II Congreso Internacional de Neuropsicología en Internet

ASPECTOS NEUROLÓGICOS, NEUROPSICOLÓGICOS Y PSICOFARMACOLÓGICOS DEL

ALCOHOLISMO
NEUROLOGICAL, NEUROPSYCHOLOGICAL, AND PSYCHOPHARMACOLOGICAL ASPECTS OF ALCOHOLISM

CONFERENCES
TOPIC: BASIC NEUROPSYCHOLOGY

Escarabajal, M.D
Área de Psicobiología. Universidad de Jaén. España.

Abstract

Alcoholism is currently one of the illnesses due to drugs intake that causes more deaths every year. This fact, joined to the increase of
social concern about people’s welfare, has provided an increasing development of the research about psychoactive substances such as
alcohol.
The aim of this work is to show a current and comprehensive review of the brain and neuropsychological alterations in the alcoholic
disease: Deficiency encephalopathy, such as Wernicke’s disease or Korsakoff syndrome, alcoholic dementia, and the Marciafava-Bignami
syndrome. With this aim on mind, a review about the neurological and neuropsychological effects produced by the acute or chronic ethanol
intake is presented from a psychobiologic approach.
Additionally, the most important neurotransmitter systems related with the alcohol’ actions are showed, within the cerebral circuits related
to the brain models of reward. On the other hand, psychopharmacological treatments currently used in alcoholism, and the recent
advances in alcoholic therapy are presented.
Finally, given the neurotoxic and degenerative action that the alcohol produces on central and peripheral nervous systems, results
obtained by neuroimaging techniques are presented.

Key Words:

Resumen

Actualmente el alcoholismo constituye una de las enfermedades por consumo de sustancias que más muertes causa cada año. Este
hecho, junto con una mayor inquietud social por la salud de sus miembros ha posibilitado que se haya producido un desarrollo progresivo
en la investigación sobre sustancias psicoactivas como es alcohol.
En este sentido, el trabajo que se presenta trata de proporcionar un enfoque actual y comprehensivo de las alteraciones cerebrales y
neuropsicológicas presentes en la enfermedad alcohólica: encefalopatías carenciales, como la enfermedad de Wernicke o el síndrome de
Korsakoff, la demencia alcohólica o la enfermedad de Marchiafava-Baignami, entre otras. Para ello se plantea una revisión desde una
aproximación psicobiológica centrada tanto en los efectos neurológicos como los neuropsicológicos producidos por el consumo agudo, o
a medio plazo, y por el consumo crónico de alcohol.
Además, se exponen los principales sistemas de neurotransmisión implicados en las acciones del alcohol, enmarcados en los
denominados circuitos cerebrales relacionados con el refuerzo inducido por sustancias. Por otra parte, se señalan los tratamientos
psicofarmacológicos que se usan de forma habitual y los avances recientes en la clínica alcohólica.
Finalmente, y dado que la acción que el alcohol ejerce sobre el sistema nervioso central y periférico es fundamentalmente neurotóxica y
degenerativa que afecta a todos los órganos, se muestran los resultados obtenidos mediante las técnicas de neuroimagen.

Palabras Clave:

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INTRODUCCIÓN

Aunque en la antigüedad ha sido considerado como tratamiento en muchas enfermedades, en la actualidad, se sabe que el valor
terapéutico del alcohol es extremadamente limitado, al tiempo que la ingesta crónica de grandes cantidades de etanol es uno de los
problemas médicos y sociales más importantes en la actualidad. Por otra parte, el conocimiento de las acciones del alcohol en el
organismo está mediado por múltiples ideas erróneas que llevan a un arraigo cultural y social en su consumo. En este sentido, se cree
que el alcohol puede proporcionar una mejora en el establecimiento de las relaciones sociales mediante un supuesto efecto excitador
subjetivo, otra de las supuestas propiedades atribuidas a esta sustancia es su eficacia como fuente de calor, sensación que realmente es
solo subjetiva ya que realmente lo que se consigue es una disminución de la temperatura corporal.

Por otra parte, la evolución de las circunstancias epidemiológicas relacionadas con las sustancias psicotrópicas y más concretamente con
el alcohol es notable en todo el mundo en las últimas décadas. Así, en España, el abuso de alcohol, además de persistir en sus formas
clásicas, comienza a afectar a grupos que ya son de riesgo, como jóvenes, mujeres y personas mayores cada vez con mayor intensidad.
En este sentido, aunque existen datos que demuestran que se ha producido una estabilización que tiende a una disminución en el
consumo excesivo de alcohol, por ejemplo, en relación con la mortalidad de la cirrosis hepática, las estadísticas relacionadas con mujeres
y jóvenes demuestran una tendencia en aumento como por ejemplo en la mortalidad de jóvenes por accidente de tráfico, el 35% de los
accidentes se producen durante el fin de semana que es el periodo de tiempo en el que los jóvenes suelen beber alcohol, o la incidencia
del síndrome fetal alcohólico.

Las estadísticas arrojan también datos alarmantes, mostrando, por ejemplo que en promedio, por cada persona alcohólica hay otras
cuatro que sufren sus problemas de bebida [1]. Otro ámbito en el que se reflejan los problemas de un consumo excesivo de alcohol es en
la relación directa que existe entre uso de alcohol y conductas violentas o delictivas, encontrando a esta droga como la responsable del
46% de las muertes por homicidio. Además, no solo el alcoholismo clínico se considera facilitador de este tipo de conductas sino también
la cantidad de alcohol que la persona consume está positivamente relacionada con la probabilidad de desarrollar violencia en su medio
cotidiano.

Además, es socialmente conocido que uno de los efectos más perjudiciales de la ingestión de alcohol son los accidentes de tráfico que
produce su consumo. En relación con esto, el riesgo de sufrir un accidente de tráfico aumenta de manera proporcional a los niveles de
alcoholemia que presenta el sujeto, de forma que aunque los niveles no superen los permitidos por la ley, existe una relación directa entre
niveles de alcohol en sangre y accidentes de tráfico. De hecho el alcohol es el responsable del 40% de los accidentes mortales, del 20%
de los accidentes graves y del 10% de los accidentes sin víctimas [2].

