Вы находитесь на странице: 1из 201

Министерство здравоохранения Республики Беларусь

Учреждение образования

«ГРОДНЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

Кафедра общей и биоорганической химии

Н.Д. Павловский

ЛЕКЦИИ ПО БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

Пособие для студентов


лечебного и педиатрического факультетов

Гродно
ГрГМУ
2011
УДК 577.1
ББК
П12

Рекомендовано Центральным научно-методическим советом УО


«ГрГМУ» (протокол № 3 от 01. 12. 2011 г.).

Автор: доц. каф. общей и биоорганической химии,


канд. хим. наук Н. Д. Павловский.

Рецензент: зав. каф. биологиче6ской химии УО «ГрГМУ», профессор,


д-р мед. наук В.В. Лелевич.

Павловский, Н.Д.
П12 Лекции по биоорганической химии : пособие для студентов лечебного и
педиатрического факультетов / Н.Д. Павловский. – Гродно : ГрГМУ, 2011. –
200 с.
ISBN 978-985-496-906-0

В пособии изложены предмет и задачи биоорганической химии, общие вопросы


реакционной способности органических молекул, механизмы протекания органических
реакций. Рассмотрены вопросы изомерии органических соединений, свойства гетеро-
и полифункциональных соединений, участвующих в процессах жизнедеятельности.
Приведены классификация, строение и свойства природных соединений,
участвующих в процессах метаболизма – углеводов, аминокислот, белков, липидов.
Данное пособие предназначено для студентов лечебного и педиатрического
факультетов.

УДК
ББК

ISBN 978-985-496-906-0 © Павловский, Н.Д., 2011


© УО «ГрГМУ», 2011

2
ЛЕКЦИЯ № 1
Предмет и задачи биоорганической химии.
Взаимное влияние атомов и способы его передачи в
органических молекулах. Сопряженные системы,
ароматичность, электронные эффекты
заместителей
Биоорганическая химия изучает связь между строением
органических веществ и их биологическими функциями, используя
методы органической и физической химии, а также физики и математики.
Как самостоятельная наука, биоорганическая химия сформировалась во
второй половине ХХ века на стыке биохимии и органической химии, на
основе традиционной химии природных соединений. Объектами
изучения являются биологически важные природные и синтетические
соединения, главным образом биополимеры, а также витамины,
гормоны, антибиотики, природные феромоны и сигнальные вещества,
биологически активные вещества растительного происхождения,
внутриклеточные регуляторы, а также синтетические регуляторы
биологических процессов – лекарственные препараты, пестициды,
инсектициды и другие соединения.
К основным задачам биоорганической химии относятся:
1. Разработка методов выделения и очистки природных соединений.
2. Определение строения и конфигурации изучаемого соединения.
3. Разработка методов синтеза как самих природных биологически
важных веществ, так и их аналогов.
4. Изучение зависимости биологического действия от строения.
5. Выяснение химизма взаимодействия биологически активного
вещества с живой клеткой или с ее компонентами.

3
Биоорганическая химия тесно связана с практическими задачами
медицины и сельского хозяйства (получение витаминов, гормонов,
антибиотиков, стимуляторов роста растений, регуляторов поведения
насекомых и животных), химической, пищевой и микробиологической
промышленности.
Сопряженные системы, виды сопряжения
Сопряженными системами называются соединения, в которых есть
чередование двойных и ординарных связей. Простейшим примером
такой системы является молекула бутадиена-1,3. Из структурной
формулы видно, что в молекуле содержатся одна ординарная и две
двойные связи углерод-углерод, которые должны иметь длины связей,
соответственно, 0,153 нм и 0,132 нм, что характерно для длин
ординарной и двойной связей углерод-углерод в алканах и алкенах.
Физическими методами исследований было установлено, что длины
связей между атомами С1 и С2, а также между С3 и С4 равны 0,135 нм, а
длина связи между атомами С2 и С3 равна 0, 146 нм, молекула плоская,
углы между связями равны 120. Эти особенности объясняются
возникновением сопряженной системы. Атомные орбитали всех атомов
углерода в молекуле бутадиена-1,3 находятся в состоянии sp2-
гибридизации, в результате которой каждый из них имеет три гибридные
орбитали, лежащие в одной плоскости под углом 120 и одну
негибридную р-орбиталь, располагающуюся перпендикулярно этой
плоскости.
H H
H2C1 C2H C3H C4H2 H
H
H H
Пространственное строение бутадиена-1,3

4
Так как молекула имеет плоскую конфигурацию, то все -связи,
образованные с участием гибридных орбиталей, лежат в одной
плоскости, а негибридные р-орбитали расположены перпендикулярно
плоскости молекулы и параллельно между собой. Образование -связей
между атомами С1 и С2 и между атомами С3 и С4 происходит за счет
двукратного перекрывания р-орбиталей с обеих сторон относительно
плоскости молекулы, но так как все р-орбитали параллельны, то в
молекуле имеет место дополнительное взаимодействие – перекрывание
р-орбиталей между атомами С2 и С3, сопровождающееся выделением
энергии, которая называется энергией сопряжения. В результате этого
дополнительного перекрывания происходит перераспределение -
электронной плотности в молекуле и возникает делокализованная
(сопряженная) -система. При этом между атомами С1 и С2, а также С3 и
С4 -электронная плотность уменьшается, что приводит к увеличению
длины этих связей в сравнении с длиной двойной связи С=С в алкенах, а
между атомами С2 и С3 – -электронная плотность увеличивается, что
приводит к уменьшению длины связи в сравнении с длинами
ординарных связей С-С в алканах.

H2C CH CH CH2 H2C CH CH CH2


Делокализация -электронной плотности в бутадиене-1,3

В реальной молекуле бутадиена-1,3 нет двойных или ординарных


связей, все четыре р-электрона делокализованы по всей системе
сопряжения, охватывающей углеродный скелет.
Таким образом, под термином сопряжение понимают
делокализацию (перераспределение) -электронной плотности в

5
молекуле, приводящую к изменению длин связей и увеличению ее
устойчивости за счет выделения энергии. Различают два типа
сопряжения: ,- и p,-сопряжение, которые могут возникать как в
циклических, так и ациклических молекулах.
,-Сопряжение возникает, если в сопряжении участвуют р-
орбитали, образующие -связи. В рассмотренной выше молекуле
бутадиена-1,3 в сопряжении участвовали четыре электрона атомов
углерода, расположенные на р-орбиталях, образующих -связи, таким
образом, можно сделать вывод о том, что в этом случае имеет место
,-сопряжение.
O H H H
H
H2C CH C С C H2C CH C CH С C
H C O H C
H C H
акролеин H винилацетилен

Примеры систем, имеющих ,-сопряжение

В молекулах акролеина и винилацетилена сопряженная система


возникает при участии четырех р-орбиталей, на которых находятся
четыре электрона. В акролеине в ,-сопряжении задействованы три р-
орбитали атомов от трех атомов углерода, находящихся в sp2-
гибридизации, и р-орбиталь атома кислорода. В винилацетилене в ,-
сопряжении участвуют две р-орбитали от двух атомов углерода,
находящихся в sp2-гибридизации, и две р-орбитали от двух атомов
углерода, находящихся в sp-гибридизации.
,-Сопряжение может быть и в циклических молекулах.

6
H H H H
H
H H H
H
H H H
H H
бензол нафталин
Примеры циклических систем, имеющих ,-сопряжение

В молекуле бензола в ,-сопряжении участвуют шесть р-


орбиталей от шести атомов углерода, находящихся в sp2-гибридизации,
на которых делокализуются шесть электронов. В молекуле нафталина в
,-сопряжении участвуют десять р-орбиталей с десятью электронами.
р,-Сопряжение возникает, если в сопряжение с р-орбиталями,
образующими -связи, вступает р-орбиталь, не участвующая в
образовании связей, причем эта р-орбиталь может быть вакантной или
на ней могут находиться один или два электрона.
H H
H2C CHBr С C
H Br
винилбромид

В молекуле винилбромида в р,-сопряжении участвуют две р-


орбитали атомов углерода, образующие -связь, и р-орбиталь атома
брома, не участвующая в образовании -связи. Таким образом, в
молекуле винилбромида на трех р-орбиталях делокализуются четыре
электрона.

Н2С СН СН2 H H
С C
аллильный катион H C H
H

В аллильном катионе в р,-сопряжении участвуют две р-орбитали


атомов углерода, образующие -связь, и вакантная р-орбиталь атома

7
углерода, несущего положительный заряд. На трех р-орбиталях
делокализуются два электрона и положительный заряд.

Н2С СН СН2 H H
С C
аллильный радикал H C H
H

В аллильном радикале в создании сопряженной системы


участвуют две р-орбитали, образующие -связь, и р-орбиталь sp2-
гибридизированного атома углерода, имеющая неспаренный электрон.
На трех р-орбиталях делокализуются три электрона.
Как и ,-сопряжение, р,-сопряжение может иметь место в
циклических системах.

O
O
фуран
В молекуле фурана р-орбиталь атома кислорода, несущая
неподеленную пару электронов, вступает в сопряжение внутри цикла с
четырьмя р-орбиталями атомов углерода, образующими –связи. В
итоге возникает сопряженная система, в которой на пяти р-орбиталях
делокализованы шесть электронов.
OH H H
H
H O

H H
фенол

В молекуле фенола р-орбиталь атома кислорода, имеющая


неподеленную пару электронов, вступает в р,-сопряжение с р-
орбиталью атома углерода, которая участвует в ,-сопряжении внутри

8
цикла. В этом случае возникает сопряженная система, в которой на семи
р-орбиталях делокализованы восемь электронов.
Степень термодинамической устойчивости молекул
характеризуется энергией сопряжения. Энергия сопряжения (энергия
делокализации) – это та часть энергии, которую молекула теряет в
результате сопряжения. Чем больше энергия сопряжения, тем
стабильнее сопряженная система. Один из способов определения этой
величины состоит в сравнении теплоты гидрирования бензола с ее
расчетным значением, основанным на предположении о том, что бензол
содержит три изолированные двойные связи:

Теплота гидрирования циклогесена -120 кДж/моль


Рассчитанная величина для бензола 3 (-120) = -360 кДж/моль
Экспериментальная теплота гидрирования бензола -209 кДж/моль
Энергия сопряжения бензола -209 –(-360) = 151 кДж/моль

Энергия сопряжения других ароматических соединений может


быть определена таким же способом.
Формула Название Энергия Формула Название Энергия
соединения сопряжения соединения сопряжения
Бензол 151 Пиридин 96
N

Нафталин 255 Пиррол 89


N
H

Антрацен 349 Тиофен 120


S

Фенантрен 382 Фуран 66


O

9
В природе часто встречаются сопряженные системы. Чем длиннее
сопряженная система, тем большее количество энергии выделяется при
сопряжении, и в итоге получается более стабильная система.

-каротин - предшественник витамина А


CH2OH
СН2ОН HO CH2OH

H3C N

витамин А1 (ретинол) витамин В6 (пиридоксин)

Примеры природных сопряженных систем

Ароматичность, критерии ароматичности


Среди циклических соединений с сопряженной системой двойных
связей выделяют ароматические соединения, характеризующиеся
повышенной термодинамической устойчивостью и особыми свойствами
(низкая реакционная способность в реакциях присоединения,
сравнительная легкость реакций замещения, сохраняющих сопряженную
систему, устойчивость к окислению и другие). Соединение обладает
ароматичностью, если:
- имеет плоский цикл, все атомы которого находятся в
состоянии sp2-гибридизации;
- образуется сопряженная система -электронов,
охватывающая все атомы цикла;
- число электронов N(e), участвующих в сопряжении,
удовлетворяет правилу Хюккеля: N(e) = 4n +2, где n = 0,1,2,3 и т.д.

10
Если не выполняется хотя бы один из этих критериев, то
соединение не является ароматическим. Правило Хюккеля применимо к
любым конденсированным системам, в которых нет атомов, являющихся
общими более чем для двух циклов. Если число электронов N(e),
участвующих в сопряжении, равно N(e) = 4n, такое соединение
считается антиароматическим. Обычно такие соединения
малоустойчивы.
Бензол является классическим представителем ароматических
углеводородов, так как: имеет плоский цикл, все 6 атомов углерода
находятся в состоянии sp2-гибридизации; образуется единая
сопряженная система, охватывающая все атомы цикла (,-
сопряжение); в сопряжении участвуют шесть электронов – по одному р-
электрону от каждого атома углерода, что удовлетворяет правилу
Хюккеля: 4n+2=6, n=1.
Нафталин, как и бензол, имеет плоский цикл, все 10 атомов
углерода находятся в состоянии sp2-гибридизации, образуется
сопряженная система, охватывающая все атомы цикла; в сопряжении
участвуют 10 электронов (,-сопряжение) – по одному р-электрону от
каждого атома углерода, что удовлетворяет правилу Хюккеля: 4n+2=10,
n=2. Антрацен и фенантрен также удовлетворяют всем критериям
ароматичности, в создании единой ,-сопряженной системы в
молекулах этих соединений участвуют 14 электронов.

антрацен фенантрен

11
Эффект стабилизации присущ не только сопряженным
шестичленным системам, но и трех-, четырех-, пяти-, семичленным
системам, в которых число электронов, участвующих в сопряжении,
удовлетворяет правилу Хюккеля. Такие соединения известны и
подробно изучены. Они получили название небензоидных
ароматических соединений.
Среди циклопропана и его производных ароматичным является
только циклопропенил-катион, удовлетворяющий всем критериям
ароматичности.

CH2 CH CH CH

НС СН НС СН НС СН НС СН
циклопропен циклопропениланион циклопропенилрадикал циклопропенилкатион

СН2 СН2 СН2 СН2


H
Н2С Н2С Н2С
С СН СН Н2С
СН
H

Циклопропен и его производные

Хотя все структуры являются плоскими, циклопропен относят к


неароматическим соединениям (нет сопряженной системы),
циклопропенил-радикал также является неароматическим соединением
(в сопряжении 3 электрона), циклопропенил-анион относится к
антиароматическим соединениям, так как в сопряжении участвуют 4
электрона. Циклопропенил-катион является ароматической системой,
так как в результате сопряжения на трех атомах углерода
делокализованы 2 электрона, т.е. N(e) = 4n+2=2, n = 0.
Циклобутадиен и циклооктатетраен являются
антиароматическими соединениями, так как в сопряжении (,-
12
сопряжение) участвуют, соответственно, 4 и 8 электронов, т.е N(e) = 4n,
n=1; n=2). Циклопентадиен является неароматическим соединением, так
как нет сопряженной системы, охватывающей все атомы цикла (один из
атомов углерода в sp3-гибридизации).

циклобутадиен циклопентадиен циклооктатетраен

Но циклопентадиенил-анион и циклогептатриенил-катион – (катион


тропилия) являются ароматическими системами, удовлетворяющими
всем критериям ароматичности (все они имеют в сопряжении по 6
электронов).

СН СН СН СН

циклопентадиенил-анион тропилий-катион

Примеры небензоидных ароматических соединений

Среди гетероциклических ненасыщенных соединений тоже есть


соединения, удовлетворяющие критериям ароматичности. Типичными
представителями пятичленных гетероциклических ароматических
соединений являются фуран, тиофен, пиррол, имидазол.
N

O S N N
H H
N

O S N N
H H
фуран тиофен пиррол имидазол

Примеры пятичленных гетероциклических ароматических соединений

13
Во всех молекулах в создании сопряженной системы участвуют 6
электронов и имеет место как ,-сопряжение, так и р,-сопряжение.
,-сопряжение происходит в результате перекрывания р-орбиталей,
участвующих в образовании -связей, р,-сопряжение – за счет
дополнительного перекрывания р-орбитали гетероатома (с
неподеленной парой р-электронов) и р-орбиталей атомов углерода,
образующих -связи.
Атом азота, предоставляющий для образования сопряженной
системы пару р-электронов, называют пиррольным, атом азота,
предоставляющий в сопряжение один р-электрон, называют
пиридиновым атомом азота. Атомные орбитали пиррольного и
пиридинового атомов азота находятся в состоянии sp2-гибридизации, но
отличаются по своему электронному строению.

sp2
N

2s2 2p3 2s1 2p4

Электронное строение пиррольного атома азота

sp2
N

2s2 2s3

Электронное строение пиридинового атома азота

В сопряжение пиррольный атом азота предоставляет р-орбиталь с


неподеленной парой электронов, а пиридиновый атом азота – р-
орбиталь с неспаренным электроном, так как неподеленная пара
14
электронов пиридинового атома азота расположена на гибридной
орбитали.
Пиридин и пиримидин, являющиеся шестичленными
гетероциклическими соединениями, также отвечают всем критериям
ароматичности. В создании сопряженной системы в этих молекулах
участвуют 6 электронов. Каждый атом, входящий в цикл, отдает в
сопряжение по одному р-электрону. В этих соединениях, в отличие от
пятичленных гетероциклов, имеет место только ,-сопряжение, так как
эти молекулы в своем составе содержат только пиридиновые атомы
азота.

N N
N
N N N
пиридин пиримидин
Примеры шестичленных гетероциклических ароматических соединений

Необходимо отметить разную устойчивость пиррола и пиридина в


кислой среде. Пиррол в присутствии кислот подвергается
полимеризации, так как в результате присоединения протона
пиррольным атомом азота происходит разрушение сопряженной
системы: 2р-электрона атома азота идут на образование связи с
протоном по донорно-акцепторному механизму и ароматичность
теряется. Пиридин, как и пиррол, также подвергается протонированию,
но, в отличие от пиррола, пиридиновый цикл сохраняет ароматичность и
устойчивость, так как для образования связи с протоном
предоставляется пара электронов, расположенная на гибридной
орбитали, которая в сопряжении не участвует.

15
+ HCl Cl-
N N+
H

Пурин, являющийся структурной основой аденина и гуанина, также


является гетероциклическим ароматическим соединением. Пурин
представляет собой систему, состоящую из конденсированных
пиримидинового и имидазольного циклов.
6 N
N1 5 7
2 8
9
3 4
N N
H

В пурине содержатся три пиридиновых атома азота (атомы под


номерами 1,3,7) и один пиррольный (под номером 9), в создании
сопряженной системы участвуют 10 электронов (4n+2=10, n=2). В
молекуле имеет место как ,-сопряжение, так и р,-сопряжение.
Делокализация электронов (выравнивание электронной плотности)
в результате сопряжения приводит к образованию более устойчивых
систем, характеризующихся отличающейся реакционной способностью
от той, которая ожидалась, исходя из структурной формулы соединения.

Электронные эффекты заместителей


На реакционную способность молекул влияют также заместители,
связанные с атомом углерода, которые за счет проявляемых ими
электронных эффектов приводят к изменению полярности связей и их
прочности. Различают два типа электронных эффектов заместителей:
индуктивный и мезомерный.

16
Индуктивный эффект (I) – это передача электронного влияния
заместителя по системе -связей. Он возникает, если связь образована
атомами, разными по электроотрицательности. Индуктивный эффект
передается на небольшие расстояния (3 – 4 -связи) и затухает.
Графически обозначается стрелкой вдоль  – связи и показывает
смещение электронной плотности к более электроотрицательному
атому. Отрицательный индуктивный эффект (- I) – смещение
электронной плотности по системе  – связей к заместителю. Его
проявляют более электроотрицательные, чем углерод, атомы и группы
атомов. Положительный индуктивный эффект (+I) – смещение
электронной плотности по системе  – связей от заместителя. Его
проявляют углеводородные радикалы и анионы, связанные с атомом
углерода. Принято считать, что индуктивный эффект атома водорода
равен нулю, т.е. связь С-Н является неполярной ковалентной связью.

  
 
CH3 CH2 NH2 -I CH3 CH2 O +I

 
    O 
CH3 CH2 CH2 C -I CH2 CH CH3 +I
H

Примеры графического изображения индуктивного эффекта

Мезомерный эффект (М) – это передача электронного влияния


заместителя по системе сопряжения. В отличие от быстро затухающего
индуктивного эффекта, мезомерный эффект по сопряженной системе
передается на большие расстояния. Положительный мезомерный
эффект (+М) имеет место в случае смещения электронной плотности по
системе сопряжения от заместителя, отрицательный (-М) – к
заместителю. Графически мезомерный эффект обозначается
17
изогнутыми стрелками, начало которых показывает, какие р- или -
электроны смещаются, а конец – связь или атом, к которому они
смещаются. На концах сопряженной системы указывают частичные
заряды.

  

C -M OH +M
 
 O    O

CH2 CH C CH2 CH C N   H C
H OH +M
-M  
-M


Примеры графического изображения мезомерного эффекта

Заместители, отличающиеся от атома водорода, всегда проявляют


индуктивный эффект, а проявление ими мезомерного эффекта
обусловлено наличием сопряженной системы. Электронные эффекты,
проявляемые заместителем, могут быть как одного знака, так и
различными. Различают электронодонорные и электроноакцепторные
заместители.
Электронодонорные заместители – заместители,
увеличивающие электронную плотность в молекуле. Это достигается в
результате проявления заместителем положительных индуктивного и
мезомерного эффектов, либо только положительного индуктивного
эффекта, либо за счет проявления более сильного положительного
мезомерного эффекта по сравнению с отрицательным индуктивным.
O OH -I <+M NH2 -I <+M
+I ,+M
 
   

  

Примеры электронодонорных заместителей

18
Электроноакцепторные заместители – заместители,
уменьшающие электронную плотность в молекуле. Это достигается в
результате проявления ими отрицательных индуктивного и мезомерного
эффектов, либо преобладания отрицательного индуктивного эффекта
над положительным мезомерным.

   -I    Cl


CH3 CH2 -I >+M -I >+M
CH2 OH C -I,-M
   CH2 CH
 Br
 O
CH2 CH C -I,-M
H   

Примеры электроноакцепторных заместителей

Один и тот же заместитель или функциональная группа, входящие


в состав разных молекул, может быть как электронодонором, так и
электроноакцептором, в зависимости от проявляемых им электронных
эффектов. Так, гидроксильная группа в спиртах является
электроноакцепторным заместителем за счет проявления
отрицательного индуктивного эффекта, фенольная гидроксильная
группа – электронодонорный заместитель, за счет более выраженного
положительного мезомерного эффекта по сравнению с отрицательным
индуктивным.

19
ЛЕКЦИЯ №2
Основы реакционной способности органических
соединений. Классификация органических реакций по
разным признакам. Гомолитические и
гетеролитические реакции
Исследования превращений органических соединений являются
одной из важнейших составных частей органической химии. Химические
реакции по своему существу являются процессами, в которых
происходит перераспределение электронной плотности в реагирующей
системе. В результате этого некоторые химические связи исчезают
(разрываются) и образуются новые. Часто это связано с переносом
электрона от одного атома на другой, от одной молекулы на другую.
Процесс, в котором происходит исчезновение одних, и появление других
химических связей, называется элементарным актом реакции.
Атом, у которого происходит разрыв или образование связей,
является реакционным центром. Реакционными центрами могут быть те
атомы, у которых более выражен электроноакцепторный или
электронодонорный характер, т.е атомы на которых в результате
влияния заместителей формируется либо дефицит, либо избыток
электронной плотности. В момент реакции на этих атомах могут
возникать значительные эффективные заряды, положительные или
отрицательные. Схему, в которой изображены элементарные акты
реакции, показаны реакционные центры, исходные и конечные
продукты, называют механизмом реакции. Точнее, механизмом реакции
называется детальное описание пути, ведущего от реагентов к
продуктам реакции, включающее как можно более полную

20
характеристику состава, строения промежуточных соединений и
переходных состояний, а также предположения, касающиеся смещения
электронов в ходе последовательных превращений частицы.
Чтобы осуществилась реакция между двумя частицами
(молекулами, атомами, ионами), они должны столкнуться. Число
столкновений зависит от кинетической энергии частиц, и оно
увеличивается с ростом температуры. Однако не каждое столкновение
вызывает реакцию между частицами. В реакцию вступают только
частицы, обладающие достаточной энергией – активированные частицы,
способные преодолеть энергетический барьер. В результате
столкновений частицы активируются, но не все. С повышением
температуры увеличивается число тех столкновений, которые приводят
к реакции. При взаимодействии активированных молекул возникает
активированный комплекс (переходное состояние):
Реагирующие  Активированные  Переходное  Продукты
молекулы молекулы состояние реакции
  

Энергия, затрачиваемая на образование активированного


комплекса, называется энергией активации. Время жизни
активированного комплекса (переходного состояния) очень мало – около
10-12 секунды.
Реакционная способность рассматривается только по отношению к
реакционному партнеру. Само вещество называют субстратом, а
действующее на него соединение – реагентом. В субстрате воздействию
реагента подвергается реакционный центр. Химические реакции по
характеру изменения связей в субстрате и реагенте классифицируются
на радикальные, ионные и согласованные.
21
Типы реакций и реагентов
Радикальные реагенты – атом или группировка атомов,
содержащая один или несколько неспаренных электронов. Такие
реагенты образуются в результате гомолитического разрыва связей:
A B A B

Как правило, радикальные реагенты, в отличие от других реагентов,


характеризуются высокой реакционной способностью.
Электрофильные реагенты – это катионы и нейтральные
молекулы, имеющие электронодефицитный центр (атом).
Электрофильные реагенты можно рассматривать как акцепторы
электронных пар, которые они принимают в ходе химических реакций от
других атомов. Электрофилы атакуют участки молекул, богатые
электронами, например -электронное облако в алкенах, алкинах,
аренах, или атом, имеющий неподеленную пару электронов и частичный
отрицательный заряд. Примеры электрофильных частиц: Н; NO2; SO3;
ZnCl2; AlCl3 и другие.
Нуклеофильные реагенты – это частицы, имеющие
неподеленные пары электронов на внешнем электронном слое.
Нуклеофилами являются анионы и электронейтральные молекулы,
имеющие атом, у которого есть одна или несколько неподеленных пар
электронов и частичный отрицательный заряд. Нуклеофильные
реагенты атакуют в субстрате электронодефицитный центр, т.е. атом с
частичным положительным зарядом. Нуклеофилы в реакциях выступают
как доноры электронных пар. примеры нуклеофильных частиц: Н; ОН;
Н2О; NН3; СN;СН3ОН; СН3О и другие.

22
В зависимости от типа разрыва связей в субстрате и природы
реагента реакции можно разделить на радикальные (гомолитические),
ионные (гетеролитические), согласованные.
В радикальных реакциях под действием свободных радикалов
происходит гомолитический разрыв связей в субстрате. В ионных
реакциях происходит гетеролитический разрыв связей в субстрате под
действием электрофильного или нуклеофильного реагентов. В
согласованных реакциях разрыв старых и образование новых связей
происходит одновременно.
H H
Cl H C H H Cl C H
H H

Пример радикальной реакции

CH3 Cl 2 NH3 CH3 NH2 NH4Cl


CH3 CH2 Br H 2O CH3 CH2 OH HBr

CH3 CH2 Br OH CH3 CH2 OH Br-

CH2 CH2 H+ CH3 CH2+


SO3H
SO3

Примеры гетеролитических реакций

H CHO
O

Примеры согласованных реакций

23
По конечному результату различают: реакции замещения
(радикальное замещение – SR, электрофильное замещение – SE,
нуклеофильное замещение – SN), реакции присоединения ( радикальное
присоединение –АR, электрофильное присоединение – АЕ,
нуклеофильное присоединение – АN), реакции отщепления
(элиминирования –Е), перегруппировки, ОВР.

Реакции радикального замещения (SR)

Эти реакции характерны для алканов и циклоалканов, имеющих


средний или большой цикл. В молекулах предельных углеводородов
имеются неполярные связи углерод-углерод и практически неполярные
связи углерод-водород, реакции этих соединений идут с гомолитическим
разрывом связей. Большинство органических радикалов
характеризуется высокой реакционной способностью и малым временем
жизни. Устойчивость алкильных радикалов уменьшается при переходе
от третичных к первичным. Аллильный и бензильный радикалы
характеризуются более высокой устойчивостью за счет делокализации
неспаренного электрона в системе сопряжения.
CH2
CH3
CH2 CH CH2 CH3 C CH3 CH CH3 CH2 CH3
CH3 CH3

уменьшение стабильности свободных радикалов

Пути образования свободных радикалов:


1. Фотохимическое расщепление (фотолиз):
Сl : Cl  Cl + Cl

24
O O
CH3 C CH3 CH3 C CH3
3000 A
O
CH3 C CO CH3

2. Термическое расщепление (термолиз):

Pb(C2H5)4  Pb + 4 C2H5
O O O
C6H5 C O O C C6H 5 T
2 C6H5 C O

3. Окислительно-восстановительные реакции:

H-О-О-Н + Fe2+  НО + ОН + Fe3+

С6Н5СНО + Fe3+  Fe2+ + H + C6Н5С(О)

4. Электролитическое окисление анионов карбоновых кислот:


O O
2R C 2R C 2R + 2 CO2
-2e
O O

Механизм реакций радикального замещения (SR)


В реакциях радикального замещения выделяют несколько
последовательных стадий: инициирования, рост цепи, обрыв цепи.
Рассмотрим подробнее на примере реакции хлорирования этана:
СН3СН3 +Сl2  CH3CH2Cl + HCl
Инициирование:
Сl : Cl  Cl + Cl
На этой стадии под действием кванта тепловой или световой
энергии происходит гомолитический разрыв связи в молекуле хлора.
Рост цепи:

Cl + СН3СН3 CH3CH2 +HCl

25
CH3CH2 + Сl : Cl  CH3CH2Cl + Cl

Cl + СН3СН3 CH3CH2 +HCl


CH3CH2 + Сl : Cl  CH3CH2Cl + Cl
Образовавшиеся атомы хлора (свободные радикалы), стремясь
завершить свой внешний электронный слой, отрывают атом водорода от
молекулы этана. Отрыв атома водорода от молекулы алкана идет
гомолитически, при этом образуются молекула хлороводорода и
этильный (алкильный радикал). Образующийся углеводородный радикал
отрывает атом хлора от молекулы Cl2, что приводит к образованию
хлорэтана и радикала хлора, который далее вступает в реакцию с
этаном. Таким образом одна реакция порождает другую и представляет
собой цепь последовательных превращений. На этом этапе идет
образование основных продуктов реакции.
Обрыв цепи:
Cl + Cl  Сl : Cl
CH3CH2 + Cl  CH3CH2Cl
CH3CH2+ CH3CH2  СН3СН3 + СН2=СН2
CH3CH2 + CН2СН3  CH3CH2 CН2СН3
По мере превращения исходных веществ в продукты реакции
увеличивается вероятность взаимодействия радикалов между собой, что
приводит к образованию молекул исходных веществ либо побочных
продуктов. Эти процессы приводят к исчезновению из реакционной
сферы свободных радикалов, в результате рост цепи прекращается.
Реакционная способность галогенов уменьшается от фтора к
брому. Йод с алканами не реагирует вследствие эндотермичности такого
процесса. Если в молекуле алкана содержатся первичные, вторичные и
26
третичные атомы углерода, то под действием почти всех радикалов
отрываются в первую очередь атомы водорода от третичного атома
углерода, затем от вторичного и в последнюю очередь от первичного.
Это согласуется энергиями связей: Е(Н-Стр) = 381 кДж/моль, Е(Н-Свт) =
393 кДж/моль, Е(Н-Сп) = 406 кДж/моль. В пользу такого протекания
реакции свидетельствует устойчивость радикалов, которая уменьшается
от третичного к первичному. Проведение реакций с хлором и фтором
приводит к образованию смеси продуктов монозамещения, так как эти
атомы обладают высокой реакционной способностью и легко разрывают
любые связи Н-С. Однако в смеси продуктов содержание продукта
замещения у третичного атома углерода большее, чем следовало
ожидать из статистического подхода (ожидаемое количество 2-метил-2-
хлорпропана – 10%, 2-метил-1-хлорпропана – 90%).
Cl
h
CH3 CH CH3 Cl2 CH3 C CH3 + CH3 CH CH2Cl + HCl
CH3 CH3 29% CH3 48%

В случае реакции алканов с менее реакционноспособным


радикалом брома, а потому и более избирательным, замещение
протекает главным образом у третичного атома углерода, т.е.
региоселективно. Региоселективность – это протекание реакции по
одному из нескольких возможных реакционных центров.
Br
CH3 CH CH3 Br2 h CH3 C CH3 + HBr
CH3 CH3 99%

27
Реакции электрофильного присоединения (АЕ)
Реакции АЕ характерны для алкенов, алкинов, диеновых
углеводородов, а также для циклоалканов, имеющих «напряженный»
цикл (циклопропан и циклобутан). В случае непредельных
углеводородов присоединение электрофильной частицы происходит за
счет разрыва -связи, как менее прочной. -Связь образуется в
результате двукратного перекрывания р-орбиталей, область с
повышенной электронной плотностью располагается по обе стороны от
линии, соединяющей ядра связанных атомов. Пара электронов,
образующая -связь, более удалена от ядер атомов, поэтому менее
прочно удерживается ими, и легче поляризуется по сравнению с
электронами, образующими -связь углерод-углерод.

