Вы находитесь на странице: 1из 49

МИНИСТЕРСТВО НАУКИ И ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ
ТОМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

А.А. Бакибаев, М.В. Ляпунова, В.С. Мальков,


С.Ю. Паньшина, В.Р. Кущербаева

СИНТЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ


И ЛЕКАРСТВЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Учебное пособие

Томск
Издательский Дом Томского государственного университета
2019
УДК 54.057(075.8)
ББК 24.2я73
Б19

Бакибаев А.А., Ляпунова М.В., Мальков В.С., Паньшина


С.Ю., Кущербаева В.Р.
Б19 Синтез биологически активных веществ и лекарственных
соединений : учебное пособие. – Томск : Издательский Дом
Томского государственного университета, 2019. – 49 с.

ISBN 978-5-94621-811-5

Практикум включает описание лабораторных работ, иллюстрирующих


экспериментальные методы получения лекарственных препаратов и биоло-
гически активных соединений. Показаны методы синтеза лекарственных
препаратов и биологически активных соединений с использованием реакций
конденсации, азациклизации, нитрования, ацетилирования, восстановления,
переэтерификации и экстракции, приведены спектральные характеристики
получаемых соединений.
Практикум предназначен для магистрантов, обучающихся по Автоном-
ной магистерской программе «Трансляционные химические и биомедицин-
ские технологии», и для студентов и аспирантов, специализирующихся в
области синтеза лекарственных препаратов и биологически активных соеди-
нений.

УДК 54.057(075.8)
ББК 24.2я73

Рецензенты:
А.И. Хлебников, доктор химических наук, профессор;
В.А. Яновский, кандидат химических наук,
старший научный сотрудник

© Бакибаев А.А., Ляпунова М.В., Мальков В.С.,


Паньшина С.Ю., Кущербаева В.Р., 2019
ISBN 978-5-94621-811-5 © Томский государственный университет, 2019
Содержание

Предисловие ....................................................................................... 4
1. Организация работ в лаборатории органического синтеза ........ 7
2. Реакции конденсации ................................................................... 15
2.1. Тетра-N-метилолгликолурил ...................................... 15
2.2. Бензилиденбисмочевина ............................................. 16
2.3. Галодиф......................................................................... 18
2.4. Фенотиазин ................................................................... 20
3. Реакции циклизации .................................................................... 23
3.1. Мебикар ........................................................................ 23
3.2. Гликолурил ................................................................... 25
3.3. Аллантоин ..................................................................... 27
3.4. Барбитуровая кислота .................................................. 28
4 Реакции ацетилирования .............................................................. 31
4.1. Парацетамол ................................................................. 31
4.2. Аспирин ........................................................................ 32
5. Реакции нитрования ..................................................................... 35
5.1. Менидазол .................................................................... 35
6. Реакции восстановления .............................................................. 37
6.1. Анестезин ..................................................................... 37
7. Реакции переэтерификации ......................................................... 40
7.1. Новокаин ....................................................................... 40
8. Экстракция биологически активных соединений ..................... 43
8.1. Бетулин ......................................................................... 43
Литература ........................................................................................ 46

3
ПРЕДИСЛОВИЕ

Наиболее существенным вкладом химии и химической техноло-


гии в благосостояние человека является разработка и производство
лекарственных препаратов. В последние десятилетия отрасль, свя-
занная с поиском и исследованием биологически активных соедине-
ний и производством лекарственных средств, претерпела бурное
развитие. Благодаря целенаправленным исследованиям в этой обла-
сти знаний и технологий открыты новые подходы к скринингу био-
логически активных соединений, появились методы получения фар-
мацевтических субстанций и лекарственных форм, основанных на
применении нетрадиционных физических принципов, разработаны
новые методы физико-химических методов анализа органических
веществ.
Для того чтобы иметь современное представление о химико-
фармацевтическом производстве лекарственных препаратов, нужно
уверенно владеть методами их получения и анализа, при этом учи-
тывать, что данные процессы являются совокупностью большого
числа химических и физико-химических явлений. Специалист в об-
ласти производства химико-фармацевтических препаратов должен
обладать практическими знаниями в области органического синтеза
и их аппаратурного оформления и оценивать качество полученной
субстанции.
Стремительное обновление номенклатуры лекарственных средств
и усложнение методов синтеза и анализа делает необходимым зна-
ние химических и физических свойств используемых веществ и осо-
бенностей протекающих процессов. Совокупность таких знаний поз-
воляет управлять глубиной превращения исходных веществ, что
напрямую связано с таким экономическим критерием в химической
технологии как выход продукта. Кроме того, зачастую химический
процесс протекает с образованием побочных продуктов, тем самым
понижая селективность по целевому продукту, что, собственно гово-
ря, определяет умение управлять химической реакцией. Это обстоя-
тельство в значительной мере выступает основой для постоянного
совершенствования существующих и освоения новых химических
производств. Знание физико-химических особенностей процесса
позволяет выбрать оптимальные условия для его проведения и обес-
печить наилучшее качество готового продукта.

4
Учитывая вышесказанное, целью разработанного учебного посо-
бия является закрепление теоретического курса, выработка знаний,
умений и навыков осуществления синтеза, выделения и очистки
фармацевтических субстанций, измерения и определения характери-
стик целевого вещества и интерпретация полученных результатов.
Часть сведений, представленных в данном учебном пособии, по-
черпнута из патентных материалов, которые были успешно воспро-
изведены авторами. Однако главным образом пособие базируется на
основе методов, разработанных в лаборатории органического синте-
за Томского государственного университета и адаптированных под
учебный процесс.
Авторы вынуждены опустить рассмотрение множества других, не
менее интересных лекарственных препаратов, стремясь упростить
восприятие материала из-за ограниченного объема отведенных часов
для проведения лабораторных работ.
Материалы учебного пособия описывают методы синтеза и ана-
лиза 14 лекарственных препаратов и биологически активных ве-
ществ, относящихся преимущественно к азотсодержащим органиче-
ским соединениям, некоторым ароматическим веществам и природ-
ным терпеноидам и обладающих различными видами терапевтиче-
ского действия. Подбор представленных методик синтеза лекар-
ственных препаратов авторами осуществлен таким образом, чтобы
они могли дать представление о разнообразных приемах органиче-
ского синтеза и анализа в химико-фармацевтической промышленно-
сти. С другой стороны, авторы руководствовались тем, что приве-
денные методы получения субстанций лекарственных препаратов
наиболее доступны для практической работы в учебно-
исследовательской лаборатории и охватывают основные разделы
тонкого органического синтеза.
Структурно учебное пособие отражает краткую историческую
справку происхождения лекарственного препарата, его терапевтиче-
ское назначение, методику получения и выделения, характеристики
отдельных физико-химических свойств синтезированных субстан-
ций.
Для успешного освоения лабораторного практикума обучающие-
ся должны хорошо представлять следующие дисциплины: пререкви-
зиты – органическая химия, аналитическая химия и кореквизиты –
«Химическая технология биологически активных соединений и про-

5
мышленный синтез химико-фармацевтических препаратов» и «Со-
временные методы анализа органических продуктов и фармацевти-
ческих субстанций».
В результате усвоения материалов практикума магистранты
должны:
ЗНАТЬ: методы проведения органического синтеза, принципы
выделения продуктов реакции и методы контроля химических про-
цессов;
УМЕТЬ: собирать и эксплуатировать лабораторную установку
для проведения синтеза, готовить растворы, использовать вспомога-
тельное оборудование (нагреватели, насосы, мерники и др.), интер-
претировать результаты химического анализа;
ВЛАДЕТЬ НАВЫКАМИ: подготовки рабочего места и оборудо-
вания к запуску органического синтеза, анализа хода проведения
химического процесса, профессиональной аргументации при разборе
стандартных ситуаций химической технологии в сфере предстоящей
профессиональной деятельности, самостоятельного освоения новы-
ми знаниями, используя современные образовательные технологии.
В результате освоения лабораторного практикума обучаемый
должен приобрести следующие общепрофессиональные компетен-
ции:
• способность и готовность использовать основные законы
естественнонаучных дисциплин в профессиональной деятельности;
• способность планировать и проводить химические экспери-
менты, проводить обработку их результатов и оценивать погрешно-
сти;
• способность использовать знание свойств химических эле-
ментов, соединений и материалов на их основе для решения задач
профессиональной деятельности;
• способность изучать научно-техническую информацию,
отечественный и зарубежный опыт по тематике лабораторного прак-
тикума.

6
1. Организация работ в лаборатории органического синтеза

1.1. Общие правила работы в лаборатории органической


химии

При работе в лаборатории студенты должны соблюдать следую-


щие правила:
1. К работе в лаборатории допускаются лица, прошедшие ин-
структаж по технике безопасности.
2. Не оставлять действующие приборы без наблюдения. Запреща-
ется работать в лаборатории одному.
3. Приступая к работе, необходимо заранее изучить свойства ис-
пользуемых и синтезируемых веществ. Прежде чем начать работу,
следует обсудить с преподавателем схему установки и план работы.
4. Нельзя проводить работы в загрязненной посуде. Посуду сле-
дует мыть сразу же после окончания опыта.
5. Работу с токсичными веществами следует проводить в вытяж-
ном шкафу. Строго соблюдать меры предосторожности при работе с
взрывоопасными и легковоспламеняющимися веществами.
6. Нельзя выливать в раковины остатки химических реактивов.
Необходимо сливать эти вещества в специальные склянки, поме-
щённые в вытяжной шкаф.
7. Все вещества должны храниться в посуде с этикетками.
8. Нельзя пробовать на вкус, а также всасывать через пипетки
любые вещества и их растворы.
9. Нюхать вещества можно, лишь осторожно направляя к себе их
пары или газ лёгким движением руки, а не наклоняясь к сосуду и не
вдыхая их полной грудью.
10. Каждый работающий в лаборатории должен знать, где нахо-
дятся средства противопожарной защиты (огнетушители, ящик с
песком, асбестовое одеяло), а также аптечка со средствами для ока-
зания первой помощи.
11. Уходя из лаборатории, проверить, выключены ли вода и элек-
тричество.

