GRUPOS 6 E 7

FARMACOCINÉTICA
BIOTRANSFORMAÇÃO E EXCRECÇAO

Depois que o fármaco sofreu os processos de absorção e distribuição pelo corpo,

precisa ou não - você precisa ter o cuidado de usar suas palavras porque, na nossa
farmacologia e fisiologia, nada é 100%. Então os processos de biotransformação consistem,
minha gente, basicamente nesse processo aí de tornar as substâncias lipofílicas e hidrofílicas
para que as mesmas sejam excretadas. Por que isso? A maior parte da nossa eliminação é via
rins, então, quanto mais as substâncias se tornam hidrossolúveis, ficam mais fáceis de serem
eliminadas. Então, normalmente, nós temos, através dos processos de biotransformação, a
(01:42) dos compostos. Cuidado, minha gente, pois alguns fármacos são eliminados da
mesma maneira após a sua entrada em nosso organismo. Tem alguns que são
predominantemente polares, ou seja, hidrossolúveis, que nem precisam passar pelo processo
de biotransformação.
A biotransformação vai, de maneira geral, fazer com que os fármacos se tornem mais
hidrossolúveis para serem eliminados. Então, de maneira geral, a função é de cessação dos
efeitos e eliminação. O fármaco já fez seu papel, ele já foi distribuído, já efetuou seu
mecanismo de ação, já promoveu um efeito terapêutico no organismo e a hora de embora
chegou, só que, às vezes, nós não temos esse processo de inativação acontecendo. Às vezes
os metabólitos são mais ativos e até mais tóxicos. Então nada é 100%. Se eu afirmar pra
vocês na prova que os processos de biotransformação sempre resultar em substâncias
inativas, a resposta é não. Nem sempre isso vai acontecer. O exemplo clássico é os pró-
fármacos, que são fármacos inativos, porém vão se tornar ativos após a sua administração
mediante algum processo de metabolização do nosso organismo. Nem sempre os processos
de biotransformação ou metabolização vão resultar em substâncias menos ativas. 
De maneira geral, o conceito de biotransformação é toda alteração química que os
fármacos sofrem no organismo geralmente por processos enzimáticos, visando torná-los
mais hidrofílicos. Lembram que, para a absorção, para atravessar as bicamadas de lipídios,
os fármacos têm que ser lipossolúveis? E grande parte dos fármacos disponíveis são
lipossolúveis. Então, na hora da absorção, é feito porque vão atravessar a bicamada de
lipídios, porém, na hora da eliminação, vão enfrentar bem mais dificuldade. E aí os
processos de biotransformação vêm para ajudar o processo de eliminação e torná-los
hidrossolúveis/polarizados e aí serão facilmente eliminados.
P: professora, ele só é eliminado se estiver na forma hidrossolúvel?
 R: sim. Os lipossolúveis também serão eliminados, mas o processo é muito lento. De
maneira geral, o metabolismo vai transforma-los em substâncias em hidrossolúveis. Os
processo químicos do organismo vão favorecer a polaridade.  
Já que a gente falou que temos fármacos que são inativos e depois é que são ativados
por biotransformação, tá aí alguns exemplos de pró-fármacos, mas vamos definir mais uma
vez o que seriam os pró-fármacos: compostos que, após a sua administração, vão ser
ativados. Então todo o cuidado. Então, cuidado! Nem todas as vezes os processos de
metabolismo resultam em substâncias inativas, tem que lembrar do exemplo dos pró-
fármacos. Então ele vai produzir uma resposta farmacologia desejada depois de sofrer o
processo biológico de biotransformação. Na tabela que vem, vocês vão perceber que já
conhecem alguns pró-fármacos, mas não sabia que eles eram. Como, por exemplo, a
codeína. Quando é administrada no paciente, ela se transforma em alguns metabólitos da
morfina. Então ela precisa sofrer essa biotransformação. Outra definição seria que eles são
farmacologicamente inativos produzidos com finalidade de maximizar a quantidade da
substância ativa que chega ao organismo. Por que produzir fármacos pró-fármacos? Por que
a indústria se preocupou justamente com essas formulações? - justamente porque, com a
criação dos pró-fármacos, nós temos melhores condições de biodisponibilidade. A
farmacocinética de maneira geral será melhorada. As questões de absorção e distribuição
daquele fármaco só ser inativado depois de passar pela biotransformação no nosso
organismo; tem alguns fármacos que têm essa característica, melhorando a sua
biodisponibilidade para melhorar a quantidade de substâncias que vão chegar no local de
ação. Tem alguns pró-fármacos que têm essa finalidade, alguns metabólitos que, no
momento em que são produzidos, são menos tóxicos do que o composto original. 
