Вы находитесь на странице: 1из 14

ОБЗОРЫ

УДК 612.744.14

От медленных к быстрым.
Гипогравитационная перестройка
миозинового фенотипа мышечных
волокон
Б. С. Шенкман
Государственный научный центр РФ – Институт медико-биологических проблем РАН,
123007, Москва, Хорошевское шоссе, 76А
E-mail: bshenkman@mail.ru
Поступила в редакцию 10.11.2015
Принята к печати 11.03.2016
РЕФЕРАТ Скелетные мышцы образованы волокнами разного типа, которые располагаются мозаичным об-
разом и различаются функциональными свойствами. «Медленные» волокна отличаются высокой степенью
устойчивости к утомлению и большой продолжительностью сокращения, но пониженной максимальной
силой и скоростью сокращения. «Быстрые» волокна обладают высокой скоростью и силой сокращения,
но высокой утомляемостью. В последние десятилетия стало известно, что все эти свойства определяют-
ся преобладанием той или иной изоформы тяжелых цепей миозина (ТЦМ), т.е. миозиновым фенотипом.
При гравитационной разгрузке в космическом полете и моделируемой микрогравитации в эксперимен-
тальных условиях на Земле часть медленных волокон превращается в быстрые за счет изменений интен-
сивности экспрессии соответствующих генов в постуральной камбаловидной мышце m. soleus. В обзоре
рассмотрены феноменология и механизмы изменений миозинового фенотипа в условиях гравитационной
разгрузки, а также гипотезы об изменении нейрональных механизмов контроля мышечных волокон и мо-
лекулярных механизмах регуляции экспрессии миозиновых генов, таких, как ингибирование сигнального
пути кальцинейрин/NFATc1, эпигеномные изменения, работа специфических микроРНК. В заключитель-
ной части обзора обсуждается адаптивное значение процессов трансформации миозинового фенотипа.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА гравитационная разгрузка, изоформы тяжелых цепей миозина, миозиновый фенотип,
регуляция экспрессии миозиновых генов, скелетная мышца, типы мышечных волокон.

Светлой памяти Ксении Бессарионовны Шаповаловой, IId/x – «быстрый» и самый «быстрый» – IIB, пред-
вместе с которой автор исследовал стриопаллидар- ставленный только в мышцах мелких млекопитаю-
ный контроль миозинового фенотипа щих [2] (рис. 1, таблица). Изоформы миозина, пре-
обладающие в волокне, определяют его миозиновый
ВВЕДЕНИЕ. МИОЗИНОВЫЙ ФЕНОТИП фенотип, а  соотношение волокон различного типа
Типы волокон скелетных мышц исследуются фи- составляет композицию мышцы или ее миозиновый
зиологами с 1873 года [1], когда было установлено, фенотип. Помимо волокон, в которых доминирует ка-
что  в  состав мышц входят волокна с  различными кой-либо определенный тип изоформ ТЦМ, в мышцах
функциональными свойствами, которые распола- присутствуют волокна, содержащие две (или боль-
гаются мозаичным образом. «Медленные» волокна ше) разные изоформы ТЦМ. Такие волокна называют
характеризуются высокой устойчивостью к утомле- гибридными. Экспрессия каждой из изоформ миози-
нию и большей продолжительностью сокращения, на детерминируется иннервацией волокон. Волокна,
но  пониженной максимальной силой и  скоростью иннервированные одним мотонейроном, составляют
сокращения. «Быстрые» волокна обладают высокой двигательную единицу и в подавляющем большин-
скоростью и большой силой сокращения, но быстрой стве случаев характеризуются единым миозиновым
утомляемостью. В последние десятилетия стало из- фенотипом [3]. Позно-тонические, или постуральные
вестно, что эти свойства определяются преоблада- мышцы, имеющие высокий тонус и поддерживающие
ющей изоформой тяжелых цепей миозина (ТЦМ). позу организма в условиях нормального гравитацион-
Известно четыре изоформы и соответственно четы- ного поля, содержат наибольшее количество волокон
ре типа волокон: I – «медленный»; IIА – «быстрый»; медленного типа I. Согласно современным представ-

52 | ACTA NATURAE | ТОМ 8 № 4 (31) 2016


ОБЗОРЫ

ТЦМ Iβ ТЦМ IIA ТЦМ IIB

Совмещение меток

Рис. 1. Иммуноцитохимическое выявление мышечных волокон, экспрессирующих изоформы ТЦМ Iβ, ТЦМ IIA,
ТЦМ IIB, на поперечном срезе m. рlantaris крысы методом тройного мечения. Показаны волокна основных ти-
пов, а также гибридные волокна

Изоформы ТЦМ и типы мышечных волокон млекопитающих

Изоформа ТЦМ β α Iβ IIA IId/x IIB


Орган Миокард Скелетная мышца
Видовая специфика Все виды млекопитающих Мелкие млекопитающие
Скорость сокращения
Устойчивость к утомлению

лениям мотонейрон, управляя волокнами с помощью самым трансформацию медленных волокон в быстрые
паттерна импульсации (10 Гц для «медленных» и 50– или наоборот. Например, низкочастотная электро-
60 Гц для «быстрых» двигательных единиц) и секре- стимуляция в течение нескольких недель приводит
ции соответствующих нейротрофических агентов, к появлению около 30–40% волокон медленного типа
влияет на экспрессию миозиновых генов, т.е. на мио- в преимущественно «быстрых» мышцах [4]. Такой же
зиновый фенотип волокна [3, 4]. эффект в «быстрой» мышце голени m. plantaris на-
Миозиновый фенотип весьма стабилен, однако су- блюдается у животного с удаленной или тенотомиро-
ществуют воздействия, способные существенно изме- ванной трехглавой мышцей голени, т.е. с так называ-
нить экспрессию миозиновых генов и обусловить тем емой компенсаторной перегрузкой [4]. Во всех этих

ТОМ 8 № 4 (31) 2016 | ACTA NATURAE | 53


ОБЗОРЫ

Рис. 2. Схема функционирования сигнального пути кальцинейрин/NFATc1. (По Liu и соавт. [16] с модификация-


ми). ECC – электромеханическое сопряжение, CaN – кальцинейрин. Пояснения в тексте

случаях ведущую роль в изменении миозинового фе- локализованный в Z-диске саркомера. При взаимо-
нотипа приписывают изменению паттерна сократи- действии с  комплексом кальций-кальмодулин он
тельной активности мышцы в результате изменения проявляет фосфатазную активность и дефосфори-
характера импульсации мотонейрона (или в случае лирует NFATс1 (ядерный фактор активированных
прямой электростимуляции – ее паттерну). Т-клеток), который получает возможность проник-
новения в миоядра [6, 7] (рис. 2). В ядре этот фактор
МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ МИОЗИНОВОГО либо накапливается в гетерохроматине (откуда по-
ФЕНОТИПА, ЗАВИСЯЩИЕ ОТ МЫШЕЧНОЙ степенно переносится в эухроматин) [8], либо непо-
АКТИВНОСТИ средственно взаимодействует с MEF-2, транскрип-
Хроническая активность «медленных» волокон со- ционным фактором, специфически связывающим
провождается двумя феноменами: постоянно повы- промотор гена медленных ТЦМ. Таким образом за-
шенным уровнем ионов кальция в миоплазме и сни- пускается интенсивная транскрипция гена «мед-
женным уровнем макроэргических фосфатов [4–6]. ленных» ТЦМ [7, 8]. Реакция дефосфорилирования
Поэтому поиск сигнальных механизмов, регулирую- NFAT ингибируется белками Z-диска кальсарци-
щих экспрессию генов ТЦМ, сводился к выявлению нами-1 и -2, которые функционируют в медленных
путей, зависимых от концентрации ионов кальция и быстрых волокнах соответственно. При нокауте
и  макроэргических фосфатов. Наиболее важным генов этих белков наблюдается значительное пере-
сигнальным каскадом, влияющим на  экспрессию распределение миозинового фенотипа в медленную
«медленных» изоформ ТЦМ (а также регулирую- сторону [9, 10] (рис. 2). Экспрессия генов кальсарцина
щим экспрессию многих других генов), считают путь (особенно кальсарцина-2) подавляется при двойном
кальцинейрин/NFAT. Кальцинейрин – это белок, нокауте Е3-убиквитинлигаз MuRf-1 и MuRf-2 [11].

