Isoinmunización

Fisiopatología
Hay en la actualidad 29 grupos sanguineos y mas de 600 antigenos eritrociticos. Aunque
algunos de ellos tienen importancia inmunologica y genetica, muchos son tan excepcionales
que resultan de escasa relevancia clinica. Toda persona que carece de un antigeno eritrocitico
especifico puede producir un anticuerpo cuando se expone a este antigeno. Tales anticuerpos
pueden ser dañinos para la mujer si recibe una transfusion sanguinea, o pueden ser nocivos
para el feto durante ese embarazo.

La mayoria de las personas son portadoras de por lo menos un antígeno eritrocitico heredado
de su padre pero que falta en su madre. Por consiguiente, la madre podria sensibilizarse si una
cantidad suficiente de eritrocitos fetales llegara a su circulacion y desencadenara una
respuesta inmunitaria.
Aun asi, la isoinmunizacion es en realidad infrecuente por los siguientes motivos:
(1) baja prevalencia de antígenos eritrociticos incompatibles;
(2) paso transplacentario insuficiente de antigenos fetales o anticuerpos maternos;
(3) incompatibilidad ABO maternofetal, que desencadena una depuracion rapida de las celulas
fetales antes que produzcan una respuesta inmunitaria;
(4) antigenicidad variable
(5) respuesta inmunitaria materna variable al antigeno, en el que algunos antigenos
esencadenan solo una respuesta minima.

Si se tienen en cuenta todos estos factores, no es de sorprender que para todas las
embarazadas haya solo una posibilidad de 1% de D-isoinmunizacion hacia los seis meses
despues del parto y que la isoinmunizacion no siempre desencadene eritroblastosis fetal.
Se ha estudiado en forma muy amplia en las mujeres D-negativas la frecuencia de
sensibilización a los antigenos eritrociticos en cada etapa del embarazo.
Una mujer D-negativa que da a luz un lactante D-positivo con ABO compatible tiene una
posibilidad de isoinmunizacion de 16%. Cerca del 2% estara inmunizado para el momento del
parto, 7% tendrá anticuerpo anti-D hacia los seis meses despues del parto y el 7% restante
estara “sensibilizado”. En las mujeres sensibilizadas, se producen anticuerpos anti-D en
concentraciones tan bajas que no se detectan durante o despues del embarazo indice. En
cambio, se identifican en una etapa temprana de un embarazo posterior cuando reaparece el
estímulo por otro feto D-positivo.

Sistema de grupo sanguíneo ABO

Aunque la incompatibilidad para los antigenos del grupo sanguíneo principal A y B es la causa
más frecuente de enfermedad hemolítica en el recién nacido, la anemia resultante suele ser
leve. Alrededor del 20% de todos los lactantes tiene una incompatibilidad de grupo sanguineo
materno ABO, pero solo 5% tiene afectacion clinica.

La incompatibilidad de ABO es diferente de la incompatibilidad de CDE por diversas razones:

• La enfermedad ABO a menudo se presenta en lactantes primogenitos.
Esto se debe a que la mayoria de las mujeres con grupo O tiene isoaglutininas anti-A y anti-B
antes del embarazo. Estas se atribuyen a la exposicion a bacterias que despliegan antígenos
similares.
• Casi todas las especies de anticuerpos anti-A y anti-B son inmunoglobulina M (IgM), que no
pueden cruzar la placenta y, por lo tanto, no pueden llegar a los eritrocitos fetales. Ademas, los
eritrocitos fetales tienen menos sitios antigenicos A y B que las celulas del adulto y, por lo
tanto, son menos inmunogenos. Por consiguiente, no es necesario vigilar la posible aparicion
de una hemolisis fetal y no esta justificado un parto en etapa temprana.
• La enfermedad es siempre mas leve que la isoinmunizacion D y pocas veces produce anemia
importante. Es caracteristico que los lactantes afectados no presenten eritroblastosis fetal,
sino mas bien anemia neonatal e ictericia, que se pueden tratar con fototerapia.
• La isoinmunizacion ABO puede afectar a embarazos futuros, pero a diferencia de la
enfermedad por CDE, pocas veces sevuelve progresivamente mas grave.

