Вы находитесь на странице: 1из 6

Медицинская иммунология

2012, Т. 14, № 6, стр. 507-512 Оригинальные статьи


© 2012, СПб РО РААКИ

Клинико-иммунологические
и цитогенетические аспекты
патогенеза спастических
форм детского церебрального
паралича
Гайнетдинова Д.Д., Гайсина Л.З., Хакимова Р.Ф.
Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и
социальному развитию, г. Казань

Резюме. В последние годы в генезе детского церебрального паралича большое значение придает-
ся изменениям в перивентрикулярной области (в частности, перивентрикулярной лейкомаляции).
Важным патогенетическим механизмом, определяющим внутриутробное повреждение мозга, веро-
ятно, является иммунопатологический процесс. Проведенный анализ клинико-цитогенетических и
иммунологических (содержание популяций и субпопуляций лимфоцитов, функциональная актив-
ность фагоцитов, количественное содержание фактора некроза опухоли-α в сыворотке крови и слюн-
ной жидкости) параметров у детей с перивентрикулярной лейкомаляцией с исходом в спастические
формы ДЦП в возрасте от 1 до 4-х лет показал угнетение клеточного иммунитета, увеличение окис-
лительно-восстановительной активности нейтрофилов и повышение содержания фактора некроза
опухоли-α в сыворотке периферической крови и слюнной жидкости. Установлена взаимосвязь уров-
ня нестабильности генома с содержанием цитокина фактора некроза опухоли-α, что свидетельству-
ет о существовании активных иммунопатолгических процессов в организме больных ДЦП в исходе
перивентрикулярной лейкомаляции.
Ключевые слова: детский церебральный паралич, перивентрикулярная лейкомаляция, нестабильность генома, фактор
некроза опухоли-α, иммунный статус.

Gaynetdinova D.D., Gaysina L.Z., Khakimova R.F.


Clinico-immunologic and cytogenetic aspects of pathogenesis in  spastic
infantile cerebral paralysis
Abstract. Over recent years of studies in infantile cerebral paralysis (ICP), the changes in periventricular
area are given great importance, especially, periventricular leukomalacia. An immunopathological process
may define the prenatal brain damage. We performed a clinical-cytogenetic and immunological evaluation,
including subpopulation analysis of lymphocytes, functional activity of phagocytes, quantitative content of
TNFα in blood serum and saliva in thirty-five ICP patients (1 to 4 years old). This study has shown suppression
of cellular immunity, increase in oxidation/reduction activity of neutrophils, and increased TNFα levels
in peripheral blood serum and salivary fluid in cases of periventricular leukomalacia that resulted into ICP.
An interrelation was revealed between the levels of genome instability and TNFα content, thus suggesting
involvement of active immunopathological processes in those patients with ICP who develops periventricular
leukomalacia. (Med. Immunol., 2012, vol. 14, N 6, pp 507-512)
Keywords: infantile cerebral paralysis, periventricular leukomalacia, gemone instability, TNFα, immune state.

Адрес для переписки: Введение


Гайсина Лейсан Закиевна, аспирантка кафедры
неврологии, нейрохирургии, медицинской генетики, Проблема изучения перинатальной патологии
КГМУФА по здравоохранению и социальному раз- нервной системы у детей раннего возраста оста-
витию, г. Казань ется в настоящее время наиболее актуальной.
425570, Республика Марий Эл, Параньга, ул. Хасанова, д. 6а Среди детей, впервые признанных инвалидами,
E-mail: lisenok_af@list.ru 57% составляют больные детским церебральным