7
1.2. Правила безопасной работы с химической посудой

В лабораториях используется только специальная химическая по-


суда, эксплуатация которой должна соответствовать следующим
требованиям:
1. Все сосуды должны иметь чёткую надпись, которую необхо-
димо периодически обновлять.
2. Использование собранной лабораторной установки для прове-
дения органического синтеза без предварительной проверки его ис-
правности не допускается.
3. Оставлять действующую установку без присмотра не разреша-
ется.
4. При работе с водяными холодильниками необходимо постоян-
но контролировать непрерывность тока воды.
5. При перегонке веществ с температурой кипения выше 150 °С
необходимо применять холодильник с воздушным охлаждением.
6. В тех случаях, когда реакция идёт при нагревании реакционной
смеси до кипения или при перегонке, следует пользоваться кругло-
донными тонкостенными колбами. Толстостенную посуду нагревать
нельзя. Для перегонки жидкостей используют специальные кругло-
донные колбы, например, колбы Вюрца, Кляйзена, двух- или трёх-
горлые колбы.
7. Плоскодонные колбы нельзя применять для работы в вакууме,
а также для работы при температуре выше 100 °С. Для отсасывания
в вакууме используют толстостенные колбы Бунзена.
8. Нагревая жидкость в пробирке или колбе, сосуд нужно держать
специальным держателем и отверстие должно быть направлено от
работающего.
9. Перенося сосуды с горячей жидкостью, нужно держать их
двумя руками: одной за дно, другой – за горловину, используя при
этом полотенце или термостойкие перчатки / рукавицы (во избежа-
ние ожога рук).
10. При переливании жидкостей нужно пользоваться воронкой,
поставленной в кольцо штатива над сосудом-приёмником перелива-
емой жидкости.
11. При закрывании тонкостенного сосуда пробкой следует дер-
жать его за верхнюю часть горла как можно ближе к пробке. Нагре-

8
тый сосуд нельзя закрывать притёртой пробкой до тех пор, пока он
не охладится.
12. Химическая посуда должна быть сухой и чистой, так как
грязь может изменить ход реакции. Грязную посуду следует мыть
сразу же после окончания работ. Для этого можно применять мыло,
кальцинированную соду, современные моющие средства. Для удале-
ния из посуды нерастворимых в воде органических веществ пользу-
ются органическими растворителями. Для очистки посуды химиче-
скими методами чаще всего применяют хромовую смесь, серную
кислоту и растворы щелочей. После тщательной очистки и мытья
посуду высушивают в сушильном шкафу.
13. Вставляя стеклянную трубку, холодильник, капельную ворон-
ку, термометр в пробку, нужно держать их рукой как можно ближе к
вставляемому концу и не вдавливать в пробку, а слегка ввинчивать.
В случае применения резиновых пробок следует смазать их глице-
рином, а затем избыток глицерина снять.

1.3. Правила безопасной работы с кислотами и щелочами

При работе со щелочными металлами, карбидом кальция и неко-


торыми другими веществами в присутствии воды возможен взрыв.
Он может произойти и при проведении процессов в вакууме или в
автоклавах, запаянных ампулах и т.д. при повышенном давлении.
Взрывы возможны также при получении или использовании в синте-
зе нитросоединений, диазосоединений и некоторых других веществ.
Во всех подобных случаях работу надо проводить в защитных очках
или в маске.
Операции со щелочными металлами выполняют на специально
подготовленном рабочем месте сухими инструментами при полном
отсутствии воды. Взвешивание их производят под слоем сухого ке-
росина в закрытом бюксе. Остатки натрия или калия уничтожают
постепенным растворением в абсолютном спирте с последующей
нейтрализацией раствора.
Большую опасность представляет неосторожная работа с кисло-
тами и щелочами. Даже слабые кислоты (например, уксусная кисло-
та) при высоких концентрациях способны вызывать химические
ожоги. Попадание растворов кислот и щелочей в глаза может приве-
сти к поражению роговицы и потере зрения. Особенно опасны в этом

9
отношении щелочи и аммиак. Поэтому все работы с кислотами и
щелочами проводят в защитных очках и резиновых перчатках в вы-
тяжном шкафу, а при переливании кислот из большой ёмкости в ма-
ленькую следует надеть резиновый фартук и использовать сифон.
Для разбавления кислоту порционно вливают тонкой струёй в воду
при постоянном перемешивании, не допуская перегревания.
При измельчении твёрдых щелочей большие куски, завернутые в
плотную ткань, разбивают молотком, а маленькие растирают в ступ-
ке, закрытой полотенцем. Попадание твердой щёлочи в волосы мо-
жет остаться незамеченным и вызвать выпадение волос, поэтому во
время этих операций голова должна быть покрыта. Остатки кислот и
щелочей необходимо нейтрализовать и только затем вылить в рако-
вину.

1.4. Правила безопасной работы с токсичными веществами

Большинство химических веществ в той или иной мере токсичны.


Меры предосторожности при работе с ними направлены на предот-
вращение случаев проникновения их в организм через рот, лёгкие
или кожу. В производственной санитарии химические вещества ха-
рактеризуют значениями предельно допустимых концентраций
(ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны, т.е. такими концен-
трациями, которые при ежедневной работе не могут вызвать заболе-
ваний или отклонений в состоянии здоровья. Сведения о ПДК неко-
торых химических веществ, используемых в данном лабораторном
практикуме, приведены в таблице 1. Однако вредность многих орга-
нических соединений определяется не только и не столько величи-
ной ПДК их паров, но и другими признаками, такими, как летальная
доза при попадании в желудочно-кишечный тракт и кровеносную
систему, кожно-нарывное действие и т.п. В более общем виде по
степени вредности для человеческого организма химические веще-
ства подразделяют на четыре класса опасности (самый опасный – 1-й
класс, наименее опасный – 4-й класс) [1]. Их характеристики приве-
дены в таблице 1.

10
Таблица 1
Характеристики вспомогательных реагентов, используемых
при проведении лабораторных работ

ПДК в
Особенности
Тпл., °С Ткип., °С воздухе Класс
Вещество воздействия
[2] [2] рабочей опасности
на организм
зоны, мг/м3
Азота диоксид –11,2 +21,1 2 2 О
Аммиачная вода –91,5 24,7 20 4
Бензол 5,5 80,1 5 2 К
Гексан -95,3 67,8 300 4
Гидроксид натрия 323 1403 0,5 2
Гидросульфит натрия 150 – 5 3
Диэтиловый эфир –116,3 34,6 300 4
Железо(порошок) 1538,85 2861 10 4 Ф
Изопропиловый спирт –89,5 82,4 10 3
Йод 113,5 184,35 1 2
Карбонат натрия 852 1600 2 3
Медь дихлорид 498 993 0,5 2
Метанол –97 64,7 5 3
Мочевина 133 c разл.(174) 10 3
Натрий (металлический) 97,81 882,95 – 4
Нитрат натрия 308 c разл.(380) 5 3
Ртуть –38,83 356,7 0,005 1
Серная кислота 10 337 1 2
Сера элементарная 115,2 444,6 6 4 Ф
Сероводород –82,30 –60,28
Соляная кислота –30 48 5 2
Сульфаминовая кислота 205 – 2 3
Толуол –94,99 10,6 50 3
Уксусный ангидрид –73,1 139,6 5 3
Уксусная кислота 16,75 118,1 5 3
Формальдегид –118 –19 0,5 2 О, А
Фосфористая кислота 70,1 – 0,4 2
337,6
Хлорид аммония 10 3
(возгон.)
Этанол –114,3 78,37 1000 4
Этилацетат –84 77,1 50 4
Примечание. О – вещества с остронаправленным механизмом
действия, требующие автоматического контроля за их содержанием
в воздухе; А – вещества, способные вызвать аллергические заболе-
вания в производственных условиях; К – канцерогены; Ф – аэрозоли
преимущественно фиброгенного действия.

11
Перед работой с токсическими веществами необходимо ознако-
миться с правилами оказания первой медицинской помощи при
отравлениях [1].
При случайном попадании токсичного вещества внутрь рекомен-
дуется вызвать рвоту, давая пострадавшему большое количество
тёплой воды с несколькими каплями нашатырного спирта. При пер-
вых симптомах отравления следует поставить в известность препо-
давателя, обратиться к врачу или вызвать «скорую помощь».

1.5. Правила безопасной работы с легковоспламеняющимися


жидкостями (ЛВЖ)

Органические растворители, особенно ЛВЖ – одни из главных


источников опасности при работе в лаборатории, так как они легко
воспламеняются, быстро горят и трудно гасятся. Пары многих орга-
нических жидкостей образуют с воздухом взрывоопасные смеси. В
зависимости от температуры вспышки в открытом тигле ЛВЖ разде-
ляются на три группы: особо опасные (температура вспышки до –
13 °С), постоянно опасные (от –13 до 27 °С) и опасные при повы-
шенной температуре (от 27 до 66 °С). К первой группе относятся
ацетон, бензин, гексан, диэтиламин, диэтиловый эфир, петролейный
эфир, тетрагидрофуран; ко второй – метиловый, этиловый, изопро-
пиловый и трет-бутиловый спирты, гептан, диоксан, дихлорэтан,
пиридин, толуол, триэтиламин, этилацетат; к третьей – бензилхло-
рид, бутиловый спирт, диметилсульфат, уксусный ангидрид, хлор-
бензол, циклогексанол.
Необходимо выполнять следующие правила:
1. Нельзя держать эти растворители вблизи огня, в тёплом месте
или вблизи нагревательных приборов.
2. Нельзя нагревать такие вещества на открытом огне, на сетке,
вблизи огня или в открытых сосудах; для этой цели следует пользо-
ваться водяной баней с обратным водяным холодильником.
3. Нельзя хранить ЛВЖ в тонкостенной посуде с плотно закрытой
пробкой.
4. Нельзя выливать их в раковину.
5. Нельзя держать на рабочем месте большие количества таких
веществ.

