Вы находитесь на странице: 1из 19

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ

Государственное образовательное учреждение


Высшего профессионального образования

КАФЕДРА БИОЛОГИЧЕСКОЙ ХИМИИ

«Гормоны»
Реферат по дисциплине «Биологическая химия»

2012
Содержание
1. Классификация и химическая природа гормонов.

2. Роль гипоталамуса и гипофиза в регуляции эндокринной системы.

3. Механизм действия стероидных и тиреоидных гормонов.

4. Характеристика клеточных рецепторов и понятие о клетках мишенях.

5. Биологическая роль протеинкиназ.

6. Биологическая роль циклических нуклеотидов.

7. Механизм действия пептидных гормонов и катехоламинов.

8. Химическая природа и биологическая роль эндорфинов и энкефалинов.

9. Химическая природа и биологическая роль простагландинов.


1. Классификация и химическая природа гормонов.
Слово «гормон» происходит от греческого «hormao» и означает «возбуждать».
Гормон – это вещество, которое выделяется тканью одного типа, как правило, в следовых
количествах и доставляется кровью в другую ткань (ткань-мишень). Там гормон вызывает
специфическую биохимическую или физиологическую реакции.
Гормоны регулируют обмен веществ и другие функции организма: ритм сердца, давления крови,
работу почек, перистальтику кишечника, выделение пищеварительных ферментов.
Базальный уровень гормонов в крови очень низок. Расположен в пределах микромолярных ( 10−6 )
до пикомолярных (10−12 ). Как правило, один гормон продуцируют клетки одного типа. Клетки,
продуцирующие гормон, образуют специализированный орган – эндокринную железу.
Важная особенность гормонов – дистальность действия. Они поступают в кровь и переносятся ею к
органам и тканям, где реализуется биологический эффект.
Физиологический эффект гормона определяется разными факторами, например концентрацией
гормона (которая определяется скоростью инактивации в результате распада гормонов,
протекающего в основном в печени, и скоростью выведения гормонов и его метаболитов из
организма), его сродством к белкам-переносчикам (стероидные и тиреоидные гормоны
транспортируются по кровеносному руслу в комплексе с белками), количеством и типом рецепторов
на поверхности клеток-мишеней.
Синтез и секреция гормонов стимулируются внешними и внутренними сигналами, поступающими в ЦНС
(рис. 1) Эти сигналы по нейронам поступают в гипоталамус, где стимулируют синтез пептидных рилизинг-
гормонов - либеринов и статинов, которые, соответственно, стимулируют или ингибируют синтез и секрецию
гормонов передней доли гипофиза. Гормоны передней доли гипофиза, называемые тройными гормонами,
стимулируют образование и секрецию гормонов периферических эндокринных желёз, которые поступают в
общий кровоток и взаимодействуют с клетками-мишенями.

Рис. 1. Схема взаимосвязи регуляторных систем организма. 1 - синтез и секреция гормонов стимулируется внешними и
внутренними сигналами; 2 - сигналы по нейронам поступают в гипоталамус, где стимулируют синтез и секрецию
рилизинг-гормо-нов; 3 - рилизинг-гормоны стимулируют (либерины) или ингибируют (статины) синтез и секрецию
тройных гормонов.гипофиза; 4 - тройные гормоны стимулируют синтез и секрецию гормонов периферических
эндокринных желез; 5 - гормоны эндокринных желез поступают в кровоток и взаимодействуют с клетками-мишенями;
6 - изменение концентрации метаболитов в клетках-мишенях по механизму отрицательной обратной связи подавляет
синтез гормонов эндокринных желез и гипоталамуса; 7 - синтез и секреция тройных гормонов подавляется гормонами
эндокринных желез; ⊕ - стимуляция синтеза и секреции гормонов; ⊝ - подавление синтеза и секреции гормонов
(отрицательная обратная связь).

Поддержание уровня гормонов в организме обеспечивает механизм отрицательной обратной связи.


Изменение концентрации метаболитов в клетках-мишенях по механизму отрицательной обратной
связи подавляет синтез гормонов, действуя либо на эндокринные железы, либо на гипоталамус.
Синтез и секреция тропных гормонов подавляется гормонами эндокринных периферических желёз.
Такие петли обратной связи действуют в системах регуляции гормонов надпочечников, щитовидной
железы, половых желёз.
Не все эндокринные железы регулируются подобным образом. Гормоны задней доли гипофиза
(вазопрессин и окситоцин) синтезируются в гипоталамусе в виде предшественников и хранятся в
гранулах терминальных аксонов нейрогипофиза. Секреция гормонов поджелудочной железы
(инсулина и глюкагона) напрямую зависит от концентрации глюкозы в крови.
В регуляции межклеточных взаимодействий участвуют также низкомолекулярные белковые
соединения - цитокины. Влияние цитокинов на различные функции клеток обусловлено их
взаимодействием с мембранными рецепторами. Через образование внутриклеточных посредников
сигналы передаются в ядро, где происходят активация определённых генов и индукция синтеза
белков.

1.1. Классификация гормонов по химическому строению


Выделяют три класса гормонов:
1. Пептидные
2. Производные аминокислот
3. Стероидные
Пептидные гормоны могут содержать от 3 до 200 аминокислотных остатков. К ним относятся все
гормоны гипоталамуса, гипофиза, паращитовидной железы, а также инсулин и глюкагон,
секретируемые поджелудочной железой, и кальцитонин щитовидной железы.
Гормоны принадлежащие к аминам, представляют собой низкомолекулярные водорастворимые
соединения, содержащие в своем составе аминогруппы. К их числу относятся адреналин,
секретируемый мозговой тканью надпочечника, и тиреоидные гормоны (тироксин, трииодтиронин).
К стероидным гормонам ( которые хорошо растворимы в жирах) относятся гормоны коры
надпочечников, андрогены (мужские половые гормоны) и эстрогены (женские половые гормоны). В
основе структуры молекул лежит циклопентанпергидрофенантрен.

1.2 Классификация гормонов по биологическим функциям


По биологическим функциям гормоны можно разделить на несколько групп (табл. 1). Эта
классификация условна, поскольку одни и те же гормоны могут выполнять разные функции.
Например, адреналин участвует в регуляции обмена жиров и углеводов и, кроме этого, регулирует
частоту сердечных сокращений, АД, сокращение гладких мышц. Кортизол не только стимулирует
глюконеогенез, но и вызывает задержку NaCl.

Таблица 1. Классификация гормонов по химическому строению.