Sistema de grupo sanguíneo CDE (Rhesus)

Este sistema comprende cinco proteinas o antigenos eritrociticos: C, c, D, E y e. No se ha
identificado ningun antigeno “d” y la negatividad para Rh o D se define como la abolicion del
antigeno D. Sin embargo, hay variantes de antigeno D que producen hemolisis (Bush
et al., 2003; Cannon et al., 2003). Algunas de estas comprenden D debil, Du y D parcial (Prasad
et al., 2006).

Los antigenos del sistema CDE tienen considerable importancia clinica porque muchas
personas D-negativas se isoinmunizan después de una sola exposicion. Los dos genes
causantes (D y CE) están ubicados en el brazo corto del cromosoma 1 y se heredan en forma
conjunta, independientemente de otros genes de grupo sanguineo.
Los antigenos C, c, E y e tienen menos inmunogenicidad que el antigeno D, pero tambien
pueden causar eritroblastosis fetal. En todas las embarazadas se deben realizar análisis
sistemáticos para detectar eritrocitos con antígenos D y anticuerpos irregulares en su suero.

Otras incompatibilidades de grupo sanguíneo

Puesto que la administracion sistematica de inmunoglobulina anti-D previene casi todos los
casos de isoinmunizacion anti-D, en la actualidad un numero proporcionalmente mayor de
casos de enfermedad hemolitica prenatal importante se deben a los antigenos eritrociticos
menos frecuentes. Esta sensibilizacion se refleja en una prueba de Coombs indirecta positiva
que se realiza para detectar anticuerpos anormales en el suero materno.
Varios estudios indican que los anticuerpos antieritrociticos se observan en 1% de los
embarazos. De un 40 a un 60% de estos se dirigen contra los anticuerpos del sistema CDE.
Anti-D es el mas frecuente, y le siguen anti-E, anti-c y anti-C. Bowman et al. (1992b)
describieron que un tercio de los fetos con aloinmunizacion anti-C o anti-Ce tenían hemolisis
pero ninguno enfermedad grave. Por lo contrario, Hackney et al. (2004) informaron que 12 de
46 fetos anti-c isoinmunizados presentaban hemolisis grave y ocho de estos 12 necesitaron
transfusiones.
Los anticuerpos anti-Kell tambien son frecuentes.
Una cuarta parte de todos los anticuerpos detectados se derivan del sistema de Lewis. Estos no
producen hemolisis porque los antigenos de Lewis no se presentan en los eritrocitos fetales y
no se expresan hasta pocas semanas después del parto.

Antígeno de Kell.
Cerca de 90% de los caucasicos son negativos para el antigeno Kell. El tipo de Kell no se
determina en forma sistematica y alrededor del 90% de los casos de sensibilizacion anti-Kell se
debe a la transfusion de sangre Kell-positiva. Al igual que con los antigenos del sistema CDE, la
sensibilizacion de Kell tambien puede ser resultado de la incompatibilidad maternofetal. La
sensibilización de Kell puede ser clinicamente mas grave que la D-sensibilizacion porque los
anticuerpos anti-Kell tambien se unen a los precursores de eritrocitos de la medula osea del
feto e impiden asi una respuesta hemopoyetica a la anemia. Por consiguiente, suele haber una
anemia mas rapida y grave que con la sensibilizacion anti-D.
Como se producen menos eritrocitos hay menos hemolisis y menos bilirrubina en el liquido
amniotico. En consecuencia, es posible que la anemia grave no se pronostique mediante el
titulo de anticuerpos anti-Kell maternos o la concentracion de bilirrubina en el líquido
amniótico. Por los que se considera necesario la determinacion de la velocidad de flujo en la
arteria cerebral media (MCA) del feto mediante Doppler para determinar la velocidad del flujo
sistolico maximo en la MCA a partir de las 16 a las 17 semanas.