H H H H
H H H H

Схема образования -связи и распределение -электронной плотности

Механизм реакции АЕ в общем виде может быть представлен


следующим образом:
 
E Nu
  Nu-
C C + E Nu C C  C C  C C Nu

-комплекс Nu- -комплекс

Реакция электрофильного присоединения представляет собой


ступенчатый процесс, инициируемый электрофильной частицей (Е),
несущей полный или частичный положительный заряд. На первом этапе
реакции происходит образование -комплекса (быстрая стадия). -
28
Комплекс формируется в результате электростатического притяжения
электрофильной частицы к отрицательно заряженному электронному
облаку -связи. На втором этапе происходит превращение -комплекса
в -комплекс (медленная или лимитирующая стадия реакции). Это
превращение идет за счет того, что под действием электронного облака
-связи происходит дальнейшая поляризация связи ЕNu и её
гетеролитический разрыв. Образующийся катион Е образует -связь с
одним из атомов углерода за счет пары электронов -связи в результате
ее гетеролитического разрыва. Продукт присоединения катиона
называют-комплексом (так как возникла -связь), или карбкатионом
(так как полный положительный заряд находится на атоме углерода). На
третьем этапе образовавшийся -комплекс (карбкатион) легко
подвергается нуклеофильной атаке Nuс образованием конечного
продукта.
Скорость реакций электрофильного присоединения увеличивается
с увеличением числа электронодонорных заместителей при двойной
связи субстрата, что увеличивает ее нуклеофильность, облегчает
образование -комплекса и его превращение в -комплекс.
CH3 CH2 CH3
- - - +
C CH2 C CH2 CH3 CH CH2 CH2 CH2 CF3 CH CH2
-
CH3 CH3
уменьшение реакционной способности алкенов в реакциях АЕ

Общая схема механизма реакций гидрогалогенирования:


 
H Hal
  Hal-
C C + H Hal C C H C C  C C Hal

-комплекс Hal- -комплекс

29
При взаимодействии алкенов с галогеноводородами
лимитирующей стадией является присоединение протона через
образование -комплекса; реакция оканчивается последующей атакой
образовавшегося карбкатиона галогенид-ионом. По мере увеличения
кислотности легкость присоединения галогеноводородов возрастает в
ряду: HFHClHBrHI.
В случае алкенов несимметричного строения, например, пропена,
бутена-1, 2-метилпропена, присоединение галогеноводородов может
приводить к образованию двух продуктов. На практике наблюдается
региоселективное протекание реакции согласно правилу Марковникова:
при взаимодействии несимметричных алкенов (алкинов, диенов) с
соединениями типа Н-Х, атом Н присоединяется к более
гидрогенизированному атому углерода при двойной (тройной) связи, а
Х – к менее гидрогенизированному атому углерода. Есть и другие
формулировки этого правила: присоединение протона к
несимметричным алкенам идет с образованием более стабильного
карбкатиона.
Br
H3C C CH2 + HBr H3C C CH3
CH3 CH3

Механизм реакции:
 
  H Br H3C CH CH2 -комплекс
  +H Br
H3C C CH2 H3C C CH2 CH3
-
- Br Br
CH3 CH3 +Br-
H3C C CH3 H3C C CH3
-комплекс
CH3 -комплекс CH3

30
Региоселективное протекание реакции объясняют влиянием двух
факторов – статического и динамического. Статический фактор
рассматривает распределение электронной плотности в молекуле
субстрата и, исходя из этого, определяет направление электрофильного
присоединения. В нашем случае протон должен присоединяться к тому
атому углерода при двойной связи, на котором имеется частичный
отрицательный заряд, с образованием 2–комплекса. Динамический
фактор рассматривает устойчивость образующихся интермедиатов
(промежуточных продуктов) – карбкатионов ( –комплексов). Согласно
динамическому фактору должно идти образование более стабильного
интермедиата, для образования которого требуются меньшие затраты
энергии, т.е. в реакции должен образовываться более стабильный
третичный карбкатион (2–комплекс). В приведенном примере оба
фактора действуют согласованно, однако в случае несогласованного
действия этих факторов главную роль играет динамический фактор. Оба
фактора действуют согласованно и в случае гидрохлорирования 3,3,3-
трифторпропена:

   + Cl-
H Cl F3C CH CH2 F3C CH2 CH2Cl
 -комплекс
    
F3C CH CH2 + H Cl F3C CH CH2
- Cl-

F3C CH CH3
-комплекс
-комплекс

Реакционная способность 3,3,3-трифторпропена понижена из-за


наличия в молекуле электроноакцепторной трифторметильной группы,
что приводит к возникновению на вторичном атоме углерода частичного
отрицательного заряда, а на первичном – частичного положительного.
Исходя из распределения электронной плотности в субстрате можно

31
предполагать, что протон должен присоединяться к менее
гидрогенизированному атому углерода при двойной связи, с
образованием первичного карбкатиона (1–комплекса). Альтернативное
присоединение протона должно приводить к возникновению вторичного
карбкатиона (2–комплекса). В данном случае менее стабильным
оказывается именно вторичный карбкатион из-за близости атомов
углерода с положительными зарядами. Большая стабильность
первичного карбкатиона в этом случае объясняется удаленным
расположением атомов, несущих положительные заряды. Таким
образом, оба фактора и в этом случае действуют согласованно, реакция
идет региоселективно, приводя к образованию 1,1,1-трифтор-3-
хлорпропана.
Общая схема механизма реакций гидратации:
H+
H2O H
C C + H
+
C C H C C  C C O  C C OH
+
H -H
-комплекс -комплекс
Присоединение воды, являющейся нуклеофильным реагентом,
идет только в присутствии катализаторов (сильные минеральные
кислоты). Катализаторы нужны для образования электрофильной
частицы – карбкатиона (1–комплекса), который далее подвергается
нуклеофильной атаке молекулой воды. В случае несимметричных
алкенов реакции идут по правилу Марковникова:
H+
 
H3C CH CH2 + H+ H3C CH CH2 H3C CH CH3 +H2O
-комплекс -комплекс
H3C CH CH3 H3C CH CH3
+
O -H OH
H H
оксониевый катион

32
Общая схема механизма реакций галогенирования:
 
Br Br Br - Br
+ Br
C C + Br2 C C Br C C C C C C
- Br-  
-комплекс -комплекс Br

Алкены реагируют с галогенами в инертных растворителях с


образованием вицинальных дигалогенидов. Реакция протекает в
несколько стадий: 1) образование -комплекса (быстро); 2) превращение
(медленно) -комплекса в -комплекс (пара электронов -связи в
результате гетеролитического разрыва идет на образование -связи с
катионом брома); 3) образование циклического катиона бромония,
который образуется за счет перекрывания р-орбитали атома углерода с
р-орбиталью атома брома, несущей пару электронов, в этом катионе
основной положительный заряд сосредоточен на атоме брома; 4)
нуклеофильная атака бромид-анионом атома углерода, на котором
возник больший частичный положительный заряд.
Часто при написании механизма реакций галогенирования стадию
образования циклического катиона опускают. Рассмотрим механизм
реакции на примере бромирования пропена.
 Br Br 
  -
+ Br
H3C CH CH2 + Br2 H3C CH CH2 H3C CH CH2Br CH3 CHBr CH2Br
FeBr3 -Br-
-комплекс -комплекс

Диеновые углеводороды, содержащие сопряженные связи, также


вступают в реакции электрофильного присоединения (подвергаются
галогенированию, гидрогалогенированию, гидратации, гидрированию).
Особенностью этих реакций является то, что происходит одновременно
образование продуктов 1,2- и 1,4-присоединения. Соотношение
продуктов зависит от реакционных условий.
33
- 80 C H2C CH CH CH2 + H2C CH CH CH2
Br Br 80% Br 20% Br
H2C CH CH CH2 + Br2

+ 40 C H2C CH CH CH2 + H2C CH CH CH2


Br Br 20% Br 80% Br
Реакция начинается с образования -комплекса по любой из
двойных связей. Далее -комплекс превращается в -комплекс, который
является карбкатионом аллильного типа и за счет сопряжения (р,-
сорпряжение) может изомеризоваться в другой аллильный катион.
Нуклеофильная атака бромид-ионом образовавшихся изомерных
аллильных катионов приводит к продуктам 1,2- и 1,4-присоединения.
Продукт 1,2-присоединения называют кинетически контролируемым
продуктом, так как он образуется наиболее легко, быстрее другого.
Продукт 1,4-присоединения называют термодинамически
контролируемым продуктом ввиду его большей стабильности. Если
смесь продуктов, полученную при -80С ( 80% продукта 1,2- и 20%
продукта1,4-присоединения), выдерживать при 40С, то в итоге
происходит изомеризация и получается смесь, содержащая 20%
продукта 1,2-присоединения и 80% более стабильного продукта 1,4-
присоединения.
 Br Br  Br
H2C CH CH CH2 + Br2 H2C CH CH CH2 H2 C CH CH CH2
- Br-

Br
-
+ Br
H2C CH CH CH2 BrH2C CHBr CH CH2

Br
-
+ Br
H2C CH CH CH2 BrH2C CH CH CH2Br

34
Малые циклы (циклопропан, циклобутан и их производные)
способны вступать в реакции присоединения водорода, галогенов,
галогеноводородов по механизму электрофильного присоединения, что
в итоге приводит к раскрытию цикла. Такое поведение малых циклов
объясняется наличием в молекулах этих соединений -связей
(банановых связей), которые являются средним между - и -связями,
так как гибридные орбитали атомов углерода перекрываются не вдоль
линии, соединяющей ядра связанных атомов, а под углом. В результате
такого перекрывания электронная плотность этих связей расположена
не между ядрами атомов, а на некотором удалении от них, что делает -
связи похожими на -связи по прочности и реакционной способности.
H H
CH2 CH2  - CH2Br
Br Br -
H2C + Br2 + Br
BrCH2 CH2 CH2Br
H2C CH2 - Br- H2C CH2
H H CH2
H H

Реакции гидратации, гидрогалогенирования идут аналогичным


образом. Однако в соответствующих условиях цикклопропан и
циклобутан, как алканы, могут вступать в реакции радикального
замещения.

35
ЛЕКЦИЯ № 3
Реакции электрофильного замещения в ряду
ароматических соединений
Реакции электрофильного замещения характерны для
ароматических карбоциклических и гетероциклических систем. В
результате делокализации -электронов в молекуле бензола (и других
ароматических систем) -электронная плотность распределена
равномерно по обе стороны цикла. Подобное экранирование -
электронами атомов углерода цикла защищает их от атаки
нуклеофильными реагентами и, наоборот, облегчает возможность атаки
электрофильными реагентами. Но в отличие от реакций алкенов с
электрофильными реагентами, взаимодействие ароматических
соединений с ними не приводит к образованию продуктов
присоединения, так как в этом случае нарушалась бы ароматичность
соединения и уменьшалась его устойчивость. Сохранение
ароматичности возможно в случае, если электрофильная частица
заместит катион водорода.
Механизм реакций электрофильного замещения похож на
механизм реакций электрофильного присоединения, так как имеются
общие закономерности протекания реакций.

Общая схема механизма реакций электрофильного замещения SЕ:


H
 +   +  E
+ E Y E Y + E
- Y- - H+
-комплекс -комплекс

36
На первом этапе реакции образуется -комплекс с
электрофильной частицей (быстрая стадия), который затем
превращается в -комплекс (медленная стадия) за счет образования -
связи одним из атомов углерода с электрофильной частицей. Для
образования -связи с электрофильной частицей из сопряжения
«вырывается» пара электронов, а образующийся продукт приобретает
положительный заряд. В -комплексе ароматичность нарушена, так как
один из атомов углерода находится в sp3-гибридизации, а на пяти других
атомах углерода делокализованы четыре электрона и положительный
заряд. Для регенерации термодинамически выгодной ароматической
системы происходит гетеролитический разрыв связи Csp3-Н. В
результате отщепляется ион Н, а пара электронов связи идет на
восстановление системы сопряжения, при этом у атома углерода,
отщепившего протон, изменяется гибридизация атомных орбиталей с sp3
на sp2.
Механизм реакций нитрования, сульфирования, галогенирования,
алкилирования, ацилирования ароматических соединений включает еще
дополнительную стадию, не указанную в общей схеме – стадию
генерирования электрофильной частицы.
Уравнение реакции нитрования бензола имеет вид:

H2SO4 NO2
+ HNO3 + H2O

В реакциях нитрования генерирование электрофильной частицы


происходит в результате взаимодействия азотной и серной кислот, что
приводит к образованию катиона нитрония NO2, который далее
реагирует с ароматическим соединением:
37
HNO3 + H2SO4 NO2+ + H2O + HSO4-
O H2O
O
H O N + H2SO4 HSO4- +
+H O N
O H O NO2+

H NO2
+ NO2+ NO2+ + NO2
- H+
-комплекс -комплекс

В молекуле бензола все атомы углерода равноценны, замещение


происходит у одного из них. Если в молекуле присутствуют заместители,
то реакционная способность и направление электрофильной атаки
определяется природой этого заместителя. По влиянию на реакционную
способность и на направление атаки все заместители делятся на две
группы.
Ориентанты I рода. Эти заместители облегчают
электрофильное замещение по сравнению с бензолом и направляют
входящую группу в орто- и пара-положения. К ним относятся
электронодонорные заместители, увеличивающие электронную
плотность в бензольном ядре. В результате ее перераспределения в
положения 2,4,6 (орто- и пара-положения) возникают частичные
отрицательные заряды, что облегчает присоединение электрофильной
частицы в эти положения с образованием -комплекса.
OH CH3 NH2 OCH3

    
  

  

-I < +M +I -I << +M -I < +M

38
Ориентанты II рода. Эти заместители затрудняют реакции
электрофильного замещения по сравнению с бензолом и направляют
входящую группу в одно из мета-положений. К ним относятся
электроноакцепторные заместители, уменьшающие электронную
плотность в бензольном кольце. В результате ее перераспределения в
положениях 3,5 (мета-положения) возникают частичные отрицательные
заряды и присоединение электрофильной частицы с образованием -
комплекса идет в жестких условиях.

  O 
H O HO O O O
C C S
 Hal
  
 

     



-I; -M -I; -M -I; -M -I > +M

Атомы галогенов направляют электрофильную частицу в орто- или


пара- положения (за счет положительного мезомерного эффекта), но при
этом затрудняют протекание реакции, так как являются
электроноакцепторными заместителями (-I>+M). Реакции
галогенпроизводных бензола с электрофильными реагентами идут в
жестких условиях.
В реакциях сульфирования роль электрофильной частицы
выполняет молекула SO3, образующаяся в результате реакции: 2H2SO4
 SO3 +H3O + HSO4. Атомы серы в этой молекуле характеризуются
сильным дефицитом электронной плотности и наличием частичного
положительного заряда и, следовательно, именно атом S должен, как
электрофил, связываться с атомом углерода бензольного кольца
толуола.
39
CH3
CH3 CH3
 
  SO3H
+ H2SO4 + + H2O


SO3H

Метильная группа в толуоле является ориентантом первого рода, и


как электронодонорный заместитель облегчает реакцию замещения и
направляет входящую группу в орто- и пара-положения. На практике
образуются продукты замещения и в мета-положении, но их количество
существенно меньше количеств продуктов замещения в орто- пара-
положения.
CH3 C CH3
CH3
 
 O O
 SO3 
+ + S +
S O O- O
 O   O
 H S
O-
CH3 O C O

S OH
O 

SO3H

Галогенирование бензола и многих ароматических соединений


действием самого галогена протекает только в присутствии
катализаторов, таких как ZnCl2, AlCl3, FeBr3 и т.д. Катализаторами обычно
являются кислоты Льюиса. Между атомом металла и атомом галогена
образуется связь по донорно-акцепторному механизму, что вызывает
поляризацию молекулы галогена, усиливая ее электрофильный
характер. Полученный аддукт может подвергаться диссоциации с

40
образованием комплексного аниона и катиона галогена, выступающего
далее в качестве электрофильной частицы:


Br Br + FeBr3 Br Br FeBr3 Br + FeBr4

В качестве галогенирующих средств могут применяться также


водные растворы НО-Hal в присутствии сильных кислот. Образование
электрофильной частицы в этом случае можно объяснить следующими
реакциями:


HO Cl  H+ H O Cl H2O  Cl+
быстро H медленно

Механизм дальнейшего взаимодействия катионов Br или Cl


ничем не отличается от механизма нитрования катионами NO2.
Рассмотрим механизм реакции на примере бромирования анилина
(ограничимся образованием монозамещенных продуктов). Как известно,
анилин обесцечивает бромную воду, образуя в итоге 2,4,6-
триброманилин, выделяющийся в виде белого осадка:
NH2 NH2
Br Br
  Br2   HBr

Br

Генерирование электрофильной частицы:


HO Br  H+ H O Br H2O  Br+
быстро H медленно

41
или:


Br Br + FeBr3 Br Br FeBr3 Br + FeBr4

Образовавшаяся электрофильная частица атакует -электроны


бензольного кольца, образуя -комплекс. Из возникшего -комплекса
образуются два основных  -комплекса, в которых связь углерод-бром
возникает в орто- и пара-положениях цикла. На следующем этапе
происходит отщепление протона, что приводит к образованию
монозамещенных производных анилина. В избытке реагента эти
процессы повторяются, приводя к образованию дибром- и
трибромпроизводных анилина.

NH2 NH2 NH2 NH2


 H
 

 Br+ Br+ + Br  +
- H+


H Br
NH2 NH2
Br

Br
Алкилирование (замещение атома водорода на алкильный
радикал) ароматических соединений осуществляется при их
взаимодействии с галогеналканами (реакция Фриделя-Крафтса).
Взаимодействие первичных алкилгалогенидов, например СН 3Cl, с
ароматическими соединениями в присутствии кислот Льюиса мало чем
отличается по своему механизму от реакций галогенирования.
Рассмотрим механизм на примере метилирования нитробензола.

42
Нитрогруппа, как ориентант второго рода, дезактивирует бензольное
кольцо в реакциях электрофильного замещения и направляет входящую
группу в одно из мета-положений. В общем виде уравнение реакции
имеет вид:
NO2 NO2

AlCl3
+ CH3Cl + HCl
CH3

Генерирование электрофильной частицы происходит в результате


взаимодействия галогеналкана с кислотой Льюиса:

CH3 Cl 
+ AlCl3 CH3 Cl AlCl3 CH3 + AlCl4

Образующийся метильный катион атакует -электроны


бензольного кольца, что приводит к образованию -комплекса.
Образовавшийся -комплекс далее медленно превращается в -
комплекс (карбкатион), в котором связь между метильным катионом и
атомом углерода цикла возникает главным образом в положениях 3 или
5 (т.е. в мета-положениях, в которых из-за электронных эффектов
нитрогруппы возникают частичные отрицательные заряды).
Завершающей стадией является отщепление протона от -комплекса и
восстановление сопряженной системы.
 
O O NO2 NO2 NO2
-I; -M N
 + CH3+ CH3+ + CH3
- H+
  CH3
H

43
В качестве алкилирующих агентов при алкилировании бензола
вместо алкилгалогенидов могут использоваться также алкены или
спирты. Для образования электрофильной частицы – карбкатиона -
необходимо наличие кислоты. Механизм реакции в этом случае будет
отличаться лишь на стадии генерирования электрофильной частицы.
Рассмотрим это на примере алкилирования бензола пропиленом и
пропанолом-2:
H3C CH CH3
OH
+
CH3 CH CH2 , H H3C CH CH3, H+

Генерирование электрофильной частицы:

H+
CH3 CH CH2 + H+ CH3 CH CH2 H3C CH CH3

В случае использования в качестве реагента пропилена


образование карбкатиона происходит в результате присоединения
протона (по правилу Марковникова). При использовании в качестве
реагента пропанола-2 образование карбкатиона происходит в
результате отщепления молекулы воды от протонированного спирта.
H H
OH O
H3C CH CH3 + H+ H3C CH CH3 H3C CH CH3 + H2O

Образовавшийся изопропильный катион атакует -электроны


бензольного кольца, что приводит к возникновению -комплекса,
который далее превращается в -комплекс с нарушенной
ароматичностью. Последующее отщепление протона ведет к
регенерации ароматической системы:
44
H3C CH3 H3C CH CH3
CH
CH3
+ H3C CH CH3 CH + H + H+
CH3

Реакции ацилирования (замещения катиона Н на ацильную группу


R-C=O) происходят аналогичным образом. Рассмотрим на примере
реакции ацилирования метокисибензола, уравнение которой можно
представить следующим образом:

OCH3
OCH3 O OCH3
  O
 AlCl3 C
 CH3 C CH3

 Cl

-I <<+M
C
O CH3

Как и в предыдущих случаях, электрофильная частица


генерируется в результате взаимодействия хлорангидрида уксусной
кислоты с кислотой Льюиса:
O O  O

CH3 C + AlCl3 CH3 C Cl AlCl3 CH3 C + AlCl4
Cl

Образующийся катион ацилия сначала образует -комплекс, из


которого возникают главным образом два -комплекса, в которых
формирование -связи между циклом и электрофильной частицей
происходит преимущественно в орто- и пара-положениях, так как в этих
положениях возникают частичные отрицательные заряды из-за
электронного влияния метоксигруппы.

45
OCH3 OCH3 OCH3 O OCH3

  O O C

 CH3 C CH3
C CH3 + H +
+
 +


-I <<+M O C H
OCH3 O OCH3
CH3
C
CH3
+

C
O CH3

Ароматические гетероциклы также вступают в реакции


электрофильного замещения. При этом пятичленные гетероциклы –
пиррол, фуран и тиофен – легче вступают в реакции SE, так как являются
-избыточными системами. Однако при проведении реакций с этими
соединениями необходимо учитывать их ацидофобность.
Нестабильность этих соединений в кислой среде объясняется
нарушением ароматичности в результате присоединения протона.

+ H+
N N
H H H

При проведении реакций электрофильная частица замещает


протон в -положении; если оба -положения заняты, то замещение
протекает по -положению. В остальном механизм реакций
электрофильного замещения аналогичен рассмотренным выше случаям.
В качестве примера приведем бромирование пиррола:

FeBr3
+ Br2 Br + HBr
N N
H H

46
Механизм реакции с участием ароматических гетероциклов
включает все рассмотренные выше стадии – генерирование
электрофильной частицы, образование -комплекса, превращение его в
-комплекс (карбкатион), отщепление протона, приводящее к
образованию ароматического продукта.


Br Br + FeBr3 Br Br FeBr3 Br + FeBr4

Br+
+ Br+ + Br
Br
N N N H - H+ N
H H H H

При проведении реакций электрофильного замещения с участием


-дефицитных ароматических систем, таких как пиридин и пиримидин,
нужно учитывать их изначально более низкую реакционную способность
(дефицит -электронной плотности затрудняет образование -комплекса
и его превращение в -комплекс), которая еще сильнее снижается при
проведении реакций в кислой среде. Хотя в кислой среде ароматичность
этих соединений не нарушается, протонирование атома азота приводит
к усилению дефицита -электронной плотности в цикле.

 
  
  
 
+ H+

N  N + 
H

Пиридин способен алкилироваться, сульфироваться, нитроваться,


ацилироваться и галогенироваться. Однако в большинстве случаев с
электрофильной частицей образует связь более нуклеофильный атом
азота, а не атомы углерода пиридина.
47
O

O C

 N+ CH3 Cl-
CH3 C
N Cl
N-ацетопиридиний хлорид

+ CH3 Cl-  _
  N +
 H3C Cl N + SO3 C5H5N SO3
N пиридинсульфотриоксид

N-метилпиридиний хлорид

В случае протекания реакции в пиридиновом цикле замещение


идет по одному из -положений, в которых возникают частичные
отрицательные заряды.
Br
HgCl2, 300 C
+ Br2
N - HBr
N

KNO3, 18 % олеум NO2

N N

48
ЛЕКЦИЯ № 4
Кислотно-основные свойства органических соединений,
ионизация. Роль ионизации в проявлении биологической
активности
Согласно теории электролитической диссоциации Аррениуса
(1887 г.), кислотами являются вещества, диссоциирующие в водных
растворах с образованием в качестве катионов только катионов
водорода Н+, основаниями – вещества, при диссоциации которых в
качестве анионов образуются только гидроксид-анионы ОН-. Эти
определения справедливы для тех реакций, которые идут в водных
растворах. В то же время было известно большое число реакций,
приводящих к образованию солей, но реагирующие вещества не
являлись кислотами и основаниями согласно теории Аррениуса. В
1923 г. были предложены две теории кислот и оснований:
протолитическая теория Бренстеда и Лоури, а также электронная теория
Льюиса.

Согласно протолитической теории, кислоты – это ионы или


молекулы, способные отдавать катион водорода, т.е. вещества,
являющиеся донорами протона. Основания – это молекулы или ионы,
способные присоединять катион водорода, т. е. вещества, являющиеся
акцепторами протона или донорами пары электронов, необходимой для
присоединения протона. По этой теории кислота и основание
составляют сопряженную пару и связаны уравнением: кислота ↔
основание + Н+.
В протолитической теории понятия кислот и оснований относятся
лишь к функции, которую выполняет вещество в данной реакции. Одно и

49
то же вещество, в зависимости от реакционного партнера, может
выполнять функцию как кислоты, так и основания:
H2O + NH3 NH4+ + OH-
кислота1 основание 2 кислота 2 основание 1

H2O + CH3COOH CH3COO- + H3O+


основание 1 кислота 2 основание 2 кислота 1

H2O + HNO3 NO3- + H3O+


основание 1 кислота 2 основание 2 кислота 1

HNO3 + H2SO4 HSO4- + H2NO3+


основание 2 кислота1 основание 1 кислота 2

Обычно кислотность определяется по отношению к воде как


основанию. Количественная оценка кислотности (силы кислоты)
проводится сравнением констант равновесия реакций по переносу
протона от кислоты к основанию.

+
CH3COO- H3O+
-
H2O + CH3COOH CH3COO + H3O Kp =
основание 1 кислота 2 основание 2 кислота 1 CH3COOH H2O

Концентрация воды практически не изменяется, поэтому, умножив


правую и левую части этого равенства на [Н2О], получим следующее
выражение:
CH3COO- H3O+
Ka = Kp H2O = = 1,75 10-5
CH3COOH

Ка – константа кислотности, чем больше значение константы


кислотности, тем кислота сильнее. На практике для удобства часто
используют не константу кислотности, а отрицательный десятичный
логарифм константы кислотности, называемый показателем кислотности
рКа = – lg Ка. Для уксусной кислоты константа кислотности Ка =1,75 ·10-5, а
показатель кислотности рКа = 4,75. Чем меньше значение рКа, тем

50
кислота сильнее. У более сильной муравьиной кислоты эти значения
равны, соответственно: Ка =1,7 ·10-4, рКа = 3,77.
Сравнительный анализ силы кислот (качественная оценка)
проводят путем сопоставления устойчивости соответствующих кислотам
сопряженных оснований (анионов). Чем стабильнее сопряженный
кислоте анион (основание), тем сильнее сопряженная ему кислота.
Стабильность анионов зависит от степени делокализации
отрицательного заряда – чем в большей степени делокализован
отрицательный заряд, тем стабильнее анион, тем сильнее
сопряженная кислота.
Степень делокализации отрицательного заряда зависит от
следующих факторов:
1) от природы атома кислотного центра, т.е. от его
электроотрицательности и радиуса (поляризуемости);
2) от характера связанного с ним радикала;
3) от электронного строения аниона;
4) от влияния растворителя.

Влияние природы атома кислотного центра

В зависимости от природы кислотного центра различают: ОН-


кислоты (спирты, фенолы, карбоновые кислоты), SH-кислоты (тиолы),
NH-кислоты (амиды, амины), СН-кислоты (углеводороды). Для
рассмотрения влияния электроотрицательности атома кислотного
центра возьмем соединения, в которых атомы кислотного центра
связанны с одинаковыми заместителями: СН4, NH3, H2O. Все атомы
кислотных центров расположены в одном периоде, от углерода к
кислороду увеличивается электроотрицательность, в этом же
51
направлении происходит увеличение полярности связей и уменьшение
прочности связей атомов кислотных центров с атомом водорода. Таким
образом, можно говорить о том, что при переходе от метана к воде
увеличивается способность соединений отщеплять катион водорода, т.е.
быть донорами протона. При этом в ряду возникающих анионов Н 3С,
H2N, HO увеличивается их стабильность, так как с увеличением
электроотрицательности атома кислотного центра увеличивается его
способность удерживать отрицательный заряд. В ряду соединений
метан – аммиак – вода происходит усиление кислотных свойств.
Сравнивая с этими тремя молекулами молекулу Н2S, необходимо
учитывать не только электроотрицательность атома серы, но и атомный
радиус серы и поляризуемость этого атома. По электроотрицательности
сера занимает промежуточное положение между углеродом и азотом.
Исходя из приведенных выше рассуждений можно было бы ожидать, что
кислотные свойства Н2S будут выражены сильнее, чем у метана, но
слабее, чем у аммиака. Но атом серы среди рассматриваемых
кислотных центров имеет самый большой атомный радиус (как элемент
третьего периода), что обуславливает большую длину связи с атомом
водорода и ее меньшую прочность. Кроме того, больший, чем у других
кислотных центров, атомный радиус обеспечивает большую
поляризуемость атома серы, т.е способность аниона HS
рассредотачивать электронную плотность и отрицательный заряд в
большем объеме, что увеличивает стабильность этого аниона в
сравнении с рассмотренными выше. Таким образом, эти кислоты и
соответствующие им сопряженные основания (анионы) можно

52
расположить в ряд по усилению кислотных свойств и увеличению
стабильности анионов:

CH4 NH3 H2O H2S CH3 NH2 HO HS

увеличение кислотности увеличение стабильности анионов

Аналогичная картина наблюдается и для соединений, в которых


атом кислотного центра связан с одинаковым органическим радикалом:
CH3 CH2 H CH3 NH H CH3 OH CH3 SH
увеличение кислотности

CH3 CH2 CH3 NH CH3 O CH3 S

увеличение стабильности анионов

С-Н кислоты проявляют самые слабые кислотные свойства, хотя


алканы, алкены и алкины несколько различаются по кислотности.
CH3 CH2 H H2C CH H HC CH
увеличение кислотности

CH3 CH2 H2C CH HC C

увеличение стабильности анионов

Увеличение кислотности в этом ряду обусловлено увеличением


электроотрицательности атома углерода при переходе от sp3- к sp-
гибридизации.

