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IVERMECTINA ORAL Y TÓPICA: SU APLICACIÓN EN FORMULACIÓN

DERMATOLÓGICA

Francesc Llambí Mateos1

1
Presidente de Aprofarm (Asociación Profesional de Farmacéuticos Formuladores).

1. Introducción
Desde su introducción en la terapéutica dermatológica, hace ya más de dos décadas,
como tratamiento oral de la escabiosis, de notable eficacia y sencillez de
administración, la ivermectina ha ido ocupando posiciones de relieve en la terapéutica
dermatológica. Posteriormente fue su aplicación como tratamiento oral en la
pediculosis, además de su uso en otras parasitosis en piel. Más tarde ha sido su
aplicación como tratamiento tópico en las mismas parasitosis con la finalidad de evitar
la aplicación sistémica. Recientemente es su aplicación en el tratamiento de la rosácea
pápulo–pustulosa
pustulosa donde se manifiesta como un recurso eficaz y que reevalúa los
planteamientos etiológicos de dicho proceso.
proceso
Este uso creciente y diversificado de la ivermectina nos invita a conocer mejor su
farmacología y las opciones de tratamiento que permite. También las diferentes
opciones que nos ofrece la formulación para su aplicación en las distintas patologías
mencionadas.

2. Perfil farmacológico de la ivermectina

La ivermectina es un derivado sintético de un grupo de lactonas macrocíclicas
conocidas como avermectinas. Tiene por tanto una estructura parecida a los
macrólidos pero sin actividad antibacteriana, aunque sí sí antiparasitaria. Como tal ha
sido utilizado en oncocerquiasis, filariasis y estrongiloidiasis entre otros procesos. Es
cuando se demuestra su eficacia también frente a ácaros y en concreto frente a
Sarcoptes Scabiei, cuando empieza su interés en la dermatología
dermatología (1,2).
Ivermectina actúa bloqueando específicamente los receptores nerviosos que actúan
en las sinapsis nerviosas de los parásitos. Concretamente suprime la transmisión del
estímulo nervioso en el espacio interneuronal de los nemátodos y en la sina
sinapsis
nervio-músculo
músculo de artrópodos e insectos. Actúa bloqueando la transmisión química de
las sinapsis que utilizan canales glutamato y gammaaminobutirato (GABA). Mediante
este bloqueo de la conducción nerviosa se produce la parálisis y posterior muerte del

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parásito. Ello no afecta a mamíferos ya que ambos tipos de receptores se localizan en

sistema nervioso central a donde no llega el principio activo por la barrera
hematoencefálica y no están presentes en el sistema nervioso periférico (3).
En cuanto a su seguridad, ivermectina es relativamente segura. No hay una actividad
genotóxica. En estudios de toxicidad aguda existen diferencias entre especies siendo
los primates de los grupos menos afectados. El tratamiento con altas dosis de
ivermectina sí produce embriotoxicidad
mbriotoxicidad en diversas especies animales. Su uso está
catalogado como nivel C por la FDA americana (4). En cuanto a efectos secundarios
secundarios,
están descritos reacciones de anafilaxia que se han producido en parasitosis tropicales
con amplia destrucción de parásito,
parásito, que no se produce frente a ácaros. Sí están
descritas náuseas, vómitos, elevación de transaminasas y bilirrubina. También
descenso de monocitos e incremento de leucocitos,
leucocitos por lo que si hay que administrar
numerosas dosis será necesario realizar unun control hemático. Por su mecanismo de
acción, inhibidor del GABA, habrá que tenerlo en cuenta en pacientes con dosis
repetidas y que estén utilizando benzodiacepinas o valproatos.
Por lo que hace referencia a su perfil farmacocinético, ivermectina tiene una buena
biodisponibilidad. Es absorbida rápidamente con el estómago vacío, metabolizada en
hígado y secretada casi en su totalidad en heces. El pico plasmático se produce a las
5 horas y se elimina lentamente ya que su vida media es de 36 horas. La
concentración
ntración de metabolitos también es alta durante un tiempo debido a la circulación
enterohepática. La concentración en piel, sebo y sudor llega al máximo a las 12 horas
y declina lentamente. El paso del producto a la leche materna es mínimo (5,6).