507
Гайнетдинова Д.Д., Гайсина Л.З., Хакимова Р.Ф. Медицинская Иммунология

параличом (ДЦП) [1, 9]. Данные литературы сви- знаки перенесенной ПВЛ. У 15 детей (27%) ней-
детельствуют о том, что в патогенезе ДЦП основ- ровизуализация не выявила каких-либо находок
ную роль играют гипоксические и ишемические в головном мозге, в том числе и в ПВО.
изменения головного мозга, в особенности пе- Степень неврологического дефицита у боль-
ривентрикулярной области (ПВО), приводящие ных ДЦП оценивалась по шкалам: спастичности
к деструктивным процессам мозгового вещества Ashworth (1964); Клуба Моторики (по A. Ashburn,
и лейкомаляции с необратимыми последствиями 1982; D.  Wade, 2000); моторики Ривермид
[13, 15, 17]. В литературе имеется предположение (по  F.  Collen и  соавт., 1990), адаптированным к
о том, что среди множества патогенетических детскому возрасту. Степень тяжести ДЦП оцени-
аспектов стойкости двигательного дефицита при валась по сумме баллов каждой шкалы.
ДЦП нестабильность клеточного генома играет Для выявления цитогенетических аномалий в
немаловажное значение [4, 5, 14, 19]. Предпола- соматических клетках использовался метод учета
гается, что в основе этого явления лежит интен- микроядер в эритроцитах периферической кро-
сификация в организме больных ДЦП процессов ви. Забор крови для исследования производился
мутагенеза, за счёт усиленной генерации эндому- в первый день поступления больного в стационар
тагенов (например, активных форм кислорода, до начала лечения. Регистрация эритроцитов с
цитокинов). В то же время, как сами механизмы микроядрами (ЭМ) в периферической крови осу-
дестабилизации генома, так и процессы их под- ществлялось согласно методике микроядерного
держивающие, остаются малоизученными [2, 7, теста (Shmid W., 1975).
11, 12]. Среди маркеров нейродеструктивных и Исследование иммунного статуса прово-
репаративных механизмов, исследуемых в по- дилось с использованием иммунологических
следнее время у больных с гипоксически-ишеми- методов. Фенотипирование лимфоцитов про-
ческими поражениями ЦНС, особое внимание водилось методом проточной цитофлюориме-
уделяется цитокинам, основную роль из которых трии; содержание иммуноглобулинов А, М, G в
многие исследователи отводят фактору некроза сыворотке крови изучалось методом радиальной
опухоли-α (TNFα), повреждающее действие ко- иммунодиффузии в геле по Manchini  D. (1965)
торого проявляется в индукции программиро- с использованием тест-систем в соответствии
ванной гибели клеток с включением процессов с прилагаемыми инструкциями; фагоцитарная
дестабилизации клеточного генома [5, 6, 9]. Важ- и окислительно-восстановительная активность
ным патогенетическим механизмом, определяю- нейтрофилов определялась в тесте фагоцитоза и
щим внутриутробное повреждение мозга являет- НСТ-тесте; количественное определение TNFα
ся, вероятно, и иммунопатологический процесс. в сыворотке крови и слюне изучалось методом
Цель исследования: изучить особенности твердофазного иммуноферментного анализа с
иммунного статуса и уровня TNFα при неста- использованием набора реактивов «α-ФНО-
бильности клеточного генома у детей с ПВЛ в ИФА-Бест» (ЗАО «Вектор-Бест», Россия).
неонатальном возрасте, в исходе которой сфор- Статистическая обработка результатов про-
мировались спастические формы ДЦП. водилась с использованием пакета программ
STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc, США): произво-
Материалы и методы дился подсчет среднего арифметического значе-
Объектом исследования явились 55 детей от 1 ния, стандартного отклонения, параметрическо-
до 4-х лет: 35 детей с ранней резидуальной стади- го t-критерия Стьюдента, непараметрического
ей ДЦП (основная группа) и 20 практически здо- U-критерия Манна–Уитни и коэффициента кор-
ровых детей аналогичного возраста (контрольная реляции (R) по  Пирсону. Различия считались
группа). В исследование включались дети, у кото- статистически значимыми при р < 0,05.
рых отсутствовали клинические и лабораторные
данные о перенесенной в неонатальном периоде Результаты
ВУИ и инфекционного процесса за 30 дней до и Цитогенетическое исследование выявило до-
в момент исследования. Патология ПВО устанав- стоверное повышение среднего числа ЭМ в группе
ливалась на основании нейросонографии в воз- детей с ДЦП по сравнению с показателями спон-
расте до одного года (по имеющимся протоколам танного мутагенеза (0,79±0,21% и 0,29±0,18%
в амбулаторной карте) и после установления диа- соответственно; p  <  0,05). Показатель цитогене-
гноза ДЦП (в возрасте старше 1 года) по резуль- тических нарушений в эритроцитах колеблется
татам компьютерной или магнитно-резонансной от минимальных (0,56±0,19%) при гемипарети-
томографии. Основная группа включала 25 детей ческой форме до максимальных (0,98±0,25%)
со спастической диплегией и 10 – с гемипарети- при спастической диплегии (p < 0,05). Изучение
ческой формой ДЦП. При нейровизуализации у уровня нестабильности генома в зависимости от
20 детей (36%) основной группы выявлены при- нейровизуализационных находок в ПВО обна-