Влияние заместителей, связанных с кислотным центром

Электроноакцепторные заместители увеличивают


кислотность соединений. Смещая на себя электронную плотность, они
способствуют увеличению полярности и уменьшению прочности связи
атома кислотного центра с атомом водорода, облегчают отщепление
протона. Смещение электронной плотности к электроноакцепторному

53
заместителю приводит к большей делокализации отрицательного заряда
в анионе и увеличению его стабильности.
      
CH3 CH2 O H HO CH2 CH2 O H HO CH2 CH CH2 OH
_I _I _I
+ I
 O H 
увеличение полярности связи О--Н, уменьшение ее прочности, увеличение кислотности

  
CH3 CH2 O HO CH2 CH2 O HO CH2 CH CH2 OH

O
увеличение стабильности анионов за счет большей делокализации отрицательного заряда

Электронодонорные заместители уменьшают кислотность


соединений, так как смещают электронную плотность от себя, что
приводит к локализации отрицательного заряда на атоме кислотного
центра в анионе и уменьшению его устойчивости, увеличению его
энергии, что затрудняет его образование.
H O H CH3 O H CH3 CH2 O H CH3 CH2 CH2 O H
+I + I +I

уменьшение полярности связи О-Н, увеличение ее прочности, уменьшение кислотности

H O CH3 O CH3 CH2 O CH3 CH2 CH2 O

уменьшение стабильности анионов за счет локализации отрицательного заряда

Влияние электронного строения анионов

На степень делокализации отрицательного заряда в анионе и его


стабильность оказывает сильное влияние наличие сопряженной
системы и проявление мезомерного эффекта. Делокализация
отрицательного заряда по системе сопряжения приводит к стабилизации
аниона, т.е к усилению кислотных свойств молекул.

54
    O H O 
CH3 CH2 O H CH3 CH2 S H CH3 C
+ I + I O H

усиление кислотных свойств соединений

1
-_
 O O  O 2
+I +M CH3 C = CH3 C
CH3 CH2 O 1
CH3 CH2 S  -_
O O 2
 +I + M

увеличение стабильности анионов за счет большей делокализации отрицательного заряда

Молекулы карбоновых кислот и фенола образуют более


стабильные анионы и проявляют более сильные кислотные свойства,
чем алифатические спирты и тиолы, в которых не проявляется
мезомерный эффект.

Влияние растворителя

На проявление кислотных свойств соединения влияние


растворителя может быть значительным. Так, например, соляная
кислота, являющаяся сильной кислотой в водном растворе, практически
не проявляет кислотных свойств в бензольном растворе. Вода, как
эффективный ионизирующий растворитель, сольватирует
образующиеся ионы, тем самым стабилизирует их. Молекулы бензола,
являясь неполярными, не могут вызвать значительной ионизации
молекул хлороводорода и не могут стабилизировать за счет
сольватации образующиеся ионы.

В протолитической теории кислот и оснований различают два типа


оснований – -основания и n-основания (ониевые основания).
-Основания – это соединения, которые для образования связи с
протоном предоставляют пару электронов -связи. К ним относятся
алкены, диены, ароматические соединения. Они являются очень
55
слабыми основаниями, так как пара электронов не свободна, а образует
-связь, т.е принадлежит обоим атомам. Для образования -связи с
протоном сначала нужно разорвать -связь, что требует затрат энергии.
H+

H2C CH2 + H+ H 2C CH2 CH3 CH2


-комплекс -комплекс

n-Основания (ониевые основания) – это молекулы или ионы,


которые для образования связи с протоном предоставляют
неподеленную пару р-электронов. По природе оснóвного центра
различают: аммониевые основания, оксониевые основания и
сульфониевые основания.
Аммониевые основания – это соединения, в которых центром
основности является атом азота с неподеленной парой р-электронов
(амины, амиды, нитрилы, азотсодержащие гетероциклы,имины и др.)
Оксониевые основания – это соединения, в которых центром
основности является атом кислорода с неподеленной парой р-
электронов (спирты, простые и сложные эфиры, альдегиды, кетоны,
карбоновые кислоты и др.)
Сульфониевые основания – это соединения, в которых центром
основности является атом серы с неподеленной парой р-электронов
(тиоспирты, тиоэфиры и др.).
Cилу основания В в воде можно оценить, рассматривая
равновесие:

BH+ HO-
B + H2O BH+ + HO- KB = pKB = _ lgKB
B

56
Константу основности КВ, так же как и константу кислотности Ка, для
удобства выражают величиной рКВ, численно равной отрицательному
десятичному логарифму константы основности. Чем больше константа
основности КВ и чем меньше рКВ, тем сильнее основание.
Для количественной оценки силы оснований используют также
показатель кислотности рКа сопряженной кислоты ВН, обозначаемый
рКВН:

B
BH+ + HO- H2O + B KBH+= pKBH+ = _ lgKBH+
BH+ HO-

Чем меньше значение КВН и чем больше значение рКВН, тем


сильнее основание. Величины рКВ в воде можно переводить в рКВН,
используя соотношение: рКВ + рКВН+ = 14.

Сила оснований зависит от: 1) природы атома основного центра –


электроотрицательности и поляризуемости (от радиуса атома); 2) от
электронных эффектов заместителей, связанных с основным центром;
3) от влияния растворителя.
Влияние природы атома основного центра

С увеличением электроотрицательности атома основного центра


сила оснований уменьшается, так как чем больше
электроотрицательность, тем сильнее атом удерживает свою
неподеленную пару электронов, и таким образом труднее ее
предоставляет для образования связи с протоном. Исходя из этого,
оксониевые основания слабее аммониевых, содержащих одинаковые
заместители у основного центра:

57
H2S H2O NH 3

CH3 SH CH3 OH CH3 NH2


увеличение основности

Сульфониевые основания, содержащие одинаковые заместители у


основного центра, проявляют еще более слабые основные свойства.
Атом серы, хотя и менее электроотрицателен, чем атомы кислорода и
азота, имеет больший атомный радиус и характеризуется большей
поляризуемостью, поэтому труднее предоставляет неподеленную пару
электронов внешнего слоя для образования связи с протоном.

Влияние заместителей, связанных с основным центром

Электронодонорные заместители, смещая электронную плотность


к атому основного центра, облегчают присоединение протона, тем
самым усиливают основные свойства. Электроноакцепторные
заместители, смещая на себя электронную плотность, уменьшают ее на
основном центре, чем затрудняют присоединение протона и ослабляют
основные свойства:

NH2

NH3 H3C NH2 H3C NH CH3


увеличение основности

Влияние растворителя:

Поскольку увеличение силы основания связано с возрастанием


способности присоединять протон и, следовательно, с увеличением на
основном центре частичного отрицательного заряда, можно ожидать
повышения основности в ряду аммониевых оснований NH3 < RNH2 <
R2NH < R3N в результате усиления индуктивного эффекта при
58
последовательном увеличении числа алкильных групп. В
действительности, однако, ряд аминов имеет следующие значения
рКВН:
CH3
NH3 H3C NH2 H5C2 NH2 H3C NH CH3 H5C2 NH C2H5 H3C N CH3

pKB 4,75 3,36 3,33 3,23 3,07 4,20


pKBH+ 10,67 9.80
9,25 10,64 10,77 10,93

Как и следовало ожидать, введение алкильной группы в молекулу


аммиака значительно повышает основность соединений, причем
этильная группа оказывает несколько больший эффект, чем метильная.
Введение второй алкильной группы приводит к дальнейшему
повышению основности, однако эффект от ее введения выражен
значительно слабее. Введение же третьей алкильной группы приводит к
заметному снижению основности. Такая картина объясняется тем, что
основность амина в воде определяется не только величиной
возникающего на атоме азота отрицательного заряда, но и
способностью катиона, образующегося после присоединения протона, к
сольватации, и, следовательно, его стабилизацией. Чем больше атомов
водорода связано с атомом азота, тем сильнее проявляется
сольватация за счет возникновения межмолекулярных водородных
связей и тем стабильнее становится катион. В приведенном ряду
соединений основность увеличивается, но стабилизация катиона в
результате гидратации в этом же направлении падает и снижает
проявление основности. Подобное изменение не наблюдается, если
измерения основности проводятся в растворителях, в которых

59
водородные связи отсутствуют: основность бутиламинов в хлорбензоле
возрастает в ряду: С4Н9NH2 < (С4Н9)2NH < (С4Н9)3N.

60
ЛЕКЦИЯ № 5
Конкурентные реакции нуклеофильного
замещения и элиминирования у насыщенного
атома углерода
В реакциях нуклеофильного замещения в качестве субстратов
выступают спирты, тиолы, амины, галогенпроизводные, т.е. соединения,
в молекулах которых содержатся sp3-гибридизированные атомы
углерода, связанные ковалентной полярной связью с более
электроотрицательным атомом функциональной группы. В качестве
нуклеофильных частиц в этих реакциях выступают анионы и
нейтральные молекулы, имеющие атом с одной или несколькими парами
электронов.

R1 R1
 
Nu + R2 C Z R2 C Nu + Z
R3 R3

Существование большого количества потенциальных нуклеофилов


(Nu) и уходящих групп (Z) позволяет широко использовать SN2 -реакции
в органическом синтезе:
Нуклеофил + Субстрат → Продукт + Уходящая группа
I¯ + CH3Cl  CH3I + Cl¯
CH3O¯ + CH3Cl  CH3OCH3 + Cl¯
HS¯ + CH3Br  CH3SH + Br¯
(CH3)2N + CH3I  (CH3)3N + I¯
HC≡C¯ + CH3 –CH2 – I  HC≡C–CH2–CH3 + I¯
OH¯ + CH3Br  CH3 – OH + Br¯
O O
H3C C +
CH3–CH2–I  H3C C + I¯
O O C2H5

61
Реакционная способность субстрата зависит:
От полярности связи С+Z- (статический фактор). Чем выше
электроотрицательность заместителя Z, тем больше полярность связи,
тем больший положительный заряд возникает на атоме углерода, тем он
больше предрасположен к нуклеофильной атаке.
От способности заместителя Z к отщеплению и образованию
устойчивой частицы (динамический фактор). Чем длиннее связь
С+Z-, тем она менее прочная и тем легче она подвергается разрыву.
Длина связи С+Z- увеличивается с ростом атомного радиуса
заместителя; одновременно с увеличением радиуса заместителя
увеличивается также стабильность уходящей группы. Хорошо
уходящими группами являются галогенид–ионы: F < Cl < Br < I. С
увеличением ионных радиусов возрастает стабильность анионов, так как
отрицательный заряд делокализуется в большем объеме. Плохо
уходящими группами являются анионы, являющиеся сильными
основаниями: Н; ОН; СН3О; NH2; СН3 и др.
Реакционная способность нуклеофильных частиц тем выше, чем
легче они предоставляют пару электронов для образования связи с
электронодефицитным атомом углерода. У галогенид-ионов
реакционная способность в ряду F < Cl < Br < I увеличивается, что
объясняется уменьшением электроотрицательности и ростом радиуса. С
ростом радиуса увеличивается поляризуемость ионов, при этом пара
электронов слабее удерживается ядром и легче предоставляется для
образования связи с электрофильной частицей. Аналогичным образом
объясняется разная реакционная способность гидроксид-ионов и
гидросульфид-ионов и их аналогов: HS > HO ; CH3S > CH3O.
62
Нуклеофильное замещение может идти по одному из двух
механизмов – SN2 или SN1. По механизму бимолекулярного
нуклеофильного замещения SN2 реагируют субстраты, содержащие
уходящую группу, связанную с первичным атомом углерода.
В качестве субстратов в реакциях, идущих по механизму S N2, могут
выступать алкилгалогениды, спирты, тиолы, амины, содержащие
первичные углеводородные радикалы.

Общая схема бимолекулярного нуклеофильного замещения SN2 :

R1 R1 R1
Nu +   -
R2 C Nu Z
Z C C R2
+ Z
R3 Nu
R3 R2 R3

переходное состояние

Реакции бимолекулярного нуклеофильного замещения


представляют собой согласованный процесс, так как образование связи
с нуклеофилом и разрыв связи с уходящей группой происходит
одновременно, атакующая нуклеофильная частица постепенно
вытесняет уходящую группу. При этом часть энергии, необходимая для
разрыва связи С-Z, возмещается за счет энергии, выделяющейся при
образовании связи С-Nu. Эти реакции являются бимолекулярным
процессом, так как в образовании переходного состояния (самая
медленная стадия) участвуют обе частицы и скорость реакции зависит
от концентрации как нуклеофила, так и субстрата.
В переходном состоянии изменяется тетраэдрическое
расположение связей атома углерода, подвергающегося нуклеофильной
атаке: три заместителя R1, R2, R3 располагаются в одной плоскости,

63
перпендикулярной плоскости рисунка, а уходящая группа и
нуклеофильная частица расположены на одной линии,
перпендикулярной этой плоскости. Наличие объемных заместителей
R1, R2, R3, связанных с атакуемым атомом углерода, затрудняет
нуклеофильную атаку, так как атаке подвергается тыльная сторона
связи С-Z.
Увеличение полярности растворителя также снижает скорость
реакции. Это объясняется тем, что полярный растворитель
стабилизирует нуклеофильную частицу, имеющую отрицательный заряд,
лучше, нежели переходное состояние, в котором отрицательный заряд
распределен между нуклеофилом и уходящей группой. Это приводит к
тому, что реакционная способность нуклеофила уменьшается и
увеличивается разность энергий исходного вещества и переходного
состояния, что ведет к увеличению энергии активации реакции.
Рассмотрим в качестве примеров реакции гидролиза
галогеналканов и реакции превращения спиртов в галогеналканы.
H2O
CH3 CH2 Br + KOH CH3 CH2OH + KBr

Гидролиз галогеналканов осуществляется действием водных


растворов щелочей. В качестве нуклеофильной частицы в этой реакции
выступает гидроксид-ион, образующийся при диссоциации щелочи.


CH3
 -
HO + CH3 CH2 Br HO C Br CH3 CH2 OH + Br
H H

64
Однако превращение спиртов в галогенпроизводные не удается
осуществить действием на спирты солями галогеноводородных кислот:

C2H5OH + KBr C2H5Br + KOH

Это объясняется наличием в субстрате (спирте) плохо уходящей


группы ОН. Протекание реакции возможно при переводе плохо
уходящей группы (ОН) в хорошо уходящую группу (Н2О), что
достигается действием на спирты соответствующих кислот:
CH3 CH2OH + HBr CH3 CH2 Br + H2O

Ион водорода протонирует атом кислорода гидроксильной группы


(быстрая стадия), что приводит к возникновению на атоме кислорода
полного положительного заряда. Вследствие этого связь СОН
становится более полярной, а на атоме углерода увеличивается
частичный положительный заряд, что делает его более восприимчивым
к нуклеофильной атаке.

CH3
+ H+  H Br
-
H
CH3 CH2OH CH3 CH2 O Br C O CH3 CH2 Br + H2O
H
H H H

В качестве субстратов в реакциях, идущих по механизму


мономолекулярного нуклеофильного замещения SN1, могут выступать
алкилгалогениды, спирты, тиолы, амины, содержащие третичные
углеводородные радикалы.

65
Общая схема мономолекулярного нуклеофильного замещения
SN1:
R1 R1
R2 R1
 
R2 C C R1 Nu
R2 C Nu C
Z + +
-Z R3 R2
R3 Nu
R3 R3

Реакции SN1 не являются согласованным процессом и состоят из


двух отдельных стадий. На первой стадии происходит ионизация
(медленная стадия) исходного соединения с образованием катиона и
аниона. На второй стадии (быстрая стадия) образовавшийся катион
реагирует с нуклеофильной частицей, давая конечный продукт. Скорость
реакции в целом зависит от скорости образования катиона. Геометрия
карбкатиона, отвечающая минимуму энергии, характеризуется плоским
расположением связей относительно положительно заряженного sp2-
гибридизированного атома углерода. Скорость взаимодействия катиона
с нуклеофилом не зависит от того, с какой стороны плоскости
происходит атака. В результате реакции образуется эквимолярная смесь
стереоизомеров (энантиомеров). Протеканию реакций по этому
механизму способствует наличие объемных заместителей у
электронодефицитного атома углерода, которые затрудняют
нуклеофильную атаку с тыла. Проведение реакций в полярных
растворителях также способствует протеканию реакции по механизму
SN1, так как под действием полярных молекул растворителя легче
происходит гетеролитический разрыв связи С-Z (ионизация), а также
лучше стабилизируется уходящая группа Z. Субстраты, у которых
уходящая группа связана с вторичным атомом углерода, реагируют либо
по механизму SN1, либо по механизму SN2.
66
В качестве примера рассмотрим реакцию превращения трет-
бутанола в трет-бутилбромид. Как и в случае с первичными спиртами,
необходимо реакцию проводить в кислой среде для превращения плохо
уходящей группы – гидроксид-иона (НО) в хорошо уходящую группу –
молекулу Н2О.

CH3 CH3
H3C C OH + HBr H3C C Br + H2O
CH3 CH3

Реакция протекает в три последовательные стадии:


1) протонирование спирта – быстрая стадия; 2) гетеролитический разрыв
связи С-О, приводящий к отщеплению воды и образованию карбкатиона
– медленная стадия реакции, определяющая скорость реакции в целом;
3) нуклеофильная атака бромид-ионом образовавшегося на предыдущей
стадии карбкатиона, в результате которой образуется конечный продукт
– быстрая стадия.

Механизм реакции:

CH3 CH3 H CH3 CH3


Br-
H3C C OH + H+ H3C C O H3C C H3C C Br
- H2O CH3
CH3 CH H
3 CH3

На механизм нуклеофильного замещения большое влияние


оказывают заместители при электронодефицитном атоме углерода. При
изучении реакций гидролиза в ряду галогеналканов

СН3Cl C6H5CH2Cl (C6H5)2CHCl (C6H5)3CCl

наблюдалось протекание реакции по SN1 механизму, начиная с


бензилхлорида – C6H5CH2Cl, а ионизация трифенилхлорметана –

67
(C6H5)3CCl - выражена настолько сильно, что растворы этого соединения
в жидком SO2 обладают электропроводностью. Причиной столь сильного
облегчения ионизации, и связанного с этим быстрого перехода к
механизму SN1 является значительная стабилизация карбкатиона,
обусловленная делокализацией положительного заряда:

CH2 CH2 CH2 CH2

При переходе от бензилхлорида к дифенилхлорметану и


трифенилхлорметану эффект стабилизации карбкатиона становится все
более отчетливо выраженным и атака по механизму S N1 облегчается
еще сильнее, так как возможность делокализации положительного
заряда возрастает. Аналогичная стабилизация наблюдается также для
аллильных карбкатионов:

CH2 CH CH2Cl CH2 CH CH2 CH2 CH CH2 + Cl-

Схема реакции гидролиза бензилхлорида имеет вид:


CH2Cl CH2OH
+ H2O + HCl

Реакция протекает в три последовательные стадии:

1) гетеролитический разрыв связи С-Сl, протекающий под действием


полярных молекул растворителя – медленная стадия реакции;
2) нуклеофильная атака молекулой воды образующегося карбкатиона с
образованием оксониевого катиона – быстрая стадия;

68
3) отщепление протона от оксониевого катиона с образованием спирта –
быстрая стадия.
Механизм реакции:
H
CH2Cl CH2 CH2 O CH2OH
H2O
H
- Cl- - H+

Аллилгалогениды, подобно бензилгалогенидам, обладают


значительно большей реакционной способностью по сравнению с
соединениями, для которых невозможна стабилизация карбкатионов за
счет делокализации положительного заряда. Однако особенностью
аллилгалогенидов и бензилгалогенидов является то, что группа СН 2 в
этих соединениях значительно легче атакуется также по механизму SN2,
чем группа СН2 в хлорэтане (замещение идет  в 100 раз быстрее).
Такой эффект объясняется тем, что sp2-гибридизированный атом
углерода в переходном SN2 состоянии использует свою негибридную р-
орбиталь для взаимодействия не только с атакующей нуклеофильной
частицей и отщепляющейся уходящей группой, но также с -орбиталью
двойной связи, что приводит к стабилизации переходного состояния.
H
H C
C H
CH2 CH CH2Br + I- CH2 CH CH2I + Br-
I C Br
H H

Рассмотрев оба механизма нуклеофильного замещения, можно


сделать некоторые обобщения о влиянии различных факторов на
механизм реакции:
69
Реакция протекает по SN1 механизму в случае тех соединений,
которые способны образовывать достаточно стабильные катионы.
Триалкилметильные и мезомерно стабилизированные катионы
обеспечивают преимущественное протекание реакции
мономолекулярного замещения. Увеличение числа алкильных
заместителей облегчает мономолекулярное и затрудняет
бимолекулярное замещение.
Растворители с высокой диэлектрической проницаемостью (Н 2О,
НСООН, водноорганические смеси) стабилизируют ионы и поэтому
способствуют мономолекулярному замещению, растворители с низкой
диэлектрической проницаемостью (диметилформамид), не вызывающие
стабилизации ионов, способствуют бимолекулярному замещению.

Реакции элиминирования у насыщенного атома углерода

Реакциям нуклеофильного замещения очень часто сопутствуют


конкурирующие с ними реакции отщепления (элиминирования).
Реакциям SN1 сопутствуют реакции мономолекулярного элиминирования
Е1, реакциям SN2 сопутствуют реакции бимолекулярного элиминирования
Е2. Это обусловлено основностью нуклеофильных частиц. Одна и та же
частица может проявлять одновременно свойства основания
(предоставлять пару электронов для образования связи с протоном) и
свойства нуклеофила (предоставлять пару электронов для образования
связи с электрофилом – атомом углерода, или другим атомом, имеющим
частичный положительный заряд).

70
Реакции бимолекулярного элиминирования Е2

Если условия неблагоприятны для протекания реакции по


механизму бимолекулярного нуклеофильного замещения, то можно
ожидать, что основность нуклеофила, как донора пары электронов,
определит направление реакции между субстратом и атакующей
нуклеофильной частицей. В случаях, когда стерические препятствия
затрудняют атаку нуклеофильной частицей атома углерода,
нуклеофильная частица действует как основание и атакует С-Н
кислотный центр в молекуле субстрата. Конечным итогом этой атаки на
атом водорода будет -элиминирование.

Общая схема механизма реакций Е2:

R1 R1 
    R1
Y- + CH3 C Z Y-
H CH2 C Z HY + H2C C + Z-
R2 R2 R2

Реакции Е2 протекают через образование переходного состояния,


в котором участвуют две частицы, при этом синхронно происходит
образование -связи Y-H и -связи С=С и разрыв -связей НС и
СZ. Скорость реакции зависит как от концентрации субстрата, так и от
концентрации реагента. В качестве примера рассмотрим
взаимодействие изопропилбромида и этоксида (этилата)натрия:
SN2
CH3 CH OC 2H5 + NaBr 20%
CH3 CH2 O Na + CH3 CH CH3 CH3
Br CH3 CH CH2 + NaBr + C2H5OH 80%
E2

71
В молекуле субстрата вторичный атом углерода, связанный с
двумя метильными группами, труднодоступен для нуклеофильной атаки
этоксид-ионом, вследствие чего в результате реакции только 20% 2-
бромпропана превращаются в 2-этоксипропан, являющийся продуктом
реакции бимолекулярного нуклеофильного замещения. Более
доступным для атаки этоксид-ионом является атом водорода в -
положении к уходящей группе (СН-кислотный центр):
H
H C H CH3

SN2 H5C2O C Br  C2H5O CH + Br-
H C H CH3
CH3
H5C2O
    H H
+ H CH2 CH Br
 
CH3
E2 -  CH3 CH CH2
H5C2O H CH2 CH Br 
+
Br- + C2H5OH

Этоксид-ион, атакуя атом водорода, выступает уже в качестве


основания, так как предоставляет свою пару электронов для
образования связи не атому углерода, а атому водорода. По мере
образования связи О-Н синхронно происходит гетеролитический разрыв
связи С-Н, высвобождающаяся пара электронов идет на образование -
связи между атомами углерода, что приводит к гетеролитическому
разрыву связи С-Br и отщеплению иона брома.

Направление элиминирования. Правило Зайцева

При взаимодействии галогеналканов, содержащих различные типы


-водородных атомов, может образовываться несколько продуктов
элиминирования. О преимущественном образовании одного из них
говорит правило Зайцева: если в соединении все -водородные атомы

72
не могут стать одинаково доступными, то образующийся в
результате элиминирования алкен содержит при двойной связи
наибольшее число заместителей.

   C2H5ONa
CH3 CH2 CH CH3
_ NaBr CH3 CH CH CH3 + CH3 CH2 CH CH2
Br C2H5OH 81% 19%

Реакции мономолекулярного элиминирования Е1

Реакциям мономолекулярного нуклеофильного замещения SN1


часто сопутствуют реакции мономолекулярного элиминирования Е 1, что
обусловлено наличием общей лимитирующей стадии – образование
карбкатиона:
+ Nu-
CH3 CH CH3 SN1
CH3 CH CH3 CH3 CH CH3 Nu
_ Z-
Z CH3 CH CH2 E1
_ H+

Алкилгалогениды, протонированные спирты и другие субстраты


могут ионизироваться, образуя карбкатионы, которые затем, соединясь с
нуклеофилом, завершают последовательность стадий SN1. Выход
продукта в этих реакциях зачастую оказывается невысоким, основными
побочными продуктами являются алкены.
Рассмотрим механизм элиминирования Е1 на примере
катализируемой кислотами дегидратации спиртов:
H2SO4
CH3 CH2 CH CH3
_ H O H3C CH CH CH3 + CH3 CH2 CH CH2
2
OH

73
На первом этапе происходит протонирование атома кислорода
гидроксильной группы, приводящее к превращению её в хорошо
уходящую группу. Отщепление воды от оксониевого катиона приводит к
образованию карбкатиона, который стабилизируется путем отщепления
протона от возникающих СН-кислотных центров. В итоге реакции
получится смесь двух алкенов, в которой будет преобладать более
стабильный алкен, содержащий при двойной связи большее число
заместителей.

H+
CH3 CH2 CH CH3 CH3 CH2 CH CH3 CH3 CH2 CH CH3
_H O
OH OH2 2


CH3 CH CH CH2 H H3C CH CH CH3 + CH3 CH2 CH CH2
_ H+
H 

Таким образом, дегидратация спиртов протекает согласно правилу


Зайцева, которое можно сформулировать и в таком виде: при
дегидрогалогенировании несимметричных галогеналканов и
дегидратации несимметричных спиртов атом водорода
преимущественно отщепляется от менее гидрогенизированного
атома углерода.

74
ЛЕКЦИЯ № 6
Реакции нуклеофильного присоединения (АN) к карбонильным
соединениям. Окисление и восстановление органических
соединений

Карбонильные соединения являются производными


углеводородов, в молекулах которых два атома водорода,
находившиеся при одном атоме углерода, замещены атомом кислорода.
Получающаяся таким путем группа С=О называется карбонильной
группой, или оксогруппой. Если карбонильная группа связана с одним
водородным атомом и углеводородным радикалом (или с двумя
атомами водорода), то такие соединения называют альдегидами, а
группу – альдегидной, если карбонильная группа связана с двумя
углеводородными радикалами, соединения называют кетонами, а группу
– кетогруппой. Таким образом, альдегиды и кетоны представляют собой
один класс органических веществ – оксосоединения.



''' ''
+
'
+  O основный центр
O O +
R C R C CH3 CH2 CH C электрофильный центр
  
H R1 H
H С-Н кислотный центр
альдегидная кетогруппа
группа

Атомные орбитали углерода карбонильной группы находятся в


состоянии sp2-гибридизации. Три гибридные орбитали, расположенные в
одной плоскости под углом  120 друг по отношению к другу, участвуют
в образовании трех -связей. Негибридная р-орбиталь атома углерода,
расположенная перпендикулярно плоскости, в которой лежат -связи,
участвует в образовании -связи с атомом кислорода. Двойная связь

75
углерод-кислород полярная, электронная плотность смещена к более
электроотрицательному атому кислорода, на котором возникает
частичный отрицательный заряд, а на атоме углерода карбонильной
группы – частичный положительный заряд:

 
С O C O

электронное и пространственное
строение оксогруппы

Из этого следует, что характерной для карбонильной группы


реакцией должна быть нуклеофильная атака по атому углерода. В
молекулах карбонильных соединений, кроме электрофильного центра –
атома углерода оксогруппы – есть и другие реакционные центры. Атом
кислорода за счет неподеленной пары электронов выступает в реакциях
как основный центр, реагируя с кислотами. Альдегиды и кетоны
являются слабыми основаниями, концентрация протонированной формы
карбонильного соединения достигает величин  0,1-1% только в 60–80%
серной кислоте.

O O H O H
R C + H+ R C R C
H H H
оксониевый катион карбкатион

В результате присоединения протона за счет образования -связи


О-Н возрастает электрофильность атома углерода оксогруппы и
облегчается присоединение нуклеофильной частицы.
Карбонильные соединения, имеющие атомы водорода в -
положении к оксогруппе, являются слабыми С-Н кислотами и способны
под действием сильных оснований образовывать карбанион и енол:
76
 O O O OH
  + HB
R CH C + B R CH C R CH C R CH C
 H
_
HB 
 H H H
H
карбанион енолят-анион енол

Содержание енола в равновесной смеси составляет  10-2–10-6 %,


однако этого количества достаточно, чтобы протекали реакции с
участием енольной формы. В водных растворах в присутствии сильных
оснований (рН12) концентрация аниона может достигать порядка 10 -1-
10-5% от неионизированного соединения. В спиртовых растворах
алкоголятов концентрация образующегося аниона выше и составляет
примерно 1-10%.

Поскольку положительный заряд на атоме углерода карбонильной


группы обуславливает участие оксосоединений в реакциях АN, то
введение в углеводородный радикал электронодонорных заместителей,
уменьшающих величину этого заряда, приводит к снижению
реакционной способности соединений. Увеличение размеров
углеводородных радикалов, связанных с углеродом карбонильной
группы, затрудняет нуклеофильную атаку за счет создания стерических
препятствий.


O 

O  O
H C R C R C
H H R
уменьшение положительного заряда 
увеличение стерических препятствий
уменьшение реакционной способности

77
Механизм нуклеофильного присоединения АN:

O R R R
 - E+
R C  +
E Nu  C Nu- E+ O C Nu EO C Nu
R1
R1 R1 R1

Реакция протекает через переходное состояние (при написании


механизмов реакций АN его обычно опускают), в котором синхронно идет
образование -связи между нуклеофильной частицей и атомом углерода
карбонильной группы и разрыв -связи углерод-кислород. Атака
нуклеофильной частицей атома углерода происходит с обеих сторон от
плоскости карбонильной группы. Образовавшийся алкоксид-анион далее
подвергается электрофильной атаке. Большинство реакций,
характерных для карбонильных соединений, протекают по механизму
нуклеофильного присоединения (реакции присоединения воды, спиртов,
тиолов, синильной кислоты, аминов и их производных, альдольная
конденсация и другие).