No momento que são produzidos são menos tóxicos do que o composto original,
certo, então favorece toda a farmacocinética e a farmacodinâmica e de diminuir as questões
de toxicidade, daí o interesse por pro-fármaco.
Pergunta: toc toc toc
Resposta: Sempre os processos de biotransformação são nessa linha de pegar uma
substância lipofílica e transforma-la em lipofílica.
Pergunta:
Resposta: Olha minha gente muito cuidado. Nem todas as substâncias passam pelo processo
de biotransformação. Existem alguns fármacos que quando a gente ingere eles saem de forma
inalterada, também pode acontecer. E também há farmacos que podem nao passar pelos dois
processos de biotransformação que a gente vai estudar.
 Como falei para vocês, essa parte de farmacocinética e essa parte de Vias está bem
interessante no Hang . O Katsung também. Começa no Hang e termina no Katsung.
Pergunta: Professora ,o pró-fármaco causam???
Resposta: Ele tem essas vantagens de mehorar( 11:02- 11:04). Talvez algumas devantagens
como custos ,mas, de acordo com a farmacocinética e a dinâmica eles tendem a favorecer, tendendo
a ter vantagens, nunca podendo afirmar esses 100% não, pois possa ser que alguns metabólicos
produzidos não tenham tanto benefícios para o paciente , dependendo da via de administração .
Então, de maneira geral vocês já ouviram falar disso aqui. Cortisona zin(?). O cortisona é
um pró-fármaco. Quanto ao metabólito dele ativo é a hidrocortisona. Prednisona, o metabólito ativo
dele é a prednisolona. Enalapril, utilizados para pacientes hipertensos, enalaprilato o metabólito
ativo. Ciclofocamiro, anti-neoplásico, o metabólito ativo é o mostardofosforamida, alguns exemplos
de metabólitos que só se tornaram ativos após o processo de biotransformação. São pró-fármacos
que após o metabolismo, vão gerar esse metabólito ativo. Diferentes de outros exemplos que eu
coloquei aqui também. Aqui já é o fármaco ativo, exemplo é o diazepam. Um dos metabólitos
ativos dele é o norte diazepam oxazepam. A morfina , é a morfina c glicocloreto. Ninguém também
vai precisar ficar decorando. Eu quero que vocês entendam, saibam o que é pró-fármaco, que ele vai
ser ativado ainda, a definição de maneira geral , e que vocês entendam , por exemplo , aqui ó uma
observação interessante. Fármaco ativo paracetamol, então muitas pessoas já ouviram falar da
história do paracetamol. Paracetamol é hepatotóxico, produzindo uma substância tóxica heparo
benzoquinona ,então, conforme a definição, após o processo de biotranformação , temos a formação
de metabólitos inativos ou que tem uma atividade diminuída para ser eliminados, porém, há
também metabólitos que podem ser tóxicos, é o caso do paracetamol. Ele produz esse metabólito aí
que é tóxico ,mesmo sendo uma reação de biotransformação.
E os locais de biotransformação? Ocorre em maior frequência no fígado, mas também temos
a biotransformação nos pulmões , no plasma ,no intestino ,nos rins e em algumas secreções
digestivas. O fígado é o carro chefe. Tem fármacos que só são metabolizados no fígado, além deste
pelas vias biliares, e assim vai. Agora as grandes reações ocorrem no fígado. Dependendo da via de
administração, da fórmula farmaceutica. Assim, os fármacos perdem grande parte da sua
biodisponibilidade ao passar por esses órgãos, dependendo das características físico-químicas do
fármaco.
Então, vamos dividir a biotransformação em fase 1 e fase 2. Professora, essa ordem segue
em sequência? Não é obrigatório o fármaco sair da fase 1 para a fase 2, a literatura fala que
acontece até o contrário, não importando a ordem. O importante é que essas duas fases tem como
objetivo deixar o composto hidrossolúvel. Então, eles vão diminuir a liposolubilidade deixando
hidrossolúvel, para ser facilmente eliminado.
 Pergunta: Tem que passar pelas 2 fases?
Resposta:Ás vezes o fármaco pode ser eliminado ao só passar pela fase 1, ás vezes nem
passam pelas 2... E, às vezes, o fármaco não passa por nenhuma das duas, pode acontecer de tudo. 