508
2012, Т. 14, № 6 Клинико-иммунологические аспекты ДЦП

ружило достоверное преобладание активности А


эндомутагенеза у детей, перенесших ПВЛ в не-
онатальном возрасте, по сравнению с детьми без R=0,10
каких-либо изменений в головном мозге, в  т.ч. R=0,10
и в ПВО (0,94±0,15% и 0,59±0,06% соответствен-
но; р  ≤  0,05). При этом у больных со спастиче- y = 0,092x + 0,578
y = 0,092x + 0,578

в%%
ской диплегией число ЭМ достоверно выше в
R² = 0,013

ЭМвв %
группе детей, перенесших ПВЛ (0,89±0,17%) по R² = 0,013

ЭМ
ЭМ
сравнению с детьми, не имевшими изменения в
ПВО (0,76±0,12%) (р ≤ 0,05). Более выраженный баллы
баллы
феномен нестабильности клеточного генома у
Примечание. Степень тяжести по шкале Ashworth: 0-1 балл –
детей со спастической диплегией, сформировав- легкая; 2 балла – средняя; 3-4 балла – тяжелая.
шейся в исходе ПВЛ, позволяет предположить
существование активных процессов эндомутаге-
неза у этих больных. Б
R= - 0,31
Между степенью тяжести двигательных нару- R= - 0,31
шений, установленной различными, адаптиро-

в%%
ванными к детскому возрасту, шкалами и уровнем
ЭМвв %
нестабильности клеточного генома, оцененного y = -0,015x + 1,287
ЭМ
ЭМ y = -0,015x + 1,287
микроядерным тестом, выявлена корреляцион-
ная зависимость (рис. 1).
R² = 0,107
Анализ показал, что наиболее чувствительной R² = 0,107
оказалась шкала Ривермид (R  =  -0,41), проде- баллы
баллы
монстрировавшая изучаемую взаимосвязь: чем
Примечание. Степень тяжести по шкале Клуба Моторики: 41-50
тяжелее неврологический дефицит, тем более вы-
баллов – легкая; 16-40 баллов – средняя; 0-15 баллов – тяжелая.
раженные процессы эндомутагенеза протекают у
больных ДЦП.
В связи с этим проведено изучение показателей В
иммунного статуса и содержание цитокина TNFα
в сыворотке крови и слюне у обследованных де- R = -0,41
R = -0,41
в%%

тей. Результаты проведенного фенотипирования


ЭМвв %

y = -0,021x + 1,229
лимфоцитов свидетельствуют о выраженном y = -0,021x + 1,229
ЭМ
ЭМ

дефиците основных популяций лимфоцитов в


целом, и субпопуляций Т-лимфоцитов. Так, аб- R² = 0,160
солютное содержание CD3+ лимфоцитов у де- R² = 0,160
тей, больных ДЦП, составило 1,67  ×  109 /л, тог- баллы
баллы
да как у здоровых – 2,74 × 109 /л (р < 0,05). При
этом отмечался достоверно более низкий уровень Примечание. Степень тяжести по шкале Ривермид: 27-35
СD3+CD4+ и СD3+CD8+ лимфоцитов у детей ос- баллов – легкая; 13-26 баллов – средняя; 0-12 баллов – тяжелая.
новной группы по сравнению с контрольной (со- Рисунок 1. Корреляционные кривые зависимости
ответственно, 0,77 × 109 /л и 1,77 × 109 /л, р ≤ 0,01; уровня нестабильности клеточного генома (ЭМ) и
0,74 × 109 /л и 0,97 × 109 /л, р < 0,05). Наряду с этим тяжести клинических проявлений (баллы) по шкалам
выявлено снижение количества циркулирующих Ashworth (А), Клуба Моторики (Б), Ривермид (В)
CD19+ лимфоцитов в группе детей с ДЦП в отли-
чие от контрольной (0,67  ×  109 /л и 1,18  ×  109 /л, формы ДЦП. Выявлены достоверные различия
р ≤ 0,01). между содержанием лимфоцитов (CD3+; CD19+;
Сравнительный анализ показателей клеточно- СD3+CD8+) у детей со спастической диплегией и
го звена иммунитета у детей с ДЦП в зависимо- таковыми у детей с гемипаретической формой: в
сти от нейровизуализационных находок в ПВО первой группе показатели значительно ниже, чем
выявил наиболее низкие показатели CD19+ лим- во второй (1,43 × 109 /л, 0,63 × 109 /л, 0,56 × 109 /л
фоцитов и СD3+CD4+ лимфоцитов (0,87  ×  109 /л и 2,08 × 109 /л, 0,69 × 109 /л, 1,06 × 109 /л соответ-
и 0,66  ×  109 /л соответственно; р  <  0,05) у детей, ственно; р  ≤  0,01; р  ≤  0,05), при этом все пока-
перенесших ПВЛ, по сравнению с контрольной затели оказались достоверно ниже по сравнению
группой (1,18 × 109 /л и 1,77 × 109 /л соответствен- с показателями контрольной группы (р  ≤  0,01;
но; р < 0,05). р ≤ 0,05).
Результаты исследования иммунного статуса Кроме того, установлено, что при средне-
анализированы в зависимости от клинической тяжелой и тяжелой степени ДЦП (по шкалам

