Вы находитесь на странице: 1из 8

Réanimation 2002 ; 11 : 341-8

© 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés


S1624069302002542/SSU

MISE AU POINT

Fibrinolyse et fibrinogénolyse en réanimation

F. Fourrier*
Réanimation polyvalente, hôpital Roger Salengro, EA 2689, université de Lille 2, CHRU 59037 Lille cedex, France

(Reçu et accepté le 8 avril 2002)

Résumé
La fibrinolyse physiologique est l’objet d’une très fine régulation, en équilibre fragile avec la coagulation, dans un subtil
arrangement d’activateurs et d’inhibiteurs plasmatiques et cellulaires, dont le site est l’endothélium vasculaire. Elle est
sujette à bien des anomalies, constitutionnelles ou acquises, susceptibles de rompre l’équilibre coagulolytique.
La fibrinogénolyse primaire est une situation très exceptionnelle, rencontrée au cours des embolies amniotiques, des
chocs anaphylactiques graves et des morsures de serpent. Les principales situations de fibrinolyse anormale
rencontrées en réanimation sont les fibrinolyses secondaires à une activation anormale de la coagulation, évoluant,
dans le postpartum immédiat et les insuffisances hépatiques graves, vers une fibrinolyse exacerbée et responsable de
syndromes hémorragiques graves.
Le traitement des hyperfibrinolyses repose sur l’utilisation des antifibrinolytiques : aprotinine et acide tranéxamique. Ces
médicaments visent à inhiber la plasmine libre ou sa génération. Leur indication doit être posée au cours des situations
précitées, lorsqu’il existe un syndrome hémorragique non contrôlé. Le risque thrombotique de ces traitements est
pratiquement nul. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS

acide tranéxamique / antifibrinolytiques / aprotinine / fibrinogénolyse / fibrinolyse / grossesse / insuffisance


hépatique / morsures de serpent

Summary – Fibrinolysis and fibrinogenolysis in intensive care.


Fibrinolysis is normally regulated by many activators and inhibitors, in a step-wise sequence. This regulation limits the
fibrinolytic process on the blood clot and prevents its systemic dissemination.
Specific clinical situations may be followed by an overwhelming primary fibrinolytic process: amniotic fluid embolism,
anaphylactic shock and snake bites. In these cases, defibrination is caused by direct proteolysis of plasma fibrinogen.
In the most frequent cases, exaggerated fibrinolysis is due to an early activation of plasma and endothelial coagulation.
The fibrinolytic process may induce a severe haemorrhagic syndrome in the early post-partum period and in severe liver
failure. In these cases, treament with antifibrinolytics must use aprotinin or tranexamic acid to counteract plasmin
generation and effects. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS

tranexamic acid / antifibrinolytics / aprotinin / fibrinogenolysis / fibrinolysis / pregnancy / liver failure / snake bites

L’hémostase primaire et la coagulation sont indispen- fibrinolyse est une conséquence directe et souhaitable
sables à la vie. Elles permettent, par la constitution du de la coagulation, un processus physiologique qui vise à
caillot sanguin, de colmater les brèches vasculaires. La assurer la reperméabilisation des vaisseaux thrombosés

*Correspondance et tirés à part.


Adresse e-mail : f-fourrier@chru-lille.fr (F. Fourrier).
342 F. Fourrier

et la restitution ad integrum de la circulation. La fibri-


nolyse est ainsi déterminée pour agir avec retard, foca-
lisation et brièveté. Déclenchée trop tôt, elle
compromettrait l’hémostase salvatrice. Étendue trop
loin, hors du site de la thrombose, elle pourrait générer
des manifestations hémorragiques. Appliquée trop long-
temps, elle pourrait empêcher une nouvelle activation
du processus hémostatique. Pour ces raisons, elle est
l’objet d’une très fine régulation physiologique, en équi-
libre fragile avec la coagulation, dans un subtil arrange-
ment d’activateurs et d’inhibiteurs plasmatiques et
cellulaires, dont le site est l’endothélium vasculaire. Elle
est aussi sujette à bien des anomalies, constitutionnelles
ou acquises, susceptibles de rompre l’équilibre coagulo-
lytique, donc de pérenniser les thromboses lorsqu’elle Figure 1. Voies d’activation de la coagulation (d’après Boneu et
est insuffisante ou générer des hémorragies quand elle Cazenave [1]).
est excessive [1]. La compréhension des phénomènes
physiologiques est indispensable pour agir sur les nom-
breuses situations au cours desquelles se développent
mettre en évidence un processus de fibrinoformation.
des anomalies aiguës du processus fibrinolytique qui
La polymérisation des monomères de fibrine est déclen-
peuvent engager le pronostic vital en quelques heures.
chée par la transformation du domaine central de la
La présente revue envisagera successivement la physio-
molécule du fibrinogène, qui extériorise des charges
logie du système fibrinolytique, les principales situa-
électropositives après séparation des fibrinopeptides. Le
tions de fibrinolyse anormale rencontrées en
gel de fibrine formé est stabilisé par le facteur XIII,
réanimation et leur traitement. La prévention des pertes
lui-même également activé par la thrombine et qui agit
sanguines peropératoires par les antifibrinolytiques et
par formation de liaisons covalentes dans le domaine
les méthodes et les indications des traitements fibrino-
périphérique de la molécule de fibrinogène, près des
lytiques des thromboses ne seront pas abordées ici.
extrémités COOH terminales. Le caillot de fibrine est
donc un agrégat polymérisé de fibrine, accolant dans
PHYSIOLOGIE DE LA FIBRINOLYSE une sorte de réseau fibrillaire les molécules de fibrino-
gène transformées sous l’action de la thrombine [2].
La fibrinolyse est le processus qui assure la lyse du caillot Cette dernière est le déclencheur physiologique de la
de fibrine. La formation du caillot est déclenchée par fibrinoformation. La destruction ultérieure de la fibrine
l’action de la thrombine sur le fibrinogène. C’est l’acti- est assurée par le système fibrinolytique.
vation de la coagulation qui conduit à la formation de
thrombine. Celle-ci représente le médiateur-clé du pro- MÉDIATEURS DE LA FIBRINOLYSE
cessus coagulolytique. La figure 1 présente les voies ET DÉROULEMENT DES RÉACTIONS
d’activation de la coagulation plasmatique. FIBRINOLYTIQUES

