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I) INTRODUCTION
Les réponses immunitaires sont caractérisées par leur spécificité pour l’antigène qui les a
induites. Cette spécificité est complètement assurée par les cellules lymphoïdes (lymphocytes,
lymphoblastes, plasmocytes) dont on distingue deux familles principales : les cellules B, qui
produisent les anticorps et les cellules T, qui assurent l’immunité à médiation cellulaire et
jouent un rôle dans la régulation des réponses immunitaires.
La différenciation des lymphocytes au contact de l’antigène qui les amène de l’état quiescent
au plasmocyte producteur de grandes quantités d’anticorps ou à la cellule T cytotoxique
productrice de lymphokines, nécessite cependant la présence de diverses cellules accessoires
non lymphoïdes au premier rang desquelles se situent les macrophages.
L’implication des cellules lymphoïdes dans l’immunité fut soupçonnée dès que des expériences ont montré que
des suspensions de lymphocytes étaient capables de rétablir, chez un animal irradié, la capacité de produire ou
de développer une réponse immunitaire (production d’anticorps, développement d’une hypersensibilité retardée,
rejet de greffe). Inversement, l’appauvrissement en lymphocytes provoqué par l’injection de sérum anti-
lymphocytaire (SAL) ou la canulation du canal thoracique, induit une suppression intense des réponses
immunitaires. Le développement de nombreuses techniques in vitro, telles que la technique des plages
d’hémolyse, la culture mixte de lymphocytes ou la lymphocytotoxicité, a permis de démontrer directement le rôle
essentiel des lymphocytes dans l’immunité spécifique.
La mise en évidence par immunofluorescence d’anticorps dans les plasmocytes a permis d’attribuer à ces
cellules la fonction de production des anticorps qui ne leur est d’ailleurs pas exclusive puisque certains
lymphocytes B peuvent aussi synthétiser des anticorps.
II) DISTRIBUTION
Il s’agit de cellules ubiquitaires réparties dans tout l’organisme, mais se concentrant plus
particulièrement dans certains organes lymphoïdes :
Soit centraux : thymus et moelle osseuse (chez les mammifères) ou thymus et bourse de
Fabricius : BF (chez les oiseaux).
Soit périphérique : rate, ganglions et amas lymphoïdes des muqueuses.
Les lymphocytes existent également dans le sang circulant et la lymphe ainsi que disséminés
dans le tissu conjonctif. Ils représentent 20 à 30%, soit 1500 à 4000/L, des leucocytes du
sang. On parle de lymphopénie pour un chiffre inférieur à 1500/L, et de lymphocytose pour
un chiffre supérieur à 5000/L chez l’adulte. Les lymphocytes sanguins ne représentent
qu’une faible partie du pool corporel, estimé à 2.1012 chez l’adulte, soit environ 1% de la
masse totale de l’organisme.
Ces cellules lymphoïdes se distinguent d’après leur aspect en lymphocytes et plasmocytes et
selon leur fonction en lymphocytes T, B et NK.
III) MORPHOLOGIE
III-1) Microscopie optique
En microscopie optique, après coloration de type MAY-GRÜNEWALD-GIEMSA, on
distingue selon la morphologie, et plus particulièrement la taille et à un moindre degré le
contenu cytoplasmique, des petits et des grands lymphocytes.5 m).
1
chromatine sombre, condensée, signe de faible activité transcriptionnelle, corroborée par
l’absence de réticulum endoplasmique rugueux endoplasmique dans la mince couronne
cytoplasmique.
2
Quant aux petits lymphocytes, ils apparaissent encore plus pauvres en organites
intracellulaires.
Enfin, l’utilisation de la microscopie électronique à balayage ne permet pas plus que les autres
techniques de différencier les lymphocytes T des lymphocytes B. les lymphocytes sont
incapables d’ingérer des particules (phagocytose). Ils sont par contre capables d’endocyter des
substances solubles (pinocytose).
3
réticulaires (synthèse des fibres de réticuline partiellement constituées par du collagène), de
macrophages, d’adipocytes et de terminaisons nerveuses.
