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UNIVERSIDADE FEDERAL DE ALAGOAS

INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE

Farmacologia endócrina:
insulina e hipoglicemiantes orais

Prof. Dr. Marcelo Duzzioni


Laboratório de Neurofarmacologia e Fisiologia Integrativa
marceloduzzioni@hotmail.com
DIABETES MELLITUS
DIABETES MELLITUS

 HISTÓRIA E DEFINIÇÃO:

• Araetus da Cappodocia (81-133 D.C.), médico grego,


observou pacientes que tinham sede insaciável e
micção excessiva. Deu a essa doença o nome de
“diabetes” (do grego, “sifão”).
• 1675 (Thomas Willis, Britânico), foi acrescentado o
termo “mellitus” (do latim, “melado, doce”). Pacientes
diabéticos produziam urina contendo açucar.

“Não é uma única doença, mas um grupo


heterogêneo de distúrbios metabólicos que
apresentam em comum a hiperglicemia.”
DIABETES MELLITUS

 MÉTODOS E CRITÉRIOS PARA O DIAGNÓSTICO DE


DIABETES MELITO:

Valores de glicose plasmática para o diagnóstico de diabetes mellitus e


seus estágios pré-clínicos
DIABETES MELLITUS

 DADOS EPIDEMIOLÓGICOS:
em pessoas com 35-64 anos
2030:

AMÉRICA - 66,8 milhões

Mundo – 300 milhões


[OMS e IDF (International Diabetes Federation)]

171 milhões
DIABETES MELLITUS

 CLASSIFICAÇÃO:

Baseada na etiologia e não no tipo de tratamento

Recomendada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e


Associação Americana de Diabetes (AAD).

- Glicemia de jejum alterada;


Pré-diabetes:
- Tolerância a glicose diminuída.
Fator de risco!
DIABETES MELLITUS

 DIABETES TIPO 1:

– Nos EUA, responsável por 5 a 10% dos casos;


– A apresentação é habitualmente súbita e, com frequência,
ocorre na infância ou na adolescência;
– Pode resultar da destruição autoimune das células β do
pâncreas.
Marcadores de autoimunidade: anti-ilhota (ICA; Islet Cell Antibody);
anti-insulina (IAA; Insulin Auto Antibody); antidesidrogenase do
ácido glutâmico (GAD; Glutamic Acid Decarboxylase); e anti-
insulinoma (IA; antitirosina fosfatase = IA2 e IA2B).
– Existem casos em que não há evidências de processo
autoimune → DM1 idiopática;
– Destruição alcançar 85% das células → aparecimento dos
sintomas;
DIABETES MELLITUS

 DIABETES TIPO 1:

– ↑ na glicogenólise e gliconeogênese ↑ [glicose]plasmática;

• Tecido muscular degrada proteínas e libera aminoácidos, que no


fígado servem como combustíveis para a gliconeogênese;
• No tecido adiposo, os triglicerídios também são degradados e
liberados na circulação;
• No fígado, ácidos graxos são degradados (gliconeogênese) e
para exportação de corpos cetônicos (cérebro);
• A presença de concentrações elevadas de corpos cetônicos
pode resultar em acidose metabólica, denominada de
cetoacidose diabética;
DIABETES MELLITUS

 DIABETES TIPO 1:

– A glicemia ultrapassa a capacidade dos rins de reabsorver a


glicose do filtrado glomerular;
– Glicose na urina produz diurese osmótica, bem como urina
“adocicada”;

Poliuria polidipsia.

• Tratamento farmacológico: reposição com insulina exógena.


