11/6/2020 Pathogenesis and prevention of diabetic polyneuropathy - UpToDate

Autor: Eva L. Feldman, MD, PhD

Editor de sección: Jeremy M Shefner, MD, PhD
Subdirector: Richard P Goddeau, Jr, DO, FAHA

Divulgaciones del contribuyente

Todos los temas se actualizan a medida que hay nuevas pruebas disponibles y nuestro proceso de revisión por
pares está completo.

Revisión de literatura actualizada hasta mayo de 2020. | Última actualización de este tema: 09 de marzo de
2020.

INTRODUCCIÓN

La afectación del sistema nervioso periférico y autónomo es probablemente la complicación más

común de la diabetes. La duración y la gravedad de la hiperglucemia es un factor de riesgo
importante para el desarrollo de neuropatía diabética en pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2.

Este tema abordará la patogénesis y la prevención de la polineuropatía diabética. Otros temas

relacionados con la neuropatía diabética se discuten por separado. (Ver "Epidemiología y
clasificación de la neuropatía diabética" y "Detección de polineuropatía diabética" y "Manejo de
la neuropatía diabética" ).

MORFOLOGÍA

La polineuropatía simétrica distal es la forma más común de neuropatía diabética [ 1,2 ]. La

causa inmediata es una axonopatía de "muerte hacia atrás" dependiente de la longitud, que
involucra principalmente las porciones distales de los axones sensoriales mielinizados y no
mielinizados más largos, con un relativo ahorro de axones motores [ 3-5 ]. Aunque comúnmente
se observa "muerte" distal, también hay evidencia de disfunción del nervio proximal en los
ganglios sensoriales, lo que puede contribuir a este fenómeno [ 6 ]. Además, la médula espinal
parece estar afectada; No está claro si se trata de una afectación neuropática primaria del
cordón o si se debe a la diabetes en sí [ 7,8 ].

La polineuropatía simétrica distal es morfológica y funcionalmente indistinguible de muchas

otras neuropatías "metabólicas", incluidas la neuropatía urémica y la neuropatía alcohólica. Sin
embargo, en la polineuropatía diabética, las anomalías morfológicas del vaso nervorum están
presentes temprano en el curso de la enfermedad [ 9 ], y son paralelas a la gravedad de la
pérdida de fibra nerviosa [ 10-12 ]. Por lo tanto, las características morfológicas de la
polineuropatía diabética son consistentes con una etiología vascular o metabólica [ 13 ].

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FACTORES DE RIESGO

La duración y la gravedad de la hiperglucemia son los principales factores de riesgo para el

desarrollo de neuropatía diabética en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 [ 14,15 ]. Los
factores de riesgo adicionales incluyen variabilidad glucémica, edad, índice de masa corporal,
enfermedad cardiovascular preexistente, hipertrigliceridemia, hipertensión y tabaquismo [ 16-21
].

La fuerte evidencia de la asociación entre los factores de riesgo vascular y la neuropatía

proviene del estudio EURODIAB [ 21 ]. Entre 1172 participantes en EURODIAB con diabetes
tipo 1 y sin neuropatía al inicio del estudio, se desarrolló una polineuropatía simétrica distal
durante un seguimiento medio de 7,3 años en 276 pacientes (24 por ciento). Además de la
duración de la diabetes y los valores de hemoglobina glucosilada, la incidencia de neuropatía se
asoció significativamente con un aumento en los niveles de triglicéridos, índice de masa
corporal, tabaquismo y la presencia de hipertensión al inicio del estudio. Varios de estos
factores de riesgo son marcadores de resistencia a la insulina. La enfermedad cardiovascular al
inicio del estudio se asoció con el doble de riesgo de neuropatía, independientemente de los
factores de riesgo cardiovascular [ 21 ]. (Ver"Síndrome metabólico (síndrome de resistencia a la
insulina o síndrome X)" .)

