Вы находитесь на странице: 1из 5

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) – это специфическое осложнение

лечения гепарином, при котором в крови снижается уровень тромбоцитов, а также резко
возрастает вероятность парадоксальных тромбозов. Различают ГИТ 1 и 2 типа.
Наибольшую опасность тромбообразования представляет 2 тип заболевания. Клинические
проявления включают артериальные и венозные тромбозы, поражения кожи (пурпура,
геморрагии, некрозы), системные реакции. Диагноз ставится на основании
анамнестических данных, зарегистрированной тромбоцитопении в анализе крови и
специальных лабораторных исследований. Лечение заключается в немедленной отмене
гепарина и замене его на другой антикоагулянт.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения впервые была описана в 1957 году


сосудистыми хирургами Роджером Вайзманном и Ричардом Тобином. 1 тип встречается у
20-30% пациентов, получающих гепарин. 2 тип развивается несколько реже – у 1-5%
больных. Женщины страдают данным состоянием в 2 раза чаще, чем мужчины. Риск
возникновения ГИТ в 3 раза выше при использовании гепарина, полученного из бычьих
легких, чем из кишечника свиней. Во врачебной практике под термином гепарин-
индуцированная тромбоцитопения подразумевается 2 тип, так как именно он
ассоциирован с тромбозами.

Причины гепарин-индуцированной тромбоцитопении


В основе 1 типа ГИТ лежит прямая активация молекулой гепарина тромбоцитов через
специфические рецепторы (P2Y12 и IIb/IIIa), что ведет к агрегации кровяных пластинок и
последующей тромбоцитопении. Причиной развития 2 типа является выработка антител к
комплексу гепарина и 4-тромбоцитарного фактора (фактор, выделяемый
активированными гранулами тромбоцитов). Вероятность возникновения патологии прямо
пропорциональна молекулярной массе лекарственного препарата.

Поэтому данное состояние чаще развивается на фоне применения нефракционированного


гепарина (5%), чем низкомолекулярного (1%). К факторам риска гепарин-индуцированной
тромбоцитопении можно отнести заболевания или патологические состояния, требующие
лечения антикоагулянтами – врожденные и наследственные тромбофилии, предстоящие
хирургические вмешательства (особенно кардиологические и ортопедические), создание
артерио-венозной фистулы для гемодиализа.

Патогенез
Механизм возникновения I типа ГИТ достаточно прост – неиммунная активация и
агрегация тромбоцитов и последующее их незначительное кратковременное снижение в
крови без риска тромбообразования. Патогенез II типа ГИТ гораздо сложнее. Ключевым
патогенетическим звеном признана выработка антител (иммуноглобулинов класса G) к
комплексу гепарин/тромбоцитарный фактор 4 (ТФ4).

В результате взаимодействия гепарин-зависимых антител и комплекса ТФ4 образуются


иммунные комплексы, адсорбирующиеся на мембране кровяных пластинок. Фрагменты
антител связываются с авидными рецепторами кровяных пластинок, что приводит к их
деградации и высвобождению вазоактивных (серотонина, аденозиндифосфата, гистамина)
и прокоагулянтных химических агентов.
Также иммунные комплексы оседают на стенке сосудов, связываются с гепарансульфатом
гликокаликса эндотелия, вызывают активацию макрофагов, повреждающих
эндотелиальные клетки. В результате происходит экспрессия тканевого тромбопластина,
который, в свою очередь, повышает синтез тромбина (основного компонента
свертывающей системы крови).

Классификация
Различают 2 разновидности гепарин-индуцированной тромбоцитопении:

 1 тип (неиммунный, ранний). Характеризуется умеренной тромбоцитопенией


(снижением на 10-30% от исходного уровня) практически сразу после применения
гепарина, которая быстро разрешается после отмены препарата либо
самопроизвольно. Тромбозы не развиваются.
 2 тип (имунный, поздний). Это иммуноопосредованная реакция. Уровень
тромбоцитов падает на 50% и более через 3-10 дней от начала гепаринотерапии.
Тромбоцитопения может сохраняться длительное время даже после отмены
лекарства. Очень высокий риск тромбозов, в том числе фатальных.