509
Гайнетдинова Д.Д., Гайсина Л.З., Хакимова Р.Ф. Медицинская Иммунология

абс.число лимфоцитов тыс. в мкл

* *

*
*
*

легкая средняя* тяжелая контрольная группа*


по шкале Ashworth

**
абс.число лимфоцитов тыс. в мкл

** **

**
**
**

легкая средняя** тяжелая контрольная группа**

по шкале Клуба Моторики

*
абс.число лимфоцитов тыс. в мкл

*
*
* *
*

легкая средняя* тяжелая контрольная группа*

по шкале Ривермид

Рисунок 2. Уровни абсолютного числа лимфоцитов (тыс. в мкл) в зависимости от тяжести клинических проявлений
(баллы), оцененной по шкалам Ashworth (А), Клуба Моторики (Б) и Ривермид (В)

Ashworth, Клуба Моторики, Ривермид) также и 0,34±0,28 усл. ед.) по сравнению со здоровыми
отмечались достоверно более низкие уровни со- (11,0±12,5% и 0,12±0,08 усл. ед. соответствен-
держания лимфоцитов (рис.  2) по сравнению с но; р  <  0,05). В то же время установлено, что у
контрольной группой. больных ДЦП с верифицированной ПВЛ пока-
Изучение уровня сывороточных Ig A, М, G у затели достоверно превышали уровень здоровых
детей с ДЦП не выявило достоверных отличий (р ≤ 0,01).
между показателями здоровых детей. Изучаемые показатели достоверно выше у де-
Изучение окислительно-восстановительной тей со спастической диплегией по сравнению с
активности нейтрофилов обнаружило превы- контрольной группой (табл. 1).
шение показателей НСТ-спонт. и ИАН-спонт. Установлено, что наиболее выраженные до-
более, чем в 2 раза, у детей с ДЦП (27,7±19,9% стоверные отличия (р ≤ 0,05) окислительно-вос-

510
2012, Т. 14, № 6 Клинико-иммунологические аспекты ДЦП

Таблица 1. Показатели окислительно-восстановительной активности нейтрофилов в зависимости


от форм ДЦП
Показатели окислительно-восстановительной активности
нейтрофилов
Формы ДЦП
НСТ спон. ИАН стим.
ИАН спон. (усл. ед.)
(%) (усл. ед.)
Спастическая диплегия (n = 25) 36,8±16,4** 0,42±0,2* 0,75±0,1
Гемипаретическая (n = 10) 25,6±26,2 0,31±0,3 0,78±0,2
Контроль (n = 20) 11,0±12,5** 0,12±0,08* 0,70±0,2
Примечание. * – р < 0,05; ** – р ≤ 0,01.

становительной активности нейтрофилов от- нетических нарушений в эритроцитах, в то вре-