Реакции присоединения воды

Низшие альдегиды и кетоны хорошо растворимы в воде, наряду с


образованием межмолекулярных водородных связей возможно
протекание реакции гидратации – присоединения воды к карбонильному
соединению. Реакционная способность альдегидов и кетонов убывает с
уменьшением величины частичного положительного заряда на атоме
углерода карбонильной группы. Это подтверждается данными о степени
гидратации альдегидов и кетонов: формальдегид гидратирован более
чем на 99,9%, ацетальдегид – приблизительно на 58%, ацетон –
практически не гидратирован. Продукты реакции неустойчивы,
78
существуют, как правило, только в растворе, при попытке выделить в
свободном виде разлагаются на воду и карбонильное соединение.
H OH
C O + H2 O H C OH
H H

Механизм реакции включает нуклеофильную атаку альдегида


молекулой воды, что приводит к образованию биполярного иона,
который далее превращается в нестойкий двухатомный спирт.
H H H H OH
H
 C O + H2 O  C O H C O H C OH
H  H
H O H H

Гидратация кетонов возможна лишь в присутствии кислот или


щелочей как катализаторов.

CH3 OH
H+ или OH-
C O + H2 O CH3 C OH
CH3 CH3

Механизм реакции гидратации при кислотном катализе:


CH3 CH3 CH3 H2 O CH3 OH2 CH3 OH
C O + H+ C O H C O H C
CH3
C + H+
CH3 CH3 CH3 OH CH3 OH

На первом этапе протон присоединяется к атому кислорода


карбонильной группы (за счет неподеленной пары электронов
кислорода) с образованием оксониевого катиона, который на следующем
этапе превращается в карбкатион, легко (за счет целого положительного
заряда на углероде) подвергающийся нуклеофильной атаке молекулой
воды. Образующийся оксониевый катион стабилизируется отщеплением
протона (возврат катализатора).

79
Механизм реакции гидратации при основном катализе:
CH3 CH3
  O H2 O CH3 OH
C O + OH- C C + OH-
CH3 CH3 OH CH3 OH

При проведении гидратации в щелочной среде гидроксид-ион


атакует электрофильный атом углерода карбонильной группы с
образованием оксониевого аниона, который далее стабилизируется
путем отщепления протона от молекулы воды.
В отличие от большинства карбонильных соединений, 2,2,2-
трихлорэтаналь (хлораль) легко реагирует с водой, образуя устойчивый
продукт гидратации – хлоральгидрат, используемый в медицине и
ветеринарии как успокаивающее и снотворное средство. Повышенная
реакционная способность этого соединения объясняется сильным
электроноакцепторным эффектом трихлорметильной группы, которая
увеличивает эффективный положительный заряд на атоме углерода
карбонильной группы, а также стабилизирует продукт реакции.
Cl Cl OH
O
Cl C C + H2O Cl C C OH
H Cl H
Cl

Реакции присоединения спиртов

В присутствии сухого хлороводорода альдегиды реагируют со


спиртами, образуя ацетали. Промежуточно образующиеся полуацетали
в большинстве случае в свободном виде выделить не представляется
возможным. Необходимо отметить, что превращение полуацеталей в
ацетали без кислотных катализаторов не происходит.

80
O C2H5OH OH HCl OC2H5
C2H5OH
R C R C OC2H5 R C OC2H5 + H2O
H
H H
полуацеталь ацеталь

Превращение альдегидов в полуацетали происходит по


механизму нуклеофильного присоединения АN, а последующее
превращение полуацеталя в ацеталь представляет нуклеофильное
замещение.
 O OH
O C2H5

CH3 C + HOC2H5 H3C C O H3C C OC2H5
H H
H H
полуацеталь
(1-этоксиэтанол-1)

Необходимость использования кислотного катализа при


превращении полуацеталей в ацетали обусловлена тем, что ОН-группа
является плохо уходящей. Для превращения ее в хорошо уходящую
группу – молекулу Н2О - используют кислоты в качестве катализаторов.
H H
OH O
C2H5OH
H3C C OC2H5 + H+ H3C C OC2H5 H3C C OC2H5
_H O
H H 2 H
H C2H5
O OC2H5
H3C C OC2H5 H3C C OC2H5 + H+
H H ацеталь
(1,1-диэтоксиэтан)

В случае реакций кетонов со спиртами положительный заряд на


атоме углерода карбонильной группы оказывается недостаточным для
непосредственной атаки молекулой спирта, и кетали одноатомных
спиртов таким путем получить нельзя. Их получают с использованием
ортоэфиров муравьиной кислоты.

81
O OC2H5 H2SO4 OC2H5 O
R C + H C OC2H5 R C OC2H5 + H C
R1 OC2H5 OC 2H5
R1
кеталь

Реакции образования полуацеталей и ацеталей характерны для


природных гетерополифункциональных соединений – углеводов.
Моносахариды являются, как правило, полигидроксиальдегидами или
полигидроксикетонами, внутри молекул которых между гидроксильной и
карбонильной группами происходит взаимодействие, приводящее к
образованию гетероцикла:
CH2OH H CH2OH CH2OH
5 H
O H O O OH O H
4 1
OH C OH OH
3 2 +
O
OH OH 6 O
OH OH OH
CH2OH CH2OH
OH O OH OH O
OH OH
+
OH
OH OH

Циклические формы моносахаридов являются циклическими


полуацеталями или циклическими полукеталями. Образование
олигосахаридов и полисахаридов представляет собой реакцию
образования ацеталя, повторяющуюся многократно:
CH2OH CH2OH CH2OH
O O O
OH OH OH H+
+ + +
- H 2O
OH OH HO OH HO OH
OH OH OH

CH2OH CH2OH CH2OH


O O O
OH OH OH

OH O O O
OH OH OH

82
Полисахариды, как ацетали, подвергаются гидролизу только в
кислой среде.

Присоединение меркаптанов RSH к альдегидам и кетонам


приводит к образованию, соответственно, тиоацеталей. Способность
молекул меркаптанов эффективно атаковать атом углерода
карбонильной группы кетонов отражает большую склонность RSH (по
сравнению с ROH) к образованию эффективных нуклеофилов RS, т.е
большую кислотность тиолов по сравнению со спиртами.

Присоединение синильной кислоты

Карбонильные соединения, присоединяя НСN в присутствии


щелочей, как катализаторов, образуют -оксинитрилы.
OH
O HCN, KOH
CH3 C CH3 C C N
CH3 CH3

Лимитирующей стадией реакции является атака цианид-ионами


карбонильного соединения. Синильная кислота является очень слабым
электролитом, щелочь необходима для образования хорошей
нуклеофильной частицы – цианид-иона CN. Цианид-ион
присоединяется к кетону с образованием алкоксид-аниона:

H C N + OH- H2O + C N

O O OH
H2O
CH3 C + C N CH3 C C N CH3 C C N + OH-
CH3 CH3 CH3

83
Процесс завершается взаимодействием алкоксид-аниона с
молекулой HCN при проведении реакции в жидкой HCN, или
завершается взаимодействием алкоксид-аниона с молекулой воды, если
реакция проводится в водном растворе. Получаемые -оксинитрилы
можно использовать для получения -гидроксикислот.

OH OH
H+ O
CH3 C C N + 2 H2O CH3 C C
_ NH
CH3 3 CH3 OH

Реакции присоединения гидрид-ионов (реакции восстановления)

Взаимодействие карбонильных соединений с гидридами металлов


(КН, NaH, СаН2 и др.) и комплексными гидридами (NaBH4, LiAlH4 и др.)
протекает в два этапа. На первом идет нуклеофильное присоединение
гидрид-иона, приводящее к образованию алкоголята, на втором –
гидролиз алкоголята с образованием спирта и гидроксида металла.

O OH
1.NaH, эфир
CH3 C CH3 CH CH3
+
CH3 2. H2O,H

Из альдегидов образуются первичные спирты, из кетонов – вторичные.

O O Na OH
H2O
CH3 C + H Na CH3 C H CH3 C H + Na OH
CH3 CH3 CH3

Реакции альдольной конденсации

Альдегиды и кетоны, имеющие в -положении водородные атомы


(С-Н кислотный центр), реагируя с основаниями, образуют
стабилизированные карбанионы, способные атаковать атом углерода
84
оксогруппы другой молекулы, что, в конечном счете, приводит к
образованию альдоля. Уравнение реакции имеет следующий вид:

O OH O
OH-
2 R CH2 C R CH2 CH CH C
H R H

Механизм конденсации:


O O O
  -
R CH C + OH R CH C R CH C
_
H2O карбанион H
 H H
 H
енолят-анион

 O OH O
O O O

+ H2O
R CH2 C + R CH C R CH2 CH CH C R CH2 CH CH C
_
H H H OH- H
R R

Альдегиды, не имеющие С-Н кислотного центра в -положении, в


реакцию альдольной конденсации не вступают. В этих условиях
(щелочной катализ) они подвергаются диспропорционированию –
реакция Канниццаро - Тищенко:
O O
2 C6H5 C + KOH C6H5 C + C6H5 CH2OH
H OK

Гидроксид-ион при взаимодействии с субстратами, не имеющими


кислотного центра, выступает не как основание, а как нуклеофил,
который присоединяется к атому углерода карбонильной группы, в
результате чего образуется алкоксид-анион. В анионе атом кислорода,
несущий отрицательный заряд, выступает как сильный
электронодонорный заместитель, смещающий от себя электронную
плотность -связи СО, что приводит к увеличению электронной
плотности и на атоме водорода, на нем в итоге возникает частичный

85
отрицательный заряд. Этот атом водорода выступает в дальнейшем как
нуклеофил – атакует атом углерода карбонильной группы другой
молекулы альдегида. В возникающем переходном состоянии
одновременно разрываются и образуются 2 -связи и 2-связи: в анионе
образуется -связь углерод-кислород и разрывается -связь углерод-
водород, в альдегиде – разрывается -связь углерод-кислород и
образуется -связь водород-углерод. Анион превращается в карбоновую
кислоту (оксиляется), а альдегид – в алкоголят-анион
(восстанавливается). На последнем этапе идет кислотно-основное
взаимодействие, результатом которого является образование спирта и
карбоксилат-аниона (соли карбоновой кислоты):

 O 
O O
 O  C6H5 CHO 
C6H5 C + OH C6H5 C H C6H5 C H C C6H5
H
OH OH H

-1
O O /2
C6H5 C + C6H5 CH2O C6H5 C + C6H5 CH2OH
OH -1
O /2

Окисление и восстановление органических соединений

Окислительно-восстановительные процессы часто сопровождают


протекание многих химических реакций, таких как реакции соединения,
разложения, замещения, отщепления с участием неорганических и
органических соединений. Внимание к окислительно-
воссстановительным процессам объясняется тем, что зачастую они
сопровождаются значительными тепловыми эффектами, что
представляет несомненный интерес как для их промышленного
86
использования, так и для понимания энергетических процессов,
протекающих в клетке.
Необходимо отметить, что между процессами окисления и
восстановления в неорганической и органической химии есть различия.
Так, в неорганической химии под окислением понимают отдачу одного
или нескольких электронов атомом, молекулой или ионом, под
восстановлением понимают присоединение одного или нескольких
электронов атомом, молекулой или ионом. В органической химии
окислением называют процесс удаления атома водорода с
образованием кратной связи или новой связи между атомом углерода и
гетероатомом, более электроотрицательным, чем водород;
восстановлением называют процесс образования новых связей с
атомами водорода.

Примеры реакций восстановления:


+1 -3 -1 +1 -2 +1 0 Pt +1 -3 -2 +1 -3+1
H3C CH CH2 + H2 H3C CH2 CH3
-2
+1 -3 +1 O 0 Pt +1 -3 -1 +1 -2 +1
H3C C + H2 H3C CH2 OH
H
+1

В этих случаях молекулы органических веществ восстанавливаются,


принимая два атома водорода. Восстановление имеет место и в случае,
когда молекула принимает гидрид-ион Н и катион водорода Н+ (2Н = Н
+ Н+ = 2е- + 2Н+):
-2
+1 -3 +1 O 0 HCl +1 -3 -1 +1 -2 +1
H3C C + Na+ H- H3C CH2 O- Na+ H3C CH2 OH + Na+Cl-
H
+1

87
Процесс окисления органических молекул сопровождается отдачей
двух электронов с образованием связи с двумя более
электроотрицательными атомами:
+1 -3 -1 +1 -2 +1 0 +1 -3 0 +1 -1 +1 -1
H3C CH CH2 + Br2 H3C CH CH2Br
-1
Br

Окисляясь, органическая молекула может терять элетрон и атом


водорода (электрон и атом Н эквивалентны гидрид-иону Н) в результате
образования связи с более электроотрицательным атомом:
+1 -3 -3 +1 0 t +1 -3 -1 +1 -1 +1 -1
H 3C CH3 + Cl2 H3C CH2 Cl + HCl

Процесс дегидрирования органической молекулы приводит к ее


окислению, в результате молекула теряет два атома водорода (или
гидрид-ион Н и катион Н+, или 2е и 2Н+) и образуется кратная связь:
+1 -3 -3 +1 +1 -2 -2 +1 0
H3C CH3 H2C CH2 + H2
Pt
-2
+1 -3 -1 +1 -2 +1 +2 -2 t +1 -3 +1 O 0
H3C CH2 OH + CuO H3C C + Cu + H2O
H+1
t O
H3C CH2 OH H3C C + H2
Cu H
Процессы окисления и восстановления в организме происходят с
участием различных коферментов, которые, выступая в качестве
окислителей, ведут себя как акцепторы гидрид-иона (НАД+) или пары
атомов водорода (ФАД), восстановленные формы этих коферментов в
ОВР выступают как доноры гидрид-иона или молекулы водорода:
R O
+
НАД + H C O H НАДН + R C + H+
H H

O O
ФАД + R CH2 CH2 C ФАДН2 + R CH CH C
SKoA SKoA

88
ЛЕКЦИЯ № 7
Реакции нуклеофильного замещения в ряду карбоновых
кислот и их производных

Карбоновые кислоты и их функциональные производные


(галогенангидриды, ангидриды, сложные эфиры, тиоэфиры, амиды,
соли) также содержат в своем составе карбонильную группу, однако
для них характерны реакции нуклеофильного замещения, а не
присоединения. Такой результат взаимодействия этих субстратов с
нуклеофилами обусловлен их электронным строением.
   
O O O O
 O O 
R C + R C R C + R C + R C + R C +
+
Cl O SR OR NH2 O
+
R C -I, +M +I, +M
-I, +M -I, +M -I, +M -I, +M
O 

увеличение положительного заряда на атоме углерода оксогруппы


увеличение реакционной способности в реакциях с нуклеофилами

Величина положительного заряда, возникающего на атоме


углерода оксогруппы, увеличивается с усилением
электроноакцепторного характера заместителя (+ возрастает с
усилением отрицательного индуктивного эффекта по сравнению с
положительным мезомерным эффектом). Отличием приведенных выше
соединений от альдегидов и кетонов является то, что 2 электрона -
связи углерод-кислород участвуют в сопряжении с неподеленной парой
р-электронов гетероатома (атомов галогена, серы, кислорода или
азота), что приводит к повышению стабильности соединений.
Нуклеофильное присоединение к карбонильной группе этих соединений
приводило бы к изменению гибридизации атомных орбиталей углерода
с sp2 на sр3 и разрушению системы сопряжения, уменьшению

89
стабильности молекулы. Для сохранения сопряженной системы в
реакциях с нуклеофилами после присоединения нуклеофильной
частицы происходит отщепление уходящей группы и регенерация
сопряжения. В итоге нуклеофильная частица оказывается связанной с
ацильной группой – R-C=O, поэтому реакции производных карбоновых
кислот называют реакциями ацилирования. Общая схема
нуклеофильного замещения имеет вид:

 O
O O
R C + + Nu R C Nu R C + Z
Z Z Nu

Реакционная способность соединений зависит от величины


эффективного положительного заряда на атоме углерода карбонильной
группы и от способности к отщеплению уходящей группы Z. В
приведенном выше ряду функциональных производных карбоновых
кислот справа налево (от солей к галогенангидридам) увеличивается
положительный заряд на атоме углерода и увеличивается стабильность
уходящей группы, т.е. способность к отщеплению. Реакции
ацилирования с участием галогенангидридов карбоновых кислот идут
практически необратимо, для связывания кислоты реакцию проводят в
присутствии аминов – пиридина или триэтиламина. Уравнение реакции
имеет вид:
O O
CH3 C + C2H5OH CH3 C + HCl
Cl OC2H5

Механизм реакции:

90

O O H O O
CH3 C + + HOC2H5 CH3 C O CH3 C CH3 C
_ C2H5 _
C2H5 Cl O HCl
Cl Cl OC2H5
H

Ангидриды карбоновых кислот несколько менее реакционно


способны в реакциях ацилирования вследствие меньшего
положительного заряда на атомах углерода карбонильных групп.
Меньший положительный заряд в сравнении с галогенангидридами
возникает из-за того, что атом кислорода проявляет отрицательный
индуктивный эффект по отношению к обеим карбонильным группам. При
ацилировании спиртов ангидридами кислот, как и при ацилировании с
помощью галогенангидридов, выделяющуюся кислоту связывают
добавлением органических оснований.
O
(CH3CO)2O + CH3OH CH3 C + CH3COOH
OCH3

Механизм реакции:

O
CH3 C O H O O
+
O + CH3OH CH3 C O _ CH3 C CH3 C H++
CH3 CH3COO- O CH3 O CH3
CH3 +C O
H
CH3 C
O
 O

Ацилирование аминов проводят в избытке амина:


O
(CH3CO)2O + 2 CH3NH2 CH3 C CH3COONH3CH3
+
NHCH3

Механизм реакции аналогичен ацилированию спиртов.

91
Карбоновые кислоты и сложные эфиры карбоновых кислот
являются существенно менее реакционноспособными ацилирующими
агентами. Снижение реакционной способности обусловлено снижением
эффективного положительного заряда на атоме углерода карбонильной
группы из-за усиления электронодонорных свойств гидроксильной
группы ОН у кислот или алкоксигруппы ОR у сложных эфиров в
сравнении с ацильной группой или атомом галогена. Карбоновые
кислоты, кроме электрофильного центра, имеют и другие реакционные
центры:

' O основный центр

R CH C электрофильный центр

С-Н кислотный центр O H О-Н кислотный центр
H''

В отличие от альдегидов и кетонов, карбоновые кислоты имеют О-


Н кислотный центр, за счет которого проявляют сравнительно сильные
кислотные свойства. Сила карбоновых кислот зависит от величины
эффективного положительного заряда на атоме углерода карбоксильной
группы. Чем больше величина этого заряда, тем сильнее пара
электронов атома кислорода гидроксильной группы вовлечена в р,-
сопряжение, тем сильнее поляризована связь и ослаблена связь О-Н,
тем легче идет ее разрыв с образованием мезомерно
стабилизированного карбоксилат-аниона:
1
-_
 O 2
 O
CH3 C H+ + CH3 C 1
 -_
O H O 2

92
Именно из-за стабильности карбоксилат-анионов и легкости их
образования карбоновые кислоты проявляют более сильные кислотные
свойства, чем фенолы, тиолы и спирты. Величина эффективного заряда
на атоме углерода карбоксильной группы и кислотные свойства зависят
от характера радикала, связанного с карбоксильной группой:
электроноакцепторные заместители усиливают кислотные свойства
соединений, электронодонорные – ослабляют.

Cl 

 O   O   O   O

Cl C C Cl CH2 C H C CH3 C
  
O H O H O H O H 
Cl
уменьшение  на атоме углерода карбоксильной группы
увеличение прочности связи О-Н, убывание кислотных свойств

Реакционная способность карбоновых кислот в реакциях


нуклеофильного замещения в сравнении с галогенангидридами,
ангидридами, тиоэфирами понижена вследствие электронодонорных
свойств ОН-группы, уменьшающей электрофильность атома углерода.
Для увеличения электрофильности (эффективного положительного
заряда) необходимо использовать кислотный катализ. Реакции
этерификации карбоновых кислот и гидролиза сложных эфиров
протекают в присутствии сильных минеральных кислот как
катализаторов. В качестве катализатора часто используют серную
кислоту.
O O
H+
CH3 C + CH3 OH CH3 C + H2O
OH O CH3

Механизм реакции:

93
O O H OH CH3OH OH CH3
 +
CH3 C + H CH3 C CH3 C CH3 C O
OH OH OH H
OH

OH OH O H O
CH3 C O CH3 CH3 C O CH3 CH3 C CH3 C
_ _
H2O OCH3 H+ OCH3
O
H H
Присоединение протона к основному центру кислоты приводит к
образованию карбкатиона - реакционноспособной электрофильной
частицы, которая легко подвергается атаке нуклеофилом – молекулой
спирта. Образовавшийся оксониевый катион, отщепляя воду,
превращается в карбкатион, который регенерирует сопряженную
систему путем отщепления протона, что приводит к образованию
сложного эфира и возврату катализатора. Ионы водорода катализируют
и прямую, и обратную реакции, равновесие реакции можно смещать,
используя принцип Ле-Шателье.
Гидролиз сложных эфиров, катализируемый основаниями,
протекает необратимо.
O O
CH3 C + KOH CH3 C + CH3OH
OCH3 OK

Механизм реакции:
 OH
O O O

CH3 C + OH CH3 C O CH3 C + CH3O CH3 C + CH3OH
OCH3 OCH3 OH O

При щелочном гидролизе в результате присоединения нуклеофила


– гидроксид-аниона – образуется оксониевый анион, который за счет
одновременного образования -связи углерод-кислород и разрыва -
связи кислород-углерод дает карбоновую кислоту и алкоголят-анион.
94
Алкоголят-анион, являющийся сильным основанием, легко отщепляет
протон от молекулы кислоты, в результате образуется молекула спирта
и стабильный карбоксилат-анион.
В биологических объектах в качестве ацилирующих агентов
выступают тиоэфиры и смешанные ангидриды кислот. Ацетилфосфат и
родственные ему соединения образуются при расщеплении АТФ под
действием карбоксилат-ионов. Ацетилкофермент А образуется в
результате ферментативного расщепления замещенных
ацетилфосфатов под действием кофермента А.

O O O O O
CH3 C O P OH CH3 C O P OR CH3 C SKoA
OH OH тиоэфирная группа
ацетилфосфат ангидридная замещенный ацетилкофермент А
группа ацетилфосфат

95
ЛЕКЦИЯ № 8

Липиды, классификация, отдельные представители.


Фосфолипиды как структурные компоненты клеточных
мембран. Пероксидное окисление липидов

Название липиды произошло от греческого слова lipos – жир. Под


термином липиды объединяют большую и разнородную группу веществ
– жиры и жироподобные вещества, являющиеся органическими
соединениями растительного и животного происхождения,
различающиеся по составу, но близкие по физико-химическим
свойствам. Липиды не растворимы в воде, но хорошо растворяются в
неполярных органических растворителях, таких как диэтиловый эфир,
бензол, петролейный эфир и др. В живых организмах липиды выполняют
следующие функции:

- липиды являются структурными компонентами биологических


мембран, обеспечивают их полупроницаемость;
- липиды – форма, в которой организм запасает энергию;
- липопротеиды – транспортная форма липидов, в которой
транспортируется запасенная энергия;
- липиды – растворители жирорастворимых витаминов;
- липиды выполняют терморегуляторную функцию;
- липиды образуют защитный слой на клеточных стенках бактерий,
листьях высших растений, на коже позвоночных, выполняя т.о.
защитную функцию.
Классификация липидов представлена на схеме:
Омыляемые Липиды Неомыляемые Каротиноиды
Стероиды
Простые Сложные Фосфолипиды Терпеноиды
Гликолипиды
Воски Жиры Сфинголипиды

96
По отношению к гидролизу липиды делят на омыляемые и
неомыляемые. К омыляемым липидам относятся вещества, которые
гидролизуются водными растворами щелочей (подвергаются
омылению). В химическом плане омыляемые липиды являются
сложными эфирами. Простые липиды являются двухкомпонентными, так
как при щелочном гидролизе образуются два класса органических
соединений – спирт и соль карбоновой кислоты. Три и более продукта,
относящиеся к разным классам органических веществ, образуются при
гидролизе сложных липидов. Таким образом, сложные липиды состоят
из трех и более компонентов. Неомыляемые липиды не подвергаются
гидролизу и относятся к однокомпонентным соединениям.
Воски представляют собой сложные эфиры, образованные
высшими насыщенными жирными кислотами и высшими насыщенными
спиртами:
O
C16H33OH + C15H31COOH C16H33O C C15H31 + H2O
цетиловый пальмитиновая цетилпальмиат
спирт кислота (спермацет)
O
C30H61OH + C15H31COOH C30H61O C C15H31 + H2O
мирициловый пальмитиновая мирицилпальмиат
спирт кислота

Воски – исторически сложившееся название разных по составу и


происхождению продуктов, преимущественно природных, которые по
свойствам близки пчелиному воску. Природные воски представляют
собой пластичные легко размягчающиеся при нагревании продукты,
большинство из которых имеет температуру плавления в интервале 40-
90С. Большинство природных восков содержит сложные эфиры
одноосновных насыщенных кислот нормального строения и спиртов с

97
12-46 атомами углерода в молекуле. Такие воски по химическим
свойствам близки к жирам, но омыляются только в щелочной среде.
Жиры – это вещества животного, растительного и микробного
происхождения, состоящие в основном (до 98%) из триглицеридов
(триацилглицеринов) – полных эфиров глицерина и жирных кислот. В
составе жиров содержатся также ди- и моноглицериды (1-3%),
фосфолипиды, гликолипиды (0,5-3%), свободные жирные кислоты,
стерины и их эфиры (0,05-1,7%), красящие вещества (каротин,
ксантофил), витамины А, D, Е и К, полифенолы и их эфиры. Жиры, как и
воски, являются двухкомпонентными системами:

O
R1COOH HO CH2 CH2 O C R1
R2COOH + HO CH CH O C(O)R2 + 3 H2O
R3COOH HO CH2 CH2 O C R3
O

Химические и биологические свойства жира определяются


входящими в его состав триацилглицеринами и в первую очередь
длиной цепи, степенью ненасыщенности остатков жирных кислот и их
расположением в триглицериде. В состав жиров входят в основном
неразветвленные углеводородные радикалы жирных кислот,
содержащие четное число атомов углерода (от 4 до 26), как
насыщенные, так и моно- и полиненасыщенные. Наиболее часто в
составе жиров встречаются миристиновая, пальмитиновая и
стеариновая кислоты – представители насыщенных одноосновных
карбоновых кислот, и олеиновая, линолевая, линоленовая –
представители ненасыщенных одноосновных карбоновых кислот.

98
C13H27COOH CH3 (CH2)12 COOH миристиновая

C15H31COOH CH3 (CH2)14 COOH пальмитиновая

C17H35COOH CH3 (CH2)16 COOH стеариновая

C17H33COOH CH3 (CH2)7 (CH2)7 COOH олеиновая


C C
H H
C17H31COOH CH3 (CH2)4 CH2 (CH2)7 COOH линолевая
C C C C
H H H H
C17H29COOH CH3 CH2 CH2 CH2 (CH2)7 COOH линоленовая
C C C C C C
H H H H H H

Почти все ненасыщенные кислоты, входящие в состав жиров


растительного происхождения, и большинство ненасыщенных кислот,
входящих в состав жиров животного происхождения, являются цис-
изомерами. Жидкие смешанные триацилглицерины растительного
происхождения называют маслами (оливковое, льняное, конопляное и
т.д.).

Химические свойства триацилглицеринов

Триацилглицерины, как сложные эфиры, подвергаются гидролизу в


щелочной (необратимый) и кислой (обратимый) средах. В организме
гидролиз происходит под действием ферментов, называемых липазами,
которые активируются желчными кислотами.
CH2 OH C15H31COONa
O
3 NaOH CH OH +
CH2 O C C15H31 2 C17H35COONa
+ CH2 OH
CH O C(O)C17H35
3H2O,H+
CH2 O C C17H35 CH2 OH
C15H31COOH
O CH OH +
2 C17H35COOH
CH2 OH

99
Триацилглицерины, содержащие остатки ненасыщенных жирных
кислот, могут вступать в реакции присоединения и окисления по
двойным связям, как алкены. При гидрогенизации растительных масел
получают твердый продукт, называемый саломас, и используемый для
изготовления маргарина.
O O
CH2 O C C17H31 CH2 O C C17H35
CH O C(O)C17H33 P,T CH O C(O)C17H35
+ 6 H2
CH2 O C C17H29 Pt CH2 O C C17H35
O O

Степень ненасыщенности триацилглицеринов характеризуется


йодным числом, которое показывает максимальную массу йода, которая
может присоединиться к 100 г жира.
O
CH2 O C (CH2)7 CH CH (CH2)7 CH3
CH O C(O)(CH2)7 CH CH CH2 CH CH (CH2)4 CH3 + 6 I2

CH2 O C(CH2)7 CH CH CH2 CH CH CH2 CH CH CH2 CH3


O
O I I
CH2 O C (CH2)7 CH CH (CH2)7 CH3
CH O C(O)(CH2)7 CHI CHI CH2 CHI CHI (CH2)4 CH3
CH2 O C(CH2)7 CH CH CH2 CH CH CH2 CH CH CH2 CH3
O I I I I I I

Чем больше значение йодного числа, тем выше степень


ненасыщенности триацилглицерина. Ненасыщенные триацилглицерины
подвергаются окислению кислородом воздуха, этот процесс
сопровождается гидролизом сложноэфирных связей. Окисление
двойных связей, сопровождаемое гидролизом, является составной
частью процесса прогоркания жиров. Остатки ненасыщенных кислот,
входящие в состав липидов, и сами ненасыщенные кислоты окисляются

100
под действием водного раствора перманганата калия с образованием
диольных фрагментов по месту двойных связей, окисление в жестких
условиях приводит к разрыву двойных связей и образованию
карбоновых кислот с меньшим числом атомов углерода.
KMnO4,H2O
CH3 (CH2)7 CH CH (CH2)7 COOH
CH3 (CH2)7 CH CH (CH2)7 COOH OH OH
KMnO4,H+
CH3 (CH2)7 COOH + HOOC (CH2)7 COOH

Фосфолипиды представляют собой, также как и жиры, сложные


эфиры глицерина. В отличие от триацилглицеринов, третья спиртовая
группа глицерина связана не с карбоновой кислотой, а с фосфорной.
Другая особенность фосфолипидов состоит в том, что остаток
фосфорной кислоты связан сложноэфирной связью с аминоспиртом.
Фосфолипиды являются производными фосфатидной кислоты, которая
образуется в результате этерификации двух ОН групп глицерина
жирными карбоновыми кислотами, а третья ОН группа глицерина
этерифицируется фосфорной кислотой.
O
CH2 OH C17H35COOH O CH2 O C C17H35
H+
CH OH + C17H33COOH C17H33C O CH O + 3 H2O
CH2 OH H3PO4 CH2 O P OH
OH
фосфатидная кислота

В зависимости от того, какой аминоспирт образует сложный эфир с


фосфатидной кислотой, различают фосфатидилколамины
(коламинкефалины), фосфатидилсерины (серинкефалины),
фосфатидилхолины (лецитины).

101
O O
O CH2 O C R1 H+ CH2 O C R1
R2 C O CH O + NH2CHCH2OH CH O C(O)R2 + H2O
CH2 O P OH COOH CH2 O O
cерин P
OH O OCH2CHNH3
COO-
фосфатидилcерин

В условиях организма третья гидроксильная группа фосфорной


кислоты ионизирована, как и другие ионогенные группы.
O O
O CH2 O C R1 H+ CH2 O C R1
R2 C O CH O + NH2CH2CH2OH CH O C(O)R2 + H2O
CH2 O P OH этаноламин CH2 O O
P
OH O OCH2CH2NH3
фосфатидилэтаноламин

O O
CH3
O CH2 O C R1 H+ CH2 O C R1
R2 C O CH O + CH3 NCH2CH2OH CH O C(O)R2 + H2O
CH2 O P OH CH3 CH2 O O
P
OH холин O OCH2CH2N(CH3)3
фосфатидилхолин

Фосфолипиды являются бифильными веществами, так как


содержат в своей структуре неполярные углеводородные радикалы
карбоновых кислот (гидрофобная часть) и полярный ионизированный
фрагмент, образованный аминоспиртом и фосфорной кислотой
(гидрофильная часть), который в формулах выделен жирным шрифтом.
Благодаря бифильности, фосфолипиды частично растворимы в воде и
способны транспортироваться кровью из печени в органы и ткани, где
формируют структуру клеточных мембран.

