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Néphrologie & Thérapeutique 11 (2015) 574–588

Expertise Médicale Continue en néphrologie

Néphropathie aux acides aristolochiques (« néphropathie aux herbes


chinoises »)§
Aristolochic acid nephropathy (‘‘Chinese herb nephropathy’’)
Joëlle Nortier a,*,b, Agnieszka Pozdzik a,b, Thierry Roumeguere c,
Jean-Louis Vanherweghem a,b
a
Service de néphrologie, dialyse et transplantation rénale, hôpital Érasme, université Libre de Bruxelles, route de Lennik, 808, 1070 Bruxelles, Belgique
b
Laboratoire de néphrologie expérimentale, faculté de médecine, campus Érasme, CP-626, route de Lennik, 808, 1070 Bruxelles, Belgique
c
Service d’urologie, hôpital Érasme, université Libre de Bruxelles, route de Lennik, 808, 1070 Bruxelles, Belgique

I N F O A R T I C L E R É S U M É

Mots clés : La néphropathie aux acides aristolochiques (NAA) est une néphropathie toxique caractérisée par une
Acides aristolochiques fibrose rénale interstitielle progressive et fréquemment associée à un cancer des voies urinaires. Elle a
Phytothérapies été rapportée initialement en Belgique suite à l’ingestion de préparations à visée amaigrissante
Néphropathie toxique
contenant une plante chinoise, l’Aristolochia fangchi. Depuis lors, de nombreux cas sont rapportés dans le
Fibrose interstitielle
monde, en particulier en Asie. Des modèles expérimentaux de néphropathie aux acides aristolochiques
Carcinome transitionnel
Adduits d’ADN (AA) ont été mis au point. Ils confirment la relation de cause à effet entre l’administration d’AA et le
développement d’une toxicité rénale aiguë et chronique, compliquée de cancers des voies urinaires.
L’établissement de ces modèles expérimentaux représente une réelle opportunité pour l’étude des
mécanismes de la fibrose rénale interstitielle et la cancérogenèse. En termes de santé publique, l’histoire
de cette néphropathie montre qu’il est nécessaire de soumettre les « médecines naturelles » aux même
contrôles d’efficacité, de toxicité et de conformité que les médicaments de la chaı̂ne pharmaceutique.
Devant toute observation inhabituelle d’insuffisance rénale et/ou de cancer des voies urinaires, il est
indispensable d’évoquer l’exposition aux AA. La confirmation par analyse phytochimique de l’ingestion
de produits contenant des AA n’est pas toujours réalisable. Néanmoins, la ponction biopsie rénale
demeure un élément clé du diagnostic par la démonstration d’une fibrose interstitielle hypocellulaire
d’intensité décroissante selon un gradient corticomédullaire, surtout au stade avancé de la néphropathie.
En outre, la détection d’adduits d’ADN spécifiques aux AA dans un échantillon tissulaire rénal ou urétéral
permet de confirmer une exposition antérieure aux AA. La persistance de ces adduits d’ADN dans les
tissus cibles se chiffre en années. Enfin, un dépistage urologique s’impose au vu du potentiel carcinogène
des AA.
ß 2015 Association Société de néphrologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

A B S T R A C T

Keywords: Aristolochic acid nephropathy is a renal disease of toxic origin characterized by a progressive interstitial
Aristolochic acids fibrosis and frequently associated with urinary tract cancer. It was initially reported in Belgium after the
Phytotherapy intake of slimming pills containing root extracts of a Chinese herb, Aristolochia fangchi. In the following
Toxic nephropathy
decades, numerous cases have been reported worldwide, particularly in Asian countries. Several
Interstitial fibrosis
experimental models of aristolochic acid nephropathy (AAN) have been designed. They confirm the
Transitional carcinoma
DNA adducts
causal link between AA exposure and the onset of acute and chronic renal toxicity, as well as urinary tract
cancer. These experimental models offer the opportunity to study the mechanisms of renal interstitial
fibrosis and carcinogenesis. In terms of public health, the history of this nephropathy demonstrates that
it is mandatory to submit all ‘‘natural medicinal products’’ to the same controls of efficacy, toxicity and

§
Cet article est paru initialement dans EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Néphrologie 18-040-J-10, 2013. Nous remercions la rédaction d’EMC-Néphrologie pour son aimable
autorisation de reproduction. La présente version a été implémentée de références bibliographiques récentes sur le sujet.
* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : joelle.nortier@erasme.ulb.ac.be (J. Nortier).