Además, el 10% de la población presenta un consumo de alto riesgo, al tiempo que el inicio en el consumo de bebidas alcohólicas se
sitúa en España alrededor de los 13 años. Junto a esto, un 21% de los pacientes ingresados en hospitales son alcohólicos y un 13%
bebedores excesivos. Esta realidad lleva a situar a España en uno de los primeros puestos en el ranking de países consumidores de
alcohol, lo que supone que el coste económico de los problemas médicos relacionados más frecuentemente con el alcohol (cirrosis,
cardiomiopatías, síndromes neuropsiquiátricos, etc.) puede llegar a superar los doce mil millones de euros anuales.

Las consecuencias sociales son incalculables, se dificultan las relaciones familiares, se produce una disminución en la capacidad y
calidad profesional, etc. Es uno de los problemas más graves que tiene planteada la sociedad accidental. Su prevalencia es muy elevada,
en España se calcula que un 10% de la población es alcohólica o tiene un riesgo elevado de serlo.

Es un problema social y de salud pública objeto de numerosos estudios, sin embargo, su etiología representa en la actualidad un
importante reto para la investigación científica. El aspecto que más ha dificultado estudios concluyentes es que esta enfermedad supone
una realidad compleja y heterogénea, en la que están implicadas numerosas y diversas variables. Este hecho se pone de manifiesto en la
ausencia de unanimidad en torno a una definición válida de alcoholismo.

Algunos autores [3] consideran que el alcoholismo es un trastorno mutifactorial, resultante de la interacción “vulnerabilidad genética-
alcohol-ambiente” y que debe ser entendido en el marco de un modelo ecofarmacogenético. Las complicaciones clínicas del alcoholismo
pueden afectar a diferentes órganos. Así, estos autores plantean que la vulnerabilidad se podría situar a dos niveles: a nivel hepático
(metabolismo del alcohol) y a nivel neuronal (sensibilidad al efecto del alcohol).

Antes de profundizar en el estudio de la psicobiología del alcoholismo, conviene hacer un breve resumen de las características básicas
del alcohol, así como de sus propiedades farmacocinéticas.

ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS Y FARMACODINÁMICOS

El alcohol etílico o etanol responde a la fórmula CH3-CH2-OH. Se trata de una sustancia altamente hidrosoluble. Debido a su carácter
hidrocarbonato proporciona muchas calorías (por ejemplo, un gramo de alcohol proporciona 7 calorías), pero estas son consideradas
"vacías", ya que carecen de vitaminas, aminoácidos esenciales, proteínas y otros nutrientes.

El alcohol comienza su absorción en la mucosa bucal. Sin embargo, su absorción más rápida y completa se alcanza a través de las
paredes del duodeno. Por este motivo, si alcohol se toma combinado con alimentos sólidos, su absorción se verá retrasada, tardando
más tiempo en pasar a la sangre, mientras que las bebidas carbónicas, al facilitar la apertura del esfínter pilórico, aceleran su absorción
aumentando el nivel máximo de alcohol en la sangre.

El metabolismo del alcohol se lleva a cabo fundamentalmente en el hígado, que lo recibe procedente del duodeno y el yeyuno a través de
la vena porta [para una revisión 4, 5]. Existen varios sistemas de metabolización del alcohol en el organismo, el etanol es eliminado del
organismo casi exclusivamente por oxidación. Este proceso se da principalmente en el hígado, mediado por la ADH citosólica. Así, el
alcohol es metabolizado enzimáticamente por la ADH primero a acetaldehído [6] y después, por la ALDH, a acetato [7, 8].

........................................................ ADH...........................................................

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CH3-CH2OH (alcohol) --------------------------- CH3-CHO (acetaldehído)

En esta reacción es importante la participación del enzima nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), que recoge el hidrógeno liberado de
la oxidación y se convierte así en NADH.

La participación de la ADH en el metabolismo del alcohol explica algunas de las diferencias en susceptibilidad al alcohol observadas entre
hombres y mujeres. Este enzima se localiza también a nivel gástrico, lo que supone que cuando el alcohol es ingerido en dosis bajas no
llegue a entrar en la circulación sistemática debido a su oxidación estomacal por la acción de la ADH. Y, dado que la actividad de dicha
enzima es menor en las mujeres, ante la misma cantidad ingerida de alcohol que los hombres, son las mujeres las que presentan unos
niveles superiores de alcohol en sangre en comparación con los varones.

Por otra parte, una pequeña porción de ese etanol, un 10% o menos, puede ser metabolizado por rutas alternativas, como por ejemplo la
vía de oxidación microsomal o la vía de la catalasa [7, 9, 10]. El MEOS y la catalasa tienen valores para la constante de Michaelis (Km)
mayores que la ADH por eso sólo llegan a ejercer una acción significativa a niveles elevados de etanol, cuando la ADH está inhibida o, en
el caso del MEOS, cuando el consumo de etanol es crónico [10]. La participación de este sistema es importante dado que explicaría las
frecuentes interacciones que pueden producirse entre el alcohol y otros fármacos (que se metabolizan a través de la acción de las
enzimas microsomales). Por otra parte, también se ha propuesto en este metabolismo un mecanismo mediado por los radicales libres.

El metabolito resultante de la oxidación del etanol, el acetaldehído, sufre también algunas modificaciones dentro del organismo,
transformándose por la acción del enzima aldehído deshidrogenasa (ALDH) mitocondrial en acetato.

...........................................................ALDH..................................................................
CH3-CHO (acetaldehído) ----------------------- CH3-COOH (a. acético, acetato)

El acetato, a su vez es transformado en acetil-CoA, producto esencial del ciclo de Krebs que participa en la síntesis de colesterol, ácidos
grasos, y otros constituyentes de los tejidos.

Sin embargo, no todo el acetaldehído es transformado en ácido acético, una pequeña parte pasa a la sangre, atraviesa la barrera
hematoencefálica (BHE) y tiene así acceso al sistema nervioso central (SNC). Sólo cuando las cantidades de alcohol ingeridas son
relativamente importantes el acetaldehído alcanza el cerebro. Sin embargo, existen diversos estudios que ponen de manifiesto la
posibilidad de un metabolismo cerebral del etanol [11, 12, 13, 14].

