http://www.fabresearch.org/viewItem.php?

id=7437

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18587166

Consultant Psychiatrist in the NHS and former Head of the University Department of Psychiatry, Sheffield

Research Interests:

Professor Malcom Peet is a Consultant Psychiatrist with Doncaster and South Humber NHS Healthcare Trust,
and Honorary Professor at the University of Sheffield and at Sheffield Hallam University.

From a background of research in psychopharmacology, Professor Peet has been studying the role of nutrition
in mental health since 1990. He has pioneered research into the role of omega-3 fatty acids in both depression
and schizophrenia - including controlled treatment trials - and remains at the forefront of international research
in this field. He has also shown that schizophrenia is more severe in countries where the national diet is higher
in sugar and saturated fats, while depression is more common in countries with lower intakes of omega-3 from
fish and seafood. These findings could help to explain why depression is more common and schizophrenia more
severe in developed countries than in the developing world.

Professor Peet continues to investigate the links he has found between diet and mental health, and to explore
plausible mechanisms. More recently, his research has also focused on the practical applications of nutritional
interventions within mental health services in the United Kingdom, and their implications for professional
training. He has published and lectured extensively on the topic of nutrition and mental health, and is highly
skilled at communicating the latest research and its implications to public and professional as well as academic
audiences.

psiquiatra consultor en NHS y ex former head del Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Sheffield

Intereses desu investigación:

El profesor Malcolm Peet es un psiquiatra consultor con Doncaster y Sur Humber NHS Healthcare Trust, y
Profesor Honorario de la Universidad de Sheffield y la Universidad de Sheffield Hallam.

A partir de un fondo de investigación en psicofarmacología, el profesor Peet ha estado estudiando el rol o papel
de la nutrición en la salud mental desde 1990. Ha sido pionero en la investigación sobre el papel de los ácidos
grasos omega-3 en la depresión y la esquizofrenia -incluyendo ensayos de tratamiento controlados - y se
mantiene a la vanguardia de la investigación internacional en este campo. También ha demostrado que la
esquizofrenia es más grave en los países en los que la dieta nacional es más alta en azúcar y grasas saturadas,
mientras que la depresión es más común en países con una menor ingesta de ácidos grasos omega-3 de pescado
y marisco. Estos hallazgos podrían ayudar a explicar por qué la depresión es más común y la esquizofrenia más
grave en los países desarrollados que en los países en desarrollo.

Profesor Peet continúa investigando los vínculos que ha encontrado entre la dieta y la salud mental para
explorar posibles mecanismos. Más recientemente, su investigación también se ha centrado en las aplicaciones
prácticas de las intervenciones nutricionales en los servicios de salud mental en el Reino Unido, y sus
implicaciones en la formación profesional. Ha publicado y dado conferencias de manera amplia sobre el tema
de la nutrición y la salud mental, y es muy hábil en la comunicación de las investigaciones más recientes y sus
implicaciones para las audiencias públicas y profesionales, así como académicas.

Recent Publications:

PEET M. (2008), Omega-3 polyunsaturated fatty acids in the treatment of schizophrenia. Isr J Psychiatry Relat
Sci.; 45(1):19-25. Review. PMID: 18587166

Resumen: La mayoría de los estudios han demostrado reducir los niveles de ácidos grasos poli insaturados, en
particular el ácido docosahexaenoico y el ácido araquidónico, en las membranas celulares de las células rojas de
la sangre de los pacientes esquizofrénicos. Esto ha llevado a la investigación de interés en los posibles
beneficios terapéuticos de los ácidos grasos omega-3 en la esquizofrenia. Hay pruebas de los ensayos
controlados con placebo doble ciego que los ácidos grasos omega-3 podrían prevenir la conversión de un estado
prodrómico en el primer episodio de psicosis, y reducir la necesidad de fármacos antipsicóticos en pacientes con
un primer episodio. Los resultados en la esquizofrenia aguda recurrente crónica y se han mezclado. Se discuten
los problemas asociados con los estudios de nutrientes individuales. Los nutrientes se ingieren normalmente en
combinaciones complejas, y que interactúan entre sí en sus funciones metabolicas normales y fisiológicas

Es probable que el tratamiento nutricional óptima implicará combinaciones complejas de nutrientes,

preferiblemente como parte de una dieta sana y equilibrada en lugar de mediante el uso de suplementos. Sin
embargo, estos enfoques han sido poco evaluada en la salud mental.