http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2015.10.001
1769-7255/ß 2015 Association Société de néphrologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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conformity applied to the classical drugs derived from the pharmaceutical producers. Any unusual
observation of renal failure and/or cancer of the urinary tract should lead to a questioning about any
prior exposure to AA. The confirmation of the ingestion of AA containing compounds by phytochemical
analysis is not always feasible. However, the renal biopsy remains a crucial diagnostic point through the
demonstration of a hypocellular interstitial fibrosis with a decreasing corticomedullary gradient, mostly
in advanced cases of kidney disease. Moreover, the detection of AA-related DNA adducts within a renal or
urothelial tissue sample could confirm the prior AA exposure. The persistence of these specific DNA
adducts in renal tissue is very long (up to 20 years). Finally, considering the highly carcinogenic
properties of AA, a systematic endo-urological screening is absolutely necessary.
ß 2015 Association Société de néphrologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction L’enquête menée à l’époque devait montrer que les extraits secs
pulvérisés d’une racine de Stephania tetrandra, plante chinoise
La néphropathie aux acides aristolochiques (NAA) est une prescrite dans le cadre du régime amaigrissant, étaient, en réalité
néphrite tubulo-interstitielle grave qui se caractérise sur le plan ceux d’une autre plante chinoise, l’Aristolochia fangchi (Fig. 1A et B).
histologique par une fibrose étendue et une atrophie tubulaire La présence d’AA en lieu et place de la tétrandrine attendue
sévère, susceptibles de conduire à une insuffisance rénale (alcaloı̈de de Stephania) fut démontrée par des analyses phyto-
terminale. En outre, elle se complique fréquemment d’un cancer chimiques des gélules consommées par les patientes [4]. Les
des voies urinaires. racines de Stephania tetrandra (Han fang-ji en pin yin) avaient été
L’observation clinique de quelques cas inhabituels d’insuffi- substituées par des extraits d’A. fangchi (Guang fang-ji en pin yin).
sance rénale rapidement progressive a permis l’identification de En fait, la complexité de la pharmacopée véhiculée par les
cette néphropathie pour la première fois en 1992, en relation avec phytothérapies traditionnelles asiatiques est en soi un facteur
la prise, dans le cadre d’un régime amaigrissant, de plantes de risque élevé de NAA du fait de la substitution fréquente d’un
utilisées en médecine traditionnelle chinoise [1–3]. D’abord produit végétal par un autre. Dans le cas présent, Stephania et
appelée « néphropathie aux plantes chinoises », la mise en Aristolochia – auxquels on peut ajouter le Cocculus et l’Asarum –
évidence ultérieure d’acides aristolochiques (AA), dans les plantes font partie de la même famille thérapeutique appelée fang-ji.
chinoises incriminées fait préférer aujourd’hui le nom de Une preuve supplémentaire d’exposition des patientes aux AA a
« néphropathie aux acides aristolochiques » [4]. été apportée par une approche expérimentale issue de la toxicologie
Les études épidémiologiques qui ont suivi la description clinique moléculaire. L’équipe de Schmeiser à Heidelberg a pu mettre en
initiale ont mis en évidence le caractère universel de cette évidence dans le tissu rénal de tous les cas belges atteints
néphropathie tant les plantes contenant des AA sont utilisées dans d’insuffisance rénale terminale des adduits d’acide désoxyribonu-
les pratiques traditionnelles en Asie et les pratiques alternatives cléique (ADN) spécifiques des AA, formés par les aristolactames,
dans les pays occidentaux [5]. En dépit des interdictions émanant de métabolites actifs des AA (Fig. 2G et 3) [9,10]. D’autres organes ont
la Food and Drug Administration (FDA), de l’Agence européenne du été également testés, notamment le foie [11]. À la suite de ces
médicament (EMEA) et de l’International Agency for Research on diverses observations attestant du caractère étiologique des AA, le
Cancer (IARC) à l’encontre de l’utilisation de plantes contenant ou terme NAA s’est généralisé.
suspectes de contenir des AA, plusieurs cas de NAA continuent à être Les AA sont non seulement néphrotoxiques, mais ils sont aussi
régulièrement identifiés [6]. Les ventes de ces plantes sont toujours cancérigènes : 40 % des patients avec une NAA terminale
actives sur Internet [7]. L’incidence de cette néphropathie dépasse développent des cancers des voies urinaires [10,12].
donc largement les cas décrits. Par ailleurs, dans les régions
avoisinant les affluents du Danube, l’exposition des populations 2.1. Acides aristolochiques
locales aux AA détectés dans la farine obtenue de céréales
contaminées par les graines de la plante Aristolochia clematitis Les AA I et II sont reconnus comme étant les principes actifs des
représente un facteur environnemental à l’origine de l’entité plantes dénommées aristoloches, plantes herbacées vivaces par
initialement dénommée « néphropathie endémique des Balkans », leur rhizome et appartenant à la famille des aristolochiacées
dont les caractéristiques histologiques et les complications cancé- (Fig. 1) [13,14].
reuses urothéliales sont similaires à la NAA [8]. Cette famille comprend près de 500 espèces, pour la plupart
Ce chapitre fait le point sur les connaissances acquises sur cette originaires des régions tropicales et méditerranéennes. En France,
nouvelle néphropathie toxique et propose au clinicien une poussent principalement sur sol calcaire l’aristoloche clématite
approche diagnostique, thérapeutique et de suivi. (A. clematitis) – le serpentaire en langage populaire – l’aristoloche à
feuilles rondes (Aristolochia rotunda) et l’Aristoloche fibreuse
2. Historique (Aristolochia pistolochia), au bord des routes, sous les buissons et
taillis, parfois dans les vignobles et aux abords d’autres lieux
L’observation, en 1992, de plusieurs cas simultanés d’insuffisance cultivés. On peut également trouver dans cette même famille des
rénale sévère survenant chez des femmes qui avaient suivi entre aristolochiacées, l’asaret (Asarum europaenum), plante surtout
1990 et 1992 le même régime amaigrissant a conduit à l’identifica- ornementale mais contenant également des AA [15,16].
tion d’une nouvelle maladie rénale appelée d’abord « néphropathie Les propriétés pharmacologiques des AA ont motivé des études
aux herbes chinoises », ou Chinese herb nephropathy [1]. sur plusieurs espèces du genre Aristolochia, principalement dans
Dans les cas princeps, l’évolution péjorative de la néphropathie les rhizomes où ces acides s’accumulent. Issu éthymologiquement
vers le stade de l’insuffisance rénale terminale, imposant le du grec aristos et lokhos signifiant « excellent accouchement », le
traitement par la dialyse itérative ou par la transplantation rénale nom évoque les usages traditionnels de ces plantes, utilisées pour
dans 70 % des cas [1,2], a été attribuée à la destruction quasi leurs propriétés abortives et emménagogues (favorisant le flux
complète du cortex rénal par une fibrose interstitielle d’aspect menstruel). Leurs utilisations à des fins médicinales se sont
histologique particulier [3]. également diversifiées ; elles servent par exemple de remèdes en
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Fig. 1. A. Structure radiaire typique d’une coupe transversale de racine d’A. fangchi et gélule contenant les racines broyées (cliché du Pr J.L. Vanherweghem). B et C.
Représentation schématique de deux espèces d’Aristoloche, A. fangchi (B) et A. manshuriensis (C), impliquées dans la survenue de fibrose rénale irréversible respectivement en
Belgique et en Angleterre. D. A. clematitis en cours de floraison dans une prairie de Serbie (cliché du Dr N. Pavlovic, université de Nis). E. A. clematitis poussant dans les champs
de céréales en Croatie (cliché du Pr B. Jelakovic, université de Zagreb). F. Fruits et graines d’A. clematitis récoltés au moment de la moisson dans les champs céréaliers de Serbie
(cliché du Dr N. Pavlovic, université de Nis).

ethnopharmacie contre diverses affections de la peau, du foie, des particulier fang ji et mu tong [13]. Des listes exhaustives de plantes
articulations [17]. ont été publiées par l’IARC et la FDA [13,14]. Au vu du risque de
Sept espèces d’aristoloche sont répertoriées dans la pharma- confusion inhérent à la nomenclature complexe utilisée et à la
copée chinoise, notamment A. fangchi et Aristolochia substitution fréquente d’une plante par une autre, la détection des
manshuriensis. Les racines, les feuilles, les fruits et les tiges sont AA par analyse phytochimique demeure le seul critère objectif
utilisés dans les diverses préparations et sont habituellement permettant de confirmer le contenu en AA d’une préparation
commercialisés selon leurs appellations chinoises en pin yin, en médicinale suspecte. En fait, la teneur en AA varie selon l’espèce, la
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Fig. 2. A. Aspect macroscopique typique d’un rein terminal d’une patiente ayant consommé des gélules contenant des extraits de racines d’A. fangchi ; ce rein présente une
atrophie sévère, des contours légèrement bosselés et un cortex très aminci (à titre de comparaison, un rein de taille normale à gauche de la figure) (cliché du Dr M. Depierreux,
service d’anatomie pathologique, hôpital Érasme, Bruxelles). B. Pièce d’urétéronéphrectomie droite provenant d’une patiente présentant une néphropathie terminale aux
acides aristolochiques (AA), montrant une tumeur du tiers inférieur de l’uretère droit (cliché du Dr M. Depierreux, service d’anatomie pathologique, hôpital Érasme,
Bruxelles). C. Carcinome urothélial in situ mis en évidence au niveau du tiers supérieur de l’uretère droit et du bassinet droit de la pièce opératoire montrée en B (cliché du Dr
M. Depierreux, service d’anatomie pathologique, hôpital Érasme, Bruxelles). D. Carcinome urothélial invasif (pT2) du tiers inférieur de l’uretère droit montré en B (cliché du Dr
M. Depierreux, service d’anatomie pathologique, hôpital Érasme, Bruxelles). E. Microphotographie d’une ponction biopsie rénale effectuée chez une patiente présentant une
néphropathie aux AA sévère (stade 3b selon la classification de la National Kidney Foundation) montrant une fibrose interstitielle étendue, des tubes atrophiques, un infiltrat
inflammatoire mononucléé interstitiel et des glomérules majoritairement préservés avec un épaississement de la capsule de Bowman. Fixation au paraformaldéhyde 4 %,
coloration trichrome de Goldner, grossissement  200 (cliché du Dr M. Depierreux, service d’anatomie pathologique, hôpital Érasme, Bruxelles). F. Microphotographie d’une
section longitudinale d’une pièce de néphrectomie réalisée dans le cadre d’une néphropathie terminale aux AA, montrant une fibrose interstitielle étendue du cortex et du
labyrinthe cortical selon un gradient décroissant corticomédullaire, la disparition quasi complète des tubes et un épaississement fibreux de la paroi (intima et média) des
artérioles interlobulaires et arquées. Fixation au paraformaldéhyde 4 %, coloration trichrome de Goldner, grossissement  40 (cliché du Dr A. Pozdzik, service de néphrologie,
hôpital Érasme, Bruxelles). G. Autoradiogramme représentatif des adduits d’acide désoxyribonucléique spécifiques aux métabolites des AA (aristolactames) détectés dans le
cortex rénal d’une patiente présentant une néphropathie aux AA terminale (cliché du Pr H. Schmeiser, Institut allemand du cancer, Heidelberg). 1. 7-(désoxyguanosine-N6-
yl)-aristolactame I. 2. 7-(désoxyadénosine-N6-yl)-aristolactame II. 3. 7-(désoxyadénosine-N6-yl)-aristolactame I.
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Fig. 3. Structure chimique de l’acide aristolochique I (AAI), acide 8-méthoxy-6-nitrophénantro-(3,4, d)-1,3-dioxolo-5-carboxylique et de l’acide aristolochique II (AAII), acide
6-nitrophénantro-(3,4, d)-1,3-dioxolo-5-carboxylique, des aristolactames I et II formés par nitroréduction et des adduits d’acide désoxyribonucléique (ADN) spécifiques
correspondants. D’après [5,53].