54 | ACTA NATURAE | ТОМ 8 № 4 (31) 2016


ОБЗОРЫ

Можно предположить, что экспрессия кальсарци- Мышца, содержащая α-актинин-3


на-2 стимулируется присутствием в ядре убиквитин-
лигаз семейства MuRf. Показано, что при изменении
состояния титина/тайтина/коннектина киназный до-
мен титина, локализованный в районе M-диска, ос-
вобождает/дефосфорилирует MuRf-2, что приводит
к его импорту в миоядра [12]. Не исключено, что из-
менение титина приводит в  конечном счете к  по-
вышению экспрессии кальсарцина-2, способствует
стабилизации быстрого миозинового фенотипа и пре-
дотвращает любую трансформацию в  медленную
сторону. Однако повышенной экспрессии гена каль-
сарцина недостаточно для полного ингибирования
фосфатазной активности кальцинейрина. Известно,
что кальсарцин-2 может быть иммобилизован на ци-
тоскелетных компонентах Z-диска – α-актининах-2
и -3, причем иммобилизация на α-актинине-2 оказы-
вается более устойчивой [13]. Поэтому в отсутствие
гена α-актинина-3 или при его дефиците кальсарцин
устойчиво иммобилизуется, и в волокне реализуется
медленный фенотип (рис. 3).
Дефосфорилирование сигнального белка GSK-3β
(киназа гликогенсинтазы) способствует экспорту
NFAT из ядра и сдвигает равновесие в сторону «бы-
стрых» изоформ [14] (рис. 2). При этом ингибирую-
щая активность GSK-3β может супрессироваться
оксидом азота через сGMP-путь [15].
Другой механизм регуляции миозинового фено-
типа, также кальций-зависимый, реализуется через
киназную активность кальций-кальмодулин-киназы кальцинейрин кальцинейрин
(неактивный) (активный)
(СаМК). При активации комплексом кальций-каль-
модулин этот фермент фосфорилирует гистонде-
ацетилазу 4 (HDAC4), не позволяя ей войти в про-
странство миоядра [16]. При низкой концентрации
комплекса кальций-кальмодулин и соответственно α-актинин-2 α-актинин-3 кальсарцин-2
низкой киназной активности CaMK HDAC4 оказы-
вается недофосфорилированной, и часть ее моле- Рис. 3. Схема депонирования кальсарцина в структуре
кул проникает в миоядра [17]. В миоядрах HDAC4 α-актинина-2 и -3. (По Seto и соавт. в модификации
деацетилирует не  только гистон H3, но  и  транс- [13]). Пояснения в тексте
крипционный фактор MEF-2, взаимодействующий
с промотором гена myf7 (т.е. гена ТЦМ Iβ) [17]. Это
приводит к снижению как общей транскрипционной
активности генома, так и экспрессии ТЦМ Iβ (рис. 4). ацетилазы HDAC4 и 5, что существенно облегчает
Интересно, что и в этом случае существует «сдержи- экспрессию «медленной» изоформы ТЦМ и ряда ге-
вающий» механизм: HDAC4 может быть убиквити- нов, контролирующих регуляторные белки окисли-
нирована и разрушена. При этом сохраняется мед- тельного метаболизма [20, 21]. При этом активность
ленный характер миозинового фенотипа [18]. АМПК может модулироваться (стимулироваться)
Соотношение фосфорилированных и  нефосфо- оксидом азота [22].
рилированных макроэргических фосфатов, другой Еще один механизм модуляции миозинового фено-
физиологический триггер сигнальных процессов, типа обеспечивает регуляцию экспрессии гена ТЦМ
регулирует активность АМP-зависимой протеин- Iβ (ген myh7) по типу положительной обратной связи
киназы (АМПК), контролирующей основные пути с участием микроРНК. Кроме основного гена ТЦМ
энергетического метаболизма мышечного волокна Iβ (ген myh7), геном млекопитающих содержит ген
[19]. Кроме того, АМПК фосфорилирует гистонде- myh7b (myh14), который экспрессируется в скелет-

ТОМ 8 № 4 (31) 2016 | ACTA NATURAE | 55


ОБЗОРЫ

Рис. 4. Схема функционирования сигнального пути кальций-кальмодулин-киназа/гистондеацетилаза 4/5 (по


Liu и соавт. [17] с модификациями). HDAC – гистондеацетилаза, CaMK – кальций-кальмодулин-киназа, MEF-2 –
транскрипционный фактор (myocyte enhancement factor)

ной мышце взрослых млекопитающих в виде мРНК; МИОЗИНОВЫЙ ФЕНОТИП В УСЛОВИЯХ


на  уровне белка этот ген экспрессируется только ГРАВИТАЦИОННОЙ РАЗГРУЗКИ
в экстраокулярной мышце [23]. Однако его интро- Изменения миозинового фенотипа волокон при гра-
ны кодируют микроРНК miR-499. Экспрессию гена витационной разгрузке зарегистрированы во мно-
myh7b стимулирует miR-208b, кодируемая интро- гих лабораториях, в  частности, обнаружено, что
ном основного гена медленного миозина myh7. В свою в m. soleus задних конечностей крыс при вывешива-
очередь, miR-499 препятствует экспрессии специфи- нии (рис. 6) увеличивается содержание (%) волокон
ческих блокаторов промотора гена myh7 (Sox6, Pur-β типа II и уменьшается доля волокон типа I [27–30].
и Thrap1) [24] (рис. 5). Интересно, что экспрессия гена После семидневного космического полета наблю-
myh7b стимулируется при сверхэкспрессии MEF-2 дали сдвиг соотношения типов волокон от «медлен-
(основного транскрипционного стимулятора ТЦМ ных» к «быстрым» в m. soleus и m. extensor digitorum
Iβ) [25]. Это предполагает, что при повышении кон- longus крыс [31, 32]. В 12.5–14-дневном полете обна-
центрации комплекса кальций/кальмодулин MEF-2, ружено снижение на 20–25% содержания волокон
который может дефосфорилироваться кальцинейри- типа I в m. soleus и m. adductor longus [33, 34]. Нами
ном [26], проникает в ядро и регулирует экспрессию впервые выявлено увеличение относительного содер-
myh7. Он одновременно стимулирует синтез miR- жания волокон типа II в m. soleus и m. vastus lateralis
499, не допускающей блокаду экспрессии ТЦМ Iβ у обезьян после 12.5-суточного космического полета
[25]. Таким образом, экспрессия miR-499 и miR-208b на биоспутнике «КОСМОС-2229» [35]. В тех случаях,
обеспечивает беспрепятственный синтез медленного когда сдвиг соотношения волокон не удавалось об-
миозина при наличии соответствующего физиологи- наружить с помощью окраски на миофибриллярную
ческого стимула (ионов кальция). АТР-азу, как правило, наблюдалось увеличение ко-

