Вы находитесь на странице: 1из 20

Опубликовано до выхода в печать 24 апреля 2020 г. как 10.1212/WNL.

0000000000009444
Статья

Частота и факторы риска вторичной


неэффективности терапии ботулиническим
нейротоксином, связанной с образованием
антител
Uwe Walter, врач, Christopher Mühlenhoff, Reiner Benecke, врач, Dirk Dressier, доктор Адрес для корреспонденции
медицины, Eilhard Mix, врач, Janes Alt, Matthias Wittstock, врач, Ales Dudesek, врач, Д-р Walter
Alexander Storch, врач и Christoph Kamm, врач uwe.walter@med.uni-rostock.de
Neurology® 2020; 94: l-e12. doi:10.1212/WNL.0000000000009444

Аннотация
Цель
Изучить факторы риска полной вторичной неэффективности терапии (ПВНТ), связанной с
образованием нейтрализующих антител (НАТ) при длительном применении
ботулинического нейротоксина (БТ) по различным неврологическим показаниям.

Методы
В ходе этого одноцентрового ретроспективного когортного исследования анализировались
данные 471 пациента, получавшего терапию БТ в период с 1995 по 2015 год. Образцы крови
173 пациентов аналиировали для выявления НАТ при помощи мышиного
гемидиафрагмального теста (93 пациента с подозрением на терапевтическую
неэффективность и 80 проспективных участников исследования). Оценивалась частота
развития ПВНТ на фоне образования НАТ у пациентов с различными показаниями:
гемифациальный спазм, блефароспазм, цервикальная дистония, другая дистония,
спастичность. Анализировались предварительно установленные потенциальные факторы
риска развития ПВНТ на фоне образования НАТ и проводился пошаговый анализ бинарной
логистической регрессии для выявления независимых факторов риска.

Результаты
Продолжительность терапии составляла 9,8 ± 6,2 лет (диапазон 0,5 - 30 лет;
приверженность - 70,6 %), количество терапевтических циклов - 31,2 ± 22,5 (3 - 112). У
двадцати восьми пациентов из 471 (5,9 %) ПВНТ на фоне образования НАТ развивалась
после проведения как минимум 3 и как максимум 103 терапевтических циклов. Ни у одного
из 49 пациентов, получавших исключительно инкоботулотоксин А на протяжении 8,4 ± 4,2
(1 - 14) лет, не развилась ПВНТ, связанная с формированием НАТ. К числу независимых
факторов риска развития ПВНТ на фоне образования НАТ относились высокие дозы
препарата на один курс лечения, переход с терапии онаботулотоксином А на другие

Отделение неврологии (U.W., C.M., R.B., E.M., J.A., M.W., A.D., A.S., C.K.), Ростокский университет; немецкий центр
нейродегенеративных заболеваний (DZNE) (U.W., A.S.), Росток; и клиника двигательных расстройств, отделение неврологии (D.D.),
медицинская школа Ганновера, Германия.
Полная информация представлена на сайте Neurology.org/N. Информация о финансировании и раскрытии конфликта интересов, если
таковые имеются, приведена в конце данной статьи.

Авторское право© 2020 Американская академия неврологии.


1

Авторское право© 2020 Американская академия неврологии.


Несанкционированное копирование данной статьи запрещено.
препараты БТ (за исключением перехода на инкоботулотоксин А), и терапия мышц шеи.

Выводы
Мы представляем когортное, наиболее длительное на сегодняшний день исследование
частоты развития ПВНТ на фоне образования НАТ у пациентов, получавших различные
препараты БТ, включая инкоботулотоксин А. В то время как общий риск развития ПВНТ на
фоне образования НАТ при применении всех препаратов БТ по всем показаниям является
низким, наши данные подтверждают рекомендации об использовании как можно более
низких доз, в особенности, при цервикальной дистонии, и ограничении нецелесообразных
смен препаратов.

Глоссарий
АБО = абоботулотоксин A; БТА = ботулинический нейротоксин типа А; ЦД = цервикальная
дистония; ПВНТ = полная вторичная неэффективность терапии; ГФС = гемифациальный
спазм; ИНКО = инкоботулотоксин А; МГДТ = мышиный гемидиафрагмальный тест;
НАТ = нейтрализующее антитело; ДД = другая дистония; ОНА = онаботулотоксин А;
ROC = ROC кривая; СПАС = спастичность; ВНТ = вторичная неэффективность терапии;
uDU = унифицированная доза.

Внутримышечные инъекции препаратов ботулинического нейротоксина типа А (БТА)


являются терапией выбора для некоторых нарушений, сопровождающихся мышечной
гиперактивностью1, однако сеансы лечения необходимо повторять каждые 10 - 16 недель.
Как следствие, у определённой части пациентов формируется иммунный ответ на молекулу
БТА и ее комплексообразующие белки.2,3 Некоторые из индуцированных антител
нейтрализуют биологическую активность БТА,3,4 что может приводить к частичной или
полной вторичной неэффективности терапии (ВНТ). С другой стороны, только у 50 %
пациентов с полной ВНТ (ПВНТ) при проведении высокочувствительного мышиного
гемидиафрагмального теста (МГДТ) выявлялись нейтрализующие антитела (НАТ). 5,6
Количество НАТ после длительной терапии пациентов с различными показаниями к
внутримышечным инъекциям БТА составляло 11,9 - 14,6 %. 7-9 Риск образования НАТ
опосредовался типом препарата БТ и белковой нагрузкой, дозой на цикл лечения, общей
кумулятивной дозой и частотой повторных сеансов лечения.4,10,11 Поскольку НАТ сопряжены
с ПВНТ только у незначительного числа пациентов 12 и иногда, несмотря на
продолжающуюся терапию БТА, может наблюдаться даже снижение их титров, 13
клиническая значимость НАТ в неселективной популяции пациентов остаётся неясной. В
настоящем исследовании мы проанализировали частоту, прогностические факторы и исходы
НАТ-индуцированной ПВНТ у пациентов, получавших терапию БТ продолжительностью до
30 лет.

Методы
Утверждение стандартного протокола, регистрация и получение согласия
пациентов
Исследование получило одобрение локального этического комитета Медицинского
факультета Ростокского университета (идентификатор: A2014- 0177). Информированное
согласие на проведение терапии было получено у всех пациентов, принимавших участие в
исследовании. По мнению экспертного совета организации, получение письменного
информированного согласия на проведение ретроспективного анализа данных не являлось
необходимым. В анализ вошли данные участников двух ранее опубликованных
проспективных открытых исследований распространенности НАТ при длительной терапии

2 Neurology Том 94, Номер 20 19 мая 2020 г. Neurology.org/N

Авторское право© 2020 Американская академия неврологии. Несанкционированное копирование


данной статьи запрещено.
БТА пациентов с цервикальной дистонией (ЦД) и постинсультной спастичностью (СПАС).7,14