Пептидные гормоны Стероиды Производные аминокислот
Адренокортикотропный Альдостерон Адреналин
гормон (кортикотропин,
АКТГ)
Гормон роста Кортизол Норадреналин
(соматотропин, ГР, СТГ)
Тиреотропный гормон Кальцитриол Трийодтиронин (Т3)
(тиреотропин, ТТГ)
Лактогенный гормон Тестостерон Тироксин (Т4)
(пролактин, ЛТГ)
Лютеинизирующий гормон Эстрадиол
(лютропин, ЛГ)
Фолликулостимулирующий Прогестерон
гормон (ФСГ)
Меланоцитстимулирующий
гормон (МСГ)
Хорионический
гонадотропин (ХГ)
Антидиуретический гормон
(вазопрессин, АДГ)
Окситоцин
Паратиреоидный гормон
(паратгормон, ПТГ)
Кальцитонин
1.3. Классификация гормонов по биологическим функциям
Регулируемые процессы Гормоны
Обмен углеводов, липидов, аминокислот Инсулин, глюкагон, адреналин, кортизол,
тироксин, соматотропин
Водно-солевой обмен Альдостерон, антидиуретический гормон
Обмен кальция и фосфатов Паратгормон, кальцитонин, кальцитриол
Репродуктивная функция Эстрадиол, тестостерон, прогестерон,
гонадотропные гормоны
Синтез и секреция гормонов эндокринных Тропные гормоны гипофиза, либерины и
желёз статины гипоталамуса
Изменение метаболизма в клетках, Эйкозаноиды, гистамин, секретин, гастрин,
синтезирующих гормон соматостатин, вазоактивный
интестинальный пептид (ВИП), цитокины

2. Роль гипоталамуса и гипофиза в регуляции эндокринной системы.


Координирующим центром эндокринной системы является гипоталамус - специализированная
область мозга, которая получает и интегрирует сигналы, идущие из ЦНС.
В гипоталамусе человека и животных образуются первые биологически активные гормональные
вещества дистантного действия, которые получили название рилизинг-факторы (либерины) и
ингибиторные факторы (статины). Эти вещества не попадают в общий круг кровообращения, а по
специальной, так называемой воротной (портальной) системе сосудов поступают в гипофиз, а там
каждое из них избирательно - в определенные клетки. Рилизинг-факторы стимулируют биосинтез и
выделение гипофизарных гормонов; последние через общий круг кровообращения поступают в
соответствующие органы, на которые направлено их действие. Например, кортикотропин, достигая
коры надпочечников, стимулирует синтез кортикостероидов; лютропин, поступая в яичники,
стимулирует синтез эстрогенов и т.д. Гормоны периферических желез, выделение которых регу-
лируется гипофизарными гормонами, поступают в общий круг кровообращения и влияют на
биохимические, а через них - и на физиологические реакции организма .
Следовательно, гипоталамус является связующим звеном между центральной нервной системой и
железами внутренней секреции. Под его контролем находится деятельность гипофиза, связанная с
выделением гормонов, осуществляющих регуляцию периферических эндокринных желез и роста. В
системе гипоталамус-гипофиз импульсы, приходящие по нервным путям со всего организма,
переключаются на гуморальный путь. Эта система в комплексе является по-существу первым
уровнем контроля, способным поддерживать базальную секрецию гормонов.
Для обозначения гормонов гипоталамуса, стимулирующих освобождение гипофизарных гормонов,
часто используют название рилизинг-фактор (от английского release - освобождать), например, тиро-
тропин-рилизинг-фактор (ТРФ), соматотропин-рилизинг-фактор (СРФ) и т.п. Для обозначения же
гормонов гипоталамуса, тормозящих освобождение гормонов гипофиза, часто используют название
«ингибирующий фактор». По общепринятой номенклатуре пептидных гормонов гипоталамические
рилизинг-факторы (гормоны) должны иметь окончание «либерин» (например ТРФ - тиролиберин;
СРФ - сомато- либерин и т.д.), а гипоталамические рилизинг-ингибирующие факторы (гормоны) -
окончание «статин» (например, соматостатин, то есть соматотропин-рилизинг-ингибирующий
фактор). Использовать сокращения не рекомендуется.
Считают, что в гипоталамусе существует, по крайней мере, шесть стимуляторов и три ингибитора
секреции аденогипофизарных гормонов.
Из гормонов гипоталамуса получены в чистом виде тиролиберин, люлиберин и соматостатин, их
структура установлена и подтверждена химическим синтезом. Все они являются олигопептидами,
состоящими соответственно из 3, 10 и 14 аминокислотных остатков. Продолжается изучение и
других гормонов гипоталамуса.
Тиролиберин - первый гормон гипоталамуса, у которого удалось установить химическую структуру.
Он представляет собой низкомолекулярное соединение с молекулярной массой 412 Да. Это трипеп-
тид со следующей аминокислотной последовательностью: пироглу- тамил-гистидил-пролинамид.
Вторым химически исследованным гормоном гипоталамуса является люлиберин - декапептид со
следующей последовательностью аминокислот:
Пиро-Глу-Гис-Три-Сер-Тир-Гли-Лей-Арг-Про-Гли-NН2
Соматостатин оказался 14-членным пептидом со специфической последовательностью
аминокислот:
NН2-Ала-Гли-Цис-Лиз-Асп-Фен-Фен-Т ри-Лиз-Т ре-Фен-Т ре-Сер-Цис-СООН
И в тиролиберине, и в люлиберине оба конца полипептидной цепи (NH2- и СООН-) не свободны, а
блокированы, так как на N-конце находится циклическая пироглутаминовая кислота (вместо
глутаминовой), в которой отсутствует свободная аминогруппа, а на С-конце ОН- группа концевого
карбоксила замещена NН2-группой. Такая структура рилизинг-факторов сообщает им относительную
устойчивость к действию пептидгидролаз.
Соматостатин отличается от тиролиберина и люлиберина тем, что в нем концевые аминокислоты
имеют свободные аминогруппу и карбоксильную группу.
Из гормонов гипоталамуса наибольшее число аминокислот входит в состав соматолиберина (44) и