56 | ACTA NATURAE | ТОМ 8 № 4 (31) 2016


ОБЗОРЫ

Myh6 Рис. 5. Уча-


(ТЦМ Iα) стие микроРНК
в регуляции
экспрессии ТЦМ
Iβ (по McCarthy
и соавт. [25]).
Пояснения в тек-
MEF-2 сте
miR-208

Myh7
(ТЦМ Iβ) Thrap1 Myh7b
Sox6 miR-499
Рur-β

miR-208b

личества волокон, реагирующих с антителами про- строго фенотипа в условиях разгрузки достигается
тив «быстрого» миозина, и уменьшение содержания лишь в части трансформированных волокон.
волокон, реагирующих с антителами против «мед-
ленного» миозина [36–41]. С помощью электрофореза НЕЙРОНАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ
в опытах с вывешиванием обнаружено появление но- МИОЗИНОВОГО ФЕНОТИПА В УСЛОВИЯХ
вой изоформы тяжелых цепей миозина – 2d, или 2x ГРАВИТАЦИОННОЙ РАЗГРУЗКИ
[40]. Неоднократно при вывешивании или после кос- Ряд наблюдений свидетельствует о том, что устра-
мического полета выявляли увеличение доли воло- нение опорной афферентации является основным
кон, содержащих как «медленные», так и «быстрые» механизмом, приводящим к «отключению» электри-
формы тяжелых цепей миозина [37, 41]. Уменьшение ческой активности двигательных единиц постураль-
доли волокон, экспрессирующих «медленную» изо- ной мышцы в условиях гравитационной разгрузки
форму ТЦМ, и увеличение доли волокон, экспресси- (для обзора см. [44]). Применение механической сти-
рующих «быстрые» изоформы, наблюдали и в пробах муляции опорных зон стопы в этих условиях позво-
m. soleus, взятых у астронавтов после 6-месячного ляет поддерживать нормальный уровень электриче-
полета [42]. Сдвиг соотношения изоформ ТЦМ в «бы- ской активности постуральной мышцы. Интересно,
струю» сторону обнаружен в  m. vastus lateralis что  применение механической стимуляции опор-
у астронавтов после 11-суточного полета при помощи ных зон стопы на фоне экспозиции в условиях «су-
электрофоретического анализа [43]. В нашей лабора- хой» иммерсии позволило избежать снижения доли
тории уменьшение доли волокон с ТЦМ «медленно- «медленных» волокон [44, 45]. При  вывешивании
го» типа в m. soleus наблюдали уже после 7-суточной крыс, у которых подошва одной из задних ног вза-
экспозиции в условиях «сухой» иммерсии [44, 45]. имодействовала с искусственной опорой, в m. soleus
Интересно, что выраженность трансформации мио- этой ноги, в отличие от контралатеральной конеч-
зинового фенотипа в быструю сторону, как правило, ности, не наблюдалась трансформация миозинового
не превышает 15–20% волокон, тогда как другие эф- фенотипа в быструю сторону [46]. Низкочастотная
фекты мышечной разгрузки затрагивают большин- хроническая электростимуляция m. soleus крысы
ство волокон данной мышцы. Этот факт заставляет на  фоне традиционной модели вывешивания так-
предположить, что окончательная стабилизация бы- же позволяет предотвратить трансформацию мио-

ТОМ 8 № 4 (31) 2016 | ACTA NATURAE | 57


ОБЗОРЫ

зинового фенотипа [47, 48]. Такие же эффекты на-


блюдали и  при  хроническом растяжении мышцы
или при использовании резистивных упражнений
на фоне гравитационной разгрузки (вывешивание
или 84-суточная гипокинезия) [49–51]. Результаты
этих работ свидетельствуют о том, что низкоинтен-
сивная мышечная активность и  резистивные воз-
действия предотвращают изменение миозинового
фенотипа. На основе приведенных наблюдений мож-
но предположить, что сдвиг миозинового фенотипа
при  гравитационной разгрузке обусловлен, в  том
числе, изменениями нейронального контроля актив-
ности двигательных единиц. Действительно, в экс-
периментах с трехсуточной сухой иммерсией у чело-
века обнаружена инактивация двигательных единиц
Рис. 6. Метод вывешивания крыс по Ильину–Новикову
медленного типа [52]. Эти результаты подтверждены в модификации Morey-Holton
в экспериментах с регистрацией электрической ак-
тивности m. soleus и быстрых синергистов у Macaca
mulatta в космическом полете [53] и при вывешива-
нии крыс, а также их экспозиции в условиях поле- рецепторов с помощью инъекции арсенилата [59].
та по параболе Кеплера [54]. Можно предположить, После месячной адаптации крыс к вестибулярной
что именно «отключение» медленных двигательных деафферентации в m. soleus наблюдали уменьшение
единиц приводит к изменению миозинового фенотипа доли волокон, экспрессирующих ТЦМ Iβ, и площади
во всех перечисленных случаях. Подтверждением их поперечного сечения, а также увеличение доли
этой гипотезы могут служить результаты, получен- волокон, экспрессирующих быстрые изоформы ТЦМ.
ные на модели «спинальной изоляции», при которой Привлекает внимание внешнее сходство обнаружен-
перерезают все афферентные и  нисходящие вхо- ного феномена и трансформации миозинового фено-
ды в поясничный отдел спинного мозга при интакт- типа в космическом полете. Они указывают на воз-
ных моторных окончаниях. В этих экспериментах можность того, что  функциональные изменения
при полном «отключении» спинальных мотонейро- вестибулярного аппарата в условиях невесомости
нов наблюдается сдвиг миозинового фенотипа в «бы- могут способствовать изменению характера экспрес-
струю» сторону [55]. Повышение устойчивости по- сии миозиновых изоформ. Эта точка зрения доста-
зных синергий у животных с помощью хронической точно уязвима. Во-первых, трансформация миози-
подачи карбохолина в структуры стриопаллидума нового фенотипа в медленную сторону наблюдается
в условиях вывешивания сопровождалось даже уве- и в наземных моделях невесомости, когда функция
личением доли волокон медленного типа в m. soleus вестибулярного аппарата изменена незначительно
[56]. Отключение афферентной активности m. tibialis (см. выше). Во-вторых, аналогичные исследования,
anterior, антагонисте m. soleus, на фоне вывешива- проведенные с использованием хирургической ве-
ния с помощью тенотомии позволяло предотвратить стибулярной деафферентации (лабиринтэктомии),
увеличение доли волокон быстрого типа в камбало- привели к изменениям противоположной направлен-
видной мышце крысы [57]. Можно себе представить, ности в m. soleus животных. Обнаружен сдвиг миози-
что  при  гравитационной разгрузке активация m. нового фенотипа m. soleus в сторону увеличения доли
tibialis anterior [58] или уменьшение интенсивности медленных волокон [60, 61]. К сожалению, приведен-
возбуждающих стриопаллидарных влияний [56] обу- ными публикациями исчерпываются наши знания
словливают снижение импульсной активности «мед- о вестибулярных влияниях на миозиновый фенотип
ленных» двигательных единиц m. soleus и тем самым постуральной мышцы. Очевидно, вопросов остается
приводят к изменению миозинового фенотипа ее во- гораздо больше, чем ответов. Дальнейшие исследо-
локон. вания помогут ликвидировать белые пятна в этой об-
Другой гипотетический нейрофизиологический ласти знания.
механизм инактивации двигательных единиц m. so-
leus в условиях микрогравитации обсуждается в свя- ЭКСПРЕССИЯ МИОЗИНОВЫХ ГЕНОВ В УСЛОВИЯХ
зи с изучением мышечных эффектов вестибулярной ГРАВИТАЦИОННОЙ РАЗГРУЗКИ
деафферентации животных. С этой целью были про- В начале обзора сказано, что изменения миозиново-
ведены опыты с деафферентацией вестибулярных го фенотипа при функциональной разгрузке (disuse)