Пациенты
Для анализа были отобраны карты всех пациентов, получавших внутримышечные инъекции
БТ в период с 1995 по 2015 год в клинике двигательных расстройств нашего отделения. К
критериям включения относились неврологические показания, проведение не менее трёх
инъекций БТ на протяжении не менее чем 6 месяцев, а также наличие полной
стандартизированной документации в соответствии с нашим внутренним протоколом
отслеживания данных по каждому сеансу терапии: дата инъекции, имя лечащего врача,
препарат БТ, общая доза и дозы для отдельных мышц, продолжительность и эффективность
предыдущего лечения, развитие и продолжительность нежелательных явлений, результаты
МГДТ, если таковой проводился, и причина прекращения терапии БТ в случаях, когда это
являлось применимым.15 Из исследования исключались пациенты, получавшие бустерные
инъекции БТ с интервалом менее 3 недель между двумя инъекциями. Эффективность
каждого сеанса лечения оценивалась совместно пациентом и лечащим врачом в соответствии
со следующей шкалой: 4 = отличное/полное разрешение всех признаков и симптомов;
3 = хорошее/заметное улучшение; 2 = умеренное улучшение; 1 = лёгкое улучшение;
0 = отсутствие изменений; -1 = ухудшение. 16,17 Для включения в исследование, пациенты,
ранее проходившие лечение в других клиниках, должны были представить полную
информацию о сроках лечения, виде препарата БТ и его дозе. При необходимости, после
получения информированного согласия пациентов производился сбор дополнительной
информации из медицинских карт, а также телефонный опрос пациентов или врачей,
направляющих их на лечение. Поскольку смена препаратов БТА часто инициируется
снижением терапевтического эффекта и может быть следствием, а не причиной развития
НАТ-индуцированной ПВНТ (НАТ-ПВНТ), в ходе данного исследования мы определяли
точку времени, в которой терапевтический эффект начинал ослабевать, в соответствии с
документацией пациента, и классифицировали участников на группы «смена препарата» и
«отсутствие смены препарата», соответственно. Смена различных препаратов БТ считалась
релевантной только в случаях, когда она осуществлялись до ослабления терапевтического
эффекта.

Пациентов разделили на 5 различных подгрупп в зависимости от показаний:


гемифациальный спазм (ГФС), блефароспазм, ЦД, другая дистония (ДД) и СПАС .9 В
подгруппу ДД входили пациенты с синдромом Мейжа, оромандибулярной и
орофарингеальной дистонией, фокальной или сегментарной дистонией конечностей и
генерализованной дистонией.

Для проведения межиндивидуальных сравнений дозы БТ унифицировались в соответствии с


ранее полученными коэффициентами конверсии 18-22: поскольку большинство пациентов
получали абоботулотоксин А (АБО; Диспорт), эти дозы оставались неизменными; дозы
онаботулотоксина А (ОНА; Ботокс) и инкоботулотоксина А (ИНКО; Ксеомин) умножались
на 2; а дозы римаботулотоксина В (НейроБлок/Миоблок) делились на 25.

Выявление нейтрализующих антител к БТА


Образцы цельной крови (10 мл) получали у пациентов с подозрением на ВНТ,
предоставивших своё согласие на участие в проспективных исследованиях. 7,14 Сыворотку
отделяли путём центрифугирования и немедленно замораживали при температуре -20 °С,
при которой хранилась максимум 12 месяцев. Титр НАТ определялся при помощи
высокочувствительного МГДТ в нейробиологической лаборатории нашего отделения, как
подробно описывалось ранее.7 Титр НАТ 0,3 - 1,0 МЕд/мл сыворотки классифицировался как
низкий, > 1,0 - 5,0 - как средний и > 5,0 - как высокий. Титр < 0,3 расценивался как

Neurology.org/N Neurology Том 94, Номер 20 19 мая 2020 г. 3

Авторское право© 2020 Американская академия неврологии. Несанкционированное копирование


данной статьи запрещено.
отсутствие НАТ. Интерпретация результатов МГДТ с расчетом титра НАТ производилась д-
ром E. Mix, не осведомлённым о клинических данных пациентов.

Конечные точки
В соответствии с ранее предложенными критериями, 23 пациенты считались имеющими НАТ-
ПВНТ, если у них наблюдалась достаточная эффективность лечения на протяжении
минимум одного цикла инъекций БТ, и если, по меньшей мере, в течение двух последующих
последовательных циклов инъекций не наблюдалось какого-либо эффекта, улучшения, а
также побочных эффектов. Это подтверждалось пациентом и лечащим врачом при
неврологическом обследовании (при этом должны были быть исключены другие причины
развития ВНТ, помимо образования НАТ) на основании по меньшей мере одного из
следующих показателей: (1) выявление НАТ при проведении МГДТ, (2) положительный
результат тестов m. frontalis или extensor digitorum brevis,24,25 или (3) отсутствие
терапевтического эффекта при проведении цикла инъекций БТ в дозе, превышающей
предшествующую длительную (> 6 месяцев) стабильную эффективную дозу более чем на
50 %, что подтверждается при клиническом обследовании пациента через 4 - 6 недель после
последнего цикла лечения. У пациентов с ПВНТ на фоне образования НАТ анализировались
последующие стратегии лечения. У других пациентов, не продолжавших лечение БТ в
нашем отделении до конца 2018 года, причины прекращения терапии классифицировались
следующим образом: первичная неэффективность терапии, желание/неудовлетворенность
пациентов, несмотря на подтверждённый эффект лечения, непереносимые побочные
эффекты, прекращение работы конкретной медицинской клиники, переход в другую
клинику, тяжелая болезнь/смерть, отсутствие покрытия медицинской страховкой,
спонтанное улучшение или улучшение на фоне другого лечения, прогрессирование
заболевания, требующее хирургического вмешательства, и неизвестная причина.

Статистический анализ
Данные описательной статистики представлены в виде медианы с нижним (25 ый перцентиль)
и верхним (75ый перцентиль) квартилями. Для сравнения ненормально распределённых
данных использовался U-критерий Манна-Уитни, для средних значений - t-критерий для
независимых выборок, а для категориальных данных - критерий χ 2 и точный критерий
Фишера. Исходя из результатов более ранних исследований на человеке и животных,4-6,8-10,26
представленные ниже 8 показателей, оказывающие влияние на иммунный ответ, были
априори определены как факторы риска развития НАТ-ПВНТ: продолжительность лечения
БТ, количество циклов терапии БТ, доза БТ на цикл лечения, общая кумулятивная доза БТ,
максимальное количество мышц, в которые производилась инъекция за цикл лечения,
анатомическая область данных мышц, препараты БТ, когда-либо вводимые пациенту, и
введение пациенту одного препарата БТ. Для анализа последних двух факторов риска,
связанных с конкретными препаратами БТ, мы исключили пациентов, получавших ОНА
старого поколения, поскольку она ассоциировалась примерно с 6-кратным повышением
риска развития НАТ.10 При сравнении 8 переменных использовалась поправка Бонферрони с
уровнем значимости p ≤ 0,006 для одномерных анализов. Для значимых количественных
переменных были построены ROC кривые (ROC), позволяющие производить оценку
наилучших предельных значений с использованием индекса Юдена, чтобы разграничивать
пациентов с НАТ-ПВНТ и пациентов без таковой. Впоследствии многомерная логистическая
регрессионная модель, позволяющая производить контроль возможно противоречащих друг
другу ковариат, была подобрана путем прямого пошагового отбора (для включения - 5 %;
для исключения -10 %) категориальных переменных, которые рассматривались как значимые
для НАТ-ПВНТ при проведении одномерного анализа. Поскольку для АБО:ОНА и
АБО:ИНКО многие исследователи предпочитают использовать коэффициент конверсии
дозы 2,5:19,27,28 вместо 2:1, который применяется в данной работе на основе проспективных

4 Neurology Том 94, Номер 20 19 мая 2020 г. Neurology.org/N

Авторское право© 2020 Американская академия неврологии. Несанкционированное копирование


данной статьи запрещено.
исследований сравнения доз,18-20 мы провели повторный анализ факторов риска с учетом
коэффициента конверсии, равного 2,5:1. Статистический анализ проводился при помощи
статистического пакета SPSS (IBM, Армонк, штат Нью-Йорк).

