5-A-02

Encyclopédie Médico-Chirurgicale 5-A-02

Actualités
Actualités en procréation médicale assistée
H Marret
F Guerif
D Royère
J Lansac

© 2002 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : stérilité, ICSI, FIV, reproduction, VIH, AMP.

Bilan de stérilité
¶ La vie Parisienne n’est pas très
favorable à la procréation !
Le temps mis par les couples pour concevoir
a été comparé entre Copenhague,
Édimbourg, Turku en Finlande et Paris. Ce
sont les couples parisiens qui mettent le plus
de temps à concevoir : 79 % des couples ont
conçu à 6 mois contre 83 % à Turku, 82,8 %
à Copenhague et 83 % à Édimbourg. Après
12 mois, 10 % des parisiennes attendaient
encore, alors qu’elles n’étaient que 7,5 % à
Édimbourg et 7,9 % à Copenhague. Cette
différence significative se retrouve après
ajustement sur les facteurs de confusion :
anomalies du sperme, fréquence des
rapports, niveau d’études… Cette différence
serait peut être due aux facteurs
environnementaux et au stress. Il vaut donc
mieux vivre à Copenhague ou Turku... À
moins que l’on ne s’intéresse un jour à ces
français qui vivent en province… mais
peut-on vivre en province, des lieux où il y
a si peu d’unités Inserm ! ! ! [3, 41].
¶ Les sous-mariniers sont une
population à risque d’infertilité
À Brest, 60 couples ayant des difficultés pour
procréer ont été comparés à 165 couples
ayant des enfants. Tous les hommes de ces
populations travaillaient dans l’armée. Les
Henri Marret : Praticien hospitalier en gynécologie/obstétrique.
F Guerif : Maîre de conférences, praticien hospitalier en biologie de la
reproduction.
D Royère : Professeur des Universités, praticien hospitalier en biologie
de reproduction.
Jacques Lansac : Professeur des Universités, praticien hospitalier en
gynécologie/obstétrique.
Département de gynécologie obstétrique reproduction médecine
fœtale, centre hospitatlier universitaire Bretonneau, 37044 Tours,
France.
hommes qui travaillaient dans les sous- débit systolique avoir une idée de la qualité
marins nucléaires ou qui étaient exposés à ovocytaire, embryonnaire, et des possibilités
une forte température étaient à risque de d’implantation. Enfin, chez la femme de plus
voir survenir une infertilité (odds ratio de 38 ans, on peut apprécier la réserve
respectivement à 2 et 4,5). Malheureusement, ovarienne. Si le volume ovarien est inférieur
les auteurs n’ont pu obtenir les dosimètres à 3 cm3 et que l’on observe moins de cinq
individuels des personnels qui travaillaient follicules antraux, on peut dire qu’elle est
dans les sous-marins nucléaires [88]. basse et que les résultats des protocoles de
stimulation seront pauvres.
¶ Les investigations de la femme L’échographie aidée du doppler est donc un
infertile peuvent se résumer à examen essentiel pour l’étude non seulement
l’échographie morphologique de l’appareil génital, mais
aussi fonctionnel concernant l’ovulation,
Pourquoi faire une batterie d’examens
l’implantation et le développement de la
(dosages hormonaux, hystérographie,
grossesse [47].
hystéroscopie voire cœlioscopie) pour
explorer la femme dans un couple infécond,
alors que l’on peut tout faire en ¶ Il y a des faux positifs
échographie ! Pivot de l’exploration, de sérologie à Chlamydia (C.)
l’échographie doit être réalisée au 10 ou trachomatis à cause de la réaction
12e jour du cycle. Elle permet d’étudier : croisée avec C. pneumoniae
– l’utérus et sa cavité à la recherche d’un
La sérologie de Chlamydia par micro-
fibrome, d’un polype, d’une adénomyose,
immunofluorescence a été proposée pour
d’une malformation. Elle permet aussi
l’étude de l’épaisseur de l’endomètre et apprécier les facteurs tubaires d’hypofer-
l’étude des flux sanguins de l’artère utérine. tilité. Deux cent quarante couples ayant un
problème d’infertilité ont eu une sérologie à
Une épaisseur de 7 mm et un index de
pulsatilité < 3 sont deux marqueurs Chlamydia et une cœlioscopie. La prévalence
représentatifs d’une bonne réceptivité ; des anticorps à C. pneumoniae en enzyme-
linked immunosorbent assay (Elisa) était de
– les trompes peuvent aussi être explorées, 75 %, et n’était pas différente qu’il y ait ou
et les hydrosalpinx sont facilement visibles
non des lésions tubaires. Les anticorps à C.
et mesurables. L’hystérosonographie avec pneumoniae furent trouvés chez 87 % des
injection de produit de contraste (Échovistt) femmes qui avaient une sérologie positive
permet d’évaluer la perméabilité tubaire par immunofluorescence. Les anticorps à C.
aussi bien que l’hystérographie, et l’examen pneumoniae furent également trouvés chez
est moins pénible pour la patiente ; 69 % des femmes C. trachomatis négatives.
– les ovaires peuvent être étudiés, et il est Les auteurs suggèrent donc que C .
pneumoniae peut être source de faux positifs.
facile de faire le diagnostic d’ovaire
polykystique, d’un kyste fonctionnel, d’un Les lésions tubaires furent trouvées surtout
endométriome, d’un dermoïde. Mieux, on chez les sujets qui avaient des anticorps à C.
peut aussi avec le doppler et la mesure du trachomatis et à C. pneumoniae [34].

Toute référence à cet article doit porter la mention : Marret H, Guerif F, Royère D et Lansac J. Actualités en procréation médicale assistée. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés),
Gynécologie, 5-A-02, 2002, 11 p.
5-A-02 Actualités en procréation médicale assistée Gynécologie

Tableau I. – Résultats de fécondations in vitro (FIV) avec don d’ovocytes avant et après 40 ans,
comparés à des FIV sans don après 40 ans [48].
≥ 40 ans FIV < 40 ans FIV ≥ 40 ans FIV
avec don d’ovocyte avec don d’ovocyte sans don d’ovocyte
Nombre de cycles 93 46 79

Nombre d’embryons 4,4 ± 1 4,7 ± 0,7 2,9 ± 1,2

transférés

Grossesses cliniques 34,5 % 32,6 % 11,4 %

par transferts

Accouchements 33,7 % 30,2 % 8,6 %

par transferts

Tableau II. – Taux de grossesses par fécondation in vitro (FIV) avec don d’ovocytes chez les
femmes de plus de 40 ans en fonction de la dose de progestérone (P), comparé aux femmes de
moins de 40 ans.
> 40 ans (50 mg P) > 40 ans (100 mg P) < 40 ans (50 mg P)
Nombre de cycles 24 35 28