102
Как сложные эфиры, фосфолипиды подвергаются гидролизу в
кислой или щелочной средах:
CH2 OH R1COONa
O OH
5 Na
+ CH OH + R2COONa + NH2CH2CH2OH
CH2 O C R1
CH2 OH Na3PO4
CH O C(O)R2
O +4
CH2 O HC H2 O
P l ,
O OCH2CH2NH3 CH2 OH R1COOH
CH OH + R2COOH + NH3CH2CH2OH Cl

CH2 OH H3PO4

Сфинголипиды, – как представители сложных липидов, -


представляют собой многокомпонентные соединения. Они являются
сложными эфиры двухатомного аминоспирта сфингозина с высшими
насыщенными и ненасыщенными кислотами и фосфорной кислотой,
которая, в свою очередь, образует также сложноэфирную связь с
аминоспиртом.
CH3 (CH2)12 H CH3 (CH2)12 H
C C C C
H CH OH H CH OH O
CH NH2 CH HN C R
сфингозин CH2 OH церамид CH2 OH

В нервных тканях обнаружены производные сфингозина –


сфингомиелины. При гидролизе сфингомиелины образуют одну
молекулу жирной кислоты, одну молекулу сфингозина, одну молекулу
азотистого основания (чаще это холин) и молекулу фосфорной кислоты.
Именно поэтому сфингомиелины относятся к классу фосфолипидов.
CH3 (CH2)12 H
C C
H CH OH O
CH HN C R
CH2 O O CH2CH2N(CH3)3
сфингомиелин P
O O

103
Сфингомиелины являются наиболее распространенными
сфинголипидами. Они в основном находятся в мембранах животных и
растительных клеток. Особенно богата ими нервная ткань;
сфингомиелины обнаружены также в ткани почек, печени и других
органов.
Гликолипиды – многокомпонентные соединения, являющиеся
производными сфингозина, не содержащими фосфорной кислоты и
холина, но содержащие в своем составе углеводный фрагмент.
Аминогруппа сфингозина ацилирована высшей жирной кислотой, а
гидроксильная группа у первого атома углерода сфингозина связана с
остатком углевода (моносахарида или олигосахарида).

CH3 (CH2)12 H CH3 (CH2)12 H


C C C C
H CH OH O H CH OH O

CH NH C R CH NH C R

CH2 CH2
CH2OH
CH2OH
OH O O
OH O O
H SO 3H H
OH H H H
H H
H OH H OH
галактоцереброзид сульфатид

Гликолипиды играют существенную роль в функционировании


биологических мембран. Они содержатся преимущественно в ткани
мозга, но имеются также в кровяных клетках и других тканях. Известны
три основные группы гликолипидов: цереброзиды, ганглиозиды и
сульфатиды. В состав цереброзидов входят гексоза (обычно D-
галактоза), которая связана гликозидной связью со сфингозином. Кроме
того, в состав цереброзида входит жирная кислота, имеющая 24
углеродных атома. Сульфатиды отличаются от цереброзидов тем, что
содержат в молекуле остаток серной кислоты, т.е. представляют собой
104
цереброзид, в котором у третьего углеродного атома гексозы образуется
сложноэфирная связь с серной кислотой. В мозге млекопитающих
сульфатиды, как и цереброзиды, находятся в белом веществе. Однако
их содержание в мозге намного ниже, чем цереброзидов. Ганглиозиды в
структурном отношении сходны с цереброзидами с той лишь разницей,
что вместо одного остатка галактозы они содержат сложный
олигосахарид. В отличие от цереброзидов и сульфатидов, ганглиозиды
находятся преимущественно в сером веществе мозга и сосредоточены в
плазматических мембранах нервных и глиальных клеток.
Фосфолипиды, являясь бифильными веществами, выступают как
эмульгаторы на границе раздела фаз. Как и мыла, молекулы
фосфолипидов в контакте с водой стремятся расположиться так, чтобы
неполярные углеводородные цепи находились в контакте только с
другими аналогичными цепями. Таким образом формируется двойной
слой толщиной в две молекулы. Такие липидные бислои, содержащие
включения мембранных белков, составляют основу клеточных мембран.

Гидрофобные участки мембранных белков размещаются во


внутренней полости мембраны, а ионизированные остатки аминокислот
находятся на ее поверхности. Вода может проходить через такой
двойной слой, а большие полярные молекулы и ионы не проходят.

105
Таким образом, мембраны сохраняют концентрационные различия
между различными частями клетки или между клеткой и ее водным
окружением. Тонкие различия в физических свойствах клеточных
мембран контролируются степенью ненасыщенности остатков жирных
кислот в молекулах фосфолипидов. Мембраны, состоящие из
ненасыщенных фосфолипидов, являются более мягкими (низкие
температуры плавления) и позволяют молекулам проходить через них
быстрее, чем через аналогичные мембраны, построенные из сложных
эфиров насыщенных кислот. Чтобы полярные вещества и ионы могли
пройти через внутреннюю полость мембраны, необходимо участие в
этом процессе мембранных белков.
Наряду с процессами нормальной жизнедеятельности в клетке
происходят процессы, связанные с нарушением тех или иных функций
отдельных ее частей. Одним из процессов «мембранной патологии»
является повреждение клеточных мембран, возникающее при
воздействии ионизирующих излучений, авитаминозах, отравлениях.
Основной причиной повреждения клеточных мембран является
пероксидное (перекисное) окисление липидов, инициируемое
свободными радикалами. Свободные радикалы в организме образуются
при окислении ионов Fe2+ кислородом или гидропероксидами:
Fe2+ + O2 + H+  Fe3+ + H-O-O +
Fe2+ + R-O-O-H  Fe3+ + HO + R-O
Свободные радикалы возникают и в результате воздействия на
клетку ионизирующих излучений. В такой сложной среде, как живая
материя, молекулы, являющиеся наиболее распространенными, больше
других подвергаются воздействию ионизирующих излучений. При

106
облучении живой материи, на 70-90% состоящей из воды, большая часть
энергии излучения будет поглощаться молекулами воды. Рентгеновские
лучи, -излучение, нейтроны сами по себе не вызывают ионизации.
Ионизация производится почти исключительно быстрыми заряженными
частицами. Рентгеновские лучи, -излучение, нейтроны называются
«ионизирующими» потому, что при прохождении через вещество они
вызывают образование быстрых заряженных частиц. Таким образом,
особенности воздействия этих излучений связаны с их вторичным
действием. В результате действия ионизирующего излучения в воде
появляются первичные продукты радиолиза воды – возбужденные
молекулы воды, электроны и катион-радикалы Н2О+ :
Н2О  Н2Ó+ + е-
Н2О  Н2О*
Возбужденные молекулы воды дезактивируются соседними
молекулами, однако часть из них распадается на атомы водорода и
гидроксильный радикал, или на атом кислорода и молекулу водорода.
Образовавшиеся электроны «тормозятся» кулоновским полем
«материнских» положительных зарядов, сольватируются и
превращаются в частицы радикального характера – гидратированные
электроны е- Н2О:
Н2О*  Н + ОН Н2О*  Н2 + О
Н2О + е-  е-Н2О или Н2О-
Н2О+ + Н2О  Н3О+ + ОН
Гидратированные электроны и катион-радикалы воды являются
неустойчивыми частицами и далее подвергаются диссоциации с
образованием свободного радикала и иона:
107
е- Н2О или H2О-  Н + ОН-
Н2Ó+  Н+ + ОН
Образовавшиеся продукты могут реагировать друг с другом или с
молекулами воды:
Н + Н  Н2 Н2О + Н  Н2 + ОН
Н + ОН  Н2О Н2О2 + ОН  Н2О + НÓ2
НО + ОН  Н2О2 Н3О+ + ОН-  2Н2О
При радиолизе воды пероксидные радикалы исчезают в
результате рекомбинации: НÓ2 + НÓ2  Н2О2 + О2.
В результате протекания указанных реакций в результате
радиолиза воды образуются е-  Н2О, ОН, Н, О, Н2О2, Н3О+ и ОН-.
Радиационно-химический выход О весьма низок, вследствие чего его
образованием при радиолизе воды можно пренебречь.
Гидратированный электрон, радикалы Н и ОН называют свободно-
радикальными продуктами радиолиза воды, а Н2, О2, Н2О2 –
молекулярными продуктами.
Гидроксильный радикал является эффективным окислителем, в
реакциях с насыщенными органическими соединениями он реагирует,
как правило, отщепляя атом водорода, с ненасыщенными – может
присоединяться по двойной связи. В реакциях с ионами металлов
переменной валентности гидроксильный радикал выступает как
окислитель: Fe2+ + ОН  Fe3+ + :ОН- ; Сr2+ + ОН  Cr3+ + :ОН-
Процесс пероксидного окисления липидов можно разделить на три
этапа:
I-й этап – инициирование. На этом этапе образуются свободные
радикалы, которые атакуют атомы Н метиленовых групп СН2,
108
находящихся в -положении по отношению к двойной связи. В
результате образуются свободные радикалы аллильного типа,
стабилизированные р,-сопряжением.
II-й этап – рост цепи. На этом этапе происходит взаимодействие
аллильных радикалов с молекулами кислорода. В результате такого
взаимодействия образуются пероксидные радикалы, которые,
взаимодействуя с водой или другими водородсодержащими
соединениями (RH), отщепляют от них атомы Н. При этом пероксидные
радикалы превращаются в неустойчивые гидропероксиды, а из воды или
водородсодержащих молекул образуются свободные радикалы (НО  или
R). Образующиеся радикалы (НО или R) далее участвуют в реакциях
образования аллильных радикалов, т.е поддерживают первый этап
реакции – инициирование.
III-й этап – разрыв связей углерод-углерод, находящихся в -
положении по отношению к двойной связи гидропероксидов, в
результате чего образуются енолы и альдегиды, которые окисляются
далее до соответствующих кислот.
Молекулу фосфолипида, содержащую остаток непредельной
кислоты (в данном случае олеиновой), представим как сложный эфир
следующим образом:
O
O CH2 O C C17H35
C17H33 C O CH O =R
CH2 O P O O
P
OH O OCH2CH2NH3

O
CH3 (CH2)6 CH2 CH CH CH2 (CH2)6 C OR

109
Тогда механизм пероксидного окисления липидов можно
представить следующим образом:
Инициирование:
Fe2+ + O2 + H+ = Fe3+ + H-O-O

Fe2+ + R-O-O-H = Fe3+ + HO- + R-O

Рост цепи:

O
+ RO
CH3 (CH2)6 CH2 CH CH CH2 (CH2)6 C OR _
ROH
O
CH3 (CH2)6 CH CH CH CH2 (CH2)6 C OR + O2
O
CH3 (CH2)6 CH2 CH CH CH (CH2)6 C OR

O
CH3 (CH2)6 CH CH CH CH2 (CH2)6 C OR
+ H 2O
O O O
_
CH3 (CH2)6 CH2 CH CH CH (CH2)6 C OR HO
O O

O
CH3 (CH2)6 CH CH CH CH2 (CH2)6 C OR
O OH O
CH3 (CH2)6 CH2 CH CH CH (CH2)6 C OR
HO O

Разрыв углеродных связей:


CH3 (CH2)6 HC CH CH (CH2)7 COOR CH3 (CH2)7 CH CH CH (CH2)6 COOR
O OH HO O

O O
CH3(CH2)6 C + HC CH (CH2)7COOR CH3(CH2)7 CH CH + C (CH2)6COOR
H H
OH OH
O O
C CH2(CH2)7COOR CH3(CH2)7CH2 C
H H
O2 O2

O O O O
CH3(CH2)6 C + C CH2(CH2)7COOR CH3(CH2)7CH2 C + C (CH2)6COOR
OH HO OH HO

110
Глубина пероксидного окисления липидов зависит в первую
очередь от состава липидов: с увеличением степени ненасыщенности
жирных кислот, входящих в состав липидов, скорость окисления
возрастает. Пероксидное окисление липидов приводит к повреждению
клеточных мембран, структурными элементами которых являются
липиды. Антиоксидантами по отношению к ненасыщеным липидам
являются витамины группы Е – токоферолы, которые ингибируют
процесс пероксидного окисления. Антиокислительная функция
токоферолов определяется наличием подвижного атома Н и
способностью реагировать с активными радикалами с образованием
малоактивных радикалов, стабилизированных р,-сопряжением.
CH3
CH3 CH3 CH3 CH3
CH3 O + HO
CH3 _ HO
2
HO
CH3 Витамин Е (- токоферол)

CH3
CH3 CH3 CH3 CH3
CH3 O
CH3
O
CH3

111
ЛЕКЦИЯ № 9

Поли- и гетерофункциональные соединения.


Биологически активные гетероциклические
соединения. Таутомерия
Соединения, содержащие одну функциональную группу, называют
монофункциональными, соединения с несколькими одинаковыми
функциональными группами – полифункциональными, соединения с
разными функциональными группами – гетерофункциональными.
Большинство органических молекул, участвующих в процессах
жизнедеятельности и являющихся родоначальниками различных групп
лекарственных препаратов, относятся к поли- и гетерофункциональным
соединениям.

К наиболее распространенным представителям


полифункциональных соединений относятся многоатомные спирты,
фенолы, многоосновные карбоновые кислоты, диамины.

Многоатомные спирты представляют собой бесцветные,


вязкие жидкости, сладкие на вкус (этиленгликоль –яд), неограниченно
растворимые в воде (этиленгликоль, глицерин) или бесцветные сладкие
кристаллические вещества, хорошо растворимые в воде (ксилит, сорбит,
маннит и др.). Наличие в молекулах этих соединений нескольких
гидроксильных групп обусловливает проявление ими типичных
химических свойств одноатомных спиртов. В реакции эти соединения в
зависимости от условий вступают одной или всеми гидроксильными
группами. В то же время наличие в одной молекуле нескольких
электроноакцепторных групп ОН приводит к усилению кислотных
свойств этих соединений:
112
  
+
 
CH3 CH2 OH CH3 OH HO CH2 CH2 O H HO CH2 CH CH2 OH

 +
O H

Качественной реакцией на многоатомные спирты является


взаимодействие со свежеполученным гидроксидом меди(II), приводящее
к образованию внутрикомплексных солей, имеющих интенсивный синий
цвет.
2-
CH2 OH 2NaOH
CH2 O O CH2
2
CH2 OH
+ Cu(OH)2 Cu 2Na+ + 4 H2O
CH2 O O CH2

Этиленгликоль используется для изготовления антифризов, для


получения полимеров, глицерин – для получения взрывчатых веществ,
лекарственных препаратов, полимеров, как компонент смазок, кремов,
парфюмерных и косметических препаратов, медицинских мазей, как
мягчитель для тканей, кожи, бумаги.
Ксилит, сорбит получают восстановлением моносахаридов:
H O CH2OH H O
C C CH2OH
H OH
H OH NaBH4 H OH NaBH4 H OH
HO H
HO H HO H HO H
H OH
H OH H OH H OH
CH2OH
CH2OH H OH H OH
CH2OH CH2OH

D- Ксилоза D- Ксилит D- Глюкоза D-Сорбит

Ксилит, сорбит обладают желчегонным и послабляющим


действием, организмом человека не усваиваются. Применяются вместо
сахара в производстве кондитерских изделий для больных диабетом и
ожирением.

113
Многоатомные фенолы – пирокатехин, резорцин, гидрохинон,
пирогаллол входят в состав многих природных соединений. Эти
соединения широко используются для получения лекарственных
препаратов, взрывчатых веществ, красителей, как аналитические
реагенты, как восстановители в фотографии.
OH OH OH OH
OH HO OH

OH
OH
пирокатехин резорцин гидрохинон пирогаллол

Многоатомные фенолы, подобно фенолу, являются слабыми ОН-


кислотами, имеющими несколько констант диссоциации. Для них, как и
для фенола, характерна реакция с FeCl3, приводящая к образованию
окрашенных продуктов: пирокатехин дает зеленую окраску, резорцин –
темно-фиолетовую, гидрохинон – черно-фиолетовую. Как и фенол,
многоатомные фенолы легко вступают в реакции электрофильного
замещения – подвергаются галогенированию, нитрованию,
ацилированию. На воздухе легко окисляются, особенно легко происходит
окисление пирокатехина и гидрохинона с образованием, соответственно,
1,2-бензохинона и 1,4-бензохинона.
OH O OH O
OH O O O

OH O
пирокатехин 1,2-бензохинон гидрохинон 1,4-бензохинон
(о-бензохинон) (п-бензохинон)

Хиноны содержат своеобразную систему сопряженных связей,


называемую хиноидной группировкой. Она состоит из двух двойных
114
связей в цикле и двух карбонильных групп. Соединения, содержащие
хиноидную группировку, широко распространены в природе и могут
выступать в качестве стимуляторов роста, антибиотиков, участвовать в
окислительно-восстановительных процессах, сопровождающих дыхание.
Окислительно-восстановительные свойства системы хинон-
гидрохинон играют важную роль в организме. По отношению к
большинству органических субстратов эта система выполняет роль
окислителя:
+2e, +2H+
O O HO OH
- 2e, - 2H+
п-бензохинон гидрохинон

Принимая электроны от субстрата, замещенный хинон in vivo (в


организме) превращается в соответствующий гидрохинон, который, в
свою очередь, передавая электроны (через цитохромную систему)
кислороду, обратно превращается в хинон.
Дикарбоновые кислоты – органические соединения,
содержащие две карбоксильные группы. Дикарбоновые кислоты
представляют собой кристаллические вещества, растворимые в воде.
Первая константа диссоциации дикарбоновых кислот выше, чем у
соответствующих монокарбоновых кислот, что особенно заметно у
низших гомологов. Дикарбоновые кислоты проявляют все свойства
монокарбоновых кислот, образуя как моно-, так и дипроизводные. При
достаточной удаленности карбоксильных групп молекулы дикарбоновых
кислот могут подвергаться дегидратации с образованием циклических
ангидридов. Особенно легко этот процесс идет, если образуется
стабильный пяти- или шестичленный цикл:

115
O

HOOC CH2 CH2 COOH O


_
H2O
O
янтарная кислота ангидрид
янтарной кислоты

HOOC CH2 CH2 CH2 COOH O


_H O
2

O
ангидрид
глутаровая кислота глутаровой кислоты

Диамины – органические соединения, содержащие в молекуле


две аминогруппы. В природе чаще всего встречаются пента- и
тетраметилендиамины Н2N(CH2)nNH2, где n = 5 и 4, содержащиеся в
продуктах гнилостного распада белков – соответственно, кадаверин и
путресцин. Эти диамины образуются при ферментативном
декарбоксилировании ,соответственно, лизина и орнитина:
NH2 CH COOH NH2 (CH2)4 NH2
CH2 CH2 CH2 NH2 - CO2
орнитин путресцин

NH2 CH COOH NH2 (CH2)5 NH2


- CO2
CH2 CH2 CH2 CH2 NH2
лизин кадаверин

Кадаверин найден в спорынье, мухоморе, сыре, пивных дрожжах.


Путресцин используется как исходное соединение для синтеза
физиологически активных полиаминов – спермидина и спермина.

Аминоспирты классифицируют по расположению аминогруппы


относительно гидроксильной группы:

116
-Аминоспирты. Молекулы этих соединений содержат амино- и
гидроксильную группу у одного и того же атома углерода. Такие
соединения обычно очень неустойчивы и стабилизируются путем
отщепления воды либо аммиака:
CH3 CH O + NH3 CH3 CH OH CH3 CH NH + H2O
NH2
1-аминоэтанол-1

-Аминоспирты. В молекулах этих веществ аминогруппа и


гидроксильная группа содержатся у соседних атомов углерода:
NH2 CH3
NH2 CH2 CH2 OH CH3 CH CH2 OH H3C N CH2 CH2 OH OH
CH3
2-аминоэтанол-1 2-аминопропанол-1 холин-основание
(коламин)

-Аминоспирты. В молекулах этих соединений атомы углерода,


связанные с аминогруппой и гидроксильной группой, разделены одним
атомом углерода:
NH2 CH2 CH2 CH2 OH
3-аминопропанол-1

Наибольшее биологическое значение имеют -аминоспирты –


коламин и холин. Они и их производные являются структурными
компонентами многочисленных биологически активных соединений:
фосфолипидов, биогенных аминов, лекарственных препаратов.

Коламин может быть легко синтезирован из этиленоксида или


этиленимина:

117
H
O N
+ H2O
+ NH3 NH2 CH2 CH2 OH
H2C CH2 H2C CH2

В организме коламин образуется в результате


декарбоксилирования серина:
NH2 CH COOH NH2 CH2 CH2 OH
- CO2
CH2 OH

Холин-основание можно синтезировать из этиленоксида, действуя


на него триметиламином или из коламина путем алкилирования
галогеналканами:
O
H2O
CH2 + N(CH3)3 (CH3)3N CH2 CH2OH OH
H2C

NH2 CH2 CH2 OH + 3 CH3I, 3 KOH (CH3)3N CH2 CH2OH OH


- 3KI, 2H2O

Холин физиологически активен и играет в организме человека и


животных важную роль. Он понижает кровяное давление, участвует в
регуляции жирового обмена, транспорте жиров, в метаболизме
углеводов и белков.
Важную биологическую роль играет ацетилхолин (сложный эфир
холина и уксусной кислоты), являющийся нейрогормоном. Он участвует
в передаче нервных импульсов к клеткам нервных узлов и мускульным
волокнам. Ацетилхолин в организме быстро гидролизуется под
действием фермента ацетилхолинэстеразы до холина и уксусной
кислоты. Его синтезируют из холина и ангидрида уксусной кислоты:

118
O
+ (CH3CO)2O
(CH3)3N CH2 CH2OH Cl (CH3)3N CH2 CH2O C CH3 Cl + CH3COOH

холин - хлорид ацетилхолинхлорид

В организме ацетилхолин синтезируется из свободного холина и


ацетилкофермента А:
CH3 CH3 O
O
H3C N CH2 CH2 OH + CH3 C H3C N CH2 CH2 O C CH3 + HSKoA
CH3 SKoA CH3

В медицинской практике широко используются производные -


аминоспиртов:
CH3
H5C6 CH3
CH O CH2 CH2 NH Cl CH CH NH CH3
H5C6 CH3 OH
гидрохлоид димедрола эфедрин

Димедрол используется в качестве противоаллергического


препарата, обладает слабым снотворным действием. Эфедрин
используется как сосудорасширяющее средство.
Большое значение имеют также другие представители
гетерофункциональных соединений – аминофенолы, содержащие в
своей структуре остаток двухатомного фенола – пирокатехина (катехола
или 1,2-диоксибензола). Группу биогенных аминов, являющихся
производными пирокатехина (катехола) и осуществляющих регуляцию
функций эндокринных желез и передачу нервных импульсов, называют
катехоламинами. Катехоламины рассматривают как гормоны и
нейромедиаторы. К биогенным катехоламинам относятся дофамин, L-
норадреналин и L-адреналин.

119
Основная функция дофамина – медиатор центральной нервной
системы. Нарушение синтеза дофамина в мозгу обнаружено при
болезни Паркинсона. Адреналин участвует в регуляции сердечной
деятельности, обмена углеводов. L-Адреналин – гормон мозгового слоя
надпочечников человека и животных (D-энантиомер в 15 раз менее
активен). Взаимодействуя с адренорецепторами, вызывает сужение
мелких кровеносных сосудов, повышение артериального давления,
усиление работы сердца, расслабление мускулатуры бронхов и
кишечника. Связываясь со специфическими рецепторами
гликогенсодержащих клеток, стимулирует фермент аденилатциклазу,
ответственный за синтез циклического аденозинмонофосфата.
Последний, в свою очередь, активирует каскад ферментативных
реакций, приводящих, в частности, к расщеплению гликогена и
повышению содержания глюкозы в крови. Адреналин также стимулирует
распад триглицеридов (жиров) в тканях и усиливает катаболические
процессы. При эмоциональных переживаниях, особенно в стрессовых
ситуациях, усиленной мышечной работе, охлаждении, понижении уровня
сахара содержание адреналина в крови резко возрастает, что
обеспечивает адаптацию организма к новым условиям.
Биосинтез этих катехоламинов осуществляется из фенилаланина
через тирозин по схеме:

120
CH2 CH COOH фенилаланин
(незаменимая аминокислота)
NH2
гидроксилаза

HO CH2 CH COOH тирозин


NH2

HO гидроксилаза

HO CH2 CH COOH 3,4-дигидроксифенилаланин


NH2 (3,4-ДОФА)

HO декарбоксилаза

HO CH2 CH2 NH 2 дофамин

HO
дофамин--оксидаза
*
HO CH CH2 NH 2 норадреналин
OH

HO N-метилтрансфераза

HO *
CH CH2 NH CH3 адреналин
OH

Гидрокси- и аминокислоты, как гетерофункциональные


соединения, проявляют типичные свойства как карбоновых кислот, так и
свойства спиртов или аминов. Однако для них характерны и
специфические реакции, обусловленные взаимным расположением
функциональных групп.
При нагревании -аминокислоты подвергаются межмолекулярной
дегидратации с образованием устойчивых шестичленных
гетероциклов – дикетопиперазинов :

121
O H O
C OH H N NH
H3C CH CH CH3 T
+ H3C CH3 + 2 H2O
N H HO C HN
H O O
-аланин дикетопиперазин
(2-аминопропановая кислота) (циклический диамид)

При нагревании -гидроксикислоты образуют лактиды как


результат межмолекулярного отщепления воды:

O O
C OH H O O
H3C CH T
+ CH CH3 H3C CH3 + 2H
2O
O H HO C O
O O
молочная кислота лактид
(2-гидроксипропановая кислота) (циклический сложный диэфир)

При нагревании -гидроксикислот с серной кислотой происходит


их превращение в карбонильное соединение и муравьиную кислоту,
которая дальше разлагается на угарный газ и воду:

CH3 OH H2SO4, T O CO
C CH3 C + HCOOH
H COOH H H2O

CH3 OH H2SO4, T O CO
C CH3 C + HCOOH
CH3 COOH CH3 H2O

Нагревание -амино- и -гидроксикислот ведет к


внутримолекулярному отщеплению аммиака или воды и образованию
,-непредельных кислот:

122
     
T
CH3 CH CH COOH CH3 CH CH COOH
- NH3
NH2 H
3-аминобутановая кислота бутен-2-овая кислота
       
H3C CH2 CH CH COOH T
H3C CH2 CH CH COOH
- H2O
OH H
3-гидроксипентановая кислота пентен-2-овая кислота

Легкость отщепления NH3 или H2O обусловлена возникновением в


-положении С-Н кислотного центра из-за влияния двух
электроноакцепторных заместителей.
Нагревание -амино и -гидроксикислот приводит к образованию
пятичленных гетероциклов – лактамов и лактонов - в результате
внутримолекулярной дегидратации:
O
C OH H O NH
T
H2C N + H2O
CH2 CH2 H
-аминомасляная кислота лактам
(4-аминобутановая кислота) (циклический амид)

CH3
CH OH H3C O
T
H2C OH O + H2O
CH2 C
O
гидроксивалерьяновая кислота лактон
(4-гидроксипентановая кислота) (циклический сложный эфир)

Оксокислоты часто встречаются в живых тканях, участвуют в


процессах метаболизма. Наибольшее значение имеют - и -
оксокислоты.
O O O O 
        
CH3 C COOH CH3 C CH2 COOH HOOC C CH2 COOH HOOC C CH2 CH2 COOH
    
пировиноградная ацетоуксусная щавелевоуксусная -кетоглутаровая
2-оксопропановая 3-оксобутановая 2-оксобутандиовая 2-оксопентандиовая

123
Как гетерофункциональные соединения, они проявляют свойства
как кислот, так и кетонов или альдегидов:
OH O
CH3 CH COOH +H CH3 C COONa
OH
2, P Na
t O O
- H2
 CH3 C COOH +C
H
H3 3 OH
NH +N O ,H + O
-H
- H2 2O
CH3 C COOH CH3 C COOCH3

Оксо-группа, содержащаяся в оксокислотах, являясь


электроноакцепторным заместителем, усиливает их кислотные свойства
за счет проявления отрицательных индуктивного и мезомерного (при
наличии сопряженной системы) эффектов:
  
+I  +I
O O +I
O O 
O   
 CH3 C CH2 C CH3 C C
CH3 CH2 C  
O H  
_ O H O H 
I _ _
I M
увеличение  на атоме углерода карбоксильной группы, усиление кислотных свойств

При наличии двух карбоксильных групп в молекулах оксокислот


более сильные кислотные свойства проявляет та карбоксильная группа,
ближе к которой расположена оксогруппа. Из-за более близкого
расположения электроноакцепторного заместителя на атоме углерода
такой карбоксильной группы возникает больший частичный
положительный заряд и связь О-Н поляризуется в большей степени, что
приводит к усилению кислотности. Присутствие в молекулах двух
сильных электроноакцепторных заместителей приводит к возникновению
С-Н кислотного центра, благодаря которому для оксокислот характерна
кето-енольная таутомерия.

124
O OH

H CH2 C COOH CH2 C COOH
O OH
CH3 C CH COOH CH3 C CH COOH
O H  OH
HOOC C CH COOH HOOC C CH COOH
H 

Обнаружить енольную форму кетокислот можно с помощью


качественных реакций. При взаимодействии с FeCl3 енольный гидроксил
(как и фенольный) дает характерное фиолетовое окрашивание, а при
взаимодействии с бромной водой наблюдается ее обесцвечивание за
счет протекания реакции по двойной связи.
Оксокислоты, в молекулах которых оксогруппа находится в - или
-положениях, легко декарбоксилируются. -Оксокислоты подвергаются
окислительному декарбоксилированию под действием мягких
окислителей (Cu(OH)2, Ag2O и т.п.):
O
O
CH3 C COOH CH3 COOH + CO2
O
O
HOOC C CH2 CH2 COOH HOOC CH2 CH2 COOH

-Оксокислоты неустойчивы и самопроизвольно


декарбоксилируются при комнатной температуре.
H O H
O O O O
C C C + CO2 + HOOC C CH3
HOOC CH2 O C
O HOOC CH2

Легкость декарбоксилирования этих соединений обусловлена


синхронным переносом протона от карбоксильной группы к

125
карбонильной через образование внутримолекулярного переходного
состояния.
OH H OH O
O O O
CH3 CH CH2 COOH - CO C C
C C 2 H 3C CH2 HOOC CH3
H3C CH2 O

Ацетоуксусная кислота, образующаяся в организме в результате


окисления -оксимасляной кислоты, декарбоксилируется аналогичным
образом.
-Оксимасляная кислота, ацетоуксусная кислота и ацетон
объединяются в клиническом анализе в группу «кетоновых тел». В моче
здорового человека кетоновые тела содержатся в ничтожно малых
количествах (не более 0,01г в сутки). В моче больных сахарным
диабетом содержание кетоновых тел намного больше. Наряду с
сахарным диабетом, кетоновые тела выделяются с мочой при
голодании, исключении углеводов из пищи. Кетоновые тела можно
обнаружить с помощью галоформной реакции. В эту реакцию вступают
соединения, имеющие ацетогруппу СН3-С(О)-.