Introducción

La hipótesis de los fosfolípidos de la esquizofrenia, originalmente desarrollado por David Horrobin y sus
colegas(1, 2), propuso que una variedad de los trastornos de salud mental mentales podrían ser el resultado de
anormalidades en la estructura de fosfolípidos de las membranas neuronales.

Dado que los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) son la mayor parte de los componentes estructurales de los
fosfolipidos de la membrana celular una gran cantidad de interés en la investigación tiene han centrado en el
posible papel de estos ácidos grasos en la salud mental. Esta revisión se centrará en la evidencia disponible
respecto al rol de los ácidos grasos omega-3 en la esquizofrenia.

Introducción

La hipótesis de los fosfolípidos de la esquizofrenia, originalmente

desarrollado por David Horrobin y sus colegas

(1, 2), propuso que una variedad de los trastornos de salud mental mentales

podrían ser el resultado de anormalidades en la estructura de fosfolípidos de las membranas neuronales.

Dado que los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) son la mayor parte de los
componentes estructurales de los fosfolipidos de la membrana celular

una gran cantidad de interés en la investigación tiene han centrado en el posible papel de estos ácidos grasos en
la salud mental. Esta revisión se centrará en la evidencia disponible respecto al rol de los ácidos grasos omega-
3 en la esquizofrenia.

El papel de los acido grasos omega-3

La principal fuente de los ácidos grasos omega-3 se obtienen principalmente es la dieta

Un esquema del metabolismo de

omega-3 ácidos grasos se muestra en la Figura 1.

Un pariente de esta clase de ácidos grasos es Acido -linolénico A (ALA).

Este ácido graso no pueden ser sintetizados por los seres humanos, por lo que se lo

denomina un ácido graso esencial.

Los acidos graso omega-3 que más han sido investigados en relación con la salud mental son el ácido
eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA). Aunque estos ácidos grasos pueden ser
sintetizados a partir de ALA, la ruta metabólica no es muy eficiente (3) de manera que en la práctica la mayoría

EPA y DHA provienen de fuentes dietéticas, especialmente pescado.

DHA es un importante acido graso poliinsaturados omega 3

en los fosfolípidos de las membranas celulares neuronales(4).

EPA, por el contrario, no está presente en la membranas de las células neuronales. Debido a esto, DHA y EPA
tienen diferentes efectos fisiológicos sobre la función neuronal.

Por lo tanto, existe una buena evidencia de que cambiando el contenido de DHA

de las membranas de células neuronales se pueden alterar densidades

de dopamina, serotonina y receptores muscarínicos en el cerebro (5).

EPA puede afectar a la función neuronal

porque es un importante precursor de los eicosanoides

y modulador de citoquinas que tienen efectos neurotransmisores y efectos neuromoduladores (6).

Los acidos grasos Omega 3 también pueden modificar la expresión de genes,

incluyendo varios genes que son importantes para la función cerebral (7).

Se ha demostrado que la deficiencia de maternal de ácido graso omega-3 conduce a la larga a la sobre

expresión de los genes de receptor de dopamina en los descendientes.

Los acidos grasos Omega-3 en la esquizofrenia

Se ha demostrado repetidamente que los pacientes esquizofrénicos tienen niveles reducidos de acidos graso
polyinsaturados en sus membranas celulares en particular DHA y ácido araqeuidónico (AA) (9). La mayoría
de los estudios se llevaron a cabo en las membranas celulares de las células rojas de la sangre (RBC).