PATOGÉNESIS

En la diabetes, una serie compleja de factores metabólicos, vasculares y quizás hormonales

cambian el equilibrio entre el daño de la fibra nerviosa y la reparación de la fibra nerviosa a
favor de la primera [ 2,22 ]. Esto ocurre en un patrón selectivo de fibra que afecta
preferentemente a las fibras sensoriales y autónomas distales, lo que lleva a la pérdida
progresiva de la sensibilidad que subyace a las manifestaciones clínicas de la polineuropatía
diabética ( tabla 1 ).

Factores metabólicos : el mecanismo por el cual la falta de control glucémico y factores

cardiovasculares predispone a la enfermedad microvascular se entiende de forma incompleta [
22 ]. (Ver "Control glucémico y complicaciones vasculares en la diabetes mellitus tipo 1" ).

Los factores metabólicos implicados incluyen los siguientes [ 23 ]:

● ●Acumulación de productos finales de glicación avanzada (AGE)

● ●Acumulación de sorbitol
● ●Interrupción de la vía de la hexosamina.
● ●Interrupción de la ruta de la proteína quinasa C
● ●Activación de la vía de la polimerasa poli (ADP-ribosa)
● ●Aumento del estrés oxidativo.
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Productos finales de glicación avanzada : la glicación de proteínas plasmáticas y

tisulares que conducen a la formación de AGEs desempeña un papel importante en las
complicaciones microvasculares diabéticas [ 24,25 ]. En la hiperglucemia crónica, por ejemplo,
parte del exceso de glucosa se combina con aminoácidos en las proteínas circulantes o
tisulares. Este proceso no enzimático inicialmente forma productos reversibles de glicación
temprana y posteriormente AGEs irreversibles a través de una reordenación de Amadori ( figura
1 ) [ 26 ].

Las concentraciones séricas de AGE aumentan en pacientes con diabetes. Estos péptidos AGE
(peso molecular entre 2000 y 6000) tienen una fuerte actividad de reticulación con colágeno in
vitro, que puede desempeñar un papel en el desarrollo de complicaciones microvasculares
diabéticas. Los AGE se unen al receptor de la superficie celular llamado RAGE (receptor para
AGE). La activación de RAGE es proinflamatoria. Otros efectos de los AGE que también pueden
contribuir a la lesión vascular incluyen aumentos en la permeabilidad vascular, actividad
procoagulante, expresión de moléculas de adhesión e influjo de monocitos [ 27 ].

Sorbitol : la glucosa que ingresa a las células se metaboliza en parte a sorbitol a través de
la enzima aldosa reductasa ( figura 2 ). Este proceso es más pronunciado con hiperglucemia
crónica. La acumulación de sorbitol dentro de las células conduce al agotamiento de NADPH,
un aumento de la osmolalidad celular y una disminución del mioinositol intracelular, todo lo cual
interfiere con el metabolismo celular y predispone a las células al estrés oxidativo [ 28 ].

Hexosamina : el exceso de glucosa desvía los intermedios glucolíticos a la vía de la

hexosamina, produciendo uridina difosfato-N-acetil glucosamina (UDPGlcNAc), una molécula
que modifica los factores de transcripción esenciales para la función celular normal. El aumento
del flujo a través de la vía de la hexosamina produce daño celular y un mayor estrés oxidativo [
29 ]. En los hombres con diabetes tipo 1, la benfotiamina oral reduce tanto el estrés oxidativo
como las proteínas modificadas con hexosamina y se ha propuesto como una terapia potencial [
30 ].

Proteína quinasa C : la glucosa alta se convierte en diacilglicerol que activa la proteína

quinasa C. La activación de la proteína quinasa C produce vasoconstricción e hipoxia nerviosa;
Estos cambios neurovasculares promueven la neuropatía diabética [ 31 ].

Polimerasa de poli (ADP-ribosa) : la enzima nuclear poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP)

se activa en respuesta a un nivel alto de glucosa. Escinde el dinucleótido de nicotinamida y
adenina (NAD +) en residuos de nicotinamida y ADP-ribosa y ayuda a reparar el ADN. La
activación excesiva de PARP da como resultado una mayor formación de radicales libres,
cambios perjudiciales en la transcripción génica, una mayor actividad de la proteína quinasa C y
la formación de AGE [ 32 ]. Los inhibidores de PARP son efectivos en el tratamiento de la
neuropatía diabética experimental [ 33 ].