partie de la plante (racine, tige, feuille), la saison de la récolte et la Le métabolisme des AA est très complexe et reste toujours
méthode de la préparation. incomplètement connu. Plusieurs enzymes hépatiques et rénaux
Les AA (C17H11NO7) sont des acides carboxyliques nitrophé- sont impliqués [30]. Chez l’humain, le cytochrome P450 (CYP)
nanthrènes, appartenant au groupe d’hydrocarbures aromatiques 1A2 et, dans une moindre mesure, le CYP1A1 des microsomes et du
polycycliques (Fig. 3). Le groupe nitré possède une activité cytoplasme hépatique et la nicotinamide adénine dinucléotide
alkylante lui permettant de se lier aux macromolécules biologiques phosphate (NADPH)/CYP réductase des microsomes rénaux activent
[18]. Les acides les plus connus sont l’AA-I (ou AA A), le 8-méthoxy- les AA [31–33]. Sous l’action de la NAD(P)H/quinine oxidoréductase
6-nitrophenanthro-(3,4-d)-1,3-dioxolo-5-carboxylique, et l’AA-II et de la xanthine oxydase localisées dans le cytosol, les AAI sont
(ou AA B) le 6-nitrophenanthro-(3,4-d)1,3-dioxolo-5-carboxy- capables de former les adduits d’ADN [32]. La coadministration des
lique. En général, les AA-I et AA-II sont difficiles à séparer en médicaments, le tabagisme, les toxiques environnementaux asso-
raison de leur extrême similitude de structure et de leurs activités ciés au polymorphisme génétique des enzymes hépatiques et
médicinales identiques [19]. rénaux modifient les niveaux d’expression et d’activité de ces
enzymes. Tous ces facteurs pourraient expliquer une susceptibilité
2.2. Métabolisme des acides aristolochiques et adduits d’ADN individuelle vis-à-vis de la toxicité et de la carcinogénicité des AA
observées parmi les individus exposés [30]. Les altérations du
Plusieurs études pharmacodynamiques chez l’humain et chez métabolisme hépatique modifient la détoxification des AA et
certains mammifères ont démontré que les AA étaient métabolisés influencent la néphrotoxicité par une augmentation de l’excrétion
dans les conditions physiologiques normales par une nitroréduc- urinaire des AAI [34]. Bien que non démontrés à l’heure actuelle, des
tion en métabolites actifs appelés aristolactames [20,21]. Les facteurs génétiques impliquant ces voies enzymatiques complexes
aristolactames, métabolites principaux des AA, sont retrouvés dans de métabolisation des AA pourraient jouer un rôle dans la
les urines et les fèces sous une forme conjuguée [18,19]. La susceptibilité individuelle vis-à-vis de ceux-ci.
détoxification des AA (la phase II du métabolisme) comporte une Enfin, la localisation rénale de plusieurs transporteurs d’anions
conjugaison avec du glucuronide, du sulfate ou de l’ester d’acétate organiques pourrait expliquer la localisation préférentiellement
[22–24]. L’aristolactame Ia, le métabolite principal d’AAI, est à la rénale et urinaire des effets toxiques des AA. En effet, il a été
fois issu de l’aristolactame I et de l’AAI a [24]. La voie de démontré in vitro que les AA étaient captés depuis le milieu
nitroréduction comporte la formation d’un ion N-acylnitrenium vasculaire (capillaires péritubulaires) vers le compartiment
cyclique avec une délocalisation de charge positive capable de intracellulaire par ces transporteurs d’anions organiques situés
former la liaison covalente au groupe aminoexocyclique des bases au pôle basolatéral des cellules épithéliales tubulaires proximales
puriques (adénine et guanine) constituant des nucléotides de [35,36].
l’ADN, formant ainsi les adduits des AA spécifiques au niveau de
l’ADN [9,21,25–28] (Fig. 3). Les adduits le plus couramment 3. Épidémiologie de la néphropathie aux acides aristolochiques
retrouvés dans le tissu rénal et les uretères après exposition aux AA
chez les patients et les animaux sont : 7-(désoxyadénosine-N6- 3.1. Au niveau mondial
yl)aristolactame I (dA-AAI), 7-(désoxyguanosine-N2-yl)aristolac-
tame I (dG-AAII), 7-(désoxyadénosine-N6-yl)aristolactame II (dA- Après la publication des cas princeps [1] et malgré le retrait des
AAII) [9,10,19,25–27,29] (Fig. 2G). espèces du genre Aristolochia du marché belge dès la fin de l’année
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1992, près de 100 cas ont été identifiés en Belgique en 1998 3.2. Association avec la néphropathie dite endémique des Balkans
[2]. D’autres cas ont été rapportés en Europe (France, Espagne,
Allemagne, Angleterre), mais aussi aux États-Unis et en Asie (Japon, La néphropathie dite endémique des Balkans (BEN) se
Corée, Chine, Taiwan et Hong Kong) dans des contextes cliniques et caractérise par une fibrose tubulo-interstitielle progressant
des indications thérapeutiques différents [5,6]. Les indications sont lentement vers l’urémie terminale (en 20 ans et plus habituel-
en effet très variées (eczéma, acné, affections hépatiques, arthrite, lement). Fait caractéristique et similaire à la NAA, elle se
douleurs chroniques diverses, etc.). complique fréquemment de tumeurs urothéliales (haut appareil
C’est surtout en Asie que l’on a décrit un nombre croissant de urinaire). Décrite pour la première fois dans les années 1950,
cas de NAA [4]. Plus de 40 cas de NAA ont ainsi été rapportés à cette affection toucherait au moins 25 000 personnes établies de
Taiwan après l’utilisation de diverses phytothérapies [37,38]. Des longue date dans certains villages situés au bord du Danube et de
cas de syndrome de Fanconi et de NAA ont également été décrits au ses affluents (Bulgarie, Bosnie, Croatie, Roumanie et Serbie)
Japon chez quatre patients ayant ingéré des préparations à base de [49]. Des cas familiaux survenus sur plusieurs générations ont
plantes contenant des AA [39,40]. En Chine, des cas d’insuffisance fait suspecter une origine génétique. De par ses différents
rénale aiguë sur nécrose tubulaire ont été observés chez huit aspects, la BEN s’apparente à une néphropathie de cause
patients après la prise de guanmutong (Aristolochia manshuriensis environnementale pour laquelle de nombreux facteurs ont été
Kom.), une plante riche en AA et abondamment utilisée dans le évoqués, parmi lesquels l’ochratoxine A, une mycotoxine
traitement d’affections urologiques et cardiovasculaires [41] susceptible de se développer dans les silos de céréales des
(Fig. 1C). À noter encore que la prise de Longdan Xiegenwan, un villages endémiques [50].
« stimulant du foie » qui contient de l’Aristolochia manshuriensis Déjà en 1970, Ivic avait évoqué l’implication des AA dans le
caulis, a été responsable de plus d’une centaine de cas de NAA développement de la BEN en suspectant une contamination
[42]. L’équipe de Yang et al. a recensé récemment près de 300 cas alimentaire de la farine de blé nécessaire à la fabrication du pain
attribués à la consommation régulière de substances phytothéra- par de l’A. clematitis poussant au milieu des champs (Fig. 1D–F)
peutiques contenant des AA pour le seul hôpital universitaire de [51]. Les similitudes entre NAA et BEN ont été soulignées dès les
Pékin [6]. premières descriptions des cas belges de néphropathie dite aux
Les cas de NAA observés en Asie résultent en grande partie de la plantes chinoises [1,2]. En 1994, Cosyns et al. ont insisté sur les
complexité de la pharmacopée traditionnelle qui, d’une part, caractéristiques histologiques, en particulier le gradient cortico-
recourt préférentiellement à la dénomination vernaculaire des médullaire de la fibrose tubulo-interstitielle, partagées par ces
espèces végétales et, d’autre part, autorise la substitution d’une deux maladies rénales [52]. L’atrophie tubulaire est également
plante par une autre, même si elles ne sont pas phylogénétique- sévère tandis que le degré d’infiltration tubulo-interstitielle est
ment apparentées [43]. Les conséquences en termes de santé proportionnellement moins marqué.
publique risquent d’être considérables quand on sait que, d’après Plus récemment, la technique de post-marquage au phosphore
des données publiées en 2007, pas moins de 3000 hôpitaux 32 (« ‘(32P)-postlabelling ») couplée à celle de la chromatographie
chinois pratiquent la médecine traditionnelle et plus de 230 mil- en phase liquide à haute performance (HPLC) et de la spectroscopie
lions de patients y ont recours par an [44]. À Taiwan, un de masse a permis de mettre en évidence des adduits d’ADN aux
recensement exhaustif des prescriptions de remèdes tradition- aristolactames au sein du cortex rénal et d’urothéliomes provenant
nels enregistrés par les autorités de santé publique a permis de patients atteints de BEN [8,53]. De plus, une transversion
d’estimer qu’un tiers de la population globale a été exposé aux AA AT ! TA, mutation classiquement retrouvée en cas d’exposition
au moins une fois entre 1997 et 2003 [45]. Il est crucial de aux AA, a été observée de manière anormalement élevée au niveau
souligner ici l’incidence la plus élevée au monde dans ce pays de du gène suppresseur de tumeur p53. Cette mutation est très rare
carcinome transitionnel du haut appareil urinaire, suggérant dans les tumeurs urothéliales en général et n’est pas retrouvée en
l’implication des AA dans cette complication carcinologique. Ce cas d’exposition à l’ochratoxine A [54,55]. Confirmant des données
point sera développé plus loin. préliminaires obtenues sur un petit groupe de pièces opératoires
En Inde, où la médecine traditionnelle utilise plus de [56], le travail de Jelakovic et al., issu d’une collaboration
7500 espèces végétales différentes dont l’Aristolochia bracteata, internationale entre la Croatie, la Serbie, la Bosnie Herzégovine
l’Aristolochia tagala et l’Aristolochia indica, une étude épidémiolo- et les États-Unis, a rapporté la présence d’adduits d’ADN
gique a révélé qu’un peu plus d’un quart des maladies rénales spécifiques aux aristolactames dans 70 % des cas de cancers
chroniques étaient des néphrites tubulo-interstitielles [46]. Il est urothéliaux opérés en zone endémique de BEN et dans 94 % des cas
possible qu’une proportion non négligeable de celles-ci soit présentant la mutation typique AT ! TA au niveau du gène p53
secondaire à la toxicité rénale des AA [47]. [57]. L’ensemble de ces observations cliniques, histologiques,
Au niveau du continent africain, les remèdes à base de plantes épidémiologiques et, plus récemment, toxicologiques, converge
médicinales sont largement utilisés par les populations de manière vers l’hypothèse selon laquelle la BEN est une forme de NAA
le plus souvent non réglementée. Dans le Nord-Est marocain, [58]. Tenant compte de ces découvertes, un groupe d’experts
certaines plantes endémiques comme les Aristolochia baetica et internationaux a émis un document de consensus visant à
longa, vendues sous le nom vernaculaire de Beretzem, sont uniformiser la prise en charge des populations à risque de
disponibles chez les herboristes et sur les marchés traditionnels. développer cette nouvelle forme de néphropathie de type
Une enquête réalisée dans les provinces de Berkane et Oujda a environnemental (dépistage, classification diagnostique, traite-
rapporté un usage extensif des aristoloches (par ingestion [83 %] ou ment et suivi) [59].
cataplasme [17 %]), contre le cancer (64 %), le diabète (16 %), les
maladies gastro-intestinales (14 %) et les affections dermatologi-
ques (6 %). Sur les 32 échantillons de plantes recueillis, les analyses 4. Physiopathologie
phytochimiques ont révélé que 7 contenaient des AA. Les autres
correspondaient en réalité à une autre plante, Bryonia dioica, Si le rôle étiologique probable des AA a pu être dégagé des
confirmant la substitution fréquente des espèces locales d’Aristolo- études cliniques épidémiologiques, il restait encore à en établir la
chia par B. dioica. Dans les deux cas de figure, la cytotoxicité a été preuve expérimentale. Aussi, des modèles expérimentaux ont-ils
démontrée sur des cellules tubulaires proximales humaines en été développés : ils ont non seulement apporté la preuve
culture (HK-2) [48]. expérimentale attendue, mais ont également offert aux chercheurs
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de nouveaux outils pour comprendre la genèse de la fibrose rénale factor-b (TGF-b) dans ces zones corrèle avec la topographie
interstitielle et des complications cancéreuses. d’apposition du collagène [69]. En l’absence de migration de
cellules tubulaires dédifférenciées dans l’interstitium, l’activation
4.1. Néphrotoxicité des acides aristolochiques de fibroblastes péritubulaires résidents par le TGF-b doit être
considérée comme une source de myofibroblastes. L’implication
Les mécanismes exacts par lesquels les AA induisent des lésions du TGF-b dans la fibrose induite par les AA a été confirmée
tubulo-interstitielles rénales ne sont pas encore complètement récemment chez la souris déficiente en Smad3, molécule-clé
identifiés. d’une des voies de signalisation intracellulaire du TGF-b [70].
Les analyses anatomopathologiques des biopsies rénales et La mise en évidence d’un infiltrat inflammatoire dans le modèle
des pièces de néphrectomies effectuées chez des patientes de rat et la description d’un infiltrat dit lymphocytaire dans le tissu
atteintes de NAA ont démontré une fibrose typique qualifiée de rénal de certaines patientes biopsiées à un stade non terminal de la
« paucicellulaire » en raison de la rareté – voire de l’absence – d’un maladie suggèrent l’implication de mécanismes immunologiques
infiltrat inflammatoire. Celle-ci s’accompagne d’une atrophie dans la physiopathologie de la NAA. Un travail récent a porté sur le
tubulaire marquée [3,52]. L’excrétion urinaire réduite de l’enzyme matériel de néphrectomie issu de quatre cas de NAA terminale
endopeptidase neutre (NEP) et une protéinurie typiquement avérée (détection positive des adduits d’ADN spécifiques aux AA).
tubulaire (protéines de bas poids moléculaire) ont suggéré une La caractérisation de l’infiltrat inflammatoire par immunohisto-
atteinte structurelle et fonctionnelle de la cellule épithéliale chimie a permis de démontrer la présence de Mn/Mf (immunité
tubulaire proximale chez les patientes atteintes de la NAA innée) et de lymphocytes T et B (immunité adaptative). La tubulite
[9,60,61]. La toxicité tubulaire des AA a été confirmée in vitro à cellules CD8+ et l’expression de granzyme par les cellules
sur les cellules de rein d’opossum, démontrant une inhibition infiltrant l’interstitium rénal suggèrent l’implication des lympho-
significative de l’endocytose des protéines médiée par la mégaline cytes CD8+ cytotoxiques dans la progression de la NAA [71].
[62]. Chez la souris, deux groupes indépendants ont rapporté
Les premières études toxicologiques datent des années l’observation selon laquelle seule la forme AAI, et non la forme
1980. Chez les rats Wistar femelles et mâles, l’administration AAII, est néphrotoxique [72,73]. Cette différence est attribuée à la
des AA à hautes doses (voies orale 120–300 mg/kg ou intravei- présence du groupement methoxy en position 8 dans l’AAI.
neuse 30–110 mg/kg) induit une nécrose tubulaire majeure en In vitro, l’AAI est susceptible d’induire des lésions mitochon-
quelques jours [63]. Une élévation de la créatinine plasmatique et driales et du réticulum endoplasmique [74] ainsi qu’un stress
une augmentation de la protéinurie et de l’enzymurie NAG ont été oxydatif en relation avec des lésions d’ADN et une déplétion en
mesurées trois jours après l’administration orale d’une dose glutathion intracellulaire [75]. Enfin, les AA bloquent la réplication
journalière comprise entre 10 et 100 mg/kg/j [64]. de l’ADN, causant un arrêt du cycle cellulaire et/ou une apoptose
Les données concernant le développement de la fibrose des cellules rénales en culture [76,77]. Il a été démontré d’ailleurs,
interstitielle et de l’atrophie tubulaire sont plus récentes. Chez tant in vivo qu’in vitro, que l’apoptose induite par l’AAI était un
le lapin blanc femelle de Nouvelle-Zélande, l’administration des AA processus dépendant des voies de signalisation impliquant le gène
en intrapéritonéal (0,1 mg/kg, 5 j/semaine) conduit au bout de 17 à du p53 [78]. En effet, les souris KO pour le gène du p53 recevant des
21 mois au développement d’une fibrose interstitielle et d’une injections itératives d’AAI développent une insuffisance rénale
insuffisance rénale chronique. La fibrose rénale induite par les AA aiguë en relation préférentielle avec une nécrose des cellules
se caractérise par deux aspects histopathologiques particuliers : le tubulaires épithéliales alors que très peu de cellules apoptotiques
premier, une paucicellularité et le second, la localisation pré- sont détectées. Des résultats similaires ont été obtenus in vitro
férentielle dans le cortex rénal autour des stries médullaires. Trois suite à l’utilisation de la pifithrine-alpha, un inhibiteur pharma-
configurations de topographie de la fibrose interstitielle AA- cologique du p53.
induite ont été identifiées et rapportées [65]. Au moins une des voies d’entrée possibles des AA dans la cellule
Des données similaires ont été obtenues chez le rat Wistar mâle tubulaire implique la famille des OAT. Le rôle de trois isoformes
après 35 jours d’injections sous-cutanées d’un mélange d’AAI et AAII humaines (OAT1, OAT3 et OAT4) a été récemment démontré in
(10 mg/kg/j) [66]. L’étude de la cinétique de progression de la NAA vitro par l’utilisation du probénécid, un inhibiteur de ces
expérimentale a permis de démontrer une évolution biphasique transporteurs. Celui-ci réduit significativement la formation des
des lésions tubulo-interstitielles : une première phase dite aiguë adduits d’ADN spécifiques aux AA préservant la viabilité cellulaire
se caractérise par une nécrose tubulaire proximale transitoire [35,36,79]. Dans un modèle murin de NAA, l’administration de
touchant préférentiellement le segment S3 et est rapidement suivie probénécid prévient la nécrose tubulaire aiguë induite par les AA
d’un infiltrat inflammatoire massif de l’interstitium par des ainsi que l’insuffisance rénale aiguë consécutive [80].
monocytes/macrophages activés et des lymphocytes B (helper) et
T (cytotoxiques) ; pendant la deuxième phase dite chronique, 4.2. Carcinogénicité des acides aristolochiques
l’atrophie tubulaire s’installe en parallèle à la fibrose interstitielle.
L’apoptose des cellules tubulaires est rare dans ces conditions La problématique des cancers urothéliaux compliquant la NAA
expérimentales de NAA [67–69]. En revanche, la perte des marqueurs chez les humains a été rapportée aussi bien en Europe qu’en Asie
du phénotype épithélial (N-cadhérine, b-caténine) et l’acquisition de [81–83] et dans des études expérimentales au laboratoire.
marqueurs du phénotype mésenchymateux (vimentine) prouvent En 2002, l’Agence internationale pour la recherche sur le cancer
l’induction de la dédifférenciation des cellules tubulaires (IARC) a conclu qu’il y avait suffisamment de preuves cliniques et
épithéliales sans que l’on puisse évoquer une véritable transition expérimentales pour considérer les préparations à base d’Aristolo-
épithélio-mésenchymateuse vu l’absence d’évidence de passage chia comme carcinogène pour l’être humain (groupe 1), les AA eux-
de cellule tubulaire dédifférenciée dans l’interstitium, et ceci mêmes étant classés comme carcinogènes probables pour l’être
malgré les laminations et les perforations de la membrane basale humain (groupe 2A) [13]. Plus récemment, les AA ont aussi été
tubulaire objectivées. Néanmoins, l’accumulation interstitielle classés dans le groupe 1 [84]. La FDA a également sensibilisé les
des cellules exprimant l’a-actine des muscles lisses (a-SMA) professionnels de la santé, les associations industrielles et les
témoigne d’une accumulation des myofibroblastes interstitiels consommateurs du risque lié à l’utilisation de produits et d’autres
principalement dans les stries médullaires autours des tubes compléments alimentaires contenant des AA, et a recommandé
proximaux. Une surexpression précoce de transforming growth que ceux-ci soient irrémédiablement bannis [14,85].
J. Nortier et al. / Néphrologie & Thérapeutique 11 (2015) 574–588 581