Âge 41,9 ± 0,3 42 ± 0,3 35,4 ± 0,6

Âge donneuse 28,3 ± 0,8 27,6 ± 0,7 29,6 ± 0,7

Nombre d’embryons 3,7 ± 3 3,8 ± 2 3,8 ± 0,1

transférés (1)
1 Représentation schématique du chromosome Y [68].
Accouchements 21 % 54 % 46 %

(1) : on est effrayé dans ce travail par le nombre d’embryons transférés : 3,8 en moyenne. On est loin des recommandations de bonnes pratiques européennes
qui conseillent un transfert de 2, voire un seul embryon.
¶ Pour évaluer la fertilité
des femmes âgées, c’est encore l’âge
qui est le meilleur paramètre
Entre 1987 et 1995, les demandes d’aide
médicale à la procréation ont augmenté de
50 % aux États-Unis. Elles sont 10 % entre 20
et 29 ans à demander de l’aide, 25 % entre
30 et 39 ans, 50 % après 40 ans.
Incontestablement, cette augmentation de la
demande est en rapport avec l’augmentation
de l’âge des femmes qui souhaitent avoir un
enfant [48]. L’effet de l’âge de la femme sur
ses possibilités de procréation est bien connu
depuis les études faites sur les femmes qui
n’ont aucune contraception [83] ou celle des
femmes demandant une insémination
artificielle avec spermatozoïdes de donneur
(IAD) [76]. L’étude histologique de
l’endomètre ou de l’utérus ne montre pas
d’anomalies liées à l’âge expliquant ce
déclin. Les insuffisances lutéales sont plus
fréquentes avec l’âge, mais les traitements
de l’insuffisance lutéale ou la supplémen-
tation en progestérone n’améliorent pas les
résultats. Les fécondations in vitro (FIV)
avec ou sans don d’ovocytes après 40 ans
montrent bien que c’est la qualité de l’œuf
qui est en cause (tableau I). On voit bien que
les FIV sans don d’ovocyte après 40 ans
donnent de mauvais résultats : faible taux
d’embryons à transférer, faible taux de
g ro s s e s s e s ; e t i l s ’ a g i t d e f e m m e s
sélectionnées ! En revanche, chez les femmes
qui bénéficient d’un don d’ovocyte, les
résultats ne sont pas différents avant ou
après 40 ans.
Cependant, la réceptivité de l’endomètre à
la progestérone baisse avec l’âge, et il faut
donner 100 mg au lieu de 50 aux femmes de
chez six hommes azoospermiques. Ces
anomalies n’ont pas été retrouvées chez les
pères de ces hommes, d’où l’hypothèse que
moins de 40 ans pour obtenir des résultats ces anomalies survenues de novo étaient la
équivalents en termes de grossesses cause de l’azoospermie et qu’il existerait un
(tableau II) [61]. locus dans la région Yq11 dénommé
azoospermia factor (AZF) et contenant
Les c ap ac i t és de f éc o n dat i o n et de
plusieurs gènes nécessaires pour une
développement embryonnaire semblent
spermatogenèse normale. Le séquençage du
cependant préservées chez l’ovocyte âgé [48],
chromosome Y et l’avènement de la
et les faibles taux d’implantation et de
polymerase chain reaction (PCR) ont ensuite
grossesses évolutives ne sont pas bien
permis de détecter de petites délétions ou
expliqués. Une augmentation du taux
m i c ro d é l é t i o n s ( t o u c h a n t m o i n s d e
d’aneuploïdie peut expliquer le faible taux
2 106 nucléotides) et de préciser la
de fécondation. Ce paramètre, associé au
localisation d’AZF dans l’intervalle Yq5-6
taux élevé de fausses couches précoces, peut
(fig 1). L’observation de ces microdélétions
également expliquer en partie cette baisse
chez les patients infertiles a permis de
de la fertilité.
subdiviser AZF en quatre loci différents :
On sait qu’il y a des changements
hormonaux chez la femme de plus de – AZFa, localisé dans la région proximale
40 ans : élévation de la follicle stimulating Yq dans l’intervalle de la délétion 5 dont la
hormone (FSH), baisse de l’inhibine. La taille est estimée entre 1 et 3 Mb ;
réserve ovarienne peut être étudiée après – AZFb, inclus dans la partie distale de
stimulation par le clomifène ou les l’intervalle de délétion 5 et la partie
gonadotrophines. Néanmoins, ces tests ne proximale de l’intervalle de délétion 6 de
permettent pas d’étudier le potentiel même taille ;
reproductif de la femme âgée qui espère une
grossesse spontanée. Ils permettent – AZFc, localisé dans la partie distale de
l’intervalle de délétion 6 dont la taille est de
simplement, lorsqu’ils sont péjoratifs, de
récuser une procréation médicalement 1,4 Mb ;
assistée (PMA) et, dans certains pays, – AZFd, compris entre AZFb et AZFc.
d’envisager un don d’ovocyte [48]. Chez les hommes fertiles, l’incidence de ces
délétions est de 0,9 % (12 hommes sur 1 400
¶ Il faut rechercher les
ayant au moins un enfant) et porte sur une
microdélétions du chromosome Y toute petite partie du chromosome. Il s’agit
chez les hommes à faible de simples variants sans conséquences
concentration spermatique avant cliniques.
intracytoplasmic sperm injection
Chez les hommes infertiles ayant une
(ICSI) oligozoospermie majeure sans cause
Tiepolo et Zuffardi [82] ont été les premiers à identifiée, la prévalence des microdélétions
démontrer l’implication directe du bras long de l’ Y varie entre 16 et 20 %, et est d’autant
du chromosome Y (Yq), en détectant des plus importante que l’atteinte testiculaire est
délétions macroscopiques du chromosome Y sévère et la concentration spermatique