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Estrés oxidativo : como se describió anteriormente, la hiperglucemia afecta múltiples vías

metabólicas cuyo resultado final es el estrés oxidativo y la acumulación de especies reactivas
de oxígeno (ROS) [ 34 ]. El estrés oxidativo proporciona un mecanismo unificador para el daño
neuronal y para el inicio y la progresión de la neuropatía diabética. Debido a que las diferentes
alteraciones metabólicas están estrechamente relacionadas, se produce un círculo vicioso de
metabolismo alterado, acumulación de ROS y defensa antioxidante reducida. Esto conduce a
daño en los nervios periféricos y los signos y síntomas de la neuropatía diabética [ 22 , 35-37 ].

En apoyo de un papel para el estrés oxidativo en la patogénesis de la neuropatía periférica, los

pacientes con diabetes tratados con antioxidantes muestran mejoras clínicamente significativas
en los síntomas neuropáticos y los déficits neuropáticos [ 38-40 ]. (Ver "Manejo de la neuropatía
diabética" .)

Papel de la isquemia : se ha invocado la isquemia nerviosa en la patogénesis de la

polineuropatía diabética debido a la presencia de engrosamiento de las paredes de los vasos
sanguíneos endoneurales y las oclusiones vasculares en la autopsia [ 41 ]. Esto está
respaldado por la evidencia morfológica [ 10,11,42-44 ] y clínica, incluida una reducción de la
tensión de oxígeno endoneurial en los nervios surales de pacientes diabéticos con
polineuropatía avanzada [ 45 ].

Se ha informado pérdida de fibra focal en lugar de difusa en la polineuropatía diabética, similar a

la que ocurre después de la embolización microvascular o vasculitis [ 46 ]; Estos hallazgos han
sido disputados [ 47 ] o descritos como inespecíficos [ 48 ]. Además, la vasculitis de vasos
pequeños es detectable en los nervios de pacientes con diabetes tipo 2 y neuropatía periférica [
49 ]. Sin embargo, la sorprendente predilección de la diabetes por dañar las fibras sensoriales y
autónomas es difícil de explicar sobre la base de la isquemia endoneurial focal.

Estas consideraciones no excluyen un componente isquémico para el desarrollo de la

polineuropatía diabética, cuya importancia está fuertemente respaldada por la acumulación de
evidencia de estudios en animales [ 50-52 ]. Como ejemplo, las intervenciones metabólicas (p.
Ej., Inhibidores de la activación de la proteína quinasa C) que mejoran la conducción nerviosa
también corrigen el flujo sanguíneo nervioso reducido en ratas diabéticas [ 53 ]. Además,
estudios retrospectivos han encontrado niveles reducidos de trombomodulina y activador de
plasminógeno tisular en microvasos nerviosos periféricos de pacientes con diabetes, lo que
sugiere que un deterioro de los mecanismos antitrombóticos desempeña un papel en la
patogénesis de la polineuropatía diabética [ 54,55 ].

Los factores isquémicos y metabólicos pueden operar juntos [ 22 ]. La isquemia en sí misma

tiene consecuencias metabólicas que pueden verse exacerbadas por la deficiencia de insulina y
la hiperglucemia [ 56-59 ]. La naturaleza exacta de esta interacción vascular-metabólica no está
clara, y puede ser multifactorial ( tabla 1 ) [ 22 ], con un posible papel para la inflamación,
específicamente los reactivos de fase aguda y las interleucinas [ 60 ].

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Papel de los mecanismos de reparación de fibras nerviosas - reparación de los nervios

periféricos se altera en la diabetes [ 61,62 ]. Esta complicación puede deberse a la pérdida
inducida por la enfermedad de péptidos neurotróficos que normalmente median la reparación
nerviosa, la regeneración y el mantenimiento tónico. Estos péptidos incluyen el factor de
crecimiento nervioso, el factor neurotrófico derivado del cerebro, la neurotrofina-3, los factores
de crecimiento similares a la insulina y el factor de crecimiento endotelial vascular [ 62 ].
Además, la insulina funciona como un factor neurotrófico para las neuronas periféricas y, por lo
tanto, la pérdida de insulina en la diabetes tipo 1 puede comprometer la viabilidad y reparación
de los nervios [ 63 ].

