HIPOLIPEMIANTES

Las enfermedades cardiovasculares son la primera causa de muerte en Colombia, estas

generalmente están relacionadas con la ateromatosis. La segunda causa en los hombres, entre los
15 y los 60 años, es la violencia y la tercera causa también en hombres es la enfermedad
cerebrovascular. Esta última representa la segunda causa entre las mujeres. En conclusión, las
enfermedades cardiovasculares sumadas a las enfermedades cerebrovasculares causan el 40% de
las muertes en Colombia. Lo más importante de ello es que todas están vinculadas con la
enfermedad ateromatosa y es, en consecuencia, la causa principal de muertes en Colombia y en el
mundo particularmente en países desarrollados y en vías de desarrollo. Los hipolipemiantes son la
herramienta más cercana para el tratamiento de estas enfermedades claramente relacionadas con
desórdenes en el metabolismo de los lípidos, sin embargo la manera adecuada de tratar este tipo de
enfermedades debe basarse en la modificación de la dieta y el ejercicio.

La primera característica de los lípidos es su hidrofobia, esto quiere decir que le temen al agua. Están
compuestas por carbono e hidrógeno y esto las clasifica como biomolécula elemental. Las grasas
son lípidos de origen animal y el colesterol es la grasa típica de origen animal porque pocas plantas
son capaces de sintetizar moléculas similares a los ésteres de colesterilo. Los lípidos podemos
clasificarlos en polares y no polares; los que nos interesan son los no polares entre los que se
encuentran los ésteres de colesterilo, mencionados en la síntesis de glucocorticoides, y los ácidos
grasos de distintos tamaños que se unirán a moléculas de glicerol para conformar monoacilgliceroles,
diacilgliceroles y triacilgliceroles. Estos lípidos tienen funciones entre las que podemos mencionar:
1) como reserva energética; 2) estructurales, en la conformación de las membranas nucleares y
celulares; 3) como reguladores y señalizadores, como en el caso de los corticoides.

Por otro lado están las lipoproteínas clasificadas según las proteínas que tienen y su densidad.
Entonces podremos encontrar moléculas muy grandes que son muy poco densas como las
lipoproteínas de muy baja densidad o VLDL, hasta las que son muy pequeñas que tienen muy alta
densidad que son las HDL. Las menos densas son los quilomicrones que se forman en el intestino.

Como mencionamos, la característica de mayor importancia de las lipoproteínas son la cantidad de

proteínas que tiene que, como en el caso de las HDL son las que más proteínas tienen y por el
contrario los quilomicrones son aquellas moléculas que menos proteínas tienen. Otra característica
es la concentración de triglicéridos que en el caso de los quilomicrones son aquellos que más van a
tener y las HDL las que menos van a tener. También podemos distinguirlas con base en las
concentraciones de colesterol que en el caso de los triglicéridos son los que menos tienen y las LDL
e IDL que son las que más tienen.

Hablando de las proteínas que estas seudomembranas tienen, podemos comenzar diciendo que son
conocidas como Apo B y que tienen dos tipos: Apo B 48 y Apo b100. Es importante aclarar que la
lipoproteína HDL carece de proteínas Apo B. La Apo B48 es exclusiva de los quilomicrones y las
lipoproteínas de baja densidad van a tener la Apo B100. Estas dos proteínas son modificaciones del
mismo gen.
Las Apo B100 son los ligando del receptor de lipoproteínas de baja densidad, y a partir de
conocimientos previos en bioquímica podemos considerar que las lipoproteínas de baja densidad
son perversas entonces concluiremos que la Apo B100 es la mala del paseo. Su función es entregar
los triglicéridos al músculo que es un tejido que tiene el receptor de Apo B100.

La principal fuente de lípidos es la dieta. Los lípidos alcanzan la luz del intestino en forma de
triglicéridos y ésteres del colesterilo, es decir, colesterol unido a un ácido graso. Las moléculas deben
ser destruidas para que se puedan absorber de este proceso está encargada una enzima hidrolasa
qué libera ácidos grasos, glicerol y colesterol. Específicamente las conocemos como lipasas que en
nuestro organismo hay de dos tipos la LIPASA GÁSTRICA y la LIPASA PANCREÁTICA. Esta
destrucción permite el ingreso de las moléculas al interior del enterocito que sabemos se facilita por
su característica lipofílica, y a diferencia de otras moléculas sabemos que no necesitan un
transportador específico. Una vez al interior de la célula por acción de la DIACILGLICEROL
ACILTRANSFERASA se formarán nuevamente los triglicéridos.