58 | ACTA NATURAE | ТОМ 8 № 4 (31) 2016


ОБЗОРЫ

Рис. 7. Динами-
А Б ка экспрессии
мРНК изоформ
ТЦМ в m. soleus
крысы в условиях
разгрузки (вы-
вешивания) [64]
HS3 – 3 суток
вывешивания,
HS7 – 7 суток
вывешивания,
HS14 –14 суток
вывешивания.
Данные полу-
чены методом
количественной
полимеразной
цепной реакции
в реальном вре-
В Г мени

определяются снижением экспрессии гена «медлен- пей миозина, однако скорость этого процесса варьи-
ной» изоформы ТЦМ и увеличением экспрессии ге- рует в разных исследованиях. Отмечен также ранний
нов «быстрых» изоформ ([4] и др.). Интересно просле- и существенный рост содержания в мышце мРНК,
дить за динамикой этого процесса. Stevens и соавт. кодирующих изоформы тяжелых цепей миозина
впервые показали, что уже на 4-е сутки вывеши- IIBи IId/x (рис. 7В,Г). Интересно, что после 3–4 суток
вания у крыс породы Wistar наблюдалось неболь- вывешивания в пулах отдельных волокон не находят
шое снижение содержания мРНК ТЦМ Iβ, которое ни одного «чисто» медленного волокна, т.е. в каждом
на 7-е сутки принимает форму тенденции и состав- волокне идет постепенное замещение ТЦМ Iβ изо-
ляет примерно 20% [62]. Ученым из  University of формами быстрых типов [65]. По нашим данным, ди-
California, Irwin на крысах линии Sprague-Dowley намика содержания мРНК ТЦМ IIA [66] отличает-
удалось обнаружить статистически значимое сни- ся как от динамики мРНК ТЦМ Iβ, так и ТЦМ IId/x
жение мРНК ТЦМ Iβ уже после 24 ч вывешивания и IIB. Уже после 3 суток вывешивания содержание
[63]. На крысах Wistar нами выявлено значимое сни- мРНК ТЦМ IIA демонстрирует снижение, которое
жение содержания мРНК ТЦМ Iβ на 7-е сутки вы- продолжается до 7 суток. Содержание мРНК ТЦМ
вешивания, однако некоторая тенденция к  этому IIA после 14 суток вывешивания оказывается столь
наблюдалась уже на 3-и сутки [64] (рис. 7А). Таким высоким, что не отличается от контрольных значе-
образом, во всех этих работах показано снижение ний (рис. 7Б). Итак, изменениям миозинового фено-
экспрессии мРНК медленной изоформы тяжелых це- типа при гравитационной разгрузке предшествует

ТОМ 8 № 4 (31) 2016 | ACTA NATURAE | 59


ОБЗОРЫ

изменение паттерна экспрессии мРНК, кодирующих ток. Уровень мРНК кальсарцина-2 уже на 3-и сутки
соответствующие изоформы ТЦМ, поэтому поиск мо- был в 2 раза выше, чем в контроле, и продолжал ра-
лекулярных механизмов трансформации миозиново- сти до 14 суток.
го фенотипа в большой степени сводится к изучению С учетом как опубликованных, так и собственных
механизмов регуляции экспрессии миозиновых ге- данных можно предположить, что в той части воло-
нов. кон, которая содержит значительную долю быстрых
изоформ ТЦМ, повышение экспрессии кальсарци-
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ на-2 приводит к предотвращению компенсаторно-
ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ ИЗОФОРМ ТЯЖЕЛЫХ ЦЕПЕЙ го усиления кальцинейринового пути и тем самым
МИОЗИНА В ПОСТУРАЛЬНОЙ МЫШЦЕ В УСЛОВИЯХ к стабилизации быстрого фенотипа в них. В других
РАЗГРУЗКИ волокнах (преимущественно медленных) снижение
Механизмы сдвига экспрессии генов изоформ ТЦМ экспрессии кальсарцина-1 может интенсифициро-
в быструю сторону остаются в значительной степени вать кальцинейриновый путь и тем самым стабили-
неизученными. При исследовании роли сигнальной зировать их медленный фенотип. Таким образом,
системы кальцинейрин/NFATc1 на фоне гравита- к 7-м суткам формируются устойчивые популяции
ционной разгрузки обнаружено, что через 14 суток медленных и быстрых волокон при существенном
вывешивания крыс по Morey-Holton наблюдается сдвиге в сторону волокон быстрого типа. Кроме того,
интенсивный транспорт NFATс1 в ядра волокон m. нам удалось обнаружить статистически значимое
soleus [67]. Однако содержание NFATс1 в миоядрах увеличение содержания MuRF-1 и MuRF-2 в ядер-
мышц человека после 60 суток постельной гипокине- ной фракции гомогената m. soleus после 3 суток вы-
зии существенно уменьшено [68]. Налицо явное про- вешивания, т.е. именно в тот период времени, когда
тиворечие этих данных между собой. Вопрос об ин- увеличивается экспрессия кальсарцина-2 [66]. Этот
тенсивности импорта NFAT в ядро при разгрузке феномен вместе с эффектами нокаута генов murf [11]
остается неясным. С использованием циклоспорина позволяет предположить существование причинно-
А, ингибитора дефосфорилирования NFATс1 [69, 70], следственной связи между транслокацией MuRF-1
в нашей лаборатории и в лаборатории K.M. Baldwin и  MuRF-2 в  ядра на  начальном этапе разгрузки
было показано, что экспрессия мРНК ТЦМ медлен- и усилением экспрессии кальсарцина-2.
ного типа при действии циклоспорина А, ингибитора Возможно, что  в  этих процессах важную роль
кальцинейрина, на фоне вывешивания еще больше играет «депонирование» кальсарцина в структуре
снижается. Это указывает на возможную компен- α-актинина-2. В  нашей лаборатории обнаружено
саторную функцию этого сигнального пути при раз- снижение содержания α-актинина-2 в пробах soleus
грузке. При этом различия между интенсивностью крысы после вывешивания крыс в течение 7 суток
снижения экспрессии мРНК ТЦМ медленного типа [72]. Поэтому можно представить себе освобождение
при разгрузке и в тех же условиях, но при введении связанного кальсарцина-2 вследствие деградации
циклоспорина А, невелики, хоть и  статистически α-актинина-2 в  условиях моделируемой гравита-
значимы. Сходство амплитуды изменений в этом экс- ционной разгрузки. Деградацию цитоскелета в ус-
перименте указывает на то, что снижение экспрес- ловиях разгрузки обычно приписывают кальций-
сии ТЦМ медленного типа при разгрузке в большой зависимым цистеиновым протеазам – кальпаинам.
степени обусловлено ингибированием сигнального Поэтому интересно, что при повышенной экспрессии
пути кальцинейрин/NFATc1. кальпастатина, эндогенного ингибитора кальпаинов,
Трансформация в  сторону быстрого фенотипа у вывешенных мышей не происходит трансформа-
не происходит при вывешивании мышей с нокаутом ции миозинового фенотипа в быструю сторону [73].
по  обеим убиквитинлигазам семейства MuRf [71]. Отсутствие трансформации у таких мышей может
Поэтому MuRf-зависимая экспрессия кальсарци- свидетельствовать о том, что активация кальпаинов
на-2, возможно, является важным элементом, обе- может быть одним из  факторов, способствующих
спечивающим стабилизацию быстрого миозинового трансформации миозинового фенотипа при  раз-
фенотипа при действии гипотетических механиз- грузке. Поскольку активацию кальпаинов при гра-
мов, компенсаторно направленных на  сохранение витационной разгрузке связывают с накоплением
«медленного» фенотипа. Нами впервые обнаруже- ионов кальция в миоплазме [74–76], то следует ожи-
на специ­фичная для изоформ динамика экспрессии дать, что блокирование поступления ионов кальция
мРНК кальсарцинов в ходе моделируемой гравита- в волокно при использовании нифедипина на фоне
ционной разгрузки (рис. 8) [66]. На 3-и сутки вывеши- гравитационной разгрузки приведет к  снижению
вания уровень экспрессии кальсарцина-1 был таким активности кальпаинов и  менее выраженной де-
же, как в контроле, затем снижался вплоть до 14 су- градации цитоскелетных белков. При  этом дегра-