Dans la M.O., les cellules souches donnent des cellules pro-B et pro-T qui se différencieront
irréversiblement dans les organes lymphoïdes centraux (bourse de Fabricius ou moelle
osseuse pour les B et thymus pour les T), puis colonisent ensuite les organes lymphoïdes
périphériques (rate, ganglions, tissu lymphoïde diffus). Les cellules NK se différencient en
grandes majorité dans la M.O. et très minoritairement (0,1%) dans le thymus. Il est à noter
qu’au début de la gestation, l’organe hématopoïétique essentiel est le foie fœtal. Puis l’activité
hématopoïétique de celui-ci régresse tandis que celle de la M.O. augmente
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TCD8+, et selon le profile de cytokines sécrétées, la sous-population T CD4+ se partage en
Th1 et Th2.
Cette restriction par les molécules du CMH impose de plus des contraintes de taille
alors que le BcR peut lier des Ag de taille variable (de l’haptène jusqu’à des complexes
moléculaires de plusieurs kiloDaltons), le TcR ne peut que lier des peptides d’une dizaine
d’acides aminés. A la différence de l’immunoglobuline qui peut exister sous deux formes,
membranaires ou sécrétée, avec des fonctions différentes, le TcR n’existe qu’à la surface du
lymphocyte T : il n’y a pas de forme sécrétée. Enfin, la physiologie du lymphocyte T diffère
de celle du lymphocyte B : seul le premier est doté de propriété d’auto-renouvellement. Ceci
est un avantage technique pour l’étude des lymphocytes T, que l’on peut cloner et cultiver in
vitro relativement facilement.
A la différence des épitopes B qui sont conformationnels et exprimés à la surface des
molécules d’antigènes, les épitopes T sont séquentiels, et peuvent être enfouis au sein de la
molécule native.
1ère étape :
Les thymocytes de la corticale qui viennent de pénétrer dans le thymus sont situé dans la zone
spus-capsulaire où ils vont se diviser activement et commencer à se différencier. Ils sont
5
rapidement CD2 puis CD71 (ce dernier Ag n’est pas spécifique de la lignée T). Ils
représentent 10% des cellules thymiques et sont dits doubles négatifs (DN), car ils
n’expriment, ni le CD4, ni le CD8.
2ème étape :
Les celluels localisées dans la corticale sont CD1+, CD4+, CD8+, CD4+ :70% des
thymocytes portent ces Ag. La majorité de ces cellules (95%) est détruite. Ces cellules sont
des thymocytes doubles positifs (DP) parce que le même lymphocyte porte à la fois le CD4 et
le CD8. les lymphocytes DP se subdivisent en cellules sans CD3 de surface (les plus
immatures et les seuls qui se divisent des DP) et avec CD3 de surface. Le nombre des DP
diminue par rapport au DN chez les sujets âgés
3ème étape :
Dans la médullaire, les cellules se séparent alors en 2 catégories, les CD2+, CD5+, CD3+,
CD4+ et les CD2+, CD5+, CD3+, CD8+ (une très faible proportion des thymocytes est CD4-,
CD8-, PNA-). Ce sont des thymocytes simples positifs (SP) CD4+ ou CD8+. Ces thymocytes
peuvent séjourner dans la médullaire une semaine et plus avant d’être exportés à la périphérie.
Entre la dernière division des DP CD3- et l’apparition des SP CD4+, s’écoulent en moyenne 3
jours.
Les Ag d’histocompatibilité de classe I sont plus abondants sur les thymocytes médullaires
que sur les thymocytes corticaux surtout CD3-. L’hydrocortisone détruit seulement les
thymocytes immatures corticaux.
L’Ac monoclonal anti-CD3 marque les thymocytes, et la maturation se termine hors du
thymus avec la disparition du CD38. en fait l’Ag correspondant ne se retrouve pas que sur les
cellules de la lignée T. l’immaturité partielle des thymocytes SP qui sortent du thymus, est
confirmée chez le rat où ces cellules sont Thy1+, CD45RC (signe d’immaturité chez le rat)
et deviennent à la périphérie Thy-1-, CD45RC+ avec une activité fonctionnelle plus élevée.
VI-2) Sous-populations T
VI-2-1) Ag de différenciation
Les Ag CD2, CD3 et CD5 sont présents sur pratiquement 100% des lymphocytes T
périphériques. L’Ag CD2 appartient à la superfamille des Ig. Il estfait de deux exo-domaines
analogues à ceux des Ig. A l’aide d’Ac monoclonaux, trois épitopes majeurs ont été
identifiés : T111 (responsable de la formation de rosettes GR de mouton), T112 et T113 ou
CD2R. En association, les Ac monoclonauxanti-T111 et anti-T113 entraînent l’activation des
lymphocytes T.
