UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO

FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

DISCIPLINA DE BIOQUÍMICA
POR MILLA RODRIGUES 2020

Resumo Baynes - Metabolismo do osso e do cálcio

 Osso: tecido conjuntivo especializado que compõe o sistema esquelético.

 Funções: serve como suporte e é local de metabolismo substancial.
 São reconhecidos 2 tipos de osso: osso externo – espesso e densamente calcificado (osso cortical ou
compacto), e um mais fino, na superfície interna, de tecido calcificado em rede – osso trabecular ou
esponjoso.

O colágeno e a hidroxiapatita são os principais componentes da matriz óssea

 Dentro da matriz óssea, o colágeno tipo I é a principal proteína.

 Cristais de hidroxiapatita ricos em cálcio são encontrados nas fibras colágenas, dentro e entre elas.
 A adesão da hidroxiapatita ao colágeno e a calcificação dos ossos são controladas pela presença de
glicoproteínas e proteoglicanos com alta capacidade de ligação a íons.
 Fibras colágenas  maior densidade por unidade de volume e arranjadas em camadas – formam a
estrutura lamelar.
 Modificações pós traducionais do colágeno  ligações cruzadas de piridinolina e pirrol intra e
intermoleculales  papel importante na resistência da fibrila e na mineralização da matriz.
 A matriz orgânica não calcificada dentro do osso, conhecida como osteoide, torna-se mineralizada
através de dois mecanismos.
-No espaço extracelular  vesículas de matriz servem como deposito de fosfato de cálcio. A
membrana interna dessas vesículas, rica em lipídios, é o local de formação dos cristais de
hidroxiapatita.
- a cristalização prossegue, obliterando a membrana da vesícula e permitindo a união de cristais de
hidroxiapatita agrupados.
- neste ambiente, os osteoblastos podem secretar arranjos pré-organizados de proteínas na matriz
que rapidamente mineralizam.
- secreção de fosfatase alcalina  destrói o pirofosfato, molécula que inibe o processo, permitindo
que ocorra a mineralização.
- esse processo de mineralização é altamente dependente de cálcio e fosfato.
- privação mineral  aumento na porcentagem de osteoide (matriz orgânica não mineralizada) no
osso, resultando em osteomalacia.

A remodelagem do osso é um processo conjugado de reabsorção pelos osteoclastos e formação

pelos osteoblastos

 Diariamente, pequenas quantidades de cálcio são trocadas entre o osso e o liquido extracelular
como resultado de uma constante remodelação óssea – processo pareado de reabsorção pelos
osteoclastos e formação pelos osteoblastos.  equilíbrio relativo do cálcio entre o osso recém-
formado e o osso mais velho reabsorvido.
 O fluxo de cálcio ocorre através da camada de revestimento ósseo e de dentro do osso para o LEC
do espaço periosteocítico.

Os osteócitos são encontrados em lacunas e são provavelmente derivados dos osteoblastos

aprisionados durante a produção da matriz óssea

 Prolongamentos celulares  células de revestimento do osso  rede de canalículos na matriz

óssea.
 Papel na ativação e renovação do osso.
OSTEOCLASTOS

Os osteoclastos são células gigantes multinucleadas encontradas na superfície do endósteo do osso,

nos sistemas de Havers e nas superfícies do periósteo

 Geração, maturação e regulação dos osteocastos  controladas pelo fator estimulador de colônia
de macrófagos (MCSF) e pelo ligante do receptor ativador do fator nuclear kapa beta (RANKL), que
estimula a atividade dos osteoclastos, e este efeito é regulado pela osteoprotegrina (OPG),
produzida pelos osteoblastos.
 PTH (hormônio para-tireoideo)  ativa os osteoclastos indiretamente via osteoblastos;
 Calcitonina  inibe diretamente os osteoclastos, diminui a proliferação das células progenitoras e
inibe a diferenciação das precursoras.
 Fatores locais tais como: citocinas interleucina-1 (IL1), fator de crescimento transformante
beta, TNF e INF - ɣ  Reguladores de osteoclastos, atuam através de mudanças no RANKL e na
OPG.
 Reabsorção do osso pelos osteoclastos  libera peptídeos do colágeno, fragmentos de ligação
cruzada de piridinolina , cálcio, na matriz óssea, através da produção, secreção e ação das enzimas
lisossômicas, colagenases e catepsinas, em Ph ácido.