60 | ACTA NATURAE | ТОМ 8 № 4 (31) 2016


ОБЗОРЫ

Рис. 8. Экспрессия мРНК и содержание белков семейства кальсарцинов в m. soleus крысы в условиях разгрузки
(вывешивания) [64]. HS3 – 3 суток вывешивания, HS7 – 7 суток вывешивания, HS14 – 14 суток вывешивания. Дан-
ные получены методом количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени и методом вестерн-
блотинга (третий график)

дация α-актинина-2 окажется не  столь глубокой, NFATc1 – киназы гликогенсинтазы GSK-3β, кото-
как при вывешивании без дополнительных воздей- рая при отсутствии негативного фосфорилирования
ствий, и депо кальсарцина останется полным. В этом фосфорилирует NFATc1 и способствует его экспор-
случае снижение экспрессии ТЦМ Iβ будет полно- ту из ядра [66]. Активность этого фермента может
стью или частично предотвращено. В подтверждение быть подавлена при  высоком содержании оксида
этой гипотезы нами установлено, что при хрониче- азота в волокне, который действует через гуанилат-
ском введении нифедипина не происходит трансфор- циклазный механизм [78]. Нами ранее было показа-
мации мышечных волокон m. soleus крысы при выве- но, что при гравитационной разгрузке содержание
шивании [77]. Однако механизмы участия кальпаинов оксида азота в m. soleus крысы значительно снижено
в регуляции экспрессии ТЦМ изучены недостаточно. [79]. При этом введение L-аргинина, повышающего
В 2015 году в опытах с вывешиванием крыс нам продукцию оксида азота, предотвращало снижение
удалось наблюдать активацию (т.е. уменьшение не- содержания мРНК ТЦМ Iβ. По-видимому, снижение
гативного фосфорилирования) другого эндоген- содержания оксида азота в волокне в условиях раз-
ного ингибитора сигнального пути кальцинейрин/ грузки можно рассматривать как один из факторов

ТОМ 8 № 4 (31) 2016 | ACTA NATURAE | 61


ОБЗОРЫ

стабилизации быстрого фенотипа, который действу- микроРНК miR-499 и miR-208b, а значит, возника-
ет через GSK-3β. ют условия для работы специфических блокаторов
Salanova и соавт. [68] связывают снижение интен- промотора гена myh7, т.е. для снижения экспрессии
сивности импорта NFATc1 в миоядра при функци- медленного миозина [25]. С этими данными согласу-
ональной разгрузке с действием другого механиз- ются и результаты группы Tsika, свидетельствую-
ма: с  уменьшением экспрессии каркасного белка щие о повышении экспрессии блокаторов промотора
Homer-1, которое наблюдалось в m. soleus и m. vastus гена myh7, Рur-α, Рur-β и SP3 и их связывании со
lateralis человека после длительной постельной ги- специфическими сайтами на промоторе в условиях
покинезии. В этой работе функция Homer-1 описа- вывешивания [88, 89]. Эти процессы могут быть ре-
на как функция каркасного обеспечения сближения зультатом снижения экспрессии гена myh7b и miR-
и взаимодействия кальцинейрина и NFATc1 в пост- 499. О физиологических регуляторах специфических
синаптической зоне и в зоне Z-диска. Механизмы ре- блокаторов экспрессии гена myh7 и регуляторных
гуляции экспрессии этого белка не установлены. miR-499 и miR-208b известно мало.
О роли соотношения макроэргических фосфатов Приведенные в обзоре данные о регуляции экс-
в контроле миозинового фенотипа в условиях раз- прессии гена myh7, показывают, что, несмотря на из-
грузки можно судить лишь в том случае, если на том учение молекулярных механизмов, определяющих
или ином этапе процесса наблюдается значимое из- снижение экспрессии медленной изоформы ТЦМ
менение этого соотношения. Действительно, в ран- в  условиях гравитационной разгрузки, составить
них работах группы Ohira обнаружено, что после целостную картину о работе этих механизмов пока
10-суточного вывешивания крыс действительно не удается. Можно предполагать, что функциони-
повышается уровень креатинфосфата в  m. soleus рование сложной системы эндогенных ингибиторов
[80]. Оказалось, что  снижение уровня фосфори- сигнального пути кальцинейрин/NFATc1 направле-
лированных макроэргических фосфатов при  вве- но на преодоление компенсаторных ответов мышцы
дении β-гуанидинпропионовой кислоты предот- и стабилизацию быстрого фенотипа. В то же время
вращает трансформацию миозинового фенотипа неизвестно, какие эпигеномные процессы запускают
в  быструю сторону у  вывешенных животных [81]. процесс инактивации гена myh7 и снижения экспрес-
Известно, что  действие хронического введения сии медленной изоформы ТЦМ на самой начальной
β-гуанидинпропионовой кислоты реализуется че- стадии гравитационной разгрузки в течение первых
рез АМПК-зависимые сигнальные механизмы [82]. 24 ч.
Как  меняется активность АМПК в  условиях раз- Еще меньше известно о  том, какие механизмы
грузки не  было известно до  недавнего времени. стимулируют работу промоторов генов «быстрых»
Результаты двух работ в этой области явно противо- изоформ ТЦМ. Предполагают, что в отсутствие сти-
речат друг другу [83, 84]. В нашей лаборатории по- муляторов «медленной» изоформы ТЦМ связыва-
казано, что при гравитационной разгрузке с исполь- ние ДНК с транскрипционным регулятором MyoD
зованием классической модели «сухой» иммерсии усиливает экспрессию генов «быстрого» миозина
в течение 3 суток в m. soleus человека наблюдает- [90]. При этом у вывешенных животных с нокаутом
ся глубокое снижение уровня фосфорилирования MyoD не  происходит трансформации в  быструю
АМПК [85]. Предполагают, что основным механиз- сторону [91]. Этот факт позволяет предположить,
мом влияния АМПК на экспрессию генов является что MyoD существенно влияет на экспрессию генов
фосфорилирование/дефосфорилирование молекул быстрых изоформ ТЦМ при  гравитационной раз-
HDAC. Можно предположить, что их действие (де- грузке. Интересно, что  стимулирующее действие
ацетилирование гистона Н3 и  транскрипционного MyoD на экспрессию «быстрых» изоформ миозина
фактора MEF-2) должно проявляться в условиях мо- ингибируется NFATc1 [92]. Другой механизм ре-
делируемой гравитационной разгрузки. И действи- ципрокной регуляции характерен для экспрессии
тельно, при  вывешивании крыс повышается аце- ТЦМ IIA, с одной стороны, и IId/x и IIB, с другой.
тилирование гистона H3 в локусе генов «быстрых» Обнаружено, что при спинальной изоляции экспрес-
изоформ миозина [86]. Совсем недавно обнаружили, сия ТЦМ IIA снижается, а ТЦМ IId/x повышается
что при действии классического ингибитора HDAC [93]. Аналогичный феномен мы наблюдали на ранней
на фоне вывешивания крыс в m. soleus волокна мед- стадии гравитационной разгрузки в экспериментах
ленного типа не трансформируются в быстрые [87]. с вывешиваниием крыс [66]. Установлено, что сра-
В условиях разгрузки модулируется и механизм зу за геном ТЦМ IIA располагается промотор гена
микроРНК-зависимой регуляции экспрессии миози- ТЦМ IId/x, транскрипция с которого осуществля-
нового гена (см. «Введение»). В камбаловидной мыш- ется в двух направлениях. Транскрипция со смыс-
це крыс при  вывешивании снижается экспрессия ловой цепи запускает транскрипцию гена IIx, с ком-

