¶ 9-008-B-12

Consultation d’oncogénétique digestive

O. Caron, E. Consolino, D. Malka

Depuis plus d’une décennie, l’oncogénétique s’est développée en passant de la recherche fondamentale
aux applications cliniques courantes. Les développements technologiques permettent désormais une
exploration plus aisée du génome. Les tests génétiques sont encadrés par une législation stricte, et
suscitent un questionnement psychologique et éthique. Ces spécificités, entre autres, ont justifié
l’émergence de consultations dédiées. Les consultations d’oncogénétique ont pour objectif l’identification
de prédispositions héréditaires aux tumeurs à partir d’une histoire personnelle avec ou sans antécédents
familiaux et/ou de caractéristiques tumorales. Cette démarche permet d’orienter la prise en charge du
sujet par une modification de son traitement le cas échéant et de sa surveillance post-thérapeutique, mais
également de celle de ses apparentés. Lorsqu’une mutation constitutionnelle est identifiée dans une
famille, les apparentés ont la possibilité de connaître leur statut de porteur ou non-porteur, afin d’adapter
leur prise en charge. Dans le cadre des tumeurs digestives sont abordés ici le diagnostic et la conduite à
tenir devant un syndrome de Lynch (ou syndrome HNPCC), une polypose adénomateuse familiale
(associée aux mutations des gènes APC ou MYH) ou des syndromes beaucoup moins fréquents
(syndrome de Cowden, polypose juvénile, syndrome de Peutz-Jeghers, cancer du pancréas familial,
cancer gastrique diffus héréditaire). Les altérations génétiques en rapport avec une augmentation
modérée du risque tumoral ne sont pas exposées, puisque encore inexploitables en pratique courante. S’il
est probable que les données regroupées dans cet article soient complétées à l’avenir, les connaissances
actuelles doivent être diffusées afin de faciliter l’identification par le praticien des sujets relevant d’une
consultation de génétique.
© 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Cancer ; Oncogénétique ; Lynch ; HNPCC ; APC ; Polypose ; MYH ; CDH1 ; PTEN ;
Polypose juvénile ; Pancréas

Plan ■ Introduction
¶ Introduction 1 Le cancer résulte de la conjonction de facteurs environne-
¶ Consultation d’oncogénétique digestive 2 mentaux, génétiques et aléatoires. La responsabilité du patri-
moine génétique, globalement encore mal connue, est explorée
¶ Syndrome de Lynch (ou « hereditary non polyposis colorectal
par l’oncogénétique. Environ 10 % des individus atteints de
cancer » [HNPCC]) 3
cancer ont un ou plusieurs apparentés proches atteints de
Gènes du syndrome de Lynch 3
cancer. Parmi ces associations familiales, seules certaines, en
Dysfonctionnement du système MMR 3
l’état actuel des connaissances, peuvent être confirmées comme
Syndrome de Lynch : spectre tumoral 5
résultant d’un patrimoine génétique particulier. L’identification
Prise en charge des individus porteurs d’une mutation
d’un gène MMR 6
d’une anomalie (mutation) d’un gène responsable de l’augmen-
tation du risque de cancer permet d’améliorer la prise en charge
¶ Polyposes adénomateuses 7 d’un patient et surtout de ses apparentés, en permettant
Polypose adénomateuse familiale (PAF) liée aux mutations d’identifier ceux réellement à risque et de rassurer les autres.
du gène APC 7 Chez les sujets porteurs de la mutation, le risque de cancer est
Polypose adénomateuse liée aux mutations du gène MYH 8 quantifié, entraînant une modification de la prise en charge
¶ Autres syndromes 9 individuelle : surveillance accrue, geste chirurgical prophylacti-
Syndrome de Peutz-Jeghers 9 que, etc. Le bénéfice attendu est la diminution d’incidence de
Syndrome de Cowden 10 nouveaux cancers dans la famille ou l’amélioration du pronostic
Polypose juvénile 10 (par un diagnostic plus précoce) lorsqu’aucune mesure préven-
Cancer gastrique diffus héréditaire 10 tive n’est efficace. Ne seront abordées ici que les prédispositions
Cancers du pancréas familiaux 10 dites « majeures » – une anomalie d’un seul gène augmente de
manière importante le risque de développer une tumeur – aux
cancers digestifs.

