Вступление связанных с антикоагуляцией, у пациентов с VTE,

получавших различные антикоагулянтные препараты, а

Венозная тромбоэмболия (VTE), которая охватывает
тромбоз глубоких вен (DVT) и острую легочную
эмболию (PE), требует немедленного лечения
терапевтически дозированными антикоагулянтами для
предотвращения прогрессирующего заболевания,
которое может привести к серьезной заболеваемости или
смерти. Минимальная рекомендуемая
продолжительность лечения составляет 3 месяца, хотя
этот период может быть продлен до 6 месяцев или даже
неопределенный период, в зависимости от
индивидуального профиля риска пациента [1, 2].
Традиционно антикоагулянтный режим состоит из
низкомолекулярного гепарина (LMWH),
фондапаринукса или нефракционированного гепарина
(UFH) в ожидании терапевтических уровней
международного нормализованного соотношения (INR)
при перекрывающемся введении антагонистов витамина
К (VKA) [1,2]. В последние годы были разработаны не
витамин К-зависимые антикоагулянты (NOAC), включая
прямые факторы фактора IIa (то есть дабигатран) и
ингибиторы фактора Ха (то есть апиксабан, эдоксабан и
ривароксабан), в которых отсутствуют некоторые
ограничения лечения VKA, такие как пищевые
взаимодействия. и необходимость частого мониторинга
МНО. Сообщается, что NOAC имеют более высокий
профиль безопасности по сравнению с VKA как для
острого, так и для длительного лечения пациентов с VTE
[3–10]. Тем не менее, даже с новым поколением
антикоагулянтных препаратов наиболее значимым и
частым осложнением антикоагулянтного лечения
является сильное кровотечение, которое, как известно,
связано со значительной заболеваемостью, смертностью
и значительными расходами [11–13]. Поскольку
необходимость антикоагулянтной терапии после острого
эпизода VTE неоспорима [1, 2, 14–17], оценка
индивидуального риска кровотечения наиболее
актуальна при выборе подходящего антикоагулянтного
препарата и продолжительности лечения.
Этот клинически ориентированный обзор охватывает
частоту возникновения и факторы риска кровотечений,
также доступные показатели прогнозирования
кровотечений.
Кроме того, мы пытаемся предоставить руководство по
профилактике кровотечений в клинической практике и
рассуждать о событиях в ближайшем будущем, которые
могут фундаментально изменить текущее мышление в
управлении VTE.
Риск кровотечения
Частота сильных кровотечений во время начального
лечения гепарином
Что касается начального лечения (первые 5–10 дней)
гепарином в сочетании с нагрузочной дозой VKA,
вводимой в течение 48 ч после постановки диагноза
VTE, в нескольких исследованиях сравнивали
безопасность фиксированной дозы LMWH, вводимой
подкожно, с внутривенным введением UFH,
корректируемым по APTT. Результаты суммированы в
мета-анализе с объединенными данными от 7124
пациентов: серьезное кровоизлияние произошло у 41
(1,2%) из 3500 пациентов, получавших LMWH по
сравнению с 73 (2,0%) из 3624 пациентов, получавших
UFH (OR 0,57, 95% CI 0,39–0,83), что позволяет
предположить, что LMWH может снизить частоту
возникновения сильных кровотечений во время
первоначального лечения по сравнению с UFH (таблица
1), с равной эффективностью в предотвращении
рецидивов. VTE [18].
Заболеваемость сильным кровотечением в первые
месяцы лечения
Эпизоды кровотечения в первые 3 месяца следует
рассматривать как отличную категорию от тех, которые
происходят после этого периода. Связанные с VKA
кровотечения были оценены LINKINS et al. [19] в
метаанализе 33 проспективных исследований. В течение
первых 3 месяцев (включая начальное лечение
гепарином) абсолютный риск сильного кровотечения
был оценен в 2,06% (54 из 2422 пациентов; 95% CI 2,04–