кортиколиберина (41).
Изучение химической структуры и механизма действия гипоталамических гормонов затруднено
чрезвычайно малой их концентрацией в гипоталамусе, а отсюда и большими трудностями их
получения. Так, для получения 1 мг препарата тиролиберина, гомогенного по всем критериям,
пришлось переработать 7 т гипоталамусов, отобранных из 500 т ткани мозга от 5 млн. овец.
В результате взаимодействия гормонов гипоталамуса с определенными клетками гипофиза
происходит регуляция секреции гормонов передней доли гипофиза: соматотропина, кортикотропина,
фоллитропина, лютропина, пролактина, тиротропина, а также гормона промежуточной доли -
меланотропина.
Гормоны передней доли гипофиза участвуют в регуляции основных биологических процессов,
характеризующих жизненный цикл каждого индивидуума. Такие биологические явления, как рост и
размножение позвоночных животных, в значительной мере зависят от нормальной деятельности
гипофиза; его гормоны участвуют в регуляции всех видов обмена веществ: водного, минерального,
углеводного, белкового и жирового. Многие из этих функций гипофиз регулирует путем стимуляции
деятельности других желез внутренней секреции: коры надпочечников, щитовидной железы,
половых желез и др.
Соматотропин (соматотропный гормон, гормон роста). По химической природе этот гормон
представляет собой простой белок. Изучение гормонов роста, полученных из передней доли
гипофиза различных животных, показало, что в зависимости от вида животного молекулярная масса
и последовательность аминокислотных остатков колеблется в широких пределах. У обезьян
молекулярная масса соматотропина составляет 25 400, у человека - 27 ООО, у крупного рогатого
скота - 46 ООО. Гормон роста способствует увеличению массы тела и росту костной системы. Он
стимулирует синтез РНК- полимераз, усиливает проницаемость клеточных мембран для ами-
нокислот.
Кортикотропин (адренокортикотропный гормон). Белок с молекулярной массой 20 000. Состоит из
39 аминокислотных остатков. Стимулирует синтез кортикостероидов в надпочечниках.
Тиротропин (тиреотропный гормон). Гликопротеид с молекулярной массой 30 ООО. Стимулирует
синтез тироксина в щитовидной железе.
Пролактин (лактотропный гормон). Простой белок с молекулярной массой 24 ООО. Стимулирует
функцию желтого тела яичника, вызывает усиление секреции молочных желез.
Фоллитропин (фолликулостимулирующий или гонадотропный гормон). Гликопротеид с
молекулярной массой 67 ООО. Его отсутствие вызывает атрофию половых желез.
Лютропин (лютеинизирующий гормон, гормон, стимулирующий интерстициальные клетки). По
химической природе гликопротеид. Его аминокислотная последовательность видоспецифична.
Молекулярная масса этого гормона колеблется от 40 ООО у овцы до 100 ООО у свиньи. У самок
лютеинизирующий гормон стимулирует рост фолликулов, овуляцию и образование желтого тела.
2.1 Нарушения функций гипоталамо-гипофизарной системы
Нарушения функций гипоталамо-гипофизарной системы характеризуются разнообразными
клиническими проявлениями.
Гипофункция может быта следствием уменьшения или полного подавления продукции тройных
гормонов (пангипопитуитаризм) или частичного, при котором происходит нарушение синтеза и
секреции одного или нескольких гормонов. Недостаток тропных гормонов гипофиза ведёт к резкому
снижению функции периферических эндокринных желёз.
Выпадение гонадотропной функции гипофиза приводит к недостаточности яичников, аменорее,
атрофии матки, молочных желёз. Вследствие снижения продукции кортикотропина развивается
хроническая недостаточность коры надпочечников.
Дефицит гормона роста особенно опасен у детей. Известно несколько типов нарушений
способности к нормальному росту вследствие абсолютного или относительного дефицита СТГ.
Гипофизарный нанизм, или карликовость (от греч. nanos - карлик). Причина нарушения роста и
физического развития - дефицит гормона роста. Большинство форм гипофизарного нанизма
развивается вследствие мутаций гена гормона роста. У большинства больных гипофизарным
нанизмом нарушение роста сочетается с другими эндокринными нарушениями. В некоторых случаях
гипосекреция гормона роста может быть результатом аутоиммунного повреждения соматотрофных
клеток гипофиза, черепно-мозговой травмы или радиации.
Гиперфункция гормона роста обычно возникает в,результате образования гормонпродуцирующей
опухоли соматотрофных клеток гипофиза, что приводит к повышению ростовой активности. Если
гиперсекреция гормона роста возникает у детей и подростков с незакончившимся процессом
окостенения эпифизар-ных хрящей, но продолжающимся ростом длинных костей, развивается
гигантизм (от греч. gigantos - великан). При гигантизме увеличение костей, мягких тканей и органов
происходит сравнительно пропорционально. Гиперсекреция гормона роста у взрослых людей
приводит к развитию акромегалии (от греч. akros - крайний, megas - большой), при которой рост тела
ускоряется, но не в длину, а в ширину с диспропорциональным увеличением размеров лица, кистей
рук, стоп, черепа, увеличением размеров внутренних органов.
У многих (∼40%) больных акромегалией обнаруживается мутация в αs-субъединице G-белка
плазматической мембраны соматотрофных клеток, в результате которой αs-субъединица теряет ГТФ-
азную активность. Вследствие этого развиваются продолжительная активация аденилатциклазы,
избыточное образование цАМФ и избыточная секреция соматотропного гормона.