OSTEOBLASTOS

Os osteoblastos são células formadoras de osso metabolicamente ativas

 Célula progenitora: pré-osteoblasto;

 Osteoblastos maduros  sintetizam colágeno tipo I, osteocalcina, proteínas de adesão celular,
proteoglicanas e proteínas relacionadas ao crescimento, controlando a mineralização do osso.
 PTH  liga-se a um receptor específico, estimulando:
- a produção de monofosfato de adenosina cíclica, o transporte de cálcio
- o transporte de íon e aminoácido e
- a síntese do colágeno.
 1,25-diidroxicolecalciferol – calcitriol  estimula:
- síntese de fosfatase alcalina;
- síntese da matriz;
-sintese de proteínas específicas do osso;
- diminuição da secreção de osteocalcina.

METABOLISMO DO CÁLCIO

O osso serve como uma reserva de cálcio

 Reservatório de cálcio quando existe deficiência e reserva de cálcio quando o osso está repleto.
 Dependem do controle rígido de cálcio extracelular: transmissão neural, secreção celular, contração
das celulas musculares, proliferação celular, estabilidade e permeabilidade das membranas celulares,
coagulação do sangue e mineralização do osso.

Controle hormonal do cálcio envolve: osso, rins e TGI

 Diminuicao na concentração de cálcio plasmático:

- liberação do paratormônio pelas paratireoides, estimulando a reabsorção do osso mediada por

osteoclastos, a reabsorção de cálcio nos rins e absorção de cálcio no intestino, mediada por calcitriol.

 Aumento na concentração de cálcio:

- diminuição na secreção do PTH, estímulo para a liberação de calcitonina pela tireoide, que inibe a
reabsorção óssea pelos osteoclastos.
  Cálcio existe na circulação sob três formas:

- Ca+2 ionzado: a forma mais importante e fisiologicamente ativa;

- ligado à proteína: a maioria do cálcio restante, principalmente ligado à albumina carregada

negativamente.

- combinado a substancias como citrato e fosfato.

FATORES QUE INFLUENCIAM A HOMEOSTASE DO CÁLCIO

O receptor sensível ao cálcio é um receptor de proteína G da superfície celular

 CaSR – receptor celular sensível ao cálcio, presente:

- nas células das paratireoides;
-nas células C da tireoide;
- nos túbulos renais.

Hormônio paratireóideo (PTH)

 Responde a mudanças do cálcio ionizado e do fosfato;

 Diminuição do cálcio ionizado extracelular ou aumento na concentração de fostato sérico
estimulam sua secreção;
 Deficiência crônica de magnésio  inibe sua secreção das vesículas secretoras;
 Baixas concentrações de 1,25 (OH)2D3 interferem com sua síntese. O PTH é metabolizado,
gerando um fragmento amino-terminal PTH biologicamente ativo e um fragmento carboxi-terminal
inativo.
 PTH regula a concentração de cálcio sérico por ações diretas no osso e nos rins e ação indireta
no intestino, aumentando a síntese de 1,25 (OH)2D3.