TABLE 1 Risk of anticoagulant-related bleeding in patients with venous thromboembolism according to treatment
phase
Treatment period LMWH (patients with
VKA NOAC
cancer)
Initial treatment in the first 5-10 days
1.2%# (0-40%") Not reported Not reported in general for all NOACs
(case-fatality rate %)
Treatment in the first 3 months 2.1% (9.3%) 3.3-7.0%" (0-17%")
Not reported in general for all NOACs
(case-fatality rate %)
2.74 per 100 patient-years
Extended treatment Not reported 0.1-0.9% in 6-12 months following an initial
(9.1%)
(case-fatality rate %) treatment period of 6-12 months" (0-4%")
Total treatment period 7.22 per 100 patient-years 5.6-9.3% in first 6 months"
(case-fatality rate %) 1.1% in first 6-12 months (5.3%)
(13.4%) (0-5%")
VKA: vitamin K antagonist; LMWH: low molecular weight heparin; NOAC: non-vitamin K dependent anticoagulants. #: LMWH and VKA loading
dose; ": data not pooled in meta-analysis.
2,08%) с летальностью 9,3% (95% CI 3,1–20%) (таблица 1) [19].

TABLE 2 Overview of bleeding risk in the phase 3 clinical trials with non-vitamin K dependent anticoagulants for
the initial treatment of venous thromboembolism

Duration
Trial [ref.] Design Treatment Patients Incidence of major bleeding
months

1.6% under dabigatran versus 1.9%

2539 patients with acute DVT
RE-COVER [3] Double-blind, Enoxaparin/dabigatran (150 mg twice daily! under warfarin
double-dummy 6 and/or PE 2568 patients with
RE-COVER II [8] versus enoxaparin/ warfarin 1.2% under dabigatran versus 1.7%
acute DVT and/or PE
under warfarin
0.8% under rivaroxaban versus 1.2%
Rivaroxaban (15 mg twice daily for 3 weeks,
EINSTEIN-DVT [4] 3449 patients with acute DVT under warfarin
Open label then 20 mg once daily! versus 3, 6, or 12
EINSTEIN-PE [5] 4832 patients with acute PE 1.1% under rivaroxaban versus 1.2%
enoxaparin/warfarin
under warfarin
Double-blind, Apixaban (10 mg twice daily for 7 days, then 5395 patients with acute DVT 0.6% under apixaban versus 1.8%
AMPLIFY [6] 6
double-dummy 5 mg twice daily! versus enoxaparin/warfarin and/or PE under warfarin

Double-blind, LMWH/edoxaban (60 mg once daily! versus 8240 patients with acute DVT 1.4% under edoxaban versus 1.6%
Hokusai-VTE [7]
double-dummy 3-12
UFH or LMWH/warfarin and/or PE under warfarin

Согласно объединенным результатам пяти После первых 3 месяцев частота значительного