Los estudios en animales de laboratorio sugieren que la expresión del factor de crecimiento
nervioso y otros factores neurotróficos puede disminuir en la diabetes, lo que podría conducir a
una menor reparación y quizás a un mantenimiento deficiente de las fibras nerviosas periféricas
[ 64 ].

PREVENCIÓN

Control glucémico : el control glucémico mejorado mejora la función nerviosa en pacientes

con diabetes [ 65-68 ]. Además, hay buena evidencia de que el control glucémico intensivo
reduce el riesgo de desarrollar neuropatía diabética en pacientes con diabetes tipo 1 y puede
reducir el riesgo en pacientes con diabetes tipo 2 [ 69,70 ]. En una revisión sistemática de 2012
de ensayos controlados aleatorios de control glucémico que informaron datos sobre la
incidencia de neuropatía clínica en aquellos sin neuropatía clínica al inicio del estudio, se
hicieron las siguientes observaciones [ 71 ]:

● ●En los datos de dos ensayos con 1228 sujetos con diabetes tipo 1, aquellos asignados a un
control glucémico mejorado tuvieron una incidencia significativamente reducida de
neuropatía clínica a los cinco años (8 versus 17 por ciento, diferencia de riesgo anualizada
-1.84 por ciento, IC 95% -2.56 a - 1.11) [ 71 ]. El ensayo DCCT [ 72,73 ] contribuyó con el
97 por ciento de los sujetos con diabetes tipo 1 al análisis.

● ●En los datos de cuatro ensayos con 6669 sujetos con diabetes tipo 2, aquellos asignados a
un control glucémico mejorado tuvieron una pequeña reducción en la incidencia de
neuropatía clínica en el seguimiento final que no alcanzó significación estadística
(diferencia de riesgo anualizada -0.58 por ciento, 95% CI -1,17 a 0,01) [ 71 ]. El ensayo
ACCORD [ 74 ] contribuyó con aproximadamente el 71 por ciento de los sujetos a este
análisis.

El DCCT estableció firmemente el papel del control glucémico en la prevención de la neuropatía

diabética clínicamente evidente y en detener su progresión para pacientes con diabetes tipo 1 [
72,73,75 ]. El DCCT fue un ensayo aleatorizado multicéntrico que evaluó el efecto del

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tratamiento intensivo versus el tratamiento convencional de pacientes con diabetes tipo 1 que
no tenían complicaciones diabéticas avanzadas. Los pacientes con neuropatía de gravedad tal
como para requerir tratamiento fueron excluidos del ensayo, pero se incluyeron pacientes con
conducción nerviosa anormal, síntomas neuropáticos leves o déficits sensoriales leves. La
presencia de neuropatía clínica definitiva se definió por la presencia de al menos dos de los
siguientes:

● ●Síntomas consistentes con neuropatía diabética.

● ●Déficits sensoriales compatibles con neuropatía diabética.
● ●Reflejos disminuidos o ausentes compatibles con neuropatía diabética

La presencia de una sola anormalidad clasificó al paciente como posible neuropatía diabética.
La presencia de neuropatía definitiva (dos anormalidades) se confirmó por anormalidades en la
conducción nerviosa (anormalidades en al menos dos nervios anatómicamente distintos) o
pruebas de función cardiovascular autónoma (variabilidad de la frecuencia cardíaca latido a
latido o relación de Valsalva).

Al inicio del estudio, los pacientes se estratificaron en dos cohortes en función de la ausencia
("cohorte de prevención primaria") o la presencia ("cohorte de intervención secundaria") de
retinopatía diabética de fondo (la retinopatía preproliferativa o proliferativa fue una exclusión).
Los pacientes de cada cohorte fueron evaluados para detectar neuropatía al inicio del estudio y
asignados aleatoriamente a tratamiento convencional (una o dos inyecciones de insulina / día) o
intensivo (tres o más inyecciones de insulina / día con monitorización frecuente de glucosa en
sangre y seguimiento).