3. Механизм действия стероидных и тиреоидных гормонов.


По механизму действия гормоны можно разделить на 2 группы. К первой группе относят гормоны,
взаимодействующие с мембранными рецепторами (пептидные гормоны, адреналин, а также гормоны
местного действия - цитокины, эйкозаноиды). Вторая группа включает гормоны,
взаимодействующие с внутриклеточными рецепторами.
Связывание гормона (первичного посредника) с рецептором приводит к изменению конформации
рецептора. Это изменение улавливается другими макромолекулами, т.е. связывание гормона с
рецептором приводит к сопряжению одних молекул с другими (трансдукция сигнала). Таким
образом, генерируется сигнал, который регулирует клеточный ответ путём изменения активности
или количества ферментов и других белков. В зависимости от способа передачи гормонального
сигнала в клетках меняется скорость реакций метаболизма:
 в результате изменения активности ферментов;
 в результате изменения количества ферментов (табл.2)
Таблица 2. Основные этапы передачи гормональных сигналов

3.1 Передача гормональных сигналов через мембранные рецепторы


Гормоны (первичные посредники), связываясь с рецепторами на поверхности клеточной
мембраны, образуют комплекс гормон-рецептор, который трансформирует сигнал первичного
посредника в изменение концентрации особых молекул внутри клетки - вторичных посредников.
Вторичными посредниками могут быть следующие молекулы: цАМФ, цГМФ, ИФ3, ДАТ, Са2+, NO.
Гормоны, взаимодействие которых с рецептором клетки-мишени приводит к образованию цАМФ,
действуют через трёхкомпонентную систему, которая включает белок-рецептор, G-белок и фермент
аденилатциклазу. Образующийся под действием аденилатциклазы цАМФ активирует протеинкиназу
А, фосфорилируюшую ферменты и другие белки. Известно более 200 различных G-белков, в
структуре которых обнаружены 3 субъединицы α, β и γ. В отсутствие гормона α-субъединица G-
белка связана с ГДФ. Образование комплекса гормонрецептора приводит к конформационным
изменениям α-субъединицы, замене ГДФ на ГТФ и отщеплению димера βγ от α-ГТФ. В случае
рецепторов, сопряжённых с Gs-белком, субъединица αs-ГТФ активирует аденилатциклазу .
В случае рецепторов, сопряжённых с G-белком, субъединица αi-ГТФ ингибирует аденилатциклазу..
Другая система, генерирующая цГМФ как вторичный посредник, сопряжена с гуанилатциклазой.
Цитоплазматический домен такого типа рецепторов обладает активностью гуанилатциклазы, которая
катализирует реакцию образования цГМФ из ГТФ> (подобно аденилатциклазе). Молекулы цГМФ
могут активировать ионные каналы либо активировать цГМФ-за-висимую протеинкиназу G,
участвующую в фосфорилировании других белков в клетке. Например, фосфодиэстерааа, которая
гидролизует цАМФ до АМФ, активируется в результате фосфорилирования цГМФ-зависимой
протеинкиназой.
Некоторые гормоны (например, вазопрессин или адреналин), образуя комплекс с
соответствующими рецепторами (рецептор V1 для вазопрессина и αi-рецептор для адреналина),
через активацию соответствующих G-белков активируют фосфолипазу С, в результате чего в клетке
появляются вторичные посредники ИФ3, ДАГ. Молекула ИФ3 стимулирует высвобождение Са2+ из
ЭР. Кальций связывается с белком кальмодулином. Этот комплекс активирует Са2+-
кальмодулинзависимую протеинкиназу. Ионы кальция и ДАГ участвуют в активации протеинкиназы
С. Многие гормоны передают сигнал в клетку через рецепторы, которые либо обладают
тирjзинкиназной активностью, либо связываются с цитоплазматическими белками, проявляющими
активность тирозинкиназы. Связывание инсулина с мембранным рецептором, который является
тирозинкиназой и имеет центр фосфорилирования, инициирует аутофосфорилирование и
последующее фосфорилирование субстратов рецептора инсулина и других белков.
В случае взаимодействия, например, эпидермального фактора роста или инсулиноподобного
фактора роста -1с мембранным рецептором сначала происходят димеризация рецептора и его
активация. Активированный таким образом гомодимер рецептора, участок которого на внутренней
стороне мембраны обладает активностью тирозинкиназы, фосфорилируется сам
(аутофосфорилирование) и вызывает фосфорилирование других белков и ферментов, которые
участвуют в активации факторов транскрипции генов.
Некоторые гормоны (например, гормон роста, пролактин, интерферон, цитокины) взаимодействуют
с мембранными рецепторами, ассоциированными с цитоплазматическими протеинкиназами (так
называемыми "Янус-киназами", или киназами семейства JAK). Присоединение гормона вызьшает
димеризацию рецептора, присоединение Янус-киназ, их аутофосфорилирование и активацию. Янус-
киназы, в свою очередь, фос-форилируют рецептор по остаткам тирозина, в результате чего рецептор
связывается с другими белками, например, особыми белками - переносчиками сигнала и
активаторами транскрипции (ПСАТ, или STAT - от англ, signal transducer and activator of transcription
- переносчик сигнала и активатор транскрипции). Далее следует инициируемый тирозинкиназой
каскад реакций фосфорилирования. Белки STAT фосфорилируются, образуют димеры,
транспортируются в ядро, где, связываясь со специфическими участками ДНК, участвуют в
регуляции транскрипции.
Сигнальной молекулой в клетке может служить также оксид азота NO, образующийся в организме
из аргинина при участии фермента NO-синтазы, присутствующего в нервной ткани, эндотелии
сосудов, тромбоцитах и других тканях. Молекула NO может быстро диффундировать через
мембрану эндотелиальных клеток, где она синтезируется, в соседние клетки. Действие оксида азота
кратковременно, так как Т1/2 NO колеблется в пределах 5-10 с. В крови молекула существует
примерно 100 мс, поскольку быстро взаимодействует с молекулярным кислородом, образуя нитрит,
который далее превращается в нитрат и экскретируется с мочой. В клетках-мишенях, например,
эндотелиальных клетках NO взаимодействует с входящим в активный центр гуанилатциклазы ионом
железа способствуя тем самым быстрому образованию цГМФ. Увеличение концентрации цГМФ в
клетках гладких мышц вызывает активацию киназ, что в конечном итоге приводит к расслаблению
ГМК сосудов и последующему их расширению. Механизм действия оксида азота объясняет
использование нитроглицерина в качестве лекарственного препарата для снятия острых болей в
сердце, поскольку нитроглицерин - источник образующихся молекул NO, которые и вызывают
расслабление кровеносных сосудов и увеличение притока крови в миокард.
3.2. Передача сигналов через внутриклеточные рецепторы
Стероидные и тиреоидные гормоны связываются с рецепторами внутри клетки и регулируют
скорость транскрипции специфических генов (рис.2).
Рис.2. Передача гормональных сигналов через внутриклеточные рецепторы (рецепторы
стероидных гормонов могут находиться в цитоплазме и ядре).

В отсутствие гормона внутриклеточные рецепторы связаны обычно с другими белками в цитозоле


или ядре. Например, рецепторы глюкокортикоидов образуют в цитозоле комплекс с шапероном, что
препятствует связыванию рецептора с молекулой ДНК (рис. 3).

Рис. 3. Регуляция активности рецептора стероидных гормонов. 1 - в отсутствие гормона рецептор


через гор-монсвязывающий домен образует комплекс с шапероном, что препятствует связыванию
рецептора с молекулой ДНК; 2 - в присутствии гормона рецептор освобождается от шаперона,
образуется димер рецептора, который присоединяется к молекуле ДНК и вызывает активацию
транскрипции.
Взаимодействие гормона с центром связывания на С-концевом участке полипептидной цепи
рецептора вызывает конформационные изменения и освобождение рецептора от шаперона.
Происходит объединение 2 молекул рецептора с образованием гомодимера. Димер рецептора узнаёт
специфическую последовательность нуклеотидов, которая расположена в промоторной области гена.
Взаимодействие со специфическим участком ДНК HRE (от англ, hormone response element, элемент,
реагирующий на воздействие гормона) обеспечивает центральный домен рецептора. Этот домен
содержит аминокислотную последовательность, образующую 2 "цинковых пальца". В каждом
"цинковом пальце" атом цинка связан с 4 остатками цистеина.
В структуре одного "цинкового пальца" имеется последовательность аминокислот, отвечающая за
связывание с ДНК, а второй "цинковый

4. Характеристика клеточных рецепторов и понятие о клетках мишенях.


Рецепторы пептидных гормонов и адреналина располагаются на поверхности клеточной мембраны.
Рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов находятся внутри клетки. Причём внутриклеточные
рецепторы для одних гормонов, например глюкокортикоидов, локализованы в цитозоле, для других,
таких как андрогены, эстрогены, тиреоидные гормоны, расположены в ядре клетки.
Рецепторы по своей химической природе являются белками и, как правило, состоят из нескольких
доменов.
В структуре мембранных рецепторов можно выделить 3 функционально разных участка.
1. Первый домен (домен узнавания) расположен в N-концевой части полипептидной цепи на
внешней стороне клеточной мембраны. Он содержит гликозилированные участки и
обеспечивает узнавание и связывание гормона.
2. Второй домен – трансмембранный. У рецепторов одного типа, сопряжённых с G-белками, он
состоит из 7 плотно упакованных α-спиральных полипептидных последовательностей. У
рецепторов другого типа трансмембранный домен включает только одну α-спирализованную
полипептидную цепь.
3. Третий (цитоплазматический) домен создаёт химический сигнал в клетке, который сопрягает
узнавание и связывание гормона с определённым внутриклеточным ответом.
Цитоплазматический участок рецептора таких гормонов, как инсулин, фактор роста
эпидермиса на внутренней стороне мембраны обладает тирозинкиназной активностью, а
цитоплазматические участки рецепторов гормона роста, пролактина и цитокинов сами не
проявляют тирозинкиназную активность, а ассоциируются с другими цитоплазматическими
протеинкиназами, которые их фосфорилируют и активируют.