многоцентровых рандомизированных контролируемых
исследований (РКИ), в которых сравнивалось
применение NOAC с традиционной терапией LMWH /
VKA для начального лечения острого VTE, NOAC
обладают сопоставимой эффективностью
предотвращении рецидивирующего VTE, но имеют
превосходный профиль безопасности. Риск сильного
кровотечения в течение преимущественно 6-месячного
периода лечения составлял только 1,1% у тех, кто
получал NOAC (131 из 12 197 пациентов; коэффициент
летальности 5,3%) (таблицы 1 и 2) [3–7, 20],
Примечательно, что поскольку применялись строгие
критерии отбора пациентов, риск сильного кровотечения
у пациентов, рандомизированных на лечение LMWH /
VKA, был значительно ниже, чем сообщалось в
исторических исследованиях: 1,7% (211 из 12 193
пациентов; коэффициент смертности 10%). Несмотря на
это, частота серьезных кровотечений (суммарный
коэффициент риска 0,60, 95% CI 0,41–0,88), а также
смертельных кровотечений (суммарный коэффициент
риска 0,36, 95% CI 0,15–0,87) была значительно ниже у
пациентов, получавших один из NOAC [20]. Риски
кровотечений из отдельных исследований NOAC
представлены в таблице 2. Следует отметить, что NOAC
вводят в увеличенной начальной дозе (апиксабан и
ривароксабан) или после первоначального лечения
парентеральными антикоагулянтами в течение по
меньшей мере 5 дней (эдоксабан и дабигатран) [3–8].
Риск кровотечения в течение первых 10 дней после
начала лечения не был постоянно сообщен в
исследованиях NOAC.
Частота сильных кровотечений при продолжении
лечения
кровотечения, связанного с ВКА, составила 2,74 на 100
пациенто-лет (44 из 2422 пациентов за период от 3 до 9
месяцев; 95% CI 2,71–2,77%) с сопоставимый
коэффициент летальности 9,1% (95% CI 2,5–22%)
в (таблица 1) по сравнению с первыми 3 месяцами
лечения [19]. При рассмотрении VKA-лечения
пациентов с VTE независимо от момента их
возникновения, анализ 10 757 пациентов показал, что
значительное VKA-связанное кровотечение
происходило со скоростью 7,22 на 100 пациентов-лет
(95% CI 7,19–7,24) с коэффициент летальности составил
13,4% (95% ДИ 9,4–17,4%) (таблица 1) [19].
Четыре РКИ оценивали эффективность и безопасность
NOAC в течение длительного периода лечения [4, 9, 10].
Несмотря на то, что в метаанализе это не суммировано,
эти четыре испытания показали, что ривароксабан,
апиксабан и дабигатран эффективны в предотвращении
рецидивирующего VTE (соотношение рисков в
диапазоне от 0,08 до 0,36) по сравнению с плацебо, за
счет нескольких основных осложнений кровотечения.
(таблица 3) [4, 9, 10]. Кроме того, дабигатран напрямую
сравнивали с варфарином при длительном лечении [9].
Рецидивирующая VTE наблюдалась у 1,8% пациентов в
группе дабигатрана по сравнению с 1,3% в группе
варфарина (отношение рисков 1,4, 95% CI 0,78–2,6), что
находилось в пределах предопределенных пределов для
неполноценности. Сильное кровотечение произошло у
0,9% пациентов в группе дабигатрана и у 1,8% в группе
варфарина (отношение рисков 0,52, 95% CI 0,27–1,02)
(таблица 3).
Частота сильных кровотечений во время лечения
связанных с раком VTE
Пациенты онкологического профиля с VTE имеют
повышенный риск рецидива VTE и кровотечения на
фоне приема антикоагулянтов в сравнении с пациентами
без рака [21]. В четырех различных крупных открытых
многоцентровых РКИ, в которых сравнивали LMWH с
варфарином для лечения острого VTE у пациентов с
онкологическими заболеваниями, каждый из них
TABLE 3 Overview of bleeding risk in the phase 3 clinical trials with non-vitamin K dependent anticoagulants for the
continued treatment of venous thromboembolism
Duration
Trial Design Treatment Patients Incidence of major bleeding
months
Dabigatran (150 mg twice daily] 1343 patients after uneventful initial 0.3% under dabigatran versus 0%
RE-SONATE [9] Double-blind 6
versus placebo treatment for acute DVT and/or PE under placebo

Double-blind, Dabigatran (150 mg twice daily] 2856 patients after uneventful initial 0.9% under dabigatran versus 1.8%
RE-MEDY [9] 18-36
double-dummy versus warfarin treatment for acute DVT and/or PE under warfarin

Rivaroxaban (20 mg once daily] 1196 patients after uneventful initial 0.7% under rivaroxaban versus 0%
EINSTEIN-EXT [4] Double-blind 6-12
versus placebo treatment for acute DVT and/or PE under placebo
0.2% under apixaban 2.5 mg twice daily
Apixaban (2.5 mg twice daily or 5
2482 patients after uneventful initial versus
AMPLIFY-EXT [10] Double-blind mg twice daily] versus enoxaparin/ 12
treatment for acute DVT and/or PE 0.1% under apixaban 5 mg twice daily
warfarin
versus 0.5% under placebo
DVT: deep vein thrombosis; PE: pulmonary embolism.

сообщил о частоте значительного кровотечения, исследования, соответственно (таблица 1) [22–25].

