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LES LYMPHOCYTES

I) INTRODUCTION
Les réponses immunitaires sont caractérisées par leur spécificité pour l’antigène qui les a
induites. Cette spécificité est complètement assurée par les cellules lymphoïdes (lymphocytes,
lymphoblastes, plasmocytes) dont on distingue deux familles principales : les cellules B, qui
produisent les anticorps et les cellules T, qui assurent l’immunité à médiation cellulaire et
jouent un rôle dans la régulation des réponses immunitaires.
La différenciation des lymphocytes au contact de l’antigène qui les amène de l’état quiescent
au plasmocyte producteur de grandes quantités d’anticorps ou à la cellule T cytotoxique
productrice de lymphokines, nécessite cependant la présence de diverses cellules accessoires
non lymphoïdes au premier rang desquelles se situent les macrophages.
L’implication des cellules lymphoïdes dans l’immunité fut soupçonnée dès que des expériences ont montré que
des suspensions de lymphocytes étaient capables de rétablir, chez un animal irradié, la capacité de produire ou
de développer une réponse immunitaire (production d’anticorps, développement d’une hypersensibilité retardée,
rejet de greffe). Inversement, l’appauvrissement en lymphocytes provoqué par l’injection de sérum anti-
lymphocytaire (SAL) ou la canulation du canal thoracique, induit une suppression intense des réponses
immunitaires. Le développement de nombreuses techniques in vitro, telles que la technique des plages
d’hémolyse, la culture mixte de lymphocytes ou la lymphocytotoxicité, a permis de démontrer directement le rôle
essentiel des lymphocytes dans l’immunité spécifique.
La mise en évidence par immunofluorescence d’anticorps dans les plasmocytes a permis d’attribuer à ces
cellules la fonction de production des anticorps qui ne leur est d’ailleurs pas exclusive puisque certains
lymphocytes B peuvent aussi synthétiser des anticorps.

II) DISTRIBUTION
Il s’agit de cellules ubiquitaires réparties dans tout l’organisme, mais se concentrant plus
particulièrement dans certains organes lymphoïdes :
Soit centraux : thymus et moelle osseuse (chez les mammifères) ou thymus et bourse de
Fabricius : BF (chez les oiseaux).
Soit périphérique : rate, ganglions et amas lymphoïdes des muqueuses.
Les lymphocytes existent également dans le sang circulant et la lymphe ainsi que disséminés
dans le tissu conjonctif. Ils représentent 20 à 30%, soit 1500 à 4000/L, des leucocytes du
sang. On parle de lymphopénie pour un chiffre inférieur à 1500/L, et de lymphocytose pour
un chiffre supérieur à 5000/L chez l’adulte. Les lymphocytes sanguins ne représentent
qu’une faible partie du pool corporel, estimé à 2.1012 chez l’adulte, soit environ 1% de la
masse totale de l’organisme.
Ces cellules lymphoïdes se distinguent d’après leur aspect en lymphocytes et plasmocytes et
selon leur fonction en lymphocytes T, B et NK.

III) MORPHOLOGIE
III-1) Microscopie optique
En microscopie optique, après coloration de type MAY-GRÜNEWALD-GIEMSA, on
distingue selon la morphologie, et plus particulièrement la taille et à un moindre degré le
contenu cytoplasmique, des petits et des grands lymphocytes.5 m).

III-1-1) Les petits lymphocytes


Il s’agit de petites cellules de 6 à 9 m de diamètre pour un volume de 2 à 300 3, présentant
un rapport nucléocytoplasmique élevé avec peu d’organites cytoplasmiques. Le noyau qui
occupe les neuf dixième de la cellule, est dense avec un nucléole peu visible. Avec une

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chromatine sombre, condensée, signe de faible activité transcriptionnelle, corroborée par
l’absence de réticulum endoplasmique rugueux endoplasmique dans la mince couronne
cytoplasmique.

III-1-2) Les grand lymphocytes granuleux.


Les grands lymphocytes sont souvent granuleux d’où leur dénomination « Large Granular
Lymphocytes ou LGL ». Ce sont des cellules de 9 à 15 m de diamètre pour un volume de 3 à
900 3. Leur noyau est central ou légèrement excentré, un peu plus foncé que celui des petits
lymphocytes, entouré totalement d’une mince couronne cytoplasmique. La chromatine est en
motte et les nucléoles peu visibles. Dans le cytoplasme basophile on observe, outre un corps
de GALL, quelques granulations azurophiles (une à six), qui expliquent le nom donné à ces
lymphocytes. Ces LGL sont des cellules douées de propriétés cytotoxiques, et regroupent les
lymphocytes T cytotoxiques (CTL) et les cellules NK (« Natural Killer cells »)

III-1-3) Les lymphoblastes


Les lymphoblastes sont des cellules activées, précurseurs des lymphocytes matures et ne
s’observent qu’après stimulation par leur antigène spécifique in vivo, ou par des mitogènes in
vitro. Ce sont de grandes cellules de 15 à 20 m de diamètre dont le cytoplasme plus
important que celui des lymphocytes est basophile à renforcement périphérique, riche en
ribosomes (ARN) temoins d’une intense activité de synthèse. Le noyau ovalaire, arrondi,
réniforme, contient peu d’hétérochromatine mais un large nucléole y est bien visible. La
cellule se divise alors avec deux à quatre cycles cellulaires par jour pendant trois à cinq jours.
Le lymphocyte d’origine peut ainsi donner naissance rapidement à un millier de cellules filles.

III-1-4) Les plasmocytes


Les plasmocytes (12 à 14 m) ont une forme ovoïde, avec un noyau ovale situé dans la partie
étroite du cytoplasme, contenant de la chromatine en rayon de roue. Le cytoplasme est très
riche en ergastoplasme (réticulum endoplasmique rugueux) et mitochondries. Les
plasmocytes représentent la forme la plus différenciée des lymphocytes B pour la sécrétion
d’immunoglobulines.

III-2) Microscopie à contraste de phase


La microscopie à contraste de phase permet d’étudier les mouvements des cellules. Contrairement aux
cellules phagocytaires (polynucléaires neutrophiles et macrophages), les lymphocytes ne s’étalent pas
et restent sphériques. Le corps de GALL est plus visible ainsi que les mitochondries. Ce sont des
cellules qui sont capables d’adhérer à d’autres cellules par le jeu des molécules d’adhésion ou
adhésines. Elles sont douées de la capacité de ramper autour d’autres cellules (péripolèse) voire de
pénétrer à l’intérieur en créant des brèches (empolèse). Ces propriétés leur permettent de pouvoir
circuler constamment entre les compartiments sanguins et tissulaires par diapédèse. Lors de ces
passages le lymphocytes prend un aspect de miroir à manche constitué par une expansion
cytoplasmique que l’on nomme l’uropode.

III-3) Microscopie électronique


La microscopie électronique confirme la pauvreté en organites intracellulaires des
lymphocytes. Elle montre l’existence de nucléoles qui ne sont pas visibles en microscopie
optique, mais n’explique pas les corps de GALL. Les LGL présentent un noyau clair, encoché
au centre avec le plus souvent deux nucléoles. Leur appareil de Golgi est petit et le corps de
GALL apparaît comme une structure ronde, avec un centre gris et une couronne plus dense
riche en lipides. Les ribosomes et les polysomes y sont peu nombreux.

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Quant aux petits lymphocytes, ils apparaissent encore plus pauvres en organites
intracellulaires.
Enfin, l’utilisation de la microscopie électronique à balayage ne permet pas plus que les autres
techniques de différencier les lymphocytes T des lymphocytes B. les lymphocytes sont
incapables d’ingérer des particules (phagocytose). Ils sont par contre capables d’endocyter des
substances solubles (pinocytose).

IV) SOUS-POPULATIONS DE LYMPHOCYTES


La morphologie des lymphocytes ne permet pas de préjuger de leurs fonctions sauf pour les
plasmocytes qui sont des cellules lymphoïdes sécrétant les anticorps. Pour identifier les
différentes populations et sous-populations de lymphocytes, il faut faire appel à des propirétés
qui leur sont propres et surtout à des marqueurs de surface particuliers.
Les lymphocytes portent, sur leur membrane cytoplasmique, soit des antigènes (Ag)
ubiquitaires tels que les antigènes du complexe majeur d’histocompatibilité (Ag du CMH),
soit des Ag de différenciation présents sur toutes ou seulement certaines cellules lymphoïdes,
mais qui parfois peuvent se retrouver sur des cellules non lymphoïdes. C’est certains de ces
Ag qui permettent de définir des sous-populations de lymphocytes. Pour identifier ces Ag de
surface (Ag membranaires), on utilise des anticorps (Ac) spécifiques, soit dans des tests de
cytotoxicité en présence de complément (tests au bleu trypan ou à l’éosine qui colorent les
cellules mortes, ou test utilisant des cellules cibles marquées au préalable avec le chrome 51),
soit, surtout, dans des méthodes d’immunomarquage de membrane associées à la cytométrie
en flux.
On peut obtenir des Ac contre des Ag de surface des lymphocytes, en immunisant par
exemple des souris avec des lymphocytes humains, puis en absorbant les antisérums obtenus
avec des cellules ne possédant pas l’Ag que l’on veut détecter. Actuellement, on fait
essentiellement appel aux Ac monoclonaux produits par les hybridomes. Ces Ac
monoclonaux (initialement deux pricipales séries : série OKT des laboratoires Ortho et Leu
des laboratoires Becton-Dickinson), d’abord produits chez la souris puis chez d’autres
espèces, ont permis de classer les Ag membranaires des cellules du sang de l’homme en
« clusters » ou « groupes de différenciation » (CD). Les Ac de chaque groupe reconnaissent,
soit un même épitope, soit des épitopes différents sur une même molécule de surface des
leucocytes, des plaquettes, des GR ou même d’autres cellules.
Les lymphocytes ont d’abord été séparés en 3 grandes populations : les lymphocytes T, B et
nuls. Ces derniers correspondent aux lymphocytes K et aux cellules NK et LAK qui
représentent le même type cellulaire dans des états fonctionnels particuliers. Ils sont dits nuls,
car n’exprimant aucun des principaux marqueurs de surface des T ou des B. seuls les
lymphocytes T et B portent à leur surface des récepteurs pour les Ag avec lesquels ils sont
appelés à réagir: TcR pour les T et BcR pour les B.

