Вы находитесь на странице: 1из 8

Вступление связанных с антикоагуляцией, у пациентов с VTE,

получавших различные антикоагулянтные препараты, а


Венозная тромбоэмболия (VTE), которая охватывает
также доступные показатели прогнозирования
тромбоз глубоких вен (DVT) и острую легочную
кровотечений.
эмболию (PE), требует немедленного лечения
терапевтически дозированными антикоагулянтами для Кроме того, мы пытаемся предоставить руководство по
предотвращения прогрессирующего заболевания, профилактике кровотечений в клинической практике и
которое может привести к серьезной заболеваемости или рассуждать о событиях в ближайшем будущем, которые
смерти. Минимальная рекомендуемая могут фундаментально изменить текущее мышление в
продолжительность лечения составляет 3 месяца, хотя управлении VTE.
этот период может быть продлен до 6 месяцев или даже
Риск кровотечения
неопределенный период, в зависимости от
индивидуального профиля риска пациента [1, 2]. Частота сильных кровотечений во время начального
лечения гепарином
Традиционно антикоагулянтный режим состоит из
низкомолекулярного гепарина (LMWH), Что касается начального лечения (первые 5–10 дней)
фондапаринукса или нефракционированного гепарина гепарином в сочетании с нагрузочной дозой VKA,
(UFH) в ожидании терапевтических уровней вводимой в течение 48 ч после постановки диагноза
международного нормализованного соотношения (INR) VTE, в нескольких исследованиях сравнивали
при перекрывающемся введении антагонистов витамина безопасность фиксированной дозы LMWH, вводимой
К (VKA) [1,2]. В последние годы были разработаны не подкожно, с внутривенным введением UFH,
витамин К-зависимые антикоагулянты (NOAC), включая корректируемым по APTT. Результаты суммированы в
прямые факторы фактора IIa (то есть дабигатран) и мета-анализе с объединенными данными от 7124
ингибиторы фактора Ха (то есть апиксабан, эдоксабан и пациентов: серьезное кровоизлияние произошло у 41
ривароксабан), в которых отсутствуют некоторые (1,2%) из 3500 пациентов, получавших LMWH по
ограничения лечения VKA, такие как пищевые сравнению с 73 (2,0%) из 3624 пациентов, получавших
взаимодействия. и необходимость частого мониторинга UFH (OR 0,57, 95% CI 0,39–0,83), что позволяет
МНО. Сообщается, что NOAC имеют более высокий предположить, что LMWH может снизить частоту
профиль безопасности по сравнению с VKA как для возникновения сильных кровотечений во время
острого, так и для длительного лечения пациентов с VTE первоначального лечения по сравнению с UFH (таблица
[3–10]. Тем не менее, даже с новым поколением 1), с равной эффективностью в предотвращении
антикоагулянтных препаратов наиболее значимым и рецидивов. VTE [18].
частым осложнением антикоагулянтного лечения
является сильное кровотечение, которое, как известно, Заболеваемость сильным кровотечением в первые
связано со значительной заболеваемостью, смертностью месяцы лечения
и значительными расходами [11–13]. Поскольку Эпизоды кровотечения в первые 3 месяца следует
необходимость антикоагулянтной терапии после острого рассматривать как отличную категорию от тех, которые
эпизода VTE неоспорима [1, 2, 14–17], оценка происходят после этого периода. Связанные с VKA
индивидуального риска кровотечения наиболее кровотечения были оценены LINKINS et al. [19] в
актуальна при выборе подходящего антикоагулянтного метаанализе 33 проспективных исследований. В течение
препарата и продолжительности лечения. первых 3 месяцев (включая начальное лечение
Этот клинически ориентированный обзор охватывает гепарином) абсолютный риск сильного кровотечения
частоту возникновения и факторы риска кровотечений, был оценен в 2,06% (54 из 2422 пациентов; 95% CI 2,04–