Gastro-entérologie 1
9-008-B-12 ¶ Consultation d’oncogénétique digestive
“ Point fort
Glossaire
• Allèle : version qu’un gène peut avoir.
• BER : système de réparation de l’acide désoxy-
ribonucléique (ADN) par excision de base.
• Cas index : membre d’une famille pour lequel la
probabilité de mettre en évidence une anomalie
génétique est la plus grande.
• Génotype : caractéristiques des gènes d’un individu ou
d’une cellule.
• Hétérozygote : porteur de deux allèles différents d’un
même gène.
• Homozygote : porteur de deux allèles identiques d’un
même gène.
• MMR (mismatch repair) : système de réparation des
mésappariements postréplicatifs de l’ADN.
• MSI (microsatellite instability) : instabilité des
microsatellites.
• Mutation constitutionnelle : altération du patrimoine
génétique d’un individu, intéressant l’ensemble de ses
cellules, ce qui rend l’anomalie transmissible à la
descendance. On l’oppose à mutation somatique.
• Mutation somatique : altération génétique survenant
dans un territoire cellulaire particulier d’un organisme
(tumeur, par exemple). On l’oppose à mutation
constitutionnelle.
• Phénotype : caractéristiques physiques (cliniques) d’un
individu ou d’une cellule.
• RER : replication error.
• Spectre tumoral : ensemble des organes dont le risque
de cancer est augmenté par une prédisposition génétique.
• Transmission autosomique dominante : se dit d’une
maladie ou d’une prédisposition qui s’exprime lorsqu’un
seul allèle du gène est muté.
• Transmission autosomique récessive : se dit d’une
maladie ou d’une prédisposition qui ne s’exprime que
lorsque les deux allèles du gène sont mutés.
■ Consultation d’oncogénétique
digestive
La consultation d’oncogénétique présente un certain nombre
de particularités.
Elle a pour objectifs initiaux de valider une suspicion de
prédisposition à un cancer et de poser l’indication d’analyses
génétiques en déterminant l’individu chez lequel ces investiga-
tions vont débuter (appelé cas index). Un interrogatoire orienté
sur les antécédents familiaux permet la réalisation d’un arbre
généalogique. Pour évoquer une prédisposition aux cancers dans
une famille, l’oncogénéticien (ou le conseiller en génétique) se
penche notamment sur les éléments suivants : nombre anorma-
lement élevé de cancers ; âge au diagnostic anormalement
jeune ; agrégation particulière de tumeurs. En fonction de
certains critères (cf. infra), les analyses génétiques sont indi-
quées chez l’individu de la famille ayant développé un cancer à
l’âge le plus jeune, puisque, par hypothèse, il s’agit du cancer
le plus suspect d’être dû à une prédisposition ; les individus
ayant développé plusieurs cancers du spectre de la prédisposi-
tion en cause sont également des candidats privilégiés à un
examen des caractéristiques génétiques. L’analyse du patrimoine
génétique d’un individu nécessite la signature d’un consente-
ment éclairé, au terme d’une consultation au cours de laquelle
2 Gastro-entérologie
“ Points essentiels
Particularités de la consultation d’oncogénétique
• La prise d’un rendez-vous en consultation
d’oncogénétique doit être une démarche active et
volontaire de la part de l’individu : il ne peut légalement
être convoqué.
• La consultation d’oncogénétique est longue (en
moyenne 45 minutes), fréquemment familiale, accueillant
individus atteints de cancer mais aussi apparentés
indemnes.
• Cette démarche peut être éprouvante pour les
individus : un accompagnement psychologique est
systématiquement proposé.
• Le conseiller en génétique est un professionnel de santé
nouvellement défini (article R1132 du Code de la santé
publique et suivants). Il travaille en binôme avec
l’oncogénéticien. Ses missions sont l’accueil et
l’information des nouveaux individus (constitution de
l’arbre généalogique, explication des modes de
transmission génétique, des prédispositions héréditaires
au cancer, et des principes et modalités des analyses
génétiques), et le suivi des individus.
• La réalisation de tests génétiques constitutionnels est
subordonnée à la signature d’un consentement éclairé par
l’individu (article R1131-4 du Code de la santé publique).
• La prescription de tests génétiques aux individus
asymptomatiques n’est possible que dans le cadre d’une
équipe pluridisciplinaire déclarée. Ils sont impossibles chez
les individus mineurs, sauf en cas de conséquence
immédiate sur leur prise en charge médicale (article
R1131-5 du Code de la santé publique).
• Le délai de rendu des résultats d’analyse génétique chez
le cas index est souvent long (plusieurs mois). Il est plus
court (quelques semaines) chez les apparentés du cas
index chez lequel a été identifiée une mutation génique
délétère.
• Les résultats d’analyse génétique ne peuvent être
rendus qu’en consultation, par le médecin prescripteur de
l’analyse (article L1131-1 du Code de la santé publique).
la portée d’une telle démarche est exposée. L’analyse génétique
proprement dite, souvent longue (plusieurs mois), est alors
enclenchée (Fig. 1). Deux issues sont possibles :
• aucune mutation clairement délétère n’est identifiée : ceci ne
permet pas d’exclure une prédisposition, en raison des limites
technologiques des analyses des gènes, et de l’implication
possible d’autres gènes encore inconnus à ce jour. Une
surveillance est alors proposée à tous les apparentés proches,
sans que l’on puisse déterminer quelles sont les personnes
réellement à risque. Cette surveillance est adaptée au cas par
cas, en fonction de la présentation familiale ;
• une mutation clairement délétère est identifiée : ceci permet
de proposer un test présymptomatique (c’est-à-dire en
l’absence de tout antécédent de tumeur du spectre de la
prédisposition considérée) à tous les apparentés majeurs du cas
index, qui est chargé de leur transmettre l’information. Dans
certains cas, le test peut être réalisé chez des mineurs (avec
l’accord écrit des parents), mais le résultat doit avoir un
impact immédiat sur la prise en charge de l’enfant. Le test
présymptomatique doit lui aussi être prescrit après signature
d’un consentement éclairé, au terme d’une consultation
d’oncogénétique. Là également, deux situations se présentent :
C les individus n’ayant pas hérité de la mutation sont
rassurés ; prévention et dépistage ne doivent pas être
différents de ceux dans la population générale ;
 Consultation d’oncogénétique digestive ¶ 9-008-B-12

Suspicion clinique
de prédisposition

Poursuite des investigations

Indication d'analyse en fonction d'avancées
génétique constitutionnelle technologiques
et scientifiques

Oui Mutation délétère Non

identifiée ?

Possibilité de test Prédisposition non exclue

présymptomatique Test des apparentés impossible
chez tous les apparentés

Apparenté Oui Surveillance spécifique

porteur ? de tous les apparentés proches

Non
Surrisque de cancer :
prise en charge spécifique adaptée
(surveillance, prophylaxie)

Apparenté rassuré,
surveillance
de la population générale

Figure 1. Arbre décisionnel. Consultation d’oncogénétique : logigramme.

C les individus ayant hérité de la mutation se voient proposer
une prise en charge adaptée.
La recherche de l’anomalie familiale est également proposée
aux membres de la famille atteints de cancer.
■ Syndrome de Lynch
(ou « hereditary non polyposis
colorectal cancer » [HNPCC])
Ce syndrome, identifié par Lynch en 1966 à partir d’une
observation plus ancienne, répond à une définition clinique
basée sur les critères d’Amsterdam, rédigés en 1991 puis élargis
en 1999 [1]. Il associe un risque de cancer colorectal et d’autres
organes, en particulier l’endomètre.
Gènes du syndrome de Lynch
Le substrat génétique du syndrome de Lynch est un dysfonc-
tionnement du système de réparation des mésappariements
postréplicatifs de l’ADN ou MMR, composé – entre autres – des
gènes MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2. Lors de la réplication de
l’ADN, des erreurs peuvent survenir, menant à l’insertion ou à
la délétion d’une ou plusieurs bases dans le brin d’ADN néo-
synthétisé. Ces erreurs sont habituellement corrigées par le
système MMR.
Lorsqu’une mutation est identifiée dans l’un des gènes MMR,
il s’agit de MLH1 ou MSH2 dans près de 90 % des cas, et de
MSH6 dans environ 10 % des cas. PMS2 n’a été mis en cause
que dans un très petit nombre de familles dans le monde.
Il n’existe pas, à l’heure actuelle, de grande variation du
spectre tumoral selon le gène MMR en cause.
La mutation génique, lorsqu’elle existe, est transmise sur le
mode autosomique dominant : chacun des enfants d’un sujet
porteur a 50 % de risque d’en hériter, et ce quel que soit le sexe
(du parent transmetteur ou de l’enfant).
Dysfonctionnement du système MMR
La présence (ou l’absence) de chacune des protéines du
système MMR peut être cherchée au sein de la tumeur par
immunohistochimie, à l’aide d’anticorps spécifiques de chacune
d’entre elles. L’absence d’une protéine (contrastant avec sa
présence au sein du tissu non tumoral avoisinant) oriente vers
une mutation du gène correspondant. En cas de déficience du
système MMR, la réplication d’éléments comportant des motifs
répétés du génome, appelés microsatellites, est infidèle : pour un
marqueur, le nombre de ces répétitions est différent dans la
tumeur et dans le tissu sain. On parle alors de phénotype RER
ou de MSI.
Ces examens, immunohistochimie des protéines MMR et
recherche d’instabilité des microsatellites par test MSI, sont
réalisables sur toute tumeur du spectre du syndrome de Lynch.
Les critères de Bethesda, révisés en 2004 [2], permettent de
déterminer quelles sont les tumeurs à explorer.
Lorsqu’aucun cancer n’est analysable dans une famille, ces
tests peuvent être menés sur un adénome. Dans ce cas précis,
une absence d’instabilité ou de perte d’expression ne permet pas
d’exclure un syndrome de Lynch.
La recherche d’instabilité tumorale (test MSI) et l’immuno-
histochimie des protéines MMR sont deux tests d’orientation,