Hidropesía inmunitaria
La acumulacion anormal de liquido en mas de una zona del cuerpo fetal, como ascitis y
derrame pleural. Sus causas suelen clasificarse como inmunitarias y no inmunitarias. En la
hidropesia inmunitaria, como la que ocurre en caso de isoinmunizacion D, la hemolisis excesiva
y prolongada causa anemia, la cual, a su vez, estimula una notable hiperplasia eritroide de la
medula. Tambien estimula la hematopoyesis extramedular en el bazo y el higado con
disfuncion hepatica final. En algunos casos hay cardiomegalia y hemorragia pulmonar. El
liquido se acumula en el torax fetal, la cavidad abdominal o la piel. La placenta esta muy
edematosa, aumentada de tamaño. Los derrames pleurales pueden ser tan graves que
restrinjan el desarrollo pulmonar, lo que causa dano pulmonar despues del parto. La ascitis, la
hepatomegalia y la esplenomegalia pueden desencadenar una distocia grave. La ecografia
permite visualizar con facilidad los cambios hidropicos graves

Todavia se desconoce la fisiopatologia exacta de la hidropesia. Las teorias incluyen:

insuficiencia cardiaca por la anemia y la hipoxia intensas, hipertension portal debida a la
destruccion
del parenquima hepatico causada por la hematopoyesis extramedular y la disminucion
de la presion oncotica coloidal que resulta de la disfuncion hepatica y la hipoproteinemia.

Los datos procedentes de varios estudios indican que en casi todos los casos, el grado y la
duracion de la anemia es el principal factor causal y que influye en la gravedad de la ascitis.
Los factores secundarios comprenden hipoproteinemia causada por disfuncion hepatica y
filtración endotelial de los capilares como resultado de la hipoxia. Estos dos factores
desencadenan una perdida de proteina y una disminucion de la presion oncotica coloidal, lo
que agrava la hidropesia.
Un estudio mostro que grados inferiores a 4 de hemoglobina en el feto presentan hidropsia
fetal, mientras que grados mayores a estos generalmente no lo presentan a pesar de la
hipoproteinemia.

Se genera un aumento de presiones debido a la disfunción miocárdica por hipoxia la cual se

resuelve con transfusiones. Un signo de anemiagrave y de muerte inminente es el patron
sinusoidal de la frecuencia cardiaca fetal (cap. 18, pag. 419).

Mortalidad perinatal
Las muertes perinatales por enfermedad hemolitica causadas por inmunización D han
disminuido de manera sorprendente desde que se adopto la politica de administrar de manera
habitual y en forma preventiva inmunoglobulina D a todas las mujeres D-negativas durante o
inmediatamente despues del embarazo. Tambien se ha incrementado la supervivencia gracias
a las transfusiones prenatales o el parto prematuro de los fetos afectados cuando es necesario.
El advenimiento del tratamiento de transfusion fetal ha producido tasas de supervivencia
superiores al 90% en la anemia grave sola y 70% cuando ha ocurrido hidropesía.

Identificación del embarazo isoinmunizado

Es un procedimiento habitual llevar a cabo pruebas de compatibilidad y de deteccion de
anticuerpos en la primera consulta prenatal y se detectan anticuerpos libres en el suero
materno mediante la prueba de Coombs indirecta.
Si es positiva, se identifican anticuerpos especificos, y se determina su subtipo de
inmunoglobulina como IgG o IgM. Solo los anticuerpos IgG plantean problemas pues los
anticuerpos IgM no pueden cruzar la placenta. Si se sabe que los anticuerpos IgG producen
anemia hemolitica fetal, se cuantifica su titulo. El título crítico es la concentracion de un
anticuerpo especifico que exige una valoracion adicional. Esta varia con cada anticuerpo y la
determina en forma individual cada laboratorio. Por ejemplo, el titulo critico para los
anticuerpos anti-D suele ser 1:16 e indica la posibilidad de una enfermedad hemolitica grave.
Suele presuponerse que los títulos criticos de otros anticuerpos son de 1:16 tambien. Una
excepcion importante es el antigeno Kell. El titulo critico para anticuerpo anti Kell es 1:8.