Le fibrinogène Le tableau I présente les principaux médiateurs de la


fibrinolyse.
Molécule complexe synthétisée par le foie, c’est une L’acteur principal de la fibrinolyse est la plasmine,
glycoprotéine formée de l’arrangement deux à deux de molécule issue de la transformation du plasminogène
six chaînes polypeptidiques a, b, et c. Le domaine sous l’action d’activateurs spécifiques.
central de la molécule en réunit les extrémités NH2
terminales par des ponts disulfure. Les extrémités Le plasminogène
COOH des chaînes sont situées dans les zones périphé-
riques de la molécule, séparées du domaine central par C’est un zymogène, molécule inactive secrétée par le
une a-hélice, enroulant les trois chaînes. La thrombine foie, de structure particulière, par arrangement en cinq
agit sur la molécule en coupant les extrémités centrales boucles ou « kringles » d’une longue chaîne polypepti-
des chaînes a et b. Cette protéolyse conduit à l’excision dique. Les boucles portent les sites lysine de liaison à la
des fibrino-peptides FpA et FpB. Ces dérivés sont des fibrine et à l’antiplasmine. Les récepteurs au plasmino-
stigmates de l’action de la thrombine sur le fibrinogène gène sont portés par de nombreux types cellulaires :
et le dosage plasmatique du FpA peut être utilisé pour leucocytes, plaquettes, cellules endothéliales, hépatocy-
Fibrinolyse et fibrinogénolyse en réanimation 343

Tableau I. Activateurs et inhibiteurs principaux de la fibrinolyse. D-Dimères une mesure de la fibrinolyse. Ce dernier
Facteur PM Synthèse Concen- Fonction dosage ne représente qu’une mesure indirecte de la
tration fibrinoformation, à la condition que les phénomènes
mg/mL fibrinolytiques soient activés et efficaces.
Plasminogène 92 000 Foie 200 Zymogène
t-PA 68 000 Endothélium 0.005 Zymogène
u-PA 54 000 Rein 0.008 Zymogène Les activateurs physiologiques du plasminogène
alpha2- 70 000 Foie 70 Inhibiteur
antiplasmine Ce sont le t-PA (tissue-plasminogen activator) et l’u-PA
Endothélium
PAI-1 52 000 Endothélium 0.2 Inhibiteur
(uninary-plasminogen activator ou pro-urokinase). Les
Plaquettes deux molécules possèdent également une structure en
PAI-2 47 000 Placenta 18 Inhibiteur « kringles » et se transforment en molécules bi-caténaires
Macrophages sous l’influence d’activateurs divers (facteur X, kal-
likréine, plasmine elle-même).
Le t-PA est l’activateur principal. Sa synthèse endo-
tes. Ils permettent de focaliser l’activité du plasmino- théliale est augmentée par de nombreux médiateurs :
gène sur les surfaces cellulaires [3]. thrombine, catécholamines, histamine. Il protéolyse la
région terminale de la molécule de plasminogène et la
La plasmine transforme en plasmine, protéine bicaténaire dont les
deux chaînes sont reliées par un pont disulfure. Dans le
La plasmine formée provoque la protéolyse de plusieurs plasma, l’activité du t-PA sur le plasminogène est faible.
molécules impliquées dans la coagulation : facteurs V, Sa vitesse d’activation est considérablement accélérée
VIII, IX, XI, fibrinogène, fibrine et glycoprotéine Ib-IX par son adsorption sur la fibrine avec le plasminogène.
de la membrane plaquettaire. Les effets de la plasmine Ce phénomène permet de focaliser le processus de
sur les facteurs V et VIII (diminution de la thrombino- fibrinolyse sur le caillot. À ce niveau, l’activation du
formation) et sur la GpIb-IX (raccourcissement de la plasminogène par le t-PA est augmentée par la polymé-
durée de vie des plaquettes) expliquent en partie pour- risation de la fibrine. La dégradation de la fibrine
quoi les réactions fibrinolytiques s’associent à une aug- conduit ainsi à l’exposition de nouveaux sites de fixa-
mentation de l’activité anticoagulante et du risque tion pour le plasminogène, facilite l’activation du plas-
hémorragique. minogène et amplifie sa propre destruction.
La protéolyse progressive des molécules de fibrino- Inversement la liaison du facteur XIII à la fibrine mas-
gène et de fibrine conduit à la formation de produits de que les sites de fixation du t-PA et limite le processus
dégradation. Il s’agit en fait d’un mélange inhomogène fibrinolytique.
de différentes parties des molécules résultant de la pro- L’u-PA est considérée comme un activateur humoral
téolyse. de la fibrinolyse, jouant un rôle plus secondaire au
La protéolyse du fibrinogène conduit successivement niveau tissulaire. Il est formé par protéolyse de la pro-
à la formation du fragment B-b 1-42 (par excision de urokinase native d’origine épithéliale, fibroblastique et
l’extrémité NH2 terminale de la chaîne B-b), puis des placentaire. Il se lie au plasminogène pour l’activer,
fragments X, D, Y et E. Ces fragments ne sont pas mais au contraire du t-PA, il ne possède pas d’affinité
inertes et possèdent des propriétés anticoagulantes. Ils pour la fibrine.
inhibent la thrombine et empêchent la polymérisation Le système contact participe au processus fibrinolyti-
de la fibrine en formant des complexes solubles. Le que. Il peut activer directement le plasminogène. La
dosage plasmatique des complexes solubles de mono- formation de kallicréine permet l’activation de l’u-PA.
mères de fibrine reflète donc indirectement l’existence Elle conduit également à la synthèse de bradykinine qui
d’une fibrinoformation. Les effets anticoagulants des stimule la sécrétion du t-PA. Les activations pathologi-
produits de dégradation du fibrinogène sont responsa- ques de la voie intrinsèque de la coagulation sont ainsi
bles d’un allongement des temps de thrombine et de susceptibles d’être associées à de réactions fibrinolyti-
reptilase au cours des fibrinogénolyses pathologiques ques importantes.
et/ou thérapeutiques.
La protéolyse de la fibrine donne naissance à des
produits de dégradation poly- ou dimérisés, assemblage Les inhibiteurs physiologiques principaux
variable des fragments D avec les fragments X, Y et E, de la fibrinolyse
dont la quantité est appréciée par le dosage des
D-dimères. Au laboratoire, le dosage des PDF donne Il s’agit de l’alpha2-antiplasmine, des inhibiteurs de
ainsi un reflet de la fibrinogénolyse et celui des l’activateur du plasminogène de type 1 et 2 (PAI-1,
344 F. Fourrier