En septembre 2008, sur base des données cliniques et 4.2.2. Mécanismes de la carcinogénicité
expérimentales, le rapport final du National Toxicology Program Les mécanismes par lesquels les AA exercent leurs effets
(NTP) américain a confirmé le classement des AA parmi les carcinogènes sont directement liés à leurs voies métaboliques
substances au plus haut risque de carcinogénicité. complexes (voir supra).
La nitroréduction des AAI et AAII rend ces molécules
4.2.1. Aspects épidémiologiques hautement génotoxiques et mutagènes [53]. Les adduits au
Les lésions tubulo-interstitielles induites par les AA sont niveau de l’ADN spécifiques aux aristolactames ont été retrouvés
associées de manière constante aux atypies urothéliales et au dans différents tissus, chez l’homme et chez les animaux
développement ultérieur de cancers urothéliaux [10,12,52,81, [9,10,21,28]. Ils sont considérés comme le témoin de l’exposition
82,86,87] (Fig. 2B et D). Inversement, un carcinome urothélial peut préalable aux AA [10,12,94] et ont pu être détectés jusqu’à 20 ans
précéder toute atteinte rénale. Cette observation est couramment après l’exposition aux AA parmi plusieurs patientes de la cohorte
rencontrée dans les régions où sévit la BEN. Dans l’expérience belge, belge initiale [95]. Dans un organe cible comme le rein, le
le cancer urothélial s’est manifesté par une métastase parotidienne 7-(désoxyadénosine-N6-yl)aristolactame I (dA-AAI) est retrouvé
chez une patiente dont la fonction rénale était encore bien conservée le plus fréquemment. Il est considéré comme hautement mutagène
[88]. Les prélèvements autopsiques ont permis de confirmer car il induit une mutation de type transversion AT ! TA chez
l’exposition antérieure aux AA par la détection d’adduits d’ADN l’humain [53]. Parallèlement, cette mutation est retrouvée sur le
spécifiques au sein de différents tissus (rein, tractus urinaire, foie, codon 61 de l’oncogène H-ras dans les tumeurs AA-induites chez les
rate, adénopathies). rongeurs [96]. Une surexpression du gène de p53 a été observée dans
En dehors de ce cas précité, tous les cancers urothéliaux ont les zones d’atypie et des cancers d’urothélium suggérant que le gène
été diagnostiqués en Belgique, France et Angleterre chez des p53 puisse être muté [86]. La mutation spécifique AAG-TAG a
patients à un stade 5 de la maladie rénale chronique (dialysés ou été observée dans le codon 139 (Lys-Stop), dans l’exon 5 du gène de
sur le point de l’être, ou transplantés). Peu de temps après la p53 dans les cellules urothéliales néoplasiques d’une patiente
publication scientifique des cas princeps, l’attention des patho- anglaise atteinte de la forme terminale de NAA [55]. Cette mutation a
logistes avait déjà été attirée sur des atypies modérées à sévères été retrouvée dans les tissus tumoraux de patients atteints de BEN,
et l’hyperplasie de l’urothélium observées sur quatre pièces démontrant l’implication de la mutation du gène p53 dans la
d’urétéronéphrectomie réalisée avant ou pendant la transplanta- carcinogenèse induite par les AA [54,57,92,97,98]. Des observations
tion rénale chez trois patientes [52]. Par la suite, deux cas de similaires ont été rapportées à Taiwan sur des pièces opératoires de
carcinome transitionnel localisés à la vessie, au bassinet et à cancer urothélial (haut et bas appareil urinaire) [99].
l’uretère ont été rapportés [86,89]. Ce faisant, l’examen anato-
mopathologique des pièces opératoires a montré l’existence de 5. Tableaux clinicobiologiques
carcinomes des voies urinaires dans quatre cas sur dix dans une
série et dans 18 cas sur 39 dans notre expérience [10,12]. Ce Chez l’adulte, le diagnostic est généralement posé à partir de
risque peut perdurer de nombreuses années (parfois plus de 40 ans mais un âge plus avancé n’est pas rare (supérieur à 60 ans).
10 ans) après l’arrêt de l’exposition aux AA comme le montre le La plupart des patients sont diagnostiqués à un stade avancé de la
taux d’incidence élevé de 40 % de carcinome urothéliaux observés maladie rénale chronique.
chez des patients NAA et transplantés rénaux [87]. Par ailleurs, la Il est important de mentionner ici qu’une toxicité extrarénale des
dose cumulée d’Aristolochia s’est avérée être un facteur de risque AA avait été suspectée suite à l’incidence élevée d’insuffisance
significatif pour le développement des tumeurs urothéliales [10] aortique (30–50 %) chez les patients belges présentant une NAA
(dose seuil de 200 g d’extraits pulvérisés de la plante, au-delà de [100]. En réalité, cette valvulopathie était liée à la prise concomitante
laquelle le risque de développer un cancer était statistiquement d’agents anorexigènes – principalement la fenfluramine – prescrits
plus élevé). en association avec l’Aristolochia comme l’ont démontré des études
Une étude portant sur 15 ans de suivi d’une population de épidémiologiques de corrélation dose–réponse [100–103].
patients NAA transplantés a démontré l’émergence tardive de
carcinome vésical, justifiant l’intérêt du suivi endo-urologique au 5.1. Atteintes rénales
long cours. En effet, ce suivi a permis de déceler les cas de cancer au
stade in situ, permettant d’instaurer une chimiothérapie endové- 5.1.1. Maladie rénale chronique
sicale [90,91]. La majorité des effets néphrotoxiques rapportés chez l’humain
Dans les régions des Balkans, les données épidémiologiques s’exprime sous la forme d’une maladie rénale chronique avancée
convaincantes ont à présent établi le lien entre la consommation de au moment du diagnostic. L’évolution peut en être très rapide et ce,
céréales contaminées par A. clematitis et le développement de en dépit de l’arrêt de toute exposition aux AA [1,2,102–104].
néphropathie et de cancers urothéliaux [8,57,92]. Non seulement Habituellement, l’insuffisance rénale est découverte fortuite-
des adduits d’ADN spécifiques aux AA ont été mis en évidence dans ment à l’occasion d’un examen sanguin de routine. La pression
le tissu rénal des patients diagnostiqués dans les zones endémi- artérielle est normale dans la moitié des cas [102]. La présence
ques, mais une mutation caractéristique du gène suppresseur de d’une anémie normocytaire et normochrome en général plus
tumeur p53 a pu être démontrée dans les pièces d’urétéroné- sévère que ne le laisserait supposer le degré de l’insuffisance rénale
phrectomie. a été rapportée [102,105]. Le bilan auto-immun est classiquement
En Asie et plus particulièrement à Taiwan, l’incidence négatif.
particulièrement élevée de carcinome transitionnel du haut Aucune anomalie du sédiment urinaire n’est observée (bande-
appareil urinaire a suscité la mise en œuvre d’études à grande lette urinaire négative). En revanche, une protéinurie d’origine
échelle permettant d’établir une relation dose–effet statistique- tubulaire est typique. L’excrétion urinaire des protéines de bas
ment significative entre la quantité d’AA ingérée (plus de 60 g de poids moléculaire (b2- et a-1 microglobulines, cystatine C,
mu tong contre plus de 150 mg d’AA) et le risque carcinologique protéine des cellules de Clara, retinol binding protein) est
[93]. Une relation dose–effet similaire a été également mise en augmentée et le rapport protéines de bas poids moléculaire/
évidence lorsque les auteurs ont analysé les cas de NAA albumine est élevé [59]. Ces données témoignent de l’atteinte
terminale (plus de 100 g de mu tong contre plus de 200 mg fonctionnelle du tubule proximal. L’atteinte tubulaire peut aussi se
d’AA). manifester par une glycosurie avec glycémie normale. Le taux
582 J. Nortier et al. / Néphrologie & Thérapeutique 11 (2015) 574–588