Доступность данных
Автор, отвечающий за переписку (U.W.), имел полный доступ ко всем данным исследования
и несёт ответственность за целостность данных и точность их анализа.
Деидентифицированные данные участников исследования предоставляются по запросу
любого квалифицированного исследователя. Запросы на совместное использование данных
передаются в письменной форме через д-ра Walter (uwe.walter@med.uni-rostock.de) и
требуют наличия официального соглашения об обмене данными с одобрения Медицинского
центра Ростокского университета. Соглашения об обмене данными должны содержать
детальную информацию о хранении, целевом использовании и доступе к данным, а также
соответствовать соглашениям о распределении интеллектуальной собственности.

Результаты
Полная когорта пациентов, получавших терапию БТ в нашем отделении в период с 1995 по
2015 год, включает 947 пациентов. В соответствии с критериями включения/исключения
(рисунок 1, схема исследования), в настоящее исследование были включены данные 471
пациента. Следует отметить, что ни у одного из пациентов, исключенных из данного
исследования, не отмечалось признаков НАТ-ПВНТ. Средняя продолжительность терапии
составляла 9,8 ± 6,2 лет (диапазон 0,5 - 30 лет), среднее количество терапевтических циклов -
31,2 ± 22,5 (3 - 112). Общая приверженность к лечению была высокой (70,6 %; рисунок 2).
НАТ-ПВНТ была диагностирована у 28 (5,9 %) пациентов, у 24 из которых выявлены МГДТ-
подтверждённые НАТ (низкий титр, n = 1; средний титр, n = 18; высокий титр, n = 5), а
остальные 4 отвечали соответствующим клиническим и электрофизиологическим критериям.
НАТ-ПВНТ развивалась, самое раннее, после 2 циклов лечения (2 пациента с ЦД, один
получал только терапию АБО, другой - ОНА с последующим переходом на АБО) и, самое
позднее, - после 103 циклов лечения. НАТ-ПВНТ не развилась ни у одного из 49 пациентов,
получавших только ИНКО, в то время как у пациентов, получавших только АБО и ОНА,
НАТ-ПВНТ наблюдалась в нескольких случаях. Из всех пациентов с НАТ-ПВНТ, 11 человек
(39 %; 10 с ЦД, 1 с сегментарной дистонией) впоследствии получали успешную терапию
глубокой стимуляцией головного мозга.29 Остальные пациенты (12 с ЦД, 4 с
гемиспастичностью, 1 с тетраспастичностью) впоследствии получали только пероральные
препараты и физиотерапию. Демографические и относящиеся к процессу лечения данные,
частота выявления пациентов с титрами НАТ, а также причины прекращения лечения,
помимо развития НАТ-ПВНТ, представлены в таблице 1 и на рисунке 2.

Neurology.org/N Neurology Том 94, Номер 20 19 мая 2020 г. 5

Авторское право© 2020 Американская академия неврологии. Несанкционированное копирование


данной статьи запрещено.
Рисунок 1 Схема исследования

Пациенты, получавшие инъекции


БТ в нашем отделении
1995 - 2015
(N = 947)

2016 - 2018:
Обзор карт пациентов, отчёты и опросы пациентов и
врачей, направляющих их на лечение (при
необходимости)

Исключенные (n = 476):
 < 3 сеансов лечения в нашем отделении (384)
 Бустерные инъекции (7)
 Неполные/утерянные данные о терапии (85)

Включенные пациенты (n = 471):


· Терапия БТ в нашем отделении, продолжающаяся до
2018 г. (149)
· Прекращение терапии БТ в нашем отделении (322)

С ГФС (n = 55): C БС (n = 24): С ЦД (n = 255): С ДД (n = 47): Со СПАС (n = 90):


• ПT, лет: • ПT, лет: • ПT, лет: • ПT, лет: • ПT, лет:
7,0 ± 4,8 5,7 ± 4,4 1,2 ± 6,4 10,2 ± 6,9 8,6 ± 5,2
• ЦТ (количество): • ЦТ (количество): • ЦТ (количество): • ЦТ (количество): • ЦТ (количество):
21,0 + 16,3 17,3 ± 18,0 36,0 ± 23,6 32,0 ± 25,1 27,1 ± 18,1

Прекращение Прекращение Прекращение Прекращение Прекращение


терапии терапии терапии терапии терапии
Терапия БТ Терапия БТ Терапия БТ Терапия БТ Терапия БТ
(n = 53) (n=24) (n = 149) (n = 32) (n = 65)

НАТ-ПВНТ НАТ-ПВНТ НАТ-ПВНТ НАТ-ПВНТ НАТ-ПВНТ


(n = 0) (n = 0) (n = 21) (n = 2) (n = 5)

БТ = ботулинический нейротоксин; БС = блефароспазм; ЦД = цервикальная дистония; ГФС = гемифациальный


спазм; НАТ-ПВНТ = полная вторичная неэффективность терапии, вызванная образованием нейтрализующих
антител; СПАС = спастичность; ЦТ = циклы терапии; ПТ = продолжительность терапии.

6 Neurology Том 94, Номер 20 19 мая 2020 г. Neurology.org/N

Авторское право© 2020 Американская академия неврологии. Несанкционированное копирование


данной статьи запрещено.
Рисунок 2 Причины прекращения терапии по различным показаниям

Неизвестно

Прогрессирование

Побочные эффекты

Неудовлетворённость
НАТ-ПВНТ
Процент пациентов

Первичная неэффективность
Отсутствие страхового
покрытия
Заболевание/смерть
Прекращение деятельности
клиники
Смена клиники
Улучшение
Продолжение

ГФС БС ЦД ДД СПАС
(n = 55) (n=24) (n = 255) (n = 47) (n = 90)

Данные 471 пациента после терапии ботулиническим нейротоксином со средней продолжительностью 9,8 ± 6,2 лет
(диапазон, 0,5 - 30) и средним количеством терапевтических циклов 31,2 ± 22,5 (3 - 112). Части колонки, заполненные серым
цветом, указывают на пациентов с длительной приверженностью к терапии, включая тех, у кого терапия была прекращена
по причине тяжелой болезни или смерти, из-за перехода в другие центры или по административным причинам. Части
колонки, заполненные цветом, указывают на пациентов, которые прекратили терапию до конца 2018 года по причине её
первичной или вторичной неэффективности по различным причинам: первичная неэффективность терапии (n = 15), полная
вторичная неэффективность терапии на фоне образования нейтрализующих антител (НАТ-ПВНТ; n = 28), желание
пациентов/неудовлетворённость, несмотря на подтверждённый эффект лечения (n = 30), непереносимые побочные эффекты
(n = 25), прогрессирование заболевания, требующее хирургического вмешательства (n = 1) и неизвестная причина (n = 40).
Приверженность терапии была высокой во всех группах (совокупная приверженность во всех группах - 70,6 %).
БС = блефароспазм; ЦД = цервикальная дистония; ГФС = гемифациальный спазм; ДД = другая дистония; СПАС =
спастичность.