62 | ACTA NATURAE | ТОМ 8 № 4 (31) 2016


ОБЗОРЫ

плементарной цепи синтезируется антисмысловая ния структуры и метаболизма мышечных волокон


РНК, которая приводит к разрушению мРНК ТЦМ медленного и быстрого типов. В элегантной работе
IIA [93]. Таким образом, активация экспрессии гена группы Ohira [94] показано, что денервация m. so-
«быстрой» изоформы миозина вызывает снижение leus у вывешенных крыс не приводит к нарастанию
экспрессии гена ТЦМ IIA. атрофических изменений, т.е. к редукции площади
поперечного сечения волокон. При тех же условиях
ЗАКЛЮЧЕНИЕ атрофия m. plantaris была существенно меньше, чем
Регуляция экспрессии миозиновых генов интенсив- в m. soleus, но была намного более выраженной, если
но изучается в настоящее время, однако ясное пред- мышца при этом еще и денервировалась. Из этого
ставление о давно известном и неразгаданном до сих следует, что нейротрофические неимпульсные вли-
пор феномене изменения характера экспрессии этих яния в быстром волокне эффективно предотвраща-
генов в условиях гравитационной разгрузки отсут- ют интенсивное развитие атрофических процессов.
ствует. Ответы на основные вопросы, касающиеся Эта стратегия не характерна для волокон медленного
описываемого феномена, должны быть получены типа, поддержание структуры которых полностью
в ближайшем будущем. Адаптивное значение транс- определяется интенсивностью и длительностью со-
формации мышечных волокон в условиях гравита- кратительной деятельности. Можно предположить,
ционной разгрузки в многочисленных публикациях, что трансформация миозинового фенотипа медлен-
связанных с этой проблемой, не затрагивается. В ус- ных волокон, превращающая их в быстрые, позво-
ловиях гипогравитации «отключаются» преимуще- ляет увеличить количество волокон, сохраняющих
ственно постуральные экстензоры, прежде всего m. объем миофибриллярного аппарата в условиях без-
soleus, а в ней – волокна, экспрессирующие медлен- деятельности за счет нейротрофических влияний.
ную изоформу ТЦМ и, следовательно, реализующие
медленный «тонический» режим сократительной Я чрезвычайно признателен своему учителю
активности. Изменение характера постуральных И.Б. Козловской, в совместной работе
синергий в условиях реальной и моделируемой не- и в творческом общении с которой сформировался
весомости приводит к  устранению «тонического» мой интерес к обсуждаемой здесь теме.
компонента двигательной функции. Поэтому сдвиг Хотелось бы также выразить благодарность
миозинового фенотипа в  быструю сторону может С.А. Тыганову за помощь в подготовке рукописи
быть составной частью таких адаптивных перестро- к печати.
ек двигательного аппарата млекопитающих. Другой
взгляд на адаптивное значение сдвига миозиново- Работа поддержана грантом Российского научного
го фенотипа основан на известных различиях тро- фонда № 14-15-00358.
фических механизмов, т.е. механизмов поддержа-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 12. Lange S., Xiang F., Yakovenko A., Vihola A., Hackman P.,
1. Ranvier L. // CR Acad. Sci. Paris. 1873. V. 77. P. 1030–1034. Rostkova E., Kristensen J., Brandmeier B., Franzen G., Hed-
2. Schiaffino S., Reggiani C. // Physiol. Rev. 2010. V. 91. P. 1447– berg B., et al. // Science. 2005. V. 308. P. 1599–1603.
1531. 13. Seto J.T., Quinlan K.G., Lek M., Zheng X.F., Garton F.,
3. Burke R.E. // J. Physiol. 1967. V. 193. № 1. P. 141–160. MacArthur D.G., Hogarth M.W., Houweling P.J., Gregorevic P.,
4. Pette D. // Skeletal muscle plasticity in health and disease / Turner N., Cooney G.J., Yang N., North K.N. // J. Clin. Invest.
Eds Bottinelli R., Reggiani C. Springer, 2006. P. 1–27. 2013. V. 123. № 10. P. 4255–4263.
5. Tavi P., Westerblad H. // J. Physiol. 2011. V. 589. Pt 21. 14. Shen T., Cseresnyes Z., Liu Y., Randall W.R., Schneider M.F.
P. 5021–5031. // J. Physiol. 2007. V. 579. № 2. P. 535–551.
6. Chin E.R. // Exerc. Sport Sci. Rev. 2010. V. 38. № 2. P. 76–85. 15. Martins K.J., St-Louis M., Murdoch G.K., MacLean I.M.,
7. Schiaffino S.// Acta Physiol. (Oxf.). 2010. V. 199. № 4. McDonald P., Dixon W.T., Putman C.T., Michel R.N. // J.
P. 451–463. Physiol. 2012. V. 590. № 6. P. 1427–1442.
8. Shen T., Liu Y., Contreras M., Hernández-Ochoa E.O., Randall 16. Liu Y., Shen T., Randall W.R., Schneider M.F. // J. Muscle
W.R., Schneider M.F. // Histochem. Cell Biol. 2010. V. 134. № 4. Res. Cell Motility. 2005. V. 26. P. 13–21.
P. 387–402. 17. Liu Y., Randall W.R., Martin F. Schneider M.F. // J. Cell Biol.
9. Frey N., Frank D., Lippl S., Kuhn C., Kögler H., Barrientos T., 2005. V. 168. № 6. P. 887–897.
Rohr C., Will R., Müller O.J., Weiler H., Bassel-Duby R., Katus 18. Potthoff M.J., Wu H., Arnold M.A., Shelton J.M., Backs J.,
H.A., Olson E.N. // J. Clin. Invest. 2008. V. 118. P. 3598–3608. McAnally J., Richardson J.A., Bassel-Duby R., Olson E.N. // J.
10. Frey N., Richardson J.A., Olson E.N. // Proc. Natl. Acad. Sci. Clin. Invest. 2007. V. 117. P. 2459–2467.
USA. 2000. V. 97. P. 14632–14637. 19. Sanchez A.M., Candau R.B., Csibi A., Pagano A.F., Raibon
11. Moriscot A., Baptista I.L., Bogomolovas J., Krohne C., Hirner A., Bernardi H. // Amer. J. Physiol. Cell Physiol. 2012. V. 303.
S., Granzier H., Labeit S. // J. Struct. Biol. 2010. V. 170. № 2. № 5. P. C475–485.
P. 344–353. 20. Röckl K.S., Hirshman M.F., Brandauer J., Fujii N.,