Цитоплазматический участок рецептора таких гормонов, как инсулин, фактор роста эпидермиса и
инсулиноподобный фактор роста-1 на внутренней стороне мембраны обладает тирозинкиназной
активностью, а цитоплазматические участки рецепторов гормона роста, пролактина и цитокинов
сами не проявляют тирозинкиназную активность, а ассоциируются с другими цитоплазматическими
протеинкиназами, которые их фосфорилируют и активируют.
Рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов содержат 3 функциональные области. На С-
концевом участке полипептидной цепи рецептора находится домен узнавания и связывания гормона.
Центральная часть рецептора включает домен связывания ДНК. На N-концевом участке
полипептидной цепи располагается домен, называемый вариабельной областью рецептора,
отвечающий за связывание с другими белками, вместе с которыми участвует в регуляции
транскрипции.
4.1 Регуляция количества и активности
Концентрация рецепторов внутри клетки или на её поверхности и их сродство к данному гормону в
норме регулируются различными способами, а также могут меняться при заболеваниях или при
использовании гормонов или их агонистов в качестве лекарственных средств. Например, при
воздействии β-адренергических агонистов на клетки в течение нескольких минут в ответ на новое
добавление агониста прекращается активация аденилатциклазы, и биологический ответ исчезает.
Такое снижение чувствительности рецептора к гормону (десенситизация) может происходить в
результате изменения количества рецепторов по механизму понижающей регуляции. Гормон
связывается с рецептором, комплекс гормон-рецептор путём эндоцитоза проникает в клетку
(интернализуется), где часть рецепторов подвергается протеолитическому расщеплению под
действием ферментов лизосом, а часть инактивируется, отделяясь от других мембранных
компонентов. Это приводит к уменьшению количества рецепторов на плазматической мембране.
Например, в случае инсулина, глюкагона, катехоламинов это происходит в течение нескольких
минут или часов. При снижении концентрации гормона рецепторы возвращаются на поверхность
клетки, и чувствительность к гормону восстанавливается. Активность рецептора, т.е. его сродство к
гормону, может изменяться также в результате ковалентной модификации, главным образом путём
фосфорилирования. Концентрация внутриклеточных рецепторов может также регулироваться по
механизму индукции и репрессии.

5.Биологическая роль протеинкиназ.


Жизнедеятельность клетки невозможна без скоординированного функционирования многочисленных и
разнообразных биологических катализаторов - ферментов. Большая группа ферментов, объединенная под
названием "протеинкиназы", катализирует перенос концевого остатка фосфата с АТФ на различные группы в
структуре белка. Протеинкиназы разделены на пять больших классов в зависимости от того, на какие группы
в структуре белка переносится остаток фосфата. Протеинкиназы первого класса переносят фосфат на
спиртовые группы серина и треонина. Протеинкиназы второго класса переносят фосфат на спиртовые группу
тирозина. Протеинкиназы третьего класса образуют фосфоамидные связи, перенося остаток фосфата на атомы
азота гистидина, лизина или аргинина. Протеинкиназы четвертого класса фосфорилируют остатки цистеина в
структуре белка. Наконец, протеинкиназы пятого класса способны фосфорилировать остатки аспарагиновой и
глутаминовой кислот. Мы проанализируем структуру и свойства только двух первых классов протеинкиназ.
Это связано с тем, что протеинкиназы, фосфорилирующие спиртовые группы серина, треонина и тирозина,
наиболее подробно исследованы и имеют много общего в структуре и свойствах. Протеинкиназы,
фосфорилирующие другие остатки в структуре белка (например, ферменты, фосфорилирующие остатки
гистидина и аспарагиновой кислоты), играют важную роль в хемотаксисе и осморегуляции у бактерий, грибов
и в регуляторных системах растений. Однако эти ферменты кардинальным образом отличаются по структуре
и свойствам от протеинкиназ, фосфорилирующих спиртовые остатки серина, треонина и тирозина.
Протеинкиназы относятся к группе сложно устроенных ферментов. Действительно, по своей природе
протеинкиназы вынуждены оперировать как минимум с двумя субстратами. Протеинкиназы должны иметь
специальный центр связывания АТФ или других нуклеозидтрифосфатов, которые используются в качестве
доноров остатков фосфата, а также специальный центр связывания белка-субстрата, на который
осуществляется перенос фосфатной группы (рис. 1). Для того чтобы осуществить перенос фосфата с АТФ на
белок, нужен специальный активный центр, содержащий определенные аминокислотные остатки, которые
непосредственно участвуют в переносе фосфата от АТР на белок. Ясно, что два субстратсвязывающих участка
(участок связывания АТФ и участок связывания белка-субстрата) должны располагаться поблизости и быть
соответствующим образом ориентированы относительно друг друга. Только в этом случае становится
возможным эффективный перенос остатка фосфата. Субстратсвязывающие участки должны обладать
достаточно высокой специфичностью. Это означает, что протеинкиназы должны узнавать только свои
субстраты, то есть связывать и фосфорилировать вполне определенные белки. Итак, все протеинкиназы
должны иметь в своем составе два субстратсвязывающих участка и каталитический центр, обеспечивающий
собственно процесс фосфорилирования.