O O O
3 I2, 3 NaOH NaOH
CH3 C R I3C C R CHI3 + R C
- 3 NaI, 3 H2O ONa
O O O
3 I2, 3 NaOH NaOH
CH3 C CH3 I3C C CH3 CHI3 + CH3 C
- 3 NaI, 3 H2O йодоформ ONa

Галоформную реакцию используют в аналитических целях, констатируя


образование йодоформа по характерному запаху.

126
Биологически активные гетероциклические соединения

Из огромного числа гетероциклических соединений необходимо


отметить гетероциклические соединения, имеющие в своем составе
один или несколько атомов азота. Эти соединения широко
распространены в природе и являются структурной основой
многочисленных физиологически активных веществ и лекарственных
препаратов.

Пятичленные гетероциклы с двумя атомами азота

Представителями пятичленных гетероциклов с двумя атомами


азота являются пиразол и имидазол:
пиридиновый атом азота

N
пиразол N имидазол
N N
H H
пиррольный атом азота

Оба соединения обладают ароматичностью, в единой сопряженной


системе участвуют шесть электронов. Атомы углерода в сопряжение
предоставляют по одному р-электрону, пиррольный атом азота в
сопряжение отдает пару р-электронов, а пиридиновый атом азота – один
р-электрон. Оба изомера обладают меньшей реакционной способностью
в реакциях электрофильного замещения чем пиррол, что обусловлено
электроноакцепторным характером пиридинового атома азота,
уменьшающего электронную плотность в сопряженной системе. Оба
гетероцикла проявляют амфотерные свойства, так как содержат

127
одновременно кислотный и основный центры. Пиридиновый атом азота
проявляет основные свойства за счет неподеленной электронной пары,
не участвующей в создании сопряженной системы, пиррольный атом
выступает как N-Н кислотный центр. Для обоих соединений характерно
образование межмолекулярных водородных связей и прототропная
таутомерия:

4 3

  4 5
5 2 N 3 1
H N N H3C NH
1 2
N N N H3C
H N
H
4-метилпиразол 3-метилпиразол

Из-за быстрого перехода протона практически невозможно


выделить в индивидуальном виде изомеры замещенного пиразола и
имидазола. Имидазольный цикл является структурным элементом
разнообразных природных соединений, наиболее важными из которых
являются аминокислота гистидин и продукт ее декарбоксилирования
гистамин.
N N
CH2 CH COOH CH2 CH2 NH2
N - CO2 N
NH2
H H
гистидин гистамин

Гистидин выступает как катализатор в ферментативных реакциях за


счет наличия в молекуле кислотного и основного центров. Гистамин
принимает участие в передаче нервного возбуждения, активирует
секрецию соляной кислоты слизистой желудка, снижает кровяное
давление, при освобождении из связанного сотяния или введении в
организм вызывает болевые ощущения и отеки. Гистидин также снижает

128
гормональную активность коркового слоя надпочечников, в связи с чем
применяется для лечения шизофрении.

Пиразольный цикл в составе природных соединений не обнаружен,


однако структура пиразола лежит в основе жаропонижающих,
болеутоляющих препаратов – антипирина, амидопирина, анальгина
(первые два препарата сняты с производства и заменены более
эффективными).
CH3
CH3 (CH3)2N CH3 N CH3
NaO3S CH2
O N CH N CH N CH
N 3 O 3 O 3
N N
C6H5 C6H5 C6H5
антипирин амидопирин анальгин

Структурной основой всех трех препаратов является пиразолон-5.


Это соединение может существовать в виде трех таутомеров – двух
кето-форм и енольной формы:
H

H
N O N H HO N
O N N
N
H H H

Шестичленные гетероциклы с одним и двумя атомами азота


Пиридин является -дефицитным ароматическим соединением из-
за наличия в цикле атома азота, проявляющего электроноакцепторные
свойства.

129

 
N
 

N 


Неподеленная пара р-электронов атома азота не участвует в


сопряжении и ответственна за проявление пиридином основных и
нуклеофильных свойств:
 
 
+ H+Cl- + H3C Cl Cl-
Cl-
N N N N
H CH3

При взаимодействии с кислотами неподеленная пара электронов


атома азота предоставляется для образования связи с протоном, т.е.
пиридин выступает как акцептор протона и проявляет основные
свойства. Если пара электронов атома азота предоставляется для
образования связи с любым другим электрофильным атомом, то
пиридин в этом случае выступает как нуклеофил. Пиридиновый цикл
содержится как в составе отдельных лекарственных препаратов, так и
является структурной основой разнообразных природных соединений.

C
 NH2
CH3 никотинамид
 COOH C N
SOCl2 Cl

N - H2O -HCl,SO2 
N N
C
хлорангидрид N(CH3)2
b-метилпиридин никотиновая никотиновой диэтиламид
кислота кислоты
N никотиновой кислоты
(кордиамин)

Никотиновая кислота и ее амид являются формами витамина РР,


использующегося для лечения пеллагры. Кордиамин является
стимулятором ЦНС. Производные изоникотиновой кислоты

130
используются в качестве противотуберкулезных средств (тубазид,
фтивазид).
COOH  Cl  OC2H5  NH NH2
C C C
SOCl2 C2H5OH
-HCl,SO2
- HCl
N N N N
изоникотиновая хлорангидрид этиловый эфир гидразид
кислота изоникотиновой изоникотиновой изоникотиновой
+ кислоты кислоты кислоты
 O  H
N C C OH N C C OH
NH NH2 H NH N
OCH3 OCH3
тубазид ванилин фтивазид

Никотинамидный фрагмент является структурным элементом НАД+


и НАДФ+ и обуславливает участие этих коферментов в качестве
окислителей в окислительно-восстановительных реакциях.

В обоих случаях активной химической группой является


никотинамидная часть, подвергающаяся обратимому восстановлению до
производных 1,4-дигидропиридина.

O

 H H O
C
NH2 + H- или H+ + 2е- C
NH2
N _ H- или _ H+ _ 2е-
N
R
R
пиридиний катион производное
1,4-дигидропиридина

Легкость протекания восстановления окисленной формы – НАД+ -


объясняется дефецитом электронной плотности в ароматическом
катионе пиридиния, который легко подвергается нуклеофильной атаке
гидрид-ионом. Присоединение гидрид-иона приводит не только к
ликвидации положительного заряда и устранению дефицита
электронной плотности в цикле, но и к разрушению ароматической

131
системы. Атом углерода, присоединивший гидрид-ион, образует
четвертую -связь, т.е. переходит в состояние sp3-гибридизации, что
приводит к нарушению сопряжения в цикле. Поэтому восстановленная
форма – НАДН - может быть донором гидрид-иона, т.е.
восстановителем, так как отдача гидрид-иона приводит к регенерации
ароматичности.

Пиримидин, так же как и пиридин, является ароматическим


гетероциклом. Оба атома азота, входящие в состав цикла, отдают в
сопряжение по одному электрону. Электронная плотность в
пиримидиновом кольце понижена из-за наличия двух пиридиновых
атомов азота, выступающих как электроноакцепторы.

 

 N N

  N
N

пиримидин

Реакционная способность пиримидина в реакциях


электрофильного замещения меньше реакционной способности
пиридина, основные свойства у пиримидина также выражены слабее.
Пиримидин входит в состав многих как природных соединений (урацил,
тимин, цитозин, витамин В1), так и синтетических лекарственных
препаратов.
Витамин В1 (тиамин) является первым витамином, который был
получен в лаборатории в кристаллическом состоянии.
NH2
CH2 CH3
N N

H3C N S CH2CH2OH

132
Недостаток тиамина в пище приводит к возникновению полиневрита
(болезнь «бери-бери»), в результате которого происходит
прогрессирующая дегенерация нервных окончаний и проводящих пучков,
что приводит к потере кожной чувствительности, нарушениям
нормальной моторики желудочно-кишечного тракта, сердечным болям,
параличу и смерти.
Пиримидиновый цикл является структурной основой ряда
лекарственных препаратов:
O O OH
H H
N N N

O N COOK S N CH3 HO N OH
H H
оротат метилтиоурацил барбитуровая
калия кислота

Оротат калия применяется как стимулятор обменных процессов,


метилтиоурацил – препарат для лечения заболеваний щитовидной
железы, барбитуровая кислота и ее соли – снотворные и
противосудорожные средства, средства для наркоза. Большие дозы
барбитуратов могут быть смертельными вследствие угнетения дыхания.
При длительном применении барбитуратов может происходить
привыкание к ним организма. Барбитуровая кислота является
бесцветным кристаллическим веществом, плохо растворимым в
холодной воде и этаноле, хорошо раствряется в горячей воде и эфире.
Щелочами титруется как одноосновная кислота, кислотные свойства
обусловлены кето-енольной и лактам-лактимной таутомерией.

133
ент ент
р агм р агм
ы йф O ы йф O
мн мн
та та

кето-фрагмент
H H
лак к

кето-фрагмент
H л а H
N H N H
лак O N O лак HO N O
та ти
мн мн
ый ый
фр H фр
а гм аг ме
е нт нт

енольный фрагмент
ент
ент а гм
а гм р
фр OH й ф OH
й ны
м ны H кето-фрагмент ти
м
ти лак
лак N N
H
лак HO N O лак HO N OH
ти ти
мн мн
ый ый
фр фр
аг ме аг
нт ме
нт

Получают барбитуровую кислоту и ее производные


взаимодействием мочевины с диэтиловым эфиром малоновой кислоты
или с дизамещенными эфирами малоновой кислоты в присутствии
этилата натрия.
O O H
C OC2H5 NH2 C2H5ONa N
H2C + C O O
-2C2H5OH
C OC2H5 NH2 N
O O H
O O H
R2 C OC2H5 NH2 C2H5ONa N
R2
C + C O O
R1 -2C2H5OH R1
C OC2H5 NH2 N
O O H

В отличие от барбитуровой кислоты, для ее 5,5–дизамещенных


производных (R1,R2=C2H5 – барбитал (веронал), R1=С2Н5, R2=С6Н5 –
фенобарбитал (люминал), R1=С3Н7, R2=С5Н11 – секонал) невозможна кето-
енольная тауомерия. Образование солей происходит с участием
лактимной формы этих соединений.
134
O O O
C2H5 C2H5 C2H5
H
N C2H5 N C2H5 NaOH N C2H5
-H2O
O N O HO N O NaO N O
H H H
триоксо-форма лактимная форма барбитал-натрий
барбитала барбитала

Бициклические системы, содержащие азот


Бензпиррол (индол) является ароматической бициклической
системой, состоящей из бензольного и пиррольного циклов. В создании
единой сопряженной системы участвуют 10 электронов, атом азота
предоставляет в сопряжение пару р-электронов. Как ароматическое
соединение, легко вступает в реакции электрофильного замещения, за
счет пиррольного атома азота (N-H кислотный центр) проявляет слабые
кислотные свойства.
4
5 3  CH2 CH COOH
NH2
6 2

7
N1 N
H H
триптофан
индол (2-амино-3-( -индолил)пропановая кислота)
Индол содержится в эфирных маслах жасмина и цитрусовых,
входит в состав каменноугольной смолы. Индольный фрагмент часто
встречается в структуре природных соединений – индольных
алкалоидов, трипофана и его производных, лекарственных препаратов –
индопан, индометацин.
Триптофан является незаменимой аминокислотой и играет
заметную роль в процессах жизнедеятельности. В организме триптофан
метаболизируется несколькими путями:
- триптофан, подвергаясь окислительному дезаминированию,
превращается в –индолилпировиноградную кислоту, которая в
135
результате окислительного декарбоксилирования превращается в –
индолилуксусную кислоту;
- триптофан может подвергаться декарбоксилированию с
образованием триптамина, который в результате окислительного
дезаминирования превращается в –индолилуксусную кислоту;
- триптофан, подвергаясь гидроксилированию, образует 5-
гидрокситриптофан, который в результате декарбоксилирования
превращается в 5-гидрокситриптамин (серотонин). Образующийся
серотонин подвергается окислительному дезаминированию с
образованием 5-гидрокси-–индолилуксусной кислоты.
индолилпировиноградная индолилуксусная
кислота окислительное кислота CH2 COOH
CH2 C COOH
декарбоксилирование
O
N
N
H
дезаминирование
дезаминирование

H
окислительное
окислительное

CH2 CH COOH декарбоксилирование


CH2 CH2 NH2
триптамин
NH2
N N
триптофан H
H
гидроксилирование

HO CH2 COOH

N
H
ни е

гидрокси-индолилуксусная
нир ное

HO CH2 CH COOH
ова

кислота
а ми е л ь
дез слит

NH2
оки

N дек
арб
H о кси
5-гидрокситриптофан лир
о ван
и HO CH2 CH2 NH2
е

5-гидрокситриптамин
N
H

136
Серотонин встречается в головном мозге, тромбоцитах крови,
клетках кишечника. Он способен суживать сосуды, в связи с чем
используется для лечения кровотечений. Однако более важной
функцией является активация процессов, связанных с возбуждением
нервной системы. Считают, что серотонин является одним из
нейромедиаторов головного мозга, а нарушение его нормального
обмена в организме приводит к шизофрении.
Пурин – ароматическое бициклическое соединение, состоящеее из
пиримидинового и имидазольного колец. В составе молекулы имеется
три пиридиновых атома (номера 1,3,7) и пиррольный атом азота (номер
9).
O OH
6
5 H
N
1 N7 N N N N
8
2 4
N N9 N N N N
3
H H H
пурин гипоксантин(6-гидроксипурин)

O OH O OH
H H H
N N N N N N N N

O N N HO N N O N N O HO N N OH
H H H H H H
ксантин(2,6-дигидроксипурин) мочевая кислота (2,6,8-тригидроксипурин)

Пуриновые производные (аденин, гуанин и др.) играют большую


роль в химии и биохимии нуклеиновых кислот. Гидроксилированные
производные пурина – гипоксантин и ксантин - образуются в результате
процессов дезаминирования пуриновых оснований и соответствующих
им нуклеозидов. Далее они подвергаются окислению с образованием
молочной кислоты. У человека и ряда животных (человекообразные
137
обезьяны, птицы, рептилии) мочевая кислота является конечным
продуктом распада пуриновых оснований и выводится из организма.
O O O
CH3 H H CH3
H3C H3C N N
N N N N

O N N O N N O N N

CH3 CH3 CH3


1,3,7- триметилксантин 1,3 - диметилксантин 3,7- диметилксантин
(кофеин) (теофиллин) (теобромин)

Метилированные производные ксантина относят к алкалоидам


пуринового ряда. Кофеин является возбуждающим ЦНС и
стимулирующим работу сердца средством. Теофиллин и теобромин,
содержащиеся в чае и какао, соответственно, обладают менее
выраженным стимулирующим действием. Кофеин, теофиллин и
теобромин обладают достаточно сильно выраженными мочегонными
свойствами, используются как диуретики.

138
ЛЕКЦИЯ № 10
Стереохимия органических соединений. Энантиомерия и
диастереомерия

Изомеры – это вещества, имеющие одинаковый качественный и


количественный состав, но разное строение, а поэтому – разные
свойства. Изомеры делят на два типа – структурные и стереоизомеры.
Структурные изомеры имеют разное химическое строение
(отличаются последовательностью соединения атомов в молекулах).
Структурная изомерия обусловлена:
1) изомерией углеродного скелета:
CH3 CH2 CH2 CH3 CH3 CH CH3
CH3
бутан изобутан (2-метилпропан)

2) изомерией положения кратных связей или функциональных


групп:
CH3 CH CH CH3 CH2 CH CH2 CH3
бутен-2 бутен-1

CH3 CH2 CH2 OH CH3 CH CH3


OH
пропанол-1 пропанол-2

3) межклассовой изомерией:
CH2

CH2 CH CH3 H 2C CH2 CH3 CH2 OH CH3 O CH3


пропен циклопропан этанол диметиловый эфир
C3H6 C2H6O

O O O
CH3 C H C NH2 CH2 C CH3 CH2 NO2
OH OCH3 OH
этановая кислота метилформиат глицин нитроэтан
C2H4O2 C2H5NO2

139
Разновидностью межклассовой изомерии является таутомерия.
Таутомерия – подвижная динамическая изомерия, обусловленная
переносом протона (или другой подвижной частицы) и
сопровождающаяся миграцией двойной связи.
O OH
CH3 C CH2 C
H H
этаналь этенол (виниловый спирт)

Стереоизомеры имеют одинаковое химическое строение, но


отличаются расположением атомов или групп атомов в пространстве.
Причиной различного пространственного расположения атомов и групп
атомов в молекулах стереоизомеров являются отличия в конфигурации
или конформации молекул.
Конфигурация – это определенное пространственное расположение
атомов в молекуле без учета вращения вокруг одной или нескольких -
связей.
Конформация – это определенное пространственное расположение
атомов в молекуле определенной конфигурации, обусловленное
поворотом вокруг одной или нескольких -связей.
И конфигурационные, и конформационные стереоизомеры делятся
на энантиомеры (оптические изомеры) и диастереомеры
(геометрические). Энантиомеры (оптические изомеры, оптические
антиподы) – это стереоизомеры, соотносящиеся между собой как
предмет и несовместимое с ним зеркальное отображение.
Оптическая изомерия характерна для молекул, не имеющих
элементов симметрии – плоскости симметрии, центра симметрии,
оси симметрии второго и высших порядков. Плоскость симметрии –

140
воображаемая плоскость, делящая фигуру (молекулу) на две равные
части. Ось симметрии – это проходящая через фигуру ось, при
вращении вокруг которой на 360 фигура совмещается. Если при
вращении вокруг оси симметрии на 360 происходит совмещение 1
раз, то говорят, что фигура имеет ось симметрии 1-го порядка, если
два раза, – ось симметрии 2-го порядка и т.д. Центр симметрии –
точка пересечения осей симметрии. Самой симметричной фигурой
является шар, имеющий центр симметрии и бесчисленное множество
плоскостей и осей симметрии. Самым асимметричным телом
является рука.
Энантиомеры обладают практически одинаковыми физическими и
химическими свойствами, но отличаются по оптической активности и
реакционной способности в отношении хиральных реагентов.
Диастереомеры – это стереоизомеры, не являющиеся зеркальными
отображениями друг друга. Они обладают разными физическими и
химическими свойствами.
Конфигурационные изомеры можно рассмотреть на примерах
молекул бутанола-2 и бутена-2. Все атомы углерода в молекуле
бутанола-2 находятся в тетраэдрической конфигурации (вследствие sр3-
гибридизации атомных орбиталей углерода все четыре -связи каждого
атома углерода направлены к вершинам тетраэдра), однако
заместители, связанные со вторым атомом углерода, могут по-разному
располагаться в вершинах тетраэдра, что ведет к существованию для
этой молекулы двух стереоизомеров. Стереоизомеры бутанола-2
соотносятся между собой как предмет и несовместимое с ним
зеркальное отображение и являются энантиомерами.

141
CH3 CH3
H3C H H H
H5C2 С C C C C C
C2H5
OH HO H CH3 H3C CH3
H H

В молекуле бутена-2 атомы углерода, образующие двойную связь,


имеют тригональную конфигурацию (вследствие sр2-гибридизации
атомных орбиталей углерода три -связи расположены в одной
плоскости под углом 120, а негибридная р-орбиталь расположена
перпендикулярно этой плоскости). Конфигурационные изомеры в этом
примере возникают из-за разного расположения заместителей
относительно двойной связи. Стереоизомеры бутена-2 не являются
зеркальными отображениями друг друга и являются диастереомерами
(-диастереормерами).
Конформационные изомеры (конформеры) известны практически
для любых органических соединений, в молекулах которых возможно
вращение относительно связи углерод-углерод или углерод-гетероатом.
Из приведенных ниже примеров видно, что такие стереоизомеры не
являются зеркальными отображениями друг друга и поэтому являются
диастереомерами.
HO H HO H Cl
H
C C C C H Cl
H H H
H H
H H
H

Энергии различных конформаций неодинаковы, поэтому


неодинакова и вероятность нахождения молекулы в той или иной
конформации. Если затраты энергии для перехода из одной
конформации в другую невелики, то соединение существует в виде
142
равновесной смеси разных конформеров. Если одна конформация более
выгодна энергетически, то молекула преимущественно существует в
виде этого конформера (как правило, при низких температурах), в
отдельных случаях конформеры можно выделить в индивидуальном
виде.
Под оптической активностью понимают способность некоторых
веществ вращать плоскость плоскополяризованного света по часовой
стрелке или против часовой стрелки на одинаковый угол. Оптическая
активность возникает в случае, когда молекула не может быть
совмещена со своим зеркальным отображением.
Молекулы, которые не совместимы со своим зеркальным
отображением, называются хиральными; те молекулы, которые можно
совместить со своим зеркальным отображением, называются
ахиральными. Хиральная молекула и ее зеркальное отображение –
разные соединения, являющиеся стереоизомерами – энантиомерами
(оптическими антиподами).

CH3 CH3 CH3 CH3

H5C2 С С С
OH HO C2H5 H3C С
OH HO CH3
H H H H

хиральные молекулы ахиральные молекулы

Хиральные молекулы не имеют плоскости симметрии, центра


симметрии, оси симметрии 2-го и более высоких порядков. Простейший
случай хиральной структуры – это «асимметрически замещенный атом
углерода», т.е. атом углерода, связанный с четырьмя разными
заместителями. Так, молекула бутанола-2 имеет асимметрический атом
143
углерода (хиральный центр) и является хиральной, существует в виде
двух энантиомеров. Если в молекуле есть два одинаковых заместителя у
одного атома углерода, как в молекуле пропанола-2, то в молекуле
появляется плоскость симметрии, и такая молекула совместима со
своим зеркальным отображением. В качестве хирального центра могут
выступать и другие атомы – Si, N, Р. Наличие в молекуле
асимметрически замещенного атома является необходимым, но не
всегда достаточным условием для проявления хиральности. Главным
условием является отсутствие в молекуле элементов симметрии, тогда
хиральной может быть молекула, не имеющая хирального центра.
Примером такой хиральной молекулы может служить пентадиен-2,3.
H3C CH3 H
H H H

CH3 H3C H
H H H
CH3 H
H3C
H C C C H C C C
C C C H
CH3 H3С H
H H H
пентадиен-2,3 аллен

Метильные группы располагаются во взаимно перпендикулярных


плоскостях, что делает молекулу пентадиена-2,3 асимметричной в
целом. В то же время молекула пропадиена (аллен) имеет плоскость
симметрии и поэтому является ахиральной. Хотя трехмерные формулы
достаточно хорошо отражают структуру хиральных молекул, они
неудобны и громоздки для отображения молекул, содержащих несколько
хиральных центров. Для изображения энантиомеров на плоскости (для
записи) используют проекционные формулы Фишера.

144
* O
CH3 CH COOH *
HOCH2 CH C
COOH NH2 CHO OH H
COOH CHO

CH3 H3C CH2OH HOH2C


H NH2 H H
H2N H OH HO

На плоскость проецируется тетраэдр, расположенный таким


образом, чтобы вверху оказалась наиболее окисленная группа (СООН,
СНО, SO3H и др.), а на горизонтальном ребре, повернутом к
наблюдателю, располагались атом водорода и функциональная группа
(ОН, NH2, Br, I, Fи др). Хиральный центр изображается на плоскости как
пересечение вертикальной и горизонтальных линий. На горизонтальной
линии располагаются заместители, направленные к наблюдателю
(расположенные на горизонтальном ребре тетраэдра), а на
вертикальной – заместители, удаленные от наблюдателя (находящиеся
за плоскостью бумаги). Проекционные формулы Фишера для 2-
аминопропановой кислоты и глицеринового альдегида имеют вид:

H O H O
COOH COOH C C
H NH2 H2N H H OH HO H
CH3 CH3 CH2OH CH2OH
энантиомеры энантиомеры

При использовании проекционных формул Фишера необходимо


учитывать следующие правила:
поворот проекционной формулы на 180 в плоскости бумаги не
меняет стереохимического смысла;

145
четное число перестановок заместителей у хирального центра
не меняет стереохимического смысла;
CH3
H2N H CH3
2 перестановки
COOH HOOC NH2
т 180 2
COOH
ор о 1 H
пов
H NH2
CH3
2п
1 ере
ст
ан
овк
и COOH H
H2N CH3 поворот 180
H3C NH2
H COOH

повороты проекционной формулы Фишера в плоскости бумаги на


90 или 270, а также поворот на 180 с выводом из плоскости дают
проекцию энантиомера, т.е. меняют стереохимический смысл на
противоположный;
нечетное число перестановок заместителей у хирального
центра дает проекцию энантиомера, т.е. меняет стереохимический
смысл на противоположный.
COOH COOH
а
новк H CH3 H2N H
ер еста
1п NH2 CH3
COOH
CH3 COOH
H NH2 поворот 180
с выводом из плоскости H NH2 H2N H
CH3
COOH CH3
1 по
во
ро
т COOH
90 H
H3C COOH H2N H
NH2 CH3

Определение истинного пространственного расположения атомов


в молекуле, т.е. абсолютной конфигурации, стало возможным с
использованием рентгеноструктурного анализа. В качестве

146
конфигурационного стандарта был принят глицериновый альдегид.
Правовращающий энантиомер глицеринового альдегида назвали D-(+)-
глицериновый альдегид, левовращающий энантиомер назвали L-(-)-
глицериновый альдегид.
H O
H O C
C O
HO *
CH2 CH C HO H
H OH H
OH CH2OH
CH2OH
D-(+)-глицериновый альдегид L-(-)-глицериновый альдегид

В этих названиях символы D и L обозначают только конфигурацию


и не имеют связи с оптическим вращением. Одно и то же соединение в
зависимости от условий определения оптической активности может быть
как правовращающим (+), так и левовращающим (-). Буквы D и L –
символы стереохимической номенклатуры. К D-ряду относятся
родственные глицериновому альдегиду соединения, в проекционных
формулах Фишера которых функциональные группы, связанные с
хиральным центром, расположены справа от вертикальной линии, к L-
ряду – слева.
D- и L-глицериновый альдегид используется для определения
конфигурации оптически активных молекул. Определение конфигурации
проводят путем сравнения конфигурации исследуемой молекулы с
абсолютной конфигурацией соединения, принятого за стандарт, т.е с
конфигурацией D- или L- глицеринового альдегида. Сравнение
конфигурации исследуемых соединений с конфигурационным
стандартом (т.е. определение относительной конфигурации) проводят
путем ряда химических превращений, не затрагивающих хиральный
центр. Так, если нужно определить конфигурацию хирального центра

147
оптически активной молекулы 2-гидрокси-3-хлорпропановой кислоты,
можно поступить следующим образом:
Провести гидролиз исследуемого соединения до глицериновой
кислоты:
* + NaOH
Cl CH2 CH COOH *
HO CH2 CH COOH
- NaCl
OH OH

В этом случае хиральный центр не участвует в реакции, его


конфигурация не меняется.

Провести окисление D- и L- глицериновых альдегидов до


соответствующих D- и L-глицериновых кислот:
H O HO O H O HO O
C Ag2O, NH3 C C Ag2O, NH3 C
H OH H OH HO H HO H
CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH
D-(+)-глицериновый D-глицериновая L-(-)-глицериновый L-глицериновая
альдегид кислота альдегид кислота

В этих превращениях хиральные центры не участвуют в реакции, их


конфигурация не меняется.
Сравнить оптическую активность (угол вращения и знак)
глицериновой кислоты, полученной из исследуемого соединения, и
оптическую активность D- и L–глицериновых кислот. Если оптическая
активность глицериновой кислоты, полученной из исследуемого
соединения, совпадает с оптической активностью D-глицериновой
кислоты, полученной из D-глицеринового альдегида, значит,
исследуемое соединение принадлежит к D- ряду. Если оптическая
активность глицериновой кислоты, полученной из исследуемого

148
соединения, совпадает с оптической активностью L-глицериновой
кислоты, полученной из L-глицеринового альдегида, значит,
исследуемое соединение принадлежит к L- ряду.
Хотя D/L система стереохимической номенклатуры
используется часто, особенно в химии углеводов и аминокислот, Кан,
Ингольд и Прелог предложили более универсальную R/S систему
отнесения конфигурации оптических изомеров. Система основана на
«старшинстве» заместителей. Заместители, расположенные в
вершинах тетраэдра, получают номера от 1 до 4, 1 – самый старший.
Тетраэдр располагают таким образом, чтобы младший заместитель
(обычно атом Н) был наиболее удаленным от наблюдателя. Если
старшинство трех других заместителей, расположенных в основании
тетраэдра, повернутого к наблюдателю, убывает по часовой
стрелке, то такую конфигурацию обозначают буквой R, если
старшинство заместителей убывает против часовой стрелки,
тогда конфигурация хирального центра обозначается буквой S.
Порядок старшинства определяется специальными правилами,
которые здесь рассматриваться не будут.

1 1

R S
4 4
2 2
3 3

Старшинство заместителей убывает Старшинство заместителей убывает


по часовой стрелке против часовой стрелки

Многие органические молекулы имеют в своем составе несколько


хиральных центров, что приводит к увеличению количества

149
стереоизомеров. Число стереоизомеров N можно найти по формуле N =
2n, где n – число хиральных центров в молекуле. В молекуле 2-бром-3-
гидроксибутандиовой кислоты имеется два хиральных центра,
* *
HOOC CH CH COOH
Br OH

вследствие чего соединение имеет две пары энантиомеров, а общее


число стереоизомеров равно 4. Соединение из первой пары
энантиомеров по отношению к любому соединению из второй пары
энантиомеров является диастереомером.
L-ряд D-ряд L-ряд D-ряд
COOH COOH COOH COOH
HO H H OH HO H H OH
Br H H Br H Br Br H
COOH COOH COOH COOH
L,D D,L L,L D,D

Понятия энантиомерии и диастереомерии взаимоисключающие,


т.е. если два стереоизомера не являются энантиомерами друг по
отношению к другу, то они диастереомеры. Принадлежность к D-,L-
рядам стереохимической номенклатуры определяется с помощью
«гидроксикислотного ключа», который учитывает конфигурацию
ближайшего к карбоксильной группе хирального центра.
Известны соединения, в которых количество стереоизомеров на
практике оказывается меньше рассчитанного из формулы N = 2n:

150
* *
HOOC CH CH COOH 2,3-дигидроксибутандиовая кислота
OH OH (винная кислота)
L-винная кислота D-винная кислота
COOH COOH COOH COOH
HO H H OH HO H H OH
HO H H OH H OH HO H
COOH COOH COOH COOH
L,D D,L L,L D,D
мезовинная кислота энантиомеры

Для винной кислоты известны три стереоизомера: пара


энантиомеров (D-винная и L-винная кислоты) и мезовинная кислота, не
обладающая оптической активностью. Отсутствие оптической
активности у мезовинной кислоты и невозможность ее существования в
виде пары энантиомеров объясняется наличием в ее молекуле
плоскости симметрии. Мезовинная кислота по отношению к D- или L-
винным кислотам является диастереомером.
Смесь равных количеств энантиомеров называется рацематом.
Рацемат оптической активностью не обладает. Оптическая активность
будет проявляться лишь в случае, когда рацемическая смесь состоит из
разных количеств энантиомеров. Для разделения рацематов на
энатиомеры используют четыре способа: механический, биохимический
(ферментативный), химический и адсорбционный.
Механический способ является исторически первым методом
разделения энантиомеров. Он основан на разделении энантиомеров по
форме кристаллов, образующихся при кристаллизации рацемата
(энантиомеры кристаллизуются независимо друг от друга, их кристаллы
являются зеркальными отображениями друг друга).