Existe un polimorfismo genético tanto para la ADH como para la ADLH, habiéndose encontrado en diferentes proporciones en varias
poblaciones raciales. Varios estudios han mostrado que la actividad de la ADH hepática humana tiene una gran variabilidad
interindividual. La ADH es un multigen que en seres humanos y a partir de sus rasgos estructurales y cinéticos, así como por la
composición de sus isozimas puede ser dividida en cinco clases [15]. Por su parte, para la ALDH ya han sido identificados, en seres
humanos, doce genes. Estos genes codifican un grupo de enzimas que oxidan varios aldehídos aromáticos y alifáticos [16]. En este
sentido, el locus del gen para la ALDH en humanos se asigna al cromosoma 12 [17].

Los enzimas que oxidan acetaldehído y otros aldehídos están localizados en las regiones mitocondriales, citosólicas y del retículo
endoplasmático de la célula. Aunque hay múltiples formas moleculares de ALDH en el hígado humano, solo los isozimas de la clase I y II
(E1 y E2) que son codificados por los lugares ALDH1 y ALDH2 respectivamente, son los implicados en la oxidación del acetaldehído. De
hecho, son los dos isozimas más relevantes de la ALDH hepática (ALDH I o E1 ALDH II o E2). Estos isoenzimas difieren en sus
propiedades funcionales y en su estructura, solo señalar para este trabajo que mientras que la ALDH2 presenta una baja Km para el
acetaldehído (2-3 mM) y un valor de Km alto para el NAD (70 mM) siendo predominantemente de origen mitocondrial, la ALDH1 tiene una
Km relativamente mayor (30 mM) para el acetaldehído y una Km baja para el NAD (8mM), y se localiza de forma abundante en la fracción
citosólica subcelular.

En condiciones normales es el enzima de la matriz mitocondrial, la ALDH2, el que es efectivo en la oxidación del acetaldehído porque
está presente en relativamente grandes cantidades y tiene una Km muy pequeña para este aldehído [18, 19].

Este polimorfismo podría explicar la variabilidad individual que se observa en relación con los efectos del alcohol ya que la mayor parte de
las personas que consumen drogas psicoactivas no desarrollan dependencia psíquica o física. Por ejemplo, al menos el 80% de la
población consume alcohol de forma habitual pero solamente el 15% llegan a padecer alcoholismo. Entonces ¿por qué algunas personas
se hacen dependientes rápidamente y otras no? Una posible respuesta sea la influencia que las variables genéticas pueden tener en el
desarrollo del alcoholismo y de la cirrosis hepática (sólo uno de cada diez bebedores de altas cantidades de alcohol se hace cirrótico).
Así, diferentes estudios con animales y humanos apuntan a la existencia de cierta predisposición genética al alcoholismo [20 para una
revisión]. De hecho, la probabilidad de desarrollar alcoholismo es cuatro veces más grande en los hijos de alcohólicos que en los hijos de
no alcohólicos, aunque podrían estar también afectando factores ambientales.

Siguiendo con su formación y degradación, aproximadamente el 2% del alcohol ingerido logra escapar de los procesos de oxidación que
hemos comentado. El acetaldehído que escapa a la oxidación queda libre para difundir dentro de la sangre o ejerce su toxicidad mientras
aún está en el hígado. Su excreción se produce a través del riñón y los pulmones. Así, es posible detectar esta sustancia tanto a través
del aire espirado (pruebas de alcoholemia en tráfico), como a través de la orina.

Estas características farmacocinéticas del alcohol hacen que esta sustancia presente importantes interacciones con otros fármacos,
interaccionando de forma aditiva con cualquier otro depresor del SN. La combinación más peligrosa, sin embargo, es la del alcohol con
barbitúricos, dado que ambas sustancias se potencian recíprocamente al competir por los mismos enzimas de degradación, lo que
supone una deficitaria degradación para ambas.

Por otra parte, el consumo prolongado de alcohol produce la conocida inducción enzimática, que supone que el consumo de alcohol
genera un incremento en el número de enzimas que lo degradan, por lo que el proceso de degradación se acentúa, lo que lleva al
individuo a incrementar la dosis de alcohol para experimentar efectos similares (tolerancia, que es cruzada para los barbitúricos).

Asimismo, el alcohol irrita las paredes del estómago, pudiendo así potenciar el efecto ulceroso de algunas sustancias, como la aspirina.

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Finalmente, se ha comprobado la existencia de una correlación positiva entre consumo de alcohol y de otras sustancias tóxicas,
particularmente tabaco.

ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO ASOCIADAS CON EL ALCOHOLISMO

Todos los órganos se ven afectados por el consumo crónico de alcohol, siendo el SNC y el sistema nervioso periférico (SNP) dos de los
más dañados en los procesos inflamatorios o degenerativos que se producen tras este tipo de consumo [21 para una revisión]. Esto
supone que el alcoholismo se asocie a diversos trastornos neurológicos, así, en torno al 60% de los alcohólicos crónicos presentan
alteraciones cognitivas en las pruebas neuropsicológicas. Sin embargo, aunque la abstinencia supone una recuperación destacada de las
funciones cognitivas, un 10% de los pacientes no se recupera, manteniendo y presentando desde amnesia anterógrada y retrógrada
hasta demencia [22].