связанного с LMWH и VKA: 7,0% (5 из 71; ни один из
них не был смертельным) против 3,3% (12 из 369; два из
них закончились смертельным исходом) в первые 3
месяца и 5,6% (19 из 338; один из них был смертельным
исходом) против 9,3% (6 из 64; ни один из которых не
был фатально) в течение всего 6-месячного периода
Во всех недавних РКИ, в которых сравнивалось
применение NOAC с традиционной терапией LMWH /
VKA, было исследовано 973 пациента (5,1% от общего
числа исследуемых популяций) с ассоциированной с
раком VTE [27]. Совокупные показатели заболеваемости
комбинированной конечной точки сильного
кровотечения и клинически значимого незначительного
кровотечения составляли 15% (95% CI 12–18%) для
лечения НОАК и 16% (95% CI 9,9–22%) для лечения
VKA, с соответствующим коэффициентом риска 0,94
(95% CI 0,70–1,3) [27]. Соотношение риска для
рецидивирующего ВТЭ составило 0,66 (95% CI 0,38–1,2)
в пользу НОАК. Примечательно, что пациенты,
включенные в РКИ LMWH / VKA или NOAC / VKA,
страдали от широкого спектра различных типов рака, а
пациенты с распространенным метастатическим раком,
которые подвергаются наибольшему риску осложнений
кровотечения, были относительно недопредставлены.
Таким образом, эти риски кровотечения должны
интерпретироваться с осторожностью, особенно
применительно к отдельным пациентам.
Прогнозирование кровотечений
Общие факторы риска возникновения кровотечений при
лечении антикоагулянтами включают пожилой возраст,
женский пол, кровотечение, язвенную болезнь,
активный рак, гипертензию, предшествующий инсульт,
почечную недостаточность, злоупотребление алкоголем,
заболевания печени, целевую интенсивность
антикоагулянтной терапии и плохой контроль
антикоагулянтов. [28-39]. Перевод этих факторов риска
в клиническую практику по-прежнему затруднен, и
оценки врачей о риске кровотечений, связанных с
антикоагулянтами, часто неточны и плохо
воспроизводимы [40]. В отличие от обширной
Следует отметить, что не наблюдалось значительных
различий в риске серьезных кровотечений у больных
раком, получавших НМГ, по сравнению с теми, кто
получал варфарин после объединения данных этих РКИ,
с общим относительным риском 1,10 (95% CI 0,77– 1,58)
[26].
литературы по пациентам с фибрилляцией предсердий,
оценка показателей риска кровотечений у пациентов с
ВТЭ находится на предварительной стадии. Тем не
менее, в последние два десятилетия некоторые
когортные исследования были посвящены этой
проблеме.
Показатели прогноза кровотечения, полученные из
групп пациентов VTE
Из когорт пациентов VTE получили четыре показателя
прогнозирования кровотечения: NIEUWENHUIS et al.
[31], KUIJER et al. [32], KEARON et al. [28] и RUIZ-
GIMENEZ et al. [33]. Все они включают от четырех до
10 различных взвешенных переменных и делят
пациентов на три категории риска (таблица 4). Первое
правило прогнозирования кровотечения для VTE, так
называемая оценка Nieuwenhuis, было получено у 194
пациентов, которые получали лечение LMWH или UFH
при остром VTE и следовали в течение 9 дней [31]. На
основании критического обзора литературы для
выявления факторов риска кровотечений, связанных с
антикоагулянтами, KUIJER et al. [32] создали второе
опубликованное правило прогнозирования кровотечений
для пациентов с VTE в 1999 году. Третье правило было
разработано авторами РКИ с целью сравнить терапию
варфарином низкой интенсивности с терапией
варфарином обычной интенсивности для расширенного
лечения неспровоцированного VTE, и был основан на
десяти предопределенных факторах риска для
серьезного кровотечения из литературы [28]. Факторы
риска сильного кровотечения были также оценены в
последующем анализе реестра Registro Informatizado de
la Enfermedad TromboEmbolica venosa (RIETE),
международного междисциплинарного проекта,
начатого в 2001 году, который собирает данные
пациентов в компьютеризированном реестре [33]. Тем
не менее, вывод четырех показателей страдал от
методологических недостатков, в том числе от
небольших выборок пациентов, использования
регистрационных наблюдений или небольших
когортных исследований с различными периодами
наблюдения, различными определениями основных
кровотечений и систематической ошибки.
Следовательно, попытки подтвердить эти оценки во
внешних популяциях показали плохую
воспроизводимость и низкую C-статистику, что
предполагает ограниченную прогностическую ценность
и плохую воспроизводимость [34, 41–43]. По этой
причине эти оценки не являются ни широко принятыми,
ни применяемыми. Прогнозирование кровотечения у