Vitamina D

 Sintetizada na pele por radiação UV;

 Sintese e metabolismo da vitamina D:
- a vitamina D2 (ergocalciferol) é sintetizada na pele por radiação UV do ergosterol.
- a vitamina D3 (colecalciferol)é derivada também da irradiação UV do 7-desidrocolesterol, na pele;
- vitamina D3 e seus metabolitos são transportados no plasma ligados a uma globulina específica e
à proteína de ligação à vitamina D (DBP).
- A afinidade da DBP ao ergocalciferol é baixa, mas para D3 é alta, assegurando o movimento de D3
da pele para a circulação.
- vitamina D3 transportada para o fígado em quilomicrons. No fígado, ela é separada do
quilomicron pela DBP e hidroxilada na posição 25, formando o 25 (OH)D3, calcidiol.
 O calcidiol é a principal forma de armazenamento da vitamina D no fígado. Uma proporção
significativa de calcidiol está sujeita a uma circulação êntero-hepática, sendo excretada na bile e
reabsorvida pelo intestino delgado.
 O metabolito ativo da vitamina D é o 1alfa,25-diidroxicolecalciferol. O principal local para a
hidroxilacao posterior na posição 1 são os túbulos renais pela atividade da enzima 1alfa-hidroxilase.
Essa atividade é estimulada:
- pelo PTH
- por baixas concentrações de cálcio e fosfato séricos
- por deficiência de vitamina D
- pela calcitonina;
- pelo hormônio de crescimento
- pela prolactina
- pelo estrogênio.
A atividade dessa enzima é inibida por:
 - 1,25 (OH)2D3;
- Hipercalcemia
- alta conc de fosfato;
- hipoparatireoidismo.
 Túbulos renais, cartilagem intestino e placenta contêm a 24-hidroxilase, que produz o 24,25-
diidroxicolecalciferol inativo.
 Nas células epiteliais intestinais, a 1,25 (OH)2D3 se liga a um receptor citoplasmático e este
complexo proteína-ligante é transportado ao nucleo, onde a 1,25 (OH)2D3 induz a expressão
gênica, influindo no metabolismo do cálcio.
 A 1,25 (OH)2D3 aumenta a concentração sérica de cálcio e fósforo, através de transporte ativo
por proteínas ligadoras de cálcio. Juntamente com o PTH, ela estimula a reabsorção do osso pelos
osteoclastos, aumentando as concentrações de cálcio e fosfato no soro.
 Baixas concentrações de 1,25 (OH)2D3  mineralização anormal do osteoide recém formado,
consequência da baixa disponibilidade de cálcio e fosfato e da função reduzida dos osteoblastos,
resultando em raquitismo em crianças e osteomalacia em adultos.
 A calcitonina inibe a reabsorção osteoclástica do osso.

- secretada pelas células parafoliculares da tireoide.

- secreção regulada pelo cálcio sérico através do receptor sensível ao cálcio (CaSR): um aumento de
cálcio no soro resulta em aumento proporcional de calcitonina, assim como um decréscimo provoca a
redução correspondente.

-o principal efeito da calcitonina é a inibição da reabsorção osteoclástica no osso.

 O cálcio é absorvido no intestino delgado e é excretado na urina e nas fezes.

- absorvido predominantemente no intestino proximal;
- esses processo é regulado pela quantidade de cálcio ingerida na dieta e por dois processos de
transporte do cálcio:
 Absorção ativa transcelular saturável, estimulada pela 1,25 (OH)2D3;
 Absorção paracelular não saturável , que é controlada pela concentração de cálcio na luz
intestinal relativa à concentração no soro.
 Em um adulto normal  a quantidade de cálcio ingerida e sua deposição no osso são exatamente
igualadas pela excreção na urina e nas fezes.
 Aumento do cálcio sérico  aumento da excreção (em condições normais). Quando há
hipercalcemia causada por hiperparatireoidismo, o PTH estará agindo nos túbulos renais,
promovendo a reabsorção do cálcio filtrado, e diminuindo os efeitos da hipercalcemia sobre o
aumento da filtração de cálcio e inibição da reabsorção de cálcio sérico causados pelo
aumento de cálcio sérico.

DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DO CÁLCIO E DO OSSO

HIPERCALCEMIA

 Mais comumente causada por hiperparatireoidismo primário e malignidade.