Então, minha gente, vamos estudar logo a fase I para depois ir para a II.  Aqui a gente vai ter
um fármaco original e aí ele vai passar por reações de fase I. Essas reações de fase I são chamadas
de catabólicas ou reações de oxidação, que são as mais importantes. São reações que vão fazer com
que haja, teoricamente, a perda da atividade farmacológica. Elas caminham para esse sentido de
diminuir ou perder a atividade farmacológica e esse fármaco ser eliminado. O fármaco nessa fase I,
através das ações catabólicas, tendem a perder a atividade, mas nem sempre observamos isso, pois
algumas vezes os metabólitos são tóxicos e até ativos. Mas a regra geral é eles perderem, haver uma
diminuição da atividade. Mas pode ter efeito tóxico sim. Essas reações de oxidação, redução e
hidrólise são características da fase I, mas a principal delas é de oxidação. E aí a gente rapidamente
vai falar sobre as enzimas do complexo do citocromo P450. "Ah, professora, a gente poder abreviar
de Cyp alguma coisa." Nós temos vários citocromos P450, vocês vão ver lá nos livros muitas
enzimas que vão diferenciar um aminoácido e alguns fármacos têm maior afinidade por um
determinado grupo de enzimas do citocromo P450. 
Pessoal, só existe esse tipo de enzima participando na fase I? Não!! Eu coloquei aqui para
destacar do completo P450 e as reações de oxidação são as mais importantes, mas têm algumas
reações de redução e hidrólise que também estão ocorrendo. Só vou falar da e oxidação e
rapidamente da de hidrólise. O que importa realmente é a reação do complexo P450. Então passou
dessa fase, a gente vai ter um metabólito que pode ir pra essa fase II. 
Então o que seria esse sistema do citocromo P450? É uma Hemeproteína - heme porque tem
o ferro na sua estrutura - e isso vai ser importante no momento das cascatas de reações que vocês
vão ver lá no livro. Mas o que é interessante relembrarmos é que é uma família, várias enzimas
relacionadas, mas que se diferenciam  justamente na sequência dos aminoácidos. E que é um
complexo realmente muito interessante é muito importante nos processos de metabolismo. Só
preciso lembrar uma coisinha para vocês: a gente tem uma célula, o hepatócito por exemplo, essas
enzimas do citocromo P450 ficam dentro do retículos endoplasmático, então, para conseguir
atravessar e chegar dentro do retículo, você tem que ser um fármaco lipossolúvel ou hidrossolúvel?
Lipossolúvel!!! Então a gente fala que essas enzimas do citocromo P450 são substratos, conseguem,
são bem importantes para metabolizar esses xenobióticos que os fármacos são considerados, ou
seja, substâncias externas, não são endógenos. Então são importantes na biotransformação dos
xenobióticos lipossolúveis porque o lipossolúvel consegue atravessar a bicamada e, assim, consegue
atravessar a vesícula do retículo endoplasmático - o complexo do citocromo está armazenado dentro
do retículo. Então os fármacos lipossolúveis conseguem entrar lá e isso é excelente para os
fármacos lipossolúveis serem biotransformados. Os hidrossolúveis não conseguem atravessar, mas
também já têm a facilidade de serem eliminados. E os lipossolúveis, não, enfrentam dificuldade,
mas, por conseguir atravessar a bicamada, penetra no retículo e vai ser biotransformado. Essa de
hidrólise coloquei aqui só uma observação de que elas normalmente não envolvem as enzimas
microssomais hepáticas, ocorrem no plasma ou na fase lipossolúvel de muitos tecidos ou na fração
solúvel de muitos tecidos, para alguns casos de fármacos que tem esteres e amidas ela é mais
importante.
As reações mais importantes são as de oxidação, estas também ocorrem em sua maioria
através do P450, mas não necessariamente todas. Algumas reações de oxidação ocorrem no plasma,
por exemplo a do álcool, ele é estabilizado por oxidação por uma enzima no plasma que se chama
álcool desidrogenasse.
Então estamos fechando o esquema mostrado em aula: o fármaco passou pela fase 1, ele
pode ainda não estar pronto para ser excretado através dos rins, a principal via mas não exclusiva.
Estudaremos agora as reações de fase 2.
Na reação de fase 1 lembre que a principal é a oxidação através do citcromo P450.
Consideremos que após a fase 1 o fármaco ainda não é suficientemente polar (hidrossolúvel), este
passara pelas reações de fase 2 chamadas também de anabolicas, nas quais teremos a incorporação
de co-fatores endógenos, estes co-fatores ajudaram o fármaco em sua hidrossolubilizacao.
Os co-fatores endógenos podem ser alguns aminoácidos, acetato, sulfato, glutationa, ácido
glicoronico. Atente que não nescessariamente estas etapas ocorreram nessa ordem, estas são assim
divididas para fins didáticos, mas pode haver fármacos que passam apenas pela fase 1, ou apenas
pela fase2, etc.