2
Gynécologie
inférieure à 5 × 106/mL. Les patients ayant
une azoospermie non obstructive ont plus
de risques d’être porteurs d’une
microdélétion (10 %) que les patients ayant
une oligozoospermie, surtout s’il y a une
absence totale de cellules germinales (Sertoli
cell only). L’incidence de ces microdélétions
varie aussi en fonction de l’origine ethnique,
et de la technique utilisée et du recrutement.
La région AZFc est la plus fréquemment
intéressée (72 %), puis AZFb (50 %), AZFa
(26,5 %).
• Corrélations cliniques des microdélétions
Aucun lien spécifique entre les données
a n d ro l o g i q u e s c l i n i q u e s h a b i t u e l l e s
(antécédents d’ectopie, varicocèle), ou
biologique (taux de FSH), et la microdélétion
n’a été établi. Cependant, les microdélétions
sont plus fréquentes chez les hommes ayant
une azoospermie non obstructive. Selon
Vogt, la délétion de :
– AZFa serait responsable d’une
azoospermie avec absence totale de cellules
germinales, et correspondra à un arrêt
prépubertaire de la spermatogenèse ;
– AZFb serait associée à une azoospermie
due à un arrêt du développement des
cellules germinales au stade spermatocyte
pachytène établi à la puberté ;
– AZFc correspondrait à des profils
spermatiques et histologiques différents,
allant de l’azoospermie avec arrêt à toutes
les étapes de la spermatogenèse, à une
oligozoospermie modérée ;
– AZFd serait retrouvée chez des hommes
ayant une spermatogenèse normale ou avec
une tératozoospermie importante.
En fait, une même microdélétion peut être
associée à des profils spermatiques variés, et
il n’existe pas toujours un lien entre la taille
de la microdélétion et les caractéristiques du
sperme. Cependant, il est acquis pour la
majorité des équipes que les délétions de
grande taille englobant plusieurs régions de
l’AZF sont associées à des atteintes sévères
de la spermatogenèse.
Il a été suggéré que ces microdélétions,
fréquentes chez les hommes infertiles,
pourraient résulter des phénomènes de
crossing over interchromosomiques inégaux
se produisant lors de la méiose chez les
pères des sujets atteints. On ne sait pas si les
gènes présents dans la région AZF de l’Y
jouent un rôle direct sur le fonctionnement
de la spermatogenèse, ou s’ils agissent
indirectement pour réguler la transcription
d’autres gènes, par exemple localisés sur les
autosomes.
• Pourquoi rechercher ces microdélétions
avant ICSI ?
L’ICSI, depuis 1992, a permis à des hommes
ayant une mauvaise spermatogenèse d’avoir
des enfants. Si l’infertilité a une cause
génétique, il faut se poser la question du
risque de transmission à la descendance et
des conséquences possibles pour le
Actualités en procréation médicale assistée
développement de l’enfant. Dans le cadre
du bilan préassistance médicale à la
procréation (AMP), la recherche de
microdélétions de l’Y a un double avantage :
– l’intérêt pronostique. En effet, si la
délétion est importante, englobant AZFa et
d’autres régions, la probabilité de trouver
des spermatozoïdes à la biopsie testiculaire
est pratiquement nulle. De même, la délétion
complète d’AZFb serait associée à une
azoospermie, avec arrêt de la spermato-
genèse au stade de spermatocyte ou de
spermatide. En revanche, si la délétion est
localisée uniquement dans la région AZFc
ou une partie d’AZFb, des foyers de
spermatogenèse complète peuvent être
trouvés chez 50 % des hommes. Si une
délétion au niveau de l’AZFc est détectée, il
est indiqué de pratiquer une autoconser-
vation car il y a un risque d’évolution vers
l’azoospermie ;
– orienter le conseil génétique, car si
l’existence d’une microdélétion n’altère pas
la capacité des spermatozoïdes à féconder
les ovocytes, ni le développement
embryonnaire, il est probable que l’enfant à
naître s’il est un garçon héritera de la
délétion de son père. La découverte d’une
microdélétion ne contre-indique donc pas
une ICSI, mais doit orienter l’homme qui en
est porteur vers une consultation de
génétique, pour évoquer ce risque de
transmission de l’infertilité à l’enfant et la
nécessité d’un suivi particulier après la
naissance [68].
¶ N’oubliez pas la recherche de la
mucoviscidose chez les sujets ayant
une agénésie vésiculodéférentielle
Les mutations du gène CFTR impliquées
dans la mucoviscidose ont été recherchées
chez 50 patients porteurs d’une agénésie
v é s i c u l o d é f é re n t i e l l e : 5 2 % é t a i e n t
hétérozygotes, 38 % avaient un test positif à
la sueur, quatre sujets étaient porteurs de la
maladie alors que le diagnostic n’avait
jamais été fait. Un dépistage avec conseil
génétique si le dépistage est positif est donc
indispensable avant toutes PMA chez les
sujets (et leur conjointes) ayant une agénésie
vésiculodéférentielle. [43]
Certains proposent même de faire ce
dépistage devant certaines azoospermies
obstructives (obstacle épididymaire, obstacle
bilatéral des canaux éjaculateurs), voire des
anomalies isolées des vésicules séminales, en
raison du polymorphisme du phénotype des
agénésies vésiculodéférentielles [62].
Nouveautés biologiques
¶ Les gènes candidats ne manquent
pas !
Les anomalies génétiques qui peuvent être
liées aux problèmes d’infertilité n’ont pas été
une priorité des chercheurs, car ces
pathologies ne sont pas mortelles et elles ne
5-A-02
frappent qu’un seul sexe, ce qui n’aide pas
dans les enquêtes génétiques.
• Chez l’homme
C h e z l ’ h o m m e , l a z o n e A Z F, l e s
microdélétions de l’Y et le rôle du gène
CFTR sont bien connus [68] , et pour la
varicocèle on évoque un facteur génique [58].
• Chez la femme
Chez la femme, plusieurs affections ont
trouvé leurs gènes candidats :
– les fibromes, dont on sait qu’ils sont plus
fréquents chez les Noirs que chez les Blancs,
et dont on a décrit des cas familiaux. Des
travaux récents ont montré des anomalies
cytogénétiques affectant les chromosomes 6,
7, 12 et 14. La dérégulation des gènes
HMGIC et HMGIY contribuerait au
développement des fibromes [54] ;
– l’endométriose où, comme dans les
tumeurs malignes, il y aurait une altération
des gènes régulateurs de la différenciation et
de la croissance cellulaire. Dans
l’endométriose, la perte de l’hétérozygotie
fréquente dans cette maladie expliquerait
l’inactivation d’un gène suppresseur,
p ro v o q u a n t a i n s i l e m a i n t i e n e t l a
prolifération des implants [15] ;
– l’ovaire polykystique, dont l’aspect
familial est connu, comme sa fréquence dans
certains groupes ethniques qui a fait évoquer
une transmission autosomique dominante.
Des mutations géniques spécifiques affectant