12
6. Перегонку их необходимо проводить на специальном лабора-
торном столе, пользуясь водяной баней с обратным водяным холо-
дильником. При работе с диэтиловым эфиром водяную баню следует
нагревать вдали от места перегонки.
7. Нельзя перегонять долго хранившийся диэтиловый эфир без
предварительной проверки на присутствие пероксидов.
8. Нельзя проводить перегонку досуха, так как многие вещества
(диэтиловый эфир, диоксан) образуют взрывоопасные пероксиды.
9. Если в лаборатории по какой-либо причине пролито значи-
тельное количество легковоспламеняющейся жидкости, то необхо-
димо погасить все горелки и электронагревательные приборы, от-
крыть окна и засыпать пролитую жидкость песком. После полного
впитывания жидкости массу собирают пластмассовым совком в вед-
ро и выносят в безопасное место для сжигания.
10. Некоторые органические вещества, например, эфиры – диэти-
ловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.д., при хранении на воз-
духе образуют пероксиды. Перед началом работы с этими вещества-
ми необходимо проверить их на отсутствие пероксидов. Для обна-
ружения пероксидов несколько миллилитров эфира или другого ве-
щества встряхивают с равным по объему количеством 2 %-ного рас-
твора иодида калия, подкисленного разбавленной соляной кислотой.
При наличии пероксидов эфирный слой окрашивается в бурый цвет,
а добавление раствора крахмала даёт сине-фиолетовое окрашивание.
Категорически запрещается работать с растворителями, в кото-
рых обнаружены пероксиды.
Растворители, способные при хранении образовывать пероксиды,
нельзя перегонять досуха, даже если в них пероксиды не были обна-
ружены [1].

1.6. Правила поведения при возникновении пожара

При возникновении пожара в лаборатории следует тотчас вы-


ключить вентиляцию и все нагревательные приборы, удалить с
участка загорания все горючие вещества.
При возгорании электрических проводов нужно немедленно от-
ключить электропитание и тушить загоревшиеся провода песком или
сухими огнетушителями (применение воды и пенных огнетушителей
недопустимо), известив одновременно дежурного электрика.

13
Для тушения ЛВЖ используют противопожарные одеяла, песок,
порошковые составы, пенные и углекислотные огнетушители. При
воспламенении ЛВЖ в каком-либо сосуде его накрывают противо-
пожарным одеялом, чтобы перекрыть доступ воздуха к горящей
жидкости. Разлитую горящую жидкость засыпают песком.
При возгорании одежды на человеке нужно немедленно закутать
его в огнестойкую накидку, одеяло. Пострадавший не должен бегать,
метаться, так как это способствует горению.
Пожары, вызванные возгоранием щелочных металлов, нельзя
тушить ни водой, ни углекислотными огнетушителями. В этом слу-
чае применяют сухой песок [1].

14
2. Реакции конденсации

2.1. Тетра-N-метилолгликолурил
(2,4,6,8-тетраметилол-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-
дион)

Брутто-формула С8H14N4O6.
Молекулярная масса: 262,22 г/моль.

Сведения о веществе
Тетра-N-метилолгликолурил представляет собой белое кристал-
лическое вещество, хорошо растворимое в воде и практически не
растворимое в органических растворителях.
Соединение применяется в качестве биоцида для красок на вод-
ной основе, компонента моющих и бытовых чистящих, бактерицид-
ных средств, фунгицидов. Тетра-N-метилолгликолурил находит
применение в качестве сшивающего агента для полимеров, исполь-
зуется при синтезе супрамолекулярных молкул.
По своей структуре тетра-N-метилолгликолурил является поли-
функциональным спиртом и легко образуется при взаимодействии
гликолурила и формальдегида [3].

Схема синтеза
O O
HO OH

HN NH H N N
NaOH/H2O
H H + 4 O H H
pH = 9-10
HN NH H N N

HO OH
O O

Реактивы
Гликолурил 1,42 г
Формальдегид 9,00 мл (40 %)
Гидроксид натрия Раствор 20 %-ный
Метанол 30 мл

15
Методика получения
К суспензии 1,42 г (0,01 моль) гликолурила и 9,00 мл (10,00 г) 40
%-ного раствора формальдегида добавляют 20 %-ный раствор гид-
роксида натрия до установления показателя рН 9-10, затем реакци-
онную смесь перемешивают при температуре 50 °С в течение 2 ч.
Далее раствор упаривают на 1/3 объема, добавляют 20 мл метилово-
го спирта, выпавший осадок фильтруют, промывают 10 мл метанола
и получают 1,31 г (50 %) продукта. Т.пл. 136,5 °С.

Спектральные характеристики
Спектр ЯМР 1Н (400 MHz, DMSO-d6), δ м.д. Гц: 5.97 (с. 4Н, OH),
5.51 (с. 2Н, СН-СН), 4.80 (д. 2Н, J = 11.2, N-CH2), 4.70 (д. 2Н, J =
11.2, N-CH2).
Спектр ЯМР 13С (100 MHz, DMSO-d6), δ м.д: 157.48 (С=О), 87.03
(СН-СН), 65.10 (N-CH2).
ИК-спектр, ν, см–1: 1703 (С=О), 3273 (ОН).

Вопросы:
1. Почему процесс конденсации проводят в щелочной среде?
2. Назовите основные правила техники безопасности, при работе
с формальдегидом.
3. Приведены значения химических сдвигов и полос поглощения
тетра-N-метилолгликолурила. Соотнесите химические сдвиги спек-
тров ЯМР и полос поглощения в ИК-спектре со структурой синтези-
рованного вещества.

2.2. Бензилиденбисмочевина
(1,1'-(фенилметилен)бисмочевина)

Брутто-формула С9H12N4O2.
Молекулярная масса: 208,22 г/моль.

Сведения о веществе
Бензилиденбисмочевина представляет собой белое кристалличе-
ское вещество, являющимся превосходным реагентом для синтеза
разнообразных производных пиримидина, обладающих широким
спектром биологической активности.

16
Бензилиденбисмочевину получают конденсацией мочевины с
бензальдегидом в присутствии соляной кислоты [4].

Схема синтеза

O H 2N
i-C3H7OH, HCl
+ 2 O O O
– H 2O
H H 2N
H 2N N N NH2
H H

Реактивы
Мочевина 1,0 г
Изопропиловый спирт 20 мл
Кислота НСl (конц.) 1 мл
Бензальдегид 0,8 мл
Диэтиловый эфир / изопропиловый спирт 10 мл / 10 мл

Методика синтеза
В круглодонную трёхгорлую колбу, снабженную термометром,
обратным холодильником и мешалкой помещают 20 мл изопропило-
вого спирта, содержащего несколько (1-2) капель концентрирован-
ной НСl. В данной смеси растворяют мочевину массой 1,0 г (0,02
моль). К полученному раствору при перемешивании добавляют 0,8
мл (0,87 г, 0,01 моль) бензальдегида. Реакционную массу выдержи-
вают при перемешивании 1,5 ч, затем образующуюся гелеобразную
массу отфильтровывают и промывают 10 мл диэтилового эфира, 60
мл теплой воды и 10 мл изопропилового спирта. Осадок сушат на
воздухе, выход бензилиденбисмочевины составляет 4,2 г (83 %), Т.
пл. 228-232 °С.

Спектральные характеристики
Спектр ЯМР 1Н (400 MHz, DMSO-d6), δ м.д. Гц: 7.33 (c. 1H, CH),
6,75 (с. 2Н, NH) 5.65 (уш.c. 4H, NH2).
Спектр ЯМР 13С (100 MHz, DMSO-d6), δ м.д: 167.79 (С=О), 59.55
(CH), 135.07-126.44 (ароматические).
ИК-спектр, ν, см–1: 3431 (NН2), 3317 (NН), 1680 (С=О).

17
Вопросы:
1. Напишите химизм образования бензилиденбисмочевины, учи-
тывая, что это каталитический процесс.
2. Назовите основные правила техники безопасности при работе с
диэтиловым эфиром.
3. Приведены значения полос поглощения в ИК-спектре бензи-
лиденбисмочевины. Сделайте вывод о соответствии приведенных
характеристических полос структуре синтезированного соединения.

2.3. Галодиф
(N-[(3-хлорфенил)(фенил)метил]мочевина)

Брутто-формула C14H13ClN2O.
Молекулярная масса 260,74 г/моль.

Сведения о препарате
Галодиф является нециклическим производным бензгидрилмоче-
вин – N-[(3-хлорфенил)(фенил)метил]мочевина. Впервые препарат
был разработан в Томском политехническом университете.
Лекарственный препарат Галодиф является оригинальным проти-
восудорожным препаратом, разработанным для лечения и профилак-
тики эпилепсии, а также для лечения алкогольной зависимости [5].
Методика синтеза Галодифа основана на реакции алкилирования
мочевин соответствующими спиртами в ледяной уксусной кислоте в
присутствии Н2SО4 [6].

Схема синтеза

H2N
H2SO4
+ O
OH – H2O NH
H2N

O NH2

Cl Cl

18
Реактивы
Мочевина 1,5 г
м-Хлордифенилкарбинол 1,09 г
Ледяная уксусная кислота 15 мл
Серная кислота 0,1 мл (ρ = 1,840 г/мл)
Карбонат натрия 15 %-ный раствор
Этанол 15 мл

Методика синтеза
В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холо-
дильником и капельной воронкой, загружают 1,09 г (0,005 моль) м-
хлордифенилкарбинола, 1,5 г (0,025 моль) мочевины, 15 мл ледяной
уксусной кислоты и 0,1 мл серной кислоты. Реакционную смесь
нагревают до 80 °C и выдерживают при постоянном перемешивании
в течение 4 ч. По окончании реакции смесь охлаждают, обрабатыва-
ют 15 %-ным раствором соды до pH 7. Образовавшийся осадок от-
фильтровывают, промывают теплой водой, перекристаллизовывают
из этанола. Выход продукта составляет 1,23 г (95 %). Т.пл. 135-137
°C.

Спектральные характеристики
Спектр ЯМР 1Н (400 MHz, DMSO-d6), δ м.д.: 5.62 (с, 2H, NH2),
5.89 (д, J=8.7, 1H, CH), 7.06 (д, J=8.7, 1H, NH), 7.21–7.38 (м, 9H, Ar).
Спектр ЯМР 13С (100 MHz, DMSO-d6), δ м.д: 158 (С=О), 146, 133,
130, 128, 127, 126, 125 (ароматические), 56 (CH).
ИК-спектр, ν, см–1: 3342, 3433 (NH2), 3218(NH), 1680 (C=O).

