Farmacoterapia de la acidez gástrica, úlceras pépticas y

enfermedad por reflujo gastroesofágico

El tratamiento y la prevención de los trastornos relacionados con el ácido se llevan a cabo

disminuyendo el grado de acidez gástrica o mejorando la protección de la mucosa. El
reconocimiento de que un agente infeccioso, Helicobacter pylori, tiene un sitio fundamental en la
patogénesis de las enfermedades acidopépticas estimuló nuevas conductas para la prevención y
tratamiento.
FISIOLOGÍA DE LA SECRECIÓN GÁSTRICA
La secreción gástrica de ácido es un proceso complejo y continuo: hay factores neuronales
(acetilcolina, ACh), paracrinos (histamina) y endocrinos (gastrina) que regulan la secreción de H+
en las células parietales (figura 45-1).
Los receptores específicos (M3, H2 y CCK2, respectivamente) están en la membrana basolateral
de las células parietales en el cuerpo y fondo del estómago. Algunos de estos receptores también
se encuentran en las células semejantes a las enterocromafines (enterochromaffin-like, ECL), en
las que regulan la liberación de histamina La liberación de ACh de las fibras vagales
preganglionares estimula de manera directa la secreción gástrica de ácido a través de los
receptores muscarínicos M3 en la membrana basolateral de las células parietales. El sistema
nervioso central (SNC) modula sobre todo la actividad del sistema entérico mediante la ACh,
estimula la secreción gástrica de ácido como respuesta a la visión, olor, sabor o anticipación del
alimento (la fase “cefálica” de la secreción de ácido). La ACh también afecta de manera indirecta
las células parietales por aumento en la liberación de histamina de las células ECL, y de gastrina
de las células G.
tLa somatostatina (SST), que se produce en las células D del antro, inhibe la secreción gástrica de
ácido. La acidificación del pH luminal gástrico a < 3 estimula la liberación de SST, lo que a su vez
suprime la liberación de gastrina en un ciclo de retroalimentación negativa. Las células que
producen SST disminuyen en pacientes con infección por H. pylori, y una consecuente reducción
del efecto inhibidor de la SST contribuye a la producción excesiva de gastrina.

DEFENSAS GÁSTRICAS CONTRA EL ÁCIDO La concentración alta de [H+] en la luz gástrica

requiere mecanismos de defensa para proteger el esófago y el estómago. La principal defensa
esofágica es el esfínter inferior del esófago, que previene el reflujo del contenido gástrico ácido al
esófago. El estómago se protege asimismo del daño por el ácido mediante varios mecanismos que
requieren un flujo sanguíneo adecuado de la mucosa. Una defensa clave es la secreción de una
capa mucosa que ayuda a proteger las células epiteliales gástricas porque atrapa el bicarbonato
secretado en la superficie celular.

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE
PROTONES
Los supresores más potentes de la secreción
gástrica de ácido son los inhibidores de la H+, K+-
ATPasa gástrica (bomba de protones) (figura 45-2).
Estos fármacos disminuyen la producción diaria de
ácido (basal y estimulado) 80 a 95 por ciento.

Vista farmacológica de la secreción gástrica y su

regulación
QUÍMICA, MECANISMO DE ACCIÓN Y FARMACOLOGÍA. Existen seis inhibidores de la bomba
de protones para uso clínico: omeprazol y su S-isómero esomeprazol, lansoprazol y su R-
enantiómero dexlansoprazol, rabeprazol y pantoprazol. Todos los inhibidores de la bomba de
protones tienen eficacia equivalente en dosis comparables. Los inhibidores de la bomba de
protones (PPI, Proton pump inhibitors) son profármacos que requieren activarse en un ambiente
ácido. Después de absorberse a la circulación sistémica, se difunde el profármaco en las células
parietales del estómago y se acumula en los canalículos secretores de ácido en donde es activado
por la formación de una sulfenamidatetracíclica catalizada por protones (figura 45-2), atrapando al
fármaco de tal manera que no puede retrodifundirse a través de la membrana canalicular. A
continuación, se une la forma activada de manera covalente con grupos sulfhidrilo de cisteínas en
la H+, K+-ATPasa, inactivando de manera irreversible la molécula de la bomba

ABORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO

Y ELIMINACIÓN.

lo ideal es que estos compuestos se administren

~ 30 min antes de las comidas. Una vez en el
intestino delgado, los PPI se absorben con
rapidez, se unen con proteínas y se someten a
metabolismo extenso mediante las CYP
hepáticas, en particular CYP2C19 y CYP3A4.
La administración inicial más frecuente (p. ej.,
dos veces al día) reduce el tiempo para alcanzar
la inhibición completa, pero no se ha
demostrado que mejore los resultados para el
paciente.