II-4) ORIGINE DES PRECURSEURS DES LYMPHOCYTES


Les précurseurs des lymphocytes T, B et NK se trouvent dans le foie fœtal ou la moelle
osseuse de l’adulte. Ces deux organes, en plus d’autres fonctions, se comportent comme des
organes lymphoïdes centraux, source de précurseurs lymphocytaires mais aussi siège de
différenciation des lymphocytes B.
La moelle osseuse (M.O.) est un organe richement vascularisé, ce qui autorise la circulation
des cellules. Le sang pénètre dans l’os par une artère afférente qui se divise en vaisseaux de
plus en plus fins (réseau capillaire) prolongés par des sinus. Le sang quitte la moelle par des
veines qui émergent de l’os. Il n’y a pas de circulation lymphatique. Un stroma conjonctif
assure le miroenvironnement cellulaire nécessaire à la multiplication et à la différenciation
des lignées cellulaires. Ce tissu est formé de fibres conjonctives (tissu de soutien), de cellules

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réticulaires (synthèse des fibres de réticuline partiellement constituées par du collagène), de
macrophages, d’adipocytes et de terminaisons nerveuses.
Dans la M.O., les cellules souches donnent des cellules pro-B et pro-T qui se différencieront
irréversiblement dans les organes lymphoïdes centraux (bourse de Fabricius ou moelle
osseuse pour les B et thymus pour les T), puis colonisent ensuite les organes lymphoïdes
périphériques (rate, ganglions, tissu lymphoïde diffus). Les cellules NK se différencient en
grandes majorité dans la M.O. et très minoritairement (0,1%) dans le thymus. Il est à noter
qu’au début de la gestation, l’organe hématopoïétique essentiel est le foie fœtal. Puis l’activité
hématopoïétique de celui-ci régresse tandis que celle de la M.O. augmente

VI) LES LYMPHOCYTES T


Les lymphocytes T représentent environ 70% des lymphocytes sanguins, soit 1100 à 1700/L
chez l’adulte.
Le marqueur pan-T utilisé en cytométrie en flux pour numérer les lymphocytes T est le
marqueur CD3, molécule de signalisation étroitement et obligatoirement associée au TcR.
Chaque lymhocyte T est porteur d’un TcR unique qui est le résultat de l’association covalente,
par un pont disulfure, de deux chaînes. Pour 95% des lymphocytes T sanguins périphériques,
il s’agit de chaînes  et . Une infime minorité, moins de 5%, de lymphocytes T est porteuse
d’un deuxième type de TcR constitué de deux chaînes  et .
Le lymphocyte T est la cellule qui supporte l’immunité à médiation cellulaire. Le lymphocyte
T a un rôle fondamental dans la réponse immunitaire : il l’exerce à deux niveau, lors :
 De la reconnaissance de la majorité des antigènes exogènes, dits thymodépendants,
 De la phase effectrice. Dans la réponse immunitaire adaptative, celle-ci est dirigée
contre des antigènes de localisation intracellulaire, qui pour certains, sont capables,
même après phagocytose, de résister aux mécanismes de destruction des cellules qui
les ont ingérés.
A ce titre les lymphocytes T sont impliqués dans :
o La réponse immunitaire cellulaire vis-à-vis d’agents bactériens ou viraux,
o Le rejet des greffes
o Le rejet des tumeurs,
o Les réactions d’hypersensibilité.
A la différence du lymphocyte B, support de l’immunité humorale, qui est capable de
reconnaître des antigènes solubles dans leur conformation native grâce à son
immunoglobuline de surface, le lymphocyt T ne reconnaît que des fragments de l’antigène,
préalablement dégradé par des cellules présentatrices d’antigène (CPA)capables de les
réexprimer à leur surface associés aux molécules « présentoirs » que sont les antigènes du
complexe majeur d’histocompatibilité (CMH)
Par analogie avec le BcR, on peut comparer le TcR à un Fab qui, tout comme
l’immunoglobuline de surface, a besoin d’un complexe multimoléculaire associé, pour son
expression membranaire et la transmission de l’activation consécutive à la liaison à
l’antigène : pour le BcR, il s’agit de la molécule CD79a et CD79b (ou Ig et Ig)et pour le
TcR du complexe CD3. l’analogie s’étend aux mécanismes générateurs de la diversité des
récepteurs, puisque les mêmes mécanismes de recombinaison génétique sont à l’origine des
répertoires T et B.
Les trois principales différences entre le BcR et le TcR résident dans leur capacité de valence
(monovalence du TcR et bivalence du BcR) et dans la présence obligatoire de co-récepteurs
du TcR imposée par la reconnaissance simultanée du peptide antigénique présenté par le
CMH. Les co-récepteurs varient selon la nature de l’antigène du CMH : la reconnaissance des
antigènes de classe I requiert la molécule CD8 et celle des antigènes de classe II la molécule
CD4. Ainsi sont définis deux sous-populations de lymphocytes T : les lymphocytes T CD4+ et

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TCD8+, et selon le profile de cytokines sécrétées, la sous-population T CD4+ se partage en
Th1 et Th2.
Cette restriction par les molécules du CMH impose de plus des contraintes de taille
alors que le BcR peut lier des Ag de taille variable (de l’haptène jusqu’à des complexes
moléculaires de plusieurs kiloDaltons), le TcR ne peut que lier des peptides d’une dizaine
d’acides aminés. A la différence de l’immunoglobuline qui peut exister sous deux formes,
membranaires ou sécrétée, avec des fonctions différentes, le TcR n’existe qu’à la surface du
lymphocyte T : il n’y a pas de forme sécrétée. Enfin, la physiologie du lymphocyte T diffère
de celle du lymphocyte B : seul le premier est doté de propriété d’auto-renouvellement. Ceci
est un avantage technique pour l’étude des lymphocytes T, que l’on peut cloner et cultiver in
vitro relativement facilement.
A la différence des épitopes B qui sont conformationnels et exprimés à la surface des
molécules d’antigènes, les épitopes T sont séquentiels, et peuvent être enfouis au sein de la
molécule native.

VI-1) Maturation des lymphocytes T


La maturation principale des T a lieu dans le thymus à partir de précurseurs médullaires, par
acquisition progressive de fonctions et de marqueurs nouveaux. Les thymocytes sont les
lymphocytes T du thymus. La molécule thy1, initialement identifiée et nommée chez la
souris : théta, est exprimée sur les thymocytes et les T matures, mais également sur d’autres
cellules notamment du cerveau et du rein. Chez l’homme (CD90) et le rat, thy1 est présent sur
les thymocytes mais pas sur les T matures.
La moelle osseuse contient, chez l’adulte, les précurseurs des cellules B et T. C’est le foie
fœtal qui tient ce rôle chez le fœtus. Ces cellules souches sont communes à B et T. Elles
donnent ensuite naissance à des pro-B et pro-T qui se différencient ensuite irréversiblement
dans le sens B ou T après avoir gagné les organes lymphoïdes centraux avant de coloniser les
organes lymphoïdes périphériques.
Les pro-T pénètrent dans le thymus au niveau des veines post-capillaires, sans doute captés
par des récepteurs de surface (ou adressines) des cellules endothéliales et/ou attirés par des
facteurs chimiotactiques d’origine thymique (thymotaxine). Dans un premier temps, la
multiplication et la différenciation commencent après contact avec les cellules réticulo-
épithéliales. Les cellules T les plus immatures vont proliférer. Cette prolifération est intense
dans la partie externe de la corticale. Dans un second temps ou en même temps, interviennent
les facteurs thymiques (thymopoïétines, thymuline et IL-7…) qui vont compléter la
différenciation des T dans et, peut-être, hors du thymus. Lors de cette différenciation, les
cellules vont acquérir ou perdre certains Ag de membrane. De plus, des fonctions variées vont
apparaître progressivement. La majorité des lymphocytes corticaux, moins différenciés que
les médullaires, meurent par apoptose (dégradation de l’ADN dans le noyau, conduisant à la
formation d’oligonucléosomes). En quelques jours, un petit nombre de ces thymocytes
corticaux peut passer dans la médullaire pour donner des thymocytes médullaires qui
migreront dans le torrent circulatoire. Les thymocytes n’ont pas de récepteurs pour l’IL-2,
sauf une sous-population minoritaire située dans la zone sous-capsulaire du cortex (1% des
thymocytes). Les lymphocytes qui émigrent hors du thymus, ne sont pas totalement mature.
Leur maturation se termine à la périphérie sous l’effet d’hormones thymiques circulantes et
d’autres influences. En simplifiant, on peut distinguer trois étapes de différenciation des
thymocytes humains :

1ère étape :
Les thymocytes de la corticale qui viennent de pénétrer dans le thymus sont situé dans la zone
spus-capsulaire où ils vont se diviser activement et commencer à se différencier. Ils sont

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rapidement CD2 puis CD71 (ce dernier Ag n’est pas spécifique de la lignée T). Ils
représentent 10% des cellules thymiques et sont dits doubles négatifs (DN), car ils
n’expriment, ni le CD4, ni le CD8.