Gastro-entérologie 3
9-008-B-12 ¶ Consultation d’oncogénétique digestive
“ Point fort
Consultation d’oncogénétique digestive :
indications
• Chez un même individu
C Âge précoce de survenue
Cancer colorectal : avant 50 ans (voire 60 ans si
cancer proximal et/ou histologie évocatrice)
(remarque : idéalement après tests de précriblage).
Cancer de l’estomac : avant 50 ans (remarque :
cancer du pancréas familial, âge de survenue non
différent des cas sporadiques).
C Cancers multiples (synchrones ou métachrones)
(et/ou lésions non tumorales associées : lentiginose,
etc.) du spectre du syndrome de prédisposition
considéré : syndrome de Lynch (cancer colorectal,
de l’endomètre) ; cancers pancréatiques
familiaux (cancer du pancréas, cancer du sein,
mélanome, etc.) ; cancers gastriques diffus
héréditaires (cancer de l’estomac à cellules
indépendantes, cancer lobulaire du sein, cancer du
côlon à cellules indépendantes).
C Polypose (adénomateuse, hamartomateuse, etc.) et
adénomes multiples (plus de dix à 15) synchrones ou
métachrones.
• Dans une même famille
C Agrégation familiale de cancers du spectre du
syndrome de prédisposition considéré (côlon,
endomètre, polypose adénomateuse, etc.),
notamment si :
– apparentés proches (premier, voire deuxième
degré) ;
– âge jeune de survenue chez au moins un des
individus atteints.
C Tout individu (potentiellement porteur) appartenant
à une famille dans laquelle un syndrome de
prédisposition a été authentifié (y compris en
l’absence de mutation génique identifiée,
notamment en cas de polypose adénomateuse).
“ Points essentiels
Critères d’Amsterdam II [1]
• Au moins trois cas de cancers colorectaux ou
appartenant au spectre du syndrome de Lynch,
• chez des apparentés au premier degré,
• sur au moins deux générations successives,
• dont l’un au moins s’est révélé avant l’âge de 50 ans,
• la polypose adénomateuse familiale (PAF) ayant été
exclue.
permettant d’apporter des arguments en faveur ou en défaveur
d’une poursuite de l’analyse du patrimoine génétique (recherche
d’une mutation constitutionnelle) :
• immunohistochimie et test MSI négatifs : la probabilité de
syndrome de Lynch est extrêmement faible, inférieure à 5 % ;
• immunohistochimie et/ou test MSI positif(s) : la probabilité
de syndrome de Lynch est considérablement augmentée.
Dans ce contexte, une anomalie est identifiée dans près de
30 % des cas si la famille ne remplit pas les critères d’Ams-
terdam, et jusqu’à 90 % si ces critères sont remplis.
4 Gastro-entérologie
“ Points essentiels
Critères de Bethesda révisés [3]
Les tumeurs répondant à l’un au moins des critères
suivants doivent faire l’objet d’une recherche d’instabilité
des marqueurs microsatellites :
• cancer colorectal diagnostiqué avant 50 ans (avant
60 ans si présence d’infiltrats lymphocytaires, réaction
Crohn’s-like, différenciation mucineuse ou en bague à
chaton, forme médullaire) ;
• survenue chez un même individu (quel que soit l’âge)
de plusieurs cancers du spectre du syndrome de Lynch,
synchrones ou métachrones ;
• cancer colorectal chez un individu ayant au moins un
apparenté au premier degré atteint d’un cancer du
spectre du syndrome de Lynch, l’un au moins des cas de
cancer ayant été diagnostiqué avant 50 ans ;
• cancer colorectal chez un individu ayant au moins deux
apparentés au premier degré ou second degré atteints de
cancer du spectre du syndrome de Lynch, quel que soit
l’âge de survenue.
La spécificité du test MSI est légèrement supérieure à celle de
l’immunohistochimie des protéines MMR. Le coût et l’accessi-
bilité favorisent l’immunohistochimie en pratique courante,
mais son interprétation est plus délicate. Sa sensibilité est
également moindre et tributaire de la technique de fixation
tissulaire utilisée. Dans environ 10 % des cas, l’immunohisto-
chimie est négative mais le test MSI positif. Ce cas de figure
correspond généralement à la présence d’une mutation faux-
sens, substituant un acide aminé par un autre, ne touchant pas
l’épitope de l’anticorps utilisé en immunohistochimie mais
altérant la fonction MMR.
Instabilité tumorale n’est pas synonyme de syndrome de
Lynch. Environ 15 % de l’ensemble des cancers colorectaux
présentent un phénotype MSI. Dans la plupart des cas, ce
phénotype MSI est en rapport avec une mutation somatique du
système MMR, sans rapport avec une prédisposition génétique.
C’est la conséquence d’une hyperméthylation somatique du
promoteur du gène MLH1, dont l’incidence augmente avec
l’âge. Afin de faire la différence entre l’extinction tumorale de
MLH1 en immunohistochimie liée à une mutation constitu-
tionnelle et celle liée à la sénescence, l’hyperméthylation
tumorale du gène MLH1 peut être cherchée. La valeur de ce test
est cependant controversée. On lui préfère en pratique l’analyse
d’un autre gène, BRAF, qui n’appartient pas au système MMR.
La présence du variant V600E de ce gène est en règle associée à
l’hyperméthylation somatique du gène MLH1.
A contrario, la quasi-totalité des cancers survenant dans le
cadre d’un syndrome de Lynch présentent une instabilité des
microsatellites. La valeur prédictive négative d’une stratégie
d’analyse basée sur un précriblage par test MSI et immunohisto-
chimie des protéines MMR est de fait excellente [4, 5]. Actuel-
lement, il est préconisé de réaliser les deux examens simultané-
ment, la présence d’une instabilité des microsatellites renforçant
la suspicion diagnostique de syndrome de Lynch, et la perte
d’expression tumorale d’une protéine MMR en immuno-
histochimie orientant le laboratoire vers le gène à analyser en
priorité (Fig. 2).
Une fois cette première étape effectuée, l’indication d’une
analyse constitutionnelle des gènes est portée dans les situations
suivantes :
• individu atteint de cancer du spectre du syndrome de Lynch
dans une famille répondant aux critères d’Amsterdam dits
« élargis », c’est-à-dire individu ayant au moins un apparenté
au premier degré avec un cancer du spectre du syndrome de
Lynch, au moins l’un des cas de cancer dans la famille ayant
été diagnostiqué avant l’âge de 50 ans ;
 Consultation d’oncogénétique digestive ¶ 9-008-B-12

Cancer du spectre du syndrome

de Lynch < 60 ans

Analyse MSI
et
immunohistochimie
MSH2, MLH1, MSH6, PMS2

Non Oui
Perte de MLH1 ?

Oui Variant
BRAF
V600E ?

Perte de MSH2, Non Antécédents personnels

MSH6,PMS2 et/ou
ou MSI ? familiaux évocateurs ?

Non
Non
Oui
Oui
Pas de poursuite des investigations

Poursuite par analyse moléculaire génique constitutionnelle

Figure 2. Arbre décisionnel. Suspicion de syndrome de Lynch : tests de « précriblage ». MSI : microsatellite instability.