Los niveles de las membranas de las celulas de los hematies de PUFA se consideran como un reflejo de los
niveles cerebrales; se ha demostrado que los dos se correlacionan de manera significativa en los seres humanos
adultos (10)

Los acidos grasos Omega-3 en la esquizofrenia

Se ha demostrado repetidamente que los pacientes esquizofrénicos tienen niveles reducidos de acidos graso
polyinsaturados en sus membranas celulares.

en particular DHA y ácido araqeuidónico (AA) (9). La mayoría de los estudios se llevaron a cabo en las
membranas celulares de las células rojas de la sangre

(RBC). Los niveles de las membranas de las celulas de los hematies de PUFA se consideran como un reflejo
de los niveles cerebrales; se ha demostrado que los dos se correlacionan de manera significativa en los seres
humanos adultos (10).

Algunos de los estudios realizados al principio pueden haberse confundido por factores externos. Por ejemplo,
hay pruebas de que que fumar conduce a la reducción de los niveles de ácidos grasos poliinsaturados de PUFA
en las membranas de los globulos rojos y es bien sabido que una mayor proporción de pacientes
esquizofrénicos fuman en relación con la población general (11).

Además, hay una tendencia a la disminucion en los niveles de las membranas de globulos rojos de DHA y AA
durante el almacenamiento y esto ocurre mas rapidamente en ejemplos de pacientes esquizofrenicos que en
controles sanos.(12), posiblemente debido a que la sangre de los pacientes esquizofrénicos está sometida a un
estrés oxidativo mayor.

Debido a esto , las muestras tienen que ser almacenadas a -80 ° C en lugar de la estándar de -20 ° C (13).

Algunos estudios recientes, teniendo en cuenta estos factores de confusión, tambien han reportado bajos niveles
de DHA y AA en las membranas de los globulos rojos de pacientes esquizofrénicos.

Sin embargo, un estudio reciente no encontró ninguna reducción de cualquiera DHA o AA en grandes grupos de
pacientes esquizofrénicos no medicados de la India y de Malasia (9).

Por lo tanto, los niveles reducidos de DHA en globulos rojos no tienen una necesaria o inevitable asociación
con la esquizofrenia pero quizas modifiquen la presentacion y el curso de la enfermedad.

Omega-3 PUFA en el tratamiento de la Esquizofrenia

Un estudio inicial de etiqueta abierta de ácidos grasos omega-3 PUFA en la

esquizofrenia informó una mejoría significativa tanto los síntomas esquizofrénicos y como en los de discinesia
tardía(TD) (14). Se confirmaron estos efectos beneficiosos

en ensayos controlados iniciales con placebo, doble ciego (15).

También había una indicación de estos primeros estudios de que EPA fue más eficaz que el DHA, y como
resultado los estudios posteriores se han centrado en EPA.

Los resultados de todos los estudios controlados de placebo doble ciego

de tratamiento con ácidos grasos omega-3 en la esquizofrenia se resumen en la Tabla 1.

Se han dividido en estudios incluidos jóvenes con riesgo ultra alto de desarrollar psicosis, los que han
presentado un primer episodio de psicosis, y aquellos pacientes

que han evolucionado a esquizofrenia crónica.

El único ensayo controlado con placebo en sujetos con riesgo ultra-alto

presentaron pruebas de que una preparacion rica en omega EPA3 puede reducir el riesgo de estos sujetos a
desarrollar psicosis manifiesta (16).

Dos estudios se han llevado a cabo en pacientes con un primer episodio.

En el primer estudio (15) aceite de maiz enriquecido con EPA o placebo con aceite de maiz fue administrado a
pacientes no medicados durante tres meses.

El objetivo principal fue si los pacientes requerian o no tratamiento con drogas antipsicoticas.
 Todos los 12 pacientes tratados con placebo, pero sólo ocho de los 14 pacientes tratados con aceite de EPA,
requirieron estos medicamentos durante los tres meses

del periodo de estudio.

Los pacientes de este estudio fueron más viejos que un grupo de primer episodio habitual (media 33 años) y el
promedio de duración de la psicosis rondo alrededor de seis años. Algunos habían sido tratados previamente.