3. Ivermectina
ina en escabies. Eficacia y manejo en formulación
Los primeros estudios sobre el manejo de ivermectina oral en escabies demostraron
unas altas tasas de curación y una mayor efectividad que los antiparasitarios tópicos.
Así un primer estudio muestra como una
una dosis de ivermectina de 200 mcg/kg consigue
una tasa de curación del 70% frente a al 48% de la aplicación tópica de benzoato de
bencilo al 10% (7).
En el trabajo de referencia inicial, un estudio doble ciego con la misma dosis de 200
mcg/kg muestra como el grupo problema consigue una tasa de curación del 79.3%
frente al 15.4% del grupo placebo (2). Posteriormente se comprueba como estas tasas
del 70-75%
75% pueden incrementarse hasta el 95% con la adición de una segunda dosis
tomada a los 7-10 días después de d la primera (8). Esta pauta de dos tomas separadas
por 7-10
10 días es actualmente la preferida y se fundamenta no sólo en las tasas de
eficacia conseguida sino porque sabemos que en los túneles epidérmicos donde crece
el parásito y deposita sus huevos, éstos
ésto eclosionan cada 6-7 7 días. Dado que la vida
media del fármaco es de 36 horas y que el tiempo de acción ovicida in situ es

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desconocido parece que esta segunda dosis incrementa la eficacia por acción sobre
las nuevas ninfas escabióticas formadas tras la administración
administración de la primera dosis.
En pacientes con transtornos ampollosos como pénfigo, otros de tipo conectivo como
la dermatomiosistis y en casos con infección por el virus HIV donde la escabies es
más difícil de tratar, la dosis de 200 mcg/Kg también se manifiesta eficaz, aunque en
muchos casos es necesario además de la segunda dosis una tercera y una cuarta,
además de asociar con tratamiento tópico para conseguir la erradicación del parásito
en dichos pacientes (9). Ivermectina a la misma dosis se manifiesta
manifiesta útil para tratar la
escabies en instituciones cerradas como orfelinatos, prisiones y otras (10).
El tratamiento de la escabiosis se realiza pues mediante prescripción de ivermectina
en dos cápsulas administradas con unos 10 días de intervalo a razón d de 200 mcg/kg
tal y como se muestra en el Cuadro 1 (11).
(11). Las ventajas de la prescripción mediante
formulación son numerosas:
a) Permite una adecuada personalización de la dosificación con un cálculo de las
dosis fácil de recordar (10 mg. para 50 Kg., 12 mg . para 60 Kg. 14 mg. para 70
Kg).
b) Permite el uso de vehículos sin lactosa o almidón, causa de intolerancia
gástrica en muchos casos.
c) Fácil cumplimiento por su pauta de administración.
d) Evita la posible irritación cutánea de algunos antiparasitarios y la apli
aplicación
irregular en algunas áreas corporales que podría darse con la terapia tópica
tópica.

FORMULACIONES EN ESCABIOSIS

IVERMECTINA (10,12,14…)
(10,12,14 mg.
para 1 cap. nº 2
Administrar
ar 1 cap. y repetir a los 10 días
CUADRO 1

El tratamiento tópico de la escabiosis muestra como primera opción a permetrina, sin

olvidar la aportación de algunos antiparasitarios convencionales como benzoato de
bencilo y crotamiton. También recientemente se está ensayando la aplicación tópica
de ivermectina como una opción más.
más Así, en un reciente estudio de 340 pacientes se
compara la eficacia de ivermectina al 1% frente a crotamiton al 10%. Se comprueba
que a las dos semanas los resultados son equivalentes y mejores para ivermectina a

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las cuatro semanas (12). Las formulaciones

formulaciones a aplicar en estos casos son emulsiones
O/W similares a las que se describen posteriormente para pediculosis.