Tableau 1.
Principaux syndromes de prédisposition aux cancers digestifs : fréquence, gènes impliqués et âge recommandé pour le dépistage présymptomatique.
Syndrome Fréquence Gènes Test présymptomatique :
âge recommandé
Syndrome de Lynch ± 3 % des CCR MMR : MLH1, MSH2, MSH6, 18 ans
exceptionnellement PMS2
Polyadénomatose familiale 1 % des CCR APC 10-12 ans
1/20-30 000
MYH-associated polyposis 1 % des CCR ? MYH Âge adulte
Syndrome de Peutz-Jeghers 1/50 000 STK11 ?
Syndrome de Cowden 1/200 000 PTEN ?
Polypose juvénile 1 à 6/100 000 SMAD4, BMPR1A ?
Cancer de l’estomac diffus héréditaire Inconnue CDH1 Âge adulte (dès 15 ans pour certains,
selon histoire familiale)
Cancers du pancréas familiaux 5 % des cancers du pancréas BRCA2, CDKN2A, PALB2, gènes MMR ? Âge adulte
CCR : cancer colorectal.

• individu atteint de cancer du spectre du syndrome de Lynch,
avec perte d’expression sélective d’une protéine ou de deux
protéines d’un même hétérodimère (MLH1/PMS2 ou MSH2/
MSH6) et instabilité des marqueurs microsatellites. En cas de
perte concernant MLH1, l’âge doit être inférieur à 60 ans.
Syndrome de Lynch : spectre tumoral
Cancer colorectal
Entre 1 % et 5 % des cancers colorectaux surviennent dans
le cadre d’un syndrome de Lynch (Tableau 1) [6]. Ils siègent alors
préférentiellement dans le côlon droit, mais peuvent survenir
sur l’ensemble du cadre rectocolique. Contrairement à ce que
pourrait faire penser l’acronyme HNPCC, ces cancers survien-
nent sur des adénomes préexistants. La séquence classique de
cancérogenèse : dysplasie/adénome/adénocarcinome est respec-
tée. Le nombre d’adénomes observés chez les patients atteints
de syndrome de Lynch est relativement peu élevé, mais ces
adénomes dégénèrent beaucoup plus fréquemment et surtout
rapidement comparativement aux adénomes sporadiques [7]. Par
ailleurs, ces adénomes sont plus fréquemment plans. L’âge
moyen au diagnostic d’adénocarcinome est de 42 ans ; 4 % des
cas de cancer colorectal surviennent avant l’âge de 25 ans [8].
Sur le plan histologique, les tumeurs sont souvent peu
différenciées, avec des cellules en bague à chaton. Un infiltrat
lymphocytaire tumoral est également fréquent. Il constitue un
très bon indicateur d’instabilité des marqueurs microsatellites
(cf. infra) [9, 10].
La survenue de manière synchrone ou métachrone de cancers
colorectaux multiples ou de cancers multiples du spectre du
syndrome de Lynch chez un même individu est très en faveur
d’un syndrome de Lynch.
La quasi-totalité des cancers colorectaux survenant dans le
cadre d’un syndrome de Lynch ont une instabilité des mar-
queurs microsatellites et une perte d’expression d’une protéine

Gastro-entérologie 5
9-008-B-12 ¶ Consultation d’oncogénétique digestive
Tableau 2.
Spectre tumoral du syndrome de Lynch et risque cumulé sur la vie [11, 12].
Organe Risque
Côlon/rectum 33 %-60 %
Endomètre 14 %-40 %
Urothélium 5 %-8 %
Intestin grêle <5%
Ovaires 6 %-8 %
Voies biliaires 5%
Estomac < 10 %
du système MMR en immunohistochimie. Dans de très rares
cas, une mutation délétère du gène MSH6 a été identifiée en
l’absence d’instabilité tumorale des marqueurs microsatellites.
Le risque cumulé de cancer colorectal chez les patients
atteints de syndrome de Lynch est évalué entre 33 % et 60 %
(Tableau 2) [11-13].
Cancer de l’endomètre
L’endomètre représente le deuxième organe à très haut risque
de cancer (Tableau 2). Environ 3 % des cancers de l’endomètre
surviennent dans le cadre d’un syndrome de Lynch [14], mais ce
chiffre atteint 10 % pour les femmes atteintes avant l’âge de
50 ans [15]. Le risque cumulé de cancer de l’endomètre chez les
femmes atteintes de syndrome de Lynch est évalué entre 14 %
et 40 % [11-13]. L’âge moyen au diagnostic est de 47 ans ; 15 %
des cas surviennent avant 40 ans [16].
Autres tumeurs du spectre
Les individus atteints de syndrome de Lynch ont un risque
augmenté de tumeurs des voies biliaires, des voies urinaires, des
ovaires, de l’estomac et de l’intestin grêle (duodénum inclus)
(Tableau 2).
D’autres tumeurs orientent vers un syndrome de Lynch :
adénomes ou carcinomes sébacés et kératoacanthomes (syn-
drome de Muir-Torre) ; tumeurs cérébrales (glioblastomes)
(syndrome de Turcot).
Dans de rares cas, les deux allèles du même gène MMR sont
altérés. La présentation diffère du syndrome de Lynch classique
par la précocité des tumeurs (généralement dans l’enfance, le
cas le plus précoce de cancer du côlon rapporté ayant été
observé à l’âge de 8 ans) et par le spectre tumoral – et non
tumoral – observé (hémopathies malignes, tumeurs cérébrales,
taches café-au-lait, etc.). Les tests de précriblage (test RER,
immunohistochimie des protéines MMR) sont en général peu
contributifs, par perte de l’expression de la protéine en cause
dans le tissu sain péritumoral. Le conseil génétique doit tenir
compte de cette situation particulière, notamment dans les
familles consanguines atteintes de syndrome de Lynch, où le
risque d’inactivation biallélique du gène MMR en cause est alors
à considérer chez les enfants [17, 18].
Prise en charge des individus porteurs
d’une mutation d’un gène MMR
Elle est précisée dans un rapport d’expertise commandé par
la Direction de l’hospitalisation et de l’organisation des
Tableau 3.
Syndrome de Lynch : recommandations de surveillance.
Organe à risque Méthode
Colorectum Chromocoloscopie
Endomètre Échographie pelvienne par voie endovaginale
Estomac Chromoendoscopie digestive haute (avec recherche de
Helicobacter pylori)
Autres organes Pas de consensus international
6 Gastro-entérologie
soins [19], complété en 2009 par un groupe d’experts de l’Institut
national du cancer (INCa) (Tableau 3).
Surveillance colique
Une coloscopie totale avec chromoscopie (coloration
muqueuse, généralement par l’indigo carmin, augmentant le
taux de détection des adénomes, notamment plans) est recom-
mandée à partir de l’âge de 20-25 ans, et doit être répétée tous
les 2 ans au maximum, ou plus fréquemment en cas d’examen
incomplet ou de détection d’un adénome, quels que soient sa
taille et son degré de dysplasie. Cette surveillance permet de
diminuer considérablement la morbidité et la mortalité par
cancer colorectal chez les patients atteints de syndrome de
Lynch [20, 21].
En cas de survenue d’un cancer colorectal, une colectomie
totale avec anastomose iléorectale, voire une coloproctectomie
totale avec anastomose iléoanale selon la localisation, peut être
discutée avec le patient (recommandations INCa 2009).
Surveillance gynécologique
Il est recommandé de réaliser une échographie pelvienne
annuelle par voie endovaginale, avec éventuellement biopsie de
l’endomètre, à partir de l’âge de 30-35 ans [22]. L’hystéroscopie
est un examen de deuxième ligne actuellement en cours
d’évaluation [23]. Les données de la littérature ne permettent
toutefois pas de prouver l’intérêt d’une telle surveillance
gynécologique. Les patientes doivent surtout être sensibilisées à
la nécessité de consulter devant toute métrorragie.
Une telle surveillance est également recommandée pour les
membres des familles dans lesquelles aucune anomalie d’un
gène MMR n’a pu être identifiée, a fortiori si un stigmate
tumoral d’altération du système MMR a été mis en évidence
(phénotype MSI ou perte d’expression tumorale d’une
protéine MMR).
Surveillance des autres organes
Malgré le manque de données solides, les dernières recom-
mandations nationales préconisent la réalisation d’une endos-
copie digestive haute avec recherche systématique d’une
infection gastrique par Helicobacter pylori (et traitement d’éradi-
cation si elle est présente) à l’occasion du dépistage coloscopi-
que. La périodicité ultérieure de la surveillance endoscopique
digestive haute n’a pas été précisée.
Pour les autres localisations, il n’y a pas actuellement de
recommandations, compte tenu d’un risque absolu relativement
faible. Toutefois, une surveillance spécifique peut être proposée
au cas par cas en cas de prévalence inhabituellement élevée de
tumeurs particulières dans certaines familles. Néanmoins, les
modalités de cette surveillance ne sont pas établies et doivent
faire l’objet d’études spécifiques [24].
Chirurgie prophylactique
La colectomie prophylactique ne fait pas partie des recom-
mandations officielles, la surveillance colique ayant prouvé son
efficacité [25].
Devant l’absence d’utilité démontrée du dépistage gynécolo-
gique, l’hystérectomie prophylactique est discutée au cas par cas
chez les femmes de plus de 40 à 45 ans, ne désirant plus de
Périodicité Âge de début
Tous les 2 ans (tous les ans si adénomes) 20-25 ans
Tous les ans 30-35 ans
Initiale ?