Determinación del genotipo fetal.

La presencia de anticuerpos anti-D maternos no siempre significa que el feto resultara
afectado o que incluso sea D-positivo. Esto puede deberse a diversas causas. Por ejemplo, en
una mujer previamente sensibilizada, el titulo de anticuerpo puede incrementarse a
concentraciones altas durante un embarazo posterior aun cuando el feto sea D-negativo, es
decir, la respuesta amnésica.
Ademas, muchas mujeres sensibilizadas a los antigenos eritrociticos no D se inmunizan
después de una transfusion sanguinea y el antigeno puede no estar presente en los eritrocitos
paternos. Algunos ejemplos son otros antigenos del grupo CE y los antigenos Kell.

Es conveniente determinar la cigocidad del padre para el antígeno D y un analisis del DNA
permitira establecer esto. Si el padre es homocigoto para D, entonces hay una posibilidad de
100% de un feto D-positivo, y no es necesaria la determinacion del genotipo fetal.
Si el padre es heterocigoto o no se pueden llevar a cabo pruebas de DNA paterno, se realiza la
determinacion del genotipo fetal en muestras de amniocitos de las vellosidades corionicas o
sangre fetal. El DNA fetal del plasma materno o de celulas fetales tiene una precision de 85 a
95% para determinar antigeno D.

Tratamiento de la isoinmunización
El tratamiento se individualiza y consiste en la vigilancia del titulo de anticuerpo materno, la
vigilancia ecografica de la velocidad sistólica maxima en la arteria cerebral media del feto,
analisis de bilirrubina en el liquido amniotico o bien obtencion de muestras de sangre fetal. La
determinacion exacta de las semanas de embarazo es decisiva. La edad gestacional en la cual
se presenta la anemia fetal en el ultimo embarazo es importante porque la anemia tiende a
presentarse antes y es sucesivamente mas grave. En el primer embarazo con sensibilizacion,
una deteccion de anticuerpo positiva con un titulo inferior a la concentracion critica exige
seguimiento con repeticion de títulos a intervalos regulares, por lo general cada mes.
Velocidad sistólica máxima de la arteria cerebral media (MCA).
La determinacion serial de la velocidad sistolica maxima de la arteria cerebral media del feto
ha reemplazado a la amniocentesis en la deteccion de la anemia fetal.
El feto anemico desvia la sangre de preferencia al cerebro para mantener una oxigenacion
adecuada. La velocidad sistolica maxima de la MCA aumenta a causa de un incremento del
gasto cardiaco y una disminucion de la viscosidad sanguinea.

Doppler tenian una sensibilidad de 88% y una exactitud de 85%, en tanto que los estudios de
bilirrubina tenian unasensibilidad de 76%, una especificidad de 77% y una exactitud de 76%.
La velocimetria es menos sensible para predecir la anemia despues de las transfusiones
fetales.
Si la velocidad sistolica maxima de la MCA es superior a 1.5 MoM, es probable que el feto este
anemico.
Luego sera necesaria una valoracion adicional con una muestra de sangre fetal para
determinar la necesidad de transfusiones.

Análisis espectral del líquido amniótico

Para cuantificar la concentracion de bilirrubina y estimar la gravedad de la hemolisis y de esta
manera valorar en forma indirecta la anemia.
Como las concentraciones de bilirrubina en el liquido amniótico estan bajas, se mide la
concentracion mediante un espectrofotómetro y se demuestra como un cambio de la
absorbancia a 450 nm; esta diferencia se designa como DOD450. La posibilidad de la anemia
fetal esta determinada por el trazo del valor de la DOD450 en una grafica que se divide en
varias zonas.
La grafica de Liley original es valida desde las 27 hasta las 42 semanas y contiene tres zonas. La
zona 1 por lo general indica un feto D-negativo o uno que solo tiene una enfermedad leve.
La zona 2 indica que hay anemia. En la zona 2 mas baja, la concentracion de hemoglobina
prevista es 11.0 a 13.9 g/dl, en tanto que en la zona superior 2, los valores de hemoglobina
fluctúan de 8.0 a 10.9 g/dl.
La zona 3 indica anemia grave con valores de hemoglobina inferiores a 8.0 g/dl (Liley, 1961).