La neuropatía fue reevaluada después de cinco años. El tratamiento intensivo con insulina, que
dio como resultado valores de hemoglobina A1C aproximadamente 2 por ciento más bajos que
el tratamiento convencional, se asoció con una reducción del 60 al 70 por ciento en el riesgo de
desarrollar neuropatía definitiva en pacientes que no la tenían al inicio ( figura 3A-B ). Esta
reducción en el desarrollo de neuropatía clínica definitiva se expresó en los tres componentes
de este trastorno, es decir, el examen clínico, los estudios de conducción nerviosa y los estudios
del nervio autónomo:

● ●La incidencia de neuropatía clínica (definida como hallazgos sugestivos de la historia y el

examen físico que fueron confirmados por pruebas neurológicas) se redujo con terapia de
insulina intensiva en un 64 por ciento en el grupo en su conjunto (5 frente a 13 por ciento) y
67 por ciento en la primaria cohorte de prevención (3 versus 10 por ciento).

● ●La terapia intensiva con insulina también redujo la incidencia de conducción nerviosa
anormal en un 44 por ciento (26 versus 46 por ciento) y de disfunción autónoma en un 53
por ciento (4 versus 9 nueve por ciento).

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La terapia intensiva con insulina, cuando se inicia temprano, parece proporcionar un beneficio
duradero para la prevención de la neuropatía clínicamente evidente. El estudio EDIC siguió a
aproximadamente el 95 por ciento de los sujetos en la cohorte DCCT después de la conclusión
del estudio DCCT [ 76 ]. Se alentó a los sujetos que habían estado en el grupo de insulina
intensiva del DCCT a mantener una terapia intensiva, y a los sujetos que habían estado en el
grupo convencional a comenzar la terapia intensiva. A pesar del estrechamiento y la
desaparición de la separación glucémica previa, la diferencia en la prevalencia de neuropatía
entre los grupos de tratamiento con DCCT persistió durante ocho años de seguimiento EDIC. La
terapia intensiva previa con insulina en el DCCT redujo las probabilidades de síntomas
neuropáticos y signos neuropáticos en 51 y 43 por ciento, respectivamente.

Estos datos establecen claramente que un mejor control metabólico reduce notablemente el
riesgo de desarrollar neuropatía diabética, tanto somática como autonómica, en pacientes con
diabetes tipo 1. El estudio de Oslo sugirió que había un efecto gradual de la hiperglucemia en la
progresión de la enfermedad porque cada aumento del 1 por ciento en los valores de
hemoglobina A1C estaba asociado con una disminución de la conducción nerviosa de 1.3 m /
seg a los ocho años [ 77 ].

Además, estas y otras observaciones sugieren, pero no prueban, que un mejor control
metabólico tendría efectos igualmente potentes en la prevención de la neuropatía diabética en
pacientes con diabetes tipo 2.

Si bien no es tan sólido, los hallazgos del ensayo UKPDS respaldan la idea de que el control
glucémico puede ser importante en la prevención de la neuropatía diabética en pacientes con
diabetes tipo 2 [ 78] En el UKPDS, 3867 pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticada
recibieron tratamiento intensivo (insulina o un agente oral) o tratamiento convencional con dieta.
Después de 10 años, los pacientes en tratamiento intensivo tuvieron una reducción del riesgo
del 25 por ciento en las complicaciones microvasculares (es decir, retinopatía y nefropatía). La
mayor parte de esta reducción fue impulsada por el punto final de la retinopatía. Las tendencias,
pero no las diferencias estadísticamente significativas, estuvieron presentes en los puntos
finales neuropáticos en el año 10. Sin embargo, en el año 15, la percepción sensorial en las
piernas se conservó significativamente por el tratamiento intensivo versus el tratamiento
convencional, con neuropatía presente en 31.2 versus 51.7 por ciento (reducción de riesgo
relativo 60 por ciento, IC 95% 0.39-0.94), aunque esto fue en una cohorte más pequeña de
menos de 250 pacientes [ 78 ].