Las alteraciones neurológicas presentes en estos pacientes están originadas por múltiples factores. En este sentido, varios autores se
centran en la toxicidad originada por el acetaldehído, el primer metabolito del etanol, como causante de las alteraciones observadas. En
este sentido, por ejemplo, el acetaldehído puede acetilar la transcetolasa y reducir su actividad, y de este modo favorecer la aparición de
lesiones neurológicas debidas a un déficit de vitamina B1 (tiamina) como la encefalopatía de Wernicke. Otros plantean que es el efecto
directo del alcohol el responsable de las lesiones, se consideraba que las lesiones se debían a la acción directa del alcohol y las zonas
afectadas eran el hemisferio derecho y el neocórtex [23]. Sin embargo, también existe una vía mediada por la concentración en los tejidos
por ésteres de ácidos grasos procedentes del metabolismo no oxidativo del etanol. Finalmente, las carencias nutricionales o trastornos
iónicos de los pacientes crónicos [24], solos o combinados con los efectos del alcohol, pueden producir déficit en el SNC y SNP. Así, los
déficit de tiamina aceleran el metabolismo del etanol y la producción de acetaldehído al aumentar la actividad del enzima ADH. Asimismo,
la administración crónica de etanol acelera las lesiones producidas por el déficit experimental de tiamina, probablemente al aumentar la
expresión de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) del glutamato y, con ello, aumentar la neurotoxicidad por aminoácidos
excitadores en los pacientes alcohólicos. En estos casos se produciría un aumento en el flujo de calcio a través de estos receptores, que
conduciría a la muerte celular. Por otra parte, y dado que no siempre la cronicidad en el consumo del alcohol implique la presencia de
alteraciones neurológicas, se abre también la posibilidad de que los aspectos genéticos estén propiciando una mayor o menor
susceptibilidad para desarrollar estas alteraciones. Así modificaciones genéticas del enzima transcetolasa explicaría por qué solo un
subgrupo de pacientes malnutridos desarrollan el síndrome de Wernicke-Korsakoff [22].

EFECTOS DEL ALCOHOL SOBRE EL SNC

En relación con los efectos que esta droga ejerce sobre el SNC nos vamos a centrar en las principales alteraciones neurológicas
asociadas con el alcoholismo.

Tabla 1

Enfermedades neurológicas asociadas al consumo de alcohol

1- Intoxicación alcohólica
a. Embriaguez
b. Excitación
c. Coma.

2- Síndrome de abstinencia
a. Temblores
b. Alucinaciones
c. Convulsiones
d. Delirium tremens

3- Enfermedades nutricionales secundarias a alcoholismo

a. Síndrome de Wernicke-Korsakoff
b. Polineuropatía
c. Neuropatía óptica
d. Pelagra

4- Enfermedades relacionadas con la acción tóxica del alcohol

a. Degeneración cerebelosa
b. Enfermedad de Marchiafava-Bignami
c. Demencia alcohólica
d. Mielinólisis pontina central
e. Atrofia cerebralcerebral

Siguiendo la clasificación recogida en la tabla 1, las entidades serían las siguientes.

1- Intoxicación alcohólica: embriaguez, excitación, coma.

Lo primero que observamos como consecuencia de la ingesta aguda de etanol es un aumento de la locuacidad, agresividad, actividad
excesiva e incremento de la excitabilidad eléctrica de la corteza cerebral. Más tarde, relacionado con el aumento de las cantidades de
alcohol, la acción depresora se extendería a las neuronas corticales cerebrales y troncoencefálica, dando lugar a la confusión, estupor,
síndrome cerebeloso, coma y parálisis respiratoria.

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Estos síntomas se deben a la depresión que se produce sobre la actividad neuronal, producida inicialmente a nivel de la formación
reticular y más tarde en la corteza cerebral. En general, la aparición de estas alteraciones correlacionan con las concentraciones de
etanol en sangre, que al mismo tiempo evidencias los niveles cerebrales de etanol.

En algunas personas se produce una intoxicación patológica que suele durar desde unos minutos hasta algunas horas, en la que se
observa una excitación extrema, un comportamiento irracional y violento, desencadenadas con mínimas dosis de etanol. El sujeto
después entra en estado de sueño y despierta con amnesia para todos los hechos ocurridos, una amnesia similar a las “amnesias
globales transitorias” [22]. Aunque no se conoce la causa de que el etanol produzca este efecto excitante y no sedante, algunos autores
[25] han planteado que este estado podría estar ocasionado por diferencias individuales en la susceptibilidad al alcohol, por la existencia
de lesiones cerebrales anteriores, por alteraciones del sistema serotoninérgico central o de las sinapsis mediadas por aminoácidos, o por
una predisposición epiléptica subyacente.

Las concentraciones de alcoholemia entre 25 y cantidades superiores a los 500 mg/dl, en personas no alcohólicas producen una serie de
signos y síntomas conocidos, como euforia, locuacidad, aumento de la sociabilidad, incoordinación y dificultad de concentración y
raciocinio, por la hiperexcitabilidad del córtex debido a la inhibición de las vías neuronales en reticular, córtex y cerebelo; con cantidades
mayores aparece nigtagmus, disartria, ataxia, etc. Si las tasas de alcoholemia oscilan entre 200 y 400 mg/dl el paciente entra en coma
profundo tras haber presentado estupor, dificultades para respirar, etc. Si las cantidades superan los 500 mg/dl se produce muerte por
parada respiratoria, aunque actualmente es poco frecuente, dándose solo en aquellos casos en los que el alcohol se consume junto a
otras sustancias tóxicas.

2- Síndrome de abstinencia: temblores, alucinaciones, convulsiones, delirium tremens.

Cuando los pacientes que consumen de forma crónica el alcohol y entran en un periodo de abstinencia total o moderada suelen presentar
una serie de manifestaciones neurológicas como temblores, crisis epiléticas, alteraciones perceptivas y delirium.

El temblor es el síntoma común, está generalizado aunque es más evidente en las manos, es de frecuencia rápida e irregular. Si el
paciente sigue abstinente, los síntomas disminuyen a los pocos días pero pueden pasar semanas antes de que desaparezcan
completamente. Aparece por las mañanas y desaparece tras la ingesta de etanol. Si la ingesta se interrumpe por completo el temblor se
hace más intenso, acompañándose de otros síntomas como insomnio, agitación, enrojecimiento facial, náuseas, etc. En algunos
pacientes aunque la conciencia permanece intacta existe cierta desorientación temporal.

Las alteraciones perceptivas (ilusiones o alucinaciones) aparecen en un 25% de los pacientes, la mayor parte refieren alteraciones de tipo
visual (referidas a personas o animales). Existen también de tipo auditivo que en algunos pacientes se cronifican presentando
características esquizofrénicas, siendo difíciles de diferenciar de una auténtica esquizofrenia. Otras modalidades de presentación es la
táctil, la olfatoria, y todas ellas pueden presentarse solas o como combinación de todas o algunas de ellas. Por otra parte, pueden estar
referidas a personas o animales, frecuentemente microzoopsias, ser animadas o inanimadas, y con una duración comprendida entre
varios minutos y días.