Es importante senalar que las concentraciones de bilirrubina en esta zona no pronostican con
exactitud la concentracion de hemoglobina fetal.

Transfusiones de sangre en el feto.

Cuando hay signos de anemia fetal, hepatomegalia o hidropesía o cuando los analisis fetales
no son alentadores, el tratamiento esta determinado por la edad gestacional. El feto casi
maduro debe nacer. El feto prematuro puede valorarse mediante el muestreo de sangre fetal y
se administran las transfusiones que sean necesarias. Se determinan hemoglobina fetal,
hematocrito, recuento de reticulocitos y titulo en la prueba de Coombs indirecta para
pronosticar el inicio de la anemia si el feto todavia no esta afectado se recomiendan iniciar las
transfusiones cuando la concentracion de hemoglobina es de un minimo de 2 g/dl por debajo
de la media para los fetos normales de edad gestacional correspondiente. Otros recomiendan
transfusiones cuando el hematocrito fetal es inferior a 30%, dos desviaciones estándar por
debajo de la media para todas las edades gestacionales. Cuando hay una enfermedad
hemolitica grave de instauracion precoz.
La supervivencia global fue de 89% y 12 de 19 muertes perinatales estuvieron relacionadas con
el procedimiento.

Parto.
El objetivo del tratamiento es el parto de un feto sano aceptablemente maduro. Cuando el
tratamiento comprende la determinación de DOD450 en el liquido amniotico en forma seriada
o transfusiones fetales, se debe vigilar muy de cerca el bienestar del feto.

Asistencia neonatal y respuesta.

No existe consenso entre cuando se debe hacer la ultima transfusion en el feto con afectacion
grave unos recomiendan a las 30 o 32 semanas con la administracion de corticoesteroides
prenatales y el parto a las 32 a 34 semanas. Otros continuan con las transfusiones hasta las 36
semanas. En cualquier caso, se obtiene sangre del cordon al nacer para determinar la
concentracion de hemoglobina y realizar pruebas de Coombs directas.
Si el lactante esta demasiado anemico, suele ser mejor concluir la exanguinotransfusion inicial
con rapidez mediante eritrocitos de tipo O, D-negativos recién obtenidos. En los lactantes que
no estan demasiado anemicos, la necesidad de exanguinotransfusion depende de la velocidad
con la que se incrementa la concentracion de bilirrubina, la madurez del lactante y la
presentacion de otras complicaciones.
Casi todos los sobrevivientes de transfusiones fetales tienen un desarrollo normal. En un
estudio de seguimiento a largo plazo.

Inmunoglobulina anti-D
La isoinmunizacion D se previene con la administracion de anticuerpos anti-D en titulos altos.
Una dosis intramuscular estandar ofrece 300 μg de anticuerpo D segun se determina mediante
radioinmunoanalisis. Se administra a la madre no sensibilizada Dnegativa para prevenir la
sensibilizacion despues de los fenómenos relacionados con el embarazo que podrian ocasionar
hemorragia fetomaterna. Aunque la sensibilizacion puede presentarse despues de un aborto
espontaneo lo mismo que de uno provocado, se desconoce la incidencia precisa. De todas
maneras, la mayoria recomienda que las mujeres D-negativas reciban inmunoglobulina anti-D.

Administración sistemática antes del parto.