Примечание
Существуют и другие методы синтеза Галодифа [7]:
1. Взаимодействием м-хлорбензгидриламина с цианатами щелоч-
ных металлов. Реакция протекает в мягких условиях с высокими вы-
ходами целевых продуктов.
2. Взаимодействием м-хлорбензгидриламина с мочевиной. Метод
требует высоких температур и может быть осуществлён сплавлени-
ем мочевины с солями м-хлорбензгидриламина.
3. Взаимодействием м-хлорбензгидриламина с нитромочевиной.

19
Вопросы:
1. В процессе синтеза Галодифа образуется побочное вещество,
нерастворимое в большинстве органических растворителей. Оно
содержит дифенилметильный и мочевинный фрагменты. Сделайте
предположение о структуре этого побочного продукта.
2. Перечислите меры безопасности при работе с уксусной и сер-
ной кислотой.
3. Сравните данные ЯМР-спектров данного побочного вещества
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6), δ, м.д.: 7.01(д, 2H), 6.01(д, 2Н),
7.49-7.54 (м, 18H, Ph, Cl-Ar). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, DMSO-d6),
δ, м.д.: 156.57, 56.57, 142.56, 126.86, 128.50, 127.00 (Ph, Cl-Ar) с дан-
ными ЯМР-спектров Галодифа.

2.4. Фенотиазин
(Тиодифениламин)

Брутто-формула С12Н9NS.
Молекулярная масса: 199,28 г/моль.

Сведения о веществе
Фенотиазин представляет собой порошок желто-зеленоватого
цвета, плохо растворимый в воде, диэтиловом эфире и бензоле, рас-
творимый в этаноле и уксусной кислоте.
Впервые фенотиазин был синтезирован Бернтсеном в 1883 году
путём нагревания дифениламина с серой.
Фенотиазин и его производные, главным образом, применяются в
качестве психотропных веществ, а также препараты на их основе
обладают противогистаминными, противораковыми, седативными и
гипотермическими свойствами, потенцируют действие наркотиков,
снотворных и болеутоляющих. Также соединения на основе феноти-
азина могут служить сырьем для получения антиоксидантов, краси-
телей. На основе фенотиазина производят такие препараты как ами-
назин, хлорпромазин, промазин, левомепромазин (тизерцин), прома-
зин, левомепромазин, прометазин, хлорпромазин, трифлуоперазин,
морацизин, этацизин [8, 9].
Фенотиазин получают реакцией конденсации дифениламина с
серой [10].

20
Схема синтеза
S
I2
+ 2S
– H2S
N N
H H

Реактивы
Дифениламин 2,35 г
Сера кристаллическая 0,90 г
Йод кристаллический 0,04 г
Толуол 15 мл
Этиловый спирт 25 мл

Методика синтеза
В круглодонную трёхгорлую колбу, снабженную термометром и
газоотводной трубкой с ловушкой для сероводорода, помещают 2,35
г (0,014 моль) дифениламина, 0,90 г (0,03 моль) серы и 0,04 г
(0,00016 моль) кристаллического йода. Полученную реакционную
смесь медленно нагревают до 180 °C и выдерживают при этой тем-
пературе 30 минут. После этого реакционную массу охлаждают до
комнатной температуры, добавляют 15 мл толуола и кипятят с об-
ратным холодильником в течение 50 минут. Полученный горячий
раствор охлаждают до 70 °C и приливают к нему 15 мл этанола. Ре-
акционную массу кипятят при перемешивании в течение 50 минут.
Далее раствор охлаждают, выпавший осадок фенотиазина отфиль-
тровывают, промывают на фильтре 10 мл этанола. Продукт сушат в
вакуумном шкафу без нагрева. Выход фенотиазина 2,48 г (95 %).
Т.пл. 184,5 °C.

Спектральные характеристики
Спектр ЯМР 1Н (400 MHz, DMSO-d6), δ м.д.: 8.60 (c. 1H, NH),
6.98 (дд. 2Н, Ph1, Ph2), 6.90 (д. 2Н, Ph1, Ph2), 6.75 (дд. 2Н, Ph1, Ph2),
6.68 (д. 2Н, Ph1, Ph2).
Спектр ЯМР 13С (100 MHz, DMSO-d6), δ м.д: 142.55 (C, Ph-C-NH),
128.30-114.88 (ароматические).
ИК-спектр, ν, см–1: 3342 (NН), 3088 (CH, Ph), 2300 (С-S), 1680
(C=C).

21
Вопросы:
1. В чем заключается роль йода в процессе образования фенотиа-
зина?
2. Назовите основные правила техники безопасности при работе с
йодом и серой.
3. Сделайте отнесение сигналов 1H и 13С в спектрах ядерного
магнитного резонанса фенотиазина.

22
3. Реакции циклизации

3.1. Мебикар
(2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]-октан
3,7-дион)

Брутто-формула C8H14N4O2.
Молекулярная масса: 198,26 г/моль.

Сведения о препарате
Вещество представляет собой белый кристаллический порошок,
легко растворимый в воде и этаноле, слабо растворим в этилацетате.
Данный препарат был синтезирован в лаборатории азотсодержа-
щих соединений Института органической химии имени Н.Д. Зелин-
ского. Для широкого медицинского применения он начал выпускать-
ся в 1978 году. Мебикар обладает умеренной транквилизирующей
активностью. Препарат выпускают под торговыми названиями
Адаптол, Мебикар, Мебикс, Транквилар.
Мебикар синтезируют из глиоксаля и 1,3-диметилмочевины в
присутствии соляной кислоты [11].

Схема синтеза
O

H O HN N N
HCl
+ 2 O
– 2H2O
H O HN N N

O
Реактивы
1,3-Диметилмочевина 1,8 г
Глиоксаль 1,2 мл (40 %)
Кислота НСl (конц.) 0,1 мл
Метанол 30 мл
Гидроксид натрия Раствор 20 %-ный
Диэтиловый эфир 15 мл

23
Методика синтеза
В круглодонную трёхгорлую колбу, снабженную термометром,
обратным холодильником и мешалкой помещают 50 мл метанола,
1,2 мл (0,01 моль) 40 %-ного водного раствора глиоксаля и 1,8 г (0,02
моль) 1,3-диметилмочевины. В данную гомогенную смесь, нагретую
до 60 °С по каплям при перемешивании прибавляют 0,1 мл концен-
трированной соляной кислоты до рН = 1-2 (по универсальному ин-
дикатору). Температура при этом самопроизвольно повышается до
95 °С. Смесь нагревают в течение 2 ч, затем нейтрализуют добавле-
нием эквивалентного кислоте количества 20 %-ного NaOH, отгоняют
растворитель, выпавшие кристаллы перекристаллизовывают из ме-
тилового спирта и промывают 15 мл диэтилового эфира. Получен-
ные бесцветные кристаллы сушат при температуре 60 °С при пони-
женном давлении. Выход 2,2 г (56 %). Т.пл. 227 °С.

Спектральные характеристики
Спектр ЯМР 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ, м.д.: 2.81 (с, 12H, CH3),
5.06 (с, 2H, CH-СН).
Спектр ЯМР 13C (100 MHz, DMSO-d6), δ, м.д.: 159.05 (C=O), 71.92
(CH-СН), 30.44 (CH3).
ИК-спектр, ν, см–1: 2930 (CH3), 2350 (C-N), 1708 (С=О).

Примечание
Также в литературе описаны иные способы получения мебикара.
1. Синтез проводится путем N-метилирования гликолурила йоди-
стым метилом в жидком аммиаке при пониженной температуре [11].
2. Синтез проводится путем взаимодействия гликолурила с йоди-
стым метилом в присутствии амида натрия и галогенида щелочного
металла при отрицательных температурах. Выход составляет 50 %.
Т.пл. 228 °С (абс. спирт) [12].

Вопросы:
1. С чем связан сравнительно невысокий выход Мебикара?
2. Какие примеси могут содержаться в глиоксале?
3. Соотнесите химические сдвиги спектров ЯМР 1H и 13С со
структурой Мебикара.

24
3.2. Гликолурил
(2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дион)

Брутто-формула C4H6N4O2.
Молекулярная масса 142,14 г/моль.

Сведения о веществе
Вещество представляет собой порошок от белого до кремового
цвета, не растворимый в органических растворителях, очень плохо
растворимый в воде и ДМСО.
Гликолурил и его производные используются в качестве удобре-
ния, ингибиторов горения при изготовлении бумаги. Вещество при-
меняется в целлюлозно-бумажной промышленности, производстве
полимеров. Гликолурил и его производные используются в качестве
основы для синтеза ряда важных фармацевтических компонентов.
Гликолурил получают реакцией глиоксаля с мочевиной в присут-
ствии серной кислоты в качестве катализатора в водной среде [11].

Схема синтеза
O

H O H 2N HN NH
H2SO4
+ 2 O H H
– H 2O
H O H 2N HN NH

Реактивы
Мочевина 1,5 г
Серная кислота 0,14 мл (ρ = 1,840 г/мл)
Глиоксаль 1,5 г (40 %)

Методика синтеза
В трехгорлую колбу вместимостью 100 мл, снабженную мешал-
кой, капельной воронкой и обратным холодильником, загружают 1,5
г (0,03 моль) мочевины и 20 мл воды, и при перемешивании для
установления значения pH = 3-4 добавляют 0,14 мл (0,0025 моль)

25
концентрированной серной кислоты и 1,18 мл 40 %-ного водного
раствора глиоксаля (1,5 г), нагревают до кипения 20 мин. Реакцион-
ную массу охлаждают до комнатной температуры, выпавший осадок
отфильтровывают, промывают 60 мл воды, сушат, получают белый
кристаллический порошок. Выход 1,21 (85 %). Т.разл. 360 °С.

Спектральные характеристики
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6), δ, м.д.: 5.25 (с, 2H, CH-CH),
7.16 (с, 4H, NH).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, DMSO-d6), δ, м.д.: 161.09 (C=O), 65.22
(CH-CH).
ИК-спектр, ν, см–1: 3201 (NH), 1687 (C=O).

Примечания
Также известен метод получения гликолурила по реакции глиок-
саля с мочевиной в воде в присутствии соляной кислоты в качестве
катализатора при температуре 85-90 °С и выходом 52-55 % [13]. Ис-
пользование серной кислоты позволяет повысить выход гликолурила
до 84 % [14]. При прибавлении серной кислоты происходит разогрев
реакционной массы до 60-70 °С за счет теплового эффекта гидрата-
ции серной кислоты, что позволяет снизить затраты на дальнейшее
нагревание до 100 °С. Кроме того, серная кислота нелетуча и под-
держивает постоянно высокую кислотность среды, а это показатель,
влияющий на направление и скорость процесса бициклизации. Ис-
пользование 56 %-ной хлорной кислоты вместо серной приводит к
более низкому выходу целевого продукта (59 %).