ALUNO: A conjugação é uma etapa da excreção?
PROFESSORA: A conjugação é a segunda etapa da biotransformação para que haja
excreção
As vezes as características químicas do fármaco permitem que ele passe apenas por uma das
fases 1 ou 2, ou até mesmo nenhuma e seja excretado.
Os fármacos lipossoluveis, sao facilmente absorvíveis, eles conseguem facilmente penetrar
nas vesículas e teoricamente sofrem reações de biotranformação, se o medicamento chegar ao rim
com algum grau de lipossolubilidade ele passará pelo processo de biotransformação novamente, o
que caracteriza uma eliminação lenta.
O ideal é que retamente ele se torne hidrossolúvel. (Pergunta inaudível). E aí minha gente,
pela milésima vez, a gente tem que esse conjugado resultante. Que conjugado? Acabamos de dizer
que as reações de fase 2 são todas conjugações, lembram? Essas reações de conjugação tem esse
papel de produzir fármacos inativos, menos liposslúveis, tende a ter menor lipossolubilidade, ou
seja uma maior hidrossolubilidade. E aí nós temos que facilita a eliminação.
P. :"Sempre inativa, professora?"
Há essa tendência, desses produtos realmente, após passearem por uma fase dois serem
farmacologicamente inativos. Certo? O que ocorre naturalmente são esses processos.
P.:"Profarmacos não passam por essas reações, não? De fase um..."
Mas uma hora ele precisa sair, né? Uma hora o profármaco que também foi ativado por
algum processo do metabolismo, ele também vai precisar sair. AÍ depois que ele já fez o seu efeito,
cumpriu o seu papel no organismo, ele vai passar por essas processos pra ser eliminando, certo?
O profármaco também depois tem que sair, nada pode estar se acumulado no nosso corpo.
Então, via de regra, não queremos que fique circulando no corpo fármacos ativos. Vai chegar um
momento, que o tempo de meia vida, então aí, vamos ter as concentrações decrescentes, algumas
funções exponenciais, a aí esse fármaco a gente tende a realmente não ter mais. Com o passar das
meias vidas a concentração dele vai tender a zero, certo?
Essa tabela não precisa, são só alguns exemplos de fármacos. Por exemplo
CLOANAZEPAN, que é mais conhecido, ele passa por reação de acetilação. Alguns exigem
fármacos que se conjugam (Não entendi - 39:30), o ACETEMINOFENO, que é utilizado como
analgésico. Aqui nós temos também o DIAZEPAM, que passam também por reação de glico...(Não
entendi). Então só coloquei pra vocês terem a prática pra escutar e falar quais são os processos, por
exemplo, que o CAPITOPRIL passa por metilação, certo? Conjugação com sulfato, PAROXETINA
o etinoextrodinol que é um hormônio,  e assim por diante. Mas logicamente a gente não vai
precisar. Se eu colocar um exemplo e colocar qual co-fator, sei lá, elaborar essa questão, aí não se
preocupe que eu não vou pedir que vocês decorem, eu quero que vocês tenham entendido o
conjunto das informações.
Então por exemplo a FENILTOINA, vcs conhecem?  A FENITOÍNA  é  um fármaco que
atua bloqueando canais de sódio, é depressor. É utilizado como antiepiltéico. Então a FENITOÍNA
por exemplo, ela tem essa estrutura química, ela é  altamente lipofílica, então ela é muito boa para
ser absorvida, mas pra ser eliminada ela é péssima. Então ela passa pelo citocromo  p450, lá
naquelas reações de fase 1, e se torna hidrossolúvel já, 4-hidroxifenitoína. Depois é colocado  co-
fator endógeno, o glico...aldeido* e aí ela se torna muito hidrossolúvel, vai facilitar a eliminação.
"Ah professora, se já tá hidrossolúvel?" Mas agora se tornou muito mais hidrossolúvel.
Então aí resume reações de fase 1 a reações de fase 2.
(Pergunta que não dá pra entender)
Teoricamente, a FENITOÍNA, sua farmacocinética é essa daí, pré estabelecida. Agora
filosoficamente e biologicamente falando, pode acontecer. Nos livros, eles falam que as vezes
acontece a fase 2 antes da 1, mas ele não falou de exemplos de fármacos, ele não cita exemplos de
fármacos que ocorre isso, dele passar por uma fase 2 e voltar para a 1,ele não cita esses exemplos.
Mas aí a FENITOÍNA é um exemplo clássico que vai passar pelas duas fases, pra vocês entenderem
e a gente fechar o raciocínio de biotransformação.