PAI-2) et l’inhibiteur de la fibrinolyse activé par la


thrombine (TAFI) [1-4].
L’alpha2-antiplasmine est synthétisée par le foie ; elle
inhibe la plasmine en se fixant par des liaisons covalen-
tes aux sites lysine des « kringles » de la molécule. Elle se
lie également au fibrinogène et au facteur XIII. Cette
double affinité permet de retarder l’effet du t-PA sur le
plasminogène adsorbé et assure l’inhibition de la plas-
mine libre présente dans le plasma. En revanche
l’alpha2-antiplasmine ne peut exercer son action une
fois la plasmine adsorbée sur la fibrine, puisque les sites
lysine de cette dernière sont déjà occupés par la liaison à
la fibrine. Dans le plasma, la plasmine liée à l’alpha2-
antiplasmine forme les complexes PAP dont le dosage
Figure 2. Cascade régulatrice de la fibrinolyse.
reflète l’existence d’un processus fibrinolytique évolutif.
L’alpha2-antiplasmine représente donc l’inhibiteur
principal qui évite l’extension du phénomène fibrino-
lytique à distance du caillot. Inversement, lorsque des tique des potentialités fibrinolytiques dans les minutes
caillots se sont formés dans des sites inaccessibles à la qui suivent la délivrance.
circulation (hématomes, décollements des séreuses), la Le TAFI est un inhibiteur de connaissance plus
quantité d’alpha2-antiplasmine présente au niveau du récente [5, 6]. Son fonctionnement est intimement lié à
site est insuffisante pour inhiber les réactions fibrinoly- celui du système de la protéine C. Il s’agit d’une carboxy-
tiques. Ce phénomène peut être à l’origine de syndro- peptidase, synthétisée par l’hépatocyte sous forme de
mes hémorragiques localisés. zymogène inactif. Il est activé dans un rapport de
Le PAI-1 est une glycoprotéine d’origine essentielle- concentration 100 : 2 après formation d’un complexe
ment endothéliale et hépatocytaire. Il est présent en trimoléculaire avec la thrombine et la thrombomodu-
quantité importante dans les granules a des plaquettes line endothéliale. Le TAFI s’oppose à l’action de la
et son relargage au moment de l’activation plaquettaire fibrine sur le t-PA et inhibe ainsi l’amplification du
prévient la survenue d’une fibrinolyse précoce. Il inhibe processus fibrinolytique. Le complexe thrombine-
le t-PA et l’u-PA en formant avec ces activateurs du thrombomoduline est également le facteur principal
plasminogène un complexe inactif covalent. Sa concen- d’activation de la protéine C inactive en protéine C
tration plasmatique est largement excédentaire par rap- active. La protéine C limite l’effet du TAFI sur la fibrine
port à celle des activateurs, de sorte qu’il exerce un effet et possède ainsi une activité profibrinolytique de ciné-
inhibiteur puissant sur les réactions fibrinolytiques sys- tique lente. C’est la concentration locale de thrombo-
témiques [4]. Son effet inhibiteur est considérablement moduline qui semble représenter le facteur régulateur
diminué en présence de fibrine, car le t-PA adsorbé sur de ces deux actions opposées, car à haute concentration
la fibrine ne présente plus ses sites de fixation à son elle diminue l’activation du TAFI et inversement.
inhibiteur. Inversement, plus l’agrégat de fibrine poly- Au total, la régulation de la fibrinolyse physiologique
mérisé est important et complexe, moins il est accessible est un processus complexe, véritable cascade d’activa-
à l’effet pro fibrinolytique du t-PA. Le PAI-1 fait l’objet tion et d’inhibition réciproque, qui vise essentiellement
d’une régulation physiologique particulière. Sa syn- à limiter les conséquences du processus de dégradation
thèse est considérablement augmentée par les interleu- de la fibrine au niveau du caillot sans débordement
kines (TNF, IL-1) et les lipopolysaccharides des temporel ou spatial (figure 2).
endotoxines. La grossesse normale s’accompagne d’une
augmentation progressive des taux plasmatiques de INHIBITEURS THÉRAPEUTIQUES
PAI-1, interprétée comme une préparation à l’inhibi- DE LA FIBRINOLYSE
tion des phénomènes fibrinolytiques de l’accouche-
ment. Deux médicaments sont susceptibles de corriger un
Le PAI-2 est principalement synthétisé par le pla- processus fibrinolytique : l’acide tranéxamique (Exacyl)
centa et les macrophages. C’est un inhibiteur de l’u-PA. et l’aprotinine (Trasylol, Antagosan).
Son taux plasmatique augmente progressivement au L’acide tranéxamique [7] exerce une activité antifibri-
cours de la grossesse, pour s’effondrer brutalement après nolytique par liaison avec le plasminogène au niveau
la délivrance. Cette chute soudaine des inhibiteurs de la des sites lysine. Il empêche ainsi la fixation du plasmi-
fibrinolyse est responsable de l’augmentation paroxys- nogène sur la fibrine et sa transformation en plasmine
Fibrinolyse et fibrinogénolyse en réanimation 345

