Введение

Треморограмма представляет собой отрезок временных рядов, отражающих либо мускульные усилия,
либо электрическую активность нейронов [1]. Целью данной работы является построение математической
модели представления и анализа треморограмм отражающих мускульные усилия, прилагаемые для
совершения шаблонных действий в разрабатываемом программном комплексе. Такие модели могут
служить для определения различных функциональных характеристик испытуемого. Разрабатываемый
программный комплекс позволяет анализировать треморограммы, как массивы числовых данных,
полученные в результате выполнение некоторых стандартных тестов. Очевидно, что набор таких тестов
должен регулярно пополняться. Характеристики каждого отдельного теста определяются спецификой
поставленной цели, и именно набор характеристик теста позволяет говорить о возможности достижения
этой цели, т.е. выявления определённого функционального состояния. Таким образом, первоначально
тестирование выполняется на произвольном наборе тестов и требуется выявить общие черты полученных в
результате треморограмм. Т.е., необходимо отыскать некоторую совокупность характеристик
треморограмм, которые можно было бы использовать в качестве ключевых признаков определённого
функционального состояния. В частности, на первом этапе предполагается сосредоточиться на реализации
математического аппарата дифференциальной диагностики людей с болезнью Паркинсона (БП),
характеризующейся специфическими моторными нарушениями. Залогом успешной терапии является
правильный и как можно раньше установленный диагноз. Разработка программного обеспечения (ПО),
направленного на помощь в установлении диагноза, и является одной из целей данной работы.

Распространённость многих нейродегенеративных заболеваний неуклонно растет в связи с ростом

средней продолжительности жизни. Наиболее широко известны болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь
Паркинсона. Цифры общей распространенности этих заболеваний различны для каждой страны. Средние
данные распространенности БА составляют порядка 400-500 человек на 100 000 населения [77]. Для БП
общая распространенность составляет 100-250 человек на 100 000 населения [6]. При изучении только
старшей возрастной группы (более 65 лет) распространённость имеет значительно более высокие
показатели, вырастая в 10-20 раз. Эссенциальный тремор является еще более широко распространенным
заболеванием, и самой частой причиной постурального тремора у людей [72]. Его распространенность в
общей популяции составляет 1%, также существенно увеличиваясь в группе старше 65 лет [72]. Также
можно отметить такие широко распространенные нейродегенеративные заболевания, являющиеся
причиной тремора и других двигательных расстройств, как рассеянный склероз [69], дистония [50], болезнь
Гентингтона [78], синдром Туретта [79], Болезнь Ниманна-Пика [80] и др. Точно диагностировать
нейродегенеративные заболевания довольно сложно. Различные группы заболеваний, преимущественно
проявляющиеся двигательными или когнитивными нарушениями, относятся к сфере интересов различных
специалистов, и часто определяются феноменологически по преобладанию того или иного клинического
синдрома. Однако большинство таких заболеваний отличается высокой гетерогеностью, причем симптомы,
типичные для отдельной подгруппы конкретного заболевания, могут быть сходными с симптомами другого
заболевания. Например, типичной проблемой является различение эссенциального тремора (ЭТ) и БП [72].
Еще сложнее четко отделить БП от других типов паркинсонизма [5] [6]. Мы предполагаем, что хорошим
инструментом в клинической дифференциальной диагностике БП может стать анализ характеристик
тремора.

***********

Болезнь Паркинсона
Болезнь Паркинсона (БП) – это хроническое неврологическое заболевание, характеризующееся
медленной и прогрессирующей дегенерацией дофаминергических (ДА) нейронов в черной субстанции
(ЧС). Недостаточная выработка дофамина ведет к нарушению нормального функционирования базальных
ганглиев нигростриарного тракта, клинически проявляясь замедленностью и обеднением рисунка
движений (гипокинезией), пластическим повышением тонуса (ригидностью) мышц, неустойчивостью при
изменении позы (постуральная неустойчивость), тремором покоя, нарушением ходьбы, а также широким
спектром вегетативных и психических расстройств. [2] [3] [4] [5]
БП является частью паркинсонизма, обширного полиэтиологического неврологического синдрома,
ядро клинической картины которого составляет акинетико-ригидный синдром – двигательные
расстройства, проявляющиеся бедностью и замедлением активных движений и своеобразным повышением
мышечного тонуса [5]. БП выделена в отдельную нозологическую форму, так как другие заболевания, имея
общий синдром двигательных нарушений, значительно отличаются по этиологии и патогенезу и часто не
чувствительны к классической противопаркинсонической терапии [5] [6].
При БП поражаются структуры экстрапирамидной системы – базальные ядра и чёрная субстанция
(ЧС), голубое пятно, красные ядра. Наиболее выраженные изменения отмечают в передних отделах ЧС.
Характерные для БП симптомы, однако, возникают при гибели порядка 70 % нейронов, что остро ставит
проблему ранней диагностики БП [5] [6].
Для включения в группу риска сегодня широко используются маркеры в виде нарушения
немоторных функций, которые являются составной частью клинической картины БП и могут появляться за
несколько лет до развития основных двигательных симптомов заболевания [8] [7] [9] [47]. Например, такой
признак как снижение обоняния (гипоосмия) является одним из наиболее частых немоторных симптомов
при БП и наблюдается примерно у 80% пациентов [7] [5] [13] [14] [16] [47]. Распространены нарушения
сна, такие как, нарушение поведения в фазу сна с быстрыми движениями глаз, инсомния, гиперсомния,
фрагментация сна, избыточная дневная сонливость [7] [5] [11] [14] [15] [19] [47]. Депрессия, апатия,
различные психотические нарушения, бред, делирий, психоз, могут наблюдаться по различным оценкам от
30% до 70% случаев БП [7] [5] [14] [15] [20] [21] [22]. Также распространены различные зрительные
нарушения [17] [18] [47]. Нередко встречается ортостатическая гипотензия, вероятно обусловленная
кардиосимпатической и вазомоторной денервацией [7]. Запор также является частым проявлением БП и
встречается у 30–60% пациентов [7] [8] [5] [11] [47]. Также выделяют профузное потоотделение в
холодную погоду, учащенное и/или императивное мочеиспускание, усиленное слюнотечение в ночное
время, эректильную дисфункцию и многое другое [47].
Другую группу ранних маркеров БП составляют биохимические изменения состава ликвора и крови,
а также изменения экспрессии генов и фенотипа клеток крови. Выявляют содержание в крови и ликворе
нейротрансмиттеров и их метаболитов, специфические картины цитокинового профиля про- и
противовоспалительных цитокинов и др. [10] [12].
Очевидно, однако, что вышеперечисленные признаки не являются специфичными для БП, и, как
правило, их наличие отмечается уже постфактум, при проявлении типичных моторных симптомов.
Более четкую информацию сегодня могут дать различные нейровизуализационные методики.
Например, данные сонографического исследования показывают корреляционную зависимость между
суммарной площадью гиперэхогенной черной субстанции, связанной с накоплением в ней железа, и
стадией развития БП [24] [23] [25] [47]. Данные МРТ головного мозга позволяют заметить выявленные
характерные закономерности изменения структур мозга [26] [27] [47]. Исследования на ПЭТ и ОФЭКТ с
применением специфических радиоизотопных лигандов, таких как, F18-флюородопа, 11С-раклоприд
(лиганд D2-рецепторов), 11C-метилпиперидилпропионат ацетилхолинестеразы (маркер холинергической
системы), позволяют определять дефицит синтеза и хранения дофамина в пределах пресинаптических
стриарных терминалей и фиксировать количество специфических рецепторов ДА-системы [28] [5] [29] [10]
[30] [31] [47]. Аналогично и технология 1Н-ЯМР-спектроскопии (магнитно-резонансная спектроскопия,
МРС), предназначена для изучения церебрального метаболизма, позволяя выявлять региональное снижение
пластичности мозга, вызванное при БП снижением активности ДА-системы [32] [33]. Очевидно, однако,
что повсеместное и регулярное применение таких технологий невозможно в связи с их сложностью и
дороговизной.

Учитывая дороговизну и недостаточную доступность нейровизуализационных методов диагностики

дофаминергического дефицита, большое значение сегодня отводится электрофизиологическим методам
регистрации и анализа тремора, способствующим выявлению характерных особенностей измененной
моторной активности. Информацию об особенностях треморной активности мышц и свойствах
центрального осциллятора при треморе дает, например, электромиография (ЭМГ) с последующей
математической обработкой сигнала [34] [35]. Аналогичные данные получают и при помощи
акселерометрии [36]. Выявляются паттерны треморограмм (частота тремора, количество гармонических
частотных пиков, амплитуда тремора и др.), типичные для различных вариантов тремора. Раньше, а
зачастую и сегодня, эти записи специалисты исследует «вручную», полагаясь на свой опыт и
квалификацию. Основой чтения ЭМГ являются классические зафиксированные в картинках характерные
элементы ЭМГ, сопровождающиеся определенным толкованием и связанные с определенными
функциональными состояниями пациента, т.е. вводятся некие эталоны. Вручную производится подсчет
различных количественных показателей, таких амплитуды, частоты, встречаемости определённых пиков,
субъективная оценка общего вида и т.п. Вместе с тем, сегодня накоплено большое количество данных об
электрофизиологических характеристиках различных видов тремора [34] [35] [36] [38] [40] [41] [43] [51]
[52] [53] [54] [56] [64] [68] [69] [70] [71] [72]. Однако обычно эти данные носят статистический характер,
зачастую противоречивы, нет четкого понимания того, какие характеристики наиболее значимы в том или
ином случае. Математическое исследование позволит объективизировать параметры тремора.
Автоматизация этого процесса распространена довольно слабо. В настоящее время создаются программы,
позволяющие производить сложную обработку результатов треморографии [81] [82] [83]. Однако основаны
они преимущественно на обработке оцифрованного сигнала с помощью преобразования Фурье с
формированием спектра мощности сигнала, что не дает четкой диагностической картины, и позволяет,
максимум, отделить паталогический тремор от физиологического, без четкой его дифференцировки.
Использование одного только спектра мощности треморограммы для ее оценки явно недостаточно [72] [1]
[64] [65] [58]. Таким образом, треморография, с одной стороны, распространена довольно широко, с другой
стороны, не используется должным образом в неврологической практике. Связано это, преимущественно с
несовершенством или сложность существующего оборудования [51]. Многие треморографические приборы
представляют собой устройства для исследования координации движения и требуют от испытуемого
навыка использования. Также важно, что не проработан однозначно математический аппарат анализа
треморограмм и параметры тремора в норме и патологии на сегодняшний день практически не разработаны
в связи с нозологическими формами [51].
Ниже приведен обзор некоторых работ по анализу тремора, но в большинстве своем они направлены
на проведение математического анализа треморограмм конкретной группы пациентов, т.е. при
осуществлении одного конкретного исследования. Поэтому одной из задач данной работы является
разработка инструмента для автоматизированного математического анализа треморограмм, который может
быть использован в клинике.