пациентов с VTE, получавших какой-либо из NOAC или
получавших лечение более 6 месяцев, еще не
проводилось.
Показатели прогноза кровотечения, полученные из
групп пациентов без VTE
В противоположность ограниченному вниманию,
уделяемому показателям прогнозирования кровотечений
у пациентов с ВТЭ, были предложены множественные
оценки прогнозирования кровотечений для
кровотечений, связанных с VKA, и широко
подтверждены амбулаторно с лечением VKA в целом
(индекс риска кровотечений в амбулаторных условиях
(OBRI)), и пациенты с фибрилляцией предсердий
(например, HAS-BLED, ATRIA и HEMORR2HAGES)
[40, 44–46]. Имеющиеся данные привели к тому, что
международные рекомендации рекомендуют
использовать один из этих показателей для оценки риска
кровотечения у пациента до начала лечения [47, 48].
Основные причины, по которым оценки, разработанные
для пациентов с другими показаниями для
антикоагулянтной терапии, могут быть неприменимы к
популяции VTE, включают в себя основные различия в
демографических характеристиках пациентов
основных состояниях, а также тот факт, что начальная
дозировка может отличаться по показаниям. Тем не
менее, прогнозирующая точность некоторых из этих
показателей кровотечения была оценена у пациентов с
VTE.
В трех исследованиях была проанализирована
прогностическая ценность показателя HAS-BLED у
пациентов с VTE. Показатель HAS-BLED был получен у
3978 пациентов в рамках исследования Euro Heart,
посвященного фибрилляции предсердий, и
неоднократно было показано, что он является
предиктором кровотечения при различных состояниях,
даже у пациентов, которые не получали никаких
антикоагулянтных препаратов (таблица 4) [44, 49-51].
Первое исследование, в котором оценивался балл HAS-
BLED у пациентов с VTE, было проведено у 663
пациентов пожилого возраста, и сообщалось о плохой C-
статистике 0,55 [52]. Второе исследование, проведенное
у 515 пациентов с различными показаниями к
применению VKA, показало, что C-статистика равна
0,57 для оценки HAS-BLED для всей популяции
пользователей VKA, без указания области под кривой
для популяции VTE отдельно [43]. В третьем
исследовании балл HAS-BLED был рассчитан у 223
пациентов с PE и 314 пациентов с DVT, которые
получали VKA в течение 6 месяцев. Сильное
кровотечение произошло у 11 из 537 пациентов (5,2 на
100 пациенто-лет) [53]. HAS-BLED точно различал
пациентов с невысоким и высоким риском
кровотечений, используя порог в 3 балла (отношение
риска для серьезного кровотечения 8,7, 95% CI 2,7–28).
С-статистика непрерывного балла по значительному
кровотечению составила 0,78 и 0,81 после исключения
пункта «лабильный INR». Последнее, очевидно, имеет
значение для прогнозирования потенциального риска
кровотечения при приеме пероральных антикоагулянтов
с фиксированной дозой, такой как NOAC.
OBRI для прогнозирования кровотечений у
амбулаторных больных, получавших VKA, был
предложен LANDEFELD et al. [54] в 1989 г. (таблица 4).
Примечательно, что ВТЭ был показанием к терапии
VKA только у 15% пациентов этой когорты. Оценка
была успешно подтверждена во второй выборке из 187
пациентов из того же исследования [54]. Кроме того,
OBRI был протестирован у 194 пациентов с VTE,
которых лечили LMWH или UFH [31]. 9-дневный риск
сильного кровотечения был более выраженным в
категории высокого риска по сравнению с категориями
среднего и низкого риска, 15% против 7% и 0%,
соответственно. Почти одно десятилетие спустя OBRI
было подтверждено у 264 амбулаторных больных,
которые начали терапию VKA при различных
состояниях [40]. С-статистика в последней когорте
составила 0,78. Эта оценка была окончательно
и
проспективно оценена у 222 пациентов с VTE, которых
лечили LMWH и VKA в течение не менее 3 месяцев
[41]. Частота серьезных кровотечений на 100 пациенто-
лет составила 0% в группе низкого риска и 4,3% в
группе умеренного риска. Только два пациента были
отнесены к группе высокого риска, и ни у одного из них
не было сильного кровотечения. В обеих внешних
когортах C-статистика не была предоставлена [31, 41].
Таким образом, широко подтвержденные оценки риска
кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий
не позволяют последовательно прогнозировать
кровотечения у пациентов с VTE, хотя сообщается, что
HAS-BLED и OBRI обладают полезной прогностической
способностью по крайней мере в одной когорте VTE.
Основным ограничением всех этих показателей является
то, что они дают только расплывчатые определения
включенных переменных и, таким образом, остаются плохо воспроизводимыми.