EFECTOS SECUNDARIOS E INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. Por lo general, los PPI

tienen muy pocos efectos secundarios. Los más frecuentes son náusea, dolor abdominal,
estreñimiento, flatulencia y diarrea. También se han reportado miopatía subaguda, artralgias,
cefaleas y exantemas.

Usos terapéuticos. se utilizan principalmente para promover la cicatrización de úlceras gástricas y

duodenales y tratar la enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), incluyendo la esofagitis
erosiva, que se complica o no responde al tratamiento con antagonistas del receptor H2. . Los PPI
también son la base del tratamiento de los trastornos por hipersecreción patológica, como el
síndrome de Zollinger-Ellison. El lansoprazol y el esomeprazol están aprobados para el tratamiento
y prevención de las úlceras gástricas relacionadas con NSAID en pacientes que usan estos
fármacos de manera continua. . Todos los PPI están aprobados para reducir el riesgo de
recurrencia de úlcera duodenal relacionada con infección por H. pylori.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H2

Los antagonistas del receptor H2 inhiben la síntesis de ácido porque compiten de manera
reversible con la histamina por la unión con estos receptores en la membrana basolateral de las
células parietales. Se dispone de cuatro antagonistas diferentes de los receptores H2: cimetidina,
ranitidina, famotidina y nizatidina.. Estos fármacos son menos potentes que los inhibidores de la
bomba de protones, pero no obstante suprimen la secreción gástrica de ácido durante 24 h casi en
70%.

Absorción, distribución, metabolismo y eliminación. Los antagonistas de los receptores H2 se

absorben con rapidez por vía oral, con concentraciones séricas máximas en el transcurso de 1 a 3
h. Con la administración intravenosa se obtienen casi de inmediato concentraciones terapéuticas y
se conservan durante 4 a 5 h (cimetidina), 6 a 8 h (ranitidina) o 10 a 12 h (famotidina). Pequeñas
cantidades (< 10% a ~ 35%) de estos fármacos se metabolizan en el hígado, . Estos fármacos y
sus metabolitos se excretan por los riñones mediante filtración y secreción tubular renal .

Efectos secundarios e interacciones farmacológicas. de efectos adversos, que incluyen

diarrea, cefalea, somnolencia, fatiga,
dolor muscular y estreñimiento. Los efectos secundarios menos comunes comprenden los que
afectan el SNC (confusión, delirio, alucinaciones, habla farfullante y cefaleas), que ocurren con la
administración intravenosa en personas de edad avanzada.

Usos terapéuticos. promover la cicatrización de úlceras gástricas y duodenales, tratar la GERD no

complicada y prevenir la ocurrencia de las úlceras por estrés.

FÁRMACOS QUE INCREMENTAN LAS DEFENSAS DE LA MUCOSA

ANÁLOGOS DE LA PROSTAGLANDINA: MISOPROSTOL
La PGE2 y la PGI2 son las principales prostaglandinas que sintetizan la mucosa gástrica. El
misoprostol La PGE2 también puede prevenir la lesión gástrica por sus efectos citoprotectores, que
incluyen estímulo de la secreción de mucina y bicarbonato, y aumento del flujo sanguíneo en la
mucosa. (15-desoxi-16-hidroxi-16-metil-PGE1) es un análogo sintético de PGE1 aprobado por la
FDA para prevenir el daño mucoso causado por NSAID. El grado de inhibición de la secreción
gástrica de ácido por misoprostol se relaciona de manera directa con las dosis; las dosis orales de
100 a 200 μg inhiben de manera importante la secreción basal de ácido (hasta 95% de supresión)
o la secreción de ácido estimulada por alimento (inhibición de 75 a 85%)

ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y ELIMINACIÓN.

se absorbe con rapidez después de su administración oral y a continuación se desesterifica con
rapidez y de manera extensa para formar ácido misoprostólico, el metabolito principal y activo del
medicamento .Una dosis aislada inhibe la producción de ácido en el transcurso de 30 min; los
efectos terapéuticos máximos se obtienen a los 60 a 90 min y perduran hasta 3 h. El ácido libre se
excreta principalmente por la orina, con una t1/2 de eliminación de 20 a 40 minutos

EFECTOS SECUNDARIOS diarrea, con dolor y cólicos abdominales o sin ellos. El misoprostol
puede causar exacerbaciones clínicas de enfermedades inflamatorias del intestino. El misoprostol
está contraindicado durante el embarazo porque puede incrementar la contractilidad uterina.