TABLE 1 Risk of anticoagulant-related bleeding in patients with venous thromboembolism according to treatment
phase
Treatment period LMWH (patients with
VKA NOAC
cancer)
Initial treatment in the first 5-10 days
1.2%# (0-40%") Not reported Not reported in general for all NOACs
(case-fatality rate %)
Treatment in the first 3 months 2.1% (9.3%) 3.3-7.0%" (0-17%")
Not reported in general for all NOACs
(case-fatality rate %)
2.74 per 100 patient-years
Extended treatment Not reported 0.1-0.9% in 6-12 months following an initial
(9.1%)
(case-fatality rate %) treatment period of 6-12 months" (0-4%")
Total treatment period 7.22 per 100 patient-years 5.6-9.3% in first 6 months"
(case-fatality rate %) 1.1% in first 6-12 months (5.3%)
(13.4%) (0-5%")
VKA: vitamin K antagonist; LMWH: low molecular weight heparin; NOAC: non-vitamin K dependent anticoagulants. #: LMWH and VKA loading
dose; ": data not pooled in meta-analysis.
2,08%) с летальностью 9,3% (95% CI 3,1–20%) (таблица 1) [19].

TABLE 2 Overview of bleeding risk in the phase 3 clinical trials with non-vitamin K dependent anticoagulants for
the initial treatment of venous thromboembolism

Duration
Trial [ref.] Design Treatment Patients Incidence of major bleeding
months

1.6% under dabigatran versus 1.9%


2539 patients with acute DVT
RE-COVER [3] Double-blind, Enoxaparin/dabigatran (150 mg twice daily! under warfarin
double-dummy 6 and/or PE 2568 patients with
RE-COVER II [8] versus enoxaparin/ warfarin 1.2% under dabigatran versus 1.7%
acute DVT and/or PE
under warfarin
0.8% under rivaroxaban versus 1.2%
Rivaroxaban (15 mg twice daily for 3 weeks,
EINSTEIN-DVT [4] 3449 patients with acute DVT under warfarin
Open label then 20 mg once daily! versus 3, 6, or 12
EINSTEIN-PE [5] 4832 patients with acute PE 1.1% under rivaroxaban versus 1.2%
enoxaparin/warfarin
under warfarin
Double-blind, Apixaban (10 mg twice daily for 7 days, then 5395 patients with acute DVT 0.6% under apixaban versus 1.8%
AMPLIFY [6] 6
double-dummy 5 mg twice daily! versus enoxaparin/warfarin and/or PE under warfarin

Double-blind, LMWH/edoxaban (60 mg once daily! versus 8240 patients with acute DVT 1.4% under edoxaban versus 1.6%
Hokusai-VTE [7]
double-dummy 3-12
UFH or LMWH/warfarin and/or PE under warfarin

Согласно объединенным результатам пяти После первых 3 месяцев частота значительного