DIABETES MELLITUS

 DIABETES TIPO 2:

– Nos EUA, responsável por 90% dos casos;

– Afeta geralmente indivíduos com mais de 40 anos de idade;

– Fator de risco mais importante é a obesidade;

> 80% dos pacientes com diabetes melito tipo 2 são obesos;

– Em geral, a doença desenvolve-se de maneira gradual;


DIABETES MELLITUS

 DIABETES TIPO 2:

– Resistência à insulina (tecidos tornam-se refratários a ação da


insulina e necessitam de níveis maiores do hormônio para
responder apropriadamente);

– Pacientes com diabetes melito tipo 2 geralmente apresentam


níveis circulantes de insulina mais altos que o normal;

– Tratamento farmacológico: utiliza agentes que sensibilizam as


células-alvo à ação da insulina ou que aumentam a secreção de
insulina pelas células β do pâncreas. Há também fármacos que
controlam a velocidade de absorção dos açucares pelo TGI e a
terapia com insulina exógena.
DIABETES MELLITUS

 OUTROS TIPOS ESPECÍFICOS DE DIABETES:

– Defeitos genéticos da função da célula β;


– Defeitos genéticos da ação da insulina;
– Doenças do pâncreas exócrino (pancreatite);
– Endocrinopatias (acromegalia, síndrome de Cushing e feocromocitoma);
– Indução por medicamentos ou produtos químicos (glicocorticóides,
hormônios tiroidianos, agonistas -adrenérgicos e tiazídicos);
– Infecções (rubéola congênita e citomegalovírus);
– Formas incomuns de diabetes imuno-mediado (anticorpos anti-
receptores de insulina).
DIABETES MELLITUS

 DIABETES GESTACIONAL:

- Intolerância aos carboidratos diagnosticada pela


primeira vez durante a gestação, e que pode ou não
persistir após o parto;

- Ocorre em 1 a 14% de todas as gestações;

- Deve-se reavaliar pacientes com DM gestacional 4 a 6


semanas após o parto e reclassificá-las.
HORMÔNIOS

 HORMÔNIOS PANCREÁTICOS:
Tipo de célula Hormônio Função

 (alfa) glucagon glicogenólise


pró-glucagon
 (beta) insulina estocagem e hormônio
amilina anabólico
 (delta) somatostatina inibe células secretórias

F ou PP polipeptídeo facilita digestão


pancreático
(PP)
INSULINA

 Peptídeo:
• 51 aas

 Síntese:
• pré-pró-insulina, pró-insulina

 Armazenamento:
• Em vesículas nas células β do pâncreas.
Insulina e Peptídio C
SECREÇÃO DE INSULINA
Octâmero →

Estado basal, a membrana


plasmática da célula β encontra-se
hiperpolarizada

Taxa de secreção de insulina é


baixa
RECEPTOR DE INSULINA

• Receptor transmembrana com


domínio citosólico enzimático;

Tirosinocinase

• Heterotetrâmero (2α e 2β);

• IRS = substrato do receptor de


insulina.
AÇÕES DA INSULINA
 Ações da Insulina nos Tecidos-Alvo:

• Todos os tecidos expressam receptores de insulina;

• Fígado, músculos e tecido adiposo expressam níveis


muito mais elevados de receptores de insulina,
consequentemente, constituem os principais tecidos-
alvo da insulina.
AÇÕES DA INSULINA
 Ações da Insulina nos Tecidos-Alvo:
AÇÕES DA INSULINA
 Ações da Insulina nos Tecidos-Alvo:

• Ação sobre os transportadores de glicose

- No músculo esquelético e no tecido adiposo, ↑


translocação do GLUT4 das vesículas intracelulares
para a superfície celular.
OBJETIVOS DO TRATAMENTO

TRATAMENTO DO
DIABETES MELLITUS
OBJETIVOS DO TRATAMENTO

 Corrigir a hiperglicemia e demais alterações


metabólicas, devido à deficiência de insulina;

 Conduzir o paciente a massa corporal considerada


ideal;

 Dar ao diabético condições de bem estar e vida normal


na comunidade social;

 Prevenção das complicações da doença a longo prazo.

Aterosclerose primária, retinopatia, nefropatia e neuropatia.


TRATAMENTO DO DIABETES MELLITUS

 Não-farmacológico:

• Exercícios físicos;

• Orientação alimentar.

 Farmacoterapia

• Antidiabéticos parenterais

• Hipoglicemiantes orais
ANTIDIABÉTICOS PARENTERAIS

 Insulina humana e análagos da insulina;


Ver tabela!
 Fármacos agonistas do GLP-1.