Por su parte, el colesterol requiere de un transportador que permita el ingreso de la mayor cantidad
de esta molécula al interior de la célula, para esto se utiliza la proteína NPC1L1 y la enzima ACETIL-
COA COLESTEROL TRANSFERASA encargada de formar nuevamente los ésteres de colesterilo

La Apo b48 va estar únicamente en el intestino y la Apo b100 estará únicamente en el hígado. Como
hemos dicho, son la misma proteína codificada por el mismo gen, la diferencia está en el número
de aminoácidos: una tiene 48 y la otra tiene 100.

La Apo B 48 debe ir a al retículo endoplasmático liso del enterocito (recordemos que el retículo
endoplasmático rugoso se encarga de crear proteínas y el retículo endoplasmático liso se encarga
de crear membranas) allí se fusionarán con otras Apo b48 y al agregar una membrana formará un
quilomicrón inmaduro. Este madurará por acción de la PROTEÍNA DE TRANSFERENCIA DE
TRIGLICÉRIDOS MICROSOMICO que le pasará triglicéridos y algo de ésteres de colesterilo de los
que entraron en la dieta y por los que se convertirá en quilomicrón maduro. Posteriormente sufrirá
una exocitosis y viajará por la vía del conducto torácico y hasta llegar a algún lugar indicado del
organismo. La diferencia que hay entre los quilomicrones y el VLDL es que el primero, el quilomicrón,
viene del enterocito y el VLDL viene del hígado, por lo tanto los quilomicrones llevarán lípidos de la
dieta cuyo destino es principalmente es el tejido adiposo, mientras el VLDL llevará lípidos
producidos en el hígado cuyo destino principal es el musculo (El músculo usa los triglicéridos por
medio de la β-oxidacion luego que agota los depósitos de glucosa, esto ocurre aproximadamente 20
minutos luego de iniciado el ejercicio). Además, se diferencian en la proteína que los constituye: los
primeros Apo b48 y los otros Apo b100.

Los quilomicrones y las VLDL deben sufrir un proceso de maduración para ser efectivos, este
proceso consiste en entrar en contacto con una HDL y esta les transfiere ApoCII, una vez que tienen
ApoCII están capacitadas para ir a entregar la grasa al adipocito (los quilomicrones) y al miocito (las
VLDL); luego entran en contacto nuevamente con una HDL y entregan la ApoCII y reciben ApoE,
los quilomicrones y las VLDL con ApoE se dirigen al hígado donde serán destruidas, sin embargo
solo el 50% de las VLDL son aclaradas por el hígado, la otra mitad que son VLDL (con ApoB100,
pocos TG y mucho colesterol) se convierte en colesterol LDL.

Existen receptores de LDL en:

  hepatocito (unión débil por falta de ApoE)
 macrófagos
 linfocitos
 células suprarrenales
 células gonadales
 musculo liso

Estos LDL entran a las células se hidrolizan y las células van a tener los siguientes cambios:

 disminución de la expresión del receptor LDL (rLDL)

 bloqueo de hidroximetilglutaril CoA reductasa (HMG-CoA reductasa): es la enzima más
importante que guía la producción endógena del colesterol
 Activación de AcetilCoA-colesterol Acil transferasa (ACAT) encargada del almacenamiento
del colesterol

PROCESO DEL LDL

El 70% del LDL es captado por hepatocitos para ser destruido, el LDL que no es captado por células
con rLDL se une a proteoglucanos del subendotelio (en la íntima vascular), allí se oxida y el
macrófago fagocita estos LDL oxidados pero no puede destruirlo, por lo que se llenan de grandes
inclusiones de colesterol y son llamados células espumosas, y se monta una respuesta inflamatoria
con quimiotaxis de otros macrófagos y plaquetas, y al final se mete en una placa de calcio y comienza
la enfermedad ateroesclerótica.

TRANSPORTE INVERSO DEL COLESTEROL (HDL)

HDL es una reserva de apolipoproteinas intercambiables (ApoCII, ApoE)

Tiene la capacidad de recoger el colesterol principalmente LDL y lo devuelve al hígado, el hígado

elimina este colesterol en forma de sales biliares (sin embargo estas son reabsorbidas)

DIETA

La dieta recomendada para disminuir los niveles de colesterol y TG es la mediterránea: langostinos,

calamares, vino…

INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE COLESTEROL

La síntesis de colesterol inicia con AcetilcoA y cetoacetil CoA resultado de la via de Embden-
Meyerhof (glucolisis) que entran en contacto con HMG-CoA reductasa inicia la vía del Mevalonato
(vía de la síntesis interna del colesterol),

ESTATINAS
 Son inhibidores de la HMG-CoA reductasa por lo que bloquean la síntesis ENDOGENA del
colesterol (no actúan sobre el colesterol de la dieta), sin embargo el colesterol endógeno representa
el 70% del colesterol que utiliza el organismo.