Les lymphocytes T, mais également les B, peuvent se présenter sous 3 états fonctionnels
différents : les T naïfs (ils n’ont, après leur production, jamais été en contact avec l’Ag) et T
mémoires (ils ont été, mais ils ne le sont plus avec l’Ag).
Les lymphocytes T CD8+ sont principalement cytotoxiques, parfois suppresseurs, ils
représentent 34% des T périphériques.
Quant aux lymphocytes T CD4+,qui constituent 63% des T circulants, ils sont surtout
coopérants, parfois inducteurs de suppresseurs ou suppresseurs. Les lymphocytes T CD4+ du
sang périphérique sont CD44CD45RA+, CD45ROCD29, LECAM+ avant tout contact
avec l’Ag qui leur correspond (T naïfs). Puis ils deviennent, de façon réversible,
CD44+CD45RA, CD45RO+CD29+, LECAM lorqu’ils ont été une première fois activés
par cet Ag (T mémoires). Ces dernières cellules peuvent exprimer ou non 2 autres marqueurs
d’activation : la chaîne du récepteur à l’IL-2 et les Ag du CMH de classe II. Les T
inducteurs de suppression ont pour rôle de mettre en action les T suppresseurs. Les T
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coopérants sont CD4+, CD31- et les inducteurs de suppression CD4+, CD31+. En fait on peut
trouver parmi les lymphocytes CD4+ ou CD8+ tius les types fonctionnels de lymphocytes T
avec plutôt des coopérants-inducteurs chez les CD4+ et plutôt des suppresseurs-cytotoxiques
chez les CD8+. En réalité, ce qui différencie les lymphocytes CD4+ et CD8+, c’est le HLA
reconnu par chacun de ces types de leucocytes. En effet, les CD4+ ont des récepteurs pour la
partie constante des Ag HLA de classe II et les CD8+ des récepteurs pour la partie constante
des Ag HLA de classe I. L’Ag CD4 est aussi un membre de la superfamille des Ig. Il est
costitué par 4 exo-domaines, dont le plus externe est, à la fois, le site récepteur pour le virus
du SIDA et la structure qui se lie aux Ag du CMH de classe II. Dans l’infection par le VIH,
certains TCD8+ ont un rôle très particulier : ils sont au moins en partie à l’origine des « long
term progressors » qui sont des sujets contaminés qui ne développent le SIDA que très
tardivement. Chez une partie de ces sujets des CD8+ produisent des facteurs qui bloquent la
réplication du HIV dans les CD4+ sans obligation de reconnaissance des Ag du CMH de
classe I du CD4+. L’un de ces facteurs est le CAF (CD8+T-cell antiviral factor) dont la
production est augmentée par l’IL-2 et diminuée par l’IL-4 et l’IL-10. Les récepteurs des
chémokines sont également apparus comme essentiels dans la résistance au SIDA. En effet,
pour pénétrer dans leurs cellules cibles, le VIH doit se fixer sur un récepteur principal : le
CD4, et un corécepteur : récepteur des chémokines. Pour le VIH à tropisme pour les
macrophages (souches M-tropiques), le corécepteur est le CCR5 (récepteur pour MIP1 et
et RANTES), pour la souche à tropisme pour les lymphocytes (souches T-tropiques), le
corécepteur est le CCR4 (fusine ou récepteur pour SDF1). Une délétion du gène CCR5
entraîne la production d’un récepteur inactif et les sujets homozygotes pour ce gène sont
pratiquementtotalement résistants à l’infection par le VIH1, alors que les hétérozygotes sont
partiellement résistants, développant lentement la maladie. D’autres récepteurs des
chémokines peuvent peut-être aussi intervenir comme corécepteurs.
Dans les conditions normales, il existe très peu (3%) de T du torrent circulatoire portant
simultanément CD4 et CD8
Le tableau ci-après indique les correspondances entre les marqueurs des lymphocytes T
humains et murins. Par commodité, lorsqu’il existe une équivalence entre un CD humain et un
marqueur de lymphocytes T de souris, on utilise le CD humain pour nommer le marqueur
murin.