Seringas

Bomba de
Caneta infusão
FONTES DE INSULINA

 Bovina e Porcina
Comumente (70:30) B30 - Ala
 Bovina: difere da humana em 3 aa A8 - Ala
Mais antigênica do que a porcina A10 - Val
 Porcina: difere da humana em 1 aa {B30 – Ala
 Humana: produzida em massa por técnicas de DNA
recombinante
• absorção mais rápida;
• menos antigênica;
• tempo de ação mais rápido.
FATORES QUE AFETAM A ABSORÇÃO DA
INSULINA

 local de administração
ação
intermediária  fluxo sanguíneo

ação rápida  volume e concentração


da insulina injetada

ação lenta  presença de anticorpos


COMPLICAÇÕES DA INSULINOTERAPIA

 Hipoglicemia;
 Lipodistrofia → rodízio;
 Alergia à insulina;
 Resistência imune à insulina.
HIPOGLICEMIANTES ORAIS

 Classes farmacológicas:
• Inibidores da α-glicosidase
• Sulfonilureias
• Secretagogos não sulfonilureias: Meglitinidas
• Biguanidas
• Tiazolidinedionas (Glitazonas)
• Inibidores da DPP-IV
Inibidores da α-glicosidase
INIBIDORES DA α-GLICOSIDASE
 Mecanismo de ação:
• Apenas os monossacarídeos, e.g., glicose e
frutose, podem ser transportados da luz intestinal
para a corrente sanguínea;

• Assim, o amido (polissacarídeo) e os


oligossacarídeos, em especial os dissacarídeos
[e.g., a sacarose (glicose+frutose) e a lactose
(glicose+galactose)], devem ser decompostos em
moléculas de monossacarídios para serem
absorvidos;

• Esta digestão é facilitada por enzimas entéricas,


incluindo a α-amilase pancreática e α-glicosidases.
INIBIDORES DA α-GLICOSIDASE
 Mecanismo de ação:
• Inibidores competitivos das α-glicosidases
intestinais;

- amido;
- dissacarídeos

- sacarase;
Fármacos: - maltase;
- Acarbose; α- glicosidases - glicoamilase;
- Miglitol. - dextranase;
- isomaltase
INIBIDORES DA α-GLICOSIDASE
• Retardam a absorção de carboidratos, reduzindo a
elevação pós-prandial do nível de glicemia;

• Isto permite que as células  pancreáticas com menor


capacidade de produzir insulina tenham mais tempo
para secretar insulina e, consequentemente,
metabolizar a glicose absorvida.
INIBIDORES DA α-GLICOSIDASE
 Fármacos:

- Acarbose (introduzida nos EUA em 1996);


- Miglitol (introduzida nos EUA em 1999).

Acarbose

Miglitol

- Dose oral: 25-100 mg antes das refeições.


INIBIDORES DA α-GLICOSIDASE
 Fármacos:

• Acarbose exerce um efeito pequeno sobre a α-


amilase;

• Podem ser utilizados como monoterapia ou como


terapia adjuvante (e.g., combinação com
sulfoniluréias);

• Maior utilidade para pacientes com hiperglicemia


predominantemente pós-prandial.
INIBIDORES DA α-GLICOSIDASE
 Considerações gerais:

• Apelidados de “bloqueadores do amido”;

• Análogos de carboidratos;

• Afinidade a -glicosidase 1000 vezes >


carboidratos da dieta;

• Efetivos quando administrados antes da ingestão


da primeira porção de cada refeição;

• Não produzem hipoglicemia e ajudam a reduzir a


HgA1c
INIBIDORES DA α-GLICOSIDASE
• Efeitos indesejáveis:
- Desconforto abdominal;
- Flatulência;
- Diarreia (30% dos pacientes).