Вопросы:
1. Обоснуйте роль катализатора в реакции образования гликолу-
рила.
2. Опишите правила техники безопасности при работе с мине-
ральными кислотами.
3. Предскажите, какие характеристические полосы поглощения
для ИК-спектра гликолурила будут наиболее информативны при их
интерпретации. Ответ аргументируйте.

26
3.3. Аллантоин
(2,5-диоксо-4-имидазолидинил)мочевина)

Брутто-формула С4H6N4O3.
Молекулярная масса 158,14 г/моль.

Сведения о веществе
Аллантоин представляет собой белый порошок, не растворимый
в воде и в большинстве органических растворителей.
Аллантоин входит в состав косметических средств, обладающих
геронтологическим и регенерирующим действием. Он способствует
удалению рубцов и шрамов, восстанавливает нормальную влажность
и эластичность кожи, снижает генотоксический эффект ультрафио-
летового излучения, является антиоксидантом. Аллантоин входит в
состав омолаживающих и регенерирующих кремов («Камелокс»,
«Защита и увлажнение», «Румяные щёчки», «Медерма»).
Аллантоин синтезируют реакцией циклизации глиоксалевой кис-
лоты и мочевины [15].

Схема синтеза
H O
HO O H 2N N
H3PO3 O
+ 2 O O
– 2 H 2O
H 2N N
H O H N NH2
H

Реактивы
Мочевина (50 %-ный раствор) 1,80 г
Фосфористая кислота 0,41 г (50 % -ный раствор)
Сульфаминовая кислота 0,02 г
Глиоксалевая кислота 1,5 г (50 %-ный раствор)

Методика синтеза
В колбу объемом 100 мл, снабженную мешалкой и обратным хо-
лодильником, помещают 1,80 г 50 %-ного водного раствора мочеви-
ны, 0,25 мл (0,41 г) 50 %-ного раствора фосфористой кислоты и 0,02
г сульфаминовой кислоты. Далее при перемешивании при 15 °С до-
бавляют по каплям 1,13 мл (1,5 г) 50 %-ного раствора глиоксалевой
кислоты. Смесь перемешивают 2 ч при 95 °С, при этом наблюдается
27
образование белого осадка аллантоина. После охлаждения смесь
фильтруют, промывают теплой водой и сушат. Выход 0,56 г (64 %).
Т.пл. 237-238 °С.

Спектральные характеристики
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6), δ, м.д.: 8.05 (с. 1H, NH),
6.92 (д. J=12, 1H, NH), 5.82 (с. 2H, NH2), 5.53 (с. 1H, NH), 5.22 (д.
J=12, 1H, CH).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, DMSO-d6), δ, м.д.: 173.79 (C=O),
157.69 (C=O) 157.06 (C=O), 62.61 (CH).
ИК-спектр, ν, см–1: 3435, 3341 (NH2) 3190, (NH), 3058 (CH), 1719
(C=O), 1707 (C=O), 1688 (C=O).

Вопросы:
1. Образование аллантоина протекает через 2 химические стадии.
Опишите эти стадии.
2. Почему для промывки аллантоина используют воду?
3. Соотнесите химические сдвиги в спектрах ЯМР и полосы по-
глощения карбонильных атомов углерода в ИК-спектрах со структу-
рой соединения (в структуре аллантоина имеются 3 типа карбониль-
ных групп.)

3.4. Барбитуровая кислота


(2,4,6-пиримидинтрион)

Брутто-формула C4H4N2O3.
Молекулярная масса: 128,10 г/моль.

Сведения о препарате
Вещество представляет собой бесцветные кристаллы, хорошо
растворимые в горячей воде и простых эфирах.
Впервые барбитуровая кислота была синтезирована Адольфом
Байером в1864 г. конденсацией мочевины с малоновой кислотой. По
одной из версий, открытое вещество он назвал в честь знакомой де-
вушки по имени Барбара. По другой – название напоминает о дне
святой Барбары (4 декабря). Именно в этот день была получена бар-
битуровая кислота.

28
На основе барбитуровой кислоты получают рибофлавин, пири-
мидин, виолуровую и мочевую кислоту, а также другие производ-
ные, многие из которых являются снотворными средствами. Помимо
этого, барбитураты используют в комбинации с другими средствами,
влияющими на нервную систему: Кодеонал (Веронал с кодеином),
Верамон (с амидопирином), Дидиал (комбинированный препарат
Диала с этилморфином). Барбитураты вызывают сильное привыка-
ние – барбитуратизм (барбитуризм, барбитуромания).
В настоящее время выпускают препараты на основе барбитуро-
вой кислоты: Фенобарбитал, Барбитал, Гексобарбитал, Бутизол,
Алюрат, Этаминал-натрий, Циклобарбитал, Талбутал, Метарбитал,
Барбамил, Метилфенобарбитал, Тиопентал натрия, Фиоринал, Нем-
бутал, Лотузат, Аллобарбитал, Бревитал, Суритал, Бензобамил, Гек-
собарбитал (Гексенал), Гексамидин (Примидон).
Барбитуровую кислоту получают путем взаимодействия мало-
нового эфира и мочевины [16].

Схема синтеза
O O

O H2N NH
CH3OH, Na
+ O O
-2CH
3OH
O H2N NH

O O

Реактивы
Диметиловый эфир малоновой кислоты 1,07 г
Мочевина 0,40 г
Кислота НСl (конц.) 1 мл
Метанол 20 мл
Натрий металлический 0,016 г
Вода 50 мл.

Методика синтеза
К раствору 0,016 г (0,0007 моль) натрия в 10 мл абсолютного ме-
тилового спирта при перемешивании прибавляют 0,92 г (0,007 моль)
диметилового эфира малоновой кислоты и кипятят в течение 10 ми-
нут в колбе с обратным холодильником. После этого добавляют го-
рячий раствор 0,40 г (0,007 моль) мочевины в 10 мл абсолютного
29
метилового спирта. При этом реакционная масса превращается в
кашицу, которую нагревают еще 5 ч с обратным холодильником.
После этого реакционную массу выливают в 50 мл воды и подкис-
ляют 1 мл концентрированной HCl. Сначала реакционная масса рас-
творяется, а затем в виде красивых кристаллов осаждается барбиту-
ровая кислота. После перекристаллизации из воды и двухдневной
сушки при 100 °С, выход составляет 0,74 г (86 %). Т.пл 175-179 °С.

Спектральные характеристики
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6), δ, м.д.: 11.12 (c. 2H, NH),
3.46 (c. 2H, CH2).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, DMSO-d6), δ, м.д.: 151.91 (N–C(O)–N)
168.54 (C=O), 39.78 (CH2).
ИК-спектр, ν, см–1: 3386 (NH) 2930 (CH2), 1708 (C=O), 1606
(C=O).

Примечание
Для получения производных барбитуровой кислоты можно при-
менять и обратный путь, а именно: конденсировать диамиды мало-
новой или диалкилмалоновых кислот с диэтилкарбонатом. Реакцию
проводят в жидком аммиаке в присутствии NаОН или амида натрия
в качестве катализаторов конденсации [17]. Также возможно полу-
чение барбитуровой кислоты путем взаимодействия мочевины с ци-
ануксусной кислотой в присутствии этилата натрия [16].

Вопросы:
1. Объясните, почему для проведения реакции циклизации пред-
почтительно использовать эфиры малоновой кислоты, а не саму кис-
лоту?
2. Какие основные меры предосторожности нужно учитывать в
процессе образования барбитуровой кислоты?
3. Сделайте отнесение сигналов карбонильной (С=О) группы в
ИК-спектрах и спектрах ЯМР барбитуровой кислоты.

30
4 Реакции ацетилирования

4.1. Парацетамол
(п-ацетиламинофенол)

Брутто-формула C8H9NO2
Молекулярная масса 151,06 г/моль.

Сведения о препарате
Парацетамол представляет собой порошок белого цвета.
Препарат является широко распространённым центральным не-
наркотическим анальгетиком, обладает довольно слабыми противо-
воспалительными свойствами. Известен под названием
Acetaminophen. Название образовано как сокращение от полного
названия в химической номенклатуре: пара-ацетиламинофенол.
Парацетамол входит в список важнейших лекарственных средств
Всемирной организации здравоохранения, а также в перечень жиз-
ненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов РФ
Наиболее простым и технически доступным является синтез па-
рацетамола из п-аминофенола и уксусного ангидрида [18].

Схема синтеза
O O

H2SO4
HO NH2 + O HO NH
– CH3COOH

Реактивы
п-Аминофенол 1,0 г
Уксусный ангидрид 1,2 мл
Этанол 20 мл
Активированный уголь 0,1 г

Методика синтеза
К взвеси 1 г (0,01 моль) п-аминофенола в 10 мл воды, помещен-
ной в коническую колбу, снабженную мешалкой термометром и хо-

31
лодильником, приливают 1,2 мл (1,21 г, 0,01 моль) уксусного ангид-
рида. Смесь нагревают 15 минут на водяной бане до полного раство-
рения п-аминофенола. Затем содержимое колбы охлаждают, и выде-
лившийся п-ацетиламинофенол отфильтровывают на воронке Бюх-
нера. Осадок промывают 10 мл холодной воды, сушат. Очистку па-
рацетамола производят перекристаллизацией из разбавленного (45
%) этилового спирта (на 1 г продукта – 5 мл воды и 2 мл спирта).
Растворяют полученный продукт в 20 мл этанола, добавляют 0,1 г
активированного угля и доводят до кипения. Затем реакционную
массу отфильтровывают на воронке с обогревом, фильтрат охла-
ждают и отфильтровывают кристаллы п-ацетиламинофенола на во-
ронке Бюхнера. Сушат на фильтровальной бумаге на воздухе. Выход
6,5 г (87 %), Т.пл. 168-169 °С.