CARACTERISTIQUES DES CELLULES T (Ag de surface)
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récepteur à la structure membranaire qui après combinaison avec le ligand, induit des
modifications fonctionnelles de la cellule. Des Ac monoclonaux spécifiques de certains CD
reconnaissent des récepteurs de membrane
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extracellulaire qui fait juste suite au fragment transmembranaire. Les ly T ont aussi leurs
TCR liés au CD3, mais la majorité est CD4- CD8-. Cependant une minorité porte le CD8.
Les Ag reconnus par les TCR β sont presque tous des Ag du CMH autologue ou allogénique
associés à des peptides variés.
Cependant, les NKT se lient à d’autres Ag, par exemple l’-galactosylcéramide présenté par
le CD1 (Ag du CMH I non classique). En revanche, les TCR sont souvent spécifiques d’Ag
non liés aux Ag du CMH, par exemple la protéine du stress Hsp65 des mycobactéries.
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VI-3-b) Récepteur pour le Fc des Ig
Ils se détectent soit à l »aide d’Ig agrégées marquées par unfluorochrome, soit surtout par des
Ac monoclonaux. Les lymphocytes T se divisent en T (FcRII=CD32) ou Tµ, mais aussi T
et T (FcRII=CD23) selon qu’ils portent des récepteurs pour les IgG, IgM, IgA ou IgE.
On a cru que les Tµ correspondaient à des T coopérants et les T à des T suppresseurs, mais
ces marqueurs sont en fait instables et ne permettent pas de faire correctement la différence
entre T coopérants et suppresseurs.
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cibles par la voie fas des cibles/fasL des lymphocytes. Quant aux TH2, ils coopèrent avec les
B pour la production d’Ac.
En fait des clones CD4+ à comportement intermédiaire entre TH1 et TH2 ont aussi été isolés.
Il s’agit notamment des TH0 qui peuvent pratiquement produire l’ensemble des cytokines
TH1 et TH2. Deux autres types de CD4+ ont été décrits : les TH3 sécrétant surtout du TGF
et les Tr1 (T régulateurs) produisant principalement de l’IL-10. Une autre catégorie de
TCD4+ a été décrite. Ces cellules situées au niveau de la couronne claire des follicules
lymphoïdes sont les TfH (T follicular Helper) qui portent les récepteurs CXCR5 de la
chémokine CXCL13 produite par les cellules dendritique folliculaires. Ces lymphocytes
libèrent peu d’IL-2 et d’IL-10 et rarement de l’IFN. Cette population minoritaire des T
recrutés dans les centres germinatifs des follicules lymphoïdes, est la seule population où
existe des mutations de la partie variable de la chaîne du TCR (pas de mutation pour les
gènes de la chaîne β.
Comme pour les CD4+, il existerait, selon le profil de synthèse des cytokines, des TCD8+ de
type TH1 et des TCD8+ de type TH2. Chez la souris les TH1CD8+ seraient CD45+++ et les
TH2CD45.
Les TH1 interviennent principalement dans les hypersensibilités retardées et les TH2 comme
cellules coopérant avec les lymphocytes B pour la synthèse des Ac.
La différenciation des TH0 vers les TH1 et TH2 dépend de la situation prolongée des T, et le
choix (polarisation) du sous-type TH1 ou TH2 est en rapport avec la présence de certaines
cytokines ou facteurs hormonaux :
o L’apparition des CD4+ TH1 serait favorisée par l’IL-2,
o Celle des CD4+ TH2 par l’IL-4, le TGFβ, la PGE2 et les corticoïdes,
o Celle des CD8+ TH2 par l’IL-4.
Elle dépend également de la catégorie des cellules présentant l’Ag, de la nature de l’Ag et de
sa voie d’introduction. Sous l’influence de l’environnement, les TH1 peuvent devenir TH2.
Les CD8+ peuvent aussi être séparés en TC0, TC1 (IL4-, IFN+) et TC2 (IL4+, IFN-). IL-2
et IL-4 favorisent la production de TC2+ et IL-4 et IL-12 ont une activité opposée sur la
fréquence des TC0/TC2 et sur la production d’IFN+ par tous les clones.