2ème étape :
Les celluels localisées dans la corticale sont CD1+, CD4+, CD8+, CD4+ :70% des
thymocytes portent ces Ag. La majorité de ces cellules (95%) est détruite. Ces cellules sont
des thymocytes doubles positifs (DP) parce que le même lymphocyte porte à la fois le CD4 et
le CD8. les lymphocytes DP se subdivisent en cellules sans CD3 de surface (les plus
immatures et les seuls qui se divisent des DP) et avec CD3 de surface. Le nombre des DP
diminue par rapport au DN chez les sujets âgés

3ème étape :
Dans la médullaire, les cellules se séparent alors en 2 catégories, les CD2+, CD5+, CD3+,
CD4+ et les CD2+, CD5+, CD3+, CD8+ (une très faible proportion des thymocytes est CD4-,
CD8-, PNA-). Ce sont des thymocytes simples positifs (SP) CD4+ ou CD8+. Ces thymocytes
peuvent séjourner dans la médullaire une semaine et plus avant d’être exportés à la périphérie.
Entre la dernière division des DP CD3- et l’apparition des SP CD4+, s’écoulent en moyenne 3
jours.
Les Ag d’histocompatibilité de classe I sont plus abondants sur les thymocytes médullaires
que sur les thymocytes corticaux surtout CD3-. L’hydrocortisone détruit seulement les
thymocytes immatures corticaux.
L’Ac monoclonal anti-CD3 marque les thymocytes, et la maturation se termine hors du
thymus avec la disparition du CD38. en fait l’Ag correspondant ne se retrouve pas que sur les
cellules de la lignée T. l’immaturité partielle des thymocytes SP qui sortent du thymus, est
confirmée chez le rat où ces cellules sont Thy1+, CD45RC (signe d’immaturité chez le rat)
et deviennent à la périphérie Thy-1-, CD45RC+ avec une activité fonctionnelle plus élevée.

VI-2) Sous-populations T

VI-2-1) Ag de différenciation
Les Ag CD2, CD3 et CD5 sont présents sur pratiquement 100% des lymphocytes T
périphériques. L’Ag CD2 appartient à la superfamille des Ig. Il estfait de deux exo-domaines
analogues à ceux des Ig. A l’aide d’Ac monoclonaux, trois épitopes majeurs ont été
identifiés : T111 (responsable de la formation de rosettes GR de mouton), T112 et T113 ou
CD2R. En association, les Ac monoclonauxanti-T111 et anti-T113 entraînent l’activation des
lymphocytes T.
Les lymphocytes T, mais également les B, peuvent se présenter sous 3 états fonctionnels
différents : les T naïfs (ils n’ont, après leur production, jamais été en contact avec l’Ag) et T
mémoires (ils ont été, mais ils ne le sont plus avec l’Ag).
Les lymphocytes T CD8+ sont principalement cytotoxiques, parfois suppresseurs, ils
représentent 34% des T périphériques.
Quant aux lymphocytes T CD4+,qui constituent 63% des T circulants, ils sont surtout
coopérants, parfois inducteurs de suppresseurs ou suppresseurs. Les lymphocytes T CD4+ du
sang périphérique sont CD44CD45RA+, CD45ROCD29, LECAM+ avant tout contact
avec l’Ag qui leur correspond (T naïfs). Puis ils deviennent, de façon réversible,
CD44+CD45RA, CD45RO+CD29+, LECAM lorqu’ils ont été une première fois activés
par cet Ag (T mémoires). Ces dernières cellules peuvent exprimer ou non 2 autres marqueurs
d’activation : la chaîne  du récepteur à l’IL-2 et les Ag du CMH de classe II. Les T
inducteurs de suppression ont pour rôle de mettre en action les T suppresseurs. Les T

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coopérants sont CD4+, CD31- et les inducteurs de suppression CD4+, CD31+. En fait on peut
trouver parmi les lymphocytes CD4+ ou CD8+ tius les types fonctionnels de lymphocytes T
avec plutôt des coopérants-inducteurs chez les CD4+ et plutôt des suppresseurs-cytotoxiques
chez les CD8+. En réalité, ce qui différencie les lymphocytes CD4+ et CD8+, c’est le HLA
reconnu par chacun de ces types de leucocytes. En effet, les CD4+ ont des récepteurs pour la
partie constante des Ag HLA de classe II et les CD8+ des récepteurs pour la partie constante
des Ag HLA de classe I. L’Ag CD4 est aussi un membre de la superfamille des Ig. Il est
costitué par 4 exo-domaines, dont le plus externe est, à la fois, le site récepteur pour le virus
du SIDA et la structure qui se lie aux Ag du CMH de classe II. Dans l’infection par le VIH,
certains TCD8+ ont un rôle très particulier : ils sont au moins en partie à l’origine des « long
term progressors » qui sont des sujets contaminés qui ne développent le SIDA que très
tardivement. Chez une partie de ces sujets des CD8+ produisent des facteurs qui bloquent la
réplication du HIV dans les CD4+ sans obligation de reconnaissance des Ag du CMH de
classe I du CD4+. L’un de ces facteurs est le CAF (CD8+T-cell antiviral factor) dont la
production est augmentée par l’IL-2 et diminuée par l’IL-4 et l’IL-10. Les récepteurs des
chémokines sont également apparus comme essentiels dans la résistance au SIDA. En effet,
pour pénétrer dans leurs cellules cibles, le VIH doit se fixer sur un récepteur principal : le
CD4, et un corécepteur : récepteur des chémokines. Pour le VIH à tropisme pour les
macrophages (souches M-tropiques), le corécepteur est le CCR5 (récepteur pour MIP1 et 
et RANTES), pour la souche à tropisme pour les lymphocytes (souches T-tropiques), le
corécepteur est le CCR4 (fusine ou récepteur pour SDF1). Une délétion du gène CCR5
entraîne la production d’un récepteur inactif et les sujets homozygotes pour ce gène sont
pratiquementtotalement résistants à l’infection par le VIH1, alors que les hétérozygotes sont
partiellement résistants, développant lentement la maladie. D’autres récepteurs des
chémokines peuvent peut-être aussi intervenir comme corécepteurs.
Dans les conditions normales, il existe très peu (3%) de T du torrent circulatoire portant
simultanément CD4 et CD8
Le tableau ci-après indique les correspondances entre les marqueurs des lymphocytes T
humains et murins. Par commodité, lorsqu’il existe une équivalence entre un CD humain et un
marqueur de lymphocytes T de souris, on utilise le CD humain pour nommer le marqueur
murin.
CARACTERISTIQUES DES CELLULES T (Ag de surface)

Cellules souris Homme


T Thy1 () (2 allotypes 1 et 2) Thy1 (non restreint aux T)
Ly1, CD3 CD5, CD3
Th1 et Th2 majoritaires L3T4 ou Ly4 ou CD4 CD4
Ly 2,3 CD8
Tc majoritaires Ly2 CD8
Ly3 CD8
T activés Ag du CMH de H2 classe II HLA classe II
classe II
T activés IL-2R Ly43 CD25 (chaîne  = TAC)
Thymocytes corticaux TL=Ly38 CD1
TH2 : T coopérant ; TH1 : T de l’hypersensibilité retardée ; Tc : T cytotoxiques
TL : Ag présents sur les thymocytes corticaux et les lymphocytes T leucémiques

VI-3) Récepteurs membranaires


Ce sont des molécules flottant au sein de la membrane cytoplasmique et ayant la faculté de
fixer spécifiquement des molécules particulières (ligands). On devrait réserver le nom de de

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récepteur à la structure membranaire qui après combinaison avec le ligand, induit des
modifications fonctionnelles de la cellule. Des Ac monoclonaux spécifiques de certains CD
reconnaissent des récepteurs de membrane

VI-3-a) Récepteurs de reconnaissance de l’Ag


Ces récepteurs ne peuvent être révélés comme les récepteurs pour l’Ag des lymphocytes B par
des anti-Ig marqués. Cependant, rarement les Ac anti-idiotypes, spécifiques des Ac
reconnaissant le même Ag que les lymphocytes T, peuvent se lier aux récepteurs de ces
lymphocytes T. Ces mêmes récepteurs sont différents des Ig de surface des cellules B et
représentent des structures de reconnaissance originales ayant des conformations spatiales
rappelant la partie variable des Ac. Chaque cellule T porte 30.000 à 50.000.
Chez l’homme, le site de reconnaissance ou paratope se trouve sur un hétérodimère, le TCR
(T Cell Receptor), soit de type , le plus fréquent, soit de type  (plus rare). L’affinité des
TCR pour l’antigène est très basse (KD = 10-4 à 10-5), par rapport à celle des BCR et des Ig.
Cette affinité est appréciée en utilisant des préparations de TCR solubles pour inhiber
l’activation spécifique des lymphocytes T par l’Ag.
Les TCR  sont fait d’une chaîne  acide et d’une chaîne  plus basique liées l’une à l’autre
par un pont disulfure. Cette molécule variable selon l’Ag reconnu définit un clonotype
analogue à l’idiotype des Ig. Les chaînes  et ont des domaines variables et constants. La
partie constante de ces chaînes comporte une partie extracellulaire, une partie
transmembranaire hydrophobe et une zone intracytoplasmique (côté C-terminal). Ces chaîne
sont glycosylées et ont des ponts disulfures intrachaînes.
L’hétérodimère  est lié à un complexe CD3 constant fait de 5 à 6 chaînes polypeptidiques :
2 glycosylées () et (), une, peu ou pas glycosylée (ε), et 2 non glycosylées () et (). Dans
90% des T , le CD3 a pour formule ,,ε,(-) et dans 10% ,,ε,(-). La liaison entre
TCR et CD3 se fait par l’intermédiaire de la chaîne  et de la sous-unité .
Les ly T  expriment soit le CD4, soit le CD8, soit très rarement ni le CD4 ni le CD8. Au
cours de la différenciation des thymocytes  , le TCR  est précédé par l’apparition d’un
préTCR constitué par une chaîne  associée à une préchaîne . Les ly CD8+ à TCR  ont un
aspect de Grands Lymphocytes Granuleux (LGL pour « Large Granular Lymphocytes »)
comparable à celui des NK.
Une catégorie très particulière de lymphocytes, découvertes chez la souris, puis chez
l’homme, est représentée par les NKT qui portent à la fois le marqueur NK1 et TCR . Ces
cellules doubles négatives (DN) ou CD4+ ou rarement CD8+, ont un TCR largement
invariant, avec, chez la souris, une partie variable composée par V14 et J281, et chez
l’homme, une partie variable composée par V24 et J1Q. Ces cellules sont
phénotypiquement et fonctionnellement hétérogènes. Après activation par liaison des ligands
avec le TCR, les NKTCD4+TCR et NKTDNTCR produisent très rapidement des
cytokines principalement IL-4 et IFN. La différenciation de ces 2 sous-types est en grande
partie thymodépendante, alors que celle d’un troisième sous-type : NKTCD8+TCR est
thymoindépendante. De plus ces cellules CD8+, beaucoup plus rares, sont soit CD8++, soit
CD8+- et n’ont pas de capacité de production rapide de cytokines. Le développement la
reconnaissance par le TCR sont, pour la plupart des NKT, restreints par le CD1d. Chez la
souris, la fréquence des NKT varie selon les tissus. Pour les C57Bl6 par exemple, le thymus
contient moins de 1% de NKT, les ganglions moins de 1%, le sang 4%, la rate moins de 3%,
le poumon 7%, la moelle osseuse 20 à 30% et le foie 30 à 50%.
Les TCR  sont également des hétérodimères, mais dont les chaîne homologues de  sont
. Il existe 3 types de TCR  selon le sous-type 1, 2 (2) ou 2 (3) de la chaîne . Ces
sous-types diffèrent les uns des autres notamment au niveau de la partie constante