Спектральные характеристики
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6), δ, м.д.: 9.66 (c. 1H, NH)
9.14 (c. 1H, OH), 7.35 (д, J=6,8, 2Н, Ph), 6.69 (д, J=6,8, 2Н, Ph), 1.99(c.
3H, CH3).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, DMSO-d6), δ, м.д.: 167.44 (С=О),
153.15 (С-O, Ph), 130.99 (С-N, Ph), 120.91 (2СH, Ph), 114.97 (2СH,
Ph), 23.61 (СН3).
ИК-спектр, ν, см–1: 3326 (ОH) 3165 (NH), 1667 (C=O), 1261 (C-O).

Вопросы:
1. В молекуле п-аминофенола имеются 2 реакционноспособных
нуклеофильных центра. Почему протекает только реакция N-
ацетилирования?
2. Перечислите правила техники безопасности при работе с ук-
сусным ангидридом.
3. Соотнесите приведенные спектральные характеристики со
структурой парацетомола.

4.2. Аспирин
(2-Ацетилоксибензойная кислота)

Брутто-формула С9H8O4.
Молекулярная масса 180,17 г/моль.

32
Сведения о препарате
Ацетилсалициловая кислота (аспирин, 2-ацетилоксибензойная
кислота) – бесцветное кристаллическое вещество в виде игл или пла-
стинок, трудно растворимое в холодной воде, лучше – в горячей во-
де. Хорошо растворяется в спирте, растворах щелочных металлов.
Ацетилсалициловая кислота (салициловый эфир уксусной кисло-
ты) - лекарственное средство, которое оказывает анальгезирующее,
жаропонижающее, противовоспалительное действие. Ацетилсалици-
ловая кислота широко известна под торговой маркой «Аспирин»,
запатентованной фирмой «Байер». Аспирин используется для лече-
ния ряда состояний, включая лихорадку, боль, ревматическую лихо-
радку и воспалительные заболевания, такие как ревматоидный арт-
рит, перикардит и болезнь Кавасаки.
Ацетилсалициловая кислота впервые была синтезирована фран-
цузским учёным Шарлем Фредериком Жераром в 1853 году. Но
впервые образцы ацетилсалициловой кислоты в форме, возможной
для медицинского применения были получены 10 августа 1897 года
Феликсом Хоффманом, работавшим в лабораториях фирмы Bayer
AG. Он стал первым в истории химиком, кому удалось получить
аспирин в химически чистой и стабильной форме. Наряду с Хофф-
маном изобретателем аспирина также называют Артура Айхен-
грюна [19].
Аспирин получают взаимодействием салициловой кислоты и ук-
сусного ангидрида [20].

Схема синтеза
HO O O HO O

H2SO4
OH + O O
– CH3COOH

O
O

Реактивы
Салициловая кислота 1,0 г
Уксусный ангидрид 1,0 мл
Серная кислота 0,05 мл (ρ = 1,83 г/мл)
Толуол 30 мл

33
Методика синтеза
В круглодонную колбу, снабженную холодильником, термомет-
ром и мешалкой, помещают 1,0 г (0,01 моль) салициловой кислоты, 1
мл уксусного ангидрида и 0,05 мл концентрированной серной кисло-
ты. Реакционную смесь нагревают на водяной бане при 60 °С в тече-
ние 1 часа. После этого доводят температуру бани до 90-95 °С и вы-
держивают реакционную массу при этой температуре в течение 1
часа. Затем при перемешивании дают жидкости в колбе остыть. За-
кристаллизовавшуюся ацетилсалициловую кислоту отфильтровыва-
ют и промывают на воронке Бюхнера 25 мл ледяной воды, отжимают
и промывают 30 мл толуола. Выход аспирина составляет 1,14 г (87
%). Т.пл. 135 °С.

Спектральные характеристики
Спектр ЯМР 1H (300 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 8.12 (д. 1Н, Ph), 7,62
(дт. 1Н, Ph), 7,36 (дт. 1Н, Ph), 7.15 (дд. 1Н, Ph), 3.35 (с. 3Н, СН3).
Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 170.06 (СООН), 169.78
(СОО), (С=О), 151.25 (C-O, Ph), 134.90-122.24 (C, Ph), 21.02 (CH3).
ИК-спектр, ν, см–1: 3300-3150 (OH), 1760 (C=O), 1700 (C=O),
1600, 1575 C=C.

Вопросы:
1. Прокомментируйте выбор серной кислоты при проведении ре-
акции ацетилирования. Возможно ли использование других кислот?
2. Какие ацетилирующие реагенты вы знаете?
3. Объясните различия сигналов карбонильных (С=О) групп в
спектрах ЯМР 13С и ИК для ацетильной и карбоксильной групп в
Аспирине.

34
5. Реакции нитрования

5.1. Менидазол
(2-метил-4(5)-нитроимидазол)

Брутто-формула С4H5N3O2.
Молекулярная масса 127,12 г/моль.

Сведения о веществе
2-Метил-4(5)-нитроимидазол представляет собой белый или
светло-желтый порошок без запаха, имеет горький слегка солонова-
тый вкус, известен под названием менидазол. 2-Метил-4(5)-
нитроимидазол легко растворим в разбавленных кислотах и щело-
чах, малорастворим в этаноле, при нагревании растворяется в воде,
стабилен при нормальных температурах и давлениях.
2-Метил-4(5)-нитроимидазол занимает промежуточное звено при
получении лекарственных препаратов. Нитроимидзолы, обладающие
ценными антибиотическими свойствами, действуют на различные
бактерии и грибковые заболевания и применяются в качестве анти-
гельминтных средств. На основе 2-метил-4(5)-нитроимидазола полу-
чают многие лекарственные препараты, такие как тинидазол (Фази-
жин), диметридазол, метронидазол (Клион, Метрогил, Трихо-пол,
Флагил, Эфлоран), орнидазол (Тиберал), секнидазол, сатрани-дазол и
другие средства [21].
Синтез 2-метил-4(5)-нитроимидазола проводится нитрованием 2-
метилимидазола нитратом натрия в сернокислой среде [22].

Схема синтеза
O 2N
N
H2SO4 N
+ NaNO3
N
H N
H

Реактивы
2-метилимидазол 1,04 г
Серная кислота 3,65 мл (ρ = 1,82 г/мл)
Нитрат натрия 2,94 г
Аммиак 15 мл (25 %-ный раствор)

35
Методика синтеза
В трехгорлую колбу, объемом 100 мл, снабженную мешалкой и
термометром, загружают 1,04 г (0,015 моль) 2-метилимидазола и
3,65 мл (6,65 г) 92 %-ной серной кислоты. Температуру смеси дово-
дят до 145 °С при постоянном перемешивании, после чего неболь-
шими порциями добавляют 2,94 г (0,035 моль) нитрата натрия. Син-
тез ведут в течение 6 часов при поддержании постоянной температу-
ры. Нейтрализацию раствора ведут 25 %-ным раствором водного
аммиака при охлаждении до 5-10 °С, рН раствора доводят до 10, по-
сле чего выпавший осадок 2-метил-4(5)-нитроимидазола отфильтро-
вывают. Очистка продукта достигается перекристаллизацией из во-
ды. Осадок отфильтровывают, получают целевой продукт массой
1,43 г (75 %). Т.пл. 306-310 °С.

Спектральные характеристики
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, DMSO- d6), δ, м.д.: 8.18 (c. 1H, NH),
6.50 (c. 1H, CH), 2.31 (c. 3H, CH3).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, DMSO-d6), δ, м.д.: 146.82 (С-NO2),
144.78 (С–N–C), 119.09 (CH), 13.76 (CH3).
ИК-спектр, ν, см–1: 3181 (NH), 2884 (СН3) 1572, 1537 (С-NO2),
1370, 1381 (С-N-C).

Вопросы:
1. Какие нитрующие реагенты вы знаете?
2. Какие основные меры осторожности нужно учесть при прове-
дении реакций нитрования 2-метилимидазола?
3. Соотнесите химические сдвиги спектров ЯМР 1H и 13С и по-
лос поглощения ИК-спектров со структурой 2-метил-4(5)-
нитроимидазола.

36
6. Реакции восстановления

6.1. Анестезин
(4-аминобензойной кислоты этиловый эфир)

Брутто-формула С9H11NO2.
Молекулярная масса 165,21 г/моль.

Сведения о препарате
Анестезин – белый кристаллический порошок без запаха, слабо-
горького вкуса, вызывающий на языке скоропроходящее чувство
анемии. Легко растворим в спирте, эфире, хлороформе, жирах и
жирных маслах, очень мало растворим в воде, трудно растворим в
разведенной соляной кислоте. Обладает сильным и продолжитель-
ным анестезирующим действием, малотоксичен, не оказывает по-
бочного влияния. Может встречаться под названиями этилбензоат,
анасталгин, бензокаин и др.
Анестезин получают восстановлением этилового эфира п-
нитробензойной кислоты [18].

Схема синтеза
NO2 NH2

NH4Cl
4 + 9 Fe + 3 Fe3O4
4 H 2O

O O O O

Реактивы
Железо (порошок) 1,5 г
Хлористый аммоний 0,15 г
Этиловый эфир п-нитробензойной кислоты 1,3 г
Карбонат натрия 1,0 г
Изопропиловый спирт 30 мл
Активированный уголь 0,05 г
Гидросульфит натрия 0,05 г
37
Методика синтеза
В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и об-
ратным холодильником, загружают 1,5 г железного порошка, 20 мл
воды и 0,15 г хлористого аммония. Реакционную массу нагревают до
95–97 °С и порциями в течение 20 минут добавляют 1,3 г (0,01 моль)
измельченного этилового эфира п-нитробензойной кислоты, под-
держивая температуру в реакционной массе 98-102 °С. Затем смесь
выдерживают при перемешивании на кипящей водяной бане в тече-
ние 1,5 часов. Реакционную массу охлаждают до 40-45 °С и добав-
ляют 1,0 г карбоната натрия, перемешивают. Далее массу охлаждают
до 5-10 °С, отстаивают без перемешивания 10-15 минут, твердую
часть раствора аккуратно фильтруют, стараясь не взмучивать осадок
в колбе. Из твердой смеси анестезин экстрагируют 30 мл изопропи-
лового спирта при температуре 65-70 °С при перемешивании 15 ми-
нут. Полученный раствор анестезина обрабатывают 0,05 г активиро-
ванного угля и 0,05 г дитионита натрия (гидросульфита натрия), пе-
ремешивают 15 минут при 65-70 °С и отфильтровывают от угля в
горячем виде. В фильтрате контролируют величину рН (5-5,5), при
необходимости добавляют по каплям концентрированную соляную
кислоту. Горячий раствор при перемешивании палочкой разбавляют
небольшими порциями горячей воды (65-70 °С) до начала помутне-
ния и кристаллизуют технический анестезин при температуре 5-7 °С.
Осадок отфильтровывают, тщательно промывают водой. Выход про-
дукта составляет 1,1 г (97 %). Т.пл. 89-91,5 °С.