 Útiles en prevención primaria y secundaria

 Tratamiento de primera línea para hipercolesterolemia
 NO afectan quilomicrones
 Disminuye VLDL
 Disminuye LDL hasta 60%
 Aumentan la utilización del colesterol de la dieta al no estar disponible el endógeno (doble
beneficio)
 Aumenta HDL hasta 10%
 Disminuye TG cerca 40%

REGLA DEL 6 : El doble de dosis solo disminuye 6 % los niveles de colesterol; es decir 20 mg de
lovastatina disminuyen 60% los niveles de colesterol, 40mg disminuyen 66% , 80mg disminuyen
72%... no se justifica aumentar significativamente las dosis de estatinas

EFECTOS PLEIOTROPICOS (que afectan más de una característica)

Observados principalmente in vitro e in vivo en animales

 Efecto anti inflamatorio

 Mejora funcionamiento endotelial
 Disminuye trombosis
 Estabiliza la placa de ateroma

METABOLISMO Y EVENTOS ADVERSOS

Se debe tener en cuenta que estos medicamentos interactúan peligrosamente con otro grupo de
hipolipemiantes los Fibratos y además se administran a personas polimedicadas por lo que se
recomienda http://www.drugs.com/drug_interactions.php para verificar las interacciones.

El principal efecto adverso es la rabdomiolisis, es un paciente que está tomándose su atorvastatina

de repente inicia con unos dolores musculares, llega con calambres, al examen se ve medio bien,
entonces todas las cosas están bien hasta que usted le pregunta. ¿Cuándo fue la última vez que
orino? Hace como 3 días doctor y usted le va a mirar la función renal y va a encontrar que está mal.
El problema de la rabdomiolisis no es que se muera el musculo, el verdadero problema es que todas
esas cosas que tiene el musculo por dentro cuando se van a la sangre se comienzan a almacenar
allá en el riñón y ese riñón se funde. Entonces es un riesgo altísimo que existe con este grupo de
medicamentos principalmente cuando se juntan con otros como el gemfibrozilo porque éste
disminuye el clearence de las estatinas, entonces aumenta las concentraciones de estatinas y se
aumenta el riesgo de miopatía por la rabdomiolisis.

Clasificación por intensidad: Esta clasificación es dada por la guía del Ministerio de Protección Social

¿A quiénes se les debe dar?

Bajo estas recomendaciones y teniendo en cuenta que la mitad de la población colombiana es mayor
de 40 años, entonces la mitad de los colombianos debería estar tomando estatinas, ahora si yo soy
el dueño de las estatinas y yo se las vendo pues tengo el negociazo.

Hay que recordar que en el proceso inverso del colesterol HDL que va a coger el colesterol del LDL,
se lo lleva al hígado para que sea eliminado, además como el hígado se deshizo del 50% del VLDL
remanente y se deshizo del 70% del colesterol LDL, todo ese colesterol lo va a volver sales biliares
van a salir para irse al intestino y allí vuelven otra vez a entrar. Entonces una forma es coger y
capturar esas sales biliares y que se vayan por la materia fecal.

Las sales biliares tienen una carga eléctrica y ésta es negativa, por lo tanto lo que voy a hacer es
meterle una resina que tenga una carga eléctrica positiva para que capture esas sales biliares y las
saque por las heces. Esto me va a hacer una interrupción de la circulación entero hepática de los
ácidos biliares, esto va a hacer un aumento de la secreción de la síntesis de la 7alfa-hidroxilasa para
tratar de aumentar la captura, esto me va a generar un aumento de la síntesis de ácidos biliares, el
hígado comienza a producir más ácidos biliares, y al hacer esto me va a disminuir la concentración
sérica de colesterol por lo tanto me disminuye el colesterol LDL. Pero tenemos u pequeño problema
como disminuye el colesterol LDL, el hígado va a empezar a producir más colesterol VLDL,
aumentando la concentración sérica de triglicéridos. Esto no me sirve para una dislipidemia mixta ni
para una hipertrigliceridemia así que me va a servir principalmente para la hipercolesterolemia solita.
 Problemas: Estas resinas
empiezan a generar problemas en las bacterias que me producen gas en el colon y dé meteorismo,
dolor abdominal, puede dar sangrados por la disminución de la absorción de la vitamina K que está
relacionada con la absorción de la vitamina K. Entonces está contraindicado en pacientes que usen
warfarina.