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extracellulaire qui fait juste suite au fragment transmembranaire. Les ly T  ont aussi leurs
TCR liés au CD3, mais la majorité est CD4- CD8-. Cependant une minorité porte le CD8.
Les Ag reconnus par les TCR β sont presque tous des Ag du CMH autologue ou allogénique
associés à des peptides variés.
Cependant, les NKT se lient à d’autres Ag, par exemple l’-galactosylcéramide présenté par
le CD1 (Ag du CMH I non classique). En revanche, les TCR sont souvent spécifiques d’Ag
non liés aux Ag du CMH, par exemple la protéine du stress Hsp65 des mycobactéries.

Tableau : complexe TCR-CD3 chez l’homme et la souris

Chaînes Homme (kDa) Souris (kDa) Association


TCR 45 à 60+(32) 45 à 50+(29) Hétérodimère -
TCRβ 40 à 50+(32) 40 à 55+(32) Hétérodimère -
TCR 40 à 55+(43) 35 à 42(32) Hétérodimère -
TCR 40 à 60+(33) 44 à 46+(30) Hétérodimère -
CD3 25 à 28+(16) 21+(16)
CD3 20+(14) 28+(16)
CD3ε 20 25(18)
CD3 16 16 Homodimère  (90%)
Homodimère 
CD3 21 21 Hétérodimère 
Homodimère 
CD3 28 28 Est lié à CD3 seulement dans le
réticulum endoplasmique mais
est éliminé avant que CD3
s’exprime en surface
() PM du polypeptide central sans glucide en kDa
+ :glycosylation,  :certaines chaînes sont glycosylées.
La chaîne  a un domaine extracellulaire avec seulement 9 acides aminés (79 à 140 aa pour
les chaînes , et ε) et un grand domaine cytoplasmique de 112 à 113 aa. La région
cytoplasmique de la chaîne  contient 3 motifs répétitifs ITAM qui sont des sites potentiels
pour être phosphorylés par les protéines thyrosines kinases. La portion cytoplasmique des
chaînes ,  et ε comprend 1 seul motif ITAM. C’est la phosphorylation des thyrosines de
l’ITAM qui est responsable de la transduction du signal provenant du TCR. Les chaîne  et 
dépendent d’un même gène mais la chaîne  provient d’un épissage différent de celui
conduisant à la chaîne . Chez la souris, 3 variétés différentes d’isoformes TCR β CD3+ ont
été identifiées avec soit , soit .
L’avidité des récepteurs des lymphocytes T coopérants serait plus faible que celle des
récepteurs des T suppressifs. Enfin, les récepteurs pour l’Ag des T reconnaissent plutôt des
épitopes séquentiels alors que ceux des B sont préférentiellement complémentaires d’épitopes
conformationnels.
Les TCR apparaissent sur les thymocytes DP les plus matures en même temps que les
différentes chaînes du CD3.Cependant, il existe un petit nombre d’une part de DN CD3+
exprimant en surface une seule  et d’autre part de DN CD3+ avec des TCR . Ces cellules
représentent sans doute une étape qui précède celle des DP  CD3+.

9
VI-3-b) Récepteur pour le Fc des Ig
Ils se détectent soit à l »aide d’Ig agrégées marquées par unfluorochrome, soit surtout par des
Ac monoclonaux. Les lymphocytes T se divisent en T (FcRII=CD32) ou Tµ, mais aussi T
et T (FcRII=CD23) selon qu’ils portent des récepteurs pour les IgG, IgM, IgA ou IgE.
On a cru que les Tµ correspondaient à des T coopérants et les T à des T suppresseurs, mais
ces marqueurs sont en fait instables et ne permettent pas de faire correctement la différence
entre T coopérants et suppresseurs.

VI-3-c) Récepteurs pour les facteurs du complément


Quelques rares lymphocytes T ont des récepteurs CR1 (pour C3b) ou CR3 (pour C3bi)

VI-3-d) Récepteurs pour les GRM (globules rouges de mouton)


L’incubation à 4°C des lymphocytes humains du sang périphérique avec des GRM entraîne la
formation de 60 à 80% de rosettes dites E. Les cellules formant des rosettes E mouton sont les
lymphocytes T matures. Les rosettes mouton ont servi à énumérer et à isoler les cellules T.
Les récepteurs pour les GRM correspondent au CD2. La majorité des cellules NK humaines
exprime aussi l’Ag CD2. Il n’y a pas d’équivalent des rosettes mouton chez la souris.

VI-3-e) Récepteurs pour les GR syngéniques


On peut aussi détecter chez l’homme et la souris des auto-rosettes qui correspondraient à des
lymphocytes T activés et à des thymocytes.

VI-3-f) Récepteurs pour les hormones et les neuromédiateurs


Certains lymphocytes T portent des récepteurs pour l’insuline, la somatostatine, la dopamine,
l’acétyl-choline, la substance P, la métenképhaline, l’adrénaline, le peptide vasoactif
intestinal, l’histamine, la sérotonine, les prostaglandines, les hormones thymiques.

VI-3-g) Récepteurs pour les virus


Les lymphocytes T humains ont des récepteurs pour le virus de la rougeole (CD46). L’Ag
CD4 est le récepteur principal pour le VIH, responsable du SIDA.

VI-3-h) Récepteurs pour les lectines


Les lectines sont des substances le plus souvent végétales, parfois animales ayant la propriété
de se lier spécifiquement à certains sucres simples de la membrane plasmique. Les
lymphocytes T fixent ainsi la phytohémagglutinine (PHA) et la concanavaline A (ConA). Ces
deux substances induisent, en plus, des mitoses de ces lymphocytes T.

VI-4) Synthèse de cytokines


Différents types de lymphocytes T se différencient les uns des autres par les facteurs solubles
(cytokines) qu’ils peuvent synthétiser. Chez la souris, Mosman a ainsi isolé des clones de
lymphocytes T CD4+ avec des capacités de production d’interleukines (IL) caractéristiques de
2 variétés typiques de CD4+. Il s’agit des TH1 qui synthétisent IL-2 et interféron  (IFN) et
des TH2 qui produisent IL-4, IL-5, IL-6 et IL-10. Des résultats voisins ont été obtenus chez
l’homme. De plus les TH1 exprimeraient les récepteurs des chémokines CCR5 et CXCR3 et
les TH2 préférentiellement les CCR4 et CCR8. Les ligands de ces chémokines sont
chimiotactiques pour les cellules portant les récepteurs correspondants. Les CCR3 seraient
présents sur une sous-population minoritaire des TH2. Les TH1 ont une activité pro-
inflammatoire grâce à leurs cytokines et en plus peuvent provoquer l’apoptose de cellules

10
cibles par la voie fas des cibles/fasL des lymphocytes. Quant aux TH2, ils coopèrent avec les
B pour la production d’Ac.
En fait des clones CD4+ à comportement intermédiaire entre TH1 et TH2 ont aussi été isolés.
Il s’agit notamment des TH0 qui peuvent pratiquement produire l’ensemble des cytokines
TH1 et TH2. Deux autres types de CD4+ ont été décrits : les TH3 sécrétant surtout du TGF
et les Tr1 (T régulateurs) produisant principalement de l’IL-10. Une autre catégorie de
TCD4+ a été décrite. Ces cellules situées au niveau de la couronne claire des follicules
lymphoïdes sont les TfH (T follicular Helper) qui portent les récepteurs CXCR5 de la
chémokine CXCL13 produite par les cellules dendritique folliculaires. Ces lymphocytes
libèrent peu d’IL-2 et d’IL-10 et rarement de l’IFN. Cette population minoritaire des T
recrutés dans les centres germinatifs des follicules lymphoïdes, est la seule population où
existe des mutations de la partie variable de la chaîne  du TCR (pas de mutation pour les
gènes de la chaîne β.
Comme pour les CD4+, il existerait, selon le profil de synthèse des cytokines, des TCD8+ de
type TH1 et des TCD8+ de type TH2. Chez la souris les TH1CD8+ seraient CD45+++ et les
TH2CD45.
Les TH1 interviennent principalement dans les hypersensibilités retardées et les TH2 comme
cellules coopérant avec les lymphocytes B pour la synthèse des Ac.
La différenciation des TH0 vers les TH1 et TH2 dépend de la situation prolongée des T, et le
choix (polarisation) du sous-type TH1 ou TH2 est en rapport avec la présence de certaines
cytokines ou facteurs hormonaux :
o L’apparition des CD4+ TH1 serait favorisée par l’IL-2,
o Celle des CD4+ TH2 par l’IL-4, le TGFβ, la PGE2 et les corticoïdes,
o Celle des CD8+ TH2 par l’IL-4.
Elle dépend également de la catégorie des cellules présentant l’Ag, de la nature de l’Ag et de
sa voie d’introduction. Sous l’influence de l’environnement, les TH1 peuvent devenir TH2.
Les CD8+ peuvent aussi être séparés en TC0, TC1 (IL4-, IFN+) et TC2 (IL4+, IFN-). IL-2
et IL-4 favorisent la production de TC2+ et IL-4 et IL-12 ont une activité opposée sur la
fréquence des TC0/TC2 et sur la production d’IFN+ par tous les clones.
Enfin, les lymphocytes T NK1+  (l’Ag NK1 est un marqueur de surface des cellules NK)
représentent une sous-population particulière de T. Les T NK1+ , d’origine thymique ou
extra-thymique, ont un répertoire restreint (chez la souris :V14J/Vβ8.2,Vβ7,Vβ2 et chez
l’homme : V24,JQ/Vβ11) et nécessitent la liaison avec l’Ag du CMH de classe I like CD1.
Ils produisent rapidement de l’IL-4 et peuvent orienter les Tβ CD4+ dans le sens TH2. Ils
contrôleraient aussi l’hématopoïèse, l’auto-immunité, les phénomènes de tolérance et seraient
une cellule transition entre les NK non spécifiques et les T spécifiques CD4 et CD8. Ainsi,
elles interviendraient dans l’immunité anti-mycobactéries, anti-plasmodium, anti-tumorale…