мечались у детей со средне-тяжелой и тяжелой мя, как в контрольной группе выявлена сильная
степенью заболевания. отрицательная корреляционная связь (R = -0,99)
Анализ результатов, полученных при изуче- между этими показателями.
нии содержания TNFα, выявил некоторые раз-
личия: у детей с ДЦП уровень TNFα в сыворотке Обсуждение
крови составил 8,17±6,99 пг/мл, в слюнной жид-
Анализ результатов проведенного исследо-
кости – 27,54±17,44 пг/мл, что достоверно выше,
чем у здоровых (соответственно, 0,74±0,87 пг/мл вания показал, что у больных ДЦП, сформиро-
и 1,99±1,11 пг/мл; р ≤ 0,05). ванного в исходе ПВЛ, существуют неизвестные
У детей со спастической диплегией и гемипа- механизмы, усиливающие спонтанный эндо-
ретической формой содержание TNFα в сыво- мутагенез и провоцирующие цитогенетические
ротке крови и в слюнной жидкости достоверно нарушения в клетках периферической крови.
преобладало над контролем (р ≤ 0,01) (табл. 2). Выявленная положительная корреляционная
Анализ содержания TNFα в сыворотке крови зависисимость цитогенетических нарушений и
у детей с ДЦП в зависимости от наличия ПВЛ уровня TNFα позволяет предположить высокую
выявил достоверное повышение показателя у вероятность иммунопатологического процесса,
детей с ПВЛ по сравнению с группой детей без как генератора эндомутагенеза у этих детей. У
признаков перенесенной ПВЛ (13,2±4,85 пг/мл и детей с перенесенной ПВЛ и тяжелым течением
7,04±6,08 пг/мл соответственно; р < 0,05). ДЦП снижение содержания популяций и субпо-
Установлена сильная положительная корре- пуляций лимфоцитов сопровождается достовер-
ляционная зависимость между уровнем TNFα ным повышением функциональной активности
в сыворотке крови и слюнной жидкости и аб- фагоцитарного звена иммунной системы. При-
солютным содержанием лимфоцитов в пери-
нимая во внимание то, что показатели НСТ-теста
ферической крови (соответственно, R  =  0,71 и
являются отражением окислительно-восстано-
R  =  0,67) у детей, перенесших ПВЛ. У больных
вительной активности нейтрофилов, полученные
ДЦП без изменений в ПВО имела место отрица-
тельная корреляционная связь между аналогич- высокие показатели НСТ-спон. могут свидетель-
ными показателями (R = -0,83 и R = -0,38 соот- ствовать о наличии у детей с ДЦП факторов, спо-
ветственно), как и у детей контрольной группы собствующих активации нейтрофилов, напри-
(R = -0,45). мер, наличие поврежденных астроцитов в ПВО.
Анализ взаимосвязи содержания TNFα в Установленная взаимосвязь между уровнем лим-
сыворотке крови и слюнной жидкости у детей фоцитов и выработкой TNFα у детей с патологи-
с ДЦП в исходе ПВЛ показал сильную поло- ческими изменениями в ПВО не исключает, что
жительную корреляционную связь (R  =  0,82 и процессы в ПВО стимулируют активацию кле-
R  =  0,64 соответственно) с показателем цитоге- ток-продуцентов к синтезу TNFα.
Таблица 2. Показатели TNFα сыворотки крови и слюнной жидкости у больных ДЦП
TNFα сыворотки TNFα слюны
Форма ДЦП
(пг/мл) (пг/мл)
Спастическая диплегия (n = 25) 11,7±7,79* 27,4±19,64*
Гемипаретическая (n = 10) 2,57±4,28* 23,9±10,05*
Контроль (n = 20) 0,74±0,87* 1,99±1,11*
Примечание. * – р ≤ 0,01.