Por lo tanto, no se trataba de un grupo representativo de un primer episodio.

Un estudio reciente (17) usó EPA o placebo,como complemento del tratamiento preexistente con risperidona.

A pesar de que el análisis primario basado en las calificaciones de los síntomas

no mostró diferencias entre la EPA y los pacientes tratados con placebo, un análisis secundario mostró que los
pacientes tratados con EPA estaban en una dosis más baja de risperidona por el final del estudio. Por lo tanto,
ambos estudios pueden ser interpretados como mostrando un efecto ahorrador de antipsicótico por parte del
tratamieunto con ácido graso omega-3

Los estudios en la esquizofrenia crónica han dado resultados mucho más mixtos, con tres estudios reportando
beneficios del aceite enriquecido con EPA tanto en el analisis primario como secundario de los datos, dos
estudios mostrando ningun beneficio del EPA sobre el placebo, y un estudio de una recaida aguda de
esquizofrenia mosrando que EPA sola llevor a un significativo empeoramiento en relacion al tramiento con
placebo.En todos estos estudios el aceite enriquecido con EPA fue dado como complemento de la medicacion
antipsicotica prexistente.

En el estudio de Bentsen(18), el efecto aparentemente perjudicial de la EPA fue revertido cuando la

medicación fue antioxidante se administró como complemento. Un estudio (19) mostró un marcado beneficio
con el tratamiento de EPA en el subgrupo de pacientes que ya estaban siendo tratados con clozapina.

El problema de los estudios de nutrientes individuales

En el tratamiento de la esquizofrenia, los psiquiatras están acostumbrados

a la idea de que es mejor utilizar una sola droga en lugar de la polifarmacia.

Se usa el mismo enfoque en la investigación de nuevos tratamientos potenciales.

Los tratamientos nutricionales son diferentes.

Los nutrientes normalmente se ingiere en combinaciones complejas, y en la fisiología normal actúan

sinérgicamente.

Ya sea en deficiencia o exceso, un nutriente en particular puede

tener efectos perjudiciales (23).

En la esquizofrenia, hay evidencia de beneficios, no sólo de los PUFA omega-3,

sino también de otros nutrientes.

Estos incluyen la vitaminas reductoras de homocisteína", (ácido fólico, B6, B12)

(24), y las vitaminas antioxidantes (25).

Existe buena evidencia de que las vitaminas "reductoras de la homocisteina,(folato, B6, B12) son importantes
para el metabolismo de las omega-3 PUFA

La vitamina B6 es un cofactor para las enzimas en la cadena metabólica que se muestra en la Figura 1.

Las ratas alimentadas con alto

cantidades de ALA (pariente del ácido graso omega-3 )

pero con niveles bajos de vitamina B6 mostraron significativamente niveles más altos de ALA, pero niveles
más bajos de EPA y DHA que los animales control que no tenian deficiencia de vitamina B6 (26).

Esto se asoció con una marcada reducción en la actividad de A6-desaturasa y la

primera enzima de la vía de oxidación-A (acil-CoA oxidasa), las cuales están involucradas en la via
metabolica de los ácidos grasos omega-3 PUFA (Figura 1).

Las ratas que son deficientes en ácido fólico han reducido significativamente
los niveles plasmáticos y de membrana de plaquetas de omega-3 PUFA(27), y la administración de ácido fólico
lleva a un aumento en los niveles de ácidos grasos omega-3 PUFA en plasma y en las membranas de glóbulos
rojos y plaquetas, con relación a los animales de control (28).

También hay evidencia de que los acidos grasos omega-3 pueden influir en los niveles de homocisteina.

Mientras que los estudios a corto plazo sobre los efectos de la suplementacion con ácidos grasos omega-3 ha
arrojado resultado mixtos respecto a los niveles de homocisteína (29), un estudio más reciente a largo plazo
mostró que los niveles de homocisteína estan significativamente reducidos después de un año de tratamiento
con ácidos grasos omega-3 PUFA respecto a los efectos de aceite de maiz en pacientes que han sufrido un
infarto agudo de miocardio(30).