***********

Тремор
Существует клиническая классификация тремора, описанная группой исследования тремора
Международного Фонда Тремора (Tremor Investigation Group (TRIG) Criteria) и Обществом Расстройства
Движения (Movement Disorder Society (MDS)). Важно, что тремор, далеко не всегда есть синоним
патологии. Физиологический тремор – лёгкий быстрый типично низкоамплитудный тремор пальцев рук,
век, иногда головы, возникает и усиливается при мышечном напряжении, утомлении, охлаждении или
эмоциональном возбуждении, и может достигать высокой частоты (8-12 Гц). Наиболее простой, легко
распознаваемый вариант паталогического тремора – первичный ортостатический тремор – постуральный
тремор низких структур ствола мозга, и, возможно, верхней группы мышц во время определённого
положения, сидя или откинувшись в кресле, в большинстве случаев подавляется при ходьбе, обычно
характеризуется высокой частотой в диапазоне 13-18 Гц. Другие виды паталогического тремора имеют
гораздо более расплывчатые характеристики. Можно выделить: дистонический тремор; тремор
определённого положения; синдром паркинсонического тремора; старческий (сенильный) тремор; тремор
при эмоциональном напряжении; истерический тремор; тремор при метаболических отклонениях
(тиреотоксикоз, гипогликемия, феохромацитома) и применении лекарственных средств (симпатомиметики,
литий, вальпроаты); алкогольный тремор; ознобоподобный тремор; синдром невротического тремора;
миоритмия; психогенный тремор; тремор при поражениях мозжечка и другие [51] [52].
 Тремор часто классифицируют на основании числа повторений полных форм волны в секунду
(частота). У физиологического тремора, например, обычно довольно высокая частота (8-12 Гц),
паталогический тремор, напротив, характеризуется низкой частотой 2-7 Гц, и, иногда, наоборот,
увеличенной, более 12 Гц [51]. Но, как было отмечено выше, идентифицировать заболевание на основании
только фиксации частотно-амплитудных характеристик тремора, почти не возможно.
Патофизиология тремора может быть сведена к четырем основным механизмам [72]. Первый -
механический тремор, второй – рефлекторный, возникающий в результате осцилляций в рефлекторных
дугах, третий – обусловленный активностью центрального осциллятора (группы нейронов ЦНС,
являющейся источником осцилляций), четвертый – тремор, возникающий в результате дисбаланса
контролирующих связей в ЦНС.
Механический тремор [84] является наиболее простым. Он представляет собой собственную
резонансную частоту колебаний конечностей возникающих даже в полном покое, при отсутствии какой-
либо активности на ЭМГ, за счет жесткости и инертности колеблющейся системы. В качестве
возбуждающих резонансные колебания факторов могут выступать биения сердца, дыхательные движения и
т.п. Физиологический тремор, согласно [84], также имеет механическую составляющую. Характерное для
различных поз и движений различное напряжение мышц повышает нестабильность колебательной
системы. Таким образом, при акселерометрическом исследовании можно наблюдать некоторую различную
для разных положений преобладающую частоту, в то время как ЭМГ-спектр имеет «плоскую» форму без
какого-либо выделяющегося частотного пика [72].
Второй механизм опосредуется осцилляцией в рефлекторных дугах. Любое движение
сопровождаться растяжением мышц-антагонистов, что вызывает поток афферентной импульсации, тем
самым, напряжение разгибателей вызовет растяжение сгибателей и наоборот [72]. Рефлекторная
составляющая тремора при ЭМГ анализе выглядит как преобладающий частотный пик, смещающийся в
сторону более низких значений частоты при нагрузке весом на конечность [72].
Ведущую роль в патологии имеют центральные механизмы. Существует две гипотезы, объясняющие
природу центрального осциллятора [72]. Одна из них предполагает наличие нейронных контуров, по
которым циркулирует волна деполяризации, генерируя осцилляции определенной частоты. В соответствии
со второй гипотезой центральный осциллятор представляет собой группу нейронов, обладающих
спонтанной ритмической активностью и синхронизированных посредством межнейрональных связей. В
результате, когерентный анализ с одновременной регистрацией нескольких сигналов, например ЭМГ с
двух мышечных групп или ЭМГ и ЭЭГ, играет большое значение в изучении патофизиологии тремора,
поскольку позволяет сравнивать два различных осцилляторных процесса и выявлять наличие и свойства
центрального осциллятора [34] [71] [72]. При наличии единственного центрального осциллятора все
вовлеченные в тремор мышцы должны демонстрировать активность с высокой когерентностью на
определенной частоте, что было показано лишь для первичного ортостатического тремора [72]. Для других
видов тремора такой анализ сложнее, но обладает высокой информативностью.

***********

Сравнение ЭТ и БП тремора
Типичной, наиболее подробно рассмотренной проблемой в этой области является различение
эссенциального тремора (ЭТ) и БП по особенностям тремора (частота, амплитуда, паттерны,
распределение). Отличить ЭТ от БП зачастую довольно сложно, как на ранних стадиях этих заболеваний,
так и при их прогрессировании. Различные типы тремор (покоя, постуральный, движения) могут
присутствовать как при ЭТ, так и при БП. Еще больше усложняет картину тот факт, что ЭТ и БП часто
встречаются совместно у одного и того же пациента. Поэтому помимо неврологического обследования
клинической картины заболеваний, необходимы и другие методы различения ЭТ и БП.
Количественный анализ тремора обычно включает в себя акселерометрию и/или поверхностную
ЭМГ, позволяя оценить частоту и амплитуду тремора . Например, в исследовании при оценке тремора 22
пациентов с БП и 20 с ЭТ с помощью акселерометрии и ЭМГ конечностей в различных положениях, более
95% случаев БП показали частоту тремора в диапазоне 4-6 Гц, а в 95% случаев ЭТ – в диапазоне 5-8 Гц. То
есть, по этому показателю, хотя диапазоны частот тремора значительно отличаются, наблюдается
существенное их перекрытие. Средняя амплитуда тремора достоверно не отличается в большинстве
позиций за исключением тремора покоя.
Широко распространен тест с рисованием спирали Архимеда, оценка которой может проводиться
визуально или при помощи компьютерного анализа. Исследования ЭТ чаще всего выявляют у пациентов
четко выделенный сектор спирали, характеризующийся наибольшим отклонением, тогда как при БП таких
осей отклонения обычно несколько. Коррелируют также показатели тяжести тремора с плотностью и
диаметром спирали.
Существуют работы, анализирующие широко распространённый дистонический тремор. Этот вид
тремора имеет частоту ниже, чем у классического эссенцииального тремора, в среднем около 5 Гц (от 4 до
10 Гц, чаще всего 3-7 Гц). Кроме того, у больных с дистонией также может возникать тремор в части тела,
не вовлеченной в дистонический гиперкинез, что еще больше усложняет выявление таких состояний. При
развитии дистонии, как и при развитии БП, отмечают постепенное изменение почерка. Причем, что важно в
контексте предлагаемой работы, часто наблюдается усиление тремора при статическом напряжении. ЭМГ-
треморография таких больных выявляет свои особенности треморограмм. Например, в дистальных отделах
руки могут наблюдаться отрывистые, нерегулярные низкочастотные осцилляции, усиливающиеся в
определенных фиксированных позах («дистонический» тип кривой).

Одним из наиболее полных исследований с анализом треморограмм, является исследование