Antes de falar de excreção, vamos falar de um efeito que as vezes acontece em algumas
interações, são importantes  alterações farmacológicas. As vezes utilizando dois medicamentos, a
gente tem o fenómeno que a gente chama indutores enzimaticos e inibidores enzimáticos. Antes
disso ainda coloquei uma observação, que essa fase de transformação vai depender da idade, do
sexo, da doença, do peso corporeo, fatores ambientais, genética, o estado nutricional do paciente,
tudo influencia nos processos de via de transformação, assim como influencia também em absorção,
distribuição e eliminação.
Primeiro os indutores enzimáticos, prestem bem atenção porque eu coloquei a figurinha e
destaquei aqui o que vai acontecer.
Pergunta: Porque a outra coisa que eu perguntei foi dos fatores que alteram a bio
transformação, e agora o que é isso?
Resposta: Ali, praticamente encerrou a parte de biotransformação, só que nós temos algumas
interações farmacológicas importantes devido a indução ou inibição daquelas enzimas, a citocromo
P450 .
A gente vai ver o que acontece com fármacos indutores e com fármacos inibidores. Cuidado
que esses termos indutores e inibidores, eles são das enzimas, as vezes vocês pensam que é indutor
porque está induzindo o efeito e o inibidor está inibindo o efeito do fármaco.
Os indutores enzimáticos, por exemplo, o álcool, usado cronicamente é um indutor, alguns
barbitúricos também funcionam como indutores enzimáticos. Vocês vão estudando esses pela
frente. Mas vamos falar o exemplo do Álcool, se você estiver usando outro medicamento ele pode
induzir quando usado cronicamente, e aqui nós temos o aumento das enzimas, do citocromo P450,
ou elas têm uma produção acelerada ou uma degradação diminuída, o que importa é que a gente vai
ter mais enzimas no complexo citocromo. Muitas enzimas significam o que? Muitos metabólitos. Se
você tem muita quantidade de enzimas biotransformadoras, você vai ter grande quantidade de
metabolitos. Tem o lado bom e o lado ruim, porque se o metabólito for toxico, como o exemplo do
paracetamol? Então, se você usar paracetamol e usa álcool, cronicamente, nós podemos ter essa
indução e saber que estamos produzindo grande quantidade de metabolitos tóxicos. Então esse é um
dos exemplos para ficar mais claro. Nós temos que o nível dos fármacos biotranformados da enzima
vai diminuir e formam mais metabólitos. Então o processo de indução enzimática vai produzir mais
metabólitos. E aí pode aumentar o efeito ou toxicidade, se esses metabolitos forem tóxicos mas
também temos de maneira geral diminuição da atividade farmacológica.
 Pergunta: Professora, o que aumenta a toxicidade é o aumento de metabolitos ou o aumento
enzimático?
Resposta: é porque os metabólitos, alguns deles são tóxicos. Aí se eles forem tóxicos vai
aumentar os metabólitos tóxicos, mas ele também diminui a atividade farmacológica dos fármacos
de maneira geral.
Então essa questão de indução, as mulheres, principalmente, tem que ter cuidado com os
anticoncepcionais. Alguns antibióticos, por exemplo, a rimfopicina ela é indutora enzimática, faz
aumentar o número de enzimas e aí o fármaco livre no caso seria o anticoncepcional, ele tem a sua
diminuição de atividade, porque ele está sendo metabolizado mais rapidamente e aí o que pode
acontecer é a mulher engravidar, se não fizer o uso de outro método.
Voltando para figura, tem um fármaco A, por exemplo o antibiótico, e aqui o
anticoncepcional, que a mulher está tomando. Esse antibiotico induz a formação de várias
mitocôndrias P450. O que vai acontecer? O anticoncepcional vai ser metabolizado mais
rapidamente e ai, farmacologicamente, a quantidade de fármacos disponíveis(ativos) fica diminuida,
então pode comprometer o efeito do anticoncepcional. A gente vai ter uma produção maior dos
metabolitos dele. O fármaco livre aqui disponível diminui porque ele está sendo metabolizado.
Pergunta: Por que só o antibiótico que ativa a produção de citocromos?
Resposta: Não, eu estou dando apenas um exemplo. O álcool faz isso, a erva de são joão que
é utilizada como antidepressivo é indutora, alguns barbitúricos, alguns fármacos são conhecidos por
serem indutores.
Mas também temos alguns que são inibidores. Tem os indutores e tem os inibidores.
Pergunta: Professora como é que podemos __ (sem condições de ouvir, muito baixo)
Resoposta: Não, diminui a atividade, aumento dos efeitos ou toxicidade dos fármacos.