SUCRALFATO
El sucralfato es octasulfato de sacarosa con adición de Al(OH)3. Además de inhibir la hidrólisis de
proteínas de la mucosa por pepsina, el sucralfato puede tener efectos citoprotectores adicionales
que incluyen estimulación de la producción local de prostaglandinas y factor de crecimiento
epidérmico. El sucralfato también se une con las sales biliares; por tanto, algunos médicos usan
sucralfato para tratar a las personas con síndromes de esofagitis o gastritis biliares (cuya existencia
es controversial).

Usos terapéuticos. El uso de sucralfato para tratar la enfermedad acidopéptica ha disminuido en

los últimos años. En pacientes graves, el sucralfato puede ofrecer una ventaja sobre los PPI y los
antagonistas del receptor H2 para la profilaxis de las úlceras por estrés. El sucralfato también se ha
usado en trastornos relacionados con inflamación o ulceración mucosa que pudieran no responder
a la supresión del ácido, como la mucositis bucal (por radiación y úlceras aftosas), y la gastropatía
por reflujo biliar.

EFECTOS SECUNDARIOS. El efecto secundario más común del sucralfato es estreñimiento

(alrededor de 2%). Debe evitarse el sucralfato en pacientes con insuficiencia renal que tienen el
riesgo de sobrecarga de aluminio. Asimismo, en estos enfermos no debe combinarse el sucralfato
con antiácidos que contienen aluminio.
ANTIÁCIDOS
Su precio, accesibilidad y rápido efecto los hacen populares entre los consumidores. Aunque el
bicarbonato de sodio neutraliza con efectividad el ácido, es muy hidrosoluble, se absorbe con
rapidez en el estómago y las cargas alcalina y de sodio pueden implicar un riesgo en pacientes con
insuficiencia cardiaca o renal. Las combinaciones de hidróxidos de Mg2+ (que reacciona con
rapidez) y Al3+ (de reacción lenta) proporcionan una capacidad de neutralización relativamente
equilibrada y sostenida y muchos expertos las prefieren. El magaldrato es un complejo de
aluminato hidroximagnésico que se convierte con rapidez en el ácido gástrico en Mg(OH)2 y
Al(OH)3,
que se absorben mal y en consecuencia proporcionan un efecto antiácido sostenido. La
simeticona, un surfactante que reduce la formación de espuma y por tanto el reflujo
gastroesofágico, se incluye en muchas presentaciones de antiácidos.

OTROS SUPRESORES DEL ÁCIDO Y CITOPROTECTORES. Los antagonistas del receptor

muscarínico M1 pirenzepina y telenzepina (capítulo 9) pueden reducir la síntesis de ácido en 40 a
50%. El receptor para acetilcolina en la célula parietal es del subtipo M3 y se cree que estos
fármacos suprimen la estimulaciónneural de la producción de ácido por sus efectos en los
receptores M1 de los ganglios intramurales . Debido a su eficacia relativamente baja, sus efectos
colaterales anticolinérgicos indeseables y significativos, y el riesgo de trastornos sanguíneos
(pirenzepina), rara vez se usan hoy en día. La rebamipida se usa para el tratamiento de la úlcera
en algunas partes de Asia. Sus efectos citoprotectores están mediados por el aumento en la
generación de prostaglandina en la mucosa gástrica y por eliminación de especies reactivas de
oxígeno. El ecabet al parecer incrementa la formación de PGE2 y PGI2. En Europa se ha usado
con éxito moderado para tratar este padecimiento la carbenoxolona, un derivado de la enoloxona
que se encuentra en la raíz del orozuz. La carbenoxolona inhibe la isoenzima tipo 1 de la
deshidrogenasa de 11β-hidroxiesteroides, que protege los receptores de mineralocorticoides de la
activación por cortisol en lanefrona distal;