Ивановой Е.О. с соавт.. В этих работах проведен подробный статистический анализ клинико-
физиологических характеристик тремора при БП и ЭТ. Исследования преимущественно включали
одновременную регистрацию акселерометрии и поверхностной ЭМГ с локтевого сгибателя и разгибателя
кисти. Исследовалась рука с наибольшей амплитудой тремора. Анализировались следующие параметры
треморограммы: спектральная мощность ЭМГ-сигнала в диапазоне 1–30 Гц, когерентность на частоте
тремора и удвоенной частоте тремора, фазовый сдвиг. В постуральной пробе проводилась также
когнитивная нагрузка (серийное вычитание), при которой оценивалось изменение спектральной мощности
ЭМГ в диапазоне 1–30 Гц. При анализе 46 пациентов с БП, 38 пациентов с ЭТ и 23 пациентов со
смешанным фенотипом БП и ЭТ, были получены значимые различия по спектральной мощности ЭМГ-
сигнала локтевого сгибателя кисти в диапазоне 1–30 Гц между группами БП и ЭТ (мощность больше в
группе БП, р=0,017), а также по количеству гармонических частотных пиков в спектре мощности ЭМГ
(меньше в группе ЭТ по сравнению с группами БП и ЭТ–БП, р=0,000 и р=0,006 соответственно). Проба с
когнитивной нагрузкой показала нарастание показателя спектральной мощности в группах БП и ЭТ–БП, но
не ЭТ . При этом были и пациенты с ЭТ показывающие нарастание показателя спектральной мощности при
когнитивной нагрузке, что, вероятно, может свидетельствовать о риске развития в дальнейшем у этих
пациентов БП, что вполне типично для ЭТ.
В исследовании, при анализе 29 пациентов с ЭТ и 23 пациентов с БП, была выявлена достоверная
отрицательная корреляция между возрастом и частотой тремора у больных с ЭТ. У этих больных также
была выявлена отрицательная корреляция между частотой тремора и его амплитудой. При этом для
больных с БП такой корреляции, ни с возрастом/длительностью заболевания, ни с амплитудой, выявлено не
было, хотя некоторые лонгитудинальные исследования показывают некоторое показано уменьшение
частоты паркинсонического тремора с возрастом. Также как и в [34], проба с когнитивной нагрузкой
показала достоверное и существенное нарастание, как частоты, так и амплитуды тремора в группе с БП, но
не с ЭТ [70]. Также было показано, что частота паркинсонического тремора в целом несколько ниже, чем
эссенциального тремора, хотя этот параметр значительно перекрывается и вряд ли может выступать
однозначным диагностическим критерием [70].
Также в работах [34] и [71] проводилось одновременное исследование нескольких сигналов,
например ЭМГ с двух мышечных групп, ЭМГ и ЭЭГ или ЭМГ и МЭГ (магнитоэнцефалография).
Сравнение сигналов позволяет вычислить кортико-мышечную когерентность и фазовый сдвиг сигналов на
интересующих частотах. Так, если при одновременной записи ЭМГ c двух мышечных групп имеется
высокий пик когерентности на некоторой частоте, это означает, что на данной частоте мышечные
осцилляции взаимосвязаны и имеют общий порождающий их источник. Для большинства видов тремора, в
т.ч. эссенциального и паркинсонического, высокая ЭМГ–ЭМГ когерентность на частоте тремора обычно
обнаруживается в мышцах одной и той же конечности, в то время как в разных конечностях в большинстве
случаев межмышечная когерентность низкая [34].
Интересно, что сегодня многие работы, анализирующие кортико-мышечную когерентность,
свидетельствуют о существовании при БП центральных осцилляторов, функционирующих на частоте,
вдвое превышающей основную частоту дрожания [38] [39] [40] [41] [42]. В противовес этому ЭМГ-ЭМГ
когерентность на удвоенной частоте тремора при БП однозначно не показана, хотя работы [34] и [71],
свидетельствуют о вероятном существовании при БП центрального осциллятора в частотном диапазоне 8–
12 Гц, что нехарактерно для ЭТ.
При наличии когерентности становится возможным определить разность фаз мышц-антагонистов и
можно говорить о паттерне работы этих мышц [34] [71]. В том случае, когда антагонисты сокращаются
синхронно, паттерн называют синхронным, а фазовый сдвиг по своему значению приближается к нулю.
Если мышцы-антагонисты сокращаются в противофазе, паттерн называют альтернирующим, а фазовый
сдвиг близок к трем радианам. При промежуточных значениях фазового сдвига паттерн сокращений
антагонистов является промежуточным между синхронным и альтернирующим. Различные работы
выявляют разные паттерны сокращения мышц-антагонистов при ЭТ и БП [43] [44] [45], что очевидно,
можно связать с полиэтиологической природой паркинсонизма. Так и в исследовании [34] в группе БП
наблюдался весь спектр значений фазового сдвига от 0 до 3 радиан, а в группе ЭТ наблюдался только
синхронный паттерн.
Наиболее часто определяемые параметры тремора – амплитуда и частота – дифференциально-
диагностической значимостью при анализе ЭТ и БП, не обладают, несмотря на значимое различие
эссенциального и паркинсонического тремора по частоте [72]. Ни один изолированно взятый параметр
треморограммы не позволяет с достаточной точностью вести диагностику. Например, по данным [74]
порядка 80% пациентов с БП и около 60% имеют сходный диапазон частоты тремора, примерно 5-6 Гц, при
этом остальные пациенты с БП имеют тремор более низкой частоты, а остальные пациенты с ЭТ – более
высокой. Схожие данные получены и в других масштабных исследованиях [34] [71] [72]. Попытки
дифференцировать тремор при ЭТ и БП по степени асимметричности формы кривой тремора [75], также
дали неоднозначные результаты в разных исследованиях [76]. Различные работы выявляют также разные
паттерны сокращения мышц-антагонистов (синхронный, альтернирующий или промежуточный) при ЭТ и
БП [43] [44] [45] [34] [71] [72]. Таким образом, очевидно, что учитывать нужно сразу совокупность
параметров. При этом необходимо применение более высокоточных методов анализа, которые, учитывая
их сложность, необходимо максимально автоматизировать.
В итоге, в работе [72] для дифференциальной диагностики БП и ЭТ проводят исследование
электрофизиологических параметров постурального тремора рук больного, исследуя:
1. Количество гармонических частотных пиков в спектре акселерометра;
2. Отношение спектральной мощности ЭМГ сгибателя в диапазоне 1-30 Гц в пробе с когнитивной
нагрузкой к этому же показателю без нагрузки;
3. Частоту тремора;
4. Отношение ЭМГ-ЭМГ когерентности на удвоенной частоте тремора к ЭМГ-ЭМГ когерентности на
частоте тремора;
5. Спектральную мощность ЭМГ сгибателей в диапазоне 1-30 Гц.
По этим данным рассчитывают диагностический коэффициент в баллах (Z) по эмпирической
формуле: Z=3A+3B+2C+1D+1E, где A, В, С, D, Е – бинарные (0 или 1) значения соответствующих
электрофизиологических параметров, полученные в зависимости от их отношения к «пороговой» величине.
Для количества гармонических частотных пиков в спектре акселерометра (А) более 3, значение показателя
устанавливают в 1, иначе – 0. Для отношения спектральной мощности ЭМГ-сигнала сгибателя в диапазоне
1-30 Гц в пробе с когнитивной нагрузкой к этому же показателю без нагрузки (В) более или равно 3,
значение показателя устанавливают в 1, иначе – 0. Для частоты тремора (С) равной или менее 5,3 Гц,
значение показателя устанавливают в 1, иначе – 0. Для отношения межмышечной ЭМГ-ЭМГ когерентности
на удвоенной частоте тремора к ЭМГ-ЭМГ когерентности на частоте тремора (D) более или равно 0,8,
значение показателя устанавливают в 1, иначе – 0. Для спектральной мощности ЭМГ сгибателей в
диапазоне 1-30 Гц (Е) более или равной 200 мкВ 2, значение показателя устанавливают в 1, иначе – 0.
Коэффициенты 3, 3, 2, 1 и 1 для параметров присвоены в зависимости от их диагностической значимости.
При значении Z равном или более 3 диагностируют БП, а менее 3 – ЭТ.
Такой подход, в целом, дает неплохие результаты и позволяет с довольно высокой точностью
выделить группу больных с ЭТ. Однако, показательно, что по 10-бальной шкале, к больным с ЭТ относятся
только баллы 0-2, что подчеркивает большую гетерогенность группы больных с паркинсонизмом, что
обусловливает необходимость более тонкой классификации внутри синдрома.
В отличие от этих работ, нашей задачей является более глубокий анализ треморограмм. Кроме того,
большинство работ сегодня сосредоточены на анализе выраженного тремора, мы же, в данной работе,
предполагаем возможность обнаружения ранних моторных нарушений, которые вполне вероятно можно
выявить при совершении целенаправленных тонких действий под нагрузкой, физической и/или
когнитивной. Учитывая, что манифестация паркинсонизма происходит при гибели порядка 70% нейронов
ЧС, логично предположить наличие небольших малозаметных отклонений задолго до этой стадии.
Например, можно отметить характерную особенность паркинсонизма – декремент (истощаемость)
движений, которые по мере повторения все более замедляются, уменьшаются по амплитуде, требуют все
больших усилий [47]. Истощаемость можно выявить и при проверке почерка. При этом чтобы оценить
почерк пациента следует попросить написать несколько фраз, тогда можно заметить, что величина букв к
концу строки снижается, а сама строчка неуклонно «ползет» вверх [47]. Связано это с тем, что функцию
погибших нейронов берут на себя оставшиеся нейроны ЧС, и секретируемого ими дофамина недостаточно
для длительного контроля движения. Таким образом, можно предположить, что этот эффект может
проявляться и на достаточно ранней стадии, особенно при совершении длительной тонкой работы.

***********

Математические методы обработки временных рядов

Итак, базой для анализа различных функциональных состояний организма и, в частности, для
исследования паталогических изменений, могут стать треморограммы, которые необходимо математически
строго описать. Для математического описания могут быть применимы теория колебаний, теория
динамических систем, апроксимация функций, компонентный анализ, рекуррентные функции,
преобразования Фурье, вейвлет-преобразования, методы анализа фрактальной динамики и другие
математические теории.
В процессе построения математической модели треморограмм можно выделить следующие этапы,
они же типы моделей [1]: аналитическое представление временных рядов (интерполяция
экспериментальных данных, вывод эмпирических зависимостей); далее следует разработка
прогностических моделей, в которых делаются априорные предположения о характере анализируемых
процессов.
Традиционный подход заключается в представлении модели функционального состояния набором
элементов генерирующих гармонические колебания. Отсюда стремление исследовать эти процессы с
помощью анализа Фурье и представлять в частотной области путем использования преобразования Фурье,
то есть в форме спектра, т.е. разложения по тригонометрическому базису [65]. Однако исходный процесс
во временной области является нестационарным и, кроме того, будучи порожден нелинейной,
неравновесной системой, вообще не является классическим колебательным процессом и Фурье-анализ
здесь оказывается непригоден, приводя к ошибкам и неточностям [65] [58] [1]. Таким образом, широкое
распространение получают различные другие методы.

Суть компонентного анализа можно описать следующим образом [47] [1]. Несмотря на то, что как
отмечено выше, существует концепция центрально осциллятора, наряду с этим в организме существует
достаточно много генераторов колебаний, наложение (суперпозиция) которых формирует картину в
отдельно взятой точке [1]. В итоге, процесс f(t) можно описывать как сумму колебаний fi(t), где каждое
отдельное колебание (компонента) формируется отдельным генератором. Задачей компонентного анализа
является выделение компонент в результирующем процессе. Автором методики [47] предложен
следующий алгоритм: 1. Отыскиваются характерные точки исходных кривых. 2. Строится
интерполяционная кривая по выделенным точкам. 3. Найденная кривая вычитается из исходной, получая
отдельную компоненту. 4. Если найденная компонента достаточно гладкая, то завершаем процесс. 5. Иначе
повторяем алгоритм для выделенной компоненты.
При подходе с анализом рекуррентных функций треморограммы также рассматриваются как
результат наложения большого числа колебаний с меняющимися амплитудой и частотой [48] [1]. Ряды
Фурье хорошо описывают линейные системы, однако имеются некоторые существенные ограничения в
случае нелинейных систем [1]. Рекуррентные функции на основе почти периодических функций уже не
составляют линейного пространства. Множество рекуррентных функций, однако, разлагается на так
называемые эргодические классы, неразложимые, возвратные или существенные классы, каждый из
которых имеет свои средние характеристики.