TABLE 4 Prediction models for anticoagulation-related major bleeding in venous thromboembolism patients
Score name/ first Follow-up Score Low-risk group** Intermediate-risk group** High-risk group**
author [ref.] duration
Score % of % risk of major Score % of % risk of major Score % of % risk of major
points population bleeding points population bleeding points population bleeding
WHO grade 2: 1 point;
WHO grade 2 or 3: 2 points;
NIEUWENHUIS [31] 9 days Recent trauma or surgery: 1 point; 0-2 44 2.3 3-4 42 H >5 14 44
History of bleeding diathesis or body
surface area < 2 m2: 2 points each
Age >60 years: 1.6 points;
KUIJER [32] 3 months Female sex: 1.3 points; 0 17-22 0-1 1-3 58 1-2 >3 20-25 7-14
Active malignancy: 2.2 points
Age >64-years, previous stroke, peptic
ulcer disease, previous gastrointestinal
bleeds, renal impairment, liver disease, 0,4- per 100 1.8 per 100 1.0 per
KEARON [28] 12.5 months5 0 56 1 33 >2 11
anaemia, thrombocytopenia, diabetes patient-years patient-years 100 patient-years
mellitus, antiptatetet therapy: 1 point
each

Recent major bleeding: 2 points;

Creatinine levels >1.2 mg-dL'1 or
RUIZ-GIMENEZ [33] 3 months anaemia: 1,5 points each; 0 20-21 0.1-0.3 1-4 74 2.6-2.8 >4 5.2-5.8 6.2-7.3
Age >75 years, active cancer or PE
diagnosis: 1 point each
Hypertension, abnormal renal function,
abnormal liver function, stroke,
bleeding history or predisposition,
HAS-BLED [44] 1 year <3 95 1.2 NA NA NA >3 4.6 7.7
labile INR, age >65 years,
drugs/alcohol concomitantly: 1 point
each
Age >64- years, history of stroke,
history of gastrointestinal bleeding and

03O' O
serious comorbidity (recent myocardial
OBRI [54] 1 year 0 30-33 0.7-0.8 1-2 60-63 8-12 3-4 30-48
infarction, creatinine level >1,5 mg-
dL'1, haematocrit <30%, diabetes): 1
point each
OBRI: Outpatient Bleeding Risk Index; WHO: World Health Organization; PE: pulmonary embolism; INR: in VTE patients only; +: derived in any patients; §: score for extended treatment only.
international normalised ratio; NA: not applicable, #: In original derivation and/or validation cohorts; derived

Практическое руководство по профилактике Действительно, компьютерный мониторинг INR,