4. Ivermectina en el tratamiento de la pediculosis

La actividad y eficacia de ivermectina frente a pediculosis capilar, corporal o púbica
está descrita
crita con anterioridad y en pautas parecidas a las de la escabiosis (13). Sin
embargo, más recientemente se ha reevaluado la eficacia de ivermectina en
pediculosis resistentes. En un estudio multicéntrico, realizado con más de un millar de
pacientes, se compara
mpara la eficacia de ivermectina a dosis de 400 mcg/Kg administrada
los días 1 y 8 de tratamiento frente a una loción tópica de malatión administrada los
mismos días. Al evaluar los resultados el día 15 de tratamiento se comprueba que la
ausencia de liendreses viables se da en el 95% de pacientes del grupo de ivermectina
frente a 85% de pacientes con malatión tópico (14). Estos resultados llevan a
reevaluar el manejo de ivermectina en pediculosis rebeldes que es diferente que en
escabies. También consta el tratamiento
tr de pediculosis en pestañas mediante
ivermectina con éxito.
La formulación nos permite abordar el tratamiento de la pediculosis de diferente
manera. Así en pacientes pediátricos y adultos que pueden ingerir cápsulas podemos
elaborar las mismas dosis de 400 mcg/Kg. Para aquellos pacientes pediátricos con
dificultad para ingerir las cápsulas podemos elaborar suspensiones pediátricas a dosis
de 0,8%. Esta suspensión permite la comodidad de administrarla a dosis de una gota
por Kg de peso del paciente lo cual facilita mucho su administración. Estas
formulaciones se ven descritas en el Cuadro 2. Hay que recordar que ivermectina no
es recomendada en pacientes de menos de dos años o con menos de 15 Kg. de peso.
El tratamiento tópico de la pediculosis con ivermectina es preferido por algunos
prescriptores con la finalidad de evitar el tratamiento oral aún sabiendo que su eficacia
es inferior a ésta. El uso de ivermectina tópica estaba descrito en algunos pacientes en
forma de solución hidroalcohólica. Pero es recientemente que ha sido reevaluado en
forma de emulsión fluida. ElEl estudio se realiza en 72 pacientes comprendidos entre los
2 y 62 años a los que se aplican diferentes concentraciones de ivermectina durante 10
minutos. Se evalúan los resultados a las pocas horas y después de 7 y 15 días. Se
observa que la dosis más eficaz
eficaz es la de 0,5% y con ello se consigue una tasa de
erradicación del 73% inferior a la de la administración oral (15).

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FORMULACIONES EN PEDICULOSIS

TRATAMIENTO ORAL
IVERMECTINA (400 mcg./Kg.)
Para 1 cap. nº 2

IVERMECTINA0,8%
Vehículo suspensión csp. 30 ml.

TRATAMIENTO TÓPICO
IVERMECTINA 0,8%
Solución hidroalcohólica 60 ml.

IVERMECTINA 0,5%
Emulsión fluida csp. 100 ml.
ml

CUADRO 2

5. Ivermectina en el tratamiento de otras parasitosis

Ivermectina fue introducida en terapéutica para el tratamiento de las oncocerquiasis,
siendo usado de forma extensiva para el control de la misma en zonas endémicas
(16). Es en esta patología donde se ensayó la dosificación oral habitual de 200
mcg/kg. Otras parasitosis
sis de interés donde está descrita son:
a) Larva migrans cutánea. Es tratada con dosis única de 200 mcg/kg. Se resuelve
el prurito rápidamente mientras el crecimiento de la larva se detiene a las 48
horas. En un estudio comparativo ivermectina muestra una tasatasa de curación del
100% a la dosis convencional frente a 400 mg. de albendazol (17).

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b) Larva currens. Es la manifestación cutánea de la estrongiloidiasis. Se trata

también con la dosificación oral habitual y muestra en estudios comparativos
mayor eficacia que albendazol.
c) Miasis. Es una manifestación cutánea de larvas aéreas. En diferentes casos de
miasis traumáticas después de anestesia local de forúnculos se realiza incisión
de los mismos con posterior aplicación de ivermectina tópica hasta el 10% en
propilenglicol.
glicol. Ello consigue calmar el dolor. Posteriormente se administra una
dosis oral convencional (18).
d) Demodecidosis. Demodex folliculorum es un ácaro saprófito presente en la piel.
Se manifiesta con una cierta intensidad en pacientes inmunodeprimidos y en
personas en tratamiento con inhibidores del factor de crecimiento cutáneo.
Aparte del interés actual de ivermectina tópica para el tratamiento de la
rosácea, que se describe en el apartado siguiente, ya diferentes casos de
rosácea-like
like con marcada demodecidosis
demodecidosis habían sido tratados con éxito con
ivermectina oral acompañado de permetrina tópica (19).