Las crisis convulsivas se dan en el 90% de los casos entre 7-48 horas después de suspender la ingesta de etanol. Son convulsiones
tónico-clónicas generalizadas del tipo gran mal. Cuando se observen crisis focales, varias crisis convulsivas, la existencia de traumatismo
previo o un periodo postcrítico prolongado se debe descartar una lesión cerebral asociada. La presencia de convulsiones durante la
abstinencia se ha relacionado con una alteración de los canales de calcio dependiente de voltaje, cuando cesa el efecto sedante del
etanol, el aumento en el flujo de calcio y en el número de canales induce una hiperactividad neuronal.

Tras el intervalo comprendido entre 48 y 72 horas desde la última ingesta de alcohol el paciente cronificado presenta delirium tremens. E l
paciente presenta un cuadro de agitación, confusión, temblor, y alucinaciones, junto con signos de activación del SN autónomo como
sudación profusa, fiebre y taquicardia. Puede finalizar bruscamente o remitir de forma gradual. La mortalidad actual es aproximadamente
del 5%, en un 75% debido a otras enfermedades asociadas (neumonía, cirrosis) y el resto por shock inexplicado o sin causa aparente. El
estudio anatomopatológico cerebral no revela alteraciones importantes, apareciendo edema solo en aquellos casos en los que ha existido
shock, hipoxemia o desequilibrio electrolítico.

3- Enfermedades nutricionales secundarias a alcoholismo: síndrome de Wernicke-Korsakoff.

Algunos alcohólicos crónicos presentan pérdida de memoria, confusión general que se acompañan de parálisis de la mirada y ataxia,
producidas como aspecto secundaria al daño cerebeloso. Si estas alteraciones se producen en pacientes con pérdidas profundas de
memoria y dificultades de aprendizaje, la afección recibe el nombre de síndrome de Wernicke-Korsakoff. Las lesiones histopatológicas de
este síndrome se caracterizan por diversos grados de necrosis del parénquima, con desaparición de células nerviosas y proliferación de
astrocitos y microglía. Las lesiones cerebelosas afectan a todas las capas de la corteza, especialmente a las células de Purkinje.

El síndrome de Korsakoff al aparecer asociado con la enfermedad de Wernicke se conoce como la manifestación psíquica de esta
enfermedad. Sin embargo, aunque ambos síndromes están producidos por una deficiencia en tiamina y son indistinguibles desde un
punto de vista neuropatológico, su clínica es diferente.

El síndrome de Wernicke además de la deficiencia de tiamina se produce por alteraciones vasculares secundarias al consumo de alcohol.
Esta enfermedad se caracteriza por confusión mental (encefalopatía), nistagmo, oftalmoplejía y ataxia. La prevalencia de esta
enfermedad es mucho mayor de lo que se desprende de los estudios clínicos, lo que podría sugerir que las manifestaciones clínicas de la
enfermedad son muy raras o no se reconocen de forma adecuada en los pacientes alcohólicos.

En la mayoría de pacientes los síntomas mentales consisten en un estado confusional global, con indiferencia, desorientación
temporoespacial, letargia y somnolencia, siendo poco frecuente la presentación de estupor o coma.

La afección de los movimientos oculares incluye nistagmo horizontal, del recto externo y parálisis de la mirada conjugada. Estas
alteraciones oculares se atribuyen a lesiones troncoencefálicas de los núcleos motores y vestibulares, en algunos casos degenera hasta
una oftalmoplejía externa completa. En etapas posteriores puede apreciarse la presencia de miosis, con falta de reacción pupilar y ptosis
palpebral. En estos pacientes es fácil encontrar signos de afección autonómica, taquicardia, hipotensión postural y síncope.

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La ataxia está presente en más del 50% de los pacientes, esta alteración se debe a la combinación de lesiones cerebelosas, vestibulares
y periféricas. Esta afectación se manifiesta tanto durante el reposo como en la marcha, además, la alteración cerebelosa hace que los
pacientes presenten ataxia de los brazos, disartria y trastornos del habla.

El síndrome de Korsakoff (o psicosis de Korsakoff) es también una alteración producida por un déficit prolongada de tiamina, que produce
un patrón característico de degeneración cerebral [26]. La afectación se produce a nivel de los tubérculos mamilares, con extensiones
hacia el núcleo dorsomedial del tálamo y las columnas del fórnix, apareciendo también una pérdida neuronal en la formación hipocámpica.

Entre sus características clínicas destacan la incapacidad para aprender o memorizar nueva información (amnesia anterógrada) y una
imposibilidad de recordar información adquirida durante un periodo variable de tiempo que precede a la enfermedad (amnesia retrógrada),
estos trastornos mnésicos se acompañan de anosognosia y, con menor frecuencia, de euforia.. Los déficit de memoria se producen por la
degeneración progresiva de los tubérculos mamilares y de estructuras encefálicas funcionalmente relacionadas con ellos, como el
complejo hipocámpico y el núcleo medio-dorsal del tálamo. De hecho, diversos estudios neuropatológicos ponen de manifiesto que son
las lesiones del tálamo medio las relacionadas con los trastornos de memoria. Así, aunque tanto la amnesia anterógrada como la
hipocámpica suponen un olvido progresivo, la primera no se explica siempre por una incapacidad del almacenamiento, sino que puede,
en parte, relacionarse con un trastorno del recuerdo, lo que supone un elemento de distinción entre amnesias hipocámpicas y
mamilotalámicas. En estas últimas mamilotalámicas los enfermos pueden negar el recuerdo y expresar, a continuación, de manera
espontánea, una reminiscencia, además, la amnesia diencefálica (mamilotalámica) también tendría una evolución del olvido menos rápida
que la amnesia hipocámpica.