Суть метода анализа фрактальной динамики (АФД) заключается в выявлении свойства

самоподобия процесса [65] [49] [1]. Этот подход разработан исходя из представления, что процессы в
нелинейных, неравновесных системах, таких как ЦНС и организм вообще, относятся к классу хаотических.
Сегодня возможна оценка и таких процессов с непостоянными, спонтанно изменяющимися
характеристиками (в данном случае, частотой, фазой, амплитудой). При этом, например, такая
характеристика как частота колебания уступает место спектру, который является непрерывным.
Хаотические системы отличаются наличием странных аттракторов, к которому стремятся все траектории
системы в некоторой области. При этом важно, что странный аттрактор в сечении его плоскостью содержит
канторово множество, один из простейших фракталов. Таким образом, если такое множество
рассматривать в крупном масштабе, то мы увидим примерно ту же картину, что и при рассмотрении в
более мелком масштабе. На каждом уровне масштаба структура фрактала подобна, но не обязательно
полностью идентична. [65]
Опишем методику АФД применительно к оценке ЭЭГ согласно [65].
Одной из основных характеристик хаотической системы является фрактальная размерность D
странного аттрактора. Для ее подсчета аттрактор покрывается кубиками размера ε. Если N(ε) – число таких
log N ( )
кубиков в покрытии, то D   lim .
  log 
Еще одной характеристикой фрактального процесса является значительная упорядоченность спектра
мощности. Поэтому при проведении АФД производится разложение процесса по заранее выбранной
системе функций и строится спектр мощности процесса, а затем строиться огибающая спектра мощности в
виде простой двупараметрической модели: M ( n)  kn   . Здесь n – частота, а показатель степени модельной
кривой β линейно связан с фрактальной размерностью процесса соотношением D   5    / 2 . Поэтому,
если рассмотреть значения этого показателя в различные моменты времени, произвести интерполяцию по
указанным значениям и проинтегрировать, то мы получим количество информации по Хартли,
содержащееся в сообщении длины n.
Следует учесть, что исходя из представлений о странном аттракторе, с учетом нестационарности и
неустойчивости по Ляпунову, применяемое разложение будет справедливо лишь для короткого отрезка
исследуемого хаотического процесс. Интервал квазистационарности обычно измеряется отрезком
длительностью примерно в 1 секунду и каждый такой отрезок должен подвергаться текущему
спектральному анализу, для последующей оценки параметров модели огибающей спектра мощности.
Также следует учесть, что число измерений (т.е. отрезков) должно быть достаточно велико и обычно
составляет N=42D, учитывая, что среднее значение для оценки D составляет примерно 1,5 (хотя часто и
больше).
Сам алгоритм основан на применении дискретного преобразования Фурье частот отрезков в набор
спектров. Каждый из этих спектров затем преобразуется в спектр мощности C(fn) – вектор-столбец, у
n
которого частота n-ой составляющей равна fn 
f d ,n  1, 2,..N , где fd – частота дискредитации, N - число
N
составляющих вектора исходного сигнала. Таким образом, получаем, что fn = n, где n - номер
составляющей спектра. Вектор-столбец C(n) позволяет найти оценки характеристик k и β: kn    С(n) .
 Применив ряд преобразований, можно получить наборы искомых матриц оценок k и β, а также
матрицы остатков E, отражающие отличия измеренных спектров от модельных. Матрицы оценок
позволяют получить усредненные спектров мощности (интегральное среднее по столбцу матрицы и
среднее по всем столбцам, нормированное среднее квадратичное отклонение). Аналогично и для матрицы
остатков.
Еще ряд информативных характеристик фрактального процесса могут быть получены согласно так
называемому методу «гусеницы» [67] исходя из разбиения данных на отрезки в 1 секунду. Тогда выбирая
число M<N (количества отсчетов) сформируем матрицу (N-M+1)x(M) в виде некоего временного окна,
которое передвигается вдоль временного ряда. Каждая строка такой матрицы имеет длину M, и включает
элементы исходного ряда, начиная с элемента имеющего номер строки. Полученная матрица
рассматривается, далее, как единый многомерный временной ряд, который может быть разложен на
главные компоненты. Характеризуется эта матрица по собственным числам.
В работе [64] рассмотрена возможность применения для дифференциальной диагностики
паркинсонизма анализа фрактальной динамики (АФД), предложенного Р. И. Полонниковым для
исследования электрической активности мозга [65] [49]. Фрактальные методы обработки данных нацелены
на получение фрактальной размерности, которая характеризует заполнение фракталом фазового
пространства, и ее значения позволяют классифицировать испытуемых, находящихся в различных
функциональных состояниях [64]. Такой подход возможен, исходя из представления том, что
биологические системы, построены по принципу самоподобия [66]. Соответственно, произвольная
треморограмма может являться мультифракталом, состоящим из фракталов, характеризуемых различными
размерностями [64].
Алгоритм метода АФД требует разбиения рассматриваемого процесса на небольшие интервалы
(например, односекундные), что обосновывается квазистационарностью процесса на отдельном сегменте.
Каждый сегмент анализируется на предмет вычисления всех признаков набора, связанных с
двупараметрической моделью огибающей спектра мощности, остатками и вычислением собственных
чисел процесса. Далее рассматривается изменение указанных признаков от сегмента к сегменту на
протяжении всего измерительного теста. При этом следует учесть, что такое усреднение признаков,
несомненно, приводит к искажению данных о реальном значении признака, а значит, требуются
дальнейшие операции, нивелирующие негативные последствия сегментации. [64]
В итоге, в этой работе [64] проведение распознавания на различных группах признаков и их
комбинациях, демонстрирует неоднородные результаты распознавания. Показано, что в разных ситуациях
значимыми оказываются различные признаки. Также показано, что некоторые признаки сильно
коррелированы, что приводит к возрастанию количества ошибок распознавания. Однако вполне можно
ожидать, что при проведении дальнейших исследований с накоплением результатов распознавания для
значительного числа выборок, возможно более четкое выделения характерных признаков.

***********

Вейвлет-преобразования (wavelet transform)

Итак, существуют различные методы оценки спектральных распределений данных ЭМГ. Наиболее
часто применяется преобразование Фурье или методы, непосредственно основанные на преобразование
Фурье [57] [58] [1] [64], что, однако, не очень хорошо подходит для мышечных сокращений, где сигнал
является нестационарным и нелинейным из-за изменений длины мышц, мышечной силы и скорости сжатия
[58] [1] [86]. Используя оконное преобразование Фурье (short-time Fourier transform) можно смягчить это
ограничение, рассматривая сигнал в виде коротких перекрывающихся временных окон, в которых сигнал
ЭМГ не меняет циклическую стационарность [59] [86]. Такой подход, однако, также имеет ограничения,
допуская только фиксированное частотно-временное разрешение и только при хорошей разрешающей
способности возможны длинные окна, тогда как ЭМГ всплески имеют, как правило, короткую
длительность [58] [86]. В этой связи, основным методом частотно-временного анализа числовых рядов
наподобие ЭМГ, в настоящее время являются вейвлет-преобразования [58] [59] [86] [98].
Вейвлет-преобразования (wavelet transform, ВП) раскладывают сигнал по частоте и по времени на
ряд базисных функций, характеристики которых определяются в зависимости от потребностей анализа [58]
[60] [94]. Наиболее подходящий тип ВП для анализа ЭМГ, и подобных исследуемым в нашей работе
временных рядов, является непрерывное вейвлет-преобразование (continuous wavelet transform, НВП),
позволяющее свободно выбирать вейвлетные масштабы, соответствующие частотным и временным
значениям, обеспечивая более точный контроль над разрешением [58] [60] [62]. Следует учесть, что при
малых сжатиях ВП все же несколько уступает по качеству оконному преобразованию Фурье, но в других
случаях, значительно его превосходит [62].
Множество вариантов вейвлетных базисных функций применяются для анализа специфических
характеристик различных сигналов, например, вейвлет Коши [62] или с использованием гауссова окна [63].
Широко используется комплекс вейвлетов Морле (Morlet wavelet) ψ(t), где базовая функция времени t
может быть определена, например, как [58] [96]:

 t2 
 
1  b  i 2 f t
 (t)  e  
e c

b

где, fc – центральная частота функции ψ(t) (положение глобального максимума преобразования Фурье
Ψ материнского вейвлета ψ), и b>0 - параметр пропускной способности.

Вейвлет-анализ позволяет исследовать неустойчивый и нелинейный сигнал ЭМГ [86] [98]. Найдя
подходящий глобальный параметр (или набор параметров), извлеченный из локальных вейвлет-спектров
мощности, можно надеяться достаточно точно классифицировать сигнал.
Вейвлеты (wavelet) представляют собой математические функции, позволяющие анализировать
частотные компоненты сигнала. Впервые вейвлеты были предложены еще в начале XX века. Альфредом
Хааром. Однако активное их использование началось только с середины 80-х гг. XX века. В это время были
построены большинство вейвлетов, используемых сегодня для разложения сигналов по масштабу и
времени. К сегодняшнему дню они были опробованы на различных проблемах в различных областях
прикладной математики, инженерии, биологии и медицины [86]. Несмотря на то, что теория вейвлет-
преобразования уже в основном разработана, активное практическое использование вейвлетов только
начинается. По данным базы PubMed, начиная с 2010 года, было опубликовано 3138 статей с ключевыми
словами wavelet transform (вейвлет-преобразования), а за весь период до 2010 года – 3152 статей. Благодаря
возможности анализа переходных процессов и нестационарных сигналов, вейвлеты стали мощным
инструментом, расширяющим стандартные методики преобразования Фурье. Существуют различные
работы, использующие вейвлет-преобразование сигналов с целью анализа ЭКГ [87] [94], ЭЭГ [88] [95] [96]
[97], давления в микрососудах легких [89], а также различные работы для анализа результатов
поверхностной ЭМГ [86] [90] [91] [93].