FORMULACIONES EN OTRAS PARASITOSIS

IVERMECTINA200 mcg/Kg .
para 1 cap., nº 2

IVERMECTINA10%
Propilenglicol csp. 50 ml.
CUADRO 3

6. Ivermectina en el tratamiento de la rosácea. Su aplicación en formulación.

El actual interés acerca de la utilización y eficacia de ivermectina en rosácea pápulo
pápulo-
pustulosa marca un punto de inflexión sobre la aplicación terapéutica del fármaco ya
que mientras en escabiosis
biosis y pediculosis su eficacia es clara en vía oral mientras que
la vía tópica es complementaria, en este caso es la vía tópica la que se manifiesta con
un buen nivel de eficacia. Además de abrir pues el abanico de posibilidades en la
aplicación tópica del
el fármaco, no deja de ser una notable contribución al conocimiento
etiológico del proceso. Parece reevaluar el factor etiológico del Demodex en la rosácea
pápulo-pustulosa,
pustulosa, aunque no se estima que sea sólo una acción meramente
antiparasitaria de ivermectina
ivermectina la que esté implicada en su eficacia, sino que también
interviene su acción antinflamatoria inhibiendo la producción de lipopolisacáridos

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producido por citoquinas incluyendo el factor de necrosis tumoral alfa y la interleukina

1L-1b. Estas acciones antinflamatorias
nflamatorias también son propias de otras estructuras
macrólidas.
En el momento actual la eficacia de ivermectina en la rosácea pápulo-pustulosa
pápulo pustulosa se
fundamenta en dos trabajos de reciente publicación:
a) por una parte dos estudios que comprueban la eficacia y seguridad de una
emulsión de ivermectina al 1% frente a placebo. Se aplica la emulsión una vez
al día durante 12 semanas. Al final del estudio se comprueba que en el grupo
de ivermectina un 40% presentan remisión completa de las lesiones frente un
15% del grupo placebo. La resolución de lesiones inflamatorias es del 75%
frente al 50%. La mejoría observada se manifiesta a partir de la semana 4 y es
continua hasta el final del estudio. Existe poca incidencia de efectos
secundarios(20).
b) por otra parte se realiza
realiza un estudio comparativo entre ivermectina 1% y
metronidazol 1%. Se realiza en más de 900 pacientes, doble ciego,
randomizado, con una aplicación diaria de las emulsiones en ambos grupos y
durante 12 semanas. Al final del estudio se observa que el grupo d de
ivermectina presenta una mayor eficacia que metronidazol en la resolución de
lesiones inflamatorias (83% frente a 73%) y también en el “index global
assessment (IGA)” (85%
85% frente a 75%). La presencia de efectos secundarios
es similar en ambos grupos(21).
Así parece clara la eficacia de ivermectina en este proceso más cuando presenta
estos resultados frente al fármaco de referencia en este proceso, el metronidazol.
En cuanto su aplicación galénica la formulación permite amplias posibilidades.
Ivermectina ess un principio estable a temperatura ambiente y a la oxidación, lo que
permite su adaptación a diferentes soluciones galénicas:
a) por una parte ivermectina puede verse adecuado a diversos vehículos que
utilizamos en rosácea facial. Vehículos clásicos como crema
crema base beeler o
emulsión O/W, pero también vehículos con calidad cosmética que son bien
apreciados por los pacientes y especialmente válidos para pieles sensibles como
es el terreno que nos ocupa: emulsiones O/W glucídicas, crema-gele
crema gele , emulsiones
W/S y geles acuosos. Ello tiene una notable importancia ya que nos permitirá
aplicar el nuevo fármaco con un vehículo adaptado a la situación clínica y
estacionalidad que el paciente requiera.
b) También nos permite asociarlo a otros principios activos con acción
antinflamatoria (ácido glicirretico) o hidratante (ácido hialurónico, nicotinamida)
obteniendo formulaciones más adaptadas a las necesidades de los pacientes en
muchos casos.
c) De manera parecida a como hemos venido haciendo con metronidazol
metronidazol,
también es posible en el caso de ivermectina, dada su estabilidad, asociarlo