Otra característica de los inicios de esta enfermedad es la propensión a ensartar narraciones que reemplazan a los recuerdos o
fragmentos de recuerdos de muchos sucesos diferentes que construyen una “memoria” sintética de un hecho que nunca ocurrió
(fabulación), que desaparece en estadios más crónicos. Por otra parte, la ausencia de fabulaciones no impide el diagnóstico de esta
entidad neurológica. Además, estos pacientes pueden tener problemas para comprender información por escrito y para sostener
conversaciones coherentes, debido a que tienden a olvidar lo que acaban de leer o decir. Preservan la memoria inmediata ya que pueden
repetir sin problemas series de números pero, como se ha comentado, la memoria a corto plazo está muy afectada, siendo incapaces de
repetir datos simples que se les acaban de nombrar.

En general, ambos síndromes pueden hallarse en pacientes no alcohólicos en los que se de una mala absorción o exista una deficiencia
nutritiva, también pueden aparecer como consecuencia de enfermedades que lesionan el diencéfalo y la formación del hipocampo. Sin
embargo, parece que la baja frecuencia de síndrome de Korsakoff en pacientes con encefalopatía de Wernicke no alcohólica, parece que
debe producirse un efecto tóxico directo del etanol sobre el SNC para que se produzca este trastorno.

4-Enfermedades relacionadas probablemente con la acción tóxica del alcohol: degeneración cerebelosa, enfermedad de Marchiafava-
Bignami, demencia alcohólica, atrofia cerebral.
a. Enfermedad de Marchiafava-Bignami.
Denominada también necrosis del cuerpo calloso, fue descrita por primera vez en 1903 por Marchiafava y Bignami. Afecta a personas
adultas, casi exclusivamente a pacientes con alcoholismo crónico grave, pero presenta una incidencia muy escasa.

Su etiología es totalmente desconocida, aunque se han sugerido algunas posibilidades como por ejemplo, que se produzca como
resultado de un efecto tóxico directo del alcohol, sin embargo, la existencia de casos histológicamente similares en pacientes abstemios,
ha llevado a sugerir como origen una intoxicación endógena por cianamida o un déficit carencial que no ha sido demostrado.

Su cuadro clínico presenta una gran variabilidad lo que hace que el diagnóstico en vida sea muy difícil por lo que aunque el diagnóstico se
apoya en los aspectos clínicos, la utilización de la RMN es de gran ayuda. En cualquier caso si, desde un punto de vista clínico, en
pacientes con alcoholismo crónico se observa un síndrome del lóbulo frontal, o síntomas que hagan pensar en una enfermedad de
Alzheimer, o tumor frontal o del cuerpo calloso, debe descartarse esta enfermedad. Han sido descritos casos de remisión completa.

El curso clínico es variable, con afección progresiva en un periodo de días, meses o años. La sintomatología incluye afectación de los
lóbulos frontales y disfunción hemisférica bilateral: alteraciones del lenguaje, trastornos de la marcha y aumento del tono muscular,
incontinencia urinaria y liberación de los reflejos de la línea media.

Además, los pacientes pueden presentar trastornos de la conciencia, desorientación, agitación y alucinaciones. Ocasionalmente, se
presentan convulsiones generalizadas y también puede aparecer temblor, afasia, apraxia, hemiparesia y otros trastornos motores. El
curso es lentamente progresivo hasta la muerte, que suele aparecer entro los tres y seis años de evolución.

Anatómicamente, la alteración se localiza en la parte media del cuerpo calloso, concretamente se produce una desmielinización del
cuerpo calloso y sustancia blanca adyacente. En algunos casos se han observado lesiones desmielinizantes segmentarias en otras zonas
del neuroeje, por ejemplo, en los pedúnculos cerebelosos medios.

b- Degeneración cerebelosa alcohólica

Se caracteriza por ataxia del tronco y de las extremidades inferiores, presentando el paciente inestabilidad de la marcha y un gran
aumento de la base de sustentación. Al ser la afección de los brazos de menor intensidad se mantiene la coordinación de las
extremidades superiores. Pueden también padecer disartria, temblor intencional y nistagmo. Esta enfermedad presenta una evolución
subaguda, y si el paciente permanece abstinente y se nutre adecuadamente puede conseguirse su estabilización a los pocos meses. De
hecho, dado que la ataxia cede con la administración de tiamina, es probable que el déficit de esta vitamina sea el responsable de la
lesión cerebelosa.

Desde un punto de vista anatomopatológico, la degeneración se localiza en la corteza cerebelosa predominantemente en las células de
Purkinje, limitándose a la parte anterosuperior del vermis y, en los casos avanzados, a las áreas hemisféricas cerebelosas adyacentes.

Su etiología es desconocida aunque algunos autores defienden una etiopatogenia nutricional debido a su similitud con las lesiones
cerebelosas presentes en la encefalopatía de Wernicke, de hecho, este tipo de manifestaciones, tanto clínica como
anatomopatológicamente, no se distinguen de la alteración cerebelosa que aparecen en la enfermedad de Wernicke, por lo que se cree

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que son manifestaciones de un mismo proceso patológico, de igual etiología, y que tomarían uno u otro nombre según se viera
acompañada o no de la presencia de sintomatología ocular o mental. Otras causas se han buscado en alteraciones electrolíticas, el efecto
neurotóxico del etanol sobre las células nerviosas.

c- Demencia alcohólica.
Durante años la demencia alcohólica ha sido atribuida a una atrofia cortical cerebral causada de forma directa por el efecto neurotóxico
del alcohol, que se manifestaba con un deterioro crónico y generalizado de las funciones superiores. Por otra parte, el hecho de que
muchos pacientes con demencia alcohólica han sido diagnosticados de síndrome de Wernicke-Korsakoff, que presenten lesiones
parecidas a dicho síndrome y que no se hayan determinado todavía sus bases neuropatológicas, ha llevado a que en la actualidad, para
muchos autores, establecer un diagnóstico diferente para demencia alcohólica con atrofia cerebral y la enfermedad de Wernicke-
Korsakoff sea algo artificioso considerando más conveniente ver estas dos entidades como aspectos dentro de un continuum en lugar de
categorías nítidamente diferenciadas. Sin embargo, habrá que tenerla en cuenta cuando se esté frente a un paciente de edad avanzada,
con una larga historia de consumo y con dificultades para recordar acontecimientos ocurridos. Así, a nivel teórico, el diagnóstico de
psicosis de Korsakoff solo debería realizarse cuando exista una alteración selectiva de la memoria sin otros déficit intelectuales y sin
deterioro posterior, mientras que la demencia alcohólica se caracterizaría por una alteración global de las funciones intelectuales.