Tratamiento del factor de riesgo vascular : la asociación de los factores de riesgo vascular
con la neuropatía diabética (ver 'Factores de riesgo' más arriba) sugiere que tratar la
dislipidemia y la hipertensión y otros factores de riesgo cardiovascular podrían retrasar o
prevenir la progresión de la neuropatía diabética [ 79 ]. Sin embargo, no hay datos de ensayos
clínicos que aborden este problema.

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No obstante, las recomendaciones para la prevención de otras complicaciones de la diabetes

incluyen un mejor control de la presión arterial, lípidos, evitar el tabaquismo y evitar el consumo
excesivo de alcohol [ 80 ].

GUÍA DE LA SOCIEDAD ENLACES

Los enlaces a la sociedad y las pautas patrocinadas por el gobierno de países y regiones
seleccionados de todo el mundo se proporcionan por separado. (Ver "Enlaces de la guía de la
sociedad: neuropatía" ).

INFORMACIÓN PARA PACIENTES

UpToDate ofrece dos tipos de materiales educativos para pacientes, "The Basics" y "Beyond the
Basics". Las piezas de la educación del paciente Basics están escritos en un lenguaje sencillo,
en el 5 ° a 6 ° grado nivel de lectura, y que responden a las cuatro o cinco preguntas clave que
un paciente pueda tener sobre una condición dada. Estos artículos son los mejores para los
pacientes que desean una visión general y que prefieren materiales cortos y fáciles de leer. Más
allá de lo básico Las piezas de educación para pacientes son más largas, más sofisticadas y
más detalladas. Estos artículos están escritos en el nivel de lectura de 10 ° a 12 ° grado y son
mejores para pacientes que desean información detallada y se sienten cómodos con alguna
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Aquí están los artículos de educación del paciente que son relevantes para este tema. Le
recomendamos que imprima o envíe por correo electrónico estos temas a sus pacientes.
(También puede localizar artículos de educación del paciente sobre una variedad de temas
buscando en "información del paciente" y las palabras clave de interés).

● ●Temas básicos (ver "Educación del paciente: daño nervioso causado por la diabetes (Los
fundamentos)" )

● ●Temas más allá de lo básico (ver "Educación del paciente: neuropatía diabética (más allá
de lo básico)" )

RESUMEN

● ●La polineuropatía simétrica distal es la forma más común de neuropatía diabética. La causa
inmediata es una axonopatía de "muerte hacia atrás" dependiente de la longitud, que afecta
principalmente a las porciones distales de los axones sensoriales mielinizados y no
mielinizados más largos, con un relativo ahorro de axones motores. (Ver 'Morfología' más
arriba).

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● ●La duración y la gravedad de la hiperglucemia son los principales factores de riesgo para el
desarrollo de neuropatía diabética en pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2. Los factores de
riesgo adicionales incluyen dislipidemia, hipertensión y tabaquismo. (Ver 'Factores de
riesgo' más arriba).

● ●En la diabetes, una serie compleja de factores metabólicos, vasculares y quizás

hormonales cambian el equilibrio entre el daño de la fibra nerviosa y la reparación de la
fibra nerviosa a favor de la primera. Esto ocurre en un patrón selectivo de fibra que afecta
preferentemente a las fibras sensoriales y autónomas distales, lo que lleva a la pérdida
progresiva de la sensibilidad que subyace a las manifestaciones clínicas de la
polineuropatía diabética ( tabla 1 ). (Ver 'Patogenia' más arriba).

● ●Se ha invocado la isquemia nerviosa en la patogénesis de la polineuropatía diabética

debido a la presencia de engrosamiento de las paredes de los vasos sanguíneos
endoneurales y las oclusiones vasculares en la autopsia. Esto está respaldado por
evidencia morfológica y clínica. (Ver 'Papel de la isquemia' más arriba).

● ●El control metabólico mejorado reduce notablemente el riesgo de desarrollar neuropatía

diabética en pacientes con diabetes tipo 1 y puede ser útil para la prevención de la
neuropatía diabética en pacientes con diabetes tipo 2. (Ver 'Control glucémico' más arriba).

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Referencias

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tipos de neuropatía diabética, retinopatía y nefropatía en una cohorte basada en la
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