Li et al. (31) encontraron una relación inversa significativa

entre los niveles de homocisteína en plasma y

los niveles de DHA fosfolípidos en varones sanos.

Las vitaminas antioxidantes también son importantes con respecto a los niveles de PUFA omega-3.

Está bien reconocido

que el estrés oxidativo reducirá los niveles de DHA y otros acidos grasos poliinsaturados PUFA en las
membranas celulares (32), y hay pruebas de

que los suplementos de vitamina E puede aumentar los niveles de DHA y otros PUFA en las membranas
celulares de los globulos rojos.

La posible importancia en la salud mental de estos efectos sinérgicos de micronutrientes se demuestra por los
hallazgos preliminares y aún no publicados

a partir de ensayos controlados con placebo.

Un estudio reciente (34) reportó que los efectos aparentemente perjudiciales

de EPA en los síntomas de la esquizofrenia crónica se revirtieron cuando la EPA se administró junto con
vitaminas antioxidantes.

En la depresión, hay pruebas que EPA es eficaz sólo en aquellos pacientes que

tener un estado adecuado de ácido fólico (Horrobin, sin publicar).

Los practicantes en nutricion suelen utilizar

combinaciones de reductores de homocisteína y vitaminas antioxidantes

, ácidos grasos omega-3 y otros micronutrientes

en el tratamiento suplementario de la esquizofrenia.

Como sea, la eficacia de estas combinaciones se ha investigado muy poco.

La investigación en este área es aún más comprometida por la exigencia ética de administrar un tratamiento
nutricional junto con el tratamiento pre establecido

tal como un antidepresivo, en lugar de utilizar un tratamiento con suplementos nutricionales como único
tratamiento no provado.

Sin embargo, ahora que hemos aumentando los datos de eficacia con estudios "add-on" , se torna éticamente
aceptable llevar a cabo estudios solamente con nutrientes en algunas circunstancias.

El estado nutricional del paciente esquizofrenico

Se han realizado varios estudios que muestran que las personas

con un diagnóstico de esquizofrenia comen una dieta que es

incluso peor que la de la población general.

Su dieta es rica en grasas saturadas y azúcar, y baja

en grasas poliinsaturadas y frutas y hortalizas frescas.

Por lo tanto, consumen bajos niveles de ácidos grasos omega-3

ácidos grasos, ácido fólico y vitaminas antioxidantes, y

cantidades excesivas de alimentos poco saludables (35-38). Esto

puede explicar los hallazgos bioquímicos comunes de

altos niveles de homocisteína,bajos niveles de ácido graso omega-3

y alto estrés oxidativo (39) en estos pacientes.

Un estudio reciente mostró una correlación positiva

entre la ingesta de grasa de pescado en la dieta y los niveles de folato

y vitamina B12 en un grupo de pacientes esquizofrénicos,

lo que confirma que muchos pacientes sufren de múltiples

deficiencias nutricionales (40).

22 acidos poliinsaturados omega-3 grasos en el tratamiento de la esquizofrenia

Trascendencia(implicaciones)

Dado lo que sabemos acerca de las interacciones de nutrientes y

las múltiples deficiencias que se producen en los pacientes con esquizofrenia no es sorprendente que estudios
con nutrientes individuales hayan dado resultados mixtos.

Es probable que el tratamiento nutricional óptimo para la esquizofrenia

implique el aumento de la ingesta de multiples nutrientes.

También es significativo saber que los pacientes esquizofrénicos

sufren de un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares

(41) y de diabetes (42).

Es probable que factores tanto geneticos como de estilo de vida jueguen un papel en

este aumento de la morbilidad física, pero factores nutricionales como la falta de ácidos grasos omega-3 son
probablemente de particular importancia (43, 44).

Los mismos nutrientes que han sido implicados en salud mental incluyendo ácidos grasos omega-3, reductores
de homocisteina vitaminas y antioxidantes, también han sido destacados como esenciales para el bienestar
físico (45,

46).