Más del 60% de los alcohólicos crónicos presentan atrofia cerebral que implica a la sustancia blanca, lo que se traduce en alteraciones
objetivables de la función mental como, por ejemplo, la memoria (reciente y remota). La realización en los tests de habilidades cognitivas
es muy pobre [27] y presentan déficit disfuncionales asociados con patología del lóbulo frontal, síndrome prefrontal con alteraciones
cognitivas, pérdida de la iniciativa y la espontaneidad, junto a cambios de la personalidad con conductas desinhibidas, aumento de la
locuacidad,, pérdida del tacto en las relaciones sociales y dificultad de adaptación a nuevas situaciones, estos aspectos se combinan con
déficit de aprendizaje, de la organización visual y espacial, de la abstracción visual y del mantenimiento de las funciones cognitivas.

d- Atrofia cerebral
En pacientes alcohólicos es frecuente detectar mediante pruebas radiológicas la presencia de atrofia cerebral. Esta se produce en las
circunvoluciones y tiene un predominio frontal. El TAC muestra dilatación de los ventrículos laterales y del tercer ventrículo. Como en
otras alteraciones relacionadas con el consumo crónico del alcohol, se ha planteado que la causa de este trastorno podría deberse a la
combinación de una alimentación carente en nutrientes y al efecto tóxico directo del alcohol. Por otra parte, se ha observado que la
abstinencia puede revertir parcialmente las alteraciones presentes en la atrofia cerebral, existiendo, por otra parte, una relación entre la
topografía de los cambios cerebrales y la gravedad de la enfermedad hepática.

ESTUDIOS IN VIVO: APORTACIONES DE LA NEUROIMAGEN

Las anormalidades cerebrales en alcohólicos han sido estudiadas utilizando una amplia variedad de técnicas entre las que se incluyen los
estudios postmorten, los métodos electrofisiológicos y las técnicas de neuroimagen [ver 28, 29 para revisión]. Estas nuevas técnicas de
imagen, la neuropsicología y la investigación básica, tratan de aportar datos que permitan aclarar las manifestaciones clínicas de la
intoxicación crónica de alcohol.

A continuación se señalan brevemente algunas de las aportaciones realizadas mediante las nuevas técnicas de neuroimagen al estudio
de la enfermedad alcohólica.

-En alcohólicos con reciente abstinencia, la TAC y RM muestran atrofia cerebral y pérdida de sustancia gris y blanca, la sustancia blanca
es especialmente susceptible al alcohol (esta pérdida es más pronunciada en sujetos con consumo crónico). Por otra parte, un periodo de
abstinencia de entre 3-6 meses parece causar un incremento en el volumen de ambas sustancias y una reducción del fluido cerebro
espinal [30].

-La TAC en alcohólicos crónicos muestra un ensanchamiento de los ventrículos, cisuras, surcos, y en los hemisferios y el vermis
cerebelosos. La presencia de estas alteraciones es similar en los dos sexos, aunque en las mujeres aparecen tras una historia alcohólica
más breve y con consumos máximos inferiores.

-Esta técnica también ha puesto de manifiesto que en pacientes con síndrome de Korsakoff, se observan unos ventrículos y una cisura
interhemisférica más amplios que los pacientes alcohólicos de la misma edad sin síndrome de Korsakoff. Estos hallazgos han sido
confirmados mediante RMN.

-La TAC y la RMC de pacientes alcohólicos mostraron una elevada proporción de pacientes con dilatación ventricular y de los surcos
corticales, siendo mayor su frecuencia en los enfermos con clínica amnésica. En las fases agudas del síndrome de Wernicke se ha
descrito lesiones hipodensas atribuibles a necrosis y también lesiones hipodensas compatibles con hemorragias [31]. En los pacientes
afectos de síndromes de Korsakoff estas imágenes son muy poco evidentes. Algunos estudios señalan también la disminución del
volumen de los cuerpos mamilares.

-Las exploraciones por TAC de alcohólicos crónicos jóvenes muestran reducciones en la densidad del hemisferio izquierdo cerebral
cuando se compara con individuos normales.

-Los estudios iniciales del TEP han sugerido que el déficit neuropsicológico se asociaría con un decremento general del metabolismo de
la glucosa y más concretamente en córtex frontal y estructuras subcorticales.

-Los estudios mediante TEP de pacientes alcohólicos con deterioro cognitivo tienden a indicar la existencia de hipometabolismo en las
zonas mediales del lóbulo frontal y en el córtex temporal [32]. Las correlaciones con las mediciones efectuadas mediante neuroimagen y
los rendimientos neuropsicológicos son poco sistemáticas.

-Mediante esta técnica, el estudio de pacientes con Korsakoff indicó un decremento en el metabolismo en los lóbulos parietal, prefrontal y
frontal, mientras que pacientes con otros síntomas el decremento se localizaba solo en los lóbulos frontal y parietal.

-Mediante SPECT se pone de manifiesto que casi todos los pacientes con alteración de las pruebas prefrontales presentan también una

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hipoperfusón de los lóbulos frontales, al tiempo que un 25% de estos pacientes mostraba atrofia frontal mediante la TAC. Estos resultados
vendrían a confirmar que que los lóbulos frontales son especialmente sensibles a la acción del etanol, así las neuronas del córtex frontal
superior presenta una reducción media del 22%, y que muchos alcohólicos asintomáticos presentan una disfunción frontal demostrable
únicamente mediante pruebas neuropsicológicas o mediante SPECT.

-En la SPECT también se pone en evidencia la hipoperfusión del lóbulo frontal. Con ambas técnicas la magnitud de la hipoperfusión se
halla muy relacionada con la cantidad de alcohol consumido en el último mes y tiende a normalizarse con la abstinencia. La correlación
con el rendimiento neuropsicológicos en tareas de clasificación es moderada.