TRASTORNOS ACIDOPÉPTICOS ESPECÍFICOS Y ESTRATEGIAS

TERAPÉUTICAS
ENFERMEDAD POR REFLUJO GASTROESOFÁGICO
Aunque casi todos los casos siguen una evolución benigna, en algunas personas la GERD puede
causar esofagitis erosiva grave, cuyas secuelas importantes incluyen formación de estrechez y
metaplasia de Barrett (sustitución del epitelio escamoso porcilíndrico intestinal) que, a su vez, se
acompaña de un riesgo pequeño pero importante de adenocarcinoma. Claramente, los inhibidores
de la bomba de protones son más eficaces que los antagonistas de los receptores H2 para lograr
estos

TRATAMIENTO PARA MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES DE GERD. El reflujo ácido

se ha implicado en diversos
síntomas atípicos, como dolor precordial no cardiaco, asma, laringitis, tos crónica y otros trastornos
de los oídos, nariz y faringe. Los PPI (en dosis más altas) se han usado con éxito en ciertos
pacientes con estos trastornos.

ENFERMEDAD POR ÚLCERA PÉPTICA

La mejor forma de considerar la enfermedad por úlcera péptica es
como un desbalance entre los factores de defensa mucosa
(bicarbonato, mucina, prostaglandina, NO y otros péptidos y factores
de crecimiento) y los factores nocivos (ácido y pepsina). En
promedio, los pacientes con úlceras duodenales producen más ácido
que los controles sin enfermedad ulcerosa, en particular por la noche
(secreción basal). Aunque H. pylori y factores exógenos como
NSAID interactúan en formas complejas para originar una úlcera. Hasta 60% de las úlceras
pépticas se acompaña de una infección
gástrica por H. pylori.

Tratamiento de la infección por helicobacter pylori. H. pylori es un bacilo gramnegativo

relacionado con la gastritis y el desarrollo subsiguiente de úlceras gástricas y duodenales,
adenocarcinoma gástrico y linfoma gástrico de células b. Debido a la participación crítica de H.
pylori en la patogenia de las úlceras pépticas, parte de la atención estándar de los pacientes con
estas lesiones es erradicar la infección. A condición de que los enfermos no tomen NSAID, esta
estrategia suprime casi por completo el riesgo de recurrencia de la úlcera.

ÚLCERAS RELACIONADAS CON NSAID.

Quienes utilizan NSAID por tiempo prolongado
tienen un riesgo de 2 a 4% de desarrollar una
úlcera sintomática, hemorragia o perforación
gastrointestinal. Como ideal, en pacientes con una
úlcera deben suspenderse los NSAID si es
factible. Los PPI son mejores que los antagonistas
del receptor H2 y el misoprostol para favorecer la
cicatrización de úlceras activas, y para prevenir la recurrencia de las úlceras gástricas y
duodenales en presencia de administración continua de NSAID.

ÚLCERAS RELACIONADAS CON ESTRÉS. Las úlceras por estrés son las que ocurren en el
estómago o el duodeno en el contexto de una enfermedad o un traumatismo grave que requiere
cuidado intensivo. La causa de las úlceras relacionadas con estrés difiere un poco de la de otras
úlceras pépticas, que incluyen ácido e isquemia de la mucosa. Se han utilizado de manera extensa
antagonistas de los receptores H2 por vía intravenosa a fin de reducir la incidencia de hemorragia
GI debida a úlceras por estrés.

SÍNDROME DE ZOLLINGER-ELLISON. Los pacientes con este síndrome desarrollan gastrinomas

pancreáticos o duodenales que estimulan la secreción de cantidades muy grandes de ácido, a
veces como parte de la neoplasia endocrina múltiple tipo I. Esto puede causar ulceración
gastroduodenal grave y otras consecuencias de la hiperclorhidria descontrolada. Los PPI son los
fármacos de elección, casi siempre se administran en dosis dobles a las habituales para las úlceras
pépticas con el objetivo terapéutico de reducir la secreción de ácido de 1 a 10 mmol/h.

DISPEPSIA NO ULCEROSA. Este término se refiere a síntomas semejantes a los de la úlcera en

pacientes que carecen de ulceración gastroduodenal manifiesta. Puede relacionarse con gastritis
(con o sin H. pylori) o con el uso de NSAID, pero aún hay controversia sobre la patogenia de este
síndrome.