Большинство биомедицинских сигналов не являются стационарными и имеют сложные частотно-

временные характеристики. Обусловлено это не только особенностями происхождения и генерации
биоэлектрических сигналов, но и внутренними переходными процессами, происходящими на разных
уровнях интеграции и проявляющимися в исследуемый промежуток времени случайным образом [95]. Как
правило, биомедицинские сигналы имеют низкоамплитудные высокочастотные компоненты, близко
расположенные по времени, с периодически возникающими высокоамплитудными низкочастотными
компонентами, близкими по частоте. Вейвлет-анализ, в отличие от обычных спектров Фурье, как раз и
позволяет дать четкую привязку спектра различных особенностей сигналов ко времени. В отличие от
вейвлет-анализа, преобразование Фурье предполагает, что сигнал неподвижен, т.е. не имеет временную
эволюцию частот, что в реальности неверно [86]. Суть вейвлет-анализа заключается в том, чтобы выявить
локальные особенности сигнала, на мелком масштабе, а затем отследить динамику изменения этой
особенности на всем протяжении сигнала. В итоге можно отследить особенности перерастания набора
отдельных мелких событий в крупномасштабное явление. Для этого и производят разложение сигнала по
базисам, образованным сдвигами по исходному сигналу, что отражает фрактальный характер сигнала.
Базисная функция, описывающая свойства сигнала на мелком масштабе, т.е. в локальной области сигнала,
и называется вейвлетом. Таким образом, сразу же можно выделить специфическую особенность вейвлета, а
именно, быструю сходимость к нулю по оси абсцисс. При этом в отличие от вышеописанного фрактального
анализа или оконного преобразования Фурье, при вейвлет-преобразовании область сигнала покрывается
«ячейками» хоть и одинаковой площади, но разной формы. Это обеспечивает локализацию низкочастотных
составляющих сигнала по частоте, а высокочастотных – по времени. Нестационарный сигнал
анализируется путем разложения по базисным вейвлет-функциям, полученным из материнского вейвлета за
счет сжатий, растяжений и сдвигов. «Перемещая» вейвлет по исходному по оси времени и изменяя для
каждого значения t масштабный параметр a, мы, как и в других описанных подходах, получим сглаженный
вариант исходного сигнала и набор данных, отражающих разницу сглаженного сигнала от исходного.
Применяя преобразования многократно, можно получить функции разной степени гладкости, т.е. выявить
наборы деталей на разных масштабах, компоненты исходного сигнала. [86] [87] [92] [93] [94] [95] [98]

Выделяют два варианта вейвлет-преобразования: дискретное и непрерывное. Дискретное вейвлет-

преобразование используют преимущественно для кодирования сигналов и для работы с техническими
сигналами, где наиболее значимая информация в сигнале содержится в сигналах с высокой амплитудой, а
низкоамплитудный сигнал является шумом. Для анализа биомедицинских сигналов используют
непрерывное вейвлет-преобразование, так как такой сигнал по своей природе непрерывен, т.е. информация
может содержаться в любой точке сигнала.
Непрерывное вейвлет-преобразование представляет собой локализованное разложение временного
ряда x(t), как функция времени t и частоты (масштаба) a [86] [95] [96] [97]:

1  t  
W (a, )   x(t)
*
 dt
a   a 

где, ψ* - комплексное сопряжение для материнского вейвлета ψ; τ определяет временной сдвиг, и

называется параметром положения; a задает масштабирование и называется параметром растяжения.
Однозначного определения, какую функцию можно назвать вейвлетом, не существует [98]. Исходя из
специфики ее применения, такая функция должна представлять собой маленькую волну, т.е. осциллировать
около нуля, имея в некоторой точке короткий всплеск, как собственно и можно перевести слово «wavelet».
В итоге, материнский вейвлет должен удовлетворять условию допустимости [86] [95]:

|  ( ) |2
C  
0 | |
d   

где, Cψ – константа допустимости, Ψ – преобразование Фурье от ψ. Критерий допустимости

подразумевает, что при нулевой частотной компоненте Ψ(0) = 0, иначе говоря, вейвлет должен иметь
среднее равное нулю, о чем мы говорили выше. Также выполнение этого критерия гарантирует
существования обратного вейвлетного преобразования [98].
Выбор конкретного материнского вейвлета зависит от того, какого рода информацию мы
рассчитываем получить из исходного сигнала. Например, широко используется уже упомянутый выше,
вейвлет Морле (1.1). Будучи достаточно сложным, он может выявить локальную информацию, связанную с
амплитудой и фазой сигналов. Если требуется получить только вейвлет спектр мощности, то выбор
материнского вейвлета не столь критичен [86] [98]. Например, в работе [86] используют вейвлет Морле в
форме:
2
 (t)  e t /2eifct

Причем, в этом случае, функция 1.4 не совсем соответствует условию 1.3. Лишь принимая условие
fc=6, можно рассматривать условие практически выполненным, что, однако, на практике не мешает
использованию вейвлета.
Как правило, именно выбор вейвлета и масштаба преобразования и становится основной проблемой,
возникающей при вейвлет-анализе. Необходимо подобрать вейвлет, который позволит эффективно
преобразовать сигнал и выделить его значимые характеристики. Такой выбор, в сущности, является
интуитивным. Разработка полноценного программного обеспечения для такого рода анализа, позволит
включать в состав программного комплекса различные алгоритмы анализа и анализировать одни и те же
треморограммы разными способами, что в перспективе позволит выявить существенные
характеристики треморограмм и определить рекомендуемые для выявления определённых
функциональных состояний типы анализа.

В работе [86] проводили вейвлет кросс-анализ ЭМГ сигнала большой грудной мышцы и задней части
дельтовидной мышцы во время совершения горизонтальных маховых движений. Локальный вейвлет-
спектр для частоты k определяли по формуле:
2
1 k
P(k, t)  W ( 0 , t) ,k  0
2C k0 k

где, k0 обозначает пиковую частоту вейвлета ψ. Далее, из локального вейвлет-спектра, можно

получить глобальный вейвлет-спектр:

P(k)   P(k, t) dt


Рис 1. Вейвлет кросс-спектра при БП. Показаны ЭМГ большой грудной мышцы (mp) и задней части
дельтовидной мышцы (pd). Центральный эскиз отражает вейвлет кросс-спектр с частотой в
логарифмическом масштабе. Справа показан глобальный вейвлет-спектр мощности сигнала. Рисунок из
[86].
 Рис 2. Вейвлет кросс-спектра здорового человека. Рисунок из [86].

Даже на первый взгляд можно отметить, что для пациентов с БП распределение мощности по
времени и частоте оказывается очень широким, с высокими интегральными значениями мощности
вейвлета. Для здоровых испытуемых, мощности хорошо локализованы на меньшем спектре частот и,
следовательно, имеют более низкое интегральное значение вейвлет-мощности. (можно сравнить с вейвлет-
спектрами других ЭМГ сигналов в приложении) Т.е., ожидаемо хорошо проявляется распределенная по
всему спектру низкочастотная нерегулярная активность поврежденных нейронов ЧС. Авторы [86] также
отмечают, что интегральные величины, вычисленные с помощью вейвлет-анализа, существенно
отличаются от результата обработки любой эквивалентной функцией Фурье, поскольку в данном случае
можно выбрать отдельные временные интервалы, действительно значимые с точки зрения тех или иных
энергетических особенностей сигнала.
Непрерывное вейвлет-преобразование, как можно видеть на рисунках 1 и 2, содержит существенное
количество информации, зачастую избыточной, что может и помешать проанализировать полученную
картину. Этот набор данных, однако, вполне можно и отфильтровать, найдя среди всей полученной
совокупности, наиболее существенные для данного типа анализа характеристики. В частности, в [86]
подсчитали интегральный показатель, названный ими глобальной мощностью вейвлета (PCQ),
представляющий результирующую 10 исследований пациента, проведенных с интервалами 30-120 секунд.

Ниже, на рис. 3 представлен эскиз из работы [94]. Обработка сигналов ЭКГ в ней велась при помощи
вейвлета Добеши шестого порядка. В итоге видно, что обработанный сигнал в масштабе 2 5 позволяет
выявить наиболее существенные элементы сигнала. Тогда как масштаб 2 1 и 22 усиливает высокочастотные
компоненты, которые в данном сигнале являются шумом. На рис.1 в масштабе 2 5 можно четко видеть не
только пики R, но и очищенные от шума Q- и S-морфемы, находящиеся в пределах 0.1 сек от R-пика.
 Рис 3. Обработка ЭКГ вейвлетом Добеши шестого порядка. Исходный сигнал показан сверху, ниже
расположены сигналы, обработанные в разном масштабе a. Рисунок из [94].

Далее рассмотрим варианты анализа ЭЭГ [96] [97]. На рис. 4 представлен вариант анализа ЭЭГ
сигнала при помощи вейвлета Морле (1.1) для распознавания σ-ритма [96].

Рис. 4. Пример анализа ЭЭГ сигнала для распознавания σ-ритма. S(t) – исходный сигнал; F’(t) –
сигнал, полученный в результате вейвлет-преобразования и пропущенный через фильтр; Sp(t) – сигнал
F’(t), преобразованный в пороговый ориентируясь на значения th1 и th2; Se(t) – пороговый сигнал,
полученный из исходного экспертом. Рисунок из [96].