Debe usarse antes de las comidas. En pacientes con colecistectomía se disminuye la efectividad del
medicamento.

Tenemos de varias formas

pero el efecto es el mismo la
forma del medicamento es la
que es distinta:

Inhibe la reabsorción de
colesterol biliar y la otra me va
a disminuir el colesterol de la
dieta, esto en el fondo me va
disminuir la concentración de
quilomicrones por la
disminución de la absorción
del colesterol de la dieta, pero
a su vez como también me va
a disminuir el colesterol que
viene de las sales biliares, también me va a disminuir el colesterol LDL, con los mismos efectos de
la inhibición de la absorción de sales biliares solo que este me va a disminuir los dos, los de sales
biliares y de la dieta.

Tenemos dos tipos de medicamentos, el medicamento como tal y el resto es como las maticas que
son los fitoesteroles, están presentes en frutas y verduras, se van a encargar de aumentar la
excreción de colesterol y de sales biliares de tal forma que me va a disminuir el colesterol de la dieta
y el que se produce endógenamente, aquí el problemas es la dosis, no basta con comerse una
manzana al día, entonces la dosis efectiva es de más de 2g/día , y esto es alrededor de 2 o 3 libras
de manzanas.

Tenemos un
medicamento como tal
que produciría el efecto
que es el Ezetimibe y este
me va a disminuir el
colesterol de los
quilomicrones, me
disminuye el VLDL y
disminuye el LDL. Estos
son buenos para
combinar con las
estatinas por que se va a
tener un efecto de
diminución de colesterol
más un efecto de disminución de triglicéridos por efecto de las estatinas, sea con dieta o sea con
ezetimibe, la idea es que se utilicen los dos, y evidentemente lo que se quiere de un paciente que
le doy las estatinas y me colabora con la dieta rica en verduras y en frutas de tal manera que
entre los dos hacen una sinergia que me va a aumentar la disminución de colesterol.

De este grupo farmacológico pertenece otro.

En un comercial presentaban un medicamento que se llama xenical (nombre comercial) que no lo

han prohibido, que su nombre es orlistat, un medicamento que venden para disminuir de peso,
¿qué hace este orlistat?, es un inhibidor de la hidrolisis de los triglicéridos y de los esteres de
colesterol; Entonces cada vez que usted come la grasa que quiera, pero esa grasa como no se
destruye por el efecto de las lipasas, no se hidroliza por lo tanto no se puede absorber y va a
seguir derecho, entonces podemos decir que la persona podría disminuir de peso, siempre y
cuando la persona tuviera una dieta rica en ingesta de colesterol, rica en ingesta de grasa pero
sabemos que no, entonces la persona eventualmente podría disminuir de peso al principio, pero
después además de los efectos adversos que produce la persona después comienza a producir su
propio colesterol y vuelve otra vez a mantenerse, pero ¿cuál es el problema? el medicamento
comenzó a obstruir la absorción de colesterol; tenemos 2 problemas, 1. Esto me obstruye desde
cierto punto la absorción de otras vitaminas, incluyendo la vitamina K entonces algunas de estas
persona se relacionaron con muertes por sangrados intracerebrales y hemorragias de vías
digestiva y lo otro es que produce diarreas intensas que podrían llevar a la muerte por
deshidratación, que tenían características de diarreas esteatorreicas.

Los fibratos, van a activar un receptor que se llama el ppar alfa que es el receptor activado por el
proliferador de peroxisomas alfa. El ppar alfa activado se heterodimeriza con el receptor x de
retinoides (RXR) y estos dos, el ppar alfa mas el receptor RXR va a aumentar la transcripción de
genes proliferadores de peroxisomas en el hepatocito, en el musculo cardiaco, en el musculo
esquelético y esto me va a generar un efecto en el aumento de la expresión del LPL que es el
receptor de la APO C2, que es el que se va a encargar de la absorción del colesterol del VLDL
dentro del miocito, esto me va a genera un aumento en la síntesis hepática de la APO A1 y de la
APO A3; esto me va a generar un aumento del colesterol HDL.
Sus principales efectos son por aumento del colesterol HDL, lo que es bueno. Como el aumento
del colesterol HDL me va aumentar el transporte inverso del colesterol del LDL hacia afuera del
hígado, me va a generar una diminución del colesterol LDL por efecto del aumento del colesterol
HDL, este es el efecto de los fibratos. Generalmente se ve un aumento del colesterol HDL en cerca
del 20% con una disminución del colesterol LDL cerca de un 15% y sobretodo un buen efecto en la
disminución de triglicéridos porque los triglicéridos van a dejar de andar dando vuelta por la sangre
para meterse al musculo.