Enfin, les lymphocytes T NK1+ (l’Ag NK1 est un marqueur de surface des cellules NK)
représentent une sous-population particulière de T. Les T NK1+ , d’origine thymique ou
extra-thymique, ont un répertoire restreint (chez la souris :V14J/Vβ8.2,Vβ7,Vβ2 et chez
l’homme : V24,JQ/Vβ11) et nécessitent la liaison avec l’Ag du CMH de classe I like CD1.
Ils produisent rapidement de l’IL-4 et peuvent orienter les Tβ CD4+ dans le sens TH2. Ils
contrôleraient aussi l’hématopoïèse, l’auto-immunité, les phénomènes de tolérance et seraient
une cellule transition entre les NK non spécifiques et les T spécifiques CD4 et CD8. Ainsi,
elles interviendraient dans l’immunité anti-mycobactéries, anti-plasmodium, anti-tumorale…
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VII) LES LYMPHOCYTES B
Chez l’homme, les lymphocytes B représentent à peu près 5 à 15% des lymphocytes sanguins,
soit 200 à 400/L. Ils sont le support de l’immunité humorale qui repose sur la présence
d’anticorps spécifiques, et donc transférable par le sérum. Cette immunité humorale est
responsable des réactions d’hypersensibilité de type I (anaphylaxie), II (cytotoxicité) et III
(complexes immuns).
On les dits B, car ils se différencient et se multiplient après la naissance dans la bourse de
Fabricius (BF) chez les oiseaux et la moelle osseuse (Bone-marrow) chez les mammifères.
En cytométrie en flux, les marqueurs utilisés pour identifier les lymphocytes B sont les
marqueurs CD19 et CD20. ce sont en effet des marqueurs spécifiques de lignée B, exprimés
tout au long de celle-ci (pan-B).
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productrices : CD4+ TH0 et TH2, mastocytes, cellules stromales de la moelle), de l’IL-5
(cellules productrices : CD4+ TH0 et TH2) et de l’IL-7 (cellules productrices : cellules
stromales de la MO, de la rate et du thymus).
Les cellules B exportées à partir de la MO pourront donner des plasmocytes synthétisant des
Ig qu’ils accumulent dans leur cytoplasme, puis qu’ils excrètent. Cette différenciation
terminale a pour point de départ, soit une stimulation antigénique oligoclonale, soit une
activation polyclonale par des stimulants polyclonaux tels que la protéine A du
staphylocoque, le virus d’Epstein Barr, l’extrait hydrosoluble de Nocardia opaca. Dans le
premier cas, seul ou presque seuls les clones de cellules B reconnaissant l’Ag sont mis en
activité. Dans le second cas, untrès grand nombre de clones capables de produire des Ac de
spécificité très différentes est stimulé. Lorsque les lymphocytes à IgM de surface (sIgM) sont
activés par l’Ag, ils produisent d’abord des Ac de classe IgM, puis, au bout de quelques jours,
des Ac de classe IgG, IgA ou IgE. C’est le phénomène de la commutation (ou switch)
isotypique. Tous les lymphocytes B à IgM et IgD de surface stimulés par l’Ag ne se
transforment pas en plasmocytes sécrétants, mais certains deviennent, après commutation, des
cellules B mémoires à IgG ou IgA ou IgE de surface. Les lymphocytes B à IgG, IgA ou IgE
de surface produisent toujours la classe d’Ac correspondant à leur Ig de surface (sIg).
Les lymphocytes B se distribuent dans 3 compartiments : les follicules des organes
lymphoïdes secondaires entre lesquels ils recirculent, les cavités pleurales et péritonéales et la
zone marginale (les B de cette zone ne recirculent pas) située entre la pulpe blanche et la
pulpe rouge spléniques
VII-2) Ag de différenciation
Dans le tableau ci-dessous sont comparés les Ag exprimés à la surface des lymphocytes B
murins et humains. Certaines de ces molécules sont propres à la lignée B, d’autres sont
partagées avec des lignées différentes.