многоцентровых рандомизированных контролируемых кровотечения, связанного с ВКА, составила 2,74 на 100
исследований (РКИ), в которых сравнивалось пациенто-лет (44 из 2422 пациентов за период от 3 до 9
применение NOAC с традиционной терапией LMWH / месяцев; 95% CI 2,71–2,77%) с сопоставимый
VKA для начального лечения острого VTE, NOAC коэффициент летальности 9,1% (95% CI 2,5–22%)
обладают сопоставимой эффективностью в (таблица 1) по сравнению с первыми 3 месяцами
предотвращении рецидивирующего VTE, но имеют лечения [19]. При рассмотрении VKA-лечения
превосходный профиль безопасности. Риск сильного пациентов с VTE независимо от момента их
кровотечения в течение преимущественно 6-месячного возникновения, анализ 10 757 пациентов показал, что
периода лечения составлял только 1,1% у тех, кто значительное VKA-связанное кровотечение
получал NOAC (131 из 12 197 пациентов; коэффициент происходило со скоростью 7,22 на 100 пациентов-лет
летальности 5,3%) (таблицы 1 и 2) [3–7, 20], (95% CI 7,19–7,24) с коэффициент летальности составил
Примечательно, что поскольку применялись строгие 13,4% (95% ДИ 9,4–17,4%) (таблица 1) [19].
критерии отбора пациентов, риск сильного кровотечения
Четыре РКИ оценивали эффективность и безопасность
у пациентов, рандомизированных на лечение LMWH /
NOAC в течение длительного периода лечения [4, 9, 10].
VKA, был значительно ниже, чем сообщалось в
Несмотря на то, что в метаанализе это не суммировано,
исторических исследованиях: 1,7% (211 из 12 193
эти четыре испытания показали, что ривароксабан,
пациентов; коэффициент смертности 10%). Несмотря на
апиксабан и дабигатран эффективны в предотвращении
это, частота серьезных кровотечений (суммарный
рецидивирующего VTE (соотношение рисков в
коэффициент риска 0,60, 95% CI 0,41–0,88), а также
диапазоне от 0,08 до 0,36) по сравнению с плацебо, за
смертельных кровотечений (суммарный коэффициент
счет нескольких основных осложнений кровотечения.
риска 0,36, 95% CI 0,15–0,87) была значительно ниже у
(таблица 3) [4, 9, 10]. Кроме того, дабигатран напрямую
пациентов, получавших один из NOAC [20]. Риски
сравнивали с варфарином при длительном лечении [9].
кровотечений из отдельных исследований NOAC
Рецидивирующая VTE наблюдалась у 1,8% пациентов в
представлены в таблице 2. Следует отметить, что NOAC
группе дабигатрана по сравнению с 1,3% в группе
вводят в увеличенной начальной дозе (апиксабан и
варфарина (отношение рисков 1,4, 95% CI 0,78–2,6), что
ривароксабан) или после первоначального лечения
находилось в пределах предопределенных пределов для
парентеральными антикоагулянтами в течение по
неполноценности. Сильное кровотечение произошло у
меньшей мере 5 дней (эдоксабан и дабигатран) [3–8].
0,9% пациентов в группе дабигатрана и у 1,8% в группе
Риск кровотечения в течение первых 10 дней после
варфарина (отношение рисков 0,52, 95% CI 0,27–1,02)
начала лечения не был постоянно сообщен в
(таблица 3).
исследованиях NOAC.
Частота сильных кровотечений во время лечения
Частота сильных кровотечений при продолжении
связанных с раком VTE
лечения
Пациенты онкологического профиля с VTE имеют
повышенный риск рецидива VTE и кровотечения на
фоне приема антикоагулянтов в сравнении с пациентами
без рака [21]. В четырех различных крупных открытых
многоцентровых РКИ, в которых сравнивали LMWH с
варфарином для лечения острого VTE у пациентов с
онкологическими заболеваниями, каждый из них
TABLE 3 Overview of bleeding risk in the phase 3 clinical trials with non-vitamin K dependent anticoagulants for the
continued treatment of venous thromboembolism
Duration
Trial Design Treatment Patients Incidence of major bleeding
months
Dabigatran (150 mg twice daily] 1343 patients after uneventful initial 0.3% under dabigatran versus 0%
RE-SONATE [9] Double-blind 6
versus placebo treatment for acute DVT and/or PE under placebo

Double-blind, Dabigatran (150 mg twice daily] 2856 patients after uneventful initial 0.9% under dabigatran versus 1.8%
RE-MEDY [9] 18-36
double-dummy versus warfarin treatment for acute DVT and/or PE under warfarin

Rivaroxaban (20 mg once daily] 1196 patients after uneventful initial 0.7% under rivaroxaban versus 0%
EINSTEIN-EXT [4] Double-blind 6-12
versus placebo treatment for acute DVT and/or PE under placebo
0.2% under apixaban 2.5 mg twice daily
Apixaban (2.5 mg twice daily or 5
2482 patients after uneventful initial versus
AMPLIFY-EXT [10] Double-blind mg twice daily] versus enoxaparin/ 12
treatment for acute DVT and/or PE 0.1% under apixaban 5 mg twice daily
warfarin
versus 0.5% under placebo
DVT: deep vein thrombosis; PE: pulmonary embolism.

сообщил о частоте значительного кровотечения, исследования, соответственно (таблица 1) [22–25].