11
VII) LES LYMPHOCYTES B
Chez l’homme, les lymphocytes B représentent à peu près 5 à 15% des lymphocytes sanguins,
soit 200 à 400/L. Ils sont le support de l’immunité humorale qui repose sur la présence
d’anticorps spécifiques, et donc transférable par le sérum. Cette immunité humorale est
responsable des réactions d’hypersensibilité de type I (anaphylaxie), II (cytotoxicité) et III
(complexes immuns).
On les dits B, car ils se différencient et se multiplient après la naissance dans la bourse de
Fabricius (BF) chez les oiseaux et la moelle osseuse (Bone-marrow) chez les mammifères.
En cytométrie en flux, les marqueurs utilisés pour identifier les lymphocytes B sont les
marqueurs CD19 et CD20. ce sont en effet des marqueurs spécifiques de lignée B, exprimés
tout au long de celle-ci (pan-B).

VII-1) Maturation des lymphocytes B


Les cellules souches des lymphocytes B se trouvent dans la moelle osseuse après la naissance
ou le foie fœtal. Du point de vue ontogénèse, les premières cellules portant la marque d’une
cellule B sont les pro-B.
Dans le foie fœtal, les cellules souches vont donner naissance aux cellules pré-B. Il existe 3
types de cellules pré-B selon leur état de maturation : les pro-B de grande taille sans IgM
intracytoplasmique ou de surface, les pré-B de grande taille, puis les pré-B de petite taille qui
sont toutes les deux dépourvues d’IgM de surface mais dont le cytoplasme contient des
chaînes lourdes . Ensuite, apparaîtront des cellules à IgM monomériques de membrane
d’aborde de type intermédiaire contenant des chaînes  intracytoplasmiques, puis de type B
immatures sans chaîne inracytoplasmique. Ces dernières se différencient hors du foie fœtal,
dans la BF pour les oiseaux et la MO pour les mammifères.
Chez l’homme et la souris, les précurseurs B présents dans la MO se différencient au contact
des cellules du stroma (cellules réticulaires stromales) et sous l’effet de facteurs produits par
ces cellules (IL-7…). Dans la MO, les gènes des Ig sont réarrangés, puis des chaînes
intracytoplasmiques sont synthétisées et enfin les cellules expriment des IgM de surface. A
ce moment de nombreuses cellules (plus de la moitié) sont le siège d’un phénomène
d’apoptose dont elles meurent. Les macrophagees médullaires phagocytent et détruisent ces B
non viables. L’ensemble constitue les cellules à corps tingibles. C’est dans la MO que se
constitue donc le répertoire des B avec élimination de certains clones aberrants, peut-être
auto-immuns.
Les B survivants matures ayant uniquement des IgM de surface, puis des IgM associées à des
IgD et des récepteurs pour le complément, passent dans le torrent circulatoire et gagnent les
aires thymo-indépendantes des tissus lymphoïdes (dans l’ordre d’importance et de rapidité :
rate, ganglions mésentériques, puis autres ganglions). A la naissance, n’existent que ces
cellules. Contrairement à ce que l’on a longtemps cru, les pro et pré-B expriment à leur
surface des récepteurs immunoglobulinique, mais de structure différente des récepteur pour
l’Ag des B matures (BCR). Pour les pro-B et les pré-B, il s’agit d’une molécule Vpré-B
associée à une protéine de 55 ou 130 kDa ; cette dernière liée par un pont disulfure à une
pseudo chaîne légère (5 chez la souris, comportant une partie V5 et portion C5). Chez les
pré-BII, le récepteur est un complexe constitué par une chaîne lourde avec une partie V
résultant d’un réarrangement des gènes DJ, associée à la molécule Vpré-B et couplée par un
pont disulfure à la pseudo chaîne légère 5. Quant au B immatures, outre la molécule Vpré-B,
ils expriment la chaîne lourde avec une partie V résultant d’un réarrangement des gènes VDJ.
Cette chaîne lourde est liée soit à la pseudo chaîne légère 5, soit à une chaîne légère.
Chez les mammifères, prolifération et différenciation des lymphocytes pro et pré-B dépendent
de l’IL-3 (cellules productrices : Lymphocytes T et leucocytes divers), de l’IL-4 (cellules

12
productrices : CD4+ TH0 et TH2, mastocytes, cellules stromales de la moelle), de l’IL-5
(cellules productrices : CD4+ TH0 et TH2) et de l’IL-7 (cellules productrices : cellules
stromales de la MO, de la rate et du thymus).
Les cellules B exportées à partir de la MO pourront donner des plasmocytes synthétisant des
Ig qu’ils accumulent dans leur cytoplasme, puis qu’ils excrètent. Cette différenciation
terminale a pour point de départ, soit une stimulation antigénique oligoclonale, soit une
activation polyclonale par des stimulants polyclonaux tels que la protéine A du
staphylocoque, le virus d’Epstein Barr, l’extrait hydrosoluble de Nocardia opaca. Dans le
premier cas, seul ou presque seuls les clones de cellules B reconnaissant l’Ag sont mis en
activité. Dans le second cas, untrès grand nombre de clones capables de produire des Ac de
spécificité très différentes est stimulé. Lorsque les lymphocytes à IgM de surface (sIgM) sont
activés par l’Ag, ils produisent d’abord des Ac de classe IgM, puis, au bout de quelques jours,
des Ac de classe IgG, IgA ou IgE. C’est le phénomène de la commutation (ou switch)
isotypique. Tous les lymphocytes B à IgM et IgD de surface stimulés par l’Ag ne se
transforment pas en plasmocytes sécrétants, mais certains deviennent, après commutation, des
cellules B mémoires à IgG ou IgA ou IgE de surface. Les lymphocytes B à IgG, IgA ou IgE
de surface produisent toujours la classe d’Ac correspondant à leur Ig de surface (sIg).
Les lymphocytes B se distribuent dans 3 compartiments : les follicules des organes
lymphoïdes secondaires entre lesquels ils recirculent, les cavités pleurales et péritonéales et la
zone marginale (les B de cette zone ne recirculent pas) située entre la pulpe blanche et la
pulpe rouge spléniques

VII-2) Ag de différenciation
Dans le tableau ci-dessous sont comparés les Ag exprimés à la surface des lymphocytes B
murins et humains. Certaines de ces molécules sont propres à la lignée B, d’autres sont
partagées avec des lignées différentes.

SOURIS HOMME
sIg sIg
Ag CMH H2 classe II Ag CMH HLA classe II
CR1, CR2, CR3 CR1,CR2, CR3
FcRII FcRII (IIB)
FcR et FcRII (certaines s/populations B FcR et FcRII (certaines s/populations B
EBV-R
GRS-R (sous-population)
Sous-population Ly B, minoritaire CD45
Sous-population Ly1 minoritaire CD5
ANAE(-) ANAE(-)
sIg : Ig de surface ou de membrane ; ANAE :-naphtyl-estérase acide ;
EBV : Epstein-Barr virus ; GRS : globules rouges de souris ;

Chez la souris, les lymphocytes Bpeuvent être séparésen deux catégories selon qu’ils portent
ou non l’Ag Ly5. Chez une souche de souris mutantes (mutation xid), les lymphocytes Ly5+
manquent. L’Ag Ly5 s’exprime aussi sur 90% des cellules médullaires, les NK et des cellules
myéloïdes. La plus grande partie de ces cellules B Ly5+ ont en plus un Ag des lymphocytes
T : le Ly1 (CD5). Les lymphocytes B CD5+ (lymphocytes B1), majoritaires à la naissance,
deviennent minoritaires chez l’adulte, où les lymphocytes B qui prédominent sont les CD5-

13
(lymphocytes B2). Cependant, la plupart des B de la cavité péritonéale de l’adulte sont CD5+.
Les lymphocytes B CD5+ sont sIgM++, sIgD et Ly40+ (CD11b)
Les lymphocytes B naïfs (ceux qui n’ont jamais rencontré l’Ag) sont HSA+ heat stable
antigen), alors que les B mémoires ne portent plus cet Ag de surface.