SOURIS HOMME
sIg sIg
Ag CMH H2 classe II Ag CMH HLA classe II
CR1, CR2, CR3 CR1,CR2, CR3
FcRII FcRII (IIB)
FcR et FcRII (certaines s/populations B FcR et FcRII (certaines s/populations B
EBV-R
GRS-R (sous-population)
Sous-population Ly B, minoritaire CD45
Sous-population Ly1 minoritaire CD5
ANAE(-) ANAE(-)
sIg : Ig de surface ou de membrane ; ANAE :-naphtyl-estérase acide ;
EBV : Epstein-Barr virus ; GRS : globules rouges de souris ;
Chez la souris, les lymphocytes Bpeuvent être séparésen deux catégories selon qu’ils portent
ou non l’Ag Ly5. Chez une souche de souris mutantes (mutation xid), les lymphocytes Ly5+
manquent. L’Ag Ly5 s’exprime aussi sur 90% des cellules médullaires, les NK et des cellules
myéloïdes. La plus grande partie de ces cellules B Ly5+ ont en plus un Ag des lymphocytes
T : le Ly1 (CD5). Les lymphocytes B CD5+ (lymphocytes B1), majoritaires à la naissance,
deviennent minoritaires chez l’adulte, où les lymphocytes B qui prédominent sont les CD5-
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(lymphocytes B2). Cependant, la plupart des B de la cavité péritonéale de l’adulte sont CD5+.
Les lymphocytes B CD5+ sont sIgM++, sIgD et Ly40+ (CD11b)
Les lymphocytes B naïfs (ceux qui n’ont jamais rencontré l’Ag) sont HSA+ heat stable
antigen), alors que les B mémoires ne portent plus cet Ag de surface.
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VII-3-e) Récepteurs pour les virus
Les lymphocytes B humains ont des récepteurs pour le virus d’Epstein-Barr. Il s’agit en fait
du CR2 (CD21). Les lymphocytes B transformés par le virus EB expriment le CD4.
VIII) LE PLASMOCYTE
Le plasmocyte est la cellule spécialisée dans la synthèse et la sécrétion des anticorps. Il
provient de la différenciation terminale du lymphocyte B, six à sept mitoses après l’activation
du lymphocyte B naïf, et sécrète les immunoglobulines à la différence des lymphocytes Bde
tous les stades précédents qui ne les synthétisent qu’en vue d’une expression membranaire.
Il s’agit d’une cellule ubiquitaire, essentiellement localisée dans les tissus.
Physiologiquement, on ne le retrouve pas dans le sang circulant ; il ne représente que 1 à 3%
des cellules de la MO. Au-delà de 5% une plasmocytose médullaire est considérée comme
pathologique. Il migre dans la MO à partir des ganglions ou de la rate, via la circulation
lymphatique.
On le retrouve dans la peau, dans la zone médullaire des ganglions, dans les cordons de
BILLROTH de la pulpe rouge de la rate, dans les chorions muqueux. La particularité des
tissus lymphoïdes associés aux muqueuses est la prédominance des plasmocytes à IgA,
puisque cet isotype est l’isotype majeur retrouvé à ce niveau, sous la forme particulière de
l’IgA sécrétoire.
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deux àtrois jours pour ceux à IgM. N’ayant plus aucune possibilité de contrôle via le BCR ou le lymphocyte T, la
réponse anticorps ne cesse qu’avec la disparition du plasmocyte producteur.
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Leur différenciation s’effectuerait dans la MO à partir d’un progéniteur hématopoïétique au
contact du micro-environnement. Plusieurs cytokines sont impliquées : flt3-ligand et c-kit
ligand à un stade précoce, IL-15, et plus accessoirement l’IL-31, pendant le développement et
la différenciation du compartiment NK.
Avec les macrophages et les polynucléaires, les cellules NK sont une des composantes de
l’immunité innée cellulaire. Outre leur fonction de cytotoxicité naturelle, elles assument, par
la production de cytokines et de chémokines, qui semblent définir des sous-populations, une
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fonction de coopération cellulaire intervient dans l’orientation de la réponse immunitaire
acquise.
Les cellules NK utilisent la même machinerie que celle des lymphocytes T cytotoxique pour
détruire leur cible cellulaire par cytotoxicité naturelle ou par cytotoxicité dépendante des
anticorps (ADCC). C’est principalement l’exocytose des granules contenant de la perforine et
du granzyme, l’expression du Fas-L ou du TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand)
qui en sont les mécanismes effecteurs.