связанного с LMWH и VKA: 7,0% (5 из 71; ни один из Следует отметить, что не наблюдалось значительных
них не был смертельным) против 3,3% (12 из 369; два из различий в риске серьезных кровотечений у больных
них закончились смертельным исходом) в первые 3 раком, получавших НМГ, по сравнению с теми, кто
месяца и 5,6% (19 из 338; один из них был смертельным получал варфарин после объединения данных этих РКИ,
исходом) против 9,3% (6 из 64; ни один из которых не с общим относительным риском 1,10 (95% CI 0,77– 1,58)
был фатально) в течение всего 6-месячного периода [26].
Во всех недавних РКИ, в которых сравнивалось литературы по пациентам с фибрилляцией предсердий,
применение NOAC с традиционной терапией LMWH / оценка показателей риска кровотечений у пациентов с
VKA, было исследовано 973 пациента (5,1% от общего ВТЭ находится на предварительной стадии. Тем не
числа исследуемых популяций) с ассоциированной с менее, в последние два десятилетия некоторые
раком VTE [27]. Совокупные показатели заболеваемости когортные исследования были посвящены этой
комбинированной конечной точки сильного проблеме.
кровотечения и клинически значимого незначительного
Показатели прогноза кровотечения, полученные из
кровотечения составляли 15% (95% CI 12–18%) для
групп пациентов VTE
лечения НОАК и 16% (95% CI 9,9–22%) для лечения
VKA, с соответствующим коэффициентом риска 0,94 Из когорт пациентов VTE получили четыре показателя
(95% CI 0,70–1,3) [27]. Соотношение риска для прогнозирования кровотечения: NIEUWENHUIS et al.
рецидивирующего ВТЭ составило 0,66 (95% CI 0,38–1,2) [31], KUIJER et al. [32], KEARON et al. [28] и RUIZ-
в пользу НОАК. Примечательно, что пациенты, GIMENEZ et al. [33]. Все они включают от четырех до
включенные в РКИ LMWH / VKA или NOAC / VKA, 10 различных взвешенных переменных и делят
страдали от широкого спектра различных типов рака, а пациентов на три категории риска (таблица 4). Первое
пациенты с распространенным метастатическим раком, правило прогнозирования кровотечения для VTE, так
которые подвергаются наибольшему риску осложнений называемая оценка Nieuwenhuis, было получено у 194
кровотечения, были относительно недопредставлены. пациентов, которые получали лечение LMWH или UFH
Таким образом, эти риски кровотечения должны при остром VTE и следовали в течение 9 дней [31]. На
интерпретироваться с осторожностью, особенно основании критического обзора литературы для
применительно к отдельным пациентам. выявления факторов риска кровотечений, связанных с
антикоагулянтами, KUIJER et al. [32] создали второе
Прогнозирование кровотечений
опубликованное правило прогнозирования кровотечений
Общие факторы риска возникновения кровотечений при для пациентов с VTE в 1999 году. Третье правило было
лечении антикоагулянтами включают пожилой возраст, разработано авторами РКИ с целью сравнить терапию
женский пол, кровотечение, язвенную болезнь, варфарином низкой интенсивности с терапией
активный рак, гипертензию, предшествующий инсульт, варфарином обычной интенсивности для расширенного
почечную недостаточность, злоупотребление алкоголем, лечения неспровоцированного VTE, и был основан на
заболевания печени, целевую интенсивность десяти предопределенных факторах риска для
антикоагулянтной терапии и плохой контроль серьезного кровотечения из литературы [28]. Факторы
антикоагулянтов. [28-39]. Перевод этих факторов риска риска сильного кровотечения были также оценены в
в клиническую практику по-прежнему затруднен, и последующем анализе реестра Registro Informatizado de
оценки врачей о риске кровотечений, связанных с la Enfermedad TromboEmbolica venosa (RIETE),
антикоагулянтами, часто неточны и плохо международного междисциплинарного проекта,
воспроизводимы [40]. В отличие от обширной начатого в 2001 году, который собирает данные
пациентов в компьютеризированном реестре [33]. Тем пациентов пожилого возраста, и сообщалось о плохой C-
не менее, вывод четырех показателей страдал от статистике 0,55 [52]. Второе исследование, проведенное
методологических недостатков, в том числе от у 515 пациентов с различными показаниями к
небольших выборок пациентов, использования применению VKA, показало, что C-статистика равна
регистрационных наблюдений или небольших 0,57 для оценки HAS-BLED для всей популяции
когортных исследований с различными периодами пользователей VKA, без указания области под кривой
наблюдения, различными определениями основных для популяции VTE отдельно [43]. В третьем