Puede tener un pequeño efecto adverso meterle tanto triglicéridos al musculo y es que a veces el
musculo puede morir por exceso de triglicéridos y aquí es cuando los fibratos junto con las
estatinas me aumentan el riesgo de producir rabdomiolisis, y hay esta miopatías y arritmias porque
puede meter triglicéridos en cualquier musculo, tenemos medicamentos como el gemfibrozilo y el
fenofibrato. Hay que tener cuidado con la mezcla de estos con las estatinas, algunas estatinas se
pueden mezclar, ejemplo el fenofibrato con la simvastatina y ya los venden así preparados; ya le
venden la pastilla de simvastatina + fenofibrato por lo cual es recomendable usar esta combinación
y no innovar con otras porque no va a funcionar y se corre el riesgo de aumentar la rabdomiolisis.

El ácido nicotínico es la vitamina B3 y hace parte del sustrato de la nicotinamida adenina

dinucleótido de la NAD y la NADP. Partiendo de un efecto farmacológico necesitamos una dosis muy
alta, de 1.5 a 3 gramos/día y lo que va a hacer es guardar los lípidos dentro de los adipocitos,
llenando los adipocitos aún más de grasa a cambio de disminuirme la concentración de estas grasa
en la sangre que es lo que a veces me preocupa.

Entonces me va a disminuir la actividad de las lipasas sensibles a hormonas, disminuye el

catabolismo periférico, es decir que disminuye la lipolisis porque lo que va a hacer es mantener la
grasa, almacenar grasa. El efecto principal de la vitamina B3 es el almacenar grasa.

Los ácidos grasos omega 3: sirven si, entre más instauraciones tengan es decir que sea omega 3,
6,9 es mejor. El problema es que a usted quien le garantiza que lo que dicen que le están vendiendo
como ácido graso omega 3, si es ácido graso omega 3. Y aquí tenemos un serio problema porque
los ácidos grasos omega 3 a Colombia entran no como medicamento sino como suplemento
nutricional. El INVIMA para hacer suplementos nutricionales lo único que le pide es que tengan buena
práctica de manufactura, eso quiere decir que el INVIMA va y verifica que quienes lo empaquen de
verdad usen tapabocas y gorrito. En la producción de suplementos nutricionales lo único importante
es eso. En cambio a los que producen medicamentos si les piden pruebas de estabilidad de
farmacéutica, que le hagan pruebas de HPLC para demostrar que el efecto si tiene lo que dice tener,
que se haya comparado, que hayan hecho pruebas en ratones en humanos y un montón de vainas
en cambio para los suplementos nutricionales solo piden que usen gorro y tapabocas, entonces nadie
le puede garantizar eso. La pelea estuvo aquí en este punto en que omega 3 debió haber entrado
como medicamento Colombia no como suplemento nutricional. Y es más, todos los suplementos
nutricionales del debieron haber pedido que hicieran las cosas bien, que también garantizaran que
lo que dicen que están ofreciendo sea de verdad lo que le están dando a los sujetos.

La idea es que estos ácidos grasos me van a regular factores de transcripción parecidos al de los
fibratos y me va a regular la SREBP igual a las estatinas de tal manera que me va a disminuir tanto
colesterol como triglicéridos digamos no de una manera importante pero si tienen una gran ventaja
y es que se pueden mezclar tanto con fibratos como con estatinas sin aumentar el riesgo de
mortalidad de ninguno de los dos, ni de rabdomiolisis y pues estamos viendo la ventaja y desventaja
que es un suplemento nutricional.
El futuro: Medicamentos como los inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos
microsomicos lo que va hacer es que los triglicéridos y el colesterol que están dentro del enterocito
se quedan aquí y no van a tener la capacidad de volverlos quilomicrones o los quilomicrones se
pueden formar pero van a tener una baja cantidad de triglicéridos y de colesterol.

Y lo otro que es el PRALUENT que es alirocumab y el REPATHA que es evolocumab que son
medicamentos biológicos, están todavía en fases clínicas que su función principal es la degradación
del LDL. Son células monoclonales, pero el problema de estos es el costo. Hablando de
farmacoeconomia, esto me han demostrado que disminuye el colesterol, me disminuye los
triglicéridos y me disminuye el tamaño de la placa de ateroma, claro, la simvastatina también pero
un poquitico, en cambio esto si disminuye la placa de ateroma.