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con antibióticos tópicos (eritromicina, clindamicina) en formas intensas de

rosácea pápulo-pustulosa.
pustulosa.
Estos recursos que ofrece la formulación con respecto a la ivermectina se recogen
en el Cuadro 4:

FORMULACIONES CON IVERMECTINA

EN ROSÁCEA PÁPULO PUSTULOSA

IVERMECTINA 1%
Crema base beeler csp. 40 g.
(Emulsión O/W)

IVERMECTINA 1%
Emulsión O/W glucídica csp. 40 g.
(Crema-gel)
(Emulsión W/S)

IVERMECTINA 1%
AC. GLICIRRÉTICO
ÉTICO 0,5%
NICOTINAMIDA 5%
ÁCIDO HIALURÓNICO 0,5%
Crema-gel csp. 40 g.
g
(Emulsión O/W glucídica)
glucídica

IVERMECTINA 1%
ERITROMICINA 2%
Crema base beeler cps.
cp 40 g.
(Em.
Em. O/W glucídica )
CUADRO 4

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7. Valoración terapéutica de la nueva perspectiva de ivermectina

Como se desprende de lo anterior y de su manejo a lo largo de los últimos veinte años
en terapéutica dermatológica, la ivermectina oral es un fármaco bien consolidado en el
tratamiento de la escabiosis
abiosis y otras parasitosis por su alto nivel de eficacia y buen
perfil de seguridad. Su utilización tópica en estos procesos era para evitar el uso oral
en determinados grupos frágiles de pacientes.
La eficacia demostrada de ivermectina tópica en rosácea abre nuevas perspectivas
terapéuticas. Por una parte su manejo en la vía tópica. En este sentido y dadas las
características galénicas del fármaco, la formulación nos permite su adaptación a un
amplio abanico de vehículos de interés en rosácea lo que va a posibilitar una buena
adaptación de los tratamientos a los pacientes. También la asociación con otros
fármacos de interés.
Como sucede con toda novedad con un buen nivel de eficacia en un área terapéutica
concreta, se abren nuevos interrogantes. Por una parte
parte y dada la eficacia de
metronidazol, no parece que deba sustituirse de forma habitual en el tratamiento de
pacientes donde demuestra eficacia; aunque sí parece claro que ivermectina es ya la
opción preferente para pacientes con poca eficacia frente a metronidazol
metronidazol tópico o con
problemas de tolerancia al mismo. Tampoco conocemos si la posible asociación de
ivermectina o metronidazol o su uso en forma secuencial puede aportar algún
beneficio terapéutico.
Finalmente esta aportación sobre la eficacia tópica es es un nuevo aporte sobre el
conocimiento etiológico del proceso. Aunque era conocida su eficacia para disminuir la
presencia de Demodex en demodecidosis marcadas, el hecho de que tenga también
este nivel de eficacia en rosácea pápulo-pustulosa
pápulo podría relacionarse
onarse con una mayor
causalidad del parásito en la rosácea pápulo-pustulosa.
pápulo pustulosa. Por otra parte y si bien el
conocimiento de la etiología de la rosácea ha empezado a esclaracerse en los últimos
años, la red de elementos implicados en el mismo como péptidos antibacterianos,
antibacterianos,
proteasas, metaloproteinasas, “toll-like
“toll like receptors” y mastocitos es muy amplia. Ellos
serían los responsables de la producción de agentes proinflamatorios y
proangiogénicos en respuesta a gran número de agentes desencadenantes exógenos
(medioambientales)
ambientales) y endógenos entre los que podría estar el propio Demodex. Sin
embargo por el momento no es posible establecer un orden de prioridad entre ellos.
Por tanto no podemos conocer con precisión el punto de impacto de la ivermectina en
la cadena inflamatoria
amatoria ni cuantificar la importancia de la misma en la respuesta
terapéutica (22).

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