Neurology.org/N Neurology Том 94, Номер 20 19 мая 2020 г. 7

Авторское право© 2020 Американская академия неврологии. Несанкционированное копирование


данной статьи запрещено.
Таблица 1 Данные, связанные с лечением, и установленные причины неэффективности
терапии в диагностических подгруппах
ГФС БС ЦД ДД СПАС

№ (Ж/М) 55 (39/16) 24 (16/8) 255 (169/86) 47 (33/14) 90 (43/47)

Возраст на момент начала терапии БТ, лет,


59,4 ± 12,3 58,6 ± 12,9 48,7 ± 12,9 53,4 ± 16,3 50,2 ± 17,3
среднее ± СО

Продолжительность терапии БТ, лет, среднее ±


7,0 ± 4,8 5,7 ± 4,4 11,2 ± 6,4 10,2 ± 6,9 8,6 ± 5,2
СО

Средняя разовая доза, все препараты БТ, uDU


56 (44 - 67) 102 (80 - 126) 513 (400 - 642) 369 (140 - 600) 769 (570 - 1,000)
(межквартильный размах, МКР)

Средняя разовая доза АБО, uDU (МКР) 57 (44 - 67) 102 (80 - 126) 650 (463 - 727) 396 (148 - 633) 1000 (683 - 1000)

Средняя разовая доза ИНКО, uDU (МКР) 63 (44 - 84) 55 (13 - 153) 400 (368 - 486) 416 (168 - 562) 707 (599 - 992)

Средняя разовая доза ОНА, uDU (МКР) 51 (40 - 74) 86 (22 - 105) 400 (279 - 500) 170 (65 - 350) 631 (460 - 807)

Средняя разовая доза РИМА, uDU (МКР) 38 (38 - 38) - 446 (400 - 540) 193 (193 - 193) -

Пациенты, когда-либо получавшие терапию АБО,


54 (98) 22 (92) 189 (74) 43 (91) 59 (66)
n (%)

Пациенты, когда-либо получавшие терапию


6 (11) 4 (17) 131 (51) 12 (26) 47 (52)
ИНКО, n (%)

Пациенты, когда-либо получавшие терапию


5 (9) 4 (17) 55 (22) 12 (26) 44 (49)
ОНА, n (%)

Пациенты, когда-либо получавшие терапию


1 (2) 0 18 (7) 1 (2) 0
РИМА, n (%)

Пациенты, получавшие лечение различными


6 (11) 5 (21) 106 (42) 18 (38) 49 (54)
препаратами БТ, n (%)

Пациенты с выявленными НАТ, n (%)a 1 (2)b 0b 56 (22)c 5 (11)d 12 (13)e

Первичная неэффективность терапии (отсутствие


0 1 (4,1) 7 (2,7) 3 (6,4) 4 (4,4)
эффекта), n (%)

Полная ВНТ, связанная с образованием НАТ, n


0 0 21 (8,2) 2 (4,3) 5 (5,6)
(%)

Неудовлетворённость пациента, несмотря на


5 (9,1) 5 (20,8) 11 (4,3) 3 (6,4) 6 (6,7)
терапевтический эффект, n (%)

Непереносимые побочные эффекты, n (%) 6 (10,9) 5 (20,8) 11 (4,3) 2 (4,3) 1 (1,1)

Прогрессирование заболевания, n (%) 0 0 0 1 (2,1) 0

ИНКО = инкоботулотоксин А (Ксеомин); МКР = межквартильный размах; НАТ = нейтрализующие антитела; ДД = другая дистония;
ОНА = онаботулотоксин А (Ботокс); РИМА = римаботулотоксин B (Миоблок/Нейроблок); СПАС = спастичность; ВНТ = вторичная
неэффективность терапии; uDU = унифицированные единицы дозы.
a.
Выявление НАТ производилось при помощи высокочувствительного мышиного гемидиафрагмального теста.
b.
Проведено тестирование одного пациента для выявления НАТ.
c.
В общей сложности проведено тестирование 124 пациентов для выявления НАТ.
d.
В общей сложности проведено тестирование 6 пациентов для выявления НАТ.
e.
В общей сложности проведено тестирование 41 пациента для выявления НАТ.

Сравнение подгрупп
Частота развития НАТ-ПВНТ в группе ЦД превышала показатели группы ГФС (тест χ 2, p =

8 Neurology Том 94, Номер 20 19 мая 2020 г. Neurology.org/N

Авторское право© 2020 Американская академия неврологии. Несанкционированное копирование


данной статьи запрещено.
0,039; рисунок 3А), но не различалась между другими диагностическими группами
(p > 0,05). Частота выявления НАТ в группе ЦД была выше, чем в группе СПАС, однако
данные недостоверны (p = 0,085; рисунок 3С). Группы ГФС, блефароспазма и ДД не
сравнивали из-за малого количества проведенных тестов.
Частота развития НАТ-ПВНТ была выше в группе, получавшей только АБО, по сравнению с
группой, получавшей только ИНКО (рисунок 3B, статистически недостоверно), однако
частота между диагностическими группами не различалась (p > 0,05). Частота выявления
НАТ была выше в группе, где менялись различные препараты БТ, по сравнению с группой,
получавшей только ИНКО (p = 0,04) (рисунок 3D). Частота выявления НАТ была выше в
группе АБО по сравнению с группой ИНКО (p = 0,12). Сравнение групп АБО и ОНА не
проводилось из-за малого количества проведенных тестов.

Рисунок 3 Частота развития полной вторичной неэффективности лечения, связанной с


образованием нейтрализующих антител (НАТ-ПВНТ), и длительность лечения

A B
с диагнозом (%)Пациенты с НАТ-ПВНТ в

(n)Пациенты с НАТ в соответствии сс видом препарата (n)Пациенты с НАТ-ПВНТ в


НАТ-ПВНТ
Да
Нет
соответствии

C D
с

НАТ
(%)Пациенты с НАТ в соответствии

Положительный результат
Отрицательный результат
Тестирование не
проводилось
видом препарата

E F
диагнозом

с
с

видом препарата (лет)Длительность лечения в соответствии


диагнозом (лет)Длительность лечения в соответствии

Смена ГФС БС ЦД ДД СПАС АБО ИНКО ОНА


препарата
А) Пациенты с НАТ-ПВНТ (показано зеленым цветом) чаще всего выявляются в подгруппах цервикальной дистонии (ЦД) и спастичности
(СПАС). Ни у одного пациента из подгрупп гемифациального спазма (ГФС) и блефароспазма (БС) не развилась НАТ-ПВНТ. (B)

Neurology.org/N Neurology Том 94, Номер 20 19 мая 2020 г. 9

Авторское право© 2020 Американская академия неврологии. Несанкционированное копирование


данной статьи запрещено.
Абсолютное число пациентов с НАТ-ПВНТ представлено для различных препаратов ботулинического нейротоксина (БТ). (C) Пациенты с
НАТ чаще всего выявляются в подгруппах ЦД и СПАС. У одного пациента из подгруппы ГФС были выявлены НАТ, однако в подгруппе
БСП они не были обнаружены ни у одного пациента. (D) Абсолютное число пациентов с НАТ представлено для различных препаратов БТ.
(Е) Ящичковые диаграммы демонстрируют продолжительность лечения в различных подгруппах. Горизонтальные линии обозначают
медиану, границы прямоугольника — межквартильный размах, а «усы» — минимальное и максимальное значения. (F) Ящичковые
диаграммы демонстрируют продолжительность лечения для различных препаратов БТ. Горизонтальные линии обозначают медиану,
границы прямоугольника — межквартильный размах, а «усы» — минимальное и максимальное значения.
АБО = абоботулотоксин А; ИНКО = инкоботулотоксин А; ДД = другая дистония; ОНА = онаботулотоксин А.