Investigação da hipercalcemia

 Na maioria dos casos  histórico acurado, exame clinico e testes bioquímicos; em outros casos 
investigação radiológica ou biopsias de tecidos.
 Um PTH intacto aumentado ou inapropriadamente detectável, na presença de hipercalcemia, é
observado no PTH primário, enquanto um PTH intacto abaixo do limite de detecção do ensaio
(indetectável), geralmente é observado em casuas não-paratireoideas da hipercalcemia.
 Hiperparatireoidismo primário:
- doença endócrina relativamente comum
-caracterizada por hipercalcemia associada a níveis elevados ou impróprios de PTH.
 -A condição é curável através da retirada do adenoma.
 Hipercalcemia relacionada à malignidade:
- mau sinal prognóstico;
- a reabsorção do cálcio pelo rim é geralmente acentuada na HCM, interferindo com a
capacidade do rim de limitar a liberação acentuada do cálcio no soro resultante da atividade dos
osteoclastos.
- duas fontes de estimulação dos osteoclastos:
1. Um fator tumoral circulante, liberado pelo tumor;
2. Fatores secretores ativos produzidos localmente pelo tumor ou pelas metástases no osso.
- causa mais comum: liberação de um fator tumoral, o PTHrP, que pode circular no sangue e
exercer seus efeitos nos ossos e nos rins.
- a porção amino-terminal do PTHrp possui atividade semelhante ao PTH, que resulta em:
 Hipercalcemia;
 Hipofosfatemia;
 Fosfatúria;
 Aumento da reabsorção renal de cálcio;
 Ativação de osteoclastos.

- segundo tipo de hipercalcemia  resultado do aumento da reabsorção óssea provocado por

fatores produzidos pelo tumor primário ou pelas metástases, que estimulam osteoclastos através
dos seguintes fatores:

 PTHrP; atividade estimulante dos osteoclastos

 Citocinas
 Fatores de crescimento

Reabsorção óssea significativa

Observação: a produção de prostaglandinas tem sido evidenciada em varias classes de tumor, em

especial do câncer de mama, e estimulam a reabsorção óssea osteoclástica,e a infusão de altas
concentrações de prostaglandinas resulta em hipercalcemia.

HIPOCALCEMIA

 Muitas doenças agudas e crônicas levam à diminuição de albumina sérica, o que por sua vez diminui
a concentração do cálcio sérico total.
 Também pode resultar de mudanças no ph do sangue, particularmente a alcalemia, que aumenta a
ligação de proteína ao cálcio, causando diminuição das concentrações de cálcio ionizado.
 Sinais clínicos: relacionados à irritabilidade neuromuscular:
- contração dos músculos periorais;
- contração da mão em resposta ao fluxo sanguíneo reduzido do braço, induzido pela insuflação do
manguito de pressão sanguínea.
- entorpecimento;
- formigamento;
- cãibras, tetanias e convulsões.
 Quais são as causas do hipotireoidismo?
- baixos níveis de PTH, nas quais a diminuição do cálcio sérico resulta em PTH secundário;
- resistência ao PTH.
- Indicam que os mecanismos fisiológicos de compensatórios normais, controlados pelo PTH,
falharam, e existem fluxos alterados de cálcio entre o osso, o rim e o intestino.

Hipoparatireoidismo

 Causa mais comum: complicação na cirurgia do pescoço, em particular as cirurgias de tumor na

faringe ou laringe, nas doenças da tireoide ou da paratireoide.
Metabolismo anormal de vitamina D

 A hipocalcemia pode ser resultante das anomalias no metabolismo da vitamina D,e pode ser devida
aos seguintes fatores:
- exposição reduzida à luz do sol
- ingestão dietética insuficiente  em dietas restritas ou vegetarianas
- má absorção  causada por doença celíaca, doença de Crohn, insuficiência pancreática, secreção
inadequada de sais biliares e espru não-tropical.
- doença hepática  hidroxilação-25 deficiente, má absorção.
- insuficiência renal  deficiência de 1alfa-hidroxilase.