VII-3) Récepteurs membranaires


Seuls les lymphocytes B ont des Ig de surface synthétisées par eux-même,détectable par
immunomarquage à l’aide sérum anti-Ig. Ces sIg sont plantées dans la membrane du
lymphocyte par l’extrémité C-terminale de leur fragment Fc. Chaque lymphocyte porte
environ 100 000 Ig de surface. Ces Ig sont semblables, mais non identiques à celles que
sécrètera le lymphocytes B, sauf lorsque cette cellule les Ig de 2 isotypes différents IgM-IgD.
Dans ce cas, le plasmocyte correspondant synthétisera l’une des ig de surface en général
l’IgM. Les IgM de membranes sont monomériques contrairement aux IgM sécrétées qui sont
pentamériques. Comme les TCR sont associés au CD3, les IgM et IgD le sont à 2
hétérodimères Ig/Ig. L’extrémité intracytoplasmique de ces chaînes  est très voisine de
celles des chaînes ,  et  de CD3 et des sous-unités  et  des FcRI. Il existe donc des
homologies entre les hétérodimères liés aux IgM ou aux IgD de surface des B et certaines des
sous-unités du CD3 couplé au TCR des lymphocytes T.
Ces récepteurs immunoglobuliniques, sous l’influence d’Ac anti-Ig ou de certains Ag vont se
redistribuer en formant des agrégats qui se regroupent au pôle cellulaire de l’appareil de Golgi
pour donner une ou « Cap ». C’est le phénomène de « capping ».
Le récepteur d’antigène du lymphocyte B (BCR pour « B Cell Receptor ») reconnaît
directement les antigènes natifs, en solution ou à la surface des cellules présentatrices
d’antigènes, telles que les cellules folliculaires dendritiques. Cette reconnaissance fait
intervenir son paratope, qui associe les deux régions variables des chaînes lourdes et légères
des immunoglobulines, capable de se lier à l’épitope de l’antigène. Ceci est la spécificité de la
réponse humorale. Un lymphocyte B donné synthétise des molécules d’immunoglobulines qui
porte toutes le même paratope. Selon le stade de différenciation de la cellule, cette
immunoglobuline peut soit exprimée à la surface de la cellule, soit sécrétée. Dans le premier
cas on parle d’immunoglobuline de surface ou de membrane (sIg). Dans le second, on
l’appelle anticorps.

VII-3-a) Récepteur pour le fragment Fc des Ig


Comme pour les cellules T, des récepteurs pour le fragment Fc des Ig peuvent être détectés
sur les cellules B. Il s’agit de récepteurs pour le Fc de type FcRII (CD32). Il existe aussi des
sous-populations minoritaires avec des récepteurs pour le Fc ou le Fc (FcRII ou CD23).

VII-3-b) récepteurs pour les fragments du C


Les lymphocytes B expriment des récepteurs CR1, CR2 et CR3 qui fixent respectivement
C3b, C3dg et C3bi. Les monocytes et les polynucléaires expriment aussi les récepteurs CR1 et
CR3.

VII-3-c) Récepteurs pour les hématies


La majorité des lymphocytes B humains forment des rosettes avec les GR de souris. Il n’y a
pas d’éqquivalent pour les lymphocytes B de souris.

VII-3-d) Récepteurs pour les hormones


Comme pour les lymphocytes T, les lymphocytes B peuvent avoir des récepteurs pour
plusieurs hormones.

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VII-3-e) Récepteurs pour les virus
Les lymphocytes B humains ont des récepteurs pour le virus d’Epstein-Barr. Il s’agit en fait
du CR2 (CD21). Les lymphocytes B transformés par le virus EB expriment le CD4.

VII-3-f) Récepteurs pour les lectines


Les lymphocytes B prolifèrent en présence d’extraits de Nocardia, de LPS des bactéries
Gram(-), de tuberculine purifiée, de protéine A du staphylocoque. Le LPS est moins mitogène
pour les B humains que pour les B de souris. Le PWM (PokeWeed Mitogen) est mitogène
pour les B et les T. Dans ce cas, les B ne se multiplient qu’en présence de lymphocytes T
et/ou de cytokines produites par les T stimulés par la lectine. Les cellules qui se multiplient en
présence d’une lectine, ont des récepteurs glucidiques pour celle-ci. Inversement, une lectine
n’est pas obligatoirement mitogène pour les cellules qui portent les récepteurs correspondants.
La PNA (PeaNut Agglutinin) est un marqueur de surface de la sous-population des
lymphocytes B présente dans les follicules lymphoïdes.

VIII) LE PLASMOCYTE
Le plasmocyte est la cellule spécialisée dans la synthèse et la sécrétion des anticorps. Il
provient de la différenciation terminale du lymphocyte B, six à sept mitoses après l’activation
du lymphocyte B naïf, et sécrète les immunoglobulines à la différence des lymphocytes Bde
tous les stades précédents qui ne les synthétisent qu’en vue d’une expression membranaire.
Il s’agit d’une cellule ubiquitaire, essentiellement localisée dans les tissus.
Physiologiquement, on ne le retrouve pas dans le sang circulant ; il ne représente que 1 à 3%
des cellules de la MO. Au-delà de 5% une plasmocytose médullaire est considérée comme
pathologique. Il migre dans la MO à partir des ganglions ou de la rate, via la circulation
lymphatique.
On le retrouve dans la peau, dans la zone médullaire des ganglions, dans les cordons de
BILLROTH de la pulpe rouge de la rate, dans les chorions muqueux. La particularité des
tissus lymphoïdes associés aux muqueuses est la prédominance des plasmocytes à IgA,
puisque cet isotype est l’isotype majeur retrouvé à ce niveau, sous la forme particulière de
l’IgA sécrétoire.

VIII-1) Microscopie optique


Le plasmocyte a une morphologie très différente du lymphocyte B : il se présente comme une
cellule ovalaire, au noyau centré, avec un cytoplasme abondant et basophile car riche en
réticulum endoplasmique, appareil de Golgi et ribosomes. Ceci traduit une intense activité
sécrétoire.
En microscopie optique, le plasmocyte est une cellule ovalaire de 12 à 14  de diamètre dans
son grand axe. Elle a grossièrement la forme d’une écaille d’huitre. Son noyau est excentré,
perpendiculaire au grand axe de la cellule. La chromatine est condensée en périphérie,
adoptant la forme de rayons de roue, violette foncée sur fond rougeâtre. Le nucléole n’est pas
visible. Le cytoplasme est très basophile car riche en réticulum endoplasmique. Ceci
s’explique par l’intense activité sécrétoire de cette cellule qui fonctionne comme une usine à
fabriquer des anticorps.
Les immunoglobulines représentent 10 à 20% des protéines synthétisées par le plasmocyte, soit environ 2000
molécules d’Ig par seconde. L’intensité de la basophilie miminue au fure et à mesureque l’on se rapproche du
noyau, donnant un aspect typique identifié sous le nom d’archoplasme (croissant cytoplasmique clair au contact
du noyau). Il existe de très rares granulations azurophiles.
Le plasmocyte n’exprime plus à sa surface ni immunoglobuline, ni antigène HLA de classe II. Il n’a donc plus de
possibilité de contact avec l’antigène ou le lymphocyte T auxiliaire CD4+ TH2. il ne peut donc que synthétiser et
sécréter des anticorps, ceci pendant les deux semaines de sa durée de vie pour un plasmocyte à IgG ou IgA, de

15
deux àtrois jours pour ceux à IgM. N’ayant plus aucune possibilité de contrôle via le BCR ou le lymphocyte T, la
réponse anticorps ne cesse qu’avec la disparition du plasmocyte producteur.

VIII-2) Microscopie à contraste de phase


En microscopie à contraste de phase, le cytoplasme paraît très foncé, presque noir, avecune
grande réfringence. On n’observe pas de phagocytose, la micropinocytose est possible.

VIII-3) Microscopie électronique


En microscopie électronique, le noyau est constitué de grosses mottes de chromatine. Le
cytoplasme est riche en réticulum endoplasmique (ergastoplasme rugueux), témoin de la
synthèse protéique très développée. Il existe de nombreuses mitochondries, qui fournissent
l’énergie nécessaire à la forte activité synthétique. L’appareil de Golgi est localisé dans
l’archoplasme. On retrouve un ergastoplasme lisse sans ribosome, où s’effectue le
branchement des copules polysaccharidiques (glycosylation)

IX) LES LYMPHOCYTES NULS : cellules K, NK et LAK


IX-1) Les cellules à activité K (K pour killer : tueur)
Ce sont des cellules qui détruisent, sans intervention de la phagocytose, des cellules cibles
recouvertes d’Ac de classe IgG grâce à l’ADCC (Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity).
Ces cellules appartiennent à différentes populations, mais ont toutes des récepteurs pour le Fc
des IgG. Parmi ces cellules on trouve des cellules nulles (qui n’ont ni marqueur T ni marqueur
B), des cellules T, des macrophages et des polynucléaires. Le nom de cellules K s’applique
plus particulièrement aux lymphocytes nuls responsables d’ADCC. Ces cellules ont des
récepteurs CR2 (pour C3dg) et C1qR. Ces cellules sont pratiquement les mêmes cellules que
les NK.

IX-2) Les cellules NK (natural killer) et leurs formes activées LAK


(Lymphokine Activated Killer)
Les cellules NK sont des cellules lymphoïdes, décrites par Rosenberg (1972), ayant la
capacité de détruire in vitro sans restriction par les Ag du CMH des lignées de cellules
tumorales syngéniques ou non, des cellules infectées par des virus ou même des cellules
normales (précurseurs des cellules hématopoïétiques) sans qu’il ne soit intervenu aucune
sensibilisation préalable par ces cibles. Un caractère général de ces cibles est d’avoir les Ag
du CMH faiblement ou non exprimés. Une forte densité de ces Ag protège contre l’action
cytotoxique des NK. Ces cellules NK n’expriment pas de récepteur spécifique de l’antigène et
sont impliquées dans la réponse immunitaire naturelle. Elle représentent 5 à 20% des
lymphocytes du sang périphérique, soit 200 400/L et sont principalement localisées dans la
rate. Comparativement aux lymphocytes le mode de reconnaissance des cellules NK apparaît
très peu sophistiqué. Aucune cellule présentatrice n’est nécessaire.