Факторы риска развития НАТ-ПВНТ


С развитием НАТ-ПВНТ не ассоциировался ни один из следующих факторов: пол, возраст на
момент начала лечения БТ, продолжительность лечения БТ, кумулятивная доза БТ,
количество инъекций БТ, количество лечащих врачей, максимальное количество мышц, в
которые производились инъекции в ходе одного сеанса, количество изменений схемы
инъекций, количество переходов на другой препарат или какая-либо четкая
последовательность смены препаратов (таблица 2 и рисунок 4). Однако как средняя разовая
доза БТ (любого препарата), так и средняя разовая доза АБО у пациентов с НАТ-ПВНТ были
выше, чем у пациентов без таковой (таблица 2 и рисунок 4Б). При анализе ROC кривой
(индекс Юдена) были получены следующие оптимальные предельные значения для
разграничения пациентов с НАТ-ПВНТ от пациентов без таковой: средняя разовая доза
любого препарата БТ >575 единиц унифицированной дозы (uDU) (площадь под кривой 0,76;
p < 0,001; чувствительность 76,0%, специфичность 65,9 %) и средняя разовая доза ABO >720
uDU (0,73; p < 0,001).< 0,001; 60,0 %, 75,3 %). НАТ-ПВНТ чаще развивалась у пациентов,
когда-либо получавших ОНА (за исключением ОНА старой рецептуры; таблица 2), за
исключением пациентов, которые получали только ОНА. НАТ-ПВНТ чаще развивалась у
пациентов, получавших терапию шейных мышц, чем у пациентов, получавших только
терапию других мышц (p = 0,006; таблица 2).

Таблица 2 Сравнение пациентов с признаками полной вторичной неэффективности


терапии (ПВНТ) на фоне образования нейтрализующих антител (НАТ) и без
таковых
Без НАТ-ПВНТ НАТ-ПВНТ p-значение
Ж/М, n 285/158 15/13 0,25a
Возраст на момент начала терапии БТ, лет, среднее ± СО 51,6 ± 14,6 45,7 ± 14,5 0,046b
Продолжительность терапии БТ, лет, среднее ± СО 10,0 ± 6,3 6,5 ± 3,3 <0,001b
Количество сеансов терапии БТ, среднее ± СО 31,5 ± 22,7 26,2 ± 19,8 0,19b
Смены препаратов БТ, n (МКР) 0 (0 - 1) 1 (0 - 2) 0,14c
Количество лечащих врачей (МКР) 2 (1 - 3) 2 (1 - 3) 0,45c
Количество изменений схемы инъекций, среднее ± СО 4,9 ± 5,7 5,7 ± 5,1 0,45b
Максимальное количество мышц, в которые производилась
4,0 ± 2,4 4,9 ± 2,4 0,072b
инъекция, среднее ± СО
Пациенты, получавшие терапию мускулатуры лица, n (%) 111 (25) 2 (7) 0,031a
Пациенты, получавшие терапию шейной мускулатуры, n (%) 263 (59) 24 (86) 0,006a
Пациенты, получавшие терапию мускулатуры верхних
79 (18) 6 (21) 0,63a
конечностей, n (%)
Пациенты, получавшие терапию мускулатуры нижних
16 (4) 0 0,31a
конечностей, n (%)
Максимальные различия эффективности по годам (МКР) 1 (0 - 1) 2 (1 - 2) <0,001c
d
Пациенты с выявленными НАТ, n (%) 50 (11) 24 (86) <0,001a
Пациенты с выявленными НАТ, n (%)d,e 48 (11) 21 (84) <0,001a
e
Средняя разовая доза всех препаратов, uDU (МКР) 470 (200 - 648) 724 (528 - 819) <0,001c
Средняя разовая доза АБО, uDU (МКР)e 535 (137 - 721) 726 (600 - 917) 0,001c
e
Средняя разовая доза ИНКО, uDU (МКР) 400 (368 - 556) 600 (490 - 782) 0,008c
Средняя разовая доза ОНА, uDU (МКР)e 480 (285 - 651) 440 (400 - 725) 0,48c

10 Neurology Том 94, Номер 20 19 мая 2020 г. Neurology.org/N

Авторское право© 2020 Американская академия неврологии. Несанкционированное копирование


данной статьи запрещено.
Средняя разовая доза РИМА, uDU (МКР)e 400 (380 - 547) 520 (520 - 520) 0,63c
Средняя кумулятивная доза всех препаратов, uDU (МКР)e 10940 (2304 - 24200) 15600 (7760 - 26290) 0,087c
Средняя кумулятивная доза АБО, uDU (МКР)e 6100 (1712 - 16725) 13300 (6715 - 23475) 0,013c
e
Средняя кумулятивная доза ИНКО, uDU (МКР) 8500 (2000 - 16120) 5360 (1980 - 11542) 0,35c
Средняя кумулятивная доза ОНА, uDU (МКР)e 4380 (1202 - 14360) 4600 (1625 - 10590) 0,94c
e
Средняя кумулятивная доза РИМА, uDU (МКР) 1000 (500 - 3052) 1560 (1560 - 1560) 0,77c
Пациенты, когда-либо получавшие терапию АБО, n (%)e 332 (77) 20 (80) 0,73a
e
Пациенты, когда-либо получавшие терапию ИНКО, n (%) 190 (44) 8 (32) 0,24a
Пациенты, когда-либо получавшие терапию ОНА, n (%)e 94 (22) 12 (48) 0,003a
e
Пациенты, когда-либо получавшие терапию РИМА, n (%) 17 (4) 1 (4) 0,99a
Пациенты, получавшие только терапию АБО, n (%)e 216 (50) 4 (16) 0,001a
Пациенты, получавшие только терапию ИНКО, n (%)e 49 (11) 0 0,074a
e
Пациенты, получавшие только терапию ОНА, n (%) 8 (2) 1 (4) 0,45a
Пациенты, получавшие только терапию РИМА, n (%)e 0 0

Сокращения: АБО = абоботулотоксин А (Диспорт); БТ = ботулинический нейротоксин; ИНКО = инкоботулотоксин А (Ксеомин);


МКР = межквартильный размах; ОНА = онаботулотоксин А (Ботокс); РИМА = римаботулотоксин B (Миоблок/Нейроблок);
uDU = унифицированная доза.
a.
χ2 тест.
b.
t тест.
c.
U-критерий Манна-Уитни.
d.
Выявление НАТ производилось при помощи высокочувствительного мышиного гемидиафрагмального теста.
e.
Были исключены пятнадцать пациентов, получавших ОНА старой рецептуры (3 с и 12 без НАТ-ПВНТ; χ 2 тест, p = 0,019).