кровотечений в клинической практике простые двухэтапные алгоритмы дозирования
варфарина и самоконтроль пациента, как было показано,
Общие рекомендации, которые в основном применимы
связаны с улучшением контроля VKA и клинических
ко всем пациентам, получающим лечение
результатов, хотя и не в значительной степени [56–58].
антикоагулянтами, включают обучение пациентов,
Тем не менее, два высококачественных РКИ показали,
нежелание использовать сопутствующие
что использование стратегии дозирования на основе
антикоагулянты, нестероидные противовоспалительные
фармакогенеза не значительно снижает риск
препараты или ингибиторы тромбоцитов и адекватный
кровотечения по сравнению с клиническим алгоритмом
контроль гипертонии. Примечательно, что, хотя эти
[59, 60]. Два других РКИ не показали значительных
меры, по-видимому, снижают риск кровотечения,
различий в значительных кровотечениях или
отсутствуют качественные доказательства,
рецидивирующих VTE у пациентов, которых лечил врач
подтверждающие эту гипотезу. Только одно РКИ
общей практики, по сравнению со специализированной
показало, что вмешательство, включающее, среди
антикоагулянтной клиникой [61, 62]. Следовательно,
прочего, обширное обучение пациентов, было связано с
несмотря на многочисленные попытки, мониторинг
50% -ным снижением частоты возникновения серьезных
вмешательств и фармакогенетических алгоритмов не
кровотечений [55].
может значительно улучшить безопасность лечения
Мониторинг антикоагулянтного эффекта в лечении VKA в ближайшем будущем.
VKA
Интенсивность антикоагулянта и выбор препарата
Из-за сложной фармакокинетики и фармакодинамики
Несколько попыток улучшить традиционную
VKA, ожидалось, что вмешательства, направленные на
комбинацию парентерального антикоагулянта и VKA
более строгий контроль INR специализированными
путем изменения интенсивности лекарственного
клиниками или стратегии дозирования под
средства оказались безуспешными в снижении риска
руководством генотипа, приведут к меньшему
кровотечений: режимы LMWH один раз в день и два
кровотечению, связанному с антикоагуляцией.
раза в день имеют сравнимые риски кровотечения [29],
отсрочка начала лечения VKA до 10 дня сделала не
уменьшать количество осложнений кровотечения [63], а
снижение интенсивности VKA от целевого диапазона
INR от 2,0–3,0 до 1,5–2,0 не было связано с меньшим
количеством случаев кровотечения и было показано, что
оно является худшим в профилактике рецидивирующего
VTE [28, 64].
Следовательно, в настоящее время наиболее
многообещающей мерой для снижения риска
кровотечений может быть более широкое использование
NOAC в клинической практике. Из недавнего
метаанализа было высказано предположение, что
лечение NOAC снижает риск сильного кровотечения на
40% по сравнению с VKA у пациентов с VTE, с
сопоставимой эффективностью [3–8, 20]. Важно
отметить, что наблюдалось 75% относительное
снижение смертельных кровотечений. Тем не менее,
количество, необходимое для лечения любым из NOAC
(вместо VKA) для предотвращения одного случая
сильного кровотечения, было оценено в 149, а для
предотвращения одного смертельного кровотечения
достигло 1111. Более того, и, что важно, управление
кровотечением с новыми лекарствами все еще неясно, в
настоящее время нет специфических антидотов для
клинического использования (исследования фазы II
продолжаются), и рутинный мониторинг
антикоагулянтного эффекта NOACs не рекомендуется
[47]. APTT и PTT могут обеспечить качественную
оценку присутствия ингибиторов фактора IIa и
ингибиторов фактора Ха, соответственно, хотя эти тесты
недостаточно чувствительны для количественной
оценки эффекта лечения [65]. Кроме того,
экономическая эффективность NOAC для лечения VTE
еще не была установлена.
Мы могли бы также задать вопрос, равны ли все NOAC
в отношении риска кровотечения. Сравнение NOACs
лицом к лицу не проводилось ни у пациентов с VTE, ни
у пациентов с фибрилляцией предсердий. Тем не менее,
при тщательной оценке отдельных испытаний VTE,
некоторые детали действительно бросаются в глаза. Во-
первых, из-за внутренних фармакологических различий,
абсорбция и метаболизм различаются между NOAC, как
и лекарственные взаимодействия, как описано в
Практическом руководстве Европейской ассоциации
сердечного ритма по использованию NOAC у пациентов
с неклапанной фибрилляцией предсердий [65]. В связи с
этим следует учитывать, что из всех NOAC дабигатран в
наибольшей степени зависит от почечного клиренса. Во-
вторых, метаанализ VAN DER HULLE et al. [20]
показали релевантность между гетерогенностью
исследования для конечной точки желудочно-
кишечного кровотечения, что может быть связано с
более высоким риском желудочно-кишечного
кровотечения у пациентов, получавших дабигатран (150
мг два раза в день), по сравнению с VKA в
исследованиях RECOVERI (отношение риска 1,50, 95%
CI 0,99–2,29) [3, 8]. Аналогичный эффект наблюдался
при высокой дозе дабигатрана в исследовании RE-LY [8,
66]. В-третьих, тот факт, что начальное лечение
отличается между отдельными NOAC, например,
начиная с более высокой начальной пероральной дозы