IX-2-1) Ontogénie, caractérisation et fonctions des cellules NK

IX-2-1-1) Différenciation et maturation des cellules NK


La différenciation des cellules NK n’est pas encore clairement définie. Il est admis que les
cellules NK dérivent d’un progéniteur commun avec le lymphocyte T : l’absence de
réarrangement de gènes du TCR les définit, entre autre, exclut cependant un développement
intra-thymique.

16
Leur différenciation s’effectuerait dans la MO à partir d’un progéniteur hématopoïétique au
contact du micro-environnement. Plusieurs cytokines sont impliquées : flt3-ligand et c-kit
ligand à un stade précoce, IL-15, et plus accessoirement l’IL-31, pendant le développement et
la différenciation du compartiment NK.

IX-2-1-2) Caractérisation des cellules NK.


Les cellules NK, en microscopie optique, sont retrouvées dans la population des grands
lymphocytes granuleux (LGL pour « Large Granular Lymphocytes »), qui regroupe des
populations lymphocytaires à fonction cytotoxique. Presque tous les NK sont des LGL, mais
seulement 60 à 80% des LGL sont des NK, les autres LGL sont des lymphoctes T
cytotoxiques principalement CD8+ (CTL). L’arsenal cytotoxique de ces cellules est contenu
dans les granules.
Il n’existe pas à ce jour de marqueurs spécifiques des cellules NK disponibles dans le
commerce : par cytométrie en flux il n’est donc pas possible de définir positivement ces
cellules comme on peut le faire pour les lymphocytes T avec le marqueur CD3, ou pour les
lymphocytes B avec le CD19 ou le CD20. on décrit cependant depuis peu, parmi les
récepteurs activateurs, des récepteurs spécifiques du compartiment NK (NKp46 ou NKp30)
Les cellules NK se caractérisent par des marqueurs positifs qui sont CD16 et CD56 et un
marqueur négatif, CD3. Le phénotype des cellules NK est donc CD3-, CD56+, CD16+,
CD94+, LFA-1+. Pour 85% elles sont CR3+ (CD11b/CD18), 80% CD2+, 50-60% CD75+ et
30% CD8+. Dans ce dernier cas il s’agit d’un homodimère CD8  faiblement exprimé. Le
CD56 est un isoforme d’une protéine d’adhérence, la molécule N-CAM, retrouvée aussi sur
un très faible pourcentage de lymphocytes T doués d’activité NK (Ly NKT). Le récepteur
CD16 exprimé à la surface des cellules NK est le FcRIIIA, troisième récepteur de la portion
Fc des IgG. Il s’agit d’une molécule transmembranaire, qui appartient à la superfamille des
immunoglobulines, car possédant deux domaines de type C2 dans sa portion extra-cellulaire.
Le FcRIIIA s’associe à la surface des cellules NK à un dimère (soit, soit, soit)
associant les chaînes  du CD3 et/ou  du FcεRI. Ce dimère a pour fonction d’assurer la
transduction du signal.
On retrouve à la surface des cellules NK des protéines ou des glycoprotéines présentes sur les
autres sous-populations de cellules immunocompétentes, permettant les échanges
indispensables à la mise en place d’une réponse immunitaire adaptée. Ce sont des molécules
de co-stimulation telles que, CD40-Ligang, CD2 et 2B4 (CD244) ainsi que des molécules
d’adhérence telles que LFA-1 (Leucocyte Function Antigen-1),CD62L, CD44, CD49e et
CD18/CD11, et des récepteurs aux cytokines : IL-1R, IL-2R, c-kit, IL-12R, IL-18R et IL-
21R et aux chémokines : CXCR3, CXCR1 et CX3CR1.
Le niveau d’expression de ces différents récepteurs notamment celui de CD56 varie. Deux
populations de cellules NK sanguines, fonctionnellement différentes, sont individualisées en
fonction de l’intensité d’expression des marqueur CD56 et CD16, et de leur capacité
cytotoxique ou productrice de cytokines (IFN, IL-10, TNF et TNFβ). Le tableau ci-dessus
résume leurs propriétés.

Cellules NK CD56 CD16 Cytotoxicité Cytokines


10% +++ + + +++
90% + +++ +++ +

Avec les macrophages et les polynucléaires, les cellules NK sont une des composantes de
l’immunité innée cellulaire. Outre leur fonction de cytotoxicité naturelle, elles assument, par
la production de cytokines et de chémokines, qui semblent définir des sous-populations, une

17
fonction de coopération cellulaire intervient dans l’orientation de la réponse immunitaire
acquise.
Les cellules NK utilisent la même machinerie que celle des lymphocytes T cytotoxique pour
détruire leur cible cellulaire par cytotoxicité naturelle ou par cytotoxicité dépendante des
anticorps (ADCC). C’est principalement l’exocytose des granules contenant de la perforine et
du granzyme, l’expression du Fas-L ou du TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand)
qui en sont les mécanismes effecteurs.
La différence avec les lymphocytes T se situe au stade initial d’activation. La cellule NK ne
possède pas de récepteur intrinsèque pour l’antigène. Elle acquiert un « répertoire »
antigénique par la fixation d’IgG via le CD16 qui permet la transduction du signal activateur.
Les lymphocytes NK interviennent également dans la coopération cellulaire par la production
de cytokines. Elles produisent des cytokines de type TH1 (IFN) et TH2 (IL-4, IL-5, IL-10 et
IL-13). Elles produisent également des cytokines pro-inflammatoires, TNF, IL-10, TGFβ,
IL-13 et des chémokines, IL-8, MIP-1, MIP-1 et RANTES. Contrairement aux
lymphocytes TCD4+, la production de cytokines de types TH1 ou TH2 ne correspondrait pas
à deux types de différenciation fonctionnelle terminale, mais à des stades de maturation des
NK.
Les cellules NK immmatures seraientde type 2, produisant de l’IL-13 et de l’IL-5, exerçant la cytotoxicité via
TRAIL et proliférant en réponse à l’IL-4. Ces cellules immatures se différencient, sous contrôle de l’IL-12 et de
chémokines, en type 0 (intermédiaire), puis en type 1 (mature). Ces cellules matures produisent principalement
de l’IFN et exercent leur cytotoxicité par Fas-L et perforines/granzymes.

La cellule NK n’est donc pas seulement un « tueur » du système immunitaire, mais une
cellule potentiellement capable par sa production de cytokines d’orienter la réponse
immunitaire adaptative.

IX-2-1-3) Les cellules NK contrôlent la « qualité » de l’expression du CMH


de classe I
Par leur cytotoxicité naturelle, les cellules NK sont des cellules potentiellement auto-réactives
dont l’activation doit être étroitement contrôlée. Klas KÄRRE a été le premier à avoir
remarqué que l’expression des molécules du CMH de classe I protégeait une cellule cible,
tumorale ou infectée, de la cytotoxicité NK. Il a traduit ce phénomène par le concept du « soi
manquant ».
On a rapidement identifié ces récepteurs pour les molécules du CMH de classe I, capables
d’inhiber à la fois les programme de cytotoxicité et de production de cytokines des cellules
NK. On les a appelés KIR (Killer Inhibitory Receptors). Ils se répartissent en deux
catégories : ceux appartenant à la superfamille des Ig et ceux appartenant à la famille des
lectines de type C. Une cellule cible qui exprime une molécule du CMH de classe I capable
d’être reconnue par un de ces récepteurs exprimés sur la cellule NK sera protégée de la lyse.
Dans la dynamique d’une réponse anti-virale, cette stratégie de reconnaissance fait de la cellule NK,
agent de l’immunité innée, mobilisée en premier, un outil adapté aux ruses employées par les virus pourdéjouer
la réponse immunitaire adaptative. La baisse d’expression des molécules du CMH de classe I est l’une des
premières conséquences de l’infection virale d’une cellule de l’organisme. La réponse immunitaire adaptative,
qui apparaît après un certain délai, repose sur l’action des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques qui ne peuvent
exercer leur cytotoxicité que sur une cible CMH classe I positive présentant l’Ag.
Les récepteurs de type KIR permettent ainsi de différencier les cellules normales, des cellules tumorales
ou infectées par un virus pour lesquelles l’absence ou l’altération de l’expression d’un ou de plusieurs allèles de
classe I conduit à la lyse cellulaire par les cellules NK.

Les travaux des dernières années ont montré que l’activité des cellules NK ne correspond pas
simplement à la levée d’une inhibition, contrôlée par l’absence d’expression de molécules du

18
CMH classe I sur la cible. Il existe aussi des signaux activateurs pour la cytotoxicité ou la
production de cytokines. Les fonctions NK sont donc étroitement régulées par un ensemble de
récepteurs. Ces récepteurs inhibiteurs ou activateurs sont appelés NCR pour Natural
Cytotoxicity Receptors et NKR pour Natural Killer Recepors. Ils ne sont pas tous spécifiques
des cellules NK puisqu’un bon nombre de ces récepteurs sont également exprimés par des
sous-populations lymphocytaires T.

IX-2-2) Les récepteurs des cellules NK

IX-2-2-a) Récepteurs inhibiteurs


Chez l’homme, les récepteurs inhibiteurs exprimés par les cellules NK appartiennent soit à la
superfamille des immunoglobulines, soit à la superfamille des lectines dimériques de type C.
Les premiers sont appelés KIR (Killer-cell Ig-like Receptor) inhibiteurs. Ces KIR inhibiteurs possèdent deux ou
trois domaines de type Ig dans leur partie extra-cellulaire (2D ou 3D) et une longue queue intra-cytoplasmique
(KIR-L, L pour « Long »). Il existe 8 KIR inhibiteurs différents, dont la nouvelle nomenclature CD (juillet 2001)
est donnée pour information dans le tableau ci-après.
Les KIR à 2 domaines sont spécialisés dans la reconnaissance des molécules HLA-C (et HLA-G). KIR2DL1
reconnaît les molécules HLA-Cw2/4/5/6/15/1602/1701, tandis que KIR2DL2 et KIR2DL3 reconnaissent
HLA-Cw 1/3/7/8/12/13/14/1601/1603. le ligand de KIR2DL4 est HLA-G, une molécule du CMH de classe I non
classique. La présence de l’un quelconque de ces allèles du CMH protège de l’action d’une cellule NK.
Les KIR à 3 domaines sont spécialisés dans la reconnaissance des molécules HLA-A et HLA-B. KIR3DL1
interagit avec de nombreuses molécules HLA-B et KIR3DL2 pourrait reconnaître certains allèles HLA-A. La
liaison du KIR au CMH requiert une molécule de classe Ien conformation normale ; c’est-à-dire associée à la
β2-microglobuline et chargée par un peptide, dont la nature ne semble pas avoir d’influence.