Sostenemos que el manejo nutricional

debe ser una parte integral del tratamiento de las personas

que sufren su primer episodio de psicosis, con el

el objeto de reducir la morbilidad física y la posterior

la mortalidad y la probabilidad de que el estado mental tambien sea beneficiado con una buena nutricion.

Nuestra propia práctica es llevar a cabo una evaluación nutricional completa de

cada paciente que presenta el primer episodio de psicosis.

Esto se lleva a cabo por un nutricionista utilizando una

dieta diaria , y la información dietética se analiza

utilizando el paquete de software versión 3.0 WISP

(Software Tinuvel, Warrington, Reino Unido). Esto es seguido

por un feed back nutricional detallado de nutrición dirigido a aumentar

la ingesta dietética de nutrientes que son

importante para la salud mental y física, y reducir

la ingesta diaria de nutrientes dañinos incluyendo

grasas saturadas y azúcar.

En las fases iniciales

del tratamiento, utilizamos suplementos que incluyen ácidos grasos omega-3 y multivitaminas y combinaciones
de minerales que incluyen reductor de homocisteína

y vitaminas antioxidantes.

Estos se dan como suplementos prescritos disponibles en el mercado

que contienen 1 g de ésteres de ácidos grasos omega-3 (EPA

460 mg, 380 mg de DHA), ácido fólico 400 microgramos,

cianocobalamina 3 microgramos, 2 mg de piridoxina,

60 mg de ácido ascórbico, vitamina E 10 mg, así como una variedad

de otras vitaminas, minerales y oligoelementos.

Sin embargo, el principal objetivo de la terapia nutricional es

animar a los pacientes a comer una dieta más equilibrada, sana

como parte de su estilo de vida normal.

Jazayeri S, Tehrani-Doost M, Keshavarz SA, Hosseini M, Djazayery A, Amini H, Jalali M, PEET M. (2008)
Comparison of therapeutic effects of omega-3 fatty acid eicosapentaenoic acid and fluoxetine, separately and in
combination, in major depressive disorder. Aust N Z J Psychiatry. Mar;42(3):192-8.PMID: 18247193

PEET M. (2007). Membrane fatty acid deficits in schizophrenia and mood disorders. In: Fatty Acids and
Oxidative Stress in Neuropsychiatric Disorders. Editors: Reddy R & Yao J, Nova Science Publishers, NY.

FREEMAN M P, HIBBELN J R, WISNER K L, DAVIS J M, MISCHOULON D, PEET M, KECK P E Jr,

MARANGELL L B, RICHARDSON A J, LAKE J, STOLL A L. (2006). Omega-3 fatty acids: evidence basis
for treatment and future research in psychiatry. Journal of clinical Psychiatry, 67 1954-67.

PEET M, STOKES C. (2005). Omega-3 fatty acids in the treatment of psychiatric disorders. Drugs, 65 1051-9.

PEET M. (2005). Nutrition and schizophrenia. World Reviews of Nutrition and Dietetics, 95 17-28.

PEET M. (2004). International variations in the outcome of schizophrenia and the prevalence of depression in
relation to national dietary practices: an ecological analysis. British Journal of Psychiatry, 184 404-8.

PEET M, SHAH S, SELVAM K, RAMCHAND C N. (2004). Polyunsaturated fatty acid levels in red cell
membranes of unmedicated schizophrenic patients. World Journal of Biological Psychiatry, 5 92-99.

PEET M, GLEN A I M, HORROBIN D F. (Editors) (2003) Phospholipid Spectrum Disorders in Psychiatry and
Neurology. Marius Press, Carnforth, Lancashire.

PEET M, HORROBIN D F. (2002). A dose-ranging exploratory study of the effects of ethyl-eicosapentaenoate

in patients with persistent schizophrenic symptoms. Journal of Psychiatric Research, 36 7-18.

PEET M, HORROBIN D F. (2002). A dose-ranging study of the effects of ethyl-eicosapentaenoate in patients

with ongoing depression in spite of apparently adequate treatment with standard drugs. Archives of General
Psychiatry, 59 913-19.