для апиксабана и ривароксабана, или предшествует
парентеральное лечение LMWH для эдоксабана и
дабигатрана, может иметь значение для пациентов, у
которых неизбежно инвазивное лечение. В-четвертых,
хотя онкологические пациенты не были явно исключены
из испытаний, на самом деле было включено только
очень ограниченное число пациентов с активными
злокачественными новообразованиями [3–7, 20, 27].
Следовательно, польза от NOAC в отношении
безопасности или эффективности у этих конкретных
пациентов еще не была продемонстрирована, и нельзя
сделать какие-либо четкие выводы относительно
различий между отдельными NOAC. Следует отметить,
что ривароксабан, по сообщениям, был специально
исследован в подгруппе «хрупких пациентов с VTE»,
произвольно определяемых как лица в возрасте > 75 лет,
или с предполагаемым клиренсом креатинина от 30 мл /
мин до 50 мл / мин или масса тела < 50 кг:
эффективность этого NOAC в этой группе пациентов
оказалась сопоставимой с таковой у «нехрупких
пациентов», а безопасность даже улучшилась [10, 67].
Тем не менее, вполне вероятно, что очень пожилые
пациенты с сопутствующей тяжелой почечной
недостаточностью и / или дополнительными
сопутствующими заболеваниями были недостаточно
представлены в исследованиях ривароксабана или
других NOAC.
Продолжительность лечения
В руководствах содержатся рекомендации относительно
продолжительности стандартной антикоагулянтной
терапии, то есть продолжительности не менее 3 месяцев
в случае промежуточного фактора риска VTE и не менее
6 месяцев в случае стойких факторов риска или
отсутствия четкого фактора риска [1, 2], Эти
рекомендации основаны на знаковых испытаниях, в
которых сравнивали более короткую (4–6 недель) и
стандартную (3–6 месяца), а также длительную (6–24
месяца) продолжительность лечения [1, 2, 68–72]. Из
этих исследований стало ясно, что расширенная
антикоагулянтная терапия с помощью VKA очень
эффективна для предотвращения рецидива VTE, но
также и то, что соотношение риск / польза от
расширенного лечения после первых 3–6-месячных
периодов является спорным из-за относительно частого
возникновения крупные кровотечения (таблица 1).
Дополнительным аргументом против длительного
лечения является сообщаемая частота летальных прогнозирования кровотечения. С учетом результатов
исходов от кровотечений (13,4%, 95% CI 9,4–17,4%), что расширенных антикоагулянтных исследований лечение
превышает риск рецидива VTE (3,6%, 95% CI 1,9–5,7) одним из NOAC может стать реалистичным вариантом
[13, 19]. , Тем не менее, парадигма, согласно которой для многих пациентов в ближайшем будущем, хотя
вред от длительного лечения перевешивает его решение о продолжительном лечении все же должно
преимущества, начал сдвигаться в последние годы после всегда зависеть от взвешивания риска серьезных
публикации расширенных исследований лечения с кровотечений и риска развития тромбоэмболического
использованием NOAC, в которых пациенты получали рецидива у каждого отдельного пациента.
лечение с помощью NOAC в течение 6–12 месяцев
после «стандартного» рекомендуемого периода лечения
[4, 9, 10]. Из этих исследований стало очевидно, что
длительное лечение NOAC также эффективно защищает
от рецидивирующего VTE при относительно низком
риске сильного кровотечения (0,1–0,9% в течение
периода лечения 6–12 месяцев). Эти данные могут
изменить клиническую практику лечения VTE:
расширенное лечение после первых 6 месяцев может
стать более частым вариантом, особенно для пациентов
с высоким риском рецидива, таких как пациенты с
неспровоцированным VTE. В связи с этим наличие
хорошо подтвержденных показателей риска
кровотечений для длительной антикоагулянтной
терапии представляется крайне важным для разработки
широко поддерживаемых рекомендаций.
Выводы
Основные кровотечения могут быть разрушительными
и, если они связаны с лечением VKA, уровень
смертности от них выше, чем у самого
рецидивирующего VTE. Попытки повысить
безопасность лечения VKA, включая строгий контроль
INR с помощью специализированных клиник и
стратегии дозирования по генотипу, были в основном
безуспешными. Напротив, недавние исследования
выявили преимущества NOAC по сравнению с VKA с
точки зрения снижения риска кровотечений при
сопоставимой эффективности. Различия между
отдельными NOAC и ограниченным опытом
применения NOAC в конкретных группах пациентов
подчеркивают, что выбор конкретного
антикоагулянтного препарата в течение первого 3–6-
месячного периода лечения должен зависеть от возраста,
наличия сопутствующих заболеваний и комедии, опыта
врачей, пациента предпочтения и расходы. К
сожалению, оптимальные инструменты оценки риска
как для кровотечения, так и для рецидивирующего VTE
неизвестны, а подтвержденные оценки чувствительного
риска пока недоступны. Следовательно, одной из
основных целей будущих исследований VTE должна
быть разработка подтвержденной оценки прогноза
кровотечения для пациентов VTE, которая помогает
принимать решения в клинической практике. До этого
клиницисты могут, в дополнение к своему
клиническому суждению, принять решение
использовать баллы HAS-BLED или OBRI для