кровотечений и систематической ошибки. исследовании балл HAS-BLED был рассчитан у 223
Следовательно, попытки подтвердить эти оценки во пациентов с PE и 314 пациентов с DVT, которые
внешних популяциях показали плохую получали VKA в течение 6 месяцев. Сильное
воспроизводимость и низкую C-статистику, что кровотечение произошло у 11 из 537 пациентов (5,2 на
предполагает ограниченную прогностическую ценность 100 пациенто-лет) [53]. HAS-BLED точно различал
и плохую воспроизводимость [34, 41–43]. По этой пациентов с невысоким и высоким риском
причине эти оценки не являются ни широко принятыми, кровотечений, используя порог в 3 балла (отношение
ни применяемыми. Прогнозирование кровотечения у риска для серьезного кровотечения 8,7, 95% CI 2,7–28).
пациентов с VTE, получавших какой-либо из NOAC или С-статистика непрерывного балла по значительному
получавших лечение более 6 месяцев, еще не кровотечению составила 0,78 и 0,81 после исключения
проводилось. пункта «лабильный INR». Последнее, очевидно, имеет
значение для прогнозирования потенциального риска
Показатели прогноза кровотечения, полученные из
кровотечения при приеме пероральных антикоагулянтов
групп пациентов без VTE
с фиксированной дозой, такой как NOAC.
В противоположность ограниченному вниманию,
OBRI для прогнозирования кровотечений у
уделяемому показателям прогнозирования кровотечений
амбулаторных больных, получавших VKA, был
у пациентов с ВТЭ, были предложены множественные
предложен LANDEFELD et al. [54] в 1989 г. (таблица 4).
оценки прогнозирования кровотечений для
Примечательно, что ВТЭ был показанием к терапии
кровотечений, связанных с VKA, и широко
VKA только у 15% пациентов этой когорты. Оценка
подтверждены амбулаторно с лечением VKA в целом
была успешно подтверждена во второй выборке из 187
(индекс риска кровотечений в амбулаторных условиях
пациентов из того же исследования [54]. Кроме того,
(OBRI)), и пациенты с фибрилляцией предсердий
OBRI был протестирован у 194 пациентов с VTE,
(например, HAS-BLED, ATRIA и HEMORR2HAGES)
которых лечили LMWH или UFH [31]. 9-дневный риск
[40, 44–46]. Имеющиеся данные привели к тому, что
сильного кровотечения был более выраженным в
международные рекомендации рекомендуют
категории высокого риска по сравнению с категориями
использовать один из этих показателей для оценки риска
среднего и низкого риска, 15% против 7% и 0%,
кровотечения у пациента до начала лечения [47, 48].
соответственно. Почти одно десятилетие спустя OBRI
Основные причины, по которым оценки, разработанные
было подтверждено у 264 амбулаторных больных,
для пациентов с другими показаниями для
которые начали терапию VKA при различных
антикоагулянтной терапии, могут быть неприменимы к
состояниях [40]. С-статистика в последней когорте
популяции VTE, включают в себя основные различия в
составила 0,78. Эта оценка была окончательно
демографических характеристиках пациентов и
проспективно оценена у 222 пациентов с VTE, которых
основных состояниях, а также тот факт, что начальная
лечили LMWH и VKA в течение не менее 3 месяцев
дозировка может отличаться по показаниям. Тем не
[41]. Частота серьезных кровотечений на 100 пациенто-
менее, прогнозирующая точность некоторых из этих
лет составила 0% в группе низкого риска и 4,3% в
показателей кровотечения была оценена у пациентов с
группе умеренного риска. Только два пациента были
VTE.
отнесены к группе высокого риска, и ни у одного из них
В трех исследованиях была проанализирована не было сильного кровотечения. В обеих внешних
прогностическая ценность показателя HAS-BLED у когортах C-статистика не была предоставлена [31, 41].
пациентов с VTE. Показатель HAS-BLED был получен у
Таким образом, широко подтвержденные оценки риска
3978 пациентов в рамках исследования Euro Heart,
кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий
посвященного фибрилляции предсердий, и
не позволяют последовательно прогнозировать
неоднократно было показано, что он является
кровотечения у пациентов с VTE, хотя сообщается, что
предиктором кровотечения при различных состояниях,
HAS-BLED и OBRI обладают полезной прогностической
даже у пациентов, которые не получали никаких
способностью по крайней мере в одной когорте VTE.
антикоагулянтных препаратов (таблица 4) [44, 49-51].
Основным ограничением всех этих показателей является
Первое исследование, в котором оценивался балл HAS-
то, что они дают только расплывчатые определения
BLED у пациентов с VTE, было проведено у 663
включенных переменных и, таким образом, остаются плохо воспроизводимыми.