151
Ферментативный способ основан на том, что микроорганизмы
могут потреблять один из энантиомеров. В этом случае теряется один из
энантиомеров.
Химический способ основан на переводе энантиомеров под
действием хирального реагента в смесь диастереомеров, имеющих
существенные различия в физических и химических свойствах, и
последующее их разделение.
Адсорбционный (хроматографический) метод основывается на:
1) использовании различной адсорбционной способности
диастереомеров, в этом случае их разделение возможно на обычных
адсорбентах;
2) непосредственном разделении энантиомеров на оптически активных
адсорбентах.

152
ЛЕКЦИЯ № 11

Углеводы. Моно- и олигосахариды

Углеводы – класс органических соединений, представители


которого встречаются во всех живых системах. Было установлено, что
многие представители этого класса соединений имеют молекулярную
формулу типа Сn(H2O)m (n, m  3), откуда и произошло название
«углеводы», смысл которого ограничивается только этим формальным
признаком. Углеводы образуются в результате фотосинтеза,
осуществляемого в растениях:

nCO2 + mH2O = Сn(H2O)m + nO2


Животные организмы получают углеводы из растительных
источников.
По отношению к гидролизу углеводы делятся на:
моносахариды – углеводы, которые не подвергаются гидролизу;
олигосахариды – углеводы, которые при гидролизе образуют от 2 до 10
моносахаридов;
полисахариды – углеводы, при гидролизе которых образуется свыше
100 моносахаридов.
Моносахариды, в свою очередь, классифицируют:
- по наличию альдегидной или кетогруппы – на альдозы и кетозы;
- по длине углеродной цепи – на триозы, тетрозы, пентозы и т.д.;
- по длине углеродной цепи и наличию альдегидной или кетогруппы –
на альдотетрозы, кетопентозы, альдогексозы и т.д.
Моносахариды представляют собой полигидроксиальдегиды и
полигидроксикетоны. Простейшей формуле С3Н6О3 соответствуют три
изомерные триозы – кетотриоза и две энантиомерные альдотриозы:
153
H O H O
C C CH2OH
H OH HO H C O
CH2OH CH2OH CH2OH
D-глицериновый L-глицериновый дигидроксиацетон
альдегид альдегид

D- и L-глицериновые альдегиды можно рассматривать как


родоначальные соединения двух рядов энантиомерных альдоз,
дигидроксиацетон – как родоначальное соединение кетоз.
Моносахариды обычно представляют собой твердые кристаллические
вещества, хорошо растворимые в воде, умеренно растворимые в спирте
и нерастворимые в неполярных растворителях – бензоле, хлороформе,
эфире. Наибольшее биологическое значение среди моносахаридов
имеют пентозы (рибоза, ксилоза) и гексозы (глюкоза, манноза, галактоза,
сахароза). Принадлежность моносахаридов к D,L- рядам
стереохимической номенклатуры определяется конфигурацией
наиболее удаленного хирального центра.
CHO CHO CHO CHO CH2OH CH2OH
H OH HO H H OH HO H C O C O
H OH HO H HO H H OH HO H H OH
H OH HO H H OH HO H H OH H OH
CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH
D-рибоза L-рибоза D-ксилоза L-ксилоза D-ксилулоза D-рибулоза
энантиомеры энантиомеры эпимеры

D-рибоза и D-ксилоза, а также L-рибоза и L-ксилоза являются


диастереомерами, отличающимися конфигурацией только одного
хирального центра (третьего атома углерода). Диастереомеры,
отличающиеся конфигурацией только одного хирального центра,
называются эпимерами. D-рибоза и L-ксилоза, а также L-рибоза и D-

154
ксилоза отличаются конфигурацией двух хиральных центров (второго и
четвертого атомов углерода) и являются диастереомерами. D-ксилулоза
и D-рибулоза друг по отношению к другу являются эпимерами, а по
отношению к рибозе или ксилозе они являются структурными
изомерами.
структурные изомеры
диастереомеры
CHO CHO CHO CH2OH
HO H H OH H OH C O
HO H HO H HO H HO H
H OH H OH HO H H OH
H OH H OH H OH H OH
CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH
D-манноза D-глюкоза D-галактоза D-фруктоза

эпимеры эпимеры

Аналогичная картина наблюдается и для гексоз: фруктоза


(кетогексоза) является структурным изомером по отношению к
альдогексозам. Альдогексозы, принадлежащие к одному
стереохимическому ряду, по отношению друг к другу являются
диастереомерами, а в случае отличия конфигурации только одного
хирального центра образуют пары эпимеров.
Как известно, если в молекуле содержится несколько хиральных
центров, то число стереоизомеров можно высчитать по формуле N = 2n
(n – число хиральных центров). Однако для моносахаридов число
стереоизомеров оказывается в два раза большим. В результате
образования циклических форм моносахаридов появляется
дополнительный центр хиральности – аномерный центр. В случае
альдогексоз образование циклических форм происходит за счет
взаимодействия альдегидной группы и спиртовой гидроксильной группы

155
четвертого или пятого атомов углерода. Таким образом, циклические
формы альдоз являются циклическими полуацеталями. Циклические
формы моносахаридов обычно изображают с помощью формул
Толленса или «перспективных» формул Хеуорса:

H O
HO C H C H C OH
H OH H OH H OH
HO H O HO H HO H O
H OH H OH H OH
H H OH H
CH2OH CH2OH CH2OH
D-глюкоза
Образование циклических форм глюкозы за счет взаимодействия альдегидной
группы и спиртовой гидроксильной группы пятого атома углерода
(циклические формы изображены формулами Толленса)

CH2OH 6 CH2OH H CH2OH


O 5
H O OH
O
OH 4
OH 1 OH
3 2
C
O
OH OH OH OH
OH OH OH
Образование циклических форм глюкозы за счет взаимодействия альдегидной
группы и спиртовой гидроксильной группы пятого атома углерода
(циклические формы изображены "перспективными" формулами Хеуорса)

CH2OH HOH2C 6 H
CH2OH
HO H HO H
H HO H OH
O 5 O 1 O
OH 4 OH C O OH
3 2
OH
OH OH OH
Образование циклических форм глюкозы за счет взаимодействия альдегидной
группы и спиртовой гидроксильной группы четвертого атома углерода
(циклические формы изображены "перспективными" формулами Хеуорса)

Атом углерода карбонильной группы в результате образования


циклических форм оказывается связанным с четырьмя разными
заместителями и таким образом возникает дополнительный хиральный
центр – аномерный центр. Стереоизомеры, различающиеся только
156
конфигурацией дополнительно возникшего хирального центра,
называются аномерами. Аномеры представляют частный случай
эпимеров и, как эпимеры, являются диастереомерами.
Для перехода от проекционных формул Фишера к формулам
Хеуорса необходимо:
- произвести четное число перестановок у атома углерода,
гидроксильная группа которого участвует в образовании
циклического полуацеталя, таким образом, чтобы она оказалась
внизу;
- записать с помощью формул Толленса циклические
полуацетали, которые образуются за счет взаимодействия
карбонильной группы и гидроксильной группы;
- заместители, которые в полученной формуле Толленса
находятся справа от углеродного скелета, располагаются под
циклом в формуле Хеуорса, заместители, находящиеся слева от
углеродного скелета – располагаются над циклом в формуле
Хеуорса.

Рассмотрим на примере образования циклических форм галактозы.


Галактоза может образовывать шестичленные (пиранозные) и
пятичленные (фуранозные) циклы. Для получения пиранозных форм
галактозы:
- делаем четное число перестановок у пятого атома углерода,
чтобы ОН-группа, участвующая в образовании цикла,
оказалась внизу:

157
CHO CHO CHO
H OH H OH H OH
HO H 1-я перестановка HO H 2-я перестановка HO H
HO H HO H HO H
H OH H CH2OH HOH2C H
CH2OH OH OH

- записываем циклические полуацетали формулами Толленса:


H O
HO C H C
H C OH
H OH H OH
H OH
HO H O HO H
HO H O
HO H HO H
HO H
HOH2C H HOH2C H
HOH2C H
OH
-аномер -аномер

Образующиеся циклические полуацетали содержат дополнительно


возникший хиральный центр – аномерный центр. Если конфигурация
аномерного атома углерода совпадает с конфигурацией наиболее
удаленного хирального центра в открытой форме моносахарида, то это –
-аномер, если не совпадает, – это -аномер.

- Переходим от формул Толленса к перспективным формулам


Хеуорса: в пиранозном цикле заместители, которые в полученной
формуле Толленса находятся справа от углеродного скелета,
располагаются под циклом в формуле Хеуорса, заместители,
находящиеся слева от углеродного скелета, располагаются над
циклом в формуле Хеуорса.

158
HO C H CH2OH H C OH
CH2OH
H OH OH O OH OH H OH
O
HO H O OH OH HO H O
HO H OH HO H
HOH2C H OH OH HOH2C H

-аномер -D-галактопираноза -D-галактопираноза -аномер

Аналогичным образом перейдем к фуранозным формам галактозы:

- делаем четное число перестановок у четвертого атома углерода,


чтобы ОН-группа, участвующая в образовании цикла, оказалась
внизу:
CHO CHO CHO
H OH H OH H OH
HO H 1-я перестановка HO H 2-я перестановка HO H
HO H H OH OH
H CH2OH
H OH H OH
OH H
CH2OH CH2OH

- записываем циклические полуацетали формулами Толленса:


H O
HO C H C H C OH
H OH H OH H OH
HO H O HO H HO H O
OH OH
OH
H CH2OH H CH2OH H CH2OH
H OH H H

-аномер -аномер

- переходим от формул Толленса к перспективным формулам Хеуорса:

HO C H H C OH
OH
H OH O O H OH
OH OH
HO H O HO H O
OH OH
H OH H OH OH
H CH2OH OH H CH2OH
OH
H CH2OH CH2OH H
-аномер -D-галактофураноза -D-галактофураноза
-аномер

159
В зависимости от природы углевода (числа атомов углерода,
наличия альдегидной или кето-группы), природы растворителя и условий
кристаллизации в твердом состоянии моносахариды можно получить в
виде - или -аномерных пираноз или фураноз. Было обнаружено, что в
растворах моносахаридов происходит изомеризация, в результате
которой устанавливается равновесие между пиранозными и
фуранозными формами, взаимопревращение которых идет через оксо-
форму. Такой вид изомерии называется цикло-оксо-таутомерия.
CH2OH CH2OH
O OH O
OH OH

OH H O OH OH
OH C OH
-D-глюкопираноза -D-глюкопираноза
H OH
CH2OH HO H CH2OH
HO H OH H OH HO H
O O
OH H OH OH
CH2OH OH
OH D-глюкоза OH
-D-глюкофураноза -D-глюкофураноза

В водном растворе глюкозы преобладают пиранозные формы (32%


– -аномер, 68% – -аномер), суммарное количество фуранозных форм
и открытой формы составляет менее 1%. Подобные таутомерные
превращения характерны для водных растворов моносахаридов и
большинства дисахаридов. Преобладание в растворе глюкозы именно -
D-глюкопиранозы, а также ее распространенность среди природных
моносахаридов объясняется устойчивостью шестичленного гетероцикла,
в котором все гидроксильные группы находятся в экваториальном
положении.

160
H
CH2OH
HO
H O
HO H
OH
H

Цикло-оксо-таутомерия углеводов является причиной мутаротации.


Мутаротация – изменение во времени угла вращения плоскости
поляризации света растворами углеводов (со временем в растворах
индивидуальных аномеров происходит постепенное изменение угла
вращения плоскости поляризации света до достижения постоянной
величины, что соответствует установлению равновесия между
таутомерными формами).

Химические свойства моносахаридов

Моносахариды, являясь полигетерофункциональными


соединениями, проявляют свойства как многоатомных спиртов, так и
свойства карбонильных соединений – альдегидов или кетонов. Как
карбонильные соединения, кетозы и альдозы в виде открытых форм
вступают в реакции присоединения, а альдозы легко подвергаются
окислению. Альдозы легко вступают в качественные реакции альдегидов
– реакции с аммиачным раствором оксида серебра (I) и гидроксидом
меди (II), окисляясь до соответствующих кислот, которые в щелочной
среде неустойчивы и подвергаются деструкции углеродного скелета.

161
O OH
C
H OH
) 2, T
u(OH HO H
C
H O H OH
CH2OH C 3,
T
O,NH H OH
H OH H OH Ag 2
HO H H2,Ni O CH2OH
HO H , H2
H OH Br 2 D-глюконовая кислота
H OH
H OH HN COOH
H OH O
3, H OH
CH2OH ра
CH2OH зб
.
D-cорбит D-глюкоза HO H
H OH
H OH
COOH
D-глюкаровая кислота

Устойчивый продукт образуется при окислении альдоз бромной


водой. Следует помнить, что фруктоза в щелочной среде подвергается
изомеризации в альдозы – глюкозу и маннозу, и поэтому ее растворы
нельзя отличить от растворов альдоз с помощью реагентов Толленса и
Фелинга, однако растворы альдоз можно легко отличить от раствора
фруктозы с помощью бромной воды.
Как многоатомные спирты, моносахариды реагируют в виде
циклических форм, которые преобладают в смеси таутомеров, образуя
простые и сложные эфиры, ацетали.
При взаимодействии циклических полуацеталей со спиртами в
кислой среде в реакцию вступает только полуацетальная гидроксильная
группа, в результате реакции образуются два эпимерных ацеталя,
называемых в химии углеводов гликозидами.
CH2OH CH2OH CH2OH
O HCl O O OCH3
OH + CH3OH OH OH
+
OH OH OH OCH3 OH
OH OH OH

162
Образование двух стереоизомеров объясняется механизмом
протекания реакции: под действием кислотного катализатора на первом
этапе идет протонирование атома кислорода полуацетальной ОН-
группы, что приводит к ее превращению в хорошо уходящую группу; на
втором этапе идет отщепление молекулы воды и образование
карбкатиона; на третьем этапе sp2-гибридизированный атом углерода
карбкатиона подвергается нуклеофильной атаке, которая происходит с
обеих сторон плоскости, что приводит к образованию стереоизомеров;
на четвертом этапе происходит отщепление протона – возврат
катализатора.
H
H H H H H
H H
H H
O
+
H
O HOH2C O CH3OH
HOH2C OH HOH2C O HO OH
HO OH HO OH H HO
HO HO - H2O
H H H H
H H

H H H CH3
H O
H CH2OH CH2OH
H H
O O O OCH3
HOH2C O + HOH2C O H
HO OH CH HO OH OH + OH
3
HO - H+
HO OH OCH3 OH
H H H H
OH OH

Сложные эфиры получают при действии на моносахариды


ацилирующих агентов. Хотя гидроксильные группы моносахаридов
несколько отличаются по реакционной способности (наиболее легко
ацетилируются первичноспиртовая группа и гидроксильная группа при
С2), случаи образования частично ацетилированных сахаров
сравнительно редки. Ацетилирование моносахаридов со свободной
полуацетальной группой осложняется наличием таутомерных
превращений. При взаимодействии глюкозы с уксусным ангидридом в
пиридине без нагревания образуется полный ацетат с сохранением
конфигурации у С1:
163
O

CH2OH CH2OC CH3


(CH3CO)2O
O C5H5N O
OH O C CH3
- CH COOH
3
O
OH OH CH3 C O OC CH3
OH CH3 C O O
O
O

При проведении этой реакции при повышенной температуре


равновесие в растворе между аномерными формами исходного
моносахарида устанавливается очень быстро, и поскольку
экваториальный полуацетальный гидроксил -аномера ацетилируется
значительно быстрее аксиального полуацетального гидроксила -
аномера, конечным продуктом реакции, независимо от исходной
конфигурации, будет полный ацетат -аномера:
O

CH2OH CH2OH CH2OC CH3

OH O OC CH3
O O (CH3CO)2O, T
OH OH C5H5N OC CH3
+ O
- CH COOH O
3
OH OH OH CH3 CO
OH OH CH3 CO
O
O

Большинство углеводов, встречающихся в природе, состоят из


двух и более остатков моносахаридов, т.е. являются олиго- и
полисахаридами. Формально образование этих веществ можно
представить как превращение полуацеталя в ацеталь (гликозид) за счет
взаимодействия полуацетальной гидроксильной группы одного
моносахарида со спиртовой гидроксильной группой (реже с
полуацетальной гидроксильной группой) другой молекулы
моносахарида. Существенное различие биологических свойств
различных олиго- и полисахаридов обусловлено особенностями
пространственного строения гликозидных связей. Среди дисахаридов,

164
являющихся простейшими представителями олигосахаридов, различают
восстанавливающие и невосстанавливающие. Наиболее известными
представителями восстанавливающих дисахаридов являются мальтоза,
целлобиоза и галактоза.
Мальтоза (солодовый сахар) – дисахарид, получающийся при
ферментативном расщеплении крахмала, состоит из двух остатков -D-
глюкопиранозы. Оба остатка глюкозы имеют пиранозный цикл и
соединяются друг с другом посредством -1,4- гликозидной связи, в
образовании которой участвует полуацетальная гидроксильная группа
одной молекулы и гидроксильная группа у четвертого атома углерода
другой молекулы :
CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH
O O O O
OH + OH OH OH
_
OH OH HOH
OH HO OH O OH
OH OH OH OH
-D-глюкопиранозил -1,4-D-глюкопираноза

Поскольку в молекуле мальтозы содержится свободная


полуацетальная гидроксильная группа, то для растворов мальтозы
характерна мутаротация, обусловленная цикло-оксо-таутомерией:
CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH
O O O O OH
OH OH OH OH

OH O OH OH O
OH OH OH OH
-D-глюкопиранозил-1,4-D-глюкопираноза -D-глюкопиранозил -1,4 - D-глюкопираноза

CH2OH CH2OH
O OH O
OH OH C
H
OH O
OH OH
открытая форма мальтозы

165
Наличие в растворах мальтозы открытой формы обуславливает
проявление ею химических свойств альдегидов: она способна вступать
как в реакции присоединения по двойной связи С=О (присоединять НСN,
подвергаться гидрированию), так и в реакции окисления (под действием
мягких окислителей она превращается в мальтобионовую кислоту).
Реакции с участием гидроксильных групп приводят к образованию
простых и сложных эфиров, а во взаимодействии со спиртами (в кислой
среде) участвует только полуацетальная гидроксильная группа, что
приводит к образованию ацеталей (гликозидов).

Целлобиоза – дисахарид, получаемый при химическом


расщеплении целлюлозы, – состоит из двух остатков -D-
глюкопиранозы, соединенных -1,4-гликозидной связью.

CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH


OH O OH O O OH
O
OH OH OH OH
+ _ O
HOH
OH HO OH
OH OH OH OH
-D-глюкопиранозил-1,4- D-глюкопираноза

Лактоза (молочный сахар) – дисахарид, присутствующий в молоке


в довольно значительных количествах: в коровьем молоке содержание
лактозы составляет 4–5,5%, в женском молоке – 5,5–8,4%.
CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH
OH OH O OH OH O O OH
O
OH OH OH OH
+ _ O
HOH
HO
OH OH OH OH
-D-галактопиранозил-1,4-D-глюкопираноза

Этот дисахарид состоит из остатков -D-галактопиранозы и -D-


глюкопиранозы, связанных -1,4 – гликозидной связью. Лактоза
отличается от всех других сахаров отсутствием гигроскопичности – она

166
не отсыревает. Это свойство лактозы используют в фармацевтике: если
нужно приготовить с сахаром какой-либо порошок, содержащий легко
гидролизующееся лекарство, то берут молочный сахар; если взять
другой сахар, он быстро отсыреет и легко гидролизующееся
лекарственное вещество быстро разложится.
Трегалоза – дисахарид, состоящий из двух остатков -D-
глюкопиранозы, связанных между собой -1,1-гликозидной связью.
CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH

O O O O
OH +
OH OH OH
_ HO
2
OH OH HO OH OH O OH
OH OH OH OH
-D-глюпиранозил-1,1-D-глюкопиранозид

Трегалоза найдена в пшенице, молодых грибах и водорослях. Как


и фруктоза, трегалоза относится к невосстанавливающим дисахаридам.
Сахароза (тростниковый или свекловичный сахар) – дисахарид,
состоящий из остатков -D-глюкопиранозы и -D-фруктопиранозы,
связанных посредством -1,2-гликозидной связи:
CH2OH CH2OH
O O
OH OH
-
OH OH OH
OH OH O
+ _ HO CH2OH
CH2OH OH 2 O HO
O HO

CH2OH
CH2OH
OH OH
-D-глюпиранозил-1,2-D-фруктофуранозид

Сахароза чрезвычайно распространена в растительном мире: она


содержится в листьях растений, в плодах. Кроме сахарного тростника и
сахарной свеклы, большое количество сахарозы содержат клен
(кленовый сок), пальма, кукуруза. Сахароза является наиболее

167
известным и широко применяемым сахаром. Молекула сахарозы не
обладает восстанавливающей активностью, так как не имеет свободной
полуацетальной гидроксильной группы (они задействованы в
образовании -1,2-гликозидной связи). Растворы сахарозы не
подвергаются мутаротации из-за невозможности протекания цикло-оксо-
таутомерии. В реакциях сахароза проявляет свойства восьмиатомного
спирта, образуя простые и сложные эфиры, а также гликозида,
подвергаясь гидролизу в кислой среде с образованием глюкозы и
фруктозы.

168
ЛЕКЦИЯ № 12
 -Аминокислоты и белки

Аминокислоты – производные карбоновых кислот, в молекулах


которых один или несколько атомов водорода в углеводородном
радикале замещены на одну или несколько аминогрупп. Наибольшее
биологическое значение имеют -аминокислоты, как структурные
единицы белков и пептидов, -,- и -аминокислоты играют гораздо
меньшую роль. Большинство встречающихся в природе аминокислот
имеют структуру типа R-CH(NH2)-COOH и отличаются только строением
радикала R. В белках чаще всего встречается около 22 аминокислот.
Для поддержания жизнедеятельности человека определенные
аминокислоты должны ежедневно поступать с пищей, так как организм
не синтезирует или не способен их синтезировать в достаточном
количестве. Такие аминокислоты называются незаменимыми. Все
аминокислоты, кроме простейшего представителя – глицина, содержат
хиральный центр у -углеродного атома. Большинство природных
аминокислот принадлежит к L-ряду стереохимической номенклатуры.

Аминокислоты обычно подразделяют на три группы:


1) содержащие нейтральные неполярные (углеводородные) боковые
цепи:

169
глицин L-аланин L-валин L-лейцин
COOH COOH COOH COOH
H2N H H 2N H H2N C H H2N H
H CH3 CH CH2
H3C CH3 CH
COOH
H 3C CH3
H2N H
COOH
CH2 COOH
HN H
H2N H
H3C H
CH2CH3
L-фенилаланин L-пролин L-изолейцин

2) содержащие нейтральные полярные боковые цепи:


L-серин L-цистеин L-треонин L-метионин L-гидроксипролин
COOH COOH COOH COOH COOH
H2N H H2N H H2N H H2N H HN H
CH2OH CH2SH H C OH CH2
CH3 CH2 OH
SCH3

L-глутамин L-аспарагин L-триптофан L-цистин


COOH COOH COOH COOH
H 2N H H 2N H H2N H H2N H
CH2 CH2 CH2 CH2
CH2 C S
C O NH2 S
O NH2 N
CH2
H
H NH2
COOH

3) содержащие боковые цепи с кислотной или основной функцией:


L-глутаминовая L-аспарагиновая L-тирозин L-лизин L-аргинин L-гистидин
кислота кислота

COOH COOH COOH COOH COOH COOH


H2N H H2N H H2N H H2N H H2N H H2N H
CH2 CH2 CH2 (CH2)4 (CH2)3 CH2
CH2 COOH NH2 NH
COOH N
C
HN NH2 N
OH H

170
Некоторые аминокислоты (цистин, треонин, изолейцин и
гидроксипролин) имеют два хиральных центра и могут существовать в
виде четырех стереоизомеров. Однако для цистина число возможных
стереоизомеров меньше из-за наличия плоскости симметрии у
мезоформы, которая оптически неактивна.

COOH COOH COOH COOH


H2N H H NH2 H NH2 H2N H
CH2 CH2 CH2 CH2
S S S S
S S S S
CH2 CH2 CH2 CH2
H NH2 H2N H H NH2 H2N H
COOH COOH COOH COOH
L-цистин D-цистин мезоформа цистина

-Аминокислоты в свободном виде представляют собой твердые


кристаллические вещества, хорошо растворимые в воде, плохо
растворимые в спирте, не растворимые в эфире и других неполярных
органических растворителях. -Аминокислоты характеризуются
высокими температурами плавления, что обусловлено их
существованием в виде цвиттер-ионов (биполярных ионов):
+ _
H3N CH COO
R

Наличие как основной (NH2), так и кислотной (СООН) групп в


молекуле означает, что в водном растворе реальное строение частиц
зависит от значения рН. При низких значениях рН карбоксильная группа
находится в недиссоциированном состоянии, аминогруппа – в
протонированной форме.

171
- +
+ OH +H
H2N CH COO H3N CH COO H3N CH COOH
_H O
R 2 R R

При высоких значениях рН аминокислоты в водных растворах


находятся в виде аминокарбоксилат-анионов. При промежуточных
значениях рН основная частица, находящаяся в растворе в
существенных количествах, – это цвиттер-ион, молекулярная форма
RCH(NH2)CООН не присутствует в сколько-нибудь значительной
степени. На существовании в сильно кислой среде аминокислот в
катионной форме и в щелочной среде – в анионной форме основано
разделение аминокислот методом электрофореза: катионы под
действием электрического тока перемещаются к катоду (отрицательно
заряженному электроду), анионы – к аноду (положительно заряженному
электроду). рН раствора аминокислоты, при котором средний заряд
молекулы равен нулю, называется изоэлектрической точкой (рI).
Состояние аминокислоты, в котором ее заряд равен нулю, называется
изоэлектрическим состоянием (т.е. в растворе концентрация биполярных
ионов аминокислоты максимальна, а концентрации катионных и
анионных форм аминокислоты минимальны и равны между собой). Для
моноаминомонокарбоновых кислот значения рН, при котором они
находятся в изоэлектрическом состоянии, лежат в пределах 5.5-6.3, что
близко к нейтральной среде, поэтому такие аминокислоты называют
нейтральными. Для моноаминодикарбоновых кислот значения рН, при
котором они находятся в изоэлектрическом состоянии, лежат в сильно
кислой среде (рI3.1), поэтому такие аминокислоты называют кислыми.
У диаминомонокарбоновых кислот значения рН в изоэлектрическом

172
состоянии лежат в сильно щелочной среде (рI9.8), такие аминокислоты
называют основными.
В реакциях аминокислоты проявляют себя как
гетерофункциональные соединения, т.е. реагируют в зависимости от
реакционного партнера либо одной функциональной группой, либо обе
функциональные группы вступают в реакцию с реагентом.
Качественной реакцией на -аминокислоты является их
взаимодействие со свежеполученным гидроксидом меди (II), в
результате которого образуется внутрикомплексное соединение сине-
фиолетового цвета:

O R NH2 O O
C
2 H2N CH C Cu(OH)2 _
+
Cu
OH 2 H2O
R C
O O NH2 R

Реакции по аминогруппе:

Под действием ацилирующих агентов аминокислоты легко


подвергаются ацилированию с образованием амидов:

O O O
H 2N CH C + (CH3CO)2O CH3 C NH CH C + CH3COOH
R OH OH
R
Превращение аминогруппы в амидную используется для
защиты аминогруппы при синтезе пептидов и белков.
Как амины, аминокислоты подвергаются алкилированию под
действием галогеналканов:
O AgOH O
H2N CH C + CH3I H3C NH CH C
_ AgI,H O
R OH 2 OH
R

173
Аминокислоты реагируют с альдегидами, образуя аминоспирты,
которые легко могут быть превращены в имины (основания Шиффа).
Реакция аминокислот с формальдегидом приводит к образованию
аминоспиртов, которые можно оттитровывать, используя метод
кислотно-основного титрования. Непосредственное титрование
аминокислот щелочью не может быть использовано для их
количественного определения вследствие амфотерности аминокислот:
O O O O
H C + H2N CH C HO CH2 NH CH C _HO CH2 N CH C
H OH OH 2
R OH
R R
Аминокислоты могут вступать в реакции дезаминирования. В
лабораторных условиях (in vitro) дезаминирование происходит под
действием азотистой кислоты:
O O
H2N CH C + HNO2 R CH C + N2 + H2O
R OH OH
OH

В животных и растительных организмах дезаминирование


происходит с участием ферментов и может быть окислительным или
неокислительным.
Неокислительное дезаминирование приводит к образованию ,-
непредельных кислот и отщеплению аммиака:
O аспартаза O O
H2N CH C C CH CH C + NH3
CH2 OH HO OH

COOH

Окислительное дезаминирование идет с участием кофермента


НАД+ и оксидаз – ферментов, катализирующих окислительно-
восстановительные реакции.

174
O O + O O O O
+ НАД
C CH2 CH C + H2O
_ НАД Н C CH2 C C C CH2 C C
OH _ NH
HO NH2 HO NH OH 3
HO O OH

- иминокислота кетокислота

-Аминокислоты реагируют с нингидрином с образованием


продукта сине-фиолетового цвета, что используется как общая
качественная реакция на -аминкислоты:
O O OH

OH
NH2 CH COOH + 2 _ CO , RCHO, N
OH 2
_3H O
R 2
O O O

Взаимодействие -аминокислот с 2,4-динитрофторбензолом


приводит к образованию динитрофенильных производных, окрашенных
в желтый цвет. Эти соединения легко идентифицируются
хроматографическими методами по значениям Rf.

OH-
NH2 CH COOH + F NO2 _ HF O2N NH CH COOH
R R
NO2 NO2

Взаимодействие с 2,4-динитрофторбензолом ранее


использовалось для идентификации N-концевой аминокислоты белков и
пептидов. Для этого на пептид действовали 2,4-динитрофторбензолом, а
затем продукт подвергали гидролизу, получая в итоге смесь -
аминокислот и концевую аминокислоту в виде динитрофенильного
производного. При помощи хроматографического анализа легко
идентифицировали N-концевую кислоту по ее динитрофенильному
производному и определяли аминокислотный состав пептида. Однако
аминокислотная последовательность в этом случае оставалась

175
неизвестной. Только для дипептидов, используя данный способ, можно
было установить их аминокислотную последовательность.
NO2
O O
NO2 F + NH2 CH C NH CH C NH CH COOH
R1 R2 R3
O O
+ H2O,H+
O2N NH CH C NH CH C NH CH COOH
R1 R2 R3
NO2

O2N NH CH COOH + NH2 CH COOH + NH2 CH COOH


R1 R2 R3
NO2

Один из универсальных способов установления аминокислотной


последовательности основан на взаимодействии -аминокислот с
фенилизотиоцианатом:
S
S
C6H5 N C S + NH2 CH COOH C6H5 NH C NH CH COOH _ C6H5 N NH
H2O
R R
O R

На первом этапе реакции идет нуклеофильное присоединение –


аминогруппа аминокислоты присоединяется к атому углерода за счет
разрыва двойной связи углерод-азот, на втором этапе происходит
внутримолекулярное нуклеофильное замещение, приводящее к
образованию фенилтиогидантоина – циклического амида. Для
определения аминокислотной последовательности пептида его
подвергают воздействию фенилизотиоцианата в щелочной среде. Как и
в предыдущем примере, сначала происходит нуклеофильное

176
присоединение к фенилизотиоцианату свободной аминогруппы N-
концевой аминокислоты.
O O
C6H5 N C S + NH2 CH C NH CH C NH CH COOH
R1 R2 R3
S O O
C6H5 NH C NH CH C NH CH C NH CH COOH
R1 R2 R3

S
O
C6H5 N NH + NH2 CH C NH CH COOH
R2 R3
O R1

Дальнейшая обработка слабой кислотой без нагревания приводит к


отщеплению от пептидной цепи N-концевой аминокислоты в виде
фенилтиогидантоинового (ФТГ) производного, которое затем
идентифицируется хроматографически. Последующее добавление к
укороченному на одну аминокислоту пептиду фенилизотиоцианата в
конечном итоге опять приводит к отщеплению аминокислоты с N-конца в
виде ФТГ-производного. Таким образом можно определить
аминокислотную последовательность, идентифицируя отщепляющиеся
аминокислоты в виде их ФТГ-производных.