d’excrétion urinaire du NEP, enzyme localisé au niveau de la des cas et aux contours irréguliers dans un tiers des cas [3,52]
bordure en brosse des cellules tubulaires proximales, est réduit (Fig. 2A).
significativement, reflétant le degré d’atrophie de l’épithélium En microscopie optique, les glomérules sont relativement
tubulaire. Une relation structure–fonction a pu être dégagée dans épargnés (Fig. 2E). Il peut exister un collapsus des anses capillaires,
une cohorte de patientes étudiées à différents stades de la maladie une fragmentation des membranes basales glomérulaires et un
rénale chronique : corrélation positive entre la clairance de la épaississement de la capsule de Bowman.
créatinine et l’enzymurie NEP et corrélation négative entre cette La lésion omniprésente et obligatoire consiste en une forme
enzymurie NEP et l’excrétion urinaire des protéines de bas poids particulière de fibrose interstitielle du cortex rénal et du labyrinthe
moléculaire [60]. cortical (Fig. 2E et F). Cette fibrose a été décrite initialement comme
étant « paucicellulaire » pour insister sur le fait que les zones
5.1.2. Insuffisance rénale aiguë fibrotiques contenaient particulièrement peu de cellules inflam-
Quelques travaux rapportent un ou plusieurs cas d’insuffisance matoires et/ou de fibroblastes par rapport aux lésions de fibrose
rénale aiguë sur nécrose tubulaire aiguë secondaire à une observées dans les autres néphropathies tubulo-interstitielles
exposition confirmée aux AA [6,105]. Selon une étude chinoise chroniques. La topographie de la fibrose interstitielle induite par
récente portant sur 13 cas, la dose moyenne d’AAI ingérée était les AA se caractérise par un gradient corticomédullaire incontes-
significativement supérieure à celle du groupe présentant une table couplé à une atrophie tubulaire particulièrement sévère. Au
maladie chronique ; par ailleurs, l’évolution de ces cas était stade terminal de l’AAN, on observe une disparition complète des
péjorative, la majorité d’entre eux (10/13) dégradant progressi- tubes (tubes proximaux et distaux) dans le cortex rénal et le
vement leur fonction rénale. Cinq sur dix patients ont atteint le labyrinthe cortical, quelques tubes en voie de dégénération
stade terminal en 1 à 7 ans (moyenne 2 ans) [6]. pouvant être détectés dans les stries médullaires et la médullaire
externe. L’amincissement sévère du cortex conduit à un affaisse-
5.1.3. Syndrome de Fanconi ment des stries médullaires induisant une tortuosité des artères
Des petites séries de cas se présentant sous la forme de interlobulaires, donnant parfois un aspect en « tire-bouchon ». Un
syndrome de Fanconi ont été rapportées principalement en Asie œdème endothélial et un épaississement fibreux de la paroi
[6,106,107]. Les profils d’aminoacidurie (hydroxyproline, proline (intima et média) de ces artérioles ont également été observés
et citrulline sans anomalies de glycine) suggèrent une atteinte du [3,51].
transport apical de la cellule tubulaire proximale [40]. Dans la série Dans certains cas, la fibrose peut s’étendre jusqu’à la paroi
chinoise la plus récente, ces cas présentent une créatininémie périurétérale ou l’espace rétropéritonéal [108]. Dans pratiquement
normale et sont associés à une dose moyenne ingérée d’AAI tous les cas, des atypies urothéliales multifocales sont observées et
significativement plus faible que les groupes présentant une NAA en cas de NAA terminale, 40 à 46 % des cas présentent un carcinome
chronique ou aiguë [6]. transitionnel in situ ou invasif [10,86].
Il est important de signaler que la fibrose interstitielle qui
5.2. Uropathie obstructive caractérise la néphropathie aux analgésiques, susceptible elle aussi
de se compliquer de cancer des voies urinaires, se distingue
Trois cas ont été rapportés à l’heure actuelle, avec une relativement aisément de la NAA et de la BEN par le développe-
hydronéphrose bilatérale secondaire à une fibrose périurétérale ment de zones de nécrose papillaire multifocales et souvent
étendue comme manifestation initiale de la NAA [108,109]. En calcifiées [58,110].
dépit d’une urétérolyse et de la mise en place de sondes JJ, Enfin, observation récente et probablement sous-estimée, un
l’évolution a été défavorable dans tous les cas. Dans un des cas, infiltrat de cellules mononucléées a été rapporté sur des pièces de
cependant, une corticothérapie menée durant six mois a retardé néphrectomie de cas de NAA terminale. Ces cellules expriment
l’évolution vers le stade terminal pendant plus de 20 ans. CD4, CD8, CD20 et CD68, identifiant ainsi les lymphocytes T, B et les
monocytes/macrophages [71]. Cette observation n’est donc pas
5.3. Carcinome transitionnel des voies urinaires incompatible avec le diagnostic de NAA.