grossesse et présentant une affection utéroannexielle bénigne
symptomatique associée [26]. Une ovariectomie simultanée est
également à considérer compte tenu du risque de cancer
ovarien associé. L’hystérectomie totale avec annexectomie
bilatérale prophylactique en dehors de toute anomalie gynéco-
logique est une option qui doit être systématiquement discutée
avec la patiente après accomplissement du projet parental selon
les recommandations de l’INCa publiée en août 2009. Cette
discussion peut avoir lieu notamment à l’occasion d’une
colectomie pour cancer colorectal, mais aussi en dehors.
Chimioprophylaxie
Un essai contrôlé randomisé de chimioprophylaxie des
adénomes et cancers colorectaux par aspirine et amidon non
digestible (essai CAPP2) chez près de 900 individus avec
syndrome de Lynch n’a pas mis en évidence d’effet bénéfique
du traitement à court terme (29 mois) [27]. L’étude se poursuit à
l’heure actuelle à la recherche d’un effet à long terme.
■ Polyposes adénomateuses
Polypose adénomateuse familiale (PAF)
liée aux mutations du gène APC
La PAF, de transmission autosomique dominante, est causée
par une mutation du gène APC. Elle est caractérisée notamment
par l’apparition dès l’adolescence de centaines, voire de milliers
d’adénomes colorectaux. Elle est responsable d’environ 1 % des
cas de cancer colorectal [28]. Sa prévalence est estimée entre
1/20 000 et 1/30 000 naissances (Tableau 1) [29].
Présentation clinique
Atteinte colique
La polypose peut présenter plusieurs types de manifestations
coliques.
Dans sa forme classique, une polypose rectocolique profuse,
avec par définition plus de 100 adénomes, se développe à partir
de la puberté, en moyenne à 16 ans, rarement avant. Les
adénomes sont en général innombrables, réalisant l’aspect
coloscopique de « tapis de haute laine ». À 30 ans, 95 % des
patients présentent une polypose adénomateuse. Le cancer
colorectal est alors inéluctable en l’absence de chirurgie pro-
phylactique. Dans les séries historiques issues de registres,
quasiment 100 % des patients avaient développé un adénocar-
cinome avant l’âge de 50 ans. En revanche, moins de 1,5 % des
patients avaient développé un cancer avant l’âge de 20 ans. On
estime que la dégénérescence est lente, 15 à 20 ans pouvant
s’écouler entre l’apparition d’une lésion dysplasique et la
transformation en adénocarcinome.
Dans la forme atténuée, de définition moins précise, le
nombre d’adénomes est inférieur à 100 à l’âge de 30 ans [30]. La
difficulté est renforcée par le caractère subjectif du compte des
adénomes au-delà d’un certain nombre de lésions.
Il existe une hétérogénéité intra- et interfamiliale, même s’il
existe généralement une corrélation phénotype/génotype : en
fonction du siège de la mutation dans le gène APC, la polypose
est plus ou moins profuse. Les mutations des exons 2 à 4, 9 et
en aval du codon 1595 correspondent le plus souvent à des
polyposes atténuées. Les mutations intéressant les codons 1250
à 1464 coïncident volontiers avec des formes profuses. Les
mutations du codon 1309 entraînent des formes sévères [31].
Autres atteintes du tractus digestif
L’atteinte gastrique consiste en une polypose glandulokysti-
que, présente chez 50 % des patients [32]. Les adénomes gastri-
ques sont plus rares. La transformation en adénocarcinome est
peu fréquente, mais pourrait être variable selon les populations,
avec un sur-risque dans les populations asiatiques [33].
Gastro-entérologie
Consultation d’oncogénétique digestive ¶ 9-008-B-12
Des adénomes duodénaux surviennent chez plus de la moitié
des individus porteurs de mutation APC, en général plus
tardivement que les adénomes colorectaux [34, 35]. La dégénéres-
cence est peu fréquente (1 % à 5 % des patients à 50 ans). Il
n’existe pas de corrélation entre siège de la mutation et atteinte
duodénale. Les adénomes plus distaux sur l’intestin grêle
(jéjunum, iléon) sont de fréquence mal connue. Ils paraissent
plus fréquents en cas d’adénomes duodénaux associés, et en
association avec certaines mutations. Leur risque de dégénéres-
cence est mal connu.
Manifestations extradigestives
L’hypertrophie congénitale bilatérale de l’épithélium pig-
menté de la rétine, quasi pathognomonique de PAF, se traduit
par des lésions sans expression clinique, visibles à l’examen du
fond d’œil chez environ 70 % des patients.
Les ostéomes, le plus souvent de la mandibule, sont extrême-
ment fréquents, mais en général sans retentissement clinique,
tout comme les kystes épidermoïdes.
Des tumeurs desmoïdes sont diagnostiquées chez environ
10 % des patients. Ces tumeurs conjonctives bénignes, le plus
souvent de localisation intra-abdominale, sont responsables
d’une grande morbidité par leur caractère compressif sur les
organes de voisinage (50 % de ces patients). Leur présence est
associée aux mutations situées au-delà du codon 1444 du gène
APC. Il n’existe pas de prise en charge standardisée de ces
tumeurs, qui récidivent voire s’aggravent lors des tentatives de
chirurgie d’exérèse. Des involutions spontanées ont été décrites.
D’autres manifestations sont beaucoup plus rares, survenant
chez moins de 1 % des patients : hépatoblastome chez l’enfant,
cancer de la thyroïde, tumeurs cérébrales (médulloblastome
dans le cadre du syndrome de Turcot). L’association polypose,
ostéomes et tumeurs desmoïdes est aussi connue comme le
syndrome de Gardner [36].
Diagnostic moléculaire
Il n’existe pas de mutations récurrentes du gène APC. L’indi-
cation de recherche d’une mutation du gène APC est posée
devant toute polypose adénomateuse, profuse ou atténuée, en
cas d’antécédents familiaux. Les autres situations sont discutées
au cas par cas. En particulier, une polypose adénomateuse
atténuée sporadique devrait orienter les analyses, dans un
premier temps, vers le gène MYH (cf. infra). Dans environ 20 %
des cas, la mutation est apparue de novo chez un individu [37].
Le gène APC est analysé par séquençage direct. Un grand
remaniement exonique, identifiable par d’autres techniques, est
trouvé dans environ 5 % des cas. La probabilité d’identifier une
mutation du gène APC en cas de PAF dans sa forme classique
est de l’ordre de 90 %. Elle n’est que de 30 % dans les formes
atténuées.
La recherche d’une mutation familiale peut être effectuée
chez les apparentés. Compte tenu de la précocité du début de
surveillance, l’âge du diagnostic présymptomatique peut être