5.1. УЧАСТИЕ ПРОТЕИНКИНАЗ В ПЕРЕДАЧЕ И УСИЛЕНИИ ГОРМОНАЛЬНОГО СИГНАЛА


Механизмы участия протеинкиназ в передаче гормонального сигнала очень разнообразны и многочисленны.
Поэтому приведем только один из самых простых примеров участия протеинкиназы В в передаче сигнала от
рецептора инсулина внутрь клетки.
Связывание инсулина активирует самофосфорилирование инсулинового рецептора по остаткам тирозина и
сопровождается прикреплением к инсулиновому рецептору специального белка СИР-1 СИР-1, в свою
очередь, фосфорилируется по остаткам тирозина инсулиновым рецептором и выступает в качестве
своеобразного якоря, закрепляющего вблизи мембраны специальный белок с молекулярной массой 85 кДа
(р85 на рис. 5). К этой гирлянде белков присоединяется фермент с молекулярной массой 110 кДа, способный
превращать один из фосфолипидов мембраны (фосфатидилинозитол-3-фосфат - PIP) в два других
фосфолипида (фосфатидилинозитол-3,4-дифосфат - PIP2 и фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат - PIP3) (см.
рис. 5). Только после синтеза этих новых фосфолипидов неактивная протеинкиназа В (ПКВ) может
переходить из цитозоля и закрепляться на этих вновь образованных компонентах мембраны. Фиксированная
на мембране протеинкиназа В фосфорилируется под действием двух протеинкиназ (PDK1 и Ser473 kinase).
Это приводит к активации протеинкиназы В и ее диссоциации от мембраны. Освободившаяся в цитозоль
протеинкиназа В фосфорилирует и тем самым влияет на активность разнообразных белков-субстратов. Среди
этих белков-субстратов могут быть различные протеинкиназы и фосфатазы (а также ингибиторы фосфатаз),
ферменты, участвующие в синтезе и распаде углеводов и жиров, а также специальные факторы, участвующие
в синтезе белка на рибосомах (см. табл. 1). Совокупное действие этих белков приводит к тому, что ускоряется
транспорт глюкозы из крови внутрь клетки и возрастает синтез полисахаридов внутри клетки. Фосфатаза
(РР2А на рис. 5) дефосфорилирует протеинкиназу В и переводит ее в неактивную форму. Тем самым
фосфатаза способствует тушению сигнала, инициированного связыванием гормона с рецептором на
поверхности клетки. Другие фосфатазы обеспечивают дефосфорилирование белков-субстратов,
фосфорилированных протеинкиназой В.
В приведенном примере в передаче гормонального сигнала принимают участие как минимум четыре
протеинкиназы (инсулиновый рецептор, PDK1, Ser473 kinase и собственно протеинкиназа В). При этом
наблюдается определенная иерархия, и действие протеинкиназ, находящихся в конце цепочки реакций,
зависит от функционирования протеинкиназ, находящихся в самом начале цепочки. Это обеспечивает не
только передачу, но и значительное усиление гормонального сигнала. Действительно, связывание одной
молекулы гормона приведет к тому, что белок р110 сможет синтезировать, например, несколько десятков
молекул PIP2 и PIP3 . Это означает, что появится несколько десятков мест посадки протеинкиназы В на
мембране и вследствие этого, сменяя друг друга, несколько сот молекул протеинкиназы В будут
фосфорилированы и переведены в активированное состояние. Активированные молекулы протеинкиназы В
смогут профосфорилировать несколько тысяч или даже несколько десятков тысяч белков-субстратов. И
только после этого фосфатаза дефосфорилирует протеинкиназу В и переведет ее в неактивное состояние.
Таким образом, протеинкиназы (совместно с фосфатазами) являются исключительно важным звеном в
передаче и усилении гормонального сигнала.
Протеинкиназы - многочисленное семейство внутриклеточных ферментов. Каталитический домен
протеинкиназ имеет довольно консервативную третичную структуру и обеспечивает перенос терминального
остатка фосфата от АТФ (или другого нуклеозидтрифосфата) на оксигруппы серина, треонина или тирозина
белка. Регуляторные участки протеинкиназ крайне разнообразны, поэтому активность этих ферментов может
точно и тонко регулироваться. Вследствие всех перечисленных свойств протеинкиназы играют
исключительно важную роль в передаче сигнала внутрь клетки.

6. Биологическая роль циклических нуклеотидов


Циклические нуклеотиды – это нуклеотиды, в молекулах которых остаток фосфорной
кислоты, связываясь с углеродными атомами рибозы в 5" и 3" положениях, образует
кольцо. Одним из представителей циклических неклеотидов является цАМФ(3’,5’-
аденозинмонофосфат).

Циклический 3",5"-аденозинмонофосфат (цАМФ)

6.1.Циклический AMФ синтезируется аденилатциклазой и расщепляется фосфодиэстеразой


цАМФ образуется из АТФ под действием мембранного фермента аденилатциклазы:

Эта реакция в небольшой степени эндергонична. Источником энергии для синтеза


цАМФ служит последующий гидролиз пирофосфата. Специфическая фосфодиэстераза
разрушает цАМФ путем гидролиза до AMФ:

6.2. АМФ служит вторым посредником при действии многих гормонов


Работа Эрла Сазерленда , по выяснению механизма действия адреналина и глюкагона
га распад гликогена и образование глюкозы, привела к созданию концепции о роли
цАМФ как второго посредника в механизме действия некоторых гормонов. Первым
посредником является сам гормон. Сущность этой концепции заключается в
следующем.
1.Плазматические мембраны клеток содержат рецепторы гормонов.
2. Взаимодействие гормона с его специфическим рецептором на плазматической
мембране ведет к стимуляции аденилатциклазы, также связанной с плазматической
мембраной.
3.В результате активации аденилатци клазы в клетке увеличивается содержание
цАМФ.
4. Действие цАМФ проявляется внутри клетки и состоит в изменении скорости одного
или более процессов.
Важная особенность этой гипотезы второго посредника состоит в том, что она не
предполагает проникновения гормона в клетку. Действие самого гормона ограничивается
клеточной мембраной. Биологический эффект гормона опосредован действием цАМФ
внутри клетки; непосредственного действия сам гормон не оказывает. Обоснованность
этой концепции была проверена с использованием целого ряда экспериментальных
критериев, а именно:
1. Аденилатциклазу клетки должны стимулировать те гормоны, которые дествуют
на эту клетку как на мишень. Гормоны, не вызывающие специфического
биологического ответа данной клетки, не должны повышать в ней активности этого
фермента.
2. Концентрация цАМФ в клетках-мишенях должна изменяться пропорционально
биологическому ответу этих клеток на гормональную стимуляцию, т.е. она должна
проявлять временную и количественную зависимость от концентрации гормона.
Ингибиторы фосфодиэстеразы, например теофиллин или кофеин, должны действовать
синергично с теми гормонами, эффект которых опосредован вторым посредником.