Pergunta: Certo, toxicidade eu entendo mas...
Resposta: Se os metabolitos gerados forem tóxicos ou então eles também tiverem efeitos.
Tudo depende do metabolito. Porque minha gente alguns metabolitos as vezes não são mais ativos,
lembram do começo da aula? Pode acontecer de tudo na indução.
Pergunta: Então não seria fármaco, seria metabolito isso ai?
Resposta: É... Alguns metabolitos pra ficar mais certo. Muito bem!
Pergunta: Agora pode aumentar o efeito dele?
Resposta: Dos fármacos principais? Não. Certo? Dos compostos originais, não. Dos
originais vamos ter a diminuição. Geralmente o inibidor vai fazer com que um induzindo o outro lá
tenha a diminuição da atividade. Agora a questão do metabolito é muito importante. Metabolitos
____ aí pode gerar um efeito contrário dessa toxicidade maior.
 Bem minha gente, ó os inibidores agora. Coloquei aí alguns exemplos de fármacos que são
considerados inibidores, eles inibem as enzimas do citocromo P450. Por exemplo, já ouviram falar
da cimetidina, eritromicina, alguns corticoesteróides, o cetoconazol que é um antifúngico, então eles
são inibidores. O que o inibidor faz? Ele diminui o processo de biotransformação. Se diminui o
processo de biotransformação a gente tem um aumento do fármaco original. E ai minha gente nós
temos efeitos farmacológicos exagerados e prolongados. Aqui tem uma figurinha igual àquela do
indutor ai vai ficar mais fácil de vocês entenderem.
Pergunta: ele prolonga ou ele aumenta?
Resposta: Tanto pode prolongar como aumentar porque fica mais fármaco original, os níveis
ficam aumentado. Ele deixa de ser biotransformado, é o prolongamento dos efeitos.
Pergunta: Não entendi o exagerado
Resposta: exagerado, justamente você não está tendo metabolização, então os efeitos podem
ser maior. Se com o passar do tempo, você iria tendo a biotransformação, ela não está acontecendo
de maneira normal, né? Então as enzimas não conseguem dar conta daquela quantidade de fármaco
ativo que tem ali. Então a biotransformação diminuída pode prolongar os efeitos e aumentar-los
porque não ta sendo biotransformado.
Vamos ver se fica mais claro agora. Temos um fármaco vermelho, amarelo atuando nas
enzimas, vamos prestar atenção, um citocromo P450 há uma inibição eu coloquei aqui, ou seja
inibiu, então eu tenho uma diminuição dessas enzimas. O que é que acontece? Olha o tanto de
fármaco que não foi biotransformado! Ele começa a se acumular porque ele não consegue ser
matabolizado. Ai vou colocar um exemplo que é pra vocês assimilarem isso daqui. EX: cetoconazol
e o triazolam. Então de repente você ta com um fungo e está fazendo uso do cetoconazol e teve que
fazer uso do triazolam que é um benzodiazepínico, ele deprime o SNC, e ai eles competem pelo
sítio ativo da cyp3a4. É um citocromo, uma isoforma dela. Então os dois vão querer se ligar a ela e
não vão conseguir com a mesma afinidade. Porque nós temos também questões de afinidade, então
se for brigar ai o cetoconazol ou o triazolam pelo mesmo sítio, o cetoconazol é mais afim, então
quem ganha é o cetoconazol. Ele se liga nas enzimas e ele consegue inibir as outras p450 e ai fica
pouca p450 para o triazolam, entenderam? Ai fica o triazolam “zanzando” e ai o metabolismo dele é
reduzido, ele não vai ser biotransformado como deveria. Aqui minha gente, tem o cetoconazol e o
triazolam, todos os dois querem se ligar a p450i em isoforma, só que quem vai roubar mais, quem é
o inibidor na verdade é o cetoconazol. O cetoconazol além de inibir uma quantidade dessas enzimas
ele se liga mais facilmente. Ele vai se encaixar aqui e deixa o triazolam em excesso. A
metabolização do triazolam vai ficar reduzida. O triazolam pode ter efeito demais ai o paciente vai
ficar com o SNC muito deprimido.
Pergunta: O cetoconazol vai ficar inativo?