la synthèse des androgènes, la sécrétion
d’insuline et les autres troubles métaboliques
seraient à l’origine de cette affection.
Plusieurs gènes seraient en cause : CYP1a
codant le cytochrome P450 pour les troubles
de la stéroïdogenèse, VNTR pour l’insuline,
ainsi que des gènes impliqués dans le
développement folliculaire comme le gène
de la follistatine [22, 30].
Endocrinologie
de la reproduction
¶ Les femmes porteuses d’un ovaire
polykystique (OPK) ont-elles plus
souvent du diabète, une hypertension
ou des problèmes cardiaques ?
Une étude hollandaise portant sur
346 femmes ayant un OPK et interviewées
par téléphone montre une augmentation du
taux de diabète et d’hypertension, surtout
chez les femmes âgées de plus de 45 ans :
2,3 % d’entre elles auront un diabète type 2
(soit quatre fois plus que la population
générale), 9 % une hypertension (2,5 fois
plus), et 0,9 % des problèmes cardiaques.
L’hypertension survient aussi chez des
femmes plus jeunes (35 à 44 ans), mais il
s’agit de femmes plus fréquemment obèses.
Les femmes porteuses d’un OPK doivent
donc recevoir des conseils, et être surveillées
après que nous nous soyons occupés de
leurs problèmes de reproduction [27].
3
5-A-02
¶ Pour le traitement des femmes
porteuses d’un OPK, l’American
College of Obstetricians and
Gynaecologists (ACOG) fait des
recommandations
– Si la femme est obèse, la perte de poids
augmente la fréquence des ovulations et le
taux de grossesses, car il y a une baisse de la
testostérone circulante.
– Chez la femme obèse, l’association de
clomifène et metformine (Glucophaget)
améliore le taux d’ovulations.
– Si la femme a un taux de déhydroépian-
drostérone sulfate (DHEAS) supérieur à
2 µg/mL, l’association de clomifène et de
glucocorticoïdes améliore le taux
d’ovulations.
– Les gonadotrophines injectables doivent
être maniées avec précautions, en raison du
risque d’hyperstimulation et de grossesses
multiples [1].
¶ Que se passe-t-il au plan
endocrinien après ponction d’un
ovocyte immature ?
Pour le savoir, 11 patientes volontaires furent
suivies par échographie vaginale, et une
aspiration folliculaire fut faite quand un
follicule de 9 mm fut visualisé. Des dosages
hormonaux et deux biopsies d’endomètre
furent pratiqués à j6 et j8 après la ponction.
Les auteurs ont observé une chute de
l’œstradiolémie après la ponction, et
immédiatement après une élévation de la
FSH et de la luteinizing hormone (LH). Un
nouveau follicule dominant commença à se
développer 3 à 4 jours après, mais le taux
des hormones stéroïdes sécrétées par ce
nouveau follicule était plus bas que le
groupe contrôle, induisant un endomètre
inadéquat. Il est donc nécessaire de
supplémenter en œstrogène et progestérone,
pour obtenir un endomètre adéquat pour
l’implantation [72].
¶ La prescription de 1 mg de
dexaméthasone augmente la réponse
aux gonadotrophines et diminue le
taux d’annulation de cycles
d’induction.
Deux cent quatre-vingt-dix patientes de
m oins d e 40 ans inscrites dans un
programme de FIV reçurent de façon
randomisée, et en double aveugle pour la
moitié d’entre elles, 1 mg de dexaméthasone
(n = 145), et pour l’autre moitié un placebo.
Le taux de cycles annulés pour une trop
faible réponse fut de 2 % dans le groupe
traité, contre 12,4 % dans le groupe contrôle.
Le taux de fécondation, d’implantation, de
grossesses, ne fut pas différent dans les deux
groupes. Ce résultat est identique chez les
femmes ayant un OPK ou des ovaires
normaux. La prescription de dexaméthasone
e s t b é n é fi q u e p o u r l e s m a u v a i s e s
répondeuses [45].
4
Actualités en procréation médicale assistée
Tableau III. – Résultats de la fécondation in vitro en fonction de la pathologie tubaire d’après
Camus [16].
Critères Avec hydrosalpinx Sans hydrosalpinx
de jugement % %
Taux de grossesses 18,17
Taux d’implantation 7,11
Taux 12,35
d’accouchements
Taux de perte de 37,90
grossesses précoces
Chirurgie de la fertilité
¶ Hydrosalpinx et fécondation in
vitro : abstention ou salpingectomie ?
Une méta-analyse [16] montre les consé-
quences néfastes des hydrosalpinx en FIV
s u r l e t a u x d e g ro s s e s s e s , l e t a u x
d’implantation, le taux d’accouchements
vivants par transfert, et le taux de pertes
précoces (tableau III).
L’étude prospective multicentrique de
Strandell [81] confirme que la salpingectomie
avant FIV en présence d’hydrosalpinx
améliore les résultats de façon significative,
s’il s’agit d’hydrosalpinx bilatéraux ou
visibles en échographie. Toutefois, la
salpingectomie systématique en présence
d’une pathologie tubaire lors d’une
cœlioscopie de bilan ne peut être
recommandée. La question primordiale est
alors de savoir comment discriminer les
patientes qui tireront bénéfices de la
salpingectomie, et celles qui pourront être
enceintes après chirurgie tubaire.
Dechaud [25] montre que la salpingectomie
bilatérale accroît le taux d’implantation,
après trois échecs de FIV par non-
implantation embryonnaire.
¶ La myomectomie améliore-t-elle
la fertilité ?
Au sein d’une population de patientes
infertiles, les myomes utérins reconnus
comme seule cause d’infertilité ne
représenteraient que 1 à 2 % des patientes.
En procréation naturelle, aucune étude
rapportant le taux de grossesse en présence
ou en l’absence de myome n’a été publiée
sur 54 publications de 1988 à 2000.
En AMP, la présence d’un myome sous-
muqueux ou interstitiel déformant la cavité
utérine a un effet délétère sur le replacement
embryonnaire. La résection endoscopique
augmente le taux de grossesses, mais
d’autres facteurs influencent les résultats.
L’âge supérieur à 35 ans, la durée
d’infertilité supérieure à 2 ans, d’autres
facteurs d’infertilité (troubles de l’ovulation,
pathologie tubaire, facteurs spermatiques)
altèrent les résultats [70].
¶ Après kystectomie percœlios-
copique pour un endomél
triome de plus de 3 cm, on peut
espérer une bonne réponse en FIV
Quarante et une patientes ayant eu une
kystectomie pour un endométriome de plus
Gynécologie
Intervalle
Odds-ratio
de confiance
29,56 0,57 0,49-0,67
11,59 0,57 0,49-0,67
21,59 0,54 0,49-0,66
28,61 1,77 1,30-2,39
de 3 cm ont été comparées à 139 femmes
b é n é fi c i a n t d ’ u n e F I V p o u r u n e
endométriose sans atteinte ovarienne, et à
59 femme inscrites dans le programme de
FIV pour stérilité tubaire. Le nombre
d’ovocytes [47, 61] et d’embryons [47, 83] obtenus
au premier cycle de traitement ne fut pas
différent dans les trois groupes ; il en fut de
même lors des deuxième et troisième cycles
de traitement. La kystectomie percœliosco-