Реакции аминокислот по карбоксильной группе

Аминокислоты образуют сложные эфиры, реагируя с избытком


спирта в присутствии HCl, как катализатора. Реакция протекает в
спиртовой среде, а образующийся сложный эфир в виде соли выпадает

177
в осадок. Действуя более сильными основаниями на аммониевую соль
сложного эфира, можно выделить сложный эфир в свободном виде:

HCl NaOH
NH2 CH COOH + C2H5OH _ NH3 CH COOC2H5 Cl
H2O _ NaCl,H ONH2 CH COOC2H5
R R 2
R
Образование сложных эфиров используется для защиты
карбоксильной группы при синтезе пептидов.
Карбоксильная группа аминокислот может быть превращена в
ангидридную или галогенангидридную группу, но при проведении этих
реакций необходимо предварительно защитить аминогруппу:
O O O
(CH3CO)2O SOCl2
NH2 CH COOH _ H3C C NH CH COOH _ H3C C NH CH C
CH3COOH SO2, HCl
R R R Cl

O O O O O
H3C C NH CH COOH + H5C2O C _ HCl, H3C C NH CH C O C OC2H5
Cl
R этиловый эфир R
хлормуравьиной кислоты смешанный ангидрид

Превращение карбоксильной группы в более реакционные


ангидридную или галогенангидридную группы используют для активации
карбоксильной группы при синтезе белков и пептидов.

Избыток аминокислот в организме уменьшается не только за счет


реакций дезаминирования, но и в результате реакций
декарбоксилирования. Декарбоксилирование -аминокислот протекает
легко, что объясняется наличием у -углеродного атома двух
электроноакцепторных заместителей (NH2- и СООН-группы). Вне
организма (in vitro) декарбоксилирование происходит при нагревании
аминокислот в присутствии щелочей, в организме (in vivo) – с участием
ферментов – декарбоксилаз, приводя к образованию биогенных аминов:

178
O
NH2 CH C OH NH2 CH2 CH2OH + CO2
СH2OH

N N
CH2 CH COOH CH2 CH2 NH2
N NH2 N
H H

Стратегия пептидного синтеза

Пептиды и белки часто представляют как результат реакции


поликонденсации -аминокислот. В действительности же, на практике
реакцию поликонденсации не используют, так как даже при синтезе
дипептидов этим способом возникают проблемы с аминокислотной
последовательностью и выходом нужного дипептида.
При взаимодействии двух разных аминокислот образуются семь
дипептидов (без учета трипептидов, тетрапептидов и т.д.), разных по
строению и аминокислотной последовательности, что существенно
уменьшает количество нужного продукта.
O
NH2 CH COOH + NH2 CH COOH NH2 CH C NH CH COOH +

R1 R2 R1 R2
O O
NH2 CH C NH CH COOH + NH2 CH C NH CH COOH +

R2 R1 R1 R1
O O O
O R2 R2 R1
NH NH NH
NH2 CH C NH CH COOH + + +
NH NH NH
R2 R2 R1 R2 R1
O O O

Образование пептидной связи не представляет проблемы –


пептидные связи легко образуются при взаимодействии амина или
аминокислоты с активированной карбоксильной группой (ангидридной
или галогенангидридной) другого соединения. Проблема в синтезе
179
белков и пептидов заключается в получении пептида или белка с нужной
аминокислотной последовательностью. Чтобы преодолеть эти
трудности, пептид синтезируют по стадиям, на каждой из которых
приходится защищать (блокировать) одни функциональные группы и
активировать другие. Активными должны быть функциональные группы,
участвующие в образовании нужной амидной связи – карбоксильная
группа одной молекулы с защищенной аминогруппой и аминогруппа
другой молекулы с защищенной карбоксильной группой. Для защиты
карбоксильной группы обычно используют ее перевод в сложный эфир,
так как сложные эфиры легче гидролизуются, чем амиды, а удалить
защитную группу можно, не затрагивая пептидную связь. Для защиты
аминогруппы используют ее превращение в особые типы амидов,
которые можно разрушать (снимать защиту) в условиях, в которых
пептидные и амидные связи не затрагиваются. Для активации
карбоксильной группы используют ее превращение в
галогенангидридную группу или в смешанный ангидрид. Если боковые
цепи аминокислот содержат реакционные функциональные группы, их
также надо защищать.
Рассмотрим стратегию пептидного синтеза на примере
образования аланилглицина.
O
NH2 CH COOH NH2 CH2 COOH NH2 CH C NH CH2 COOH
CH3 CH3
Аланин Глицин Аланилглицин

Для получения такой последовательности соединения аминокислот


необходимо:

180
1) защитить аминогруппу аланина, превратив ее в менее реакционно-
способную амидную группу действием карбобезоксихлорида:

O O
NH2 CH COOH + C6H5 CH2 O C _ HCl C6H5CH2O C NH CH COOH
CH3 Cl CH3
карбобензоксихлорид
(бензиловый эфир хлормуравьиной кислоты)

2) активировать карбоксильную группу аланина, содержащего


защищенную аминогруппу, превратив ее в смешанный ангидрид
действием этилхлорформиата:
O O O O O
C6H5CH2O C NH CH COOH + C2H5O C _ HCl C6H5CH2O C NH CH C O C OC2H5
Cl CH3
CH3 этилхлорформиат
(этиловый эфир хлормуравьиной кислоты)
3) защитить карбоксильную группу глицина, переведя ее в
сложноэфирную:
O O
HCl NaOH
NH2 CH2 COOH + C2H5OH _ NH3 CH2 C Cl _ NH2 CH2 C
H2O OC2H5 NaCl
H2O OC2H5

4) провести реакциию образования пептида:


O O O O
C6H5CH2O C NH CH C O C OC2H5 + NH2 CH2 C
CH3 OC2H5

O O O
C6H5CH2O C NH CH C NH CH2 C + C2H5OH + CO2
CH3 OC2H5

5) удалить защитные группы в полученном дипептиде; карбобензокси-


группа удаляется гидрированием, сложноэфирная группировка
удаляется действием растворов щелочей:

181
O O O
C6H5CH2O C NH CH C NH CH2 C
CH3 OC2H5
H2,Pt H2O,OH-

O O
C6H5CH3 + CO2 + NH2 CH C NH CH2 C + C2H5OH
CH3 OH

Основной интерес химиков и биологов сосредоточен на


установлении взаимосвязи строения и функции белка. Пептиды и белки
могут содержать в молекуле как основные (-NH2, -СОО), так и
кислотные (-NH3+, -СООН) функциональные группы, расположенные на
конце полиамидной цепи, либо включенные в полифункциональные
аминокислоты. Общий заряд на молекуле меняется в зависимости от рН
среды точно так же, как и в случае аминокислот. Так, при низких
значениях рН молекула белка имеет положительный заряд, в то время
как при высоких значениях рН на молекуле возникает отрицательный
заряд. Неудивительно, что свойства белковых растворов заметно
меняются при переходе через изоэлектрическую точку, поскольку
сольватация или взаимодействие с соседними белковыми молекулами
зависят, вероятно, и от распределения заряда на поверхности
молекулы, и от ее суммарного заряда. Вязкость раствора желатина
проходит через минимум при рН = 4,7 (изоэлектрическая точка),
растворимость инсулина и казеина – наименьшая в их изоэлектрических
точках (5,3 и 4,7, соответственно). Зависимость суммарного
электрического заряда на полипептиде или белке от значения рН среды
используется для разделения белков с помощью электрофореза.
Известно, что активность многих ферментов зависит от рН среды и
достигает максимума при его определенном значении. Считается, что
182
ферменты адсорбируют субстраты на особой части молекулы,
называемой «активный центр». Изменение рН приводит к
перераспределению зарядов на молекуле, что, в свою очередь, меняет
ее гидратацию либо за счет изменения числа групп, связанных
водородными связями, либо из-за разной степени ассоциации молекул
воды вокруг белковой молекулы, осуществляемой в результате
взаимодействия с заряженными участками. Кроме того, сами
рецепторные группы активного центра фермента, присоединяющие
субстрат, в зависимости от рН могут находиться в протонированном или
депротонированном состояниях. Все перечисленные эффекты могут
снижать легкость адсорбции ферментом своего особого субстрата, тем
самым уменьшая его каталитическую активность.
На биологическую активность белков влияет не только среда; их
функции существенным образом зависят от их строения. Обычно
структурные особенности белков разделяют на несколько категорий.
Первичная структура белка – это последовательность аминокислотных
остатков в цепи, которая устанавливается с помощью химических
методов анализа. Цепь может сворачиваться в спираль или принимать
особую форму за счет образования водородных связей между
амидными группами. Эта особенность структуры белка, являющаяся
результатом взаимодействия между амидными (пептидными) связями,
называется вторичной структурой. Дальнейшее свертывание
вторичной структуры является результатом взаимодействия
функциональных групп боковых цепей аминокислот (-SH, -NH2, -ОН, -
СООН и т.д.), что и составляет третичную структуру. Таким образом,
вторичная и третичная структура представляют собой

183
упорядоченное расположение полипептидной цепи в пространстве.
Однако вторичная структура закрепляется за счет водородных связей
между пептидными группами, а третичная – за счет электростатических
и гидрофобных взаимодействий. Белки могут обладать четвертичной
структурой, обусловленной взаимодействием нескольких белковых
молекул, приводящим к образованию групп или пучков молекул, которые
могут обладать высокой степенью симметрии. Эти образования иногда
можно обнаружить с помощью электронного микроскопа.
Многие полипетиды и белки исследовались с помощью
рентгеноструктурного анализа. При этом были подтверждены некоторые
характерные особенности их структуры. Наиболее часто встречаются
два типа организованной вторичной структуры, хотя нередко молекулы
белков имеют беспорядочное строение. В -форме полиамидная цепь
свернута в спираль, в которой расположенные рядом витки соединяются
за счет водородных связей между соседними амидными группами.
Спираль имеет правое вращение, при этом объемные боковые цепи L-
аминокислот направлены от центра спирали.

В -структуре полиамидные цепи располагаются рядом в


антипараллельном положении, образуя слой полипептидных цепей,
184
связанных между собой водородными связями. При таком строении
боковые цепи полипептидных молекул лежат попеременно над и под
плоскостью слоя.

H O R H
N C C
C C N C
O H R H O

H R H O H
N C C N
C N C
O H H R

H O R H
N C C
C C N C
O H R H O

Участки -структуры могут образоваться и внутри одной белковой


молекулы за счет складывания свернутой полипептидной цепи. Белки,
имеющие развернутую -структуру (например, фиброин шелка),
растягиваются с трудом, поскольку полипептидные цепи уже полностью
вытянуты, тогда как белки с преобладающей -структурой (например,
волосы, шерсть) – эластичны, так как механическое напряжение в этом
случае снимается за счет превращения спиралевидной полипептидной
цепи в растянутую конформацию -структуры.
Третичная структура белков, обусловленная взаимодействием
боковых цепей аминокислот, не приводит к такой высокой
упорядоченности структуры, как в предыдущем случае. Помимо
водородных связей, важным фактором стабилизации третичной
структуры является образование дисульфидных связей. Третичная
структура часто придает белковой молекуле такую конформацию, при

185
которой гидрофильные группы расположены на поверхности молекулы,
а гидрофобные группы направлены внутрь, к центру молекулы.
Четвертичная структура белков варьируется очень широко.
Например, общей формой четвертичной структуры обладают
волокнистые белки (волосы, шерсть). Эта структура состоит из шести
белковых цепей, каждая из которых имеет форму -спирали,
закрученной вокруг центральной спиралеобразной белковой молекулы.
В результате образуется веревкообразная структура.
Биологическая активность белков нередко тесно связана с высокой
организацией структуры, и живые организмы синтезируют белки
требуемой конформации, которая часто оказывается метастабильной
(не самой устойчивой из всех возможных структур). Под влиянием
нагревания, изменения значений рН, химических реагентов,
ультрафиолетового света и других воздействий белки часто теряют свою
биологически необходимую конформацию, превращаясь в случайные
неорганизованные структурные единицы и утрачивая свою
биологическую активность. Такой процесс называется денатурацией.
Денатурация оказывает особо глубокий эффект на активность
ферментов. По этой причине моющие порошки, содержащие ферменты,
лучше всего применять при низкой температуре, так как при высокой
температуре прежде всего проявляется действие входящих в их состав
детергентов.

186
ЛЕКЦИЯ № 13

Нуклеиновые кислоты

Нуклеиновые кислоты (ДНК и РНК) представляют собой


макромолекулы кислотного характера, содержащиеся в основном в ядре
клетки, но также встречающиеся в цитоплазме. Углеводы и белки
представляют собой материал для построения живых систем и их
жизнедеятельности, в то время как нуклеиновые кислоты служат
источником генетической информации, направляющей все эти процессы.
Соединясь с белками, нуклеиновые кислоты образуют нуклеопротеины.
Установлено, что вирусы, которые в некоторых случаях можно выделить
в кристаллическом виде, являются большими нуклеопротеинами.
Гидролиз нуклеиновых кислот дает три типа продуктов:
фосфорную кислоту, углевод (рибоза или дезоксирибоза) и группу
азотистых оснований (урацил, тимин, цитозин, аденин, гуанин). ДНК и
РНК отличаются по строению моносахарида, входящего в состав
нуклеиновых кислот – в состав ДНК входит дезоксирибоза, в состав РНК
– рибоза:
HOH2C O OH HOH2C O OH

OH OH OH H
D-рибофураноза 2-дезоксиD-рибофураноза

Существуют также некоторые различия в азотистых основаниях,


входящих в состав нуклеиновых кислот: аденин, гуанин, цитозин
образуются при гидролизе и ДНК, и РНК, в качестве четвертого
основания ДНК содержат тимин, РНК – урацил. Урацил, тимин и цитозин
представляют собой производные пиримидина:
187
O O NH2
H 3C
5
4
3 N NH NH N
6 1 2

N N O N O N O
H H H
пиримидин урацил тимин цитозин

Аденин и гуанин являются производными пурина:


NH2 O

6
N1 5 7
N N N N NH
2 4 8
3 9
N N N N N N NH2
H H H
пурин аденин гуанин

Для кислородсодержащих азотистых оснований характерна


лактам-лактимная таутомерия, а для пуриновых оснований –
прототропная:
O OH O OH NH2 NH2
H3C H3C
NH N NH N N N

N O N OH N O N OH N O N OH
H H H
лактам-лактимная таутомерия
O OH NH2 NH2

N NH N N N N HN N

N N NH2 N N NH2 N N N N
H H H
лактам-лактимная таутомерия прототропная таутомерия

В нуклеиновых кислотах каждое азотистое основание связано


через атом азота N-гликозидной связью с аномерным атомом углерода
рибозы или дезоксирибозы. При этом нужно отметить, что всегда
образуется -гликозидная связь. Этот блок – углевод-азотистое
основание – называется нуклеозидом.

188
При названии нуклеозидов у азотистых оснований пиримидинового
ряда окончания заменяют на -идин, у оснований пуринового ряда – на
окончание -озин.
O

O NH

HOH2C O OH NH HOH2C O N O
H+
+
N O _H O
2

H OH OH уридин
OH OH

O N NH

HOH2C O OH N NH HOH2C O N N NH2


H+
+
N N NH2 _ H2O
H гуанозин
OH OH OH OH

Кроме того, нуклеозиды, образованные с участием дезоксирибозы,


получают приставку дезокси.
NH2

NH2 N N

HOH2C O OH N N HOH2C O N N
H+
+
N N _H O
2

OH H H OH H
дезоксиаденози н

Так как тимин входит в состав только ДНК, в виде исключения


нуклеозид, образуемый им и дезоксирибозой, называют тимидин, а не
дезокситимидин.

189
O
O H3C
NH
H3C
NH
HOH2C O OH HOH2C O N O
+
+ N O H
_H O
H 2

OH H OH H
тимидин

Нуклеозиды являются N-гликозидами, и как гликозиды (ацетали),


подвергаются гидролизу в кислой среде, но устойчивы к гидролизу в
слабощелочных средах ( в сильно щелочной среде происходит не
гидролиз, а разрушение гетероциклов).
Нуклеозиды за счет гидроксильных групп рибозы или
дезоксирибозы могут реагировать с кислородсодержащими кислотами с
образованием сложных эфиров. Эфиры нуклеозидов и фосфорной
кислоты называются нуклеотидами. Сложноэфирная связь может
образовываться между остатком фосфорной кислоты и гидроксильной
группой в положении 5- или 3-рибозы или дезоксирибозы. Названия
нуклеотидам дают либо как сложным эфирам фосфорной кислоты, либо
как кислотам, так как остаток фосфорной кислоты содержит
гидроксильные группы, за счет которых нуклеотиды могут выступать в
качестве кислот.
В названии нуклеотидов, как эфиров, сначала называется
нуклеозид, затем указывается положение остатка фосфорной кислоты
(3 или 5) и добавляется название кислотного остатка – фосфат. В
названиях нуклеотидов как кислот сначала указывают положение
сложноэфирной связи (3 или 5), затем идет название азотистого
основания с добавлением окончания «овая кислота»:

190
O O

N NH NH
OH OH
HO P OH2C O N N NH2 HO P OH2C O N O
O O

OH OH OH OH
гуанозин-5'-фосфат цитидин-5'-фосфат
5'-гуаниловая кислота (ГМФ) 5'-цитиловая кислота (ЦМФ)

NH2
O NH2
N N
NH N
OH OH
HOH2C O N N
HO P OH2C O N O HO P OH2C O N O
O O O

HO P O OH
OH OH OH H
OH
аденози н-3'-фосфат уридин-5' -фосфат дезоксицитидин-5' -фосфат
3'-адениловая кислота (3'-АМФ) 5'-уридиловая кислота (УМФ) 5' -дезоксицитидиловая кислота (дЦМФ)

Существуют нуклеотиды, в которых две гидроксильные группы (в


положениях 3 и 5) этерифицированы фосфорной кислотой. Такие
нуклеотиды называют циклофосфатами. Почти во всех клетках имеются
два циклофосфата – цАМФ и цГМФ.
NH2 O

N N N NH

O CH2 O N N O CH2 O N N NH2

O P O P
OH O OH OH O OH
аденозин-3',5'-циклофосфат гуанозин-3',5'-циклофосфат
циклическая адениловая кислота (цАМФ) циклическая гуаниловая кислота (цГМФ)

Циклофосфаты участвуют в регуляции внутриклеточных


процессов, способны превращать ряд инертных белков в ферменты.

191
Как сложные эфиры, нуклеотиды подвергаются гидролизу как под
действием кислот, так и под действием щелочей. При щелочном
гидролизе образуются соль фосфорной кислоты и нуклеозид
(гликозидная связь не подвергается щелочному гидролизу), при
кислотном гидролизе получаются фосфорная кислота, углевод и
азотистое основание.
ДНК и РНК построены по общему принципу: мононуклеотиды
соединены в нуклеиновых кислотах за счет остатков фосфорной
кислоты, связывающей 5-й атом углерода рибозы или дезоксирибозы
одного мононуклеотида с 3-м атомом углерода другого мононуклеотида,
т.е нуклеиновые кислоты представляют собой полиэфиры N-гликозидов
– нуклеозидов.
NH2 NH2

N N N N
O O
HO P OH2C O N N HO P OH2C O N N
OH OH O
O
H 3C
OH H H3 C O H NH
NH
OH
_ 2H O HO P OH2C O N O
2
HO P OH2C O N O
O NH2
O
NH2 O N
H
OH H
N HO P OH2C O N O
OH
O
HO P OH2C O N O
O
OH H

OH H

Как видно из примера образования тринуклеотида, полимерная


цепь нуклеиновых кислот состоит из чередующихся углеводных и
пентозных остатков, а азотистые основания являются «боковыми
группами», присоединенными к остатку моносахарида. В нуклеиновых
кислотах выделяют 5-конец, на котором находится остаток фосфорной

192
кислоты, образующий только одну сложноэфирную связь с
гидроксильной группой в положении 5-моносахарида (этот конец цепи
обозначают в сокращенной записи буквой «ф»), и 3-конец, на котором
находится свободная гидроксильная группа в положении 3-
моносахарида. Последовательность нуклеотидных звеньев в
приведенном примере можно записать в сокращенном виде следующим
образом: фдАфдТфдЦ. Буква ф ставится справа от нуклеотида, если он
этерифицирован по гидроксильной группе третьего атома углерода
моносахарида, если нуклеотид образует сложноэфирную связь за счет
пятого атома углерода в моносахариде, то буква ф ставится слева.
Последовательность нуклеотидных звеньев в цепи ДНК или РНК
называется первичной структурой.
Пространственная организация полинуклеотидной цепи
называется вторичной структурой. Вторичная структура ДНК
представляет собой двойную спираль, состоящую из двух
переплетенных цепей ДНК. В полный виток каждой спирали
укладывается около десяти нуклеотидных единиц и две цепи
выстраиваются в противоположных направлениях так, чтобы азотистые
основания были направлены внутрь двойной спирали. Причем, остаток
тимина в одной цепи образует всегда водородные связи с остатком
аденина другой цепи, а остаток цитозина – с остатком гуанина. Это
подтверждается данными гидролиза, которые показывают, что в ДНК
соотношение тимин:аденин и цитозин:гуанин равно 1:1. Эти основания
называют комплементарными. Две цепи ДНК, образующие двойную
спираль, не идентичны, но комплементарны между собой, т.е.

193
нуклеотидная последовательность одной цепи определяет первичную
структуру второй цепи.
H
H H CH3 O H N
O N
N N

N N H N
N N N
N H
N N
N
O N H O
H

Между остатками аденина и тимина образуются две водородные


связи, между остатками гуанина и цитозина – три. Водородные связи
между комплементарными основаниями являются одним из видов
взаимодействий, стабилизирующих двойную спираль.
Клетки живого организма постоянно делятся. Когда происходит
деление клетки, необходимо точное воспроизведение молекулы ДНК.
Этот процесс называется репликацией и происходит следующим
образом. Две цепи двойной спирали начинают разделяться и на каждой
из первоначальных цепей идет биосинтез новой цепи с учетом
комплементарности азотистых оснований. Вновь образованные цепи не
идентичны, но комплементарны исходным цепям, служившим им
матрицей. В итоге получаются две новые двойные спирали, состоящие
из одной синтезированной и одной матричной цепей. Подобным образом
на деспирализованной цепи ДНК идет образование матричной РНК,
которая затем сама является матрицей для биосинтеза белка.
Генетическая информация записана в нуклеотидной
последовательности в ДНК. Изменение нуклеотидной
последовательности в ДНК приведет к изменению нуклеотидной
последовательности в м-РНК, а это может привести к изменению
аминокислотного состава синтезируемого белка. Такое изменение ДНК
194
называется мутацией. Накопление мутаций приводит к возрастанию
числа ошибок в биосинтезе белка. Последствия мутаций иногда
помогает избежать вырожденность генетического кода, в результате
чего многие мутации, например изменение последнего основания в
кодоне, не изменяют аминокислотного состава белка, т.е происходит
кодирование тех же аминокислот или аминокислот с похожей боковой
цепью. Однако изменение даже одного основания в ДНК может иметь и
серьезные последствия. Так, например, у больных серповидноклеточной
анемией гемоглобин менее растворим, чем нормальный, и осаждается в
тонких кровеносных сосудах, вызывая сильную боль. Такой аномальный
гемоглобин разрушается селезенкой, что приводит к анемии. Оказалось,
что серповидноклеточная анемия вызвана изменением одного
азотистого основания в ДНК, в результате чего м-РНК вместо
глутаминовой кислоты кодирует валин, который далее включается в
состав гемоглобина, что и приводит к образованию аномального
гемоглобина с особыми свойствами.
Мутации также могут быть обусловлены случайными ошибками
при копировании ДНК при подготовке клетки к делению; кроме того, они
могут быть вызваны действием химических препаратов и различными
излучениями (ионизирующими и неионизирующими, корпускулярными и
некорпускулярными).
Большое количество соединений обладает мутагенными
свойствами, среди них широко известны азотистая кислота,
гидроксиламин, различные алкилирующие агенты – N-нитрозо-N-
этилмочевина, серные, азотистые иприты и др.

195
Действие азотистой кислоты приводит к дезаминированию
азотистых оснований:
NH2 O O O

N N HNO2 N NH N NH HNO2
N NH
_ N ,H O _ N ,H O
2 2 2 2
N N N N N N NH2 N N O
H H H H H
аденин гипоксантин гуанин ксантин

NH2 O NH2 N OH
H2N NHOH
N HNO2 NH N NH2OH NH NH
_ N ,H O _ NH
2 2 3

N O N O N O N O N O
H H H H H
цитозин урацил цитозин оксим цитозина

Аденин превращается в гипоксантин, гуанин – в ксантин, цитозин –


в урацил (на тимин HNO2 не действует). Это приводит к замене в ДНК
комплементарных пар оснований, так как аденин комплементарен
тимину, а гипоксантин образует комплементарную пару с цитозином,
цитозин комплементарен гуанину, а урацил образует комплементарную
пару с аденином.
Действие гидроксиламина сводится главным образом к реакции с
цитозином – в нейтральных и слабокислых средах образуется
производное, которое комплементируется с аденином.
Многие алкилирующие соединения обладают выраженным
мутагенным действием. Для соединений этого типа характерна реакция
алкилирования по седьмому атому азота гуанина, в результате
протекания которой может происходить отщепление азотистого
основания от остатка дезоксирибозы.

196
NH2 NH2 NH2
N N Alk Alk
N N N N
HOH2C O N N HOH2C O N N HOH2C O N N
AlkX H 2O
_
X
OH H OH H OH H
NH2
HOH2C O OH Alk
N N
_ H+ +
N N
OH H

Велико также значение реакций алкилирования оснований, не


сопровождающихся выщеплением их из ДНК. Такие процессы
происходят при алкилировании аденина по первому и третьему атомам
азота, тимина – по первому атому азота и т.д. Эти процессы
существенно искажают комплементирование оснований при синтезе
ДНК. Для ипритов, помимо описанных выше реакций, характерно также
образование мостиков между азотистыми основаниями, сшивающих
либо разные цепи ДНК, либо основания одной цепи. Возможно
образование сшивок ДНК-белок. Именно эта группа алкилирующих
агентов часто вызывает хромосомные перестройки.
Излучения являются мутагенным фактором со сложным
механизмом действия. В зависимости от природы излучения ведущие
механизмы могут быть различными, однако ни в одном случае не
удается объяснить наблюдаемые эффекты каким-то одним типом
реакций.
Для ионизирующих излучений характерно не только прямое
воздействие на ДНК (первичное), но и непрямое, состоящее в ионизации
других молекул, особенно воды, с образованием свободных радикалов,
которые далее воздействуют на ДНК. Свободные радикалы могут
вызывать, во-первых, различные окислительные процессы, в число

197
которых входит дезаминирование, гидроксилирование цитозина, тимина,
аденина, образование гидроперекисей тимина и, наконец, окисление
остатка дезоксирибозы. Во-вторых, реакции окисления сочетаются с
разрывами пиримидиновых и в меньшей степени пуриновых циклов,
разрывами связей между дезоксирибозой и остатком фосфорной
кислоты, дезоксирибозой и основаниями, разрывом связей углерод-
углерод в самой дезоксирибозе.
Ультрафиолетовое излучение, относящееся к некорпускулярным
излучениям, хотя обладает низкой проникающей способностью, также
является мутагенным фактором. Кванты УФ-излучения поглощаются
нуклеиновыми кислотами, что приводит к переходу молекул в
возбужденное состояние, повышению их реакционной способности и
протеканию реакций, приводящих к повреждению оснований. Особое
значение приобретает эффект образования димеров тимина:
O O
CH3 H3C

HN NH

N N O

В неденатурированных участках молекулы ДНК димеризация


происходит лишь между соседними остатками тимина одной цепи.
Тиминовые димеры располагаются вдоль цепи ДНК не случайным
образом, а группируются так, что на небольшом участке цепи ДНК
сосредотачивается в среднем по 6 димеров. Этого достаточно, чтобы
создать препятствия при репликации и спровоцировать либо выпадение
целых участков, либо искажение транскрипции.

198
Рекомендуемая литература
Основная литература
1. Овчинников Ю.А. «Биоорганическая химия».- М., 1987 г.
2. Романовский И.В. «Основы биоорганической химии».- Мн.,1999 г.
3. «Руководство к лабораторным занятиям по биоорганической химии».
– Под редакцией Н.А. Тюкавкиной.- М., 1999 г.
4. «Руководство к лабораторным занятиям по биоорганической химии».
Под редакцией Н.А. Тюкавкиной.- М., 1985 г.
5. «Руководство к практикуму по биоорганической химии». Под
редакцией И.В.Романовского. – Мн., 2003 г.
6. Тюкавкина Н.А., Бауков Ю.И. «Биоорганическая химии».- М., 1991 г.

Дополнительная литература
7. Николаев А.Я. «Биологическая химия». – М., 1989 г.
8. Потапов В.М. «Стереохимия». – М., 1988 г.
9. Тейлор Г. «Основы органической химии».- М., «Мир». – 1989 г.
10. Терней А. «Современная органическая химия». – М., 1981 г.

199
Содержание
Лекция №1. Предмет и задачи биоорганической химии. Взаимное 3
влияние атомов и способы его передачи в органических
молекулах. Сопряженные системы, ароматичность, электронные
эффекты заместителей
Лекция №2. Основы реакционной способности органических 19
соединений. Классификация органических реакций по разным
признакам. Гомолитические и гетеролитические реакции
Лекция №3. Реакции электрофильного замещения в ряду 35
ароматических соединений
Лекция №4. Кислотно-основные свойства органических 47
соединений, ионизация
Лекция №5. Конкурентные реакции нуклеофильного замещения и 58
элиминирования у насыщенного атома углерода
Лекция №6. Реакции нуклеофильного присоединения (АN) к 72
карбонильным соединениям. Окисление и восстановление
органических соединений
Лекция №7. Реакции нуклеофильного замещения в ряду 87
карбоновых кислоти их производных
Лекция №8. Липиды, классификация, отдельные представители. 94
Фосфолипиды как структурные компоненты клеточных мембран.
Пероксидное окисление липидов
Лекция №9. Поли- и гетерофункциональные соединения. 110
Биологически активные гетероциклические соединения.
Таутомерия
Лекция №10. Стереохимия органических соединений. 135
Энантиомерия и диастереомерия
Лекция №11. Углеводы. Моно- и олигосахариды 148
Лекция №12.  -Аминокислоты и белки 163
Лекция №13. Нуклеиновые кислоты 181
Литература

200
Учебное издание

Павловский Николай Дмитриевич

ЛЕКЦИИ ПО БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ


Пособие
Ответственный за выпуск В.В.Воробьев

Компьютерная верстка А.В.Яроцкая


Корректор Л.С.Засельская

Подписано в печать 08.12.2011. Формат 60х84/16. Бумага офсетная.


Гарнитура Arial Narrow. Ризография.
Усл. печ. л. 11,6. Уч.-изд. л. 7,1. Тираж 99 экз. Заказ 231.

Издатель и полиграфическое исполнение


учреждение образования
«Гродненский государственный медицинский университет».
ЛИ № 02330/0548511 от 16.06.2009. Ул. Горького, 80, 230009, Гродно.

201