La présentation clinique initiale peut être celle d’une hématurie 7. Démarche diagnostique
macroscopique révélant un cancer des voies urinaires (vessie
ou haut appareil urinaire) [81], voire une lésion métastatique En l’absence de biomarqueur sanguin ou urinaire spécifique et
extrarénale d’un carcinome transitionnel diagnostiqué dans un tenant compte des critères essentiellement cliniques et épidé-
second temps [88]. Une maladie rénale chronique jusqu’alors miologiques détaillés dans les paragraphes précédents, une
méconnue peut être mise en évidence au cours de la mise au point démarche diagnostique bien conduite devrait contribuer à poser
ultérieure. Ces cas relativement rares, semble-t-il en Europe, sont un diagnostic certain ou probable de NAA. Deux arbres diag-
fréquemment rencontrés dans les régions des Balkans et à Taiwan nostiques schématiques sont proposés au départ d’un des deux
[56,57,99]. signes d’appel biologique possibles, une élévation de la créatinine
En ce qui concerne la population de patients dialysés ou plasmatique, d’une part (Fig. 4), et une hématurie isolée, d’autre
transplantés suite à une NAA terminale, la prévalence élevée de part (Fig. 5).
carcinome transitionnel des voies urinaires doit inciter à la mise en Devant une néphrite tubulo-interstitielle aiguë comme chro-
place d’une procédure stricte de suivi endo-urologique (voir infra). nique, la recherche d’une cause médicamenteuse, immunologique,
Même chez les sujets exempts de lésions sur pièces de néphro- virale, myélomateuse est à exclure. Une composante obstructive à
urétérectomie bilatérale, la survenue de carcinome vésical agressif l’insuffisance rénale doit également être recherchée par échogra-
peut s’observer plusieurs années après l’arrêt total de toute phie. Ces diverses étiologies étant écartées, une origine toxique
exposition aux AA [90,91]. doit ensuite toujours être investiguée. Une anamnèse détaillée
portant sur les médicaments pris régulièrement ou consommés
6. Caractéristiques anatomopathologiques occasionnellement doit être effectuée, ainsi que sur les habitudes
alimentaires et le recours aux médecines alternatives (en
Macroscopiquement, en cas de NAA chronique avancée, particulier la consommation de plantes médicinales sous diffé-
les reins sont de petite taille, asymétriques dans environ 50 % rentes formes dont l’origine doit être précisée).
J. Nortier et al. / Néphrologie & Thérapeutique 11 (2015) 574–588 583