pique pour les endométriomes de l’ovaire
ne paraît donc pas délétère, à condition bien
sûr de respecter au maximum le
parenchyme ovarien [17].
¶ L’Intergelt est-il efficace pour
réduire les adhérences
postopératoires ?
Un essai randomisé européen a essayé de
répondre à cette question. Trente-huit
femmes âgées de 18 à 46 ans ont reçu
300 mL de hyaluronate de fer (Intergelt,
Lifecore Biomedical Inc), et 39 du Ringert
lactate à la fin d’une intervention par
laparotomie pour endométriose,
myomectomie, kystectomie, fimbrioplastie
ou adhésiolyse. Un second look
cœlioscopique fut effectué 6 à 12 semaines
plus tard pour apprécier les adhérences
postopératoires, par un autre chirurgien de
l’équipe ignorant le produit utilisé. Les
patientes traitées par Intergelt avaient moins
d’adhérences que celles traitées par le
Ringert lactate. Quand il y avait des
adhérences, elles étaient moins sévères et
moins extensives. Le score adhérentiel de
l’Association française du (AFS) était réduit
de 69 % par rapport au groupe contrôle. Il
n’y a pas eu de complications [55]. Espérons
que ces résultats se confirmeront dans
d’autres essais, car jusqu’à présent beaucoup
de produits ont été proposés (Interceedt,
Precludet, Seprafilmt) mais ils n’ont pas
toujours apporté la preuve de leur efficacité.
Un travail randomisé avec Interceedt a
montré cependant l’efficacité de ce produit
dans la prévention de la récidive des
adhérences pelviennes après adhésiolyse [5]
ou après kystectomie percœlioscopique [46].
Cependant, leur effet bénéfique sur la
fertilité n’a jamais été démontré. Leur
utilisation lors des kystectomies
percœlioscopiques n’est pas recommandée
par le Collège national des gynécologues
obstétriciens français [87].
Gynécologie
¶ Ou l’on reparle de la varicocèle !
Si on veut tout savoir sur la varicocèle, il
faut lire Human Reproduction Update, qui
consacre à ce sujet si controversé un mini-
symposium publié dans les numéros 1 et 5
de l’année 2001. La varicocèle est trouvée
chez 19 à 41 % des hommes inféconds, mais
plus de 85 % des hommes porteurs d’une
varicocèle sont féconds, et les mêmes
anomalies du sperme sont retrouvées chez
les hommes qui ont ou non des enfants. Les
b i o p s i e s t e s t i c u l a i re s m o n t re n t d e s
altérations de la spermatogenèse, une
sclérose de la lamina propria. Les études en
immunohistochimie montrent une altération
de la laminine de la basale, une diminution
de l’actine et de la desmine de la membrane
de la cellule de Sertoli, qui est associée a
une augmentation de l’apoptose des cellules
testiculaires [8]. Cette apoptose qui entraîne
l’oligozoospermie serait la résultante de
plusieurs facteurs :
– l’augmentation de la température
testiculaire, qui provoque une élévation du
cadmium intratesticulaire (Cd2), avec pour
conséquence une baisse de l’actine et une
augmentation de l’apoptose des cellules
germinales ;
– une augmentation de la pression veineuse
testiculaire, ce qui entraîne un œdème et une
augmentation du Cd 2 intratesticulaire,
favorisant aussi l’apoptose ;
– une diminution des androgènes liée aux
atteintes vasculaires du testicule, qui
réduirait la testostérone intratesticulaire et
favoriserait l’apoptose ;
– enfin, pour entraîner une infertilité, il
faudrait que l’homme soit aussi porteur
d’une anomalie génique favorisant
l’apoptose du sperme sous l’influence de
l’ion Cd2 [58].
Les varicocèles infracliniques ne jouent pas
un grand rôle dans l’infertilité masculine. Il
n’y a donc pas lieu de les rechercher [40].
Les dosages hormonaux et en particulier
l’inhibine B ne sont pas utiles pour poser
une indication opératoire [32].
Alors faut-il les opérer ? Si certains plaident
encore pour l’intervention même si le
sperme paraît normal ou si le sujet a des
enfants, au motif qu’il est à risque de lésions
testiculaires progressives [21], la réponse est
clairement non :
– l’intervention chirurgicale ou
angiographique n’est pas recommandée [44] ;
– la grande majorité des essais contrôlés de
qualité sont contre l’intervention sur les
varicocèles cliniques et a fortiori
infracliniques [79].
La cause est donc entendue, il ne faut pas
opérer la varicocèle, qui n’est peut-être
qu’un cofacteur chez un sujet hypofertile
pour des raisons génétiques [58].
Actualités en procréation médicale assistée
Insémination
intra-utérine (IIU)
¶ Résultats
Une enquête réalisée par le GEFF dans les
centres d’AMP [4] a montré qu’il y avait eu
en 1997 42 843 cycles d’IIU. Le taux de
grossesses par cycles était de 9,8 %, avec un
taux de grossesses gémellaires de 10 %, et
triples de 1,5 %. Il y a eu 1,1 % de réductions
embryonnaires. Le taux d’accouchement par
cycles est de 7,4 %. En comparaison et pour
la même année, le taux d’accouchements
après FIV est de 14,7 %, et après ICSI de
18 % [29].
¶ L’utilisation de misoprostol
(Cytotect) intravaginal améliore les
résultats des inséminations
intra-utérines
Dans le cadre d’un essai randomisé en
double aveugle avec un groupe contrôle qui
recevait un placebo, 400 µg de Cytotect ont
été introduits dans le vagin au moment de
l’insémination intra-utérine : 274 femmes
sont rentrées dans l’essai et ont bénéficié de
494 cycles d’insémination. Il y a eu
64 grossesses, soit un taux de 13 % par cycles
de traitement. Il y a eu 253 cycles avec
misoprostol avec un taux de grossesses de
17 % par cycles (43 grossesses), contre 9 %
par cycles chez les femmes qui reçurent un
placebo (241 cycles et 21 grossesses). Le taux
cumulatif de grossesses fut également plus
élevé avec le misoprostol. Cette amélioration
a été retrouvée dans les cycles sous
clomifène (14 versus 4 %) et dans les cycles
sous FSH (33 versus 15 %), mais n’a pas été
retrouvée pour les cycles spontanés, ou avec
clomifène + FSH. L’utilisation du
misoprostol n’augmente pas les douleurs
provoquées par les IIU. Il n’y a pas eu de
complications [13].
Fécondation in vitro
(FIV)
¶ Les paramètres spermatiques
automatisés n’ont pas de valeur
prédictive sur les taux de clivage en
FIV
Une étude de la valeur prédictive des
paramètres spermatiques non automatisés et
des paramètres cinétiques automatisés avec
l’appareil Hamilton Thorne de 114 couples
sur les taux de clivage en fécondation in
vitro a été réalisée. Les paramètres
cinétiques sont les paramètres les moins liés
au taux de clivage. En revanche, la plus forte
corrélation est observée avec le pourcentage
de formes typiques. Une analyse en courbe
ROC menée sur la morphologie a permis de
déterminer un seuil de 18 % de formes
typiques, en dessous duquel on peut prédire
