effectrices et mémoires précédemment activées sont moins
dépendantes de costimulation par la voie B7:CD28 voie que ne le sont
les cellules naïves= ce qui leur permet de répondre à des antigènes
présentés par divers APC qui peuvent résider dans les tissus non
lymphoïdes et expriment pas ou de peu de B7.

De nombreux récepteurs homologues à CD28 et leurs ligands


homologues à B7 ont été identifiés, et ces protéines régulent les
réponses des lymphocytes T à la fois positivement et négativement.

Fig: Les principaux membres de la familles B7 et CD28. Les


ligands=famille B7 sont exprimée sur les APC, et les
récepteurs=famille CD28 exprimés sur les lymphocytes T, avec
leurs profils d'expression et les fonctions principales probables.

Certains des membres de la famille B7:CD28 sont impliqués dans


l'activation des lymphocytes T (et sont donc des molécules de
costimulation) et d'autres sont des inhibiteurs cellules T (et sont
parfois appelés co-inhibitors).

Le récepteur de costimulation autre que CD28 est ICOS; joue un


rôle essentiel dans les T réponses d'anticorps dépendant des
lymphocytes, en particulier dans la réaction centre germinatif. Il est
nécessaire pour le développement et l'activation des cellules T
auxiliaires folliculaires, qui sont essentiels pour la formation de centres germinaux.

Le résultat de l'activation des cellules T est lié par un équilibre entre l'engagement de Recepteur d’activation et le
récepteur inhibiteur de la famille CD28.

Les récepteurs inhibiteurs de la famille CD28 sont CTLA-4 (antigène de lymphocyte T cytotoxique 4) et PD-1 (mort
programmée 1).

L’exemple du concept selon lequel un équilibre entre récepteurs


activateur et inhibiteurs qui contrôle L'ampleur des réponses
immunitaire est celui du NK cells (Fig).

Fig: fonctions du récepteur activateur et du récepteurs


inhibiteurs des cellules NK.

A, récepteurs activateurs des cellules NK reconnaissent des ligands


sur les cellules cibles tout en activant protéine tyrosine kinases
(PTK), dont l'activité est inhibée par des inhibiteurs des récepteurs
qui reconnaissent les molécules du CMH de classe I et d'activer la
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protéine tyrosine phosphatase (PTP). les cellules NK ne tuent pas les cellules saines exprimant le CMH de classe1

B, Si une infection virale par ex inhibe l’expression CMHI sur des cellules infectées et induit l'expression de ligands
activateurs supplémentaires, le récepteur inhibiteur des cellules NK ne sont pas en prise et les fonctions des récepteurs
d'activation non compensés pour déclencher des réponses des cellules NK, comme mise à mort de les cellules cibles et la
sécrétion de cytokine.

Une idée similaire est applicable aux réponses des lymphocytes T et B, bien que les récepteurs inhibiteurs impliqués sont très
différentes. Parce que les récepteurs CTLA-4 et PD-1.

CD28 et CTLA-4 fournissent un exemple illustratif de deux récepteurs qui reconnaissent les mêmes ligands (molécules
B7) mais ont des effets fonctionnels opposés sur l'activation des cellules T

CTLA-4 est un récepteur de haute affinité pour B7, et il est engagé lorsque le niveau B7 sur les APC sont faibles (comme
sur les CPA repos présentant des antigènes du soi).

CD28 possède une affinité de 20 à 50 fois inférieur à B7, et il peut être engagé lorsque les niveaux B7 sont relativement
élevés (par exemple, après une exposition aux microbes).

le niveau d'expression du B7 sur les CPA, bas avec des auto-antigènes et élevé par des microbes, détermine
l'engagement du CTLA-4 ou CD28, respectivement, et à son tour, détermine si la réponse est terminées (en raison
d’engagement CTLA-4) ou initiée (en raison de signaux de CD28).

Une fois engagé, CTLA-4 peut: inhiber de manière compétitive l'accès de CD28 à des molécules B7 sur les CPA, et retiré
B7 de la surface des APC, ou à fournir des signaux inhibiteurs qui bloquent l'activation

Thérapeutique: blocage de costimunation

Sur la base de la compréhension de ces voies de costimulation, les nouveaux agents thérapeutiques ont été mis au point pour
le contrôle des réponses immunitaires dommageables.