La reconnaissance de HLA classe I par ces récepteurs est dite “dégénérée” en ce sens qu’ils
reconnaissent individuellement plusieurs allèles HLA.

Les récepteurs inhibiteurs appartenant à la superfamille des lectines de type C sont


représentés par les hétérodimères CD94/NKG2A (CD159a) (NKG2B est issu de l’épissage
alternatif de NKG2A), qui ont pour ligand une molécule du CMH de classe I non classique :
HLA-E

Nomenclature CD pour les récepteurs KIR inhibiteurs et activateurs

Récepteur KIR Nomenclature CD


KIR2DL1 CD158a
KIR2DL2 CD158b1
KIR2DL3 CD158b2
KIR2DL6 CD158c
KIR2DL4 CD158d
KIR3DL1 CD158e1
KIR3DS1 CD158e2
KIR2DL5 CD158f
KIR2DS5 CD158g
KIR2DS1 CD158h
KIR2DS4 CD158i
KIR2DS2 CD158j
KIR3DL2 CD158k
KIR3DL7 CD158z

Les lectines de type C sont des glycoprotéines transmembranaires de type II (extrémité N-terminale intra-
cytoplasmique et C-terminale extra-cytoplasmique). A leur extrémité C-terminale se trouve un domaine de type
CRO («carbohydrate recognition domain ») nécessitant la présence de Ca++ pour se lier au sucre
spécifiquement reconnu.

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Chez l’homme, quatre récepteurs type ont été identifiés sur les cellules NK et leurs gènes sont tous situés sur le
chromosome 12 : la molécule NKR-P1A ou CD161, le CD69, le CD94 (ou kp 43) et les molécules NKG2 (A, C,
D et E)

L’inhibition partagée par ces différents récepteurs sur la cellule NK, de l’activation des
programmes de cytotoxicité cellulaire et de sécrétion de cytokines, repose sur l’existence,
dans leur partie intra-cytoplasmique longue, d’un ou deux motifs ITIM (« Immunoreceptor
Tyrosine-based Inhibition Motif »).

La phosphorylation des tyrosines du ou des ITIM après engagement du récepteur permet le recrutement de
protéines tyrosine phosphatases à domaine SH2 : les protéines SHP-1 et/ou SHP-2. celles-ci vont pouvoir, par
leur activité phosphatase, inhiber la cascade de signalisation induite par des récepteurs activateurs associés à
une activité tyrosine kinase.

IX-2-2-b) Récepteurs activateurs.


Le CD16 (récepteur de faible affinité pour le Fc des IgG) est le récepteur activateur de la
cytotoxicité dépendante des anticorps des cellules NK (ADCC).
De nombreuses molécules, exprimées de manière non spécifique à la surface des cellules NK,
sont impliqués in vitro dans l’activation de la cytotoxicité naturelle, comme molécules de co-
stimulation comme par exemple CD2, NKR-P1 (NK Receptor-Protein 1, CD16), CD40L, 2B4
(CD244)…
Il existe des KIR activateurs, qui se différencient des KIR inhibiteurs par une partie
intracytoplasmique très courte (KIR-S, S pour « short »), ne possédant pas de motif ITIM.

La nomenclature des KIR-S est proche des KIR-L et répond à l’existence d’une homologie très importante dans
leur partie rxtra-cellulaire (voir tableau). L’affinité du KIR-S pour son ligand HLA pourrait être modifiée, donc
augmentée dans certains cas, par le peptide antigénique. Si les récepteurs activateurs ont une réelle fonction
cela implique que dans certaines conditions, peptide antigénique, particulier ou autre, le signal activateur
« surpasse » l’inhibition.
Par contre, pour les récepteurs de type lectine, CD494/NKG2C la contre partie activatrice de CD94/NKG2A,
partage le même ligand : HLAE. Le degré d’homologie entre NKG2A et C est de plus de 90% au niveau de la
région extra-cellulaire.

De nouveaux récepteurs activateurs appelés NCR (Natural Cytotoxicity Receptors) ont été
récemment identifiés. Trois NCR appartenant à la superfamille de Ig, ont été décrits : NKp46,
NKp44 et NKp30. dont les ligands ne sont pas encore clairement définis.
Tous ces récepteurs activateurs (NCR et NKR) possèdent une partie intracytoplasmique trop
courte pour leur permettre la transduction d’un signal. Ils sont donc obligatoirement associés,
grâce à la présence d’un acide aminé chargé dans leur région transmembranaire, à des
polypeptides transmembranaires spécialisés dans la transduction de signaux activateurs. Ces
polypeptides possèdent un ou plusieurs motifs ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based
Activation Motif) dans leur partie intracytoplasmique.

Ce motif est phosphorylé sur les résidus tyrosines après engagement de ces récepteurs. Les tyrosines
phosphorylées permettent le recrutement de protéines tyrosine kinases à domaine SH2, telles ZAP-70.
L’activation de ces protéines tyrosine kinases va initier la cascade de transduction du signal en aval de ces
récepteurs.

Trois polypeptides à ITAM différents sont associés à ces récepteurs CD3, FcR et KARAP
(Killer cell Activating Receptor-Associated Protein)/DAP12. Le premier est associé à NKp46
et NKp30, alors que le second n’est associé qu’à NKp46 et CD16. KARAP est associé aux
KIR-S, CD90/NKG2C et NKp44 chez l’homme.

20
IX-2-3) Implication des cellules NK dans la réponse immunitaire
Différents arguments, tant in vitro qu’in vivo, suggèrent l’implication des cellules NK dans
l’immunité anti-infectieuse, dans l’immunité anti-tumorale et dans les pathologies auto-
immunes.
La description chez l’homme d’infections sévères et récidivantes à virus du groupe Herpès chez de rares sujets
ayant un déficit complet et/ou fonctionnel en cellules NK, témoigne de leur importance dans le contrôle de
certaines infections virales in vivo.
Les cellules NK seraient impliquées dans la physiopathologie de certaines affections auto-immunes. Dans
l’étude du modèle animal de l’encéphalite expérimentale auto-immune, elles ont un rôle protecteur en contrôlant
négativement la réponse cellulaire TH1 responsable de la survenue des lésions du système nerveux central.
Les cellules NK ont été initialement définies in vitro par leur cytotoxicité vis-à-vis de nombreuses lignées
tumorales. De nombreuses tumeurs se caractérisent par une perte d’expression des molécules du CMH de classe
I, expliquant le rôle d’immunosurveillance des cellules NK. Cette constatation est à la base de l’utilisation
thérapeutique de l’IL-2 ; l’effet LAK (Lymphokine Activated Killer) anti-tumoral induit par l’administration
d’IL-2 est en partie lié aux cellules NK.
La cytotoxicité des cellules NK peut s’exercer aussi sur des cibles tumorales CMH classe I positives. Le signal
inhibiteur peut donc être dépassé par le signal activateur devant certaines cibles cellulaires. Cette balance entre
signal inhibiteur et activateur permet aux cellules NK la reconnaissance du caractère normal (« non stressé »)
ou anormal (« stressé ») d’une cellule.

X) LES CELLULES NKT


Les cellules NKT sont des lymphocytes T particuliers, qui partagent certaines caractéristiques
avec les cellules Natural Killer (NK). Comme tout lymphocyte, elles expriment un TCR, avec
cependant une utilisation biaisée de certains gènes variables (Vβ11 et V24 et JQ), associée
à une restriction de présentation particulière par les molécules CD1d. La nature de l’antigène
présenté est de glycolipidique : un puissant stimulant est ainsi un -galactosylcéramide,
retrouvé dans certains tissus, notamment nerveux.
Elles se retrouvent aussi bien dans la population de lymphocytes CD4, que dans celle des
lymphocytes T double négatif (DN) CD4CD8. Elles expriment les marqueurs NKR-P1 et
CD122 des cellules NK. Elles se caractérisent par une forte production d’IL-4 et d’IFN après
activation, et de fait interviendraient dans la balance TH1/TH2. Leur maturation est
vraisemblablement thymique et représenteraient 5% des lymphocytes intra-hépatiques et 0,1 à
0,5% des lymphocytes sanguins circulants.

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Figure 1

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Corpuscule de Hassal (singe)

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Jonction cortico-
médullaire dans le
thymus de rat.
Veine et capillaire (Flèches jaunes) et
lymphatiques efférents (Flèche bleue)

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Plasmocyte.
Appareil de Golgi
(Flèche bleue),
Mitochondrie
(Flèche rouge),
Réticulum
endoplasmique
rugueux (Fléche
jaune).

Collection CMEABG-UCB-Lyon 1 : J. BOUMENDIL

39
1 : Récepteurs chez l'homme, 2 : Récepteurs chez la souris. UL18 : codé par le
cytomégalovirus humain, AIRM-1 : Adhesion Inhibitory Receptor Molecule, IRp60 :
Inhibitory Receptor Protein 60, LAIR-1 : Leucocyte-Associated Immunoglobulin-Like
Receptor, ITIM : rectangle jaune.

40
Thymus : Noyau d'une cellule épithéliale (flèche rouge), corpuscule de Hassal
(flèche noire).

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