Спектральные характеристики
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6), δ, м.д.: 7.62 (д, J= 8,8 Гц,
2H, Ph), 6.55 (д, J= 8,4 Гц, 2H, Ph), 5.96 (с, 2H, NH2), 4.18 (к, J= 8,8
Гц, 2H, СН2), 4.18 (к. J= 8,8 Гц, 2H, СН2), 1.26 (т. J= 7,2 Гц, 3H, СН3).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, DMSO-d6), δ, м.д.: 166.48 (C=O),
154.00 (С-N, Ph), 131.63 (Ph) 116.55 (Cипсо (Ph)), 113.21 (Ph), 60.11
(CH2), 14.97(СН3).
ИК-спектр, ν, см–1: 3343, 3224 (NH2) 2980 (CH3),1692 (C=O) 1276
(C–O–C).

Примечание
Для получения фармакопейного анестезина 1,1 г синтезированно-
го технического анестезина растворяют в 10 мл изопропилового

38
спирта при 75–80 °С, осветляют 0,1 г активированного угля и 0,01 г
гидросульфита натрия. Массу фильтруют в горячем виде, фильтрат
охлаждают на ледяной бане с солью до 0-5 °С и кристаллизуют ане-
стезин в течение 1 часа. Анестезин отфильтровывают, промывают
охлажденным до 0-5 °С 10 мл водного изопропилового спирта, затем
промывают 10 мл дистиллированной водой и сушат при 40-50 °С.
Выход составляет 0,98 г (89,5 %).

Вопросы:
1. В чем заключается роль железного порошка при синтезе ане-
стезина. Можно ли его заменить на другие реагенты? Ответ аргумен-
тируйте.
2. Какие качественные реакции можно провести для идентифика-
ции анестезина?
3. Сделайте отнесение сигналов протонов и ароматических угле-
родов в спектрах ЯМР анестезина и объясните их природу.

39
7. Реакции переэтерификации

7.1. Новокаин
(2-(диэтиламино)-этил-4-аминобензоат)

Брутто-формула С13H20N2O2.
Молекулярная масса 236,35 г/моль.

Сведения о препарате
Вещество представляет собой белый порошок без запаха, хорошо
растворимый в воде, спирте.
Новокаин (гидрохлорид диметиламиноэтилового эфира п-
аминобензойной кислоты) является анестетиком с умеренной актив-
ностью. Вещество входит в перечень жизненно необходимых и важ-
нейших лекарственных препаратов. Впервые новокаин был синтези-
рован в 1898 году немецким химиком Альфредом Эйнхорном. Ис-
пользовался он для замены распространенного в то время анестетика
кокаина.
Новокаин получают реакцией переэтерификации этилового эфи-
ра п-аминобензойной кислоты β-диэтиламиноэтанолом в присут-
ствии алкоголята натрия [23].

Схема синтеза
NH2 NH2

C2H5ONa
+ N
-C
2H5OH
HO

N
O O O O

Реактивы
β-Диэтиламиноэтанол 1,6 г
п-Аминобензойная кислота 1,07 г
Натрий металлический 0,001 г
Кислота НСl (конц.) 1,0 мл
Гидроксид натрия Раствор 20 %-ный
Изопропиловый спирт 10 мл
40
Методика синтеза
В коническую колбу Вюрца помещают 1,6 г (0,01 моль) 95 % β-
диэтиламиноэтанола и 1,07 г (0,01 моль) п-аминобензойной кислоты.
Смесь нагревают в вакууме (40 мм) до 70-80 °С. При этой темпера-
туре отгоняют примерно 0,2 г β-диэтиламиноэтанола и прибавляют к
реакционной массе алкоголят натрия, приготовленный из 0,001 г
натрия и 0,05 г β-диэтиламиноэтанола. Наблюдается энергичное
протекание реакции с выделением этилового спирта, который быст-
ро отгоняют. Температура реакционной массы поднимается до 90-
100 °С и остаточное давление повышается до 100 мм. Через 30 минут
скорость реакции падает, остаточное давление снижается до 60-70
мм. Отгоняют избыточный β-диэтиламиноэтанол при 115-120 °С (40-
50 мм). К остатку прибавляют 15 мл воды и 1 мл концентрированной
соляной кислоты (рН 3,0-3,5), затем нейтрализуют 20 %-ным раство-
ром едкого натра до рН 5,5-6,0, прибавляют 2 г гидросульфита
натрия и 0,2 г угля, перемешивают 30 минут и фильтруют. К охла-
жденному раствору при перемешивании приливают 20 %-ного рас-
твора едкого натра до рН 9,5-10,0. Выделившееся основание филь-
труют, промывают водой и перекристаллизуют из 10 мл изопропи-
лового спирта. Выход 1,38 г (59 %). Т.пл. 154-156 °С.

Примечание
В качестве лекарственного средства используется гидрохлорид β-
диэтилового эфира п-аминобензойной кислоты. Для получения соли
1,38 г β-диэтилового эфира п-аминобензойной кислоты растворяют в
15 мл 17 % соляной кислоте. Полученный раствор должен иметь рН
5,5-6,0. В раствор добавляют при 60-65 °С 0,004 г гидросульфита и
0,01 г угля, перемешивают 20 минут и фильтруют. К фильтрату при
45 °С и перемешивании прибавляют 3 мл насыщенного раствора
хлористого натрия и охлаждают до 10-12 °С. Выпавший гидрохло-
рид β-диэтилового эфира п-аминобензойной кислоты отфильтровы-
вают, растворяют в 20 мл воды, водный раствор перемешивают при
60 °С с 0,003 г гидросульфита 0,03 г угля и фильтруют. К раствору
прибавляют 10 мл изопропилового спирта и охлаждают при 0-2 °С в
течение 7-8 ч. Выпавший осадок фильтруют, промывают 20 мл изо-
пропилового спирта и сушат. Выход составляет 0,98 г (42 %).
Возможно получение новокаина взаимодействием хлорангидрида
п-нитробензойной кислоты с β-диэтиламиноэтанолом с последую-

41
щей обработкой сернистым аммонием или железом в кислой среде
[18]. Также новокаин получают прямой этерификацией п-
аминобензойной кислоты β-диэтиламиноэтанолом в кислой среде
[18].

Спектральные характеристики
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 7.74 (д, J= 8,4 Гц, 2H,
Ph), 6.49 (д, J= 8,8 Гц, 2H, Ph), 4.41 (с, 2H, NH2), 4.24 (т, J= 8,8 Гц,
2H, СН2), 4.18 (т. J= 6 Гц, 2H, СН2), 2.72 (т. J= 6 Гц, 2H, СН2), 2.51 (к.
J= 7,2 Гц, 2H, СН2), 0.95 (т. J= 7,2 Гц, 3H, СН3).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 166.81 (C=O), 151.57
(С-N, Ph), 131.54 (Ph) 118.82 (Cипсо (Ph)), 113.54 (Ph), 62.71 (CH2),
47.67 (CH2), 51.03 (CH2), 11.95 (СН3).
ИК спектр, ν, см–1: 3348, 3318, 3208 (NH2), 2981 (CH3), 1684
(C=O), 1280 (C–O–C).

Вопросы:
1. Как абсолютизируют растворитель для данного процесса?
2. Приведите основные правила безопасности при работе с обо-
рудованием, работающим при пониженном давлении.
3. Сделайте отнесение сигналов протонов и ароматических угле-
родов в спектрах ЯМР новокаина и объясните их природу.

42
8. Экстракция биологически активных соединений

8.1. Бетулин
(Луп-20(29)-ен-3,28-диол)

Брутто-формула С30H50O2.
Молекулярная масса 442,80 г/моль.

Сведения о веществе
Бетулин представляет собой бесцветные кристаллы, не раствори-
мые в воде, сравнительно хорошо растворимые в кипящем этаноле,
хлороформе и бензоле. Бетулин был открыт Т.Е. Ловицем в березо-
вой воде и березовом дегте. В природе находится в коре березы. Со-
держание бетулина в коре зависит от вида березы, местности, сезона
сбора коры и составляет в среднем 10-40 %. Бетулин обладает широ-
ким спектром биологической активности, является предшественни-
ком соединений с ценными фармакологическими свойствами. Бету-
лин и его производные обладают гепатопротекорным, желчегонным,
антилитогенным, антиоксидантным, проивовос-палительным, про-
тивоопухолевым, гипохолестеринемическим, противовирусным, им-
муномодуляторным, гиполипидемическим, антигипоксантным, га-
стропротекторным, нейропротекторным, антисептическим, антиму-
тагенным.
Бетулин и его производные используют в косметической про-
мышленности с целью восстановления упругости кожи, оказывают
омолжаивающее и солнцезащитное действие. У бетулина выражена
противовирусная активность, особенно в отношении вируса герпеса,
доказана его противомеланомная активность.
Бетулин выделяют экстракцией из коры березы [24].

43
Структурная формула бетулина
29

20
30 21
19

12 18 22
11 13 OH
25 26 17
1 28
9 14
16
2
10 8 15

3 5 27
4 7
HO
6

24 23

Реактивы
Березовая кора 23 г
Бензол 180 мл
Изопропиловый спирт 20 мл

Методика выделения
Кипятят 23 г измельченной коры в 110 мл бензола с обратным
холодильником в течение 8 ч, после чего горячий раствор деканти-
руют. В оставшуюся кору добавляют еще 70 мл бензола, кипятят 1 ч,
и горячий раствор снова декантируют. Выпавший из бензола осадок
отфильтровывают, сушат и получают 3,47 г бетулина-сырца. После
перекристаллизации в 20 мл изопропилового спирта получают 2,5 г
бетулина (т. пл. 260-262 °С). Выход бетулина на исходную кору со-
ставляет 11 %.