sous l’influence de ses activateurs. Il exerce donc un disparaître les inhibiteurs physiologiques de la fibrino-
effet « préventif » de la formation et des effets de la lyse. Le précipité obtenu est solubilisé et coagulé. Dans
plasmine. Il exerce également un effet d’inhibition de ces conditions, le temps de lyse du caillot passe de 48 h
l’activation du complément sérique. Il est commercia- à 90 ou 120 min et ce raccourcissement est directement
lisé en comprimés, soluté buvable et soluté injectable en proportionnel à l’intensité de l’activité fibrinolytique
intraveineux dosé à 500 mg par ampoule. Par voie du plasma. Dans les situations faisant suspecter une
intraveineuse, le pic de concentration est atteint en hypofibrinolyse, le test peut être sensibilisé par une stase
quelques secondes, la demi-vie est de trois heures et le veineuse de 30 à 40 min qui vise à provoquer le relar-
temps de disparition complète de six heures. Il est gage endothélial du t-PA et donc un raccourcissement
excrété inchangé par filtration glomérulaire. La posolo- important. L’absence de raccourcissement doit alors
gie habituelle varie de 2 à 4 g par jour en deux ou trois faire suspecter un taux insuffisant de t-PA ou un excès
injections. Les doses doivent être réduites en cas d’insuf- de PAI-1. Le test est cependant peu spécifique de ces
fisance rénale. Indépendamment des conséquences de situations et son utilisation requiert des conditions de
l’inhibition du processus fibrinolytique, ses effets secon- faisabilité (repos, absence de stress) exceptionnellement
daires sont essentiellement allergiques et neurologi- présentes en réanimation.
ques : vertiges, convulsions. L’existence d’un processus d’hyperfibrinolyse conduit
L’aprotinine [8, 9] est un inhibiteur non spécifique à un raccourcissement parfois majeur du temps de lyse,
des sérine-protéases, d’origine bovine. Ce médicament dont la valeur peut approcher 5 à 10 min. L’absence de
inhibe essentiellement la trypsine, la kallicréine et la correction du raccourcissement par l’ajout d’un plasma
plasmine, dont il supprime l’activité dans le plasma ou normal, signe la présence de plasmine libre en grande
au niveau du caillot. Il est présenté en solution injecta- quantité. Certains laboratoires utilisent peu le temps de
ble dosée en unités inhibitrices (UIK : unité inhibitrice lyse en raison de sa faible sensibilité et de l’absence de
de la kallicréine ; UPE : unité de pharmacopée euro- parallélisme entre la valeur du raccourcissement et le
péenne ; UAP : unité antiplasmine). L’unité habituel- risque hémorragique. Lorsqu’il existe une fibrinolyse
lement utilisée est l’UIK, avec trois présentations à massive, la mesure de la lyse accélérée du caillot peut
100 000, 500 000 et un million d’UIK par flacon. Le être réalisée au lit du malade, en laissant coaguler du
produit est métabolisé au niveau du rein et éliminé par sang dans un tube à essai (épreuve dite des trois tubes).
voie rénale sous forme inactive, avec un temps d’élimi- Le thromboélastogramme permet également la détec-
nation moyen de 7 h. Aucune adaptation posologique tion d’un processus fibrinolytique par la mesure de
n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale. La posolo- l’amplitude maximale mais il n’est plus utilisé en rou-
gie moyenne est de 500 000 à 1 Million d’UIK injectés tine. Des procédés de mesure au lit du malade des
en intraveineuse lente, éventuellement répétées. L’apro- temps de coagulation et de lyse sont en cours de mise au
tinine est susceptible de provoquer des chocs anaphy- point mais leur sensibilité dans les situations d’hypo- ou
lactiques, dont la fréquence augmente lors d’hyperfibrinolyse a été peu étudiée.
d’administrations répétées. Lorsqu’il existe des antécé- En dehors de ces tests globaux, la mise en évidence
dents qui laissent supposer une utilisation préalable du d’un processus fibrinolytique pathologique repose
produit, il est recommandé, en dehors des situations essentiellement sur des arguments indirects : consom-
d’urgence, de réaliser une injection test de 10 000 UIK. mation du fibrinogène, diminution des facteurs de
coagulation sensibles aux effets de la plasmine (temps
MÉTHODES DE MESURE DES PHÉNOMÈNES de thrombine et de reptilase, facteur V en particulier),
FIBRINOLYTIQUES présence dans le plasma d’une quantité importante de
produits de dégradation du fibrinogène ou de la fibrine.
Chacun des médiateurs de la fibrinolyse peut être Le diagnostic de fibrinolyse pathologique peut alors
mesuré indépendamment par des méthodes immuno- être retenu sur un faisceau d’arguments : consomma-
logiques ou enzymatiques : t-PA, u-PA, plasminogène, tion parfois majeure du fibrinogène souvent dosé à
antiplasmine, PAI-1, PAI-2. En dehors d’une suspicion moins de 0,5 g/L (l’hypofibrinogénémie masque la posi-
de déficit constitutionnel, ces dosages sont peu utiles en tivité éventuelle du dosage semi quantitatif des comple-
pratique clinique, en raison de leurs difficultés métho- xes solubles de monomères de fibrine), présence de
dologiques, de leur coût et surtout des renseignements PDF et de D-dimères en quantité importante, allonge-
faibles et retardés qu’ils sont susceptibles d’apporter ment des temps de thrombine et reptilase, diminution
dans une situation d’urgence. du facteur V. Le compte plaquettaire permet théorique-
Le seul test d’exploration dynamique spécifique de la ment de distinguer les fibrinolyses secondaires (avec
fibrinolyse est le temps de lyse des euglobulines [10]. La thrombopénie de consommation) et les exceptionnelles
précipitation du plasma à froid et en milieu acide fait fibrinogénolyses primaires (sans thrombopénie), mais il
346 F. Fourrier