TABLE 4 Prediction models for anticoagulation-related major bleeding in venous thromboembolism patients
Score name/ first Follow-up Score Low-risk group** Intermediate-risk group** High-risk group**
author [ref.] duration
Score % of % risk of major Score % of % risk of major Score % of % risk of major
points population bleeding points population bleeding points population bleeding
WHO grade 2: 1 point;
WHO grade 2 or 3: 2 points;
NIEUWENHUIS [31] 9 days Recent trauma or surgery: 1 point; 0-2 44 2.3 3-4 42 H >5 14 44
History of bleeding diathesis or body
surface area < 2 m2: 2 points each
Age >60 years: 1.6 points;
KUIJER [32] 3 months Female sex: 1.3 points; 0 17-22 0-1 1-3 58 1-2 >3 20-25 7-14
Active malignancy: 2.2 points
Age >64-years, previous stroke, peptic
ulcer disease, previous gastrointestinal
bleeds, renal impairment, liver disease, 0,4- per 100 1.8 per 100 1.0 per
KEARON [28] 12.5 months5 0 56 1 33 >2 11
anaemia, thrombocytopenia, diabetes patient-years patient-years 100 patient-years
mellitus, antiptatetet therapy: 1 point
each

Recent major bleeding: 2 points;


Creatinine levels >1.2 mg-dL'1 or
RUIZ-GIMENEZ [33] 3 months anaemia: 1,5 points each; 0 20-21 0.1-0.3 1-4 74 2.6-2.8 >4 5.2-5.8 6.2-7.3
Age >75 years, active cancer or PE
diagnosis: 1 point each
Hypertension, abnormal renal function,
abnormal liver function, stroke,
bleeding history or predisposition,
HAS-BLED [44] 1 year <3 95 1.2 NA NA NA >3 4.6 7.7
labile INR, age >65 years,
drugs/alcohol concomitantly: 1 point
each
Age >64- years, history of stroke,
history of gastrointestinal bleeding and

03O' O
serious comorbidity (recent myocardial
OBRI [54] 1 year 0 30-33 0.7-0.8 1-2 60-63 8-12 3-4 30-48
infarction, creatinine level >1,5 mg-
dL'1, haematocrit <30%, diabetes): 1
point each
OBRI: Outpatient Bleeding Risk Index; WHO: World Health Organization; PE: pulmonary embolism; INR: in VTE patients only; +: derived in any patients; §: score for extended treatment only.
international normalised ratio; NA: not applicable, #: In original derivation and/or validation cohorts; derived

Практическое руководство по профилактике Действительно, компьютерный мониторинг INR,