un échec de clivage dans 71 % des cas. Il n’a
pas été obtenu de corrélation plus
5-A-02
importante en associant morphologie et
mobilité. C’est donc le critère morpholo-
gique le plus subjectif qui est le plus
important. L’appareil d’Hamilton Thorne
n’apporte rien pour la prédiction du taux de
clivage en FIV [20].
Ce résultat (seuil de 18 %) n’est applicable
que dans le seul laboratoire où l’expérience
a été réalisée, car il y a un gros problème
d’harmonisation pour l’étude de la
morphologie. L’Organisation mondiale pour
la santé (OMS) n’a d’ailleurs pas donné de
normes pour la morphologie pour la
dernière édition de 1999. À Tours, en FIV, on
obtient des clivages, des grossesses et des
naissances avec des taux beaucoup plus
faibles.
¶ En FIV ICSI, le transfert d’un seul
embryon de bonne qualité donne
d’aussi bons résultats que deux
Dans le but d’éviter les grossesses multiples,
Martikainen et al ont randomisé le transfert
d’un ou deux embryons chez 144 femmes
qui avaient déjà eu un échec de traitement,
et qui, après FIV ou ICSI, avaient au moins
q u a t re e m b r y o n s d e b o n n e q u a l i t é
transférables. Le taux de grossesses cliniques
par transfert a été de 32,4 % après transfert
d’un embryon, et 47,1 % après transfert de
deux embryons, cette différence n’étant pas
significative. On a observé 11 accouchements
gémellaires en cas de transfert double, et une
seule paire de jumeaux monozygotes en cas
de transfert unique. Le taux cumulatif de
grossesses après transfert des embryons frais
et congelés a été de 47,3 % en cas de
transfert unique, et de 47,3 % en cas de
transfert double. On peut donc ne transférer
qu’un embryon de bonne qualité pour éviter
les grossesses gémellaires, sans baisser
significativement les résultats. Ce type de
transfert unique est surtout intéressant chez
les couples qui ont déjà des enfants et
souhaitent éviter les grossesses multiples [59].
¶ Vaut-il mieux transférer à j2
ou j3 ?
Certains plaident pour le transfert à j3, car
cela permet une meilleure sélection des
embryons viables et de meilleurs taux de
grossesse [18]. En fait, si on utilise une même
politique de transfert et que l’on transfère
des embryons de même qualité, les résultats
sont les mêmes [51].
¶ Le tranfert échoguidé permet de
meilleurs résultats
Une étude prospective a comparé 433
transferts échoguidés à 636 transferts sans
échographie. Les résultats furent meilleurs
en cas de transfert échoguidés avec un taux
de grossesses de 47 % contre 36 % en
l’absence d’échoguidage. Cet avantage se
retrouve aussi si le transfert est fait à j2 ou j3
(45,9 % versus 37,1 % à j2, et 42,3 % versus
27 % à j3). Le taux d’implantation fut aussi
amélioré : 23,3 % versus 15,8 % à j2, et 21,6 %
5
5-A-02
versus 15,7 % à j3. Il n’a pas été trouvé
d’amélioration pour les transferts à j5 [71]. Les
résultats de l’étude de Kojima [49] vont dans
le même sens.
¶ La FIV en cycles spontanés donne
de bons résultats avec moins de
complications
Cinquante deux femmes qui avaient des
cycles réguliers et dont le mari avait un
sperme normal ont bénéficié d’une FIV en
cycle spontané. Le taux cumulatif de
grossesses à quatre cycles était de 46 %, avec
un taux d’accouchement de 32 %. Cette
méthode évite les hyperstimulations, les
grossesses multiples, et peut être répétée sur
plusieurs cycles consécutifs. Elle est aussi
moins chère, mais pour obtenir de bons
résultats il faut proposer plusieurs cycles de
traitement [64].
« Intracytoplasmic
sperm injection »
¶ Les femmes des couples qui ont
besoin d’une ICSI pour procréer ont
des anomalies chromosomiques
Le caryotype de 3 208 patients (1 012 femmes
et 2 196 hommes) inclus dans un programme
d’ICSI ont été examinés. Des anomalies ont
été observées chez 6,1 % des hommes, ce qui
n’est pas surprenant, mais aussi chez 4,84 %
des femmes. Toutes les femmes qui avaient
des anomalies des chromosomes sexuels
avaient des mosaïques. Les anomalies
observées étaient des translocations
réciproques (0,69 %), des translocations
Robertsoniennes (0,69 %), des inversions
(2,77 %). Les femmes qui avaient ces
anomalies étaient en couple avec un homme
qui n’avait pas de cause évidente
d’infertilité. Il faut donc penser à rechercher
ces anomalies en cas d’échec d’ICSI, surtout
s’il n’y a pas d’anomalies évidentes
expliquant l’infertilité [33].
¶ pour azoospermie obstructive avec du
Les sujets porteurs d’un
syndrome de Klinefelter peuvent
avoir des enfants grâce à l’ICSI
Le syndrome de Klinefelter est fréquent (un
garçon sur 600), c’est une cause bien connue
d’azoospermie. Il se présente soit comme
une mosaïque (47, XXY/46, XY) soit comme
une forme complète (47, XXY). La chance de
trouver des spermatozoïdes dans le testicule
ou l’éjaculât est faible dans les mosaïques, et
encore plus dans les formes complètes.
Cependant, des grossesses ont été publiées
après fécondation spontanée chez des sujets
mosaïques et par ICSI, avec des
spermatozoïdes frais éjaculés ou testiculaires
chez des sujets mosaïques ou non depuis
1997 [9] . Chez les sujets Klinefelter sans
mosaïques, les spermatozoïdes éjaculés sont
souvent immobiles et non fécondants. Un
prélèvement testiculaire est possible.
Friedler [31] présente 12 cas de Klinefelter non
6
Actualités en procréation médicale assistée
mosaïques d’âge moyen 28 ans dont le taux
de FSH moyen était de 38,3 ± 11,4 mIU/mL :
deux seulement avaient des spermatozoïdes
dans l’éjaculât (il faut les rechercher par une
technique spéciale [74] ; cinq sur 12 avaient
des spermatozoïdes dans le testicule (42 %) ;
le taux de clivage a été de 98 % après
injection, le taux de transfert de 33 % ; cinq
grossesses ont été obtenues dont une fausse
couche, deux grossesses uniques, et deux
grossesses gémellaires. La fausse couche et
une grossesse gémellaire ont été obtenues
avec des spermatozoïdes congelés, les autres
avec des spermatozoïdes frais. Les résultats
entre spermatozoïdes frais et congelés sont
comparables. Un des enfants était atteint du
syndrome de Klinefelter [75]. La transmission
de l’anomalie chromosomique est donc
possible. La revue de la littérature faite par
l’auteur qui a recensé 15 enfants nés après
ICSI de père Klinefelter ne retrouve que ce
seul cas. Un diagnostic préimplantatoire
(DPI) peut être proposé aux couples pour
l’éviter. On peut donc proposer aux patients
ayant un syndrome de Klinefelter une ICSI
soit avec des spermatozoïdes mobiles de
l’éjaculât s’il y en a, soit avec des
spermatozoïdes testiculaires frais ou
congelés. Il faut les prévenir du risque de