exceptionnellement fixé à 10-12 ans, l’objectif étant de savoir si
une surveillance coloscopique doit être mise en place ou non
(Tableau 1).
Prise en charge
Surveillance colique
Polypose classique. Une rectosigmoïdoscopie annuelle est
recommandée dès l’âge de 10-12 ans pour les porteurs de
mutation, ou les apparentés au premier degré d’individus
atteints de polypose chez lesquels aucune mutation n’a pu être
identifiée (Tableau 4). Une expertise européenne propose une
périodicité initiale de 2 ans puis, dès l’apparition des premiers
adénomes, de réduire l’intervalle à un examen annuel [38]. Une
chromoscopie à l’indigo carmin augmente le taux de détection
des adénomes plans.
L’indication opératoire est en général inéluctable au plus tard
à 25 ans, lorsque les adénomes deviennent incontrôlables par
7
9-008-B-12 ¶ Consultation d’oncogénétique digestive
Tableau 4.
Polypose adénomateuse familiale (mutation APC) : recommandations de surveillance.
Organe à risque Méthode
Colo-rectum Rectosigmoïdoscopie (puis coloscopie si adénomes)
puis chirurgie prophylactique (dès que l’endoscopie est insuffisante)
Duodénum Duodénoscopie
Tumeurs desmoïdes Pas de consensus international
Tableau 5.
Classification de Spigelman.
Nombre Taille Type histologique
< 10 < 5 mm Tubuleux
10-20 5-10 mm Tubulovilleux
≥ 20 > 10 mm Villeux
Score
Nombre de points 0 1-4
Classe 0 I
Intervalle de surveillance 5 ans 3-5 ans
ablation endoscopique et/ou qu’il s’y développe une dysplasie
de haut grade. L’âge de l’acte chirurgical varie en fonction du
nombre d’adénomes. Deux modalités sont possibles et discutées
dans les recommandations INCa d’août 2009 : la coloproctecto-
mie avec anastomose iléoanale ou la colectomie totale avec
anastomose iléorectale, lorsque le rectum est indemne, peu
touché (adénomes rectaux facilement accessibles à une sur-
veillance et/ou un traitement endoscopique) ou la fonction
sphinctérienne anale compromise. La colectomie totale sans
proctectomie est moins lourde et entraîne moins de conséquen-
ces fonctionnelles. Néanmoins, une proctectomie ultérieure est
souvent nécessaire, jusqu’à 70 % des cas dans certaines séries.
Par ailleurs, la coloproctectomie totale diminue la fertilité des
femmes jeunes. En cas de projet parental, cette information doit
être communiquée. Un autre élément décisionnel est la pré-
sence ou le risque de développer des tumeurs desmoïdes, en
général favorisées par la répétition des actes chirurgicaux
abdominaux. La conservation rectale est par conséquent à
considérer avec prudence. Le choix doit donc être exposé et
discuté avec le patient. Une surveillance doit être maintenue
après la chirurgie : rectum restant en cas de colectomie sans
proctectomie, mais aussi anastomose iléoanale et réservoir iléal
– siège possible de développement d’adénomes – après
coloproctectomie.
Polypose atténuée. L’âge de début de la surveillance est
classiquement différé à 30 ans. Compte tenu de la variabilité
phénotypique intrafamiliale, le suivi devrait probablement
débuter plus tôt. Les recommandations européennes fixent l’âge
de 18-20 ans, l’examen de choix étant alors la coloscopie totale
avec chromoscopie. La position de la mutation permettrait peut-
être d’adapter ces règles (phénotype « hyperatténué » des
mutations de l’exon 9 du gène APC).
Surveillance duodénale
Une surveillance gastroduodénale avec duodénoscopie
(endoscope à vision latérale) est conseillée tous les 3 ans à partir
de 20 ans. En cas d’adénomes duodénaux, le score de Spigelman
est classiquement utilisé pour guider la surveillance ultérieure
(Tableau 5) [39].
Tumeurs desmoïdes
Le dépistage des tumeurs desmoïdes ne fait pas l’objet d’un
consensus. La prise en charge thérapeutique de ces tumeurs
n’est pas codifiée.
Chimioprophylaxie
L’effet potentiellement bénéfique des anti-inflammatoires non
stéroïdiens, notamment le sulindac et les coxibs, a été étudié de
8 Gastro-entérologie
Périodicité Âge de début
Annuelle Endoscopie : 10-12 ans
Chirurgie : 16-18 ans
Selon score de Spigelman 20 ans
Dysplasie Nombre de points
Légère 1
Moyenne 2
Sévère 3
5-6 7-8 9-12
II III IV
3 ans 1 à 2 ans Discuter la chirurgie
longue date [40]. Seuls les coxibs auraient un effet préventif sur
les adénomes duodénaux [41]. Cependant, les doses efficaces
nécessaires font craindre une toxicité à long terme, notamment
cardiovasculaire. Il n’y a pas de place actuellement pour une
chimioprophylaxie en dehors d’essais thérapeutiques.
Polypose adénomateuse liée aux mutations
du gène MYH
La polypose adénomateuse causée par des mutations du gène
MYH (MYH-associated polyposis [MAP]) est d’identification
récente [42]. Elle pourrait être responsable d’environ 1 % des cas
de cancer colorectal (Tableau 1).
À l’endoscopie, cette polypose se présente de manière atté-
nuée (entre dix et 100 adénomes), diagnostiquée en général
après l’âge de 30 ans. Cependant, des cas de MAP comportant
plus de 100 adénomes ont été rapportés.
La MAP est de transmission autosomique récessive (Fig. 3),
par inactivation biallélique du gène MYH. La présentation
familiale diffère donc des PAF liées aux mutations du gène APC,
dans lesquelles plusieurs générations sont atteintes par la
maladie. Dans les familles MAP, on ne retrouve pas cette
atteinte plurigénérationnelle, mais (éventuellement) une atteinte
de plusieurs membres d’une fratrie (risque de transmission à
chaque enfant de parents hétérozygotes : 25 %). Dans les
familles occidentales, où les fratries sont de petite taille, il est
fréquent de ne rencontrer qu’un seul individu atteint de MAP
par famille.
Contrairement à la PAF, il ne semble pas y avoir d’atteintes
extradigestives, mais les adénomes duodénaux paraissent
fréquents (environ 15 % des patients) [43].
Substrat génétique
Le gène MYH appartient au système de réparation par exci-
sion de bases (BER), différent du système MMR. Contrairement
au syndrome de Lynch, il n’existe pas de stigmate tumoral du
dysfonctionnement de ce système. Certains auteurs ont suggéré
une localisation intracellulaire différente de la protéine MYH en
cas de mutation du gène, détectable par immunohistochi-
mie [44]. Ceci n’a pas été confirmé par d’autres équipes [45].
Indications d’analyse du gène MYH
La survenue chez un individu de plus de 15 adénomes,
synchrones ou métachrones, en l’absence d’arguments généalo-
giques pour une PAF, est actuellement retenue comme une