кровотечений в клинической практике простые двухэтапные алгоритмы дозирования
варфарина и самоконтроль пациента, как было показано,
Общие рекомендации, которые в основном применимы
связаны с улучшением контроля VKA и клинических
ко всем пациентам, получающим лечение
результатов, хотя и не в значительной степени [56–58].
антикоагулянтами, включают обучение пациентов,
Тем не менее, два высококачественных РКИ показали,
нежелание использовать сопутствующие
что использование стратегии дозирования на основе
антикоагулянты, нестероидные противовоспалительные
фармакогенеза не значительно снижает риск
препараты или ингибиторы тромбоцитов и адекватный
кровотечения по сравнению с клиническим алгоритмом
контроль гипертонии. Примечательно, что, хотя эти
[59, 60]. Два других РКИ не показали значительных
меры, по-видимому, снижают риск кровотечения,
различий в значительных кровотечениях или
отсутствуют качественные доказательства,
рецидивирующих VTE у пациентов, которых лечил врач
подтверждающие эту гипотезу. Только одно РКИ
общей практики, по сравнению со специализированной
показало, что вмешательство, включающее, среди
антикоагулянтной клиникой [61, 62]. Следовательно,
прочего, обширное обучение пациентов, было связано с
несмотря на многочисленные попытки, мониторинг
50% -ным снижением частоты возникновения серьезных
вмешательств и фармакогенетических алгоритмов не
кровотечений [55].
может значительно улучшить безопасность лечения
Мониторинг антикоагулянтного эффекта в лечении VKA в ближайшем будущем.
VKA
Интенсивность антикоагулянта и выбор препарата
Из-за сложной фармакокинетики и фармакодинамики
Несколько попыток улучшить традиционную
VKA, ожидалось, что вмешательства, направленные на
комбинацию парентерального антикоагулянта и VKA
более строгий контроль INR специализированными
путем изменения интенсивности лекарственного
клиниками или стратегии дозирования под
средства оказались безуспешными в снижении риска
руководством генотипа, приведут к меньшему
кровотечений: режимы LMWH один раз в день и два
кровотечению, связанному с антикоагуляцией.
раза в день имеют сравнимые риски кровотечения [29], кровотечения у пациентов, получавших дабигатран (150
отсрочка начала лечения VKA до 10 дня сделала не мг два раза в день), по сравнению с VKA в
уменьшать количество осложнений кровотечения [63], а исследованиях RECOVERI (отношение риска 1,50, 95%
снижение интенсивности VKA от целевого диапазона CI 0,99–2,29) [3, 8]. Аналогичный эффект наблюдался
INR от 2,0–3,0 до 1,5–2,0 не было связано с меньшим при высокой дозе дабигатрана в исследовании RE-LY [8,
количеством случаев кровотечения и было показано, что 66]. В-третьих, тот факт, что начальное лечение
оно является худшим в профилактике рецидивирующего отличается между отдельными NOAC, например,
VTE [28, 64]. начиная с более высокой начальной пероральной дозы
для апиксабана и ривароксабана, или предшествует
Следовательно, в настоящее время наиболее
парентеральное лечение LMWH для эдоксабана и
многообещающей мерой для снижения риска
дабигатрана, может иметь значение для пациентов, у
кровотечений может быть более широкое использование
которых неизбежно инвазивное лечение. В-четвертых,
NOAC в клинической практике. Из недавнего
хотя онкологические пациенты не были явно исключены
метаанализа было высказано предположение, что
из испытаний, на самом деле было включено только
лечение NOAC снижает риск сильного кровотечения на
очень ограниченное число пациентов с активными
40% по сравнению с VKA у пациентов с VTE, с
злокачественными новообразованиями [3–7, 20, 27].
сопоставимой эффективностью [3–8, 20]. Важно
Следовательно, польза от NOAC в отношении
отметить, что наблюдалось 75% относительное
безопасности или эффективности у этих конкретных
снижение смертельных кровотечений. Тем не менее,
пациентов еще не была продемонстрирована, и нельзя
количество, необходимое для лечения любым из NOAC
сделать какие-либо четкие выводы относительно
(вместо VKA) для предотвращения одного случая
различий между отдельными NOAC. Следует отметить,
сильного кровотечения, было оценено в 149, а для
что ривароксабан, по сообщениям, был специально
предотвращения одного смертельного кровотечения
исследован в подгруппе «хрупких пациентов с VTE»,
достигло 1111. Более того, и, что важно, управление
произвольно определяемых как лица в возрасте > 75 лет,
кровотечением с новыми лекарствами все еще неясно, в
или с предполагаемым клиренсом креатинина от 30 мл /
настоящее время нет специфических антидотов для
мин до 50 мл / мин или масса тела < 50 кг:
клинического использования (исследования фазы II
эффективность этого NOAC в этой группе пациентов
продолжаются), и рутинный мониторинг
оказалась сопоставимой с таковой у «нехрупких
антикоагулянтного эффекта NOACs не рекомендуется
пациентов», а безопасность даже улучшилась [10, 67].
[47]. APTT и PTT могут обеспечить качественную
Тем не менее, вполне вероятно, что очень пожилые
оценку присутствия ингибиторов фактора IIa и
пациенты с сопутствующей тяжелой почечной
ингибиторов фактора Ха, соответственно, хотя эти тесты