 Voltando aqui.. Pode fazer de conta que o cetoconazol é o vermelho e o criazolan é o
amarelo. O cetoconazol induz a destruição das enzimas, ou seja, é um inibidor enzimático. Além de
destruir as enzimas, é questão só de afinidade... Não tem como adivinhar isso, na prova eu preciso
dar essa informação para vocês."sabendo que tal fármaco é mais a fim do que o outro." Então vocês
não vão adivinhar isso. Então eu estou dizendo a vocês que a literatura afirma que o cetoconazol é
mais a fim que o  criazolan e, se ele é mais afim, se liga e o criazolan quase não se liga. E, se ele
não se liga, começa aumentar a quantidade de criazolan. Nós temos uma quantidade de criazolan
muito grande aqui que pode comprometer. Você vai ter muito criazolan no organismo e, como ele é
um depressor do SNC, você pode ter inúmeros efeitos. 
Parte II: excreção 
Excreção nada mais é que retirada dos fármacos. Então as principais vias são: renal, fecal,
biliar, pulmonar; essas são as de grande destaque, principalmente a renal. Biliar e fecal é uma só.
As secundárias são salivares, lacrimais, sudoríparas, mamarias. Nós também temos
eliminação pelo suor, leite materno.. Daí a importância de se estudar, ter essa cautela com a pessoa
que está alimentando seu bebê.
Isso aqui e fisiologia pura! Os três processos principais para eliminação dos fármacos são:
filtração glomerular (20%), secreção tubular ativa (80%) e a gente também tem o processo de
difusão tubular passiva, que são aqueles fármacos lipossolúveis que tendem a voltar para a corrente
sanguínea. 
Vamos relembrar aqui os rins e as microestruturas que são os nefrons. Aqui, minha gente, a
cápsula de Bowman, onde ocorre o processo de filtração glomerular. Vocês se lembram de
fisiologia que as moléculas grandes não conseguem atravessar. Quem está ligado à albumina
consegue atravessar? - não! O fármaco vem e só as micromoléculas conseguem atravessar e os que
não conseguem ficam ao redor dos capilares peritubulares. O restante do processo, os 80%, vai
acontecendo ao longo dos túbulos renais. Aqui nós temos, lembrando de fisiologia, secreção
tubular: quando a  substância sai do capilar e vai para dentro do néfron - secreção significa colocar
no interior do néfron - e reabsorção tubular é o processo contrário, as substâncias vão para o sangue,
voltam para a corrente sanguínea através dos capilares peritubulares. Agora vamos detalhar: ponto 1
que é o glomérulo, a filtração glomerular. Primeiro ponto é a filtração lá no glomérulo. Capilares
são as moléculas de baixo peso molecular, então as substâncias ligadas à albumina não conseguem.
Então nós temos a filtração de apenas 20% do fluxo plasmático renal, acontecendo ai na cápsula de
Bowman. 
A secreção tubular. Secreção é quando sai do capilar peritubular que vem pra dentro da luz
do túbulo. Não é isso que a gente quer que aconteça? O fármaco vai entrar no túbulo agora por esse
professo. Então as moléculas vão ser transferidas para a luz do túbulo por meio de um sistema de
transporte. Existem transportadores específicos, mas que eu não vou detalhar. Os transportadores
tiram do sangue e carregam-nos para a luz substâncias carregadas positiva e negativamente.
Algumas por transporte ativo e aí elas conseguem carregar cátions ou ânions para dentro do túbulo
para sair através da urina. Mesmo contra o gradiente de concentração e gradiente químico. Esse
transporte é muito importante e ele consegue depurar quase todo restante das substâncias. 80% das
substâncias que passam pelos capilares peritubulares do túbulo proximal. Então, se a gente já
consegue ter uma filtração de 20% lá no momento da filtração pela cápsula de Bowman, o restante é
através do processo de secreção tubular. 
As substâncias são transportadas mesmo com gradiente eletroquímico contrário àquele
transporte. E elas conseguem por meio de transportadores específicos. Os fármacos vão sendo
transferidos e são jogadas na luz para serem eliminados. 
(Respondendo a uma pergunta) o processo de filtração é quando entra pela arteríola aferente
na cápsula de Bowman, aí o filtrado atravessa e já entra na luz do túbulo. A secreção são os
capilares, que a gente chama peritubulares; os capilares estão em volta do túbulo, secreta
substâncias dentro da luz do túbulo.
P: Vanine, e as que estão ligadas à albumina, como são excretadas?
R: era isso que eu estava esperando você me perguntar. Pera aí que eu explico.
Então, minha gente, se eu lhes perguntar qual o mecanismo mais efetivo, é esse ai da
secreção tubular, que ele consegue filtrar 80%. Ele pode efetuar a depuração máxima mesmo
daqueles fármacos que estejam ligados à proteína plasmática. 
O fármaco está conjugado à proteína, chegou lá e, por ser uma molécula grande, à medida
que a concentração do fármaco livre cai na circulação, o que está complexado à proteína começa a
perder a afinidade. Ele deixa de gostar da proteína e se libera dela. Isso porque, à medida que a
concentração do fármaco livre vai caindo na circulação sanguínea, essa perda de afinidade acontece.