nn
Mn
nn Mn
Individu prédisposé
Individu indemne
A B
Figure 3. Différents modes de transmission des prédispositions. M : allèle muté ; n : allèle sain (sauvage).
A. Transmission autosomique dominante.
B. Transmission autosomique récessive.
Tableau 6.
Éléments d’orientation vers APC ou MYH. Ils ne servent qu’à hiérarchiser les indications d’analyse des gènes. La négativité des analyses du premier gène
conduit à analyser le second.
PAF
Polypose adénomateuse Présente chez un parent ou un enfant
Polypose glandulokystique fundique Oui
Atteinte extradigestive Oui
Tableau 7.
Polypose associée aux mutations de MYH : recommandations de surveillance.
Organes à risque Méthode
Colorectum Chromocoloscopie
Duodénum Duodénoscopie
indication d’analyse du gène MYH. Dans cette situation, entre
10 % et 47 % de mutations bialléliques du gène MYH sont
trouvées [46, 47].
Au-delà de 100 adénomes, ou en présence de lésions extra-
recto-coliques (notamment polypose glandulokystique gastri-
que), le gène APC doit être analysé prioritairement (Tableau 6).
Contrairement à la plupart des syndromes de prédisposition
héréditaire aux cancers, il existe des « effets fondateurs » dans la
MAP, responsables d’une prévalence élevée de deux mutations
faux-sens du gène MYH (c.494A> G, p.Tyr165Cys [ou Y165C] et
c.1145G>A, p.Gly382Asp [ou G382D]), identifiées à l’état
homozygote ou hétérozygote chez plus de la moitié des
patients.
Il existe à l’heure actuelle une controverse à propos de l’effet
éventuellement délétère d’une mutation hétérozygote du gène
MYH sur le risque de cancer colorectal. Une augmentation
modérée de ce risque a été suggérée [48, 49].
Prise en charge
Elle est mal codifiée, du fait de l’identification récente de la
MAP. Les individus porteurs d’une mutation biallélique doivent
se voir proposer des chromocoloscopies à partir de l’âge de
30 ans tous les 1 à 2 ans au maximum, de même qu’une
duodénoscopie dans le même temps (Tableau 7).
Le risque de cancer colorectal étant moindre chez les indivi-
dus hétérozygotes, mais peut-être plus élevé que celui de la
population générale, une surveillance coloscopique (allégée) est
préconisée par certains, par exemple coloscopie tous les 5 ans à
partir de l’âge de 30 ans, rythme pouvant être ramené à 3 ans
en cas de découverte d’adénomes avancés (taille supérieure à
1 cm, contingent villeux et/ou multiples [trois ou plus]) [50].
La MAP, en général atténuée, est habituellement accessible
aux traitements endoscopiques. La chirurgie prophylactique
Gastro-entérologie
Consultation d’oncogénétique digestive ¶ 9-008-B-12
Mn Mn
nn Mn MM Mn
Individu prédisposé
Individu indemne
MAP
Sporadique ou atteignant exclusivement la fratrie
Non
Non
Périodicité Âge de début
Annuelle voire tous les 2 ans 30 ans
Annuelle voire tous les 2 ans 30 ans
n’est actuellement pas recommandée, mais doit être envisagée
si le nombre d’adénomes devient trop important.
■ Autres syndromes
Syndrome de Peutz-Jeghers
Cette entité très rare associe des polypes hamartomateux
digestifs à des lésions cutanées (Tableau 1). Les polypes de
Peutz-Jeghers sont des hamartomes particuliers, avec une
muscularis mucosae présentant un aspect ramifié caractéristique.
Les polypes apparaissent en général dans l’enfance. Ils siègent
préférentiellement dans l’intestin grêle, en particulier le
jéjunum. Ils sont symptomatiques (hémorragie, anémie, invagi-
nation) en général dès l’âge de 10 ans. À côté de ces polypes
particuliers définissant le syndrome, des polypes de toute
histologie peuvent être identifiés, notamment des adénomes [51].
La lentiginose caractéristique consiste en des macules pig-
mentées périanales, péribuccales et parfois endobuccales.
Apparaissant en général avant l’âge de 5 ans, elles s’atténuent
le plus souvent après l’adolescence.
Les gonades peuvent être le siège de tumeurs bénignes
bilatérales chez la fille et de tumeurs calcifiées des cellules de
Sertoli chez les garçons. Le risque cumulé de cancer (tous
organes) au cours du syndrome de Peutz-Jeghers est évalué à
80 % à 70 ans (Tableau 8) [52, 53].
Des anomalies du gène STK11 sont responsables du syndrome
de Peutz-Jeghers [54]. Il n’existe pas de mutation récurrente.
La surveillance ne fait pas encore l’objet d’un consensus.
Certains proposent une surveillance endoscopique digestive
9
9-008-B-12 ¶ Consultation d’oncogénétique digestive
Tableau 8.
Syndrome de Peutz-Jeghers : risque de cancer à 70 ans [52, 53].
Organe Risque à 70 ans
Colorectum 39 %
Estomac / duodénum 15 %
Sein 32 %-45 %
Pancréas 7%
Gynécologique (endomètre, ovaires, col) 18 %
haute et basse tous les 2 ans à partir de 18 ans (Agence natio-
nale d’accréditation et d’évaluation en santé [ANAES] 2004) et
une surveillance gynécologique étroite dès 20 ans, avec mam-
mographie annuelle dès 30 ans.
Syndrome de Cowden
Le syndrome de Cowden, ou syndrome des hamartomes
multiples, associe un risque de tumeurs bénignes ou malignes
des seins, de l’endomètre et de la thyroïde (Tableau 1). Le risque
de cancer du sein est évalué à 50 % à 50 ans. Des polypes
hamartomateux du tube digestif sont également fréquemment
retrouvés. Ces patients présentent également une macrocéphalie
et des lésions cutanées évocatrices (trichilemmomes, papules
papillomateuses en particulier gingivales). Les polypes hamarto-
mateux ne sont pas réellement au premier plan de ce syndrome,
ni sur le plan clinique, ni sur le plan pronostique. Ils ne
dégénèrent qu’exceptionnellement. Néanmoins, ils peuvent faire
évoquer le diagnostic et doivent faire chercher les autres signes
de la maladie. Ce syndrome est causé par des mutations du
gène PTEN. La surveillance digestive dans ce contexte n’est pas
établie [55, 56].
Polypose juvénile
Le polype juvénile est un hamartome dont la caractéristique
principale est l’absence de fibre musculaire. Le diagnostic de la
polypose juvénile, affection très rare, est posé lorsque plus de
cinq polypes juvéniles sont identifiés ou lorsque au moins deux
apparentés sont porteurs d’au moins un polype juvénile
(Tableau 1). Les polypes juvéniles peuvent siéger sur l’ensemble
du tube digestif, de l’estomac au rectum. Le risque essentiel est