4. Добавление цАМФ или родственного ему соединения к клеткам-мишеням должно


имитировать биологическое действие гормона. (На практике цАМФ в таких опытах не
используется, так как он плохо проникает в клетки; однако менее полярные
производные цАМФ, в частности дибутирил- цАМФ, проникают в клетки и оказывают
свое действие.)
Проведенные опыты показали, что циклический AMP является вторым посредником при
действии не только адреналина и глюкагона, но и многих других гормонов. цАМФ оказывает
влияние на исключительно большое число клеточных процессов. Так, под действием
этого соединения увеличивается распад накопленных запасов топливных веществ,
повышается выделение соляной кислоты слизистой желудка, происходит дисперсия
пигментных гранул меланина, уменьшается агрегация тромбоцитов.
6.3 Циклический AMФ активирует протеинкиназы
Каким образом цАМФ воздействует на столь большое число различных клеточных процессов? Есть
ли в этих воздействиях что- либо общее? Действительно, такая общность имеется, и обнаружена она
была при изучении регуляции обмена гликогена - участка метаболизма, где «родился» цАМФ. Эдвин
Кребс и Донал Уолш установили, что цАМФ активирует протеинкиназу в скелетных мышцах.
Протеинкиназа фосфорилирует как гликоген-синтазу (переводя ее в неактивное состояние), так и
киназу фосфорилазы (переводя ее в активное состояние). Таким путем цАМФ стимулирует распад
гликогена и ингибирует его синтез в мышцах Аналогичный механизм действует в печени. По
существу, все известные эффекты цАМФ обусловлены активацией протеинкиназ. Все
исследованные до сих пор клетки содержат протеинкиназы, которые активируются под действием
цАМФ в концентрации порядка 10-8 М. Эти киназы модулируют активность различных белков путем
их фосфорилирования.
Интересен механизм активации протеинкиназы мышц циклическим AMФ. Этот фермент состоит из
субъединиц двух типов: регуляторной (R) субъединицы (49 кДа), связывающей цАМФ, и
каталитической (С) субъединицы (38 кДа). В отсутствие цАМФ регуляторная и каталитическая
субъединицы образуют комплекс R2C2, лишенный ферментативной активности. Присоединение
цАМФ к каждой из регуляторных субъединиц приводит к диссоциации комплекса R2C2 на одну R2- и
две С-субъединицы. Свободные каталитические субъединицы обладают ферментативной
активностью. Следовательно, присоединение цАМФ к регуляторной субъединице снимает
ингибирование каталитической субъединицы. цАМФ при этом функционирует как
аллостерический эффектор. Своей субъединичной структурой (наличием отдельных регуляторных
и каталитических субъединиц) протеинкиназа напоминает аспартат-транс- карбамоилазу.

7. Механизм действия пептидных гормонов и катехоламинов.


7.1 Синтез и секреция катехоламинов
Синтез катехоламинов происходит в цитоплазме и гранулах клеток мозгового слоя надпочечников.
(Рис.4) В гранулах происходит также запасание катехоламинов.
Катехоламины поступают в гранулы путём АТФ-зависимого транспорта и хранятся в них в
комплексе с АТФ в соотношении 4:1 (гормон-АТФ). Разные гранулы содержат разные
катехоламины: некоторые только адреналин, другие - норадреналин, третьи - оба гормона.
Секреция гормонов из гранул происходит путём экзоцитоза. Катехоламины и АТФ освобождаются
из гранул в том же соотношении, в каком они сохраняются в гранулах. В отличие от симпатических
нервов, клетки мозгового слоя надпочечников лишены механизма обратного захвата выделившихся
катехоламинов.
В плазме крови катехоламины образуют непрочный комплекс с альбумином. Адреналин
транспортируется в основном к печени и скелетным мышцам. Норадреналин образуется в основном
в органах, иннервируемых симпатическими нервами (80% от общего количества). Норадреналин
лишь в незначительных количествах достигает периферических тканей. Т1/2 катехоламинов - 10-30
с. Основная часть катехоламинов быстро метаболизируется в различных тканях при участии
специфических ферментов. Лишь небольшая часть адреналина (~ 5%) выделяется с мочой.

Рис. 4. Синтез и секреция катехоламинов. Биосинтез катехоламинов происходит в цитоплазме и


гранулах клеток мозгового слоя надпочечников. В одних гранулах содержится адреналин, в других
норадреналин, а в некоторых - оба гормона. При стимуляции содержимое гранул высвобождается
во внеклеточную жидкость. А - адреналин; НА - норадреналин.

7.2. Механизм действия и биологические функции катехоламинов


Катехоламины действуют на клетки-мишени через рецепторы, локализованные в плазматической
мембране. Выделяют 2 главных класса таких рецепторов: α-адренергические и β-адренергические.
Все рецепторы катехоламинов - гликопротеины, которые являются продуктами разных генов,
различаются сродством к агонистам и антагонистам и передают сигналы в клетки с помощью разных
вторичных посредников. Это определяет характер их влияния на метаболизм клеток-мишеней.
Взаимодействие гормона с β-рецепторами активирует аденилатциклазу, тогда как связывание с α2-
рецептором её ингибирует. При взаимодействии гормона с α1-рецептором происходит активация
фосфолипазы С и стимулируется инозитолфосфатный путь передачи сигнала.
Биологические эффекты адреналина и норадреналина затрагивают практически все функции
организма и рассматриваются в соответствующих разделах. Общее во всех этих эффектах
заключается в стимуляции процессов, необходимых для противостояния организма чрезвычайным
ситуациям.

8. Химическая природа и биологическая роль эндорфинов и энкефалинов.


8.1. Эндорфины - пептиды мозга, действующие подобно опиатам.
На протяжении веков опиаты, в частности морфин, использовались как болеутоляющие средства. В
1680 г. Томас Сиденхем писал: «Среди всех лекарств, которые всевышний даровал человеку, дабы
облегчить его страдания, нет более универсального и более действенного, чем опий». Но почему в
мозгу позвоночных содержатся рецепторы к алкалоидам из семян мака? Нейрофармакологи
предположили, что опиатные рецепторы предназначены не для взаимодействия с растительными
алкалоидами, а для восприятия эндогенных регуляторов ощущения боли. Согласно этой точке
зрения, морфин оказывает фармакологический эффект только потому, что он имитирует вещества,
существующие в организме животного. Вопрос этот был окончательно разрешен в 1975 г., когда
Джон Хьюз выделил из мозга свиньи два пептида с опиатоподобной активностью. Эти сходные
между собой пентапептиды, названные метионин-энкефалином и лейцин- энкефалином,
присутствуют в большом количестве в некоторых нервных окончаниях. По-видимому, они
участвуют в интеграции сенсорной информации, имеющей отношение к боли.
Спустя год Роджер Гилемин выделил из промежуточной доли гипофиза более длинные пептиды —
эндорфины. Эндорфины обладают почти такой же способностью снимать ощущение боли, как
морфин (при той же концентрации). Введение эндорфинов в желудочки мозга лабораторным
животным оказывает примечательное действие. Так, -эндорфин на несколько часов индуцирует
глубокую анальгезию всего тела, причем в этот период понижается температура тела. Более того, у
животных возникает ступор, и они лежат распластавшись. Спустя несколько часов действие
эндорфинов исчезает, и животные вновь ведут себя нормально. Выяснился также удивительный
факт, что действие эндорфинов исчезает через несколько секунд после введения налоксона,
известного антагониста морфина. Судя по поведенческим реакциям, индуцированным эндорфинами,
эти пептиды в нормальных условиях участвуют в регуляции эмоциональных ответов. Многие
методы, необходимые для проверки этой гипотезы, уже разработаны. Так, для определения крайне
малых количеств пептидов, например эндорфинов, используется радиоиммунологический анализ,
который сочетает чувствительность радиоизотопных методов со специфичностью иммунной
реакции. Здесь мы сталкиваемся с зарождением новой и многообещающей области нейробиологии и
нейропсихиатрии.
Схожи по действию с эндорфинами - энкефалины. Некоторые исследователи их относят к
подмножеству эндорфинов, некоторые - выделяют в отдельную группу нейротрансмиттеров. В
других работах, считается, что энкефалины - это побочный продукт не полностью использованных
эндорфинов. Энкефалины имеют очень схожее с эндорфинами действием. Однако их обезболивание
слабее и более кратковременное.
Физиологически, эндорфины и энкефалины обладают сильнейшим обезболивающим,
противошоковым и антистрессовым действием, они понижают аппетит и уменьшают
чувствительность отдельных отделов центральной нервной системы. "Слеп от счастья" - если
говорить утрировано.
Эндорфины нормализуют артериальное давление, частоту дыхания, ускоряют заживление
поврежденных тканей, образование костной мозоли при переломах. Счастливые люди
выздоравливают быстрее - это научно доказанный факт. Более подробное влияние эндорфинов на
физиологические реакции организма описано здесь.
В настоящее время считается, что эндорфины синтезируются в гипофизе и гипоталамусе, а
энкефалины - в гипоталамусе. Ещё одно различие эндорфинов и энкефалинов - в том, что эндорфины
оказывают селективное , а энкефалины - более общее угнетающее воздействие на рецепторы
центральной нервной системы.
8.2 Изменения генома при опиатной наркомании