Спектральные характеристики
ИК спектр, ν, см–1: 3383 (OH), 3070 (=CH2), 2983 (CH3), 2953,
2872 (С-Н); 1698, 1636 (C=C), 1458, 1391 (С-Н).
ЯМР спектр (400 МГц, 100 МГц, CDCl3) описан в таблице 2 [25].

Таблица 2
Химические сдвиги бетулина в спектрах ЯМР
Положение 1
H NМR, δ, м.д.: С NМR, δ, м.д.:
13

1 1.67, 0.88 (м) 38.9 (т)


2 1.62 (ддд) 27.1 (т)
3 3.13 (тт) 78.9 (д)
44
Продолжение табл. 2
4 — 38.9 (c)
5 0.69 (м) 54.6 (д)
6 1.48, 1.32 (дд) 19.6 (т)
7 1.38 (м) 35.2 (т)
8 — 40.3 (c)
9 1.29(т) 52.0 (д)
10 — 38.2 (c)
11 1.40, 1.19(дд) 19.6 (т)
12 1.62, 1.07(дд) 26.9 (т)
13 1.62 36.6 (д)
14 — 42.5 (c)
15 1.71, 1.09 (дд) 27.0 (т)
16 1.91, 1.24 (тт) 29.6 (т)
17 — 48.1 (c)
18 1.62 (м) 47.7 (д)
19 2.30 (дт) 47.6 (д)
20 — 157.4 (c)
21 1.95, 1.40 (м) 30.0 (т)
22 1.86, 1.12(м) 34.0 (т)
23 0.96 (c) 28.7 (q)
24 0.76 (c) 15.5 (q)
25 0.81 (c) 17.0 (q)
26 1.07 (c) 17.0 (q)
27 0.98 (c) 14.8 (q)
28 3.25, 3.27 (дд) 60.3 (т)
29 5.53, 5.56 (дд) 109.6 (т)
30 1.68 (c) 19.1 (q)

Примечание
Возможно выделение бетулина из неизмельченной коры березы
экстракцией изопропиловым спиртом при 90 °С и давлении 17 атм.
Выход составляет 35 % [24].

Вопросы:
1. Выделите наиболее реакционноспособные группы в бетулине.
Приведите примеры возможных реакций в этих центрах.
2. Перечислите требования, предъявляемые к экстрагентам для
извлечения бетулина из бересты. Ответ аргументируйте.
3. Соотнесите полосы поглощения в ИК-спектрах со структурой
бетулина.

45
Литература

1. ГОСТ 12.1.007-76. ССБТ. Вредные вещества. Классификация и


общие требования безопасности. Введ. с 01.01.77. М.: Изд-во стан-
дартов, 1976. 7 c.
2. Гордон А., Форд Ф. Спутник химика: Пер. с англ. – М.: Мир,
1976. 541 с.
3. Пат. 491619, СССР, М. Кл. С 07с 127/00, С 07с 49/12. Способ
получения 2,4,6,8-Тетраметил-2,4,6,8-тетраазабицикло-(3,3,0)-
октандиона-3,7 / Новиков С.С.; заявители Институт органической
химии АН СССР им. Н. Д. Зелинского, Московский салициловый
завод. – опубл. 15.11.1975, Бюл. № 42. – 2 с.
4. Бакибаев А.А. Методы синтеза азотсодержащих гетероциклов с
использованием мочевин и родственных соединений / А.А. Бакиба-
ев, А.Ю. Яговкин, С.Н. Вострецов // Успехи химии. – 1998. – Т. 67. –
№4. – С. 333 – 353.
5. Шушпанова Т.В. Терапия оригинальным антиконвульсантом
галодифом влияет на свойства бензодиазепиновых рецепторов тром-
боцитов и уровни нейроактивных стероидных гормонов у больных
алкоголизмом. /Т.В. Шушпанова, В.Я. Семке, Т.П. Новожеева, Н.А.
Бохан // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2013. – №2
(77). – C. 73–78.
6. А. с. 510890 СССР, кл. С 07 С 127/19. Способ получения дифе-
нилметилмочевин / А. А. Бакибаев, Л. Г. Тигнибидина, А. Г. Печен-
кин, В. Д. Филимонов (СССР). – № 1407842; заявлено 17.07.85; не-
публикуемое.
7. Куксёнок В.Ю. Синтез производных мочевин, содержащих
бензгидрильные и уреидные фармакофоры: Первый пример получе-
ния энантиомерно обогащённых формпрепарата Галодиф: дис. канд.
хим. наук. Томск, 2016. 174 л.
8. Гриценко А.Н. Синтезы в ряду фентиазина / А.Н. Гриценко,
З.И. Ермакова, С.В. Журавлев // Химико-фармацевтический журнал.
- 1971. – № 7. – с. 10–14.
9. Илларионова Е. А., Сыроватский И. П. Химико-
токсикологический анализ лекарственных средств из группы нейро-
лептиков: учеб. пособие. Иркутск: ИГМУ, 2016. 31 с.
10. Пат. № 2664801 Российская Федерация, МПК C07D 279/20.
Способ получения фенотиазина / Ляпунова М.В., Бакибаев А.А.,

46
Мальков В.С.; заявитель и патентообладатель Федеральное государ-
ственное автономное образовательное учреждение высшего образо-
вания «Национальный исследовательский Томский государственный
университет» (ТГУ, НИ ТГУ), Общество с ограниченной ответ-
ственностью «Инжиниринговый химико-технологический центр». –
опубл. 16.04.2018., Бюл. №11. – 4 с.
11. Бакибаев А.А., Мамаева Е.А., Яновский В.А., и др. Препара-
тивные методы синтеза азотсодержащих соединений на основе мо-
чевин. Томск: Аграф-Пресс, 2007. 164 с.
12. Petersen H. Synthesis of Ureas by a-Ureudoalkylation / H. Pe-
tersen // Synthesis. – 1973. – Vol. 5. – P. 243 – 292.
13. Hunt P.A. Iodocyclisation of allyl- amidines and –ureas / P.A.
Hunt, C. May, C.J. Moody // Tetrahedron Letters. – 1988. – Vol. 29. – P.
3001 – 3002.
14. McCombi S.W. Cyclofunctionalisation reactions of epoxyalcohol
derivatives. 3. Cyclisationacyl migration of n-benzoylcarbamates to ste-
reodefined oxazolidinones. A new, diastereospecific route to thiampheni-
col / S.W. McCombi., T.L. Nagabhushan // Tetrahedron Letters. – 1987. –
Vol. 28. – P. 5395 – 5398.
15. Pat. CN 102010372A, C07D 233/88. Method for synthesizing al-
lantoin by catalysis of phosphorous acid / Li J., Wu J., Wen H., Zhang
M.; Tianjin Vocational Institute. – 13.04.2011. – 6 p.
16. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической
химии. – М.: Химия,1968. 944 с.
17. Shimo K. A new barbituric acid synthesis in liquid ammonia-alkali
hydroxide. Condensation of Malonamide derivatives with ethyl carbonate
/ K. Shimo, S. Wakamatsu // Journal of Organic Chemistry. – 1959. –
Vol. 24. – Issue 1. – P. 19 – 21.
18. Хайрутдинов Ф.Г., Ахтямова З.Г., Головин В.В. и др. Синтез
лекарственных веществ: учебно-методическое пособие. Казань: Изд-
во КНИТУ, 2014. 136 с.
19. Mahdi J. The historical analysis of aspirin discovery, its relation to
the willow tree and antiproliferative and anticancer potential / J. Mahdi,
A. Mahdi, A. Mahdi, I. Bowen // Cell proliferation. – 2006. – Vol. 39. –
Issue 2. – P. 147 – 155.
20. Гитис С.С., Глаз А.И., Иванов А.В. Практикум по органиче-
ской химии: учеб. пособие. М.: Высшая школа, 1991. 303 с.

47
21. Падейская Е.Н. Препараты группы 5-нитроимидазола для ле-
чения анаэробных и протозойных инфекий. / Е.Н. Падейская // Ин-
фекции и антимикробная терапия. − 2000. – Т.2, №4. – С. 4−7.
22. Пат. 2526125 C1, МПК С07D233/92. Способ нитрования 2-
метилимидазола / Ляпунова М.В., Мальков В.С., Селихова Н.Ю.;
заявитель и патентообладатель Федеральное государственное авто-
номное образовательное учреждение высшего образования «Нацио-
нальный исследовательский Томский государственный университет»
(ТГУ). − опубл. 20.07.2014, Бюл. №20. – 6 с.
23. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-
фармацевтические препараты. М.: Медицина. – 1971. – 326 с.
24. Лаев С.С., Салахутдинов Н.Ф. Препаративная химия терпе-
ноидов: в 5 ч. Ч. 3. Тритерпеноиды: лупелол, бутелин. бетулиновая
кислота, олеаноловая кислота, мороновая кислота, урсоловая кисло-
та, глицерретовая кислота, босвеллиевая кислота / С.С. Лаев, Н.Ф.
Салахутдинова. – Рос. Акад. Наук, Сиб. отделение, Новосибирский
институт органической химии. – академиздат, 2016. 368 с.
25. Deeb K.S. Phytochemical and pharmacological studies of may-
tenus forsskaoliana / K.S. Deeb, R.A. Al-Haidari, J.S. Mossa, A.A.
Kadriya, S.E. Deeb, R.A. Al-Haidari, J.S. Mossa A. Ateya // Saudi Phar-
maceutical Journal. – 2003. – Vol.11. – Issue 4. – P. 184 – 191.

48
Учебное издание

А.А. Бакибаев, М.В. Ляпунова, В.С. Мальков,


С.Ю. Паньшина, В.Р. Кущербаева

СИНТЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ


И ЛЕКАРСТВЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Учебное пособие

Издание подготовлено в авторской редакции

Дизайн обложки Л.Д. Кривцовой

Подписано к печати 13.05.2019 г. Формат 60×841/16.


Бумага для офисной техники. Гарнитура Times.
Печ. л. 3,1. Усл. печ. л. 2,9.
Тираж 50 экз. Заказ № 3781.

Отпечатано на оборудовании
Издательского Дома
Томского государственного университета
634050, г. Томск, пр. Ленина, 36
Тел. 8+(382-2)–52-98-49
Сайт: http://publish.tsu.ru
E-mail: rio.tsu@mail.ru