CTLA-4-Ig, une protéine de fusion consistant en le domaine extracellulaire de CTLA-4 et la partie Fc d'une IgG humaine, se
lie à B7-1 et B7-2 et bloque l’interaction B7: CD28.

La raison de l'utilisation du domaine extracellulaire de CTLA-4 plutôt que de bloquer des molécules CD28 à B7 est
que CTLA-4 a une plus grande affinité pour B7 fait que CD28.

Fixation de la partie Fc d'IgG augmente la demi-vie de la protéine.

=est une thérapie approuvée pour la polyarthrite rhumatoïde et le rejet de greffe.

des essais cliniques sont en train d'évaluer son efficacité dans le traitement d'autres maladies inflammatoires.

Fig: Le mécanisme de blockage de co-stimulation thérapeutique.

Une protéine de fusion de la partie extracellulaire de CTLA-4 et la queue Fc d'une molécule d'IgG
est utilisée pour se lier aux molécules B7 et le bloc, ce qui empêche ainsi leur interaction avec le
récepteur d'activation CD28 et inhiber l'activation des lymphocytes T.

Comme on pouvait prévoir à partir du rôle de CTLA-4 dans le maintien de la tolérance au soi, le
blocage de ce récepteur induit une inhibition des réactions auto-immunes chez certains
patients.

D'autres voies de co-stimulation

-CD2 et intégrines= délivrent des signaux de co-stimulation in vitro, mais leur rôle physiologique dans la promotion de
l'activation des cellules T est moins claire que celle de la famille CD28.

-OX40 (CD134) = membre de la famille de TNFR, exprimé sur les cellules activées CD4+ et CD8+ =maintenir la survie des
cellules et des réponses durables. Son ligand est exprimé sur les CPA activées mais aussi le CD27, sont exprimés sur les
cellules T mémoire; leur fonction physiologique n’est pas défini.

L'interaction de CD40L sur les cellules T avec CD40 sur des APC augmente les réponses des lymphocytes T par
l’activation APC :
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CD40 ligand (CD40L) est une protéine membranaire de la superfamille TNF qui est exprimé principalement sur des cellules
T activées, et CD40 est un membre de la superfamille du TNFR exprimé sur les lymphocytes B, les macrophages et les
cellules dendritiques.

CD40= fonctions dans l'activation des macrophages (I Cell) et l'activation des cellules B (I hum)

les LTh activées expriment CD40L, CD40 qui vient en prise sur les APC et active le CPA pour les rendre plus efficace en
augmentant l'expression des molécules B7 et la sécrétion de cytokines telles que l'IL-12 qui favorisent la
différenciation des cellules T(Fig.10

FIG: Rôle de CD40 dans l'activation des cellules T.

Les lymphocytes T naïfs sont activés par des complexes


peptide-CMH sur les CPA activées. Reconnaissance de
l'antigène par les cellules T en même temps que certains co-
stimulation (non représenté) induit l'expression de CD40
ligand (CD40L) sur les cellules T activées.

CD40L engage CD40 sur des APC et peut stimuler


l'expression de plusieurs molécules de B7 et la sécrétion de
cytokines qui activent les lymphocytes T. Ainsi, CD40L sur
les cellules T rend les APC mieux à promouvoir et
amplifier activation des lymphocytes T.

Ce phénomène = licensing = parce que les cellules T


activées licence APC pour devenir plus puissants
stimulateurs de la réponse immunitaire. Ainsi, la voie de
CD40 amplifie indirectement réponses des lymphocytes T
en induisant molécules de costimulation sur des APC,
mais CD40L ne px pas fonctionner tout seul comme
costimulateur pour les lymphocytes T.

Réponses fonctionnelles de lymphocytes T

Les premières réactions des cellules T Stimulées par les Ag comprennent des changements dans l'expression de diverses
molécules de surface, y compris les récepteurs de cytokines, ainsi que la sécrétion de cytokines.

Ils sont suivis par la prolifération des cellules spécifiques de l'antigène, poussés en partie par les cytokines sécrétées, puis
par la différenciation des cellules activées en cellules effectrices et de la mémoire.