faut l’interpréter en fonction des données de base (pré- rapport au geste opératoire. Le diagnostic repose sur le
sence d’une thrombopénie préalable ou surtout d’une dosage spécifique de ces inhibiteurs.
hyperplaquettose initiale qui peut masquer une consom-
mation plaquettaire importante) . Hyperfibrinolyse acquise
Ainsi, ces différents tests ne peuvent être interprétés
valablement qu’en réalisant des bilans successifs, assez Hyperfibrinolyse localisée
rapprochés pour permettre d’apprécier la vitesse d’évo- Il s’agit d’une situation fréquente, liée à la déplétion des
lution du processus et avec des résultats obtenus suffi- inhibiteurs de la fibrinolyse au niveau des hématomes et
samment vite pour éviter un retard thérapeutique des décollements séreux. Le syndrome hémorragique
préjudiciable. L’appel préalable de l’hémobiologiste est est ainsi déclenché localement par le processus fibrino-
indispensable pour sensibiliser le laboratoire à ces néces- lytique normal induit par la présence d’un caillot. L’as-
sités et synchroniser la séquence des bilans. pect clinique est variable, allant de la simple suffusion
hémorragique extériorisée par les drains à la diffusion
systémique du processus. Cette possibilité est observée
FIBRINOLYSE ET FIBRINOGÉNOLYSE au cours des interventions orthopédiques, mais surtout
PATHOLOGIQUES EN RÉANIMATION après chirurgie ORL, stomatologique, utérine et pros-
tatique. Les patients insuffisants hépatiques sont parti-
Hypofibrinolyses culièrement à risque. Le traitement de ces accidents hé-
morragiques est d’abord local et repose sur un décaillo-
Les situations d’hypofibrinolyses constitutionnelles peu- tage soigneux avec compression mécanique du foyer hé-
vent être rencontrées en réanimation chez des patients morragique. Les antifibrinolytiques (acide tranéxami-
présentant des thromboses isolées ou multiples. Il s’agit que) peuvent être utilisés en instillation locale ou la-
des très rares déficits quantitatifs ou qualitatifs du plas- vage. L’injection intraveineuse d’antifibrinolytiques est
minogène, des défauts de libération endothéliale du justifiée lorsque ce traitement local est insuffisant.
t-PA. Le plus souvent l’hypofibrinolyse est acquise et
Fibrinogénolyse primaire
secondaire à un excès d’inhibiteurs, PAI-1 en particu-
lier. Cette situation est importante à connaître en réa- C’est une situation véritablement exceptionnelle, carac-
nimation, car la synthèse du PAI-1 est très augmentée térisée par un processus de protéolyse du fibrinogène
dans les syndromes inflammatoires et les syndromes sans activation préalable de la coagulation. Elle provo-
infectieux. Elle existe également chez les patients insuf- que un syndrome hémorragique gravissime par défibri-
fisants rénaux chroniques hémodialysés, chez les trans- nation. Cette situation peut être observée dans des
plantés et les patients sous immunodépresseurs et conditions très particulières : embolie amniotique, choc
corticothérapie. Au cours du choc septique expérimen- anaphylactique et morsures de serpent [13-15]. L’acti-
tal ou humain, il existe une augmentation considérable vation du plasminogène par la voie des kinines explique
des taux de PAI-1, très clairement associée à une dimi- la fibrinogénolyse des chocs anaphylactiques, en parti-
nution de l’activité fibrinolytique (complexes PAP) et culier après piqûres d’insectes [15]. Dans les autres cas,
dont la durée est prolongée pendant 4 à 6 j après la fibrinogénolyse est expliquée directement par la pré-
l’épisode initial [11]. Ces constatations pourraient jus- sence d’activateurs du plasminogène dans le liquide
tifier l’utilisation de traitements fibrinolytiques ou amniotique ou le venin et indirectement par le relargage
d’inhibiteurs (anticorps monoclonaux) anti-PAI-1. Le endothélial du t-PA, secondaire à l’agression endothé-
risque hémorragique potentiel des fibrinolytiques limite liale. Ce processus est discuté, en particulier au cours
évidemment leur utilisation, qui a pu donner des résul- des morsures de serpent, car la plupart des venins
tats expérimentaux intéressants [12]. Les anti-PAI-1 contiennent à la fois des activateurs de la thrombino-
sont en cours de mise au point. L’efficacité de la Pro- formation et des fibrinolysines [14]. Les morsures de
téine C activée dans les états septiques pourrait s’expli- crotale et de certaines vipères d’Asie du Sud-Est peu-
quer en partie par un effet pro-fibrinolytique. vent cependant provoquer de véritables fibrinogénoly-
ses primaires. Le tableau biologique est caractérisé par
une hypofibrinogénémie majeure inférieure à 0,10 g/L,
Hyperfibrinolyse constitutionnelle avec compte plaquettaire normal ou peu abaissé, allon-
gement majeur des temps de coagulation et présence de
Rarement rencontrée en réanimation, cette situation PDF en très grande quantité. La perfusion de plasma ne
est liée à l’existence de déficits héréditaires en alpha2- corrige ni ces anomalies biologiques, ni le syndrome
antiplasmine ou en PAI-1, qui peuvent être responsa- hémorragique. Le traitement repose sur la prescription
bles d’un syndrome hémorragique localisé ou généralisé, d’antifibrinolytiques (aprotinine ou acide tranéxami-
souvent déclenché par un acte chirurgical et retardé par que), associée à l’apport de concentrés de fibrinogène. Il
Fibrinolyse et fibrinogénolyse en réanimation 347