Se administra en forma profilactica una dosis de inmunoglobulina anti-D a todas las mujeres D-
negativas cerca de las 28 semanas, y una segunda dosis despues del parto si el lactante es D-
positivo. Sin esta profilaxis 1.8% de las mujeres D-negativas se inmunizaran por la hemorragia
fetomaterna asintomatica. Cuando se administra tal profilaxis, solo 0.07% de las mujeres
susceptibles se sensibilizan. A pesar de la administracion prenatal a las 28 semanas, es
necesaria una segunda dosis despues del parto pues la semivida de la inmunoglobulina es de
solo 24 dias y es de esperar que las concentraciones protectoras persistan durante solo unas
seis semanas.

Siempre se debe administrar posterior a transfusión de plaquetas o hemoderivados. De todas

maneras, cuando hay dudas respecto de si debe administrarse inmunoglobulina anti-D, debe
administrarse. Aun cuando no sea necesaria, no causara dano, pero si no se administra cuando
se necesita puede tener consecuencias graves.

Hemorragia fetomaterna considerable.

En el caso de una hemorragia fetomaterna grave, a veces no es suficiente una dosis de 300 mg
de inmunoglobulina D.
La dosis de inmunoglobulina anti-D se calcula a partir del volumen estimado de la hemorragia
fetomaterna. Se administra una ampolla de 300μg por cada 30 ml (Durante la hemorragia feto
materna se pierde aproximadamente 10-30ml) de sangre entera fetal que se va a neutralizar.
Para determinar si la dosis fue suficiente despues de que se administro, se lleva a cabo la
prueba de Coombs indirecta. Un resultado positivo senala que hay una cantidad excesiva de
inmunoglobulina anti-D en el suero materno y, por lo tanto, demuestra que la dosis fue
insuficiente.

Antígeno Du.
La identificacion del antigeno Du puede ser motivo de confusion o dar por resultado la
designacion de un tipo de sangre como “D debilmente positiva”. El antigeno Du en realidad es
una variante del antigeno D y cuando se confirma que la mujer es Du-positivo y, por tanto, D-
positivo, no necesita inmunoglobulina. Si una mujer D-negativa da a luz a un lactante Du-
positivo, debe recibir inmunoglobulina D. Como se dijo antes, si hay dudas con respecto al
antigeno D, se debe administrar la inmunoglobulina.

Hemorragia maternofetal
En la actualidad se reconoce que casi en todos los embarazos, pequeñas cantidades de sangre
materna entran en la circulacion fetal. A diferencia de la hemorragia fetomaterna, es
infrecuente la hemorragia maternofetal que tenga importancia fisiologica. Pocas veces el feto
D-negativo queda expuesto al antigeno D materno y se sensibiliza. Cuando tal feto femenino
alcanza la edad adulta, producira anticuerpos anti-D incluso antes o en las primeras semanas
de su primer embarazo. Este mecanismo de inmunizacion se denomina la teoría de la abuela
porque el feto en el embarazo actual es puesto en peligro por los anticuerpos inicialmente
desencadenados por los eritrocitos de su abuela. La incompatibilidad de grupo sanguineo
principal (ABO) a menudo ofrece una proteccion ostensible contra la D-sensibilizacion del feto.
Los lactantes D-negativos nacidos de madres D-positivas no reciben en forma sistematica
profilaxis con inmunoglobulina D.
 PRODUCCION MATERNA DE ACS
ANTI-D
INGRESO DE ACS EN CIRCULACION
FETAL
HEMOLISIS
EXTRAVASCULAR
HIPERBILIRRUBINEMI ANEMIA
A FETAL
ANOXA HEMATOPOYESI INSUFICIENCIA
HISTICA S CARDIACA
EXTRAMEDULA
HEPATOMEGALI R ESPLENOMEGALI
A A
COMPRESION DE TEJIDO TROMBOCITOPENI
HEPATICO A
HIPERTENSION METABOLISMO
PORTAL ASCITIS HEPATICO
HIPOALBUMINEMI DEFICIT DE
ANASARCA Y EDEMA A COAGULACION
PLACENTARIO