Представления о мутагенной активности опиатов начали формироваться в 70-х годах 20-го


столетия. В последующем были изучены повреждения хромосомного аппарата под действием
опиатов на клеточных культурах, в опытах на животных. Если согласиться с точкой зрения, что
опиаты обладают мутагенной активностью, то остается вопрос: являются ли они первичными
мутагенами, или их следует относить к промоторам, либо они обладают свойствами обоих классов?
Не менее важным элементом патогенеза опиатной наркомании является способность аддиктивных
веществ инициировать экспрессию определенных участков генома. Структуральная идентификация
кластеров генома, вовлеченных в экспрессию при опиатной наркомании, доказана в отношение
рецепторов и ферментов метаболизма нейромедиаторов, белков, вовлеченных в процессы экзоцитоза
нейротрансмиттеров ,а также ионных каналов Опиаты способны индуцировать изменения
экспрессии G-белков и ферментов трансдукторных систем: аденилатциклазы, NO-синтазы,
протеинкиназ Нарушения экспрессии генома выявлены для белков, имеющих отношение к
пластическим процессам , системам детоксикации .
Работы последних лет свидетельствуют, что сдвиги экспрессии мРНК для многих белков зависят от
ряда факторов: длительности наркотизации, вида экспериментальных животных, изучаемой
структуры головного мозга, длительности абстинентного синдрома и пр.

9. Химическая природа и биологическая роль простагландинов


9.1. Простагландины - модуляторы действия гормонов
Обратимся теперь к простагландинам - группе жирных кислот, оказывающих влияние на
разнообразнейшие физиологические процессы. Эти соединения были открыты в 30-х годах, но
внимание привлекли только недавно, главным образом благодаря работам Суне Бергстрома
Простагландины - это 20-углеродные жирные кислоты, содержащие 5-углеродное кольцо. Основные
классы простагландинов обозначаются как ПГ-А, ПГ-В, ПГ-Е и ПГ-F, причем внизу дополнительно
ставится цифра, указывающая на число углерод-углеродных двойных связей в углеводородной цепи
(вне кольца). Простагландины, по-видимому, не являются гормонами, но модулируют действие гор-
монов. Обычно они изменяют активность тех клеток, в которых синтезировались. Характер действия
простагландинов зависит от типа клетки, и этим они отличаются от гормонов с их однозначно
определенным эффектом.
Подробно исследован механизм действия ПГ-Е1 на расщепление жиров в жировой ткани. Такие
гормоны, как адреналин, глюкагон, кортикотропин и тиреотропин, стимулируют липолиз в клетках.
ПГ-Е, в концентрации 10-8 М является сильным ингибитором их липолитического эффекта.
Непосредственное отношение к этому имеет тот факт, что ПГ-Е1 предотвращает увеличение
концентрации сАМР, которое индуцируют эти гормоны. Однако ПГ-Е1 не тормозит липолиза,
вызванного добавлением дибутирил-сАМР. Следовательно, ПГ-Е1 ингибирует аденилатциклазу
клеток жировой ткани. В других клетках влияние простагландинов на содержание сАМР может
быть противоположным.
Молекулярные основы многих эффектов простагландинов еще не изучены. Физиологическое
действие простагландинов выражается в том, что они усиливают воспалительные процессы,
регулируют приток крови к определенному органу, контролируют транспорт ионов через некоторые
мембраны, модулируют синаптическую передачу. Простагландины представляют большой интерес
для клиники. Так, предполагается, что они играют роль при родах. Вливание ПГ-Е2 вызывает роды
через несколько часов. Простагландины в принципе могут быть использованы как контрацептивы;
показано, что ПГ-Р2а снижает секрецию прогестерона - гормона, необходимого для имплантации в
матке оплодотворенной яйцеклетки.

9.2. Простагландины образуются из ненасыщенных жирных кислот


Простагландины синтезируются в мембранах из С20-жирных кислот, содержащих не менее трех
двойных связей. В организм млекопитающих эти ненасыщенные жирные кислоты поступают с
пищей. Предшественники простагландинов высвобождаются из фосфолипидов мембран под
действием фосфолипаз. Биосинтез ПГ-Ej, например, начинается с цис-А8,А11,А14-эйкозотриеноата.
Образование циклопентанового кольца и включение трех атомов кислорода осуществляются
простагландин-синтазой (называемой также простагландин-циклооксигеназой). Как и
предполагалось a priori, источником всех трех атомов кислорода служит молекулярный кислород.
Гем- содержащий фермент диоксигеназа, катализирующий эти реакции, связан с гладким
эндоплазматическим ретикулумом.
Как показал Джон Вейн, аспирин тормозит биосинтез простагландинов путем инактивирования
простагландин-синтаз. Причина угнетения активности этого фермента аспирином
(ацетилсалицилатом) заключается в том, что он ацетилирует концевую аминогруппу одной из
субъединиц простагландин-синтазы . Простагландины усиливают воспалительные процессы, тогда
как аспирин подавляет их. По-видимому, такое фармакологическое действие аспирина обусловлено
тем, что он ингибирует биосинтез простагландинов.
Использованная литература
1. Ленинджер А. Основы биохимии: В 3 т. М.:Мир,1985, Т-3
2. Страйер К. Основы биохимии: В 3 т. М.:Мир, 1985, Т-3
3. Биохимия: Учеб. для вузов, Под ред. Е.С. Северина, 2003.
4. Фролов Ю.П., Серых М.М., Макурина О.Н., Кленова Н.А., Подковкин В.Г. Биохимия и
молекулярная биология, Учебное пособие для вузов. Самара:Изд-во «Самарский
университет»,2004