existe un risque thrombotique secondaire important, en effet une diminution des capacités de synthèse des
car ces situations et le traitement activent les processus protéines de la coagulation et de la fibrinolyse. Le déficit
de coagulation. acquis porte à la fois sur les activateurs et les inhibiteurs
des deux processus, et la résultante provoque la consti-
Hyperfibrinolyse de la grossesse tution d’un nouvel et précaire équilibre coagulolytique,
La grossesse normale s’accompagne d’une augmenta- caractérisé par une coagulation intravasculaire a minima
tion progressive des protéines coagulantes et d’une dimi- (expliquée par la diminution majeure des anticoagu-
nution parallèle des capacités fibrinolytiques [16, 17], lants physiologiques, antithrombine et protéine C) et
attribuée à la synthèse endothéliale et placentaire des par une diminution chronique des capacités antifibri-
PAI-1 et -2. Les potentialités fibrinolytiques sont ainsi nolytiques (par déficit en alpha2-antiplasmine et PAI-
très diminuées jusqu’à l’accouchement. Il faut tenir 1). Ces patients, en particulier les cirrhotiques avec
grand compte, dans l’interprétation des données biolo- ascite, présentent fréquemment une diminution chro-
giques, de ces modifications physiologiques qui modi- nique du temps de lyse des euglobulines, témoignant
fient le bilan de base (hyperfibrinogénémie, d’une fibrinolyse basale [24-28]. L’origine primaire de
augmentation des facteurs de thrombinoformation, cette fibrinolyse est largement discutée, la plupart des
hyperplaquettose possible). Ce processus est encore études ayant documenté une activation anormale préa-
augmenté au cours de la prééclampsie, considérée lable de la coagulation. En effet, le processus fibrinoly-
comme une coagulation intravasculaire disséminée a tique est le plus souvent toléré sans signes cliniques
minima [18, 19]. Cette situation est totalement inver- particuliers. Il est susceptible de décompensation bru-
sée dans les minutes qui suivent la délivrance, en raison tale lorsque survient une activation anormale de la
de la chute brutale du PAI-2 d’origine placentaire et du coagulation, que celle-ci soit locale, générale, ou induite
relargage des activateurs du plasminogène. Dans ces par un traitement procoagulant (PPSB). Ainsi ces
conditions, toute activation anormale de la coagulation patients peuvent être admis en réanimation pour des
peut être suivie d’une activation explosive de la fibrino- syndromes hémorragiques gravissimes avec défibrina-
lyse, touchant à la fois la fibrine formée et le fibrinogène tion aiguë, dans les suites immédiates d’interventions
plasmatique. Le processus de défibrination peut surve- chirurgicales réglées, orthopédiques ou ORL, ou au
nir en quelques minutes et conduire à une hypofibrino- décours d’hémorragies digestives ou stomatologiques
génémie majeure avec syndrome hémorragique banales. L’intensité des hémorragies est évidemment
incontrôlable. Cette situation est observée au cours des aggravée par la déplétion des facteurs de coagulation et
hémorragies de la délivrance par atonie utérine ou la thrombopénie souvent majeure. Le traitement curatif
placenta accreta, des hématomes rétro-placentaires, et d’urgence de ces hémorragies repose sur l’administra-
lors de l’expulsion des fœtus morts in utero. Le tableau tion intraveineuse d’antifibrinolytiques (aprotinine, ou
clinique est parfois si dramatique, que le processus de acide tranéxamique) associée à la transfusion plaquet-
coagulation initial ne peut être mis en évidence, le bilan taire et l’apport de plasma frais. L’administration de
biologique pouvant en imposer pour une fibrinogéno- PPSB est contre-indiquée car elle pérennise l’activation
lyse primaire, avec un compte plaquettaire peu abaissé. de la coagulation. Le traitement préventif est essentiel.
En pratique, il est fréquemment impossible d’attendre Tous ces patients doivent bénéficier, en cas d’interven-
les résultats biologiques pour initier le traitement et tion chirurgicale programmée, d’une mesure du temps
l’existence d’un syndrome hémorragique grave dans le de lyse. L’existence d’un raccourcissement pathologi-
postpartum immédiat justifie la prescription d’antifi- que justifie la prescription pré- ou peropératoire d’acide
brinolytiques (aprotinine ou acide tranéxamique) et de tranéxamique et une hémostase particulièrement soi-
concentrés de fibrinogène [20-23]. Le traitement pré- gneuse.
ventif de ces accidents est primordial : identification
des parturientes à risque, préparation à l’embolisation Hyperfibrinolyse post-traumatique
artérielle utérine, hémostase des plaies de la filière vagi- Les polytraumatismes génèrent constamment une acti-
nale, révision utérine précoce… L’utilisation préven- vation de la coagulation, qui dans les cas les plus sévères,
tive des antifibrinolytiques n’est ni documentée, ni peut réaliser une véritable coagulation intravasculaire
recommandée en raison du risque thrombotique. En systémique. La fibrinolyse est inhibée dans la majorité
revanche la fréquence des thromboses secondaires ne des situations, en raison de l’augmentation de l’expres-
paraît pas augmentée par l’utilisation thérapeutique des sion du PAI-1 secondaire au syndrome inflammatoire.
antifibrinolytiques [22]. Certains traumatismes (trauma crânien, brûlures gra-
ves) peuvent s’accompagner d’une fibrinolyse exacerbée
Hyperfibrinolyse de l’insuffisance hépatique [29, 30]. Cette dernière est toujours la conséquence
C’est une situation fréquente et de grande importance d’une activation préalable de la coagulation, mais elle
thérapeutique. L’insuffisance hépatique grave provoque peut provoquer un syndrome hémorragique délétère,
348 F. Fourrier