Симптомы гепарин-индуцированной тромбоцитопении


При ГИТ I типа практически всегда единственным признаком является умеренная
тромбоцитопения, поэтому какие-либо клинические симптомы отсутствуют. При II типе
симптомы возникают на 3-10 день после введения препарата, однако возможно развитие
симптомов и в первые 24 часа, если пациент получал гепарин в пределах
предшествующих 100 дней.

Клиническая симптоматика напрямую определяется локализацией тромбоза. Наиболее


часто встречаются тромбозы глубоких вен нижних конечностей, проявляющиеся
постепенно нарастающей ноющей или тупой болью, усиливающейся при ходьбе и
пальпации, отечностью конечностей, изменением цвета кожных покровов (на багрово-
синюшный).

Для артериальных тромбозов характерна резкая и сильная боль, (в руке - при тромбозе
плечевой артерии, в животе – при окклюзии мезентериальной артерии, в грудной клетке –
при тромбозе коронарной артерии), побледнение кожи и пр. Иногда возможны острые
системные реакции в виде лихорадки, повышения артериального давления, учащения
сердцебиения и дыхательных движений. Редко встречаются поражения кожи –
геморрагии, пурпуры, кожные некрозы, локализующиеся в основном в области кожи
живота.

Осложнения
2 тип гепарин-индуцированной тромбоцитопенией характеризуется достаточно высокой
частотой серьезных осложнений. Вероятность тромбозов коррелирует со степенью
тромбоцитопении и составляет 30-50% при умеренной и до 90% при тяжелой
тромбоцитопении. Примерно 20-30% от всех тромбозов фатальны. Основными причинами
смерти считаются инфаркт миокарда, ишемический инсульт, тромбоэмболия легочной
артерии.
Также осложнениями являются ишемическая гангрена нижних конечностей (20%),
кровотечения (22%), наиболее часто – внутричерепные, ретроперитонеальные. Редкое, но
характерное неблагоприятное последствие – геморрагический некроз надпочечников
(иногда двусторонний), приводящий к острой надпочечниковой недостаточности и
коллапсу.

Диагностика
Профиль специалиста, курирующего пациента с данным заболеванием, определяется
основной патологией, по поводу которой проводилось лечение гепарином. В диагностике
помощь оказывает специально разработанная шкала предтестовой вероятности ГИТ (4
Ts). По 3 степеням оценивается 4 критерия: уровень тромбоцитов, время появления
клинических симптомов и лабораторных изменений, наличие тромбоза и других
возможных причин тромбоцитопении.

По количеству набранных баллов расчитывается риск наличия болезни. Для


подтверждения диагноза назначается дополнительное обследование, включающее:

 Рутинные лабораторные исследования. В общем анализе крови помимо


тромбоцитопении другие изменения отсутствуют. В коагулограмме возможны
отклонения в сторону гиперкоагуляции.
 Инструментальные исследования. Для подтверждения тромбоза проводят
электрокардиографию, ультразвуковое исследование сосудов верхних и нижних
конечностей, компьютерную томографию головного мозга. Иногда прибегают к
селективной ангиографии с введением контрастного вещества.
 Анализ на аутоантитела к Г/ТФ4. Методом иммуноферментного анализа
определяются антитела к комплексу тромбоцитарного фактора 4 и гепарина.
Главный недостаток этого теста - высокий процент ложноположительных
результатов, однако отрицательная реакция позволяет достоверно исключить
патологию.
 Тест высвобождения серотонина (SRA). Признан «золотым стандартом»
диагностики ГИТ. Метод основан на выявлении антигепариновых антител с
помощью серотонина, меченого радиоактивным изотопом. В виду необходимости
специального оборудования и реактивов, которые имеются не во всех
лабораториях, в повседневной практике почти не используется.
 Тест агрегации тромбоцитов (HIPA). Наиболее широко применяемый способ, в
виду быстрого получения результатов, технической простоты анализа и высокой
чувствительности. Оценивается степень агрегации тромбоцитов донора в
сыворотке больного при добавлении гепарина.