transmission. Ces possibilités de procréation
doivent aussi être données aux couples qui
ont une amniocentèse pour âge maternel, et
chez qui on découvre par hasard un fœtus
XXY. Actuellement, 50 % des grossesses dont
le fœtus est Klinefelter sont interrompues,
même si l’échographie est normale [69] .
Sommes-nous cohérents ?
¶ Les spermatozoïdes utilisés pour
injecter les ovocytes en ICSI ont
souvent des anomalies
chromosomiques de nombre
En injectant des spermatozoïdes de sujets
infertiles dans les ovocytes lors de l’ICSI, on
craint de transmettre des anomalies
chromosomiques. Pour étudier ce risque,
Macas [56] a utilisé la technique d’hybridation
in situ avec des sondes spécifiques pour les
chromosomes X, Y et 18, pour étudier les
pronucleus (3PN) obtenus après 163 ICSI :
cinq anomalies chromosomiques furent
découvertes dans des spermatozoïdes
fécondants, soit 7,4 %. Par comparaison,
dans le groupe de FIV qui servait de
contrôle, on n’a retrouvé que deux disomies
soit 1,5 %. Ce travail apporte la preuve qu’il
y a une augmentation des anomalies du
n o m b re d e s c h ro m o s o m e s d a n s l e s
spermatozoïdes qui fécondent les ovocytes
en ICSI, mais on savait que la fréquence
d’anomalies chromosomiques augmente
avec l’altération de la spermatogenèse.
¶ Azoospermie non obstructive
En ICSI, les embryons issus de la
fécondation par des spermatozoïdes prélevés
sur des sujets ayant une azoospermie non
obstructive progressent plus lentement et
plus rarement vers le stade blastocyste, et
Gynécologie
s’implantent également plus difficilement.
Les résultats observés après ICSI avec du
sperme éjaculé (347 cas), épididymaire
(22 cas), testiculaire avec azoospermie
obstructive (18 cas), et avec azoospermie non
obstructive (31 cas), ont été comparés. Le
taux de fécondation et d’évolution vers le
stade blastocyste a été plus bas dans le
groupe des azoospermies non obstructives.
Dans 93 % des ICSI faites avec du sperme
éjaculé, les blastocystes étaient transférés à
j5, alors que ce taux n’était que de 62 % dans
les azoospermies non obstructives.
Cependant, le taux de grossesses cliniques a
été le même dans les deux groupes, à la
différence que le taux de grossesses
multiples était plus bas dans le groupe des
azoospermies non obstructives [6].
¶ Y a-t-il moins de succès en ICSI si
les hommes oligozoospermiques sont
porteurs d’une microdélétion de l’Y ?
On trouve une microdélétion de l’Y chez 1 %
des sujets oligozoospermiques, et chez 29 %
des sujets azoospermiques. La majorité de
ces délétions se trouve sur la région AZFc.
Ces sujets peuvent avoir des enfants par
ICSI, mais le taux de succès n’est pas connu.
Les auteurs ont donc comparé les taux de
succès de 19 cycles d’ICSI chez des sujets
porteurs de la délétion, à 239 ICSI avec
sperme éjaculé de sujets non porteurs de la
délétion. Le taux de fécondation est plus bas
chez les sujets porteurs de la délétion (55 %
versus 71 %). La qualité de l’embryon est
également significativement plus basse, mais
les taux d’implantation, de grossesses et
d’enfants vivants ne sont pas différents. Ce
sont donc les taux de fécondation et la
qualité embryonnaire qui diffèrent chez les
sujets porteurs de la délétion. L’important
est que les enfants nés soient normaux [85].
¶ En cas d’ICSI pour azoospermie
obstructive, les résultats sont aussi
bons, que l’on utilise du sperme
épididymaire frais ou congelé.
Cent un couples ont bénéficié d’une ICSI
sperme prélevé au niveau de l’épididyme.
Les résultats ont été comparés avec les
couples qui ont eu des ICSI avec le sperme
prélevé le même jour, mais utilisé frais ou
après congélation. Le taux de fécondation
des ovocytes injectés fut identique (58,4
versus 62 %). Il en fut de même pour la
qualité des embryons. Le taux de grossesses
cliniques (31 % versus 36 %) ne fut pas
significativement différent. Toutes furent
uniques, sauf une. Il semble donc que les
spermatozoïdes mobiles prélevés au niveau
de l’épididyme et cryocongelés donnent
d’aussi bon résultats que le sperme frais
dans les azoospermies obstructives [19].
¶ L’ ICSI ne doit pas être la
technique à utiliser pour tous les
couples qui ont besoin d’une FIV
Étant donné les taux importants de
fécondation en ICSI, on peut se demander
Gynécologie
s’il ne serait pas plus efficace de faire une
injection intracytoplasmique pour toutes les
tentatives de FIV, même si le sperme est
normal. Plusieurs arguments ne plaident pas
en faveur de cette solution :
– il n’y a pas de preuves de niveau I pour
démontrer que le taux de fécondation et de
développement embryonnaire est plus élevé
après ICSI qu’après FIV lorsque le sperme
est normal ;
– l’ICSI est associé à un taux de formation
des blastocystes et de développement
embryonnaire plus bas que la FIV même si
le sperme est normal, du fait semble-t-il de
la technique elle-même qui physiquement
traumatise l’ovocyte ;
– nous ignorons l’effet sur le long terme de
cette technique sur l’enfant, même si les
anomalies observées ont été mises sur le
compte de la mauvaise qualité du gamète
mâle. Des études chez la souris ont montré
l’apparition d’anomalies dues à la technique
elle-même ;
– l’ICSI est une technique plus coûteuse que
la FIV classique, ce qui pour le même budget
permettrait à moins de couples de bénéficier
d’une FIV.
Pour toutes ces raisons, il semble légitime
de ne pratiquer l’ICSI que dans les cas où, le
sperme étant altéré, on ne pense pas pouvoir
obtenir de résultats corrects en FIV [66].
Le bilan FIVNAT 1999 montre cependant
que le pourcentage d’accouchements est
significativement plus élevé en ICSI (79,7 %)
qu’en FIV (76,8 %), ce qui est peu en faveur
d’un effet significatif délétère (traumatique)
de l’ICSI sur l’ovocyte. Pourtant, les taux de
blastocystes in vitro sont significativement
plus bas.
Prise en charge
des couples
sérodifférents
¶ L’homme est séropositif
Depuis 1986, plus de 500 couples se sont
présentés dans les Centres d’étude et de
conservation des œufs et du sperme humain
(CECOS) avec une demande d’IAD, au motif
de la séropositivité de l’homme. Or ces
hommes ne sont pas stériles. Deux solutions
sont possibles pour ces couples : les IAC ou
l’ICSI.
Les IAC avec préparation du sperme pour
minimiser le risque de contamination ont été
proposées depuis 1992 par Semprini [77, 78]
puis Marina [57] . L’arrêté ministériel du
12 janvier 1999 faisant état des bonnes
pratiques cliniques et biologiques en AMP
autorise en France la prise en charge des
couples sérodifférents dans le cadre d’un
protocole. Cette prise en charge s’adresse à