недостаточностью и / или дополнительными
недостаточно чувствительны для количественной
сопутствующими заболеваниями были недостаточно
оценки эффекта лечения [65]. Кроме того,
представлены в исследованиях ривароксабана или
экономическая эффективность NOAC для лечения VTE
других NOAC.
еще не была установлена.
Продолжительность лечения
Мы могли бы также задать вопрос, равны ли все NOAC
в отношении риска кровотечения. Сравнение NOACs В руководствах содержатся рекомендации относительно
лицом к лицу не проводилось ни у пациентов с VTE, ни продолжительности стандартной антикоагулянтной
у пациентов с фибрилляцией предсердий. Тем не менее, терапии, то есть продолжительности не менее 3 месяцев
при тщательной оценке отдельных испытаний VTE, в случае промежуточного фактора риска VTE и не менее
некоторые детали действительно бросаются в глаза. Во- 6 месяцев в случае стойких факторов риска или
первых, из-за внутренних фармакологических различий, отсутствия четкого фактора риска [1, 2], Эти
абсорбция и метаболизм различаются между NOAC, как рекомендации основаны на знаковых испытаниях, в
и лекарственные взаимодействия, как описано в которых сравнивали более короткую (4–6 недель) и
Практическом руководстве Европейской ассоциации стандартную (3–6 месяца), а также длительную (6–24
сердечного ритма по использованию NOAC у пациентов месяца) продолжительность лечения [1, 2, 68–72]. Из
с неклапанной фибрилляцией предсердий [65]. В связи с этих исследований стало ясно, что расширенная
этим следует учитывать, что из всех NOAC дабигатран в антикоагулянтная терапия с помощью VKA очень
наибольшей степени зависит от почечного клиренса. Во- эффективна для предотвращения рецидива VTE, но
вторых, метаанализ VAN DER HULLE et al. [20] также и то, что соотношение риск / польза от
показали релевантность между гетерогенностью расширенного лечения после первых 3–6-месячных
исследования для конечной точки желудочно- периодов является спорным из-за относительно частого
кишечного кровотечения, что может быть связано с возникновения крупные кровотечения (таблица 1).
более высоким риском желудочно-кишечного Дополнительным аргументом против длительного
лечения является сообщаемая частота летальных прогнозирования кровотечения. С учетом результатов
исходов от кровотечений (13,4%, 95% CI 9,4–17,4%), что расширенных антикоагулянтных исследований лечение
превышает риск рецидива VTE (3,6%, 95% CI 1,9–5,7) одним из NOAC может стать реалистичным вариантом
[13, 19]. , Тем не менее, парадигма, согласно которой для многих пациентов в ближайшем будущем, хотя
вред от длительного лечения перевешивает его решение о продолжительном лечении все же должно
преимущества, начал сдвигаться в последние годы после всегда зависеть от взвешивания риска серьезных
публикации расширенных исследований лечения с кровотечений и риска развития тромбоэмболического
использованием NOAC, в которых пациенты получали рецидива у каждого отдельного пациента.
лечение с помощью NOAC в течение 6–12 месяцев
после «стандартного» рекомендуемого периода лечения
[4, 9, 10]. Из этих исследований стало очевидно, что
длительное лечение NOAC также эффективно защищает
от рецидивирующего VTE при относительно низком
риске сильного кровотечения (0,1–0,9% в течение
периода лечения 6–12 месяцев). Эти данные могут
изменить клиническую практику лечения VTE:
расширенное лечение после первых 6 месяцев может
стать более частым вариантом, особенно для пациентов
с высоким риском рецидива, таких как пациенты с
неспровоцированным VTE. В связи с этим наличие
хорошо подтвержденных показателей риска
кровотечений для длительной антикоагулянтной
терапии представляется крайне важным для разработки
широко поддерживаемых рекомендаций.
Выводы
Основные кровотечения могут быть разрушительными
и, если они связаны с лечением VKA, уровень
смертности от них выше, чем у самого
рецидивирующего VTE. Попытки повысить
безопасность лечения VKA, включая строгий контроль
INR с помощью специализированных клиник и
стратегии дозирования по генотипу, были в основном
безуспешными. Напротив, недавние исследования
выявили преимущества NOAC по сравнению с VKA с
точки зрения снижения риска кровотечений при
сопоставимой эффективности. Различия между
отдельными NOAC и ограниченным опытом
применения NOAC в конкретных группах пациентов
подчеркивают, что выбор конкретного
антикоагулянтного препарата в течение первого 3–6-
месячного периода лечения должен зависеть от возраста,
наличия сопутствующих заболеваний и комедии, опыта
врачей, пациента предпочтения и расходы. К
сожалению, оптимальные инструменты оценки риска
как для кровотечения, так и для рецидивирующего VTE
неизвестны, а подтвержденные оценки чувствительного
риска пока недоступны. Следовательно, одной из
основных целей будущих исследований VTE должна
быть разработка подтвержденной оценки прогноза
кровотечения для пациентов VTE, которая помогает
принимать решения в клинической практике. До этого
клиницисты могут, в дополнение к своему
клиническому суждению, принять решение
использовать баллы HAS-BLED или OBRI для