• Em geral, o desconforto gastrintestinal diminui com o


uso continuo do inibidor da α-glicosidade.
Sulfonilureias
SULFONILUREIAS
 Fármacos:

• Primeira geração:
- Tolbutamida
- Clorpropamida (Diabinese®)

- Maior potência
• Segunda geração: - Menor efeitos indesejáveis e interações
- Glipizida (Minidiab®) medicamentosas

- Glicazida (Diamicron MR®)


- Glibenclamida (Daonil®)
- Glimepirida (Amaryl®)
SULFONILUREIAS
Potência!


Geração


Geração
SULFONILUREIAS
Octâmero →
 Mecanismo de ação:

• Estimulam a secreção
de insulina nas células
β pancreáticas.

Estado basal, a membrana


plasmática da célula β encontra-se
hiperpolarizada

Taxa de secreção de insulina é


baixa
SULFONILUREIAS
 Recomenda-se iniciar com um comprimido, em jejum, e
observar a resposta por 2-3 semanas e, se necessário,
aumentar a dose;

 A dose máxima diária varia para cada fármaco;

 Os comprimidos devem ser administrados em jejum ou,


antes da refeição;

 Quando o controle glicêmico não for satisfatório, as


sulfonilureias podem ser associadas a metformina e/ou
à acarbose, à glitazona ou à insulina.
SULFONILUREIAS
 A eficácia das sulfonilureias tende a se reduzir com o
tempo de uso (principal desvantagens): exaustão das
células β.

 Os pacientes com maior probabilidade de responder


bem às sulfonilureias são:
• Com diagnóstico recente de diabetes melito (<5 anos);
• Idade superior a 40 anos;
• Peso 110-160% do ideal;
• Glicemia basal < 200 mg/dl;
• Nunca precisaram de insulina ou necessitam de doses <
40U/dia.
SULFONILUREIAS
 Contra-indicações:

• Presença de insuficiência hepática ou renal;


• Gravidez;
• Presença de infecção;
• Cetoacidose;
• Diabetes melito secundário a pancreatite.
SULFONILUREIAS
 Efeitos adversos: ocorrem em 3 a 5% dos pacientes

• Hipoglicemia – MAIS FREQUENTE


• Ganho de peso;
• Reações hematológicas (leucopenia, agranulocitose,
trombocitopenia e anemia hemolítica);
• Gastro-intestinais (náusea, vômito, mais raramente
icterícia colestática);
• Reações alérgicas;
• Reação tipo dissulfiram (Clorpropamida).
SULFONILUREIAS
 Interações medicamentosas:
AINE
Cumarínicos (anticoagulante e vasodilatadores)
↑ efeitos hipoglicemiantes
Álcool
IMAO

Diuréticos tiazídicos em altas doses


↓ efeitos hipoglicemiantes
Corticosteróides
SULFONILUREIAS
 Considerações finais:

• Em geral, são seguros, baratos (genérico) e o principal


efeito adverso consiste em hipoglicemia devido a
secreção excessiva de insulina;

• Utilizar com cautela em pacientes incapazes de


reconhecer ou de responder apropriadamente à
hipoglicemia → comprometimento da função simpática,
alteração do estado mental ou idade avançada.
Secretagogos não
sulfonilureias: Meglitinidas
MEGLITINIDAS

 Fármacos:
- Repaglinida (Promalin® e Novonorm®);
- Nateglinida (Starlix®)

• Não há enxofre (S) em sua estrutura química;


MEGLITINIDAS

 Mecanismo de ação:
- Semelhante às sulfoniluréias (ligação à subunidade
SUR1 e inibição do canal de K+/ATP das células β),
porém atua em um sítio de ligação distinto das
sulfoniluréias.
MEGLITINIDAS

• Em geral, menor potência que as sulfoniluréias;

• Apresentam início de ação rápido (1h) e de curta


duração de ação (4-7h) → baixo risco de hipoglicemia;

• Administrados pouco antes de cada refeição para


reduzir a elevação pós-prandial da glicose de pacientes
com diabete tipo 2;
MEGLITINIDAS

• Devem ser utilizados com cautela em pacientes com


prejuízo renal e hepático;

• Podem ser utilizados como monoterapia ou ainda


combinados com outras classes de agentes
hipoglicemiantes orais [Metformina (Glifage®) e
sulfonilureias].
Biguanidas
BIGUANIDAS