Fig. 4. Arbre décisionnel. Démarche diagnostique face à une élévation de la créatinine plasmatique. NAA : néphropathie aux acides aristolochiques (AA) ; PBR : ponction
biopsie rénale ; CT scanner : computerized tomography scanner. * : exposition environnementale, thérapeutique, alimentaire à des plantes susceptibles de contenir des AA
[14,84,85] ; ** : critères histologiques décrits dans le texte (cf. § caractéristiques anatomopathologiques) ; *** : recherche effectuée sur fragment tissulaire congelé.

À l’issue d’une réunion de consensus entre experts européens 7.2. Critères diagnostiques mineurs
de la NAA, les critères diagnostiques suivants – classés en majeurs
et mineurs – ont été proposés [111]. Le diagnostic de NAA peut être considéré comme probable en
présence d’un seul critère diagnostique majeur en association aux
7.1. Critères diagnostiques majeurs deux critères diagnostiques mineurs suivants :

Le diagnostic de NAA peut être posé avec certitude chez tout  antécédents de consommation de substances susceptibles de
patient présentant une détérioration de la fonction rénale contenir des AA par voie alimentaire ou sur prescription
(filtration glomérulaire < 60 mL/min/1,73 m2) en présence de magistrale ;
deux des trois critères diagnostiques majeurs suivants :  carcinome transitionnel des voies urinaires.

 mise en évidence histopathologique d’une fibrose interstitielle


rénale hypocellulaire d’intensité décroissante selon un gradient 7.3. Critères pronostiques
corticomédullaire (gradient surtout marqué au stade terminal de
la néphropathie) ; En dehors des facteurs de risque de progression classiques de la
 confirmation de l’ingestion de produits contenant des AA par maladie rénale chronique (comorbidités cardiovasculaires), les
analyse phytochimique ; critères pronostiques spécifiques à la NAA sont d’ordre environ-
 détection d’adduits d’ADN spécifiques aux AA dans un échantil- nemental (effet de la dose totale cumulée ingérée [6,10,103]) et
lon tissulaire rénal ou urétéral. histologique (sévérité de l’atrophie tubulaire et étendue de la
584 J. Nortier et al. / Néphrologie & Thérapeutique 11 (2015) 574–588

Fig. 5. Arbre décisionnel. Démarche diagnostique face à une hématurie isolée. NAA : néphropathie aux acides aristolochiques (AA) ; stade TNM : stade tumeur, node,
métastase. * : exposition environnementale, thérapeutique, alimentaire à des plantes susceptibles de contenir des AA [14,84,85].

fibrose interstitielle) [110]. En outre, la présence d’une NAA charge des facteurs de risque cardiovasculaire et des complications
terminale prédispose au développement d’un carcinome transi- métaboliques spécifiques aux maladies rénales chroniques), ainsi
tionnel des voies urinaires, qu’il s’agisse des voies excrétrices qu’une préparation adéquate aux thérapies de remplacement
hautes [10,56,57,86,93] ou de la vessie [81,90,91,108]. rénal.