La différence avec les lymphocytes T se situe au stade initial d’activation. La cellule NK ne
possède pas de récepteur intrinsèque pour l’antigène. Elle acquiert un « répertoire »
antigénique par la fixation d’IgG via le CD16 qui permet la transduction du signal activateur.
Les lymphocytes NK interviennent également dans la coopération cellulaire par la production
de cytokines. Elles produisent des cytokines de type TH1 (IFN) et TH2 (IL-4, IL-5, IL-10 et
IL-13). Elles produisent également des cytokines pro-inflammatoires, TNF, IL-10, TGFβ,
IL-13 et des chémokines, IL-8, MIP-1, MIP-1 et RANTES. Contrairement aux
lymphocytes TCD4+, la production de cytokines de types TH1 ou TH2 ne correspondrait pas
à deux types de différenciation fonctionnelle terminale, mais à des stades de maturation des
NK.
Les cellules NK immmatures seraientde type 2, produisant de l’IL-13 et de l’IL-5, exerçant la cytotoxicité via
TRAIL et proliférant en réponse à l’IL-4. Ces cellules immatures se différencient, sous contrôle de l’IL-12 et de
chémokines, en type 0 (intermédiaire), puis en type 1 (mature). Ces cellules matures produisent principalement
de l’IFN et exercent leur cytotoxicité par Fas-L et perforines/granzymes.
La cellule NK n’est donc pas seulement un « tueur » du système immunitaire, mais une
cellule potentiellement capable par sa production de cytokines d’orienter la réponse
immunitaire adaptative.
Les travaux des dernières années ont montré que l’activité des cellules NK ne correspond pas
simplement à la levée d’une inhibition, contrôlée par l’absence d’expression de molécules du
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CMH classe I sur la cible. Il existe aussi des signaux activateurs pour la cytotoxicité ou la
production de cytokines. Les fonctions NK sont donc étroitement régulées par un ensemble de
récepteurs. Ces récepteurs inhibiteurs ou activateurs sont appelés NCR pour Natural
Cytotoxicity Receptors et NKR pour Natural Killer Recepors. Ils ne sont pas tous spécifiques
des cellules NK puisqu’un bon nombre de ces récepteurs sont également exprimés par des
sous-populations lymphocytaires T.
La reconnaissance de HLA classe I par ces récepteurs est dite “dégénérée” en ce sens qu’ils
reconnaissent individuellement plusieurs allèles HLA.
Les lectines de type C sont des glycoprotéines transmembranaires de type II (extrémité N-terminale intra-
cytoplasmique et C-terminale extra-cytoplasmique). A leur extrémité C-terminale se trouve un domaine de type
CRO («carbohydrate recognition domain ») nécessitant la présence de Ca++ pour se lier au sucre
spécifiquement reconnu.
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Chez l’homme, quatre récepteurs type ont été identifiés sur les cellules NK et leurs gènes sont tous situés sur le
chromosome 12 : la molécule NKR-P1A ou CD161, le CD69, le CD94 (ou kp 43) et les molécules NKG2 (A, C,
D et E)
L’inhibition partagée par ces différents récepteurs sur la cellule NK, de l’activation des
programmes de cytotoxicité cellulaire et de sécrétion de cytokines, repose sur l’existence,
dans leur partie intra-cytoplasmique longue, d’un ou deux motifs ITIM (« Immunoreceptor
Tyrosine-based Inhibition Motif »).
La phosphorylation des tyrosines du ou des ITIM après engagement du récepteur permet le recrutement de
protéines tyrosine phosphatases à domaine SH2 : les protéines SHP-1 et/ou SHP-2. celles-ci vont pouvoir, par
leur activité phosphatase, inhiber la cascade de signalisation induite par des récepteurs activateurs associés à
une activité tyrosine kinase.
La nomenclature des KIR-S est proche des KIR-L et répond à l’existence d’une homologie très importante dans
leur partie rxtra-cellulaire (voir tableau). L’affinité du KIR-S pour son ligand HLA pourrait être modifiée, donc
augmentée dans certains cas, par le peptide antigénique. Si les récepteurs activateurs ont une réelle fonction
cela implique que dans certaines conditions, peptide antigénique, particulier ou autre, le signal activateur
« surpasse » l’inhibition.
Par contre, pour les récepteurs de type lectine, CD494/NKG2C la contre partie activatrice de CD94/NKG2A,
partage le même ligand : HLAE. Le degré d’homologie entre NKG2A et C est de plus de 90% au niveau de la
région extra-cellulaire.