 Fármacos:
- Metformina (Glifage®, Dimefor® e Glucoformin®);
- Fenformina (Debei®)

Fenformina
Metformina 100 mg/dia
500 mg – 2,55 g/dia
BIGUANIDAS

• Não afetam diretamente a secreção de insulina;


Uso durante ou após às refeições → evitar o gosto metálico.
• Aumentam a sensibilidade à insulina nos tecidos
periféricos, principalmente no fígado;

• Associadas a uma redução dos lipídios séricos e a uma


diminuição do peso corporal;

• Usos clínicos:
- 1ª opção no tratamento do DM 2;
- Tratamento de dislipidemia isolada (hipertrigliceridemia) sem
DM;
- Síndrome do ovário policístico.
METFORMINA

 Mecanismo de ação: proposta!

• Ativa a enzima hepática proteinoquinase ativada por 5’-


monofosfato (PQAM).

- Inibição na produção de glicose;


- ↓ absorção de glicose intestinal;
- ↑ captura e utilização de glicose.
METFORMINA

 Metabolismo e excreção:

• t½ vida é de 1,5-3h;
• Não se liga à proteínas plasmáticas;
• Não é metabolizada;
• Excretada pelos rins como composto ativo.
METFORMINA

 Vantagens:

• Melhora a ação da insulina no fígado, diminuindo a produção


hepática da glicose em 10 a 30% e, no músculo, aumenta a
captação de glicose em 15 a 40% e estimula a glicogênese;

• No adipócito, inibe a lipólise e a disponibilidade de ácidos graxos


livres;

• A nível celular aumenta a atividade da tirosina-quinase do receptor


da insulina, estimulando a translocação do GLUT4 e a atividade da
glicogênio-sintetase.
METFORMINA

 Vantagens:

• Melhora o perfil lipídico com diminuição de 20 a 25% nos níveis de


triglicérides e de até 10% do LDL-colesterol, e aumento de até 17%
dos níveis de HDL-colesterol;

• Reduz o risco de complicações e mortalidade relacionadas ao


diabetes e ao infarto do miocárdio e é superior às Glitazonas e dieta
na redução da HbA1c e às sulfonilureias e insulina na perda de
peso;

• O único antidiabético oral que, em monoterapia, mostrou reduzir o


risco de complicações macrovasculares;

• Não provoca hipoglicemia, por não estimular a secreção de insulina.


METFORMINA

 Contra-indicada:

• Pacientes com doença renal;


• Alcoolismo;
• Doenças hepáticas;
METFORMINA

 Efeitos adversos:

• Gastrintestinais (20%): anorexia, náuseas, vômitos,


desconforto abdominal e diarreia;

• Estima-se que menos de 5% dos pacientes sejam incapazes


de tolerar a medicação devido a diarreia persistente;

• Relacionados a dose e tendem a ocorrer no início da terapia;

• A incidência de acidose láctica (inibição da gliconeogênese) é


de 0,03 por 1000 pacientes/ano, sendo fatal em 30-50% dos
casos.
Tiazolidinedionas
TIAZOLIDINEDIONAS

 Fármacos: . Sofre metabolização hepática


. Monoterapia ou em associação com
- Pioglitazona metformina, sulfonilureias e insulina no
- Rosiglitazona tratamento do diabetes tipo 2

. Maior risco cardiovascular que Pioglitazona


TIAZOLIDINEDIONAS

 Sensibilizadores da insulina como as biguanidas

 Mecanismo de ação:
- Agonistas do receptor γ ativado por proliferador
peroxissômico (PPARγ; receptor nuclear).

↓ níveis séricos de ácidos graxos livres;


↑lipogênese.
TIAZOLIDINEDIONAS

 Uma teoria sugere que mudanças no metabolismo das


gorduras (expressão dos genes dos adipócitos)
resultam em alterações no ambiente metabólico dos
hepatócitos e das células musculares.