8. Stratégie thérapeutique et suivi 8.2. Au stade terminal

L’approche thérapeutique proposée s’aligne au degré d’insuffi- La transplantation rénale demeure le traitement de choix des
sance rénale chronique au moment du diagnostic. Selon l’expé- patients ayant atteint le stade terminal de la NAA. Dans la mesure
rience disponible concernant les cas d’insuffisance rénale aiguë, du possible, tout patient devrait être évalué pour une transplanta-
une prise en charge symptomatique ne peut a priori pas prévenir tion préemptive au départ d’un donneur vivant et une néphro-
une évolution péjorative vers la chronicité. urétérectomie bilatérale prophylactique devrait lui être proposée.
Si cette dernière n’a pas pu être programmée avant la trans-
8.1. Place de la corticothérapie plantation, elle pourra l’être après une période d’au minimum six
mois après celle-ci.
L’étude pilote réalisée dans une cohorte de 35 patientes
présentant une maladie rénale chronique évolutive non terminale 8.3. Prise en charge urologique
a clairement objectivé un ralentissement de la progression de
l’insuffisance rénale par rapport au groupe non traité [112]. Sur base Compte tenu de l’incidence importante des carcinomes uro-
de cette expérience limitée, un essai thérapeutique aux corticoı̈des théliaux même à distance de l’exposition aux AA, il est indispensable
est à considérer dans tous les cas évolutifs où le taux de filtration de mettre en place une collaboration néphro-urologique au long
glomérulaire initial est supérieur à 20 mL/min/1,73 m2. La dose de cours.
départ peut être de l’ordre de 1 mg/kg pendant quatre semaines,
suivie de doses dégressives graduelles pour finalement atteindre 8.3.1. En cas de NAA terminale
une dose de maintenance de 0,15 mg/kg. Si aucune stabilisation du Chez tout patient présentant une NAA terminale traitée par
taux de filtration glomérulaire n’est obtenue après six mois, un arrêt dialyse itérative ou transplantation rénale, il est justifié de
de la corticothérapie est recommandé. proposer une urétéronéphrectomie bilatérale prophylactique.
Parallèlement à cette approche réservée à des patients Même en l’absence de lésion cancéreuse décelée, le caractère
sélectionnés, les mesures classiques de néphroprotection doivent multifocal des localisations potentielles justifie un suivi vésical
être instaurées (contrôle optimal de la pression artérielle, prise en bisannuel.
J. Nortier et al. / Néphrologie & Thérapeutique 11 (2015) 574–588 585

Dans notre centre, un recueil urinaire vésical est réalisé avant de est actuellement régulièrement utilisée en complément de la
débuter l’examen cystoscopique sous prophylaxie par fluoroquino- cystoscopie conventionnelle en lumière blanche, dans le but de
lone. Une cytologie par barbotage vésical est également recom- guider d’éventuelles biopsies de lésions suspectes (Fig. 6).
mandée pendant la procédure. En l’absence d’anomalie visualisée, L’hexylaminolévulinate (Hexvix1) est un agent photosensibilisa-
une ou plusieurs biopsies systématiques sont réalisées à la pince teur qui stimule l’accumulation intracellulaire préférentielle de
froide ou à l’anse bipolaire. La résection bipolaire en milieu salin porphyrines photoactives, principalement la protoporphyrine IX,
permet d’optimiser la qualité du prélèvement. Le sérum physiolo- dans les cellules malignes comparativement aux cellules non
gique ne présente pas les risques de syndrome de résorption du malignes d’origine urothéliale. Lors de l’illumination en lumière
glycocolle dans le réseau vasculaire, ni les effets d’hémolyse et offre bleue, les cellules néoplasiques émettent une fluorescence mauve
une hémostase optimale. Sa parfaite conductivité électrique permet qui permet d’optimiser la visualisation de la tumeur [114,115].
de réduire les risques de réaction réflexe obturatrice [113].
Dans le cas particulier où l’on retrouve un moignon d’uretère 8.3.4. Intérêt du suivi
terminal après urétéronéphrectomie, un brossage cytologique de Dans notre population de patientes transplantées rénales pour
la terminaison urétérale est systématiquement réalisé dans le NAA terminale, le suivi vésical régulier a permis la détection précoce
même temps. Les urines recueillies sont mélangées à une solution de tumeurs urothéliales n’envahissant pas le muscle vésical. La
de Carbowax1 alcoolique. Les prélèvements urinaires et biop- thérapie endovésicale à base du bacille de Calmette et Guérin (BCG)
siques sont ensuite examinés selon la technique de coloration de est considérée comme le traitement de choix de ces cancers à haut
Papanicolaou. risque de progression. Selon les critères de BCG thérapie (carcinome
non musculo-invasif de haut grade [pT1G3] et/ou carcinome in situ
8.3.2. En cas de NAA non terminale [CIS]), huit patientes avec NAA terminale et porteuses d’un greffon
Chez les patients présentant une NAA non terminale, une rénal fonctionnel ont été traitées dans notre centre [116]. Les
surveillance annuelle par imagerie (computerized tomography [CT- précautions suivantes ont été appliquées : immunosuppression
scan] ou imagerie par résonance magnétique [IRM]) couplée à des adaptée (dose de tacrolimus/sirolimus doublée en raison de son
cytologies trimestrielles paraı̂t indiquée. Celle-ci doit être complé- métabolisme hépatique accéléré) et chimioprophylaxie anti-
tée par une évaluation complète de l’intégrité de l’arbre urinaire tuberculeuse (isoniazide 150 mg/j et rifampicine 300 mg/j) aux
sous rachianesthésie ou anesthésie générale. jours 1, 0 et +1 des instillations de BCG (OncoTICE1) réalisées sous
Dans notre centre, un recueil urinaire est d’abord réalisé pour couverture de ciprofloxacine (dose adaptée à la fonction rénale). La
analyse cytologique, puis la cystoscopie est débutée. En l’absence tolérance au BCG, évaluée selon les signes cliniques (douleurs,
de zone suspecte visualisée, un brossage urétéral étagé bilatéral hématurie, fièvre), a été optimale. Aucune modification de la
(pelvien, lombo-iliaque, pyélo-urétéral) a été réalisé avant d’être fonction du greffon rénal n’a été objectivée. Un suivi par biopsies
remplacé par des cytologies étagées compte tenu d’un risque accru guidées par cystoscopie photodynamique (hexylaminolévulinate) a
de douleur et de sténose urétérale. La pratique systématique d’une été effectué après les six premières instillations hebdomadaires. En
urétéroscopie est à proscrire pour les mêmes raisons. Une biopsie l’absence de tumeur détectée, trois instillations de maintenance ont
profonde en regard du trigone, à la pince froide ou par électro- ensuite été réalisées tous les 3 à 6 mois pendant un an. Un suivi
coagulation bipolaire, est enfin réalisée avant de terminer trimestriel par cystoscopie et cytologie est préconisé ainsi que la
l’examen. L’utilisation du courant bipolaire permet de minimiser réalisation de biopsies annuelles. Six patientes sont sans récidive
au maximum le risque de saignement en fin de procédure et depuis l’initiation du traitement par BCG, avec une période de suivi
généralement aucun cathétérisme vésical n’est nécessaire. de 7 à 44 mois. Cinq d’entre elles avaient récidivé auparavant sous
mitomycine C intravésicale. Aucune manifestation suspecte de
8.3.3. Cystoscopie de fluorescence en lumière bleue tuberculose systémique n’a été observée.
Afin d’optimiser la détection de lésion plane comme le Parmi les patientes n’ayant pas adhéré au protocole cystosco-
carcinome in situ, la cystoscopie de fluorescence en lumière bleue pique de suivi proposé, des tumeurs symptomatiques envahissant

Fig. 6. Images typiques de plages de carcinome urothélial in situ observées à l’occasion d’une cystoscopie conventionnelle en lumière blanche (A) et d’une cystoscopie de
fluorescence en lumière bleue (B) utilisée en complément. L’hexylaminolévulinate (Hexvix1) est un agent photosensibilisateur stimulant l’accumulation intracellulaire
préférentielle de porphyrines photoactives dans les cellules malignes d’origine urothéliale. Lors de l’illumination en lumière bleue, les cellules néoplasiques émettent une
fluorescence mauve qui permet d’optimiser la visualisation de la tumeur et de guider d’éventuelles biopsies de lésions suspectes.
586 J. Nortier et al. / Néphrologie & Thérapeutique 11 (2015) 574–588

le muscle d’évolution péjorative ont été mises en évidence. Cette [18] Stiborova M, Frei E, Breuer A, Wiessler M, Schmeiser HH. Evidence for
reductive activation of carcinogenic aristolochic acids by prostaglandin H
constatation donne à penser que même dans une population synthase–(32)P-postlabeling analysis of DNA adduct formation. Mutat Res
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un suivi régulier par cystoscopie permet de révéler des lésions [19] Bieler CA, Stiborova M, Wiessler M, Cosyns JP, van Ypersele de SC, Schmeiser HH.
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Disponible en ligne sur

ScienceDirect
www.sciencedirect.com

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