des hommes dont l’état immunovirologique
est satisfaisant : taux de CD4 supérieur ou
égal à 350/mm3, charge virale plasmatique
Actualités en procréation médicale assistée
indétectable ou inférieure à 3 000 copies/mL,
absence d’infection opportuniste. La
toxicomanie active est un critère d’exclusion
du protocole. Le sperme doit être de qualité
suffisante pour permettre la migration sur
gradient de densité, la migration ascendante
et la congélation (fig 2). On n’autorisait les
IAC avec le sperme congelé que si quatre
prélèvements de sperme étaient négatifs ou
inférieurs à 400 copies d’acide ribonucléique
(ARN) du virus de l’immunodéficience
humaine (VIH)/mL en ce qui concerne la
détection de l’ARN et de l’acide
désoxyribonucléique (ADN) proviral dans la
fraction finale obtenue après migration
ascendante : 98 cycles d’IAC ont été réalisés
et 18 grossesses obtenues (19 % par cycles).
Les femmes et les enfants nés sont restés
séronégatifs [24]. Ces résultats rejoignent ceux
des autres équipes européennes [35, 57, 78], et la
prise en charge de ces couples est autorisée
par l’arrêté du 10 mai 2001.
L’ICSI utilisant du sperme congelé
préalablement testé sur le plan virologique
sur le liquide séminal et la fraction
spermatique est une autre solution. Bien que
plus lourde que les IAC, cette technique
limite le risque de transmission en n’utilisant
qu’un seul spermatozoïde par ovule
fécondé, et par le fait qu’aucune fraction
spermatique n’entre en contact avec les voies
génitales féminines puisque seuls les
embryons issus de la fécondation sont remis
dans l’utérus. De plus, on peut espérer 25 %
de grossesses par ponction, et environ 20 %
d’accouchements par cycle de traitement.
Enfin, on peut prendre en charge des
patients dont le sperme est médiocre, bien
qu’il faille pour le contrôle viral 10
× 106 spermatozoïdes au test de migration
survie. Cela suppose aussi une fermeture
totale du laboratoire à toute autre activité
d ’ A M P, p o u r é v i t e r l e s r i s q u e s d e
contamination des couples séronégatifs.
Dans le protocole du CECOS Cochin [37], la
fraction séminale était validée par l’absence
de détection virale (< 20 copies/mL), la
fraction spermatique par l’absence de
détection de l’ARN viral et de l’ADN
proviral par PCR : 97 ponctions ont été
5-A-02
2 Préparation du sperme
pour insémination artificielle
avec sperme du conjoint
(IAC) chez un sujet
VIH+ [24].
réalisées, 34 grossesses (35 % par cycles) ont
été obtenues dont cinq gémellaires,
30 enfants sont nés. La sérologie de la mère
et de l’enfant étaient négatives 6 mois après
l’accouchement. L’ICSI est recommandée si
la charge de l’ARN VIH dans le plasma est
entre 1 000 et 10 000 copies/mL [14].
¶ La femme est séropositive
L’AMP peut être envisagée pour réduire le
risque de contamination du conjoint par la
pratique d’IAC, soit pour prendre en charge
une infertilité du couple (FIV ou ICSI).
Puisque le sperme est issu d’un homme non
infecté, il n’est pas nécessaire de faire de
re c h e rc h e p a r t i c u l i è re . L e s c r i t è re s
immunovirologiques sont les mêmes que
pour l’homme : CD4 > 200/mm3, charge
virale indétectable ou < 3 000 copies/mL. En
revanche, le liquide de ponction folliculaire
sera traité comme un prélèvement à risque
viral. La question est celle de la sélection
des couples et de l’information sur les
risques de contamination du fœtus et ceux
induits par les traitements pendant la
grossesse. La décision ne peut donc se
prendre qu’en liaison avec l’équipe
obstétricale et pédiatrique.
¶ Couples sérodifférents pour le
virus de l’hépatite C
Les critères médicaux de la prise en charge
sont laissés à l’appréciation de l’équipe
pluridisciplinaire. Le sperme de l’homme
infecté ou le liquide folliculaire de la femme
infectée seront préparés au laboratoire en
circuit de risque viral. En effet, on retrouve
l’ARN du virus de l’hépatite C (VHC) dans
80 % des liquides folliculaires recueillis [26],
et dans 12 % des plasma séminaux [52]. Si
l’homme est infecté par le VHC, la recherche
de l’ARN dans le plasma séminal
conditionne la procédure à suivre :
– négative, l’AMP est permise ;
– positive, l’acte d’AMP ne peut être réalisé
que si la fraction finale ou intermédiaire
obtenue lors des gradients de densité est
négative. Si la fraction intermédiaire est
7
5-A-02
positive, l’étude de la fraction finale est
obligatoire, et en cas de positivité de cette
dernière, l’AMP ne peut être réalisée ;
– si c’est la femme qui est porteuse du virus
de l’hépatite C, les modalités de suivi de
l’enfant à la naissance seront déterminées
par les équipes pédiatriques.
Dans le cas de l’hépatite B, si la femme est
virémique, le couple doit être averti de la
nécessité de la sérovaccination à la
naissance.
Don de gamètes
¶ Faut-il exclure les sujets porteurs
du cytomégalovirus (CMV) du don de
sperme ?
La Société anglaise d’andrologie [ 1 2 ] a
récemment recommandé d’exclure les
hommes CMV positifs du don de sperme,
pour prévenir les infections fœtales à CMV.
Cette recommandation est basée sur les
résultats d’une étude montrant un taux élevé
de nouveau-nés infectés par le CMV chez
des femmes présentant une séropositivité à
CMV avant la grossesse, et sur le fait que le
virus peut être trouvé chez des sujets dont
la sérologie CMV est positive. Certes, des
femmes CMV positives peuvent infecter leur
fœtus avec leur propre CMV qui peut être
réactivé, ou à cause d’une réinfestation
transmise par un partenaire sexuel, mais
aussi par un simple contact avec un enfant
infecté. Cette attitude est discutée par
l’équipe Belge d’Y Englert [53] et par les
CECOS [10] . Les CECOS ont étudié les
spermes cryoconservés de 231 donneurs
dans 16 centres répartis sur le territoire,
635 éjaculâts ont été testés. Le virus a été
isolé par culture dans six cas sur 635, soit
0,94 % des éjaculâts et 2,1 % des donneurs
recrutés. Trois donneurs étaient positifs en
immunoglobuline (Ig)M, et une
séroconversion en cours de don a été
observée. Sur le plan quantitatif, le nombre
de copies virales en PCR témoigne d’un titre
très faible d’excrétion virale dans le sperme,
à l’exception d’un cas. Ces résultats
confirment l’intérêt des dispositions en
vigueur concernant la répétition des
diagnostics sérologiques à 6 mois et
l’éviction des donneurs IgM positifs. Cette
simple mesure élimine d’après cette étude
quatre des huit donneurs potentiellement à
risque de cette étude, ou cinq des six
éjaculâts dépistés. Le risque pour un homme
CMV positif en IgG mais négatif en IgM de
transmettre le virus