В исследовании [97] проводили анализ ЭЭГ больных с БП с использованием вейвлет-преобразований

Морле (1.1). Традиционные методы спектрального анализа ЭЭГ, отражающие средние характеристики
спектрального состава ЭЭГ, показывают, что для БП характерно снижение частоты доминирующего ритма
и изменение относительной мощности главных частотных диапазонов ЭЭГ [97]. Вейвлет-анализ, как
отмечалось выше, дает возможность оценить показатели сигнала в динамике. Вейвлет-анализ ЭЭГ больных
с нейродегенеративными заболеваниями обычно показывает отчетливую дезорганизацию частотно-
временной структуры ЭЭГ, без четко выделенной степени или характера вейвлет-спектра сигнала [99].
Очевидно, что требуется более дифференцированный подход, позволяющий выявить такие особенности
для определенных групп больных. С этой целью в исследовании [97] была отобрана группа пациентов с
дрожательно-ригидной формой БП.
Вейвлет-преобразование дает спектрограмму в широком диапазоне частот (рис. 5б, 5в) отражающую
различные процессы. Для здорового человека можно видеть достаточно четкую ритмическую активность
(рис. 5в). Из всего этого спектра можно выделить отдельные, интересующие исследователя участки,
например, пики мощности [97] (рис. 5г) или отдельную полосу частот отражающую, например, α-ритм с
частотой 7,5–14 Гц [95]. Рисунок 5г отражает локальные спектры мощности, определённых, пиковых
моментов. Средняя частота вспышек α-диапазона, вычисленная на основании локальных спектров,
составляла 10,2 ± 0,05 Гц, активность в более низком диапазоне в данной записи проявлялась слабо [97].

Рис. 5. Рисунок из [97].

И для сравнения, спектрограммы вейвлет-преобразования ЭЭГ сигнал больных с БП со 2 стадией.

Четко видна неупорядоченность частотно-временной структуры сигнала.

Рис. 6. Рисунок из [97].

У всех больных БП стадии 2–3 доминирующая по амплитуде активность была представлена

отдельными хаотично располагающимися вспышками (рис. 6). Таким образом, и локальные спектры
вспышек ЭЭГ сигнала пациентов с БП, в отличие от здоровых испытуемых, отличаются высоким
разнообразием (рис. 7а).

Рис. 7. Рисунок из [97].

Интересно, что у пациентов с 3-й, более тяжелой, стадией заболевания отчетливо наблюдалось общее
снижение частоты вспышек в район 6,5-8 Гц [97]. Тогда как, у всех пациентов с начальной стадией БП на
вейвлет-спектрограммах вспышечная активность наиболее высокой амплитуды наблюдалась в частотном
диапазоне от 7 до 13 Гц (рис. 8). Эти данные хорошо соотносятся с другими работами, отмечающими
смещение мощности сигнала в низкочастотный спектр. В частности анализ ЭМГ также показывает
появление низкочастотных вспышек у больных с БП [72].

Рис. 8. Рисунок из [97].

Итак, в ряде работ сегодня проведены различные варианты вейвлет-анализа ЭМГ с выделением
некоторых возможных параметров оценки полученного вейвлет-спектра. Точного ответа, какие параметры
сигнала характеризуют определённые функциональные состояния, сегодня нет. Очевидна необходимость
продолжения такой работы, с более тщательным статистическим анализом результатов, вовлечением все
большего числа пациентов и расширением набора тестов. Чему может помочь разрабатываемое нами
программное обеспечение.

***********
 Методика
Опишем методику проведения исследования и сформулируем принципиальную схему
программного комплекса для проведения исследования.
Для получения треморограммы разработано программное обеспечение (ПО), фиксирующее
перемещение компьютерной мыши рукой испытуемого. Формирование треморограммы происходит в
результате фиксации перемещения указателя мыши в генерируемом программой лабиринте. Длина, ширина
и число поворотов в лабиринте задается исследователем или выбирается случайным образом. Кроме этого,
имеется набор фиксированных стандартных лабиринтов. Программа предполагает возможность создания
таких стандартных лабиринтов. Очевидно, что их число и вид будет меняться по мере набора статистики по
различным исследованиям.
Помимо окна фиксации треморограммы, разрабатываемое ПО должно включать в себя базу данных
(БД) с первичной информацией о пациентах и их треморограммах. После прохождения испытания,
параметры лабиринта в этом испытании и числовой массив, представляющий собой набор точек
треморограммы, сохраняется в базе данных для этого испытуемого. Таким образом, создается возможность
анализа данных треморограмм конкретного пациента, например, для отслеживания динамики изменения
состояния. Также необходимо включить возможность анализа треморограмм групп пациентов, для
выявления типичных черт заболевания конкретной этиологии. Учитывая сложность подобного анализа,
очевидно, что система будет включать в себя большой набор утилит, анализирующих различные аспекты
содержащихся в БД данных. Такая система может постепенно пополняться различного рода утилитами, что
позволит неограниченно расширять возможности разрабатываемого ПО.

В перспективе, программа должна предлагать набор методик тестирования, фиксирующих разные

варианты тремора. Выделяют различные виды тремора [85]. Тремор покоя развивается в поражённой части
тела при нахождении её в состоянии покоя, т.е. в отсутствии всяких произвольных движений и при наличии
опоры. Постуральный тремор проявляется при поддержании позы, например, тремор в вытянутой руке.
Такой тремор может быть позноспецифическим, т.е. развиваться только при определённом положении тела.
Простой кинетический тремор сопровождает выполнение нецеленаправленных движений, например,
поднимание-опускание или сгибание-разгибание руки. Также может зависеть от специфики выполняемого
действия – кинезиоспецифичность, например, проявляясь только при письме или игре на музыкальных
инструментах. Интенционный кинетический тремор проявляется при выполнении целенаправленных
движений, при этом показатели тремора характерно меняются по мере приближения к конечной цели
движения. Изометрический тремор сопровождает изометрические (напряжение мышц без совершения
движения) усилия, например, «толкание стены», и может быть измерен тензометрическими датчиками.
Т.е., тремор может быть чувствителен к периферическим воздействиям, положению тела,
зрительному контролю, когнитивной нагрузке, меняться на фоне лечения, и т.п., что важно учесть при
анализе.
Используя разные варианты тестов и разные алгоритмы анализа исходных данных можно попытаться
выделить характерные особенности того или иного функционального состояния. Выбранный подход (см.
раздел «Вейвлет-преобразования») позволяет оперировать набором алгоритмов, характеризующий разные
аспекты любого сигнала. В итоге, в программе будет доступен набор методик, каждая из которых позволяет
исследовать исходный сигнал по определённым характеристикам.

Неинвазивная регистрация мышечной (нейрональной) активности открывает широкие возможности

для анализа функционального состояния ЦНС. Преимущество нашего подхода заключается в
объективизации параметров треморограмм и возможности анализа ее показателей. Также такой метод
регистрации существенно упрощает процедуру тестирования, так как не требует использования каких-либо
датчиков. Широко используемых статистических методов анализа сегодня уже не достаточно. Применение
различных новых методов анализа треморограмм позволит ввести дополнительные критерии оценки
функционального состояния ЦНС и механизмов развития патологий ЦСН. С выявлением характеристик
различных функциональных состояний организма, данная методика может быть востребована в самых
разных областях.
Результат работы программы

Треморограмма 1 пациента И1. Здоровый испытуемый.

Треморограмма 2 пациента И1. Здоровый испытуемый.

 Сравнение треморограмм вейвлетом Добеши шестого порядка. Pi – развернутый по координате y
график треморограммы 1; P1i – развернутый по координате y график треморограммы 2; Сi,5 - обработанный
в масштабе 25 сигнал треморограммы 1; С1i,5 - обработанный в масштабе 25 сигнал треморограммы 2.

3D-вейвлет-спектрограмма сигнала треморограммы 1. Поскольку вейвлет преобразование Добеши

является дискретным, в спектрограмме представлено распределение по девяти (зависит от объема данных)
полосам частот – ближняя ось. «Время» отражено на направленной к наблюдателю горизонтальной оси. На
вертикальной оси отражена мощность сигнала. На низкой частоте можно четко видеть два состояния:
первая половина графика проходит в спектре низкой мощности, вторая – высокой (дополнительно см. рис.
ниже). Данные состояние не информативны, так как отражают конфигурацию лабиринта (см. выше). В
высокочастотном спектре можно заметить (лучше видно в 2D-режиме) низкоамплитудные колебания, как
раз и характеризующие сигнал.

2D-вейвлет-спектрограмма сигнала треморограммы 1. Горизонтальная ось – «время» сигнала,

вертикальная – мощность. Темные цвета – отрицательные (относительно среднего уровня) значения
мощности, светлые - положительные. Низкочастотная часть спектра четко разделена на две составляющие,
отражающие две половины лабиринта. В высокочастотной части спектра хорошо видны достаточно
равномерные низкоамплитудные колебания. Эта часть спектра представлена двумя основными оттенками,
более темный совмещен с нулевым уровнем, светлый – показывает небольшие всплески.

Для наглядности, ниже представлена компонента вейвлет-разложения сигнала треморограммы 1 с

масштабным коэффициентом 27, показывающая низкоамплитудные высокочастотные колебания сигнала.
Она же, в увеличенном виде.
 Приложения

ЭМГ-ЭМГ когерентность мышц-антагонистов при ЭТ показывает наличие центрального осциллятора

на частоте 4–7 Гц, соответствуя частоте тремора согласно акселерометрии. Рисунок из [71].

ЭМГ-ЭМГ когерентность мышц-антагонистов при БП показывает наличие центрального осциллятора

также и на частоте 8–12 Гц, соответствуя удвоенной частоте тремора согласно акселерометрии. Рисунки из
[71].
Пример анализа спирали Архимеда. Рисунки из [68].
 Монреальская шкала оценки когнитивной дисфункции. http://www.mocatest.org/paper-tests/moca-test-
full/
 Болезнь Нимана-Пика. Рисунок из [80].

Вейвлет кросс-спектр при БП. Показаны ЭМГ большой грудной мышцы (mp) и задней дельтовидной
мышцы (pd). Центральный эскиз отражает вейвлет кросс-спектр с частотой в логарифмическом масштабе.
Справа показан глобальный вейвлет-спектр мощности сигнала. Рисунок из [86].
 Вейвлет кросс-спектр здорового человека. Рисунок из [86].

Вейвлет кросс-спектр при БП. До и после приема медикаментов, ЭМГ сигналы с бицепса и трицепса.
Показаны Рисунок из [93].
 Список литературы

1. Жвалевский О. В. Обзор некоторых методов анализа треморограмм. // Труды СПИИРАН, Вып. 1, т.