Рисунок 4 Сравнение пациентов с полной вторичной неэффективностью лечения,


связанной с образованием нейтрализующих антител (НАТ-ПВНТ) и без
таковой

A
развитие НАТ-ПВНТ в соответствииДлительность лечения (лет) и

(n = 217) (n = 11) (n = 49) (n = 0) (n = 8) (n = 1) (n = 157) (n = 13)


АБО ИНКО ОНА Смена препарата

Neurology.org/N Neurology Том 94, Номер 20 19 мая 2020 г. 11

Авторское право© 2020 Американская академия неврологии. Несанкционированное копирование


данной статьи запрещено.
и НАТ-ПВНТ вСредняя разовая доза (uDU) и

(n = 217) (n = 11) (n = 49) (n = 0) (n = 8) (n = 1) (n = 157) (n = 13)


АБО ИНКО ОНА Смена препарата

C
развитие
развитие НАТ-ПВНТ вКумулятивная доза (uDU)

- + - + - + - +
(n = 217) (n = 11) (n = 49) (n = 0) (n = 8) (n = 1) (n = 157) (n = 13)
АБО ИНКО ОНА Смена препарата

На диаграммах представлено сравнение пациентов с НАТ-ПВНТ и без таковой в соответствии с видом препарата. (A) Сравнение
длительности лечения (*t-тест, p < 0,001). Горизонтальные линии обозначают медиану, границы прямоугольника — межквартильный
размах, а «усы» — минимальное и максимальное значения. (B) Сравнение средних унифицированных доз (uDU) ботулинического
нейротоксина (БТ) на цикл лечения (*U-критерий Манна-Уитни, p = 0,001). Горизонтальные линии обозначают медиану, границы
прямоугольника — межквартильный размах, а «усы» — минимальное и максимальное значения. (C) Сравнение средней кумулятивной
унифицированной дозы БТ. Горизонтальные линии обозначают медиану, границы прямоугольника — межквартильный размах, а «усы» —
минимальное и максимальное значения. АБО = абоботулотоксин А; ИНКО = инкоботулотоксин А; ОНА = онаботулотоксин А.

Многомерный логистический регрессионный анализ, включающий переменные, которые


отличают пациентов с НАТ-ПВНТ от пациентов без таковой при проведении одномерного
анализа (средняя разовая доза любого препарата БТ > 575 uDU, средняя однократная доза
ABO > 720 uDU, предшествующая терапия ОНА, лечение мышц шеи), показал, что средняя
однократная доза любого препарата БТ >575 uDU (p < 0,001), предшествующая терапия
(замена) ОНА (p = 0,001) и лечение мышц шеи (p = 0,009) - единственные значимые факторы
риска развития НАТ-ПВНТ. Эти же факторы риска были значимыми для АБО:ОНА и
АБО:ИНКО при коэффициенте конверсии дозы 2,5:1 вместо 2:1. В этом случае при анализе
ROC кривой было показано, что оптимальное предельное значение для разграничения
пациентов с НАТ-ПВНТ от пациентов без таковой - средняя разовая доза любого препарата
БТ > 675 uDU (0,74; p < 0,001; 68,0 %, 72,4 %). Многомерный логистический регрессионный
анализ также показал, что медианная однократная доза любого препарата БТ > 675 uDU
(p < 0,001), предшествующая терапия (замена) ОНА (p = 0,007) и лечение мышц шеи
(p = 0,004) - единственные значимые факторы риска развития НАТ-ПВНТ.

Анализ группы со сменой препаратов

12 Neurology Том 94, Номер 20 19 мая 2020 г. Neurology.org/N

Авторское право© 2020 Американская академия неврологии. Несанкционированное копирование


данной статьи запрещено.
Взаимосвязь между распространенностью НАТ и развитием НАТ-ПВНТ была слабее в
группе, где менялись различные препараты БТ, за исключением ОНА старой рецептуры
(группа замены; НАТ - 27,6 %; НАТ-ПВНТ - 7,6 %; тест χ 2, p = 0,001), по сравнению с
комбинированной группой пациентов, получавших только один препарат БТА, за
исключением ОНА старой рецептуры (7,3 %; 4,5%; p < 0,001). Поэтому мы отдельно провели
апостериорный анализ группы со сменой препаратов, чтобы выявить факторы,
способствующие развитию НАТ-ПВНТ у пациентов с НАТ. При проведении только
одномерного анализа предшествующая терапия ОНА являлась значимым фактором риска
развития НАТ-ПВНТ (тест χ2, p = 0,037). Одиннадцать из 13 пациентов с НАТ-ПВНТ в
группе со сменой препаратов получали ОНА. В этой подгруппе замена ОНА на ИНКО
ассоциировалась с относительно низким риском развития НАТ-ПВНТ (отношение шансов -
0,121; 95 % доверительный интервал 0,03 - 0,47; p = 0,001), в то время как замена какого-
либо препарата на ОНА или замена ОНА каким-либо другим препаратом не приводила к
специфическому повышению или снижению риска развития НАТ-ПВНТ (для каждого
препарата p > 0,05; рисунок 5).

Рисунок 5 Влияние смены различных препаратов ботулинического нейротоксина (БТ)


на развитие полной вторичной неэффективности терапии на фоне
образования нейтрализующих антител (НАТ-ПВНТ)

Без НАТ-ПВНТ
Частота у пациентов (%)

НАТ-ПВНТ

АБО- ИНКО- РИМА- ОНА- ОНА- ОНА-


ОНА ОНА ОНА АБО ИНКО РИМА
(n = 35) (n = 38) (n = 8) (n = 29) (n = 75) (n = 5)
На диаграмме представлена частота развития НАТ-ПВНТ у пациентов со сменой препаратов. Столбики
представляют пациентов, получавших определенную последовательность из двух различных препаратов БТ
(включая случаи, когда между ними проводилась промежуточная терапия другими препаратами БТ, одним и
более). Последовательность с заменой онаботулотоксина А (ОНА) на инкоботулотоксин А (ИНКО)
ассоциировалась с более низким риском развития НАТ-ПВНТ (*χ 2 тест, p = 0,001). Ни одна другая
последовательность не была специфически связанна с повышенным или сниженным риском развития НАТ-
ПВНТ (для каждой р > 0,05). АБО = абоботулотоксин A; РИМА = римаботулотоксин B.

Обсуждение
Данное одноцентровое когортное лонгитюдное исследование предоставляет данные о
частоте развития НАТ-ПВНТ при регулярном повторном внутримышечном введении
различных препаратов БТ при 5 различных нозологических единицах/показаниях (ГФС,
блефароспазм, ЦД, ДД, СПАС). Наши данные показывают, что средняя разовая доза БТ на
один сеанс > 575 uDU (при коэффициенте конверсии дозы 2:1, см. выше), замена ОНА и
других препаратов БТ (за исключением замены ОНА на ИНКО) и лечение мышц шеи
являются независимыми факторами риска развития НАТ-ПВНТ. Одной из сильных сторон

Neurology.org/N Neurology Том 94, Номер 20 19 мая 2020 г. 13

Авторское право© 2020 Американская академия неврологии. Несанкционированное копирование