ТОМ 8 № 4 (31) 2016 | ACTA NATURAE | 63


ОБЗОРЫ

Witters L.A., Goodyear L.J. // Diabetes. 2007. V. 56. № 8. 2002. V. 87. № 2. P. 120–126.
P. 2062–2069. 47. Leterme D., Falempin M. // Pflug. Arch. 1994. V. 426.
21. McGee S.L., Hargreaves M. // Clin. Sci. (London). 2010. P. 155–160.
V. 118. № 8. P. 507–518. 48. Dupont E., Cieniewski-Bernard C., Bastide B., Stevens L.
22. Lira V.A., Brown D.L, Lira A.K., Kavazis A.N., Soltow Q.A., // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2011. V. 300. P.
Zeanah E.H., Criswell D.S. // J. Physiol. 2010. V. 588. № 18. R408–R417.
P. 3551–3566. 49. Falempin M., Mounier Y. // Acta Astronautics. 1998. V. 42. №
23. Rossi A.C., Mammucari C., Argentini C., Reggiani C., Schiaf- l–8. P. 489–501.
fino S. // J. Physiol. 2010. V. 588. № 2. P. 353–364. 50. Подлубная З.А., Вихлянцев И.М., Мухина А.М., Немиро-
24. Van Rooij E.,Quiat D., Johnson B.A., Sutherland L.B., Qi X., вская Т.Л., Шенкман Б.С. // Биофизика. 2004. Т. 49. Вып. 3.
Richardson J.A., Kelm R.J.Jr., Olson E.N. // Dev. Cell. 2009. С. 424–429.
V. 17. P. 662–673. 51. Gallagher P., Trappe S., Harber M., Creer A., Mazzetti S.,
25. McCarthy J.J., Esser K.A., Peterson C.A., Dupont-Versteeg- Trappe T., Alkner B., Tesch P. //Acta Physiol. Scand. 2005.
den E.E. // Physiol. Genomics. 2009. V. 39. № 3. P. 219–226. V. 185. P. 61–69.
26. Dunn S.E., Simard A.R., Bassel-Duby R., Williams R.S., Mi- 52. Киренская А.В., Козловская И.Б., Сирота М.Г. // Физиол.
chel R.N. // J. Biol. Chem. 2001. V. 276. № 48. P. 45243–45254. человека. 1986. Т. 12. № 1. С. 617–632.
27. Templeton G.H., Sweeney H.L., Timson B.F., Padalino M., 53. Roy R.R., Hodgson J.A, Aragon J., Day M.K., Kozlovskaya I.,
Dudenhoeffer G.A. // J. Appl. Physiol. (1985). 1988. V. 65. № 3. Edgerton V.R. // J. Gravit. Physiol. 1996. V. 3. № 1. P. 11–15.
P. 1191–1195. 54. Kawano F., Nomura T., Ishihara A., Nonaka I., Ohira Y. //
28. Desplanches D., Mayet M.H., Sempore B., Flandrois R. //J. Neurosci. 2002. V. 114. № 4. P. 1133–1138.
Appl. Physiol. (1985). 1987. V. 63. № 2. P. 558–563. 55. Huey K.A., Roy R.R., Baldwin K.M., Edgerton V.R. // Muscle
29. Riley D.A., Slocum G.R., Bain J.L., Sedlak F.R., Sowa T.E., Mel- Nerve. 2001. V. 24. № 4. P. 517–526.
lender J.W. // J. Appl. Physiol. (1985). 1990. V. 69. № 1. P. 58–66. 56. Шенкман Б.С., Шаповалова К.Б., Мухина А.М., Козлов-
30. Desplanches D., Kayar S.R., Sempore B., Flandrouis R., Hop- ская И.Б., Немировская Т.Л., Камкина Ю.В. // ДАН. 2006.
peler H. // J. Appl. Physiol. (1985). 1990. V. 69. № 2. P. 504–508. Т. 407. № 6. С. 842–844.
31. Martin T.P., Edgerton V.R., Grindeland R.E. // J. Appl. 57. Шенкман Б.С., Немировская Т.Л., Мухина А.М., Подлуб-
Physiol. (1985). 1988. V. 65. № 5. P. 2318–2325. ная З.А., Вихлянцев И.М., Ардабьевская А.В., Козловская
32. Desplanches D., Mayet M.H., Ilyina-Kakueva E.I., Sempore И.Б., Григорьев А.И. // ДАН. 2005. Т. 400. № 6. С. 840–843.
B., Flandrois R. // J. Appl. Physiol. (1985). 1990. V. 68. № 1. 58. Юганов Е.М., Касьян И.И., Черепахин М.А., Горшков А.И.
P. 48–52. // Пробл. косм. биол. 1962. Т. 2. С. 206–214.
33. Desplanches D., Mayet M.H., Ilyina-Kakueva E.I., Frutoso J., 59. Luxa N., Salanova M., Schiffl G., Gutsmann M., Besnard S.,
Flandrois R. // Eur. J. Appl. Physiol. 1991. V. 63. P. 288–292. Denise P., Clarke A., Blottner D. // J. Vestib. Res. 2013. V. 23.
34. Miu B., Martin T.P., Roy R.R., Oganov V.S., Ilyina-Kakueva P. 187–193.
E.I., Marini J.F., Leger J.J., Bodine-Fowler S., Edgerton V.R. // 60. Fuller Ch. // XII Conf. on space biology and aerospace medi-
FASEB J. 1990. V. 4. P. 64–72. cine, Moscow. 2002. P. 449–450.
35. Shenkman B.S., Kozlovskaya I.B., Kuznetsov S.L., 61. Kasri M., Picquet F., Falempin M. // Exp. Neurol. 2004.
Nemirovskaya T.L., Desplanches D. // J. Gravit. Physiol. 1994. V. 185. № 1. P. 143–153.
V. 1. № 1. P. P64–P66. 62. Stevens L., Sultan K.R., Peuker H., Gohlsch B., Mounier Y.,
36. Baldwin K.M., Herrick R., Ilyina-Kakueva E.I., Oganov V.S. Pette D. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 1999. V. 46. P. 1044–1049.
// FASEB J. 1990. V. 4. P. 79–83. 63. Giger J.M., Bodell P.W., Zeng M., Baldwin K.M., Haddad F. //
37. Ohira Y., Jiang B., Roy R.R., Oganov V., Ilyina-Kakueva E., J. Appl. Physiol. (1985). 2009. V. 107. № 4. P. 1204–1212.
Marini J.F., Edgerton V.R. // J. Appl. Physiol. (1985). 1992. V. 73. 64. Шенкман Б.С., Ломоносова Ю.Н. // ДАН. 2014. Т. 459. № 6.
№ 2. Suppl. P. 51S–57S. C. 759–761.
38. Guezennec C.Y., Gilson E., Serrurier B. // Eur. J. Appl. 65. Stevens L., Gohlsch B., Mounier Y., Pette D. // FEBS Lett.
Physiol. 1990. V. 60. № 6. P. 430–435. 1999. V. 463. P. 15–18.
39. Campione M., Ausoni S., Guezennec C., Shiaffino S. // J. 66. Lomonosova Y.N., Turtikova O.V., Shenkman B.S. // J.
Appl. Physiol. 1993. V. 74. № 3. P. 1156–1160. Muscle Res. Cell Motility. 2016. V. 37. № 1. P. 7–16. doi: 10.1007/
40. Takahashi H., Wada M., Katsuta S. // Acta Physiol. Scand. s10974-015-9428-y.
1991. V. 143. № 1. P. 131–132. 67. Dupont-Versteegden E.E., Knox M., Gurley C.M., Houle J.D.,
41. Thomason D., Morrison P.R., Oganov V., Ilyina-Kakueva E.I., Peterson C.A. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2002. V. 282. P.
Booth F.W., Baldwin K.M. // J. Appl. Physiol. 1992. V. 73. № 2. C1387–C1395.
Suppl. P. 90S–93S. 68. Salanova M., Bortoloso E., Schiffl G., Gutsmann M., Belavy´
42. Trappe S., Costill D., Gallagher P., Creer A., Peters J.R., D.L., Felsenberg D., Sandra Furlan S., Volpe P., Blottner D. //
Evans H., Riley D.A., Fitts R.H. // J. Appl. Physiol. (1985). 2009. FASEB J. 2011. V. 25. P. 4312–4325.
V. 106. № 4. P. 1159–1168. 69. Ломоносова Ю.Н., Шенкман Б.С., Немировская Т.Л. // Рос.
43. Zhou M.Y., Klitgaard H., Saltin B., Roy R.R., Edgerton V.R., физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2009. Т. 95. № 9. С. 969–974.
Gollnick P.D. // J. Appl. Physiol. (1985). 1995. V. 78. № 5. 70. Pandorf C.E., Jiang W.H., Qin A.X., Bodell P.W., Baldwin
P. 1740–1744. K.M., Haddad F. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp.
44. Григорьев А.И., Козловская И.Б., Шенкман Б.С. // Рос. Physiol. 2009. V. 297. № 4. P. R1037–R1048.
физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2004. Т. 90. № 5. С. 508–521. 71. Labeit S., Kohl C.H., Witt C.C., Labeit D., Jung J., Granzier H.
45. Шенкман Б.С., Подлубная З.А., Вихлянцев И.М., Литви- // J. Biomed. Biotechnol. 2010. V. 2010. Article 693741.
нова К.С., Удальцов С.Н., Немировская Т.Л., Лемешева Ю.С., 72. Мирзоев Т.М., Шенкман Б.С., Ушаков И.Б., Огнева И.В. //
Мухина А.М., Козловская И.Б. // Биофизика. 2004. Т. 49. ДАН. 2012. Т. 44. № 2. С. 216–218.
Вып. 5. С. 881–890. 73. Tidball J.G.., Spencer M.J. // J. Physiol. 2002. V. 545. № 3.
46. Nemirovskaya T.L., Shenkman B.S. // Eur. J. Appl. Physiol. P. 819–828.