SISTEMAS DE NEUROTRANSMISIÓN Y NEUROMODULACIÓN

El consumo agudo o crónico de alcohol interfiere con los procesos de transmisión en el SNC, afectando a la mayoría de los sistemas de
neurotransmisión conocidos. En este sentido, la dependencia alcohólica supone una serie de cambios en la funcionalidad de los circuitos
de neurotransmisores y neuromoduladores lo que supone un desequilibrio entre las acciones excitadoras e inhibidoras de estas
sustancias en los circuitos cerebrales relacionados con el refuerzo.

Así, los cambios observados en la función de los receptores GABA y NMDA desarrollan un papel crucial en los efectos agudos y crónicos
del alcohol [33, 34]. Al tiempo, que los cambios acontecidos en las funciones de aminas biogénicas, factor liberador de corticotropina
(CRF), neuropéptido Y (NPY), sistema opioide y el sistema cannabinoide endógeno, podrían mediar los efectos de recompensa del
alcohol proporcionando una posible explicación de la dependencia que producen sus efectos.

El alcohol ejerce efectos muy variados sobre los principales sistemas de neurotransmisión [35 para una revisión]. A corto plazo, el
consumo de alcohol potencia la neurotransmisión inhibitoria mientras que a largo plazo se produce tolerancia. Por el contrario, si el
consumo de alcohol es discontinuo o se reduce bruscamente, se produce una activación de la neurotransmisión glutamatérgica y una
inhibición de la GABAérgica [36] entre otras muchas alteraciones neuroquímicas, lo que desencadena el síndrome de abstinencia y el
consiguiente comportamiento de búsqueda junto al deseo irrefrenable de consumir alcohol.

Por otra parte, el circuito o sistema de refuerzo está formado por la interconexión neuronal de una serie de estructuras anatómicas como
son los núcleos septales, la amígdala, el hipocampo, el hipotálamo lateral, la corteza prefrontal, la entorrinal, el polo temporal y el haz
prosencefálico medial [37].

En los procesos de recompensa y refuerzo se han implicado tres sistemas de neurotransmisores el dopaminérgico, el formado por los
péptidos opioides y el sistema gabérgico [38]. En este sentido, desde 1990, los estudios de asociación han ido acumulado evidencias en
torno a la implicación del gen receptor D2 de dopamina en ciertas adicciones, como el alcohol, la nicotina o la cocaína., específicamente
el alelo menor A TaqI del gen DRD2.

Por otra parte, la hipótesis más atrayente en relación con la adicción desde el punto de vista neurobiológico es la hipótesis de la
dopamina. En la que la dopamina sería la molécula clave en relación con los procesos adictivos. Algunos autores señalan que opiáceos,
alcohol, nicotina, anfetaminas y cocaína provocan una acumulación de dopamina en el núcleo accumbens. La hipótesis que se trata de
probar es cómo la tendencia a producir poca dopamina, puede relacionarse con factores ambientales para crear el problema de la
adicción. En este sentido, las administraciones agudas de etanol, opiáceos, nicotina o cafeína aumentan la liberación de dopamina en
áreas mesoestriales, efecto que se relaciona con su habilidad para reforzar la conducta adictiva.

Finalmente indicar que existe diversos factores que pueden estar implicados en la adicción al alcohol, sociales, genéticos, cerebrales, etc.
De forma que cuantos más de estos factores confluyan en una persona, mayor será la posibilidad de que padezca la adicción al alcohol.

CONCLUSIONES

El consumo abusivo de sustancias psicoactivas es un problema tan antiguo como la humanidad misma. De hecho, es posible que el
alcohol sea la primera droga desarrollada por el hombre y es probablemente la droga más ampliamente utilizada en el mundo. Así, las
personas utilizamos una amplia variedad de sustancias para modificar nuestros estados de ánimo y conductas, esto supone que el uso de
muchas de estas sustancias (alcohol, café, té, etc.) se haya convertido en algo tan habitual y común que se considera normal e incluso
apropiado, lo que supone que un exceso de estas puede llevar al abuso y dependencia. Este abuso implicaría a la conducta adictiva
debido a la presencia de un patrón de hábitos repetitivo.

Por otra parte, como ya se señaló al comienzo del trabajo, el coste social y personal derivado del consumo abusivo de alcohol supone
que sea considerado uno de los problemas más preocupantes de salud pública, dada su elevada prevalencia, fundamentalmente de las
llamadas drogas legales. A modo de ejemplo, señalar que los accidentes de vehículos a motor relacionados con el alcohol son la primera
causa de muerte entre los adolescentes españoles.

En otro sentido, los avances en neurociencias han supuesto la búsqueda de explicaciones más completas y adecuadas, tanto para los
trastornos relacionados con el uso de sustancias. De forma que conocer la fisiología y anatomía de los sistemas de refuerzo, así como del
resto de mecanismos de la adicción, permiten un mejor marco de referencia para el diagnóstico y tratamiento de estos trastornos.

En relación con lo anterior, los avances realizados en la neurobiología de la dependencia alcohólica han posibilitado introducir nuevos
fármacos en el tratamiento del alcoholismo, siendo los fármacos que disminuyen el deseo de beber la alternativa más elegida [39 para
una revisión]. Cabe señalar que el tratamiento de la dependencia al alcohol debe ser un plan terapéutico que incluya todo el proceso,
desde la desintoxicación hasta la deshabituación pasando por la prevención de recaídas y la reducción de riesgos.

Así, los factores psicobiológicos de las drogodependencias y del abuso de de sustancias se articularían en unos mecanismos de refuerzo
sustentados en la trasmisión dopaminérgica del mesoaccumbens. Además, en relación con su estructura, la simplicidad estructural de la
molécula de alcohol y su perfil farmacocinético permiten que sea fácilmente distribuida a través del cuerpo, de forma que sus efectos

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agudos pueden ser explicados en términos de cambios en la función inhibitoria o excitatoria de los neurotransmisores.

Sin embargo, los efectos tras la administración crónica implican cambios irreversibles en la estructura y función de la membrana celular.
Estos efectos son, no solo reflejo de los cambios adaptativos en los mecanismos de transporte sino también el reflejo de las lesiones
irreversibles de las neuronas y otras células. Lo que supone que a pesar de los cientos de años que llevamos usando y abusando del
alcohol, todavía nos sorprenda la complejidad de sus efectos farmacológicos al tiempo que tememos su elevada neurotoxicidad.

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