De nouveaux récepteurs activateurs appelés NCR (Natural Cytotoxicity Receptors) ont été
récemment identifiés. Trois NCR appartenant à la superfamille de Ig, ont été décrits : NKp46,
NKp44 et NKp30. dont les ligands ne sont pas encore clairement définis.
Tous ces récepteurs activateurs (NCR et NKR) possèdent une partie intracytoplasmique trop
courte pour leur permettre la transduction d’un signal. Ils sont donc obligatoirement associés,
grâce à la présence d’un acide aminé chargé dans leur région transmembranaire, à des
polypeptides transmembranaires spécialisés dans la transduction de signaux activateurs. Ces
polypeptides possèdent un ou plusieurs motifs ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based
Activation Motif) dans leur partie intracytoplasmique.
Ce motif est phosphorylé sur les résidus tyrosines après engagement de ces récepteurs. Les tyrosines
phosphorylées permettent le recrutement de protéines tyrosine kinases à domaine SH2, telles ZAP-70.
L’activation de ces protéines tyrosine kinases va initier la cascade de transduction du signal en aval de ces
récepteurs.
Trois polypeptides à ITAM différents sont associés à ces récepteurs CD3, FcR et KARAP
(Killer cell Activating Receptor-Associated Protein)/DAP12. Le premier est associé à NKp46
et NKp30, alors que le second n’est associé qu’à NKp46 et CD16. KARAP est associé aux
KIR-S, CD90/NKG2C et NKp44 chez l’homme.
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IX-2-3) Implication des cellules NK dans la réponse immunitaire
Différents arguments, tant in vitro qu’in vivo, suggèrent l’implication des cellules NK dans
l’immunité anti-infectieuse, dans l’immunité anti-tumorale et dans les pathologies auto-
immunes.
La description chez l’homme d’infections sévères et récidivantes à virus du groupe Herpès chez de rares sujets
ayant un déficit complet et/ou fonctionnel en cellules NK, témoigne de leur importance dans le contrôle de
certaines infections virales in vivo.
Les cellules NK seraient impliquées dans la physiopathologie de certaines affections auto-immunes. Dans
l’étude du modèle animal de l’encéphalite expérimentale auto-immune, elles ont un rôle protecteur en contrôlant
négativement la réponse cellulaire TH1 responsable de la survenue des lésions du système nerveux central.
Les cellules NK ont été initialement définies in vitro par leur cytotoxicité vis-à-vis de nombreuses lignées
tumorales. De nombreuses tumeurs se caractérisent par une perte d’expression des molécules du CMH de classe
I, expliquant le rôle d’immunosurveillance des cellules NK. Cette constatation est à la base de l’utilisation
thérapeutique de l’IL-2 ; l’effet LAK (Lymphokine Activated Killer) anti-tumoral induit par l’administration
d’IL-2 est en partie lié aux cellules NK.
La cytotoxicité des cellules NK peut s’exercer aussi sur des cibles tumorales CMH classe I positives. Le signal
inhibiteur peut donc être dépassé par le signal activateur devant certaines cibles cellulaires. Cette balance entre
signal inhibiteur et activateur permet aux cellules NK la reconnaissance du caractère normal (« non stressé »)
ou anormal (« stressé ») d’une cellule.
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Figure 1
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Corpuscule de Hassal (singe)
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Jonction cortico-
médullaire dans le
thymus de rat.
Veine et capillaire (Flèches jaunes) et
lymphatiques efférents (Flèche bleue)
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Plasmocyte.
Appareil de Golgi
(Flèche bleue),
Mitochondrie
(Flèche rouge),
Réticulum
endoplasmique
rugueux (Fléche
jaune).
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1 : Récepteurs chez l'homme, 2 : Récepteurs chez la souris. UL18 : codé par le
cytomégalovirus humain, AIRM-1 : Adhesion Inhibitory Receptor Molecule, IRp60 :
Inhibitory Receptor Protein 60, LAIR-1 : Leucocyte-Associated Immunoglobulin-Like
Receptor, ITIM : rectangle jaune.
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Thymus : Noyau d'une cellule épithéliale (flèche rouge), corpuscule de Hassal
(flèche noire).
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