– aumentando a sensibilidade desses tecidos à insulina;


– ↓ produção de glicose (fígado).
TIAZOLIDINEDIONAS

 Efeitos indesejáveis:
- Retenção de líquido;
- ↑ o risco de falência cardíaca;
- Ganho de peso (1-3kg), que pode estar relacionado
a retenção de líquido;
- Perda de densidade mineral óssea.
 Contra-indicações:
- Gestação;
- Presença de doenças hepáticas;
- Diagnóstico de falência cardíaca.
TIAZOLIDINEDIONAS

 Não há interferência de refeições;

 Monoterapia ou em associação à metformina


(Glifage®).
Inibidores da DPP-IV
INIBIDORES DA DPP-IV

 Dipeptidil peptidase IV (DPP-IV), enzima que degrada o


peptídio glucagon-símile-1 (GLP-1; 29 ou 30 aas);
 GLP-1 é produzido primariamente nas células
enteroendócrinas (células L) do íleo;
 Codificado pelo gene do Glucagon;
 Liberado no TGI durante a absorção de nutrientes;
 Efeitos fisiológicos:
- No pâncreas, ↑ secreção de insulina e ↓ secreção de glucagon;
- Estômago, retarda o esvaziamento gástrico e diminui o apetite.

 t½ vida é de 1-2 min.


INIBIDORES DA DPP-IV

 Fármacos inibidores da DPP-IV:


- Sitagliptina (V.O. 100 mg/dia)
- Saxagliptina (V.O. 2,5 - 5 mg/dia)

Inibem a degradação do GLP-1: ↑ na secreção


de insulina mediada pela glicose e ↓ os níveis de
glucagon.
INIBIDORES DA DPP-IV

 Fármacos inibidores da DPP-IV:


- Sitagliptina
o Boa biodisponibilidade oral (>85%);
o Pico plasmático dentro de 1-4h;
o Metabolização hepática;
o Excreção renal;
o Monoterapia ou em associação com metformina,
solfonilureias e tiazolidinedionas;
o Efeitos indesejáveis:
Nasofaringite, infecções respiratórias superiores, cefaleia
e hipoglicemia quando combinada com secretagogos ou
insulina.
NOVOS FÁRMACOS

 Dapagliflozin (nome genérico) = Forxiga®

• Mecanismo de ação:
Inibidor da SGLT2

- Co-transporte de Na+ e glicose


- Intestino delgado (absorção)
- Túbulo contorcido proximal (reabsorção)

Responsável por cerca de 90% da glicose


filtrada nos rins.
NOVOS FÁRMACOS

 Dapagliflozin (nome genérico) = Forxiga®

• Posologia: 10 mg, 1 vez ao dia (com ou sem


alimento);
• Monoterapia ou associação com Metformina,
Sulfonilureias ou insulina;
• Não devem ser ingeridos por:
 Pacientes com DM1 (???);
 Grávidas;
 Baixa função renal;
 Intolerante a lactose.
NOVOS FÁRMACOS

 Dapagliflozin (nome genérico) = Forxiga®

- Efeitos indesejados:
• Hipoglicemia – quando associado com
sulfonilureias ou insulina;
• Infecções genitais;
• Infecções do trato urinário;
• Poliúria;
• Dor ao urinar;
• Mudanças nos níveis plasmáticos de lipídios;
• Queda da pressão sanguínea.
Efeitos a longo prazo ainda não são conhecidos!!!
NOVOS FÁRMACOS

 Dapagliflozin + Metformina = Xigduo®

• Efeitos indesejados:
↑ risco de infecção urinária e infecções genitais.
Link interessante:
http://diabetes.trammit.com.br/diabetes/portugues/publish/pub/capitulo1.htm

Tiazodiledionas = Glitazonas

Inibidores da DPP-IV = Gliptinas

Incretionomiméticos: ↑ ou mimetizam a ação de hormônios produzidos pelo


intestino que estimulam a liberação de insulina na presença de alimentos.
Análogos do GLP-1
Inibidores da DPP-IV

Exenatida: composto natural encontrado na glândula salivar do lagarto


Heloderma suspectum.

Planta Galega officinalis contém guanidina. As biguanidas contém 2


guanidinas.