64 | ACTA NATURAE | ТОМ 8 № 4 (31) 2016


ОБЗОРЫ

74. Ingalls C.P., Warren G.L., Armstrong R.B. //J. Appl. Physiol. R.E., Wade C.E., Graves L.M. //J. Appl. Physiol. 2005. V. 99.
1999. V. 87. № 1. P. 386–390. P. 2181–2188.
75. Ingalls C.P., Wenke J.C., Armstrong R.B. // Aviat. Space 85. Vilchinskaya N.A., Mirzoev T.M., Lomonosova Y.N., Ko-
Environ. Med. 2001. V. 72. № 5. P. 471–476. zlovskaya I.B., Shenkman B.S. // J. Musculoskelet. Neuronal
76. Kandarian S.C., Stevenson E.J. // Exerc. Sport Sci. Rev. Interact. 2015. V. 15. № 3. P. 286–293.
2002. V. 30. № 3. P. 111–116. 86. Pandorf C.E., Haddad F., Wright C., Bodell P.W., Baldwin
77. Мухина А.М., Алтаева Э.Г., Немировская Т.Л., Шенкман K.M. // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2009. V. 297. P. C6–C16.
Б.С. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2006. Т. 92. 87. Dupré-Aucouturier S., Castells J., Freyssenet D., Desplanch-
№ 11. С. 1285–1295. es D. // J. Appl. Physiol. 2015. V. 119. P. 342–351.
78. Drenning J.A., Lira V.A., Simmons C.G., Soltow Q.A., Sell- 88. Tsika G., Ji J., Tsika R. // Mol. Cell. Biol. 2004. V. 24. № 24.
man J.E., Criswell D.S. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2008. P. 10777–10791.
V. 294. P. 1088–1095. 89. Ji J., Tsika G.L., Rindt H., Schreiber K.L., McCarthy J.J.,
79. Ломоносова Ю.Н., Каламкаров Г.Р., Бугрова А.Е., Шевчен- Kelm R.J., Jr., Tsika R. // Mol. Cell. Biol. 2007. V. 27. № 4.
ко Т.Ф., Карташкина Н.Л., Лысенко Е.А., Швец В.И., Неми- P. 1531–1543.
ровская Т.Л. // Биохимия. 2011. Т. 76. Вып. 5. С. 699–710. 90. Wheeler M.T., Snyder E.C., Patterson M.N., Swoap S.J. //
80. Wakatsuki T., Ohira Y., Yasui W., Nakamura K., Asakura Am. J. Physiol. 1999. V. 276. №. 5. Pt. 1. P. C1069–C1078.
T., Ohno H., Yamamoto M. // Jpn. J. Physiol. 1994. V. 44. № 2. 91. Seward D.J., Haney J.C., Rudnicki M.A., Swoap S.J. // Am. J.
P. 193–204. Physiol. Cell. Physiol. 2001. V. 280. № 2. P. C408–C413.
81. Matoba T., Wakastuki T., Ohira Y. // Med. Sci. Sports Exerc. 92. Ehlers M.L., Celona B., Black B.L. // Cell Rep. 2014. V. 8.
1993. V. 25. № 5. P. S157. P. 1–10.
82. Zong H., Ren J.M., Young L.H., Pypaert M., Mu J., Birnbaum 93. Pandorf C.E., Haddad F., Roy R.R., Qin A.X., Edgerton V.R.,
M.J., Shulman G.I. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. V. 99. Baldwin K.M. // J. Biol. Chem. 2006. V. 281. № 50. P. 38330–
№ 25. P. 15983–15987. 38342.
83. Han B., Zhu M.J., Ma C., Du M. // Appl. Physiol. Nutr. Metab. 94. Ohira Y., Yoshinaga T., Ohara M., Kawano F., Wang X.D.,
2007. V. 32. P. 1115–1123. Higo Y., Terada M., Matsuoka Y., Roy R.R., Edgerton V.R. //
84. Hilder T.L., Baer L.A., Fuller P.M., Fuller C.A., Grindeland Cells Tissues Organs. 2006. V. 182. № 3–4. P. 129–142.

ТОМ 8 № 4 (31) 2016 | ACTA NATURAE | 65

Оценить