Дифференциальную диагностику проводят с тромбоцитопениями иного происхождения


(иммунная тромбоцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, синдром
диссеминированного внутрисосудистого свертывания). Также данное состояние нужно
отличать от других заболеваний, сопровождающихся тромбозами (антифосфолипидный
синдром, врожденные тромбофилии).
Лечение
Для лечения 1 типа гепарин-индуцированной тромбоцитопении достаточно лишь отмены
гепарина, чтобы концентрация тромбоцитов пришла в норму. В ряде случаев
тромбоцитопения разрешается спонтанно. Лечение II типа обязательно должно
проводиться в стационаре (а при тяжелом состоянии больного – в отделении реанимации)
и состоит из следующих этапов:

 Немедленное прекращение введения препарата. Необходимо исключить


попадание в организм пациента гепарина в любом виде. При этом нужно
учитывать, что многие катетеры для легочной артерии, фильтры в аппаратах
экстракорпоральной гемофильтрации и кровообращения покрыты гепарином, а
центральные венозные системы промываются гепарином, растворенным в
физиологическом растворе.
 Замена антикоагулянта. Так как иммунные комплексы, вызывающие
тромбообразование, несмотря на отмену лекарства продолжают длительное время
циркулировать в крови, обязательно надо назначить альтернативный
антикоагулянт. Препаратами выбора для лечения считаются прямые ингибиторы
тромбина (бивалирудин, дабигатран) и ингибиторы X фактора свертывания крови
(фондапаринукс натрия, ривароксабан).
 Антагонисты витамина К. Если пациенту требуется длительная
антикоагулянтная терапия (например, при наличии протезированных клапанов), то
после нормализации уровня кровяных пластинок сменяют ингибиторы фактора X и
тромбина на варфарин, начиная с минимальных доз. При этом проводится
регулярный строгий контроль показателя МНО в коагулограмме.
 Борьба с осложнениями. В случае развития тромбозов выполняется их лечение по
стандартной схеме, без использования гепарина (антиагреганты, тромболизис,
чрескожное коронарное вмешательство и т.д.)

Прогноз и профилактика
Первый тип ГИТ характеризуется лишь незначительным отклонением числа тромбоцитов,
поэтому имеет благоприятный прогноз. Второй тип ГИТ отличается высокой частотой
смертности (10-15%), в первую очередь от тромбоэмболических осложнений (ИМ, ОНМК,
ТЭЛА). В единичных случаях больные умирают от массивных кровотечений и
сосудистого коллапса вследствие острой недостаточности коры надпочечников.

Первичная профилактика данного состояния сводится к регулярному контролю


концентрации тромбоцитов в крови пациента, получающего гепарин. Если у больного в
анамнезе уже была диагностирована гепарин-индуцированная тромбоцитопения, то для
лечения ему рекомендуется назначить другой «негепариновый» антикоагулянт.

Список литературы
1. Бокерия Л.А., Чичерин И.Н. Гепарининдуцированная тромбоцитопения
(современное состоя ние проблемы). М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2007.
96 с
2. Полетаева Г.С., Рогальская Е.А., Климович Л.Г. и др. Оценка частоты
встречаемости ГИТ у пациентов с тромбоцитопенией. Мат. XXI Всерос. съезда
сердечно-сосудистых хирургов, «НЦССХ им. А.Н. Бакулева» МЗ РФ, 22 25 ноября
2015 г.
3. Arepally GM, Ortel TL. Clinical practice. Heparin-induced thrombocytopenia. N. Engl. J.
Med., 2006, 355(8): 809-817.

4. Warkentin T.E., Levine M.N., Hirsh J., et al. Heparin-induced thrombocytopenia in


patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J
Med 1995; 332: 1330-5.
5.