данной статьи запрещено.
данного исследования является наличие строго стандартизированного протокола оценки,
который применялся на протяжении всего периода исследования и был внедрён одним из
авторов (R.B) в период создания нашей клиники двигательных расстройств. Кроме того, мы
приводим, насколько нам известно, самые продолжительные на сегодняшний момент данные
наблюдения за пациентами, получавшими ИНКО (медиана - 10,5 лет). Метод выявления
НАТ при помощи чувствительного МГДТ использовался довольно широко, уже при
подозрении на неэффективность терапии и даже проспективно, независимо от ответной
реакции на лечение, в подгруппах ЦД и СПАС. К числу ограничений относятся
ретроспективный дизайн, в результате которого медицинская документация 85 пациентов с
неполными/утерянными данными была исключена из исследования, а анализ для выявления
НАТ производился только в одной части исследуемой когорты. Поскольку количество
данных для 4 препаратов БТ различалось, это не позволило сопоставить распространенность
НАТ, что, однако, согласуется с данными недавнего крупного поперечного исследования.9
Кроме того, распространенность НАТ в соответствии с диагнозом согласуется с
результатами недавнего поперечного исследования, в ходе которого НАТ выявляли в
образцах крови 596 амбулаторных пациентов. 9 В нашем исследовании распространенность
НАТ была выше в группе ЦД (22 %) по сравнению с предыдущим исследованием (16 %), что
можно объяснить большей продолжительностью лечения наших пациентов (11,2 vs 5,6 лет).
С другой стороны, частота выявления НАТ была ниже в текущем исследовании в группах
пациентов с блефароспазмом (0 % vs 6 %) и ДД (11 % vs 17 %). Это можно объяснить низкой
долей пациентов, у которых производилось тестирование для выявления НАТ. Наши
результаты подтверждают данные о более высокой распространенности НАТ,
индуцированных терапией БТ, в группах ЦД, ДДТ и СПАС, по сравнению с группами ГФС и
блефароспазма, которые были получены в предыдущих исследованиях. 5,9,30 Наши данные, в
частности, соответствуют результатам предыдущих исследований, в которых подтверждена
более высокая распространённость НАТ при ЦД по сравнению с группой СПАС.6,10,31,32

Неоднократно показано, что состав БТА - значимый фактор развития иммуногенности. 4, 9-11 В
частности, выявлено, что комплексообразующие нейротоксин-ассоциированные белки, такие
как Hn-33, играют первостепенную роль в иммуногенности БТА.33 ИНКО не содержит
комплексообразующих белков и обладает очень низким потенциалом индукции НАТ даже
при внутримышечном введении в высоких дозах.13,32-34 В отличие от предыдущих
исследований,9,13,35,36 нам удалось выявить НАТ у двух пациентов, получавших
исключительно ИНКО, что может объясняться большей средней продолжительностью
лечения ИНКО в нашей когорте и повторным тестированием на НАТ у значительной части
наших пациентов. В первом случае речь идёт о 57-летней женщине с ЦД и с преходящими
низкими титрами НАТ после трёхлетней терапии ИНКО (средняя разовая доза: 102 DU), во
втором - о 47-летнем мужчине с ЦД и преходящими средними титрами НАТ после 3,5-
летней терапии ИНКО (средняя разовая доза: 100 DU). Оба пациента в дальнейшем получали
эффективную терапию ИНКО на протяжении более чем 9 лет. Поскольку снижение титров
НАТ на фоне терапии ИНКО наблюдалось даже у пациентов с НАТ-ПВНТ, развившейся на
фоне терапии АБО или ОНА,13 существует теоретическая вероятность, что у этих двух
пациентов, получавших исключительно ИНКО, легкая степень алиментарного ботулизма
могла индуцировать появление измеримых уровней НАТ, аналогично лёгким случаям, о
которых сообщалось ранее.37 Однако необходимо учитывать, что при повторных инъекциях
ИНКО также может развиваться иммунный ответ с образованием НАТ, несмотря на очень
низкую иммуногенность ИНКО. Также нельзя исключить вероятность того, что выявление
преходящих низких титров НАТ может быть вызвано некоторой погрешностью измерений
при проведении МГДТ, поскольку это высокочувствительный и сложный анализ, который,
даже будучи проведённым при помощи стандартизированных процедур, может быть
восприимчивым к артефактам измерения. По сравнению с пациентами, получавшими

14 Neurology Том 94, Номер 20 19 мая 2020 г. Neurology.org/N

Авторское право© 2020 Американская академия неврологии. Несанкционированное копирование


данной статьи запрещено.
исключительно ИНКО, мы выявили явно более высокую распространенность НАТ у
пациентов, получавших исключительно АБО и ОНА, что согласуется с предыдущими
данными.9

В данном исследовании самым сильным фактором риска развития НАТ-ПВНТ была средняя
разовая доза БТ на один сеанс > 575 uDU, что согласуется с предыдущими
исследованиями.9,38-40 Это соответствует данным, демонстрирующим низкую антигенность
при применении доз ОНА < 287 DU или АБО < 575 DU, 12,41 и увеличение риска развития
НАТ-ПВНТ при применении высоких доз ОНА или АБО. 42,43 Предыдущие исследования
показали, что высокие дозы ИНКО не повышают риск развития НАТ-ПВНТ даже после
предварительного лечения другими препаратами БТА, по крайней мере, при сравнительно
короткой продолжительности лечения, приблизительно до 3 лет. 35,36 Эти данные согласуются
и с нашими выводами. Однако наши данные свидетельствуют о том, что высокие дозы
ИНКО с последующей терапией ОНА в редких случаях могут ассоциироваться с развитием
НАТ-ПВНТ.

Смена препаратов БТА ассоциировалась с увеличением количества НАТ.9 Тем не менее,


смена препаратов БТА часто инициируется снижением терапевтического эффекта и,
возможно, является следствием, а не причиной развития НАТ-ПВНТ. Таким образом, в
данном исследовании мы стремились точно определить момент времени, когда
терапевтический эффект начинал ослабевать, в соответствии с документацией пациентов, и
классифицировали пациентов на группы «смена препарата» и «отсутствие смены препарата»,
соответственно. Так, смена ОНА на другие препараты БТ (за исключением смены ОНА на
ИНКО) оставалась независимым фактором риска развития НАТ-ПВНТ. Эти данные не
публиковались ранее и заслуживают дальнейшего изучения. Зарегистрировано несколько
случаев, когда замена АБО на ИНКО и наоборот приводила к развитию НАТ-ПВНТ.44-46

Впервые мы сообщаем, что лечение шейной мускулатуры (соответствующее диагнозу ЦД)


является независимым фактором риска развития НАТ-ПВНТ. На настоящий момент времени
данные, касающиеся дифференциального иммунного ответа на введение БТ в различные
участки тела человека, крайне ограничены. Согласно сообщениям, местный и системный
иммунный ответ на внутримышечную вакцинацию у телят и домашних свиней зависит от
участка проведения инъекции,26,47 более сильный системный иммунный ответ развивается
после вакцинации в области мышц шеи, по сравнению с мышцами спины. Это считается
следствием высоко развитого лимфатического снабжения шеи.26 У здоровых взрослых людей
шейные лимфатические узлы с преобладанием лимфоцитов и герминативного центра
обнаруживались преимущественно в верхней и средней яремной цепи, соответствующей
анатомической области верхней грудино-ключично-сосцевидной мышцы, тогда как
нестимулированные или имеющие признаки регрессии лимфатические узлы присутствовали
скорее в каудальной и латерально-задней областях шеи.48 Нам еще предстоит выяснить,
могут ли инъекции БТ в верхние боковые, а не в другие области шеи, вызывать развитие
системных иммунных реакций у человека.
У двух наших пациентов НАТ-ПВНТ развилась после двух инъекций АБО, без какого-либо
эффекта от третьего лечения. Как и у наших пациентов, такая ранняя неэффективность
терапии, связанная с образованием НАТ, была зарегистрирована у пациентов с ЦД,
получавших терапию АБО.49 В то время как один из наших пациентов первоначально
получил один сеанс лечения 120 DU ОНА, а затем две инъекции АБО в дозе > 575 DU,
другой получил только два сеанса лечения АБО в дозе > 575 DU. В совокупности эти выводы
подтверждают рекомендации об использовании как можно более низких доз и ограничении
нецелесообразных переходов между исследованными препаратами БТА, в особенности, у
пациентов с ЦД.