3 - СПб: СПИИРАН, 2003. С. 227-234.
2. А. Антонини. Современные подходы к лечению болезни Паркинсона. / Болезнь Паркинсона и
расстройства движений. 2014
3. О.С. Левин. Неотложные состояния при болезни Паркинсона. / Болезнь Паркинсона и расстройства
движений. 2014
4. Neurological Disorders: Public Health Challenges. WHO, 2006
5. Карабань И.Н. Болезнь Паркинсона: патогенетические аспекты лекарственной терапии и
клинического течения.
6. Эпидемиологические исследования паркинсонизма. Методические рекомендации. Составители:
Е.А. Катунина, Ю.Н. Бездольный.
7. В. Пёве, Ф. Малкнехт. Немоторные проявления продромальной стадии болезни Паркинсона. /
Болезнь Паркинсона и расстройства движений. 2014
8. Postuma R.B., Aarsland D., Barone P. et al. Identifying prodromal Parkinson’s disease: pre-motor
disorders in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2012; 27: 617-626
9. Erro R., Picillo M., Vitale C. et al. Non-motor symptoms in early Parkinson’s disease: a 2-year follow-up
study on previously untreated patients. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2013; 84: 14-17.
10. М.В. Угрюмов. Трансляционная и профилактическая медицина как основа для борьбы с болезнью
Паркинсона / Болезнь Паркинсона и расстройства движений. 2014
11. С.Ю. Киртаев, И.В. Литвиненко. Вегетативные нарушения в дифференциальной диагностике
болезни Паркинсона и мультисистемной атрофии. / Болезнь Паркинсона и расстройства движений. 2014
12. И.В. Милюхина, М.Н. Карпенко. КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ
БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА. / Болезнь Паркинсона и расстройства движений. 2014
13. Katzenschlager R., Lees A.J. Olfaction and Parkinson’s syndromes: its role in differential diagnosis.
Curr. Opin. Neurol. 2004; 17: 417-423
14. И.В. Литвиненко. Некогнитивные предикторы деменции при болезни Паркинсона. / Болезнь
Паркинсона и расстройства движений. 2014
15. М.Р. Нодель, Н.Н. Яхно. Гетерогенность нервно-психических нарушений при болезни
Паркинсона. / Болезнь Паркинсона и расстройства движений. 2014
16. Herting B., Schulze S., Reichmann H. et al. A logitudinal study of olfactory function in patients with
idiopathic Parkinson’s disease. J. Neurol. 2008; 255: 367-370.
17. О.А. Аленикова, С.А. Лихачев. Зрительные нарушения при болезни Паркинсона. / Болезнь
Паркинсона и расстройства движений. 2014
18. И.В. Литвиненко, П.С. Дынин, Э.В. Бойко. Нарушение зрительно-пространственного восприятия
и изменения сетчатки глаза при болезни Паркинсона. / Болезнь Паркинсона и расстройства движений. 2014
19. Е.А. Ляшенко, М.Г. Полуэктов, О.С. Левин. Нарушения поведения во сне с быстрыми
движениями глаз у пациентов с болезнью Паркинсона. / Болезнь Паркинсона и расстройства движений.
2014
20. Leentjens A.F.G. Epidemiology of psychiatric symptoms in Parkinson’s disease. In: Psychiatry in
Parkinson’s disease (eds. Embier K.P., Brien J.T., J.P.Taylor). Karger, 2012: 1-12.
21. Shen C.C., Tsai S.J., Perng C.L. et al. Risk of Parkinson disease after depression: a nationwide
population-based study. Neurology 2013; 81: 1538-1544.
22. Fang F., Xu Q., Park Y. et.al. Depression and the subsequent risk of Parkinson’s disease in the NIH-
AARP Diet and Health study. Mov.Disjrd. 2010; 9: 1157-1162
23. Е.В. Мазуренко, В.В. Пономарев, Р.А. Сакович. Новые возможности структурных методов
нейровизуализации в диагностике немоторных симптомов болезни Паркинсона. / Болезнь Паркинсона и
расстройства движений. 2014
 24. Berg D., Godau J., Seppi K. et al. The PRIPS study: screening battery for subjects at risk for Parkinson’s
disease. Eur. J. Neurol. 2013; 20: 102-108.
25. Федотова Е.Ю., Чечеткин А.О., Шадрина М.И. и др. Транскраниальная сонография при болезни
Паркинсона. Журн неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова 2011; 11: 49-55.
26. А.Г. Труфанов, И.В. Литвиненко. Возможности МРТ в диагностике и оценке прогрессирования
болезни Паркинсона. / Болезнь Паркинсона и расстройства движений. 2014
27. З.А. Залялова, Г.Р. Латыпова, С.Э. Мунасипова. КЛИНИКО-МР-ТОМОГРАФИЧЕСКАЯ
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПАРКИНСОНИЗМА. / Болезнь Паркинсона и расстройства
движений. 2014
28. О.С. Левин, А.В. Росинская. Диагностика и лечение ранней стадии болезни Паркинсона. / Болезнь
Паркинсона и расстройства движений. 2014
29. Bohnen N.I., Frey K.A, Studenski S. et al. Gait speed in Parkinson disease correlates with cholinergic
degeneration. Neurology 2013; 81: 1611-1616.
30. Ahlskog J., Muenter M. Frequency of levodopa-related dyskinesias and motor fluctuations as estimated
from the cumulative literature// Mov. Dis. – 2001. – 16. – 448-458.
31. de la Fuente-Fernández R. et al. Age-specific progression of nigrostriatal dysfunction in Parkinson's
disease. Ann. Neurol. 2011, DOI: 10.1002/ana.22284.
32. З.З. Рожкова, Н.В. Карасевич, А.Н. Омельченко. Особенности функционирования безусловной
нейрональной сети в состоянии покоя и церебрального метаболизма у пациентов с болезнью Паркинсона и
различным когнитивным статусом по данным фМРТ и in vivo 1H MRC. / Болезнь Паркинсона и
расстройства движений. 2014
33. А.Г. Труфанов, И.В. Литвиненко. МРС черной субстанции у первичных пациентов с болезнью
Паркинсона, ранее не получавших леводопатерапию. / Болезнь Паркинсона и расстройства движений. 2014
34. Е.О. Иванова, А.П. Федин. Электрофизиологические особенности треморной активности мышц
при эссенциальном треморе и болезни Паркинсона. / Болезнь Паркинсона и расстройства движений. 2014
35. Е.О. Иванова, П.А. Федин, А.Г. Брутян. СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ
ЭССЕНЦИАЛЬНОГО ТРЕМОРА И БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА ПО ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИМ
ПАРАМЕТРАМ ПОСТУРАЛЬНОГО ТРЕМОРА РУК/ Болезнь Паркинсона и расстройства движений. 2014
36. А.В. Карабанов, С.Н. Иллариошкин, В.В. Шведков. ДИАГНОСТИКА ДРОЖАТЕЛЬНОГО
ГИПЕРКИНЕЗА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ОРИГИНАЛЬНОГО АППАРАТНО-ПРОГРАММНОГО
КОМПЛЕКСА. / Болезнь Паркинсона и расстройства движений. 2014
37. Романов С. П. Концептуальные подходы к выявлению функции структурной организации
нейронной сети // ЖВНД, 2000, т. 50, № 2 –– С. 320–343.
38. Hellwig B., Häussler S., Lauk M. et al. Tremor-correlated cortical activity detected by
electroencephalography. Clin. Neurophysiol. 2000; 111: 806-809.
39. Hellwig B., Häussler S., Schelter B. et al. Tremor-correlated cortical activity in essential tremor. Lancet
2001; 357: 519-523.
40. Raethjen J., Govindan R.B., Muthuraman M. et al. Cortical correlates of the basic and rst harmonic
frequency of Parkinsonian tremor. Clin. Neurophysiol. 2009; 120: 1866–1872.
41. Timmermann L., Gross J., Dirks M. et al. The cerebral oscillatory network of parkinsonian resting
tremor. Brain 2003; 126: 199-212.
42. Pollok B., Gross J., Dirks M., Timmeramnn L., Schnitzler A. The cerebral oscillatory network of
voluntary tremor. J. Physiol. 2004; 554: 871-878.
43. Shahani B.T.,Young R.R. Physiological and pharmacological aids in the differential diagnosis of tremor.
J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1976; 39: 772-783.
44. Findley L.J., Gresty M.A. Tremor. Br. J. Hosp. Med. 1981; 26: 16-32.
45. Young R.R. Tremors are additive. Ann. Neurol. 1993; 33: 439-440.
46. Росинская А.В., Датиева В.К. Современные подходы к диагностике ранней стадии болезни
Паркинсона. Тихоокеанский медицинский журнал, 2013. №3. С. 8-11.
47. Соломатин В. Ф., Киселёв Н. В., Соломатин В. Ф. Метод анализа биоэлектрической активности
мозга. Физиология человека. 1986, Т. 12., № 3, С 513-515
48. Зубов В. И. Теория колебаний. – М.: 1979.
 49. Полонников Р. И. Феномен информации и информационного взаимодействия. Введение в
семантическую теорию информации. – СПб: 2001. –с. 189.
50. Иллариошкин С.Н., Федотова Е.Ю., Червяков А.В., и др. Проблемы диагностики дистонического
тремора. Нервные болезни. 2011, № 2. С. 40-43.
51. Боделан М. Треморография как метод клинической диагностики. «Вісник психіатрії та
психофармакотерапії», №2 (14), 2008. С. 18-22.
52. Findley LJ. Classification of tremors. J Clin Neurophysiol 1996;13:122-32
53. Thenganatt M.A., Louis E. D. Distinguishing essential tremor from Parkinson’s disease: bedside tests
and laboratory evaluations. Expert Rev Neurother. 2012 June ; 12(6): 687–696. doi:10.1586/ern.12.49.
54. Burne JA, Hayes MW, Fung VS, Yiannikas C, Boljevac D. The contribution of tremor studies to
diagnosis of parkinsonian and essential tremor: a statistical evaluation. J. Clin. Neurosci. 2002; 9(3):237–242.
[PubMed: 12093126