le saignement et l’anémie. Les polypes juvéniles ne dégénère-
raient que rarement, mais des études anciennes rapportent un
risque de cancer digestif de 10 % à 40 % sur la vie [57, 58]. Le
nombre de polypes est très variable, de quelques uns à plusieurs
centaines, apparaissant plus ou moins tôt dans la vie. On
distingue une forme infantile, avec de multiples polypes
juvéniles apparaissant dès les premières années de vie, avec
entéropathie exsudative avec fuite protéique majeure engen-
drant un tableau d’anasarque par hypoprotidémie. Des anoma-
lies des gènes SMAD4 et BMPR1A ont été identifiées dans
environ 40 % des familles. Une coloscopie totale est recom-
mandée dès l’âge de 10 à 15 ans, tous les 2 à 3 ans (ANAES
2004).
Cancer gastrique diffus héréditaire
Ce syndrome rare, de transmission autosomique dominante,
prédispose à la survenue précoce (souvent avant 30 ans, voire
dans l’adolescence) de cancers de l’estomac à cellules en bague
à chaton (indépendantes, ou dissociées), se présentant parfois
comme une véritable linite gastrique (Tableau 1). Ce syndrome
est dû à une mutation du gène CDH1 (E-cadhérine). La recher-
che d’une mutation CDH1 est indiquée en cas d’adéno-
carcinome gastrique à cellules indépendantes de survenue
précoce (avant 40 ans), lorsque deux apparentés sont atteints de
ce type de cancer de l’estomac, ou encore lorsqu’une famille
associe des cas de cancer gastrique à cellules dissociées et des cas
de cancer du sein lobulaire, auquel ce syndrome prédispose
10
Tableau 9.
Gènes et risque de cancer du pancréas.
Gène Risque cumulé Autres organes
de cancer du pancréas à risque
CDKN2A/p16 15 % Mélanome
BRCA2 2 %-9 % Sein, ovaire
STK11 7% Cf. syndrome de Peutz-
Jeghers
PRSS1 < 10 % Pancréatite chronique
héréditaire
MLH1, MSH2, MSH6 <5% Cf. syndrome de Lynch
également avec un risque cumulé estimé à 30 %. Le risque de
cancer colorectal à cellules indépendantes est aussi augmenté.
Une mutation CDH1 est alors trouvée dans environ 20 % des
cas dans ces situations [59] . La surveillance gastroscopique,
conventionnelle ou avec chromoscopie, n’a pas démontré son
intérêt. La seule prévention efficace du cancer de l’estomac est
la gastrectomie prophylactique autour de l’âge de 20 ans [60].
L’examen anatomopathologique méticuleux de la pièce de
gastrectomie montre souvent une atteinte carcinomateuse
multifocale, parfois profuse (plusieurs centaines de microfoyers
adénocarcinomateux). Une surveillance mammaire est égale-
ment indiquée à partir de l’âge de 30 ans, par mammographie
et échographie mammaire annuelles. La mastectomie bilatérale
prophylactique n’est pas recommandée à l’heure actuelle.
Cancers du pancréas familiaux
Les cancers du pancréas familiaux rendent compte d’environ
5 % des cas de cancer du pancréas (Tableau 1). La définition en
est discutée : on retient actuellement habituellement ce dia-
gnostic s’il y a présence d’au moins deux cas de cancer du
pancréas chez des apparentés au premier degré. Le substrat
génétique en est inconnu. Outre ces cancers pancréatiques
familiaux « exclusifs », le cancer du pancréas peut s’inscrire dans
le spectre tumoral de syndrome de prédisposition à d’autres
cancers (Tableau 9).
La responsabilité du gène PALB2, partenaire du gène BRCA2,
a été impliquée dans des familles associant cancer du sein et
cancer du pancréas. Les risques relatifs associés sont actuelle-
ment inconnus [61].
Dans toutes ces situations (cancers pancréatiques familiaux
« exclusifs » ou s’inscrivant dans un syndrome de prédisposition
à d’autres cancers), il n’y a pas de précocité d’âge notable au
diagnostic de cancer du pancréas, l’âge moyen étant identique
à celui de la population générale, fait inhabituel en
oncogénétique.
Les recommandations concernant les porteurs de mutations
dans des gènes prédisposant à d’autres cancers ne portent pas
sur la surveillance pancréatique. Dans les cancers du pancréas
familiaux « exclusifs », aucune attitude consensuelle n’est
actuellement validée. Certaines équipes ont proposé empirique-
ment des protocoles de surveillance basés sur l’échoendoscopie,
la tomodensitométrie et/ou l’imagerie par résonance magnéti-
que pancréatiques. La détection de lésions précancéreuses
particulières (tumeur intracanalaire papillaire et mucineuse
pancréatique, néoplasie intraépithéliale pancréatique) chez des
sujets à risque (agrégation familiale de cancers du pancréas,
syndrome de Peutz-Jeghers) suggère le bien-fondé et la rentabi-
lité éventuelle d’un tel dépistage. Cela dit, l’âge de début, la
périodicité, les modalités et le bénéfice d’un tel dépistage ne
sont pas connus actuellement, qui expose par ailleurs à une
morbidité propre et surtout à un risque de faux positifs, menant
dans certains cas à des pancréatectomies inutiles à la morbidité
parfois lourde [62].
Cet article a fait l’objet d’une prépublication en ligne : l’année du copyright
peut donc être antérieure à celle de la mise à jour à laquelle il est intégré.
Gastro-entérologie

■ Références
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Service d’oncogénétique, Département de médecine, Institut de cancérologie Gustave Roussy, Faculté de médecine Paris XI, 114, rue Édouard-Vaillant,
94805 Villejuif, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Caron O., Consolino E., Malka D. Consultation d’oncogénétique digestive. EMC (Elsevier Masson SAS,
Paris), Gastro-entérologie, 9-008-B-12, 2011.
Disponibles sur www.em-consulte.com
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Pour en savoir plus
http://www.e-cancer.fr/component/docman/doc_download/1037-chirurgie-
prophylactique-des-cancers-avec-predisposition-genetique-
syndrome-hnpcc--lynch.
Groupe Génétique et Cancer. pour trouver les coordonnées d’une
consultation d’oncogénétique : www.fnclcc.fr/fr/ggc/generalistes/
presentation_groupe.php.
Associations de patients, syndrome de Lynch : « HNPCC France » : http:
//hnpcc.france.free.fr/.
Associations de patients, polyposes (APC, MYH, etc.) : Association pour la
prévention, le traitement et l’étude de la polypose familiale (APTEPF) :
http://aptepf.free.fr/.
Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
Gastro-entérologie