Neurology.org/N Neurology Том 94, Номер 20 19 мая 2020 г. 15

Авторское право© 2020 Американская академия неврологии. Несанкционированное копирование


данной статьи запрещено.
Благодарности
Выражаем признательность скончавшемуся Reiner Benecke.

Финансирование исследования
Перенос данных из стандартизированной медицинской документации пациентов в
анонимную базу данных финансировался компанией Merz Pharmaceuticals в соответствии с
неограниченным исследовательским грантом д-ру Walter и Ростокскому университету.

Раскрытие информации о конфликте интересов


U. Walter получал гонорары за доклады и возмещение транспортных расходов от компаний
Ipsen Pharma, Merz Pharma, Allergan, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Bayer Vital,
Boehringer Ingelheim и Pfizer. Он получил исследовательский грант от компании Merz
Pharma, а также авторские гонорары от издательств Thieme и Elsevier Press и занимает
должность редактора журнала European Journal of Ultrasound. C. Mühlenhoff не сообщает о
значимых конфликтах интересов. R. Benecke скончался; информация о конфликте интересов
не предоставляется. D. Dressler получал гонорары за консультации от компаний Allergan,
Ipsen Pharma, Merz Pharma, Medy-Tox, Lanzhou Institute of Biological Products и IAB -
Междисциплинарной рабочей группы по двигательным расстройствам. Он является
акционером компании Allergan и имеет патенты на исследования ботулинического токсина.
E. Mix и J. Alt не сообщают о значимых конфликтах интересов. M. Wittstock получал
гонорары за доклады и возмещение транспортных расходов от компаний Ipsen Pharma, Merz
Pharma, Bayer Vital, Pfizer и UCB; и сообщает о получении личных гонораров от компаний
Bayer Vital, Daiichi Sankyo и Boehringer Ingelheim. A. Dudesek получал гонорары за
проведение докладов и возмещение транспортных расходов от компаний Ipsen Pharma и
Merz Pharma. A. Storch сообщает о получении неограниченных исследовательских грантов от
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Германия, Helmholtz Association, Германия, а также
компаний GKC и Teva Pharma за рамками представленной работы; о получении личных
гонораров от компаний UCB Pharma, Lobsor Pharma, AbbVie Pharma, Desitin Arzneimittel,
GKC, Bial Pharma, Bayer Healthcare и Grünenthal; авторских гонораров от компаний
Kohlhammer Verlag и Elsevier Press за рамками представленной работы; а также является
членом редакционного совета журналов Stem Cells, Stem Cells International и The Journal of
Biological Chemistry. C. Kamm получал гонорары за проведение докладов и возмещение
транспортных расходов от компаний Ipsen Pharma, Merz Pharma и Biogen; получил
исследовательский грант от фонда Dystonia Medical Research Foundation; и получал личные
гонорары от компаний Biogen и Roche. Полная информация о конфликте интересов
представлена на сайтеNeurology.org/N.

История публикации
Получена журналом «Neurology» 10 сентября 2019 г. Одобрена в окончательной версии
21 ноября 2019 г.

Приложение Авторы
Имя Место работы Авторский вклад
Uwe Walter, врач Ростокский университет, Разработка дизайна и концепции
Германия исследования, анализ данных,
подготовка чернового варианта
интеллектуального содержания.
Christopher Mühlenhoff Ростокский университет, Анализ полученных данных, проверка

16 Neurology Том 94, Номер 20 19 мая 2020 г. Neurology.org/N

Авторское право© 2020 Американская академия неврологии. Несанкционированное копирование


данной статьи запрещено.
Германия рукописи на предмет интеллектуального
содержания.
Reiner Benecke, врач Ростокский университет, Основная роль в сборе данных
Германия
Dirk Dressler, врач Медицинская школа Основная роль в сборе данных,
Ганновера, Германия интерпретация данных, проверка
рукописи на предмет интеллектуального
содержания
Eilhard Mix, врач Ростокский университет, Основная роль в сборе данных
Германия
Janes Alt Ростокский университет, Анализ полученных данных, проверка
Германия рукописи на предмет интеллектуального
содержания.
Matthias Wittstock, врач Ростокский университет, Основная роль в сборе данных, проверка
Германия рукописи на предмет интеллектуального
содержания
Ales Dudesek, врач Ростокский университет, Основная роль в сборе данных
Германия
Alexander Storch, врач Ростокский университет, Интерпретация данных, проверка
Германия рукописи на предмет интеллектуального
содержания.
Christoph Kamm, врач Ростокский университет, Разработка дизайна и концепции
Германия исследования, интерпретация данных,
проверка рукописи на предмет
интеллектуального содержания.

Neurology.org/N Neurology Том 94, Номер 20 19 мая 2020 г. 17

Авторское право© 2020 Американская академия неврологии. Несанкционированное копирование


данной статьи запрещено.
Ссылки

18 Neurology Том 94, Номер 20 19 мая 2020 г. Neurology.org/N

Авторское право© 2020 Американская академия неврологии. Несанкционированное копирование


данной статьи запрещено.
Neurology.org/N Neurology Том 94, Номер 20 19 мая 2020 г. 19

Авторское право© 2020 Американская академия неврологии. Несанкционированное копирование


данной статьи запрещено.
Neurology®
Частота и факторы риска вторичной неэффективности терапии
ботулиническим нейротоксином, связанной с образованием антител
Uwe Walter, Christopher Mühlenhoff, Reiner Benecke и соавт.
Neurology, опубликовано в онлайн-формате 24 апреля 2020 г.
DOI 10.1212/WNL.0000000000009444

Информация действительна по состоянию на 24 апреля 2020 г.


Обновленная информация и Изображения с высоким разрешением размещены на сайте:
услуги http://n.neurology.org/content/early/2020/04/24/WNL.0000000000009444.full

Узкоспециализированные Данная статья, наряду с другими статьями по схожей тематике,


сборники представлена в следующем(-их) сборнике(-ах):
Блефароспазм
http://n.neurology.org/cgi/collection/blepharospasm
Ботулинический токсин
http://n.neurology.org/cgi/collection/botulinum_toxin
Дистония
http://n.neurology.org/cgi/collection/dystonia

Разрешения и лицензия С информацией о воспроизведении данной статьи в частичном (рисунки,


таблицы) или полном виде можно ознакомиться на сайте:
http://www.neurology.org/about/about_the_journal#permissions

Переиздания Информация о копировании представлена на сайте:


http://n.neurology.org/subscribers/advertise

Neurology® - официальный журнал Американской академии неврологии. Издается непрерывно с 1951 года, в


настоящее время выходит еженедельно, с частотой 48 выпусков в год. Авторское право© 2020 Американская
академия неврологии. Все права защищены. ISSN печатной версии: 0028-3878. ISSN онлайн-версии: 1526-
632X.

АМЕРИКАНСКАЯ
АКАДЕМИЯ НЕВРОЛОГИИ®