en particulier chez l’enfant victime de plaies crânio- 12 Vasquez Y, Williams CH, Hardaway RM. Effect of urokinase
cérébrales. L’inhibition des phénomènes de fibrinolyse on disseminated intravascular coagulation. J Appl Physiol
1998 ; 85 : 1421-8.
peut être discutée lorsqu’une activité fibrinolytique 13 Budzynski AZ, Pandya BV, Rubin RN, Brizuela BS, Soszka T,
intense est détectée biologiquement, et sous réserve du Stewart GJ. Fibrinogenolytic afibrinogenemia after envenima-
contrôle secondaire de l’hypercoagulabilité. tion by western diamond rattlesnake (crotales atrox). Blood
1984 ; 63 : 1-14.
14 Hutton RA, Warrell DA. Action of snake venom components
CONCLUSION on the hemostatic system. Blood Res 1993 ; 7 : 176-9.
15 Venderlinden PW, Kack CE, Stryunvenberg A, Rosen D,
La régulation de la fibrinolyse est un processus com- Brouwer MC, de Boere JP, et al. Controlled insect-sting chal-
lenge in 55 patients: correlation between activation of plasmi-
plexe qui doit être connu pour comprendre les moda- nogen and the development of anaphylactic shock. Blood 1993 ;
lités de survenue et le traitement des états 82 : 1740-8.
d’hyperfibrinolyse parfois gravissimes rencontrés en réa- 16 Cerneca F, Ricci G, Simeone R, Malissano M, Alberico S,
nimation. Le postpartum immédiat et l’insuffisance Guaschino S. Coagulation and fibrinolysis changes in normal
pregnancy. Increased levels of procoagulants and reduced levels
hépatique grave sont les deux situations les plus fré- of inhibitors during pregnancy induce a hypercoagulable state,
quentes. La prescription des antifibrinolytiques doit combined with a reactive fibrinolysis. Eur J Obstet Gynecol
être discutée et pratiquée chaque fois qu’un syndrome Reprod Biol 1997 ; 73 : 31-6.
17 Bremer HA, Brommer EJP, Wallenburg HCS. Effects of labor
hémorragique grave survient dans des conditions and delivery on fibrinolysis. Eur J Obstet Gynecol 1994 ; 55 :
connues pour être suivies d’une activation anormale de 163-8.
la fibrinolyse ou d’une déplétion aiguë de ses inhibi- 18 Gao M, Nakabayashi M, Sakjura M, Takeda Y. The imbalance
teurs. Il est illusoire d’espérer arrêter les hémorragies par of plasminogen activators and inhibitor in preeclampsia. J Obs-
tet Gynecol Res 1996 ; 22 : 9-16.
l’apport de protéines coagulantes ou la transfusion plas- 19 Kobayashi T, Terao T. Preeclampsia as chronic DIC. Study of 2
matique. Le risque des traitements par aprotinine ou parameters: TAT complexes and D dimers. Gynecol Obstet
acide tranéxamique est nul ou très faible, à condition Invest 1987 ; 24 : 170-8.
20 Kruithof EKO, Tran-thang C, Gudinchet AL, Hawert JN,
d’avoir éliminé un processus de coagulation intravascu- Nicoloso G, Genton C, et al. Fibrinolysis in pregnancy: a study
laire évoluant sur le mode thrombotique. of plasminogen activator inhibitors. Blood 1987 ; 69 : 480-6.
21 Svanberg L, Astedt B, Bilsson IM. Abruptio placentae: treat-
RÉFÉRENCES ment with the fibrinolytic inhibitor tranexamic acid. Acta Obs-
tet Gynecol Scand 1980 ; 59 : 127-30.
22 Lindoff C, Rybo G, Astedt B. Treatment with tranexamic acid