511
Гайнетдинова Д.Д., Гайсина Л.З., Хакимова Р.Ф. Медицинская Иммунология

Таким образом, у детей с ДЦП в исходе ПВЛ гнозирование исходов и оптимизация лечения:
выявлены два значимых звена патогенеза: с од- Автореф. дис. … докт. мед. наук. – 2009. – 56 с.
ной стороны нестабильность клеточного генома, 6. Клюшник Т.П., Лидеман Р.Р. Аутоиммун-
выражающаяся в увеличении числа клеток с ци- ные механизмы в генезе нарушений развития
тогенетическими нарушениями, с другой сторо- нервной системы // Вестн. Рос. АМН. – 2010. –
ны – иммунные нарушения, характеризующиеся № 7. – C. 32-34.
снижением абсолютного количества лимфоци- 7. Коган А.X. Фагоцитозависимые кисло-
тов, высокой окислительно-восстановительной родные свободнорадикальные механизмы ауто-
активностью нейтрофилов и увеличением со- агрессии в патогенезе внутренних болезней  //
держания цитокина TNFα в сыворотке крови и
Вестник Росс. мед. наук. – 2009. – № 2. – C. 3-10.
слюнной жидкости. Возможно, эти звенья взаи-
8. Семенов А.С., Скальный А.В. Иммуно-
мосвязаны и свидетельствуют об активных про-
патологические и патобиохимические аспекты
цессах, протекающих в организме детей с ДЦП.
Не исключено, что у детей со спастической ди- патогенеза перинатального поражения мозга.  –
плегией, сформированной в исходе ПВЛ, имму- СПб.: Наука. – 2009. – 368 с.
нопатологический процесс, инициированный 9. Amato M., Donati F. Update on perinatal
внутриутробной гипоксией, возможно, имеет hypoxic insult: mechanism, diagnosis and
место и в начальной резидуальной стадии ДЦП. interventions  // Paediatr. Neurol.  – 2010.  – Vol.  4,
Безусловно, эти предположения диктуют необ- N 5. – P. 203-209.
ходимость дальнейших исследований в этом на- 10. Blumenthal I. Periventricular leucomalacia: a
правлении. review // Pediatr. – 2009. – Vol. 163, N 8. – P. 435-442.
11. Christos P. Cerebral palsy.  – New York,
Выводы 2009. – P. 267.
1. Выявлена взаимосвязь тяжести клиниче- 12. Crawford C. L. Can periventricular leucomalacia
ских проявлений ДЦП в исходе ПВЛ с уровнем cause spastic diplegia in premature infants // J. Pediatr. –
цитогенетических нарушений в эритроцитах пе- 2010. – Vol. 164, N 2. – P. 121-122.
риферической крови. 13. Day R. E. Genetic aspects of cerebral palsy //
2. У детей с ДЦП обнаружены иммунные на- Dev. Med. Child Neurol. – 2010. – Vol. 34. – P. 834.
рушения, характеризующиеся снижением аб- 14. Folkerth R.D. Periventricular leukomalacia:
солютного содержания лимфоцитов, высокой overview and recent findings // Pediatr. Dev. Pathol. –
окислительной активностью нейтрофилов и 2009. – N 1. – P. 3-13.
увеличением содержания цитокина TNFα в сы- 15. Hashimoto K. Correlation between
воротке периферической крови и слюнной жид- neuroimaging and neurological outcome in
кости. periventricular leukomalacia: diagnostic criteria  //
3. Установлена взаимосвязь уровня нестабиль- Pediatr. Int. – 2011. – Vol. 43, N 3. – P. 240-245.
ности генома с содержанием цитокина TNFα.
16. Haynes R.L., Folkerth R.D., Keete  R.J.
Список литературы Nitrosative and oxidantive injury to premyelinating
oligodendrocytes in periventricular leukomalacia  //
1. Барашнёв Ю. И. Клинико-морфологи- Neuropathol. Exp. Neurol. – 2010. – Vol. 62, N 5. –
ческая характеристика и исходы церебральных P. 441-450.
расстройств при гипоксически-ишемических эн-
17. Jacobsson B., Hagberg G. Antenatal risk
цефалопатиях // Акуш. и гинек. – 2009. – № 5. –
factors for cerebral palsy  // Obstet. Gynaecol.  –
С. 39-42.
2010. – N 3. – P. 25-36.
2. Болдырев А.А. Роль АФК в жизнидеятель-
ности нейрона  // Успехи физиологии  – 2009.  – 18. Nelson K.B., Dambrosia  J.M. Genetic
Т. 34, № 3. – С. 21-23. polymorphisms and cerebral palsy in very preterm
3. Власюк В.В. Перивентрикулярная лейко- infants // Pediatr. Res. – 2008. – N 4. – P. 494-499.
маляция у детей. – СПб.: Геликон Плюс, 2009. – 19. Schmid W. The micronucleus test  // Mutat.
172 c. Res. – 1975. – Vol. 31, N 1. – Р. 9-15.
4. Гайнетдинова Д.Д. Состояние генетиче- 20. Schmitz T., Chew L.J. Cytokines and
ского аппарата у больных детским церебральным myelination in the central nervous system // Scientific
параличом // Казанский медицинский журнал. – World J. – 2008. – N 8. – P. 39-47.
2005. – Т. 86, приложение. – С. 47-48.
5. Громада Н.Е. Иммунологические и струк-
турно-метаболические нарушения у доношен- поступила в редакцию 25.04.2012
ных детей с гипоксическим перинатальным по- отправлена на доработку 10.05.2012
ражением центральной нервной системы, про- принята к печати 21.05.2012

512