Então os fármacos que estão ligados à proteína começam a se soltar delas e aí a gente tem esse êxito
de se libertar da proteína e ser eliminado através da secreção tubular. 
O último processo também não tem novidade. É o processo da difusão tubular passiva na
qual a água vai ser reabsorvida e quem é que tende a voltar para a corrente sanguínea? - Os
fármacos lipossolúveis! Eles tendem a ser reabsorvidos e aí seus processos de excreção são mais
lentos. Devido à sua lipossolubilidade, ele consegue atravessar as camadas e voltar para a corrente
sanguínea. Mas aí não quer dizer que ele não será eliminado, ele uma ou outra hora vai sofrer o
processo biotransformação e será eliminado. E um local muito importante para eliminação de
substâncias apolares é os pulmões, uma via alternativa para essa eliminação. 
 P: o acúmulo de vitaminas lipossolúveis no organismo é porque o estoque vai se refazendo
porque é lenta a eliminação ou ele vai só acumulando?
R: tudo que é lipossolúvel tende a se distribuir e ficar nos tecidos de maior lipossolubilidade,
como o tecido gorduroso. Há uma tendência de se acumular nessas regiões. Ainda bem que o fluxo
sanguíneo para o tecido adiposo é lento, só 10% do débito cardíaco, mas, de maneira geral, o
acúmulo de substâncias lipossolúveis é justamente por causa disso: a eliminação é mais difícil e o
fato de nossa bicamada ser lipídica.
Siiim, minha gente, aí os fármacos polares ficam onde? Na luz para sair através da urina.
O fármaco, se for ácido, é necessário alcalinizar a urina para facilitar a eliminação e o
contrário também. Se for básico, acidifica para eliminar. Exemplo: você tem que tornar a urina mais
alcalina se forem administrados ácidos fracos. Você tá com uma grande concentração de
barritúricos se são ácidos fracos e aí você precisa colocar uma base, o exemplo mais comum seria
colocar o bicarbonato de sódio que vai alcalinizar a urina. Agora eu vou explicar a base fraca. Você
deixa a urina mais ácida. É muito comum fazer uso do ácido ascórbico, vitamina C, nesses casos
que você tem uma substância básica e pretende deixar a urina mais ácida. 
A gente não pode deixar de falar da excreção da via biliar. Tem transportadores da
membrana dos hepatócitos que são semelhantes aos transportadores dos túbulos renais. Esses
transportadores começam a secretar os fármacos e metabólitos na bile e esse conteúdo vai chegar no
trato gastrointestinal de maneira geral. Então alguns fármacos vão sofrer esse tipo de eliminação.
Não são todos os fármacos que vão exclusivamente eliminação renal, às vezes também tem
eliminação pela via biliar. E foi justamente o que nós estávamos falando ali sobre os pacientes com
insuficiência renal, por mecanismos fisiológicos que se adaptam a uma patologia por exemplo, às
vezes uma substância que é eliminada intensamente pelos rins começa a ser eliminada com maior
velocidade também pela via fecal. 
Então o que vai acontecer: os fármacos e os metabólitos presentes na bile vão liberados lá no
trato gastrointestinal; o fármaco conjugado, já passou pelo processo de biotransformação e quer ser
eliminado, o que acontece é que, mesmo conjugado, vai concentrando-se na bile e transportado para
o intestino e há uma separação: o glicoronídeo é hidrolisado. Lembram que glicoronídeo é o
conjugado, é um dos cofatores endógenos, se separam e aí, quando isso acontece, essa reciclagem
que a gente chama enterohepática é isso acontece para aproveitar mais o fármaco. O nosso
organismo faz isso às vezes, como, por exemplo, a morfina e alguns hormônios, anticoncepcionais
têm esse tipo de excreção. Então, mesmo já estando pronto para sair, alguns deles já saem nas fezes,
parcelas desse fármaco que já estão conjugados se separam, são hidrolisados e o fármaco ativo é
reabsorvido de novo, pronto para ser reutilizado. Isso serve justamente para prorrogar a ação e isso
vai criar um reservatório da substância que está reciclando. Um exemplo disso é a morfina. Uns
voltam e outros são eliminados nas fezes. 
O último conceito é o de depuração ou cliris (não sei como se escreve), que nada mais é que
um avaliador; mede o nosso metabolismo pelos diversos órgãos, incluindo fígado, pulmões e rins.
Envolvem todos os processos do metabolismo e da excreção renal.