1 Boneu B, Cazenave JP. Introduction à l’étude de l’hémostase et during pregnancy and the risk of thrombo-embolic complica-
de la thrombose, 2e édition. Reims : Boerhinger-Ingelheim ; tions. Thromb Haemost 1993 ; 70 : 238-40.
1997. 23 Sher G, Statland BE. Abruptio placentae with coagulopathy: a
2 Dang CV, Bell WR. The normal and morbid biology of fibri- rational basis for management. Clin Obstet Gynecol 1985 ; 28 :
nogen. Am J Med 1989 ; 87 : 567-76. 15-23.
3 Rijken DC, Sakharov DV. Basic principles in thrombolysis: 24 Takahashi H, Tatewaki W, Wada K, Niwano H, Shihata A.
regulatory role of plasminogen. Thromb Res 2001 ; 103 (Suppl Fibrinolysis and fibrinogenolysis in liver disease. Am J Hematol
1) : S41-S9. 1990 ; 34 : 241-5.
4 Kohler HP, Grant PJ. Plasminogen activator inhibitor type 1
and coronary artery disease. N Engl J Med 2000 ; 342 : 25 Hu KQ, Yu AS, Tiyyagura L, Redeker AG, Reynolds TB.
1792-801. Hyperfibrinolytic activity in hospitalized cirrhotic patients in a
5 Bajzar L. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor and an referral liver unit. Am J Gastroenterol 2001 ; 96 : 1581-6.
antifibrinolytic pathway. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000 ; 26 Agarwal S, Joynar KA, Swaim MW. Ascites fluid as a possible
20 : 2511-8. origin for hyperfibrinolysis in advanced liver diseases. Am J
6 Mosnier LO, Elisen MG, Bouma BN, Meijers JC. Protein C Gastroenterol 2000 ; 95 : 3218-24.
inhibitor regulates the thrombin-thrombomodulin complex in 27 Lisman T, Leebrek FW, Mosnier LO, Bouma BN, Meijers JC,
the up and down regulation of TAFI activation. Thromb Hae- Janssen HL, et al. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor
most 2001 ; 86 : 1057-64. deficiency is not associated with increased plasma fibrinolysis.
7 Dunn CJ, Goa KL. Tranexamic acid: a review of its use in Gastroenterology 2001 ; 121 : 131-9.
surgery and other indications. Drugs 1999 ; 57 : 1005-32. 28 Hersch SL, Kunalis T, Francis RB. The pathogenesis of accele-
8 Sher G. Trasylol in the management of abruptio placentae with rated fibrinolysis in liver cirrhosis: a critical role for tissue
consumption coagulopathy and uterine inertia. J Reprod Med plasminogen activator inhibitor. Blood 1987 ; 69 : 1315-9.
1980 ; 25 : 113-8. 29 Becker S, Schneider W, Kreuz W, Jacobi G, Scharrer I, Nowak-
9 Westaby S. Aprotinin in perspective. Ann thorax. Surg 1993 ; Gottl U. Post-trauma coagulation and fibrinolysis in children
55 : 1035-41. suffering from severe cranial trauma. Eur J Pediatr 1999 ; 158
10 Glassman A, Abcam M, Baxter G, Swett A. Euglobulin lysis (Suppl 3) : 197-202.
time: an update. Ann Clin Lab Sci 1993 ; 23 : 329-32. 30 Gando S, Nanzaki S, Kemmotsu O. Coagulofibrinolytic chan-
11 Fourrier F, Jourdain M. Protéines de la coagulation et états ges after isolated head injury are not different from those in
septiques graves. In : Carlet J, Martin C, Offenstadt G, Eds. trauma patients without head injury. J Trauma 1999 ; 46 :
États septiques graves. Paris : Masson ; 1995. 1070-6.