55. Louis ED, Yu Q, Floyd AG, Moskowitz C, Pullman SL. Axis is a feature of handwritten spirals in
essential tremor. Mov. Disord. 2006; 21(8):1294–1295. [PubMed: 16673396].
56. Knoebel M, Bain PG. Spirography in essential tremor and parkinsonism. Mov. Disord. 2009; 249(24
Suppl. 1):S503
57. Романов С.П. Алексанян З.А. Особенности активности нервной системы при управлении
движением. Информационно управляющие системы. 2012. №5. С. 57-68.
58. Graham R.B., Wachowiak M.P., Gurd B.J. The Assessment of Muscular Effort, Fatigue, and
Physiological Adaptation Using EMG and Wavelet Analysis. 2015; PLoS One. 2015; 10(8). doi:
10.1371/journal.pone.0135069.
59. Beck TW, Housh TJ, Johnson GO, Weir JP, Cramer JT, Coburn J W et al. (2005) Comparison of Fourier
and wavelet transform procedures for examining the mechanomyographic and electromyographic frequency
domain responses during fatiguing isokinetic muscle actions of the biceps brachii. J Electromyogr Kinesiol 15:
190–199. Available: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15664148. Accessed 29 May 2014. PMID: 15664148.
60. Croce R, Miller J, Chamberlin K, Filipovic D, Smith W (2014) Wavelet analysis of quadriceps power
spectra and amplitude under varying levels of contraction intensity and velocity. Muscle and nerve In Press: 1–37.
61. Torrence C, Compo G (1998) A practical guide to wavelet analysis. Bull Am Meteorol Soc 79: 61–78.
62. Von Tscharner V (2000) Intensity analysis in time-frequency space of surface myoelectric signals by
wavelets of specified resolution. J Electromyogr Kinesiol 10: 433–445. Available:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11102846. PMID: 11102846
63. Toledo E, Gurevitz O, Hod H, Eldar M, Akselrod S (2003) Wavelet analysis of instantaneous heart rate:
a study of autonomic control during thrombolysis. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 284: R1079-R1091.
Available: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12456384. PMID: 12456384
64. Жвалевский О. В. О возможности автоматизации диагностики болезни Паркинсона методом
фрактального анализа треморограмм // Труды СПИИРАН. Вып. 3, т. 2. – СПб.: Наука, 2006. C. 287-297.
65. Р. И. Полонников. Новая информационная технология для исследования электрической
активности мозга человека // Труды СПИИРАН. Вып. 1, т. 1 – СПб: СПИИРАН, 2002.
66. Урицкий В. М., Музалевская Н. И. Фрактальные структуры и процессы в биологии (обзор) //
Биомедицинская информатика и эниология / Под. ред. Р. И. Полонникова и К. Г. Короткова. СПб.: Ольга,
2000. С. 84–129.
67. Главные компоненты временных рядов: метод «Гусеница». Под ред. Д. Л. Данилова и А. А.
Жиглявского. – СПб., 1997. – 307 с.
68. Pullman S.L. Spiral analysis: a new technique for measuring tremor with a digitizing tablet. Mov Disord.
1998; 13 Suppl 3:85-9.
69. Аверьянова Л.А. Клинико-нейрофизиологические характеристики дрожательного гиреркинеза у
больных рассеянным склерозом: автореф. дис. … канд. мед. наук – Казань, 2014. – 24 с.
70. Е.О. Иванова, П.А. Федин, А.Г. Брутян и др. Клинико-нейрофизиологический анализ
дрожательного гиперкинеза при эссенциальном треморе и болезни Паркинсона. Неврологический журнал,
№5, 2013. С. 21-26.
71. Е.О. Иванова, П.А. Федин, А.Г. Брутян и др. Анализ треморной активности мышц-антагонистов
при эссенциальном треморе и болезни Паркинсона. Неврологический журнал, №4, 2014. С. 11-18.
 72. Е.О. Иванова. Клинико-нейрофизиологический анализ дрожательного гиперкинеза при
эссенциальном треморе и болезни Паркинсона: дис. … канд. мед. наук – М., 2014. – 114 с.
73. Hellwig B., Mund P., Schelter B., Guschlbauer B., Timmer J., Lücking C.H. a longitudinal study of
tremor frequencies in Parkinson’s disease and essential tremor. clin. Neurophysiol. 2009; 120(2): 431-5.
74. Timmer J., Gantert C., Deuschl G., Honerkamp J. Characteristics of hand tremor series // Biol. Cybern. –
1993. – № 70. – Р. 75–80
75. Deuschl G., Lauk M. Tremor classification and tremor time series analysis // Chaos. – 1995. – Vol. 5, №
1. – Р. 48-51.
76. Lucking C.H., Koster B., Guschlbauer B., Lauk M., Timmer J. Parkinsonian and essential tremors:
different entities or different manifestations of the same disorder? // Adv. Neurol. – 1999. – № 80. – Р. 335-339.
77. Hebert LE, Scherr PA, Bienias JL, Bennett DA, Evans DA. Alzheimer disease in the US population:
prevalence estimates using the 2000 census. Arch. Neurol. 200360 (8): 1119–22. DOI:10.1001/archneur.60.8.1119.
PMID 12925369.
78. Н.В. Пономарева, С.А. Клюшников, Н.Ю. Абрамычева и др. Нейрофизиологические маркеры
преклинической стадии болезни Гентингтона и их зависимость от тяжести мутаций в гене гентингтина. /
Болезнь Паркинсона и расстройства движений. 2014.
79. В.П. Зыков, Е.Б. Новикова, Э.С. Каширина. Синдром Туретта у детей и подростков. / Болезнь
Паркинсона и расстройства движений. 2014.
80. С.А. Клюшников. Болезнь Ниманна-Пика типа C - молекулярная генетика и патогенез,
клинические фенотипы, возможности диагностики и терапии. / Болезнь Паркинсона и расстройства
движений. 2014.
81. А. В. Ярочкин. Диагностика некоторых заболеваний и конструкция прибора для нее, основанная
на спектральном анализе микроколебаний мышц человека. Технологический аудит и резервы производства,
- № 6/4(8), 2012. С. 25-36.
82. О.Г. Аврунин, Т.В. Жемчужкина, Т.В. Носова. Автоматизированный анализ количественных
показателей треморографических данных для наблюдения динамики тремора. Восточно-Европейский
журнал передовых технологий, Харьков, 2/2 (50), 2011. С. 17-21.
83. Lauk M., Timmer J., Lücking C.H., et al. A software for recording and analysis of human tremor //
Comput. Methods Programs Biomed. – 1999. – Vol. 60, № 1. – Р. 65-77.
84. Lakie M., Walsh E.G., Wright G.W. Passive mechanical properties of the wrist andphysiological
tremor // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 1986. – Vol. 49, № 6. – Р. 669-676.
85. Е. Ружичка. Тремор: дифференциальная диагностика и выбор терапии. / Болезнь Паркинсона и
расстройства движений. 2014.
86. G. De Michele, S. Sello, M.C. Carboncini. Cross-correlation time-frequency analysis for multiple EMG
signals in Parkinson’s disease: a wavelet approach. Medical Engineering & Physics 25 (2003) 361–369.
87. Morlet D, Peyrin F, Desseigne P, Touboul P, Rubel P. Wavelet analysis of high-resolution signal
averaged ECG in post-infarction patients. J Electrocardiol 1995;26:311–25.
88. Polikar R, Keinert F, Greer MH. Wavelet analysis of event related potentials for early diagnosis of
Alzheimer’s disease. Wavelets in signals and image analysis. From theory to practice. New York: Kluwer
Academic Publisher; 2002. p. 453–78.
89. Karrackchou M, Kunt M. Multiscale analysis for singularity detection in pulmonary microvascular
pressure transients. AmBiomed Eng 1995;23(5):562–73.
90. Panagiotacopulos ND, Lee JS, Pope MH, Friesen K. Evolution of EMG signals from rehabilitated
patients with lower back pain using wavelets. J Electrom Kinesiol 1998;8(4):269–78.
91. Sparto PJ, Panianpour M, Barria EA, Jagadeesh JM. Wavelet analysis of electromyography for back
muscle fatigue detection during isokinetic constant torque exertions. Spine 1999;24(17):1791–8
92. Добеши И. Десять лекций по вейвлетам. Ижевск: Регулярная и хаотическая динамика, 2001.
93. S. Strambi, B. Rossia, G. De Michele. Effect of medication in Parkinson’s disease: a wavelet analysis of
EMG signals. Medical Engineering & Physics 26 (2004) 279–290.
94. Д. Ю. Вопилов, Р. В. Литовкин, С. А. Русаков, В. С. Жалнина. Автоматизация морфологического
анализа электрокардиографического сигнала на основе вейвлет-преобразования. Известия ВолгГТУ,
Выпуск 3. № 3, 2009. С. 69-72.
 95. Н. Б. Суворов, С. В. Божокин. Информативность колебательных переходных процессов в
электроэнцефалограмме человека. Информационно-управляющие системы, №1, 2009. С. 66-70.
96. А.И. Назимов, А.Н. Павлов, А.Е. Храмов с соавт. Распознавание осцилляторных паттернов на
электроэнцефалограмме на основе адаптивного вейвлет-анализа. Вестник ТГУ, т.18, вып.4, 2013. С. 1431-
1434.
97. А.В. Габова, В.В. Гнездицкий, А.В. Карабанов с соавт. Использование вейвлетт-преобразований
для анализа электрической активности мозга при болезни Паркинсона. Нервные болезни №3, 2012. С. 2-7.
98. Р. В. Загидулин, А. Н. Гарифинов. Вейвлет-анализ сигнала на основе алгебраической функции.
Вестник Башкирского университета. 2010. Т. 15. №2. С. 262-264.
99. Обухов Ю.В. и др. Частотно-временной анализ электрической активности мозга при болезни
Паркинсона. // Нейродегенеративные заболевания: фундаментальные и прикладные аспекты / Под ред.
М.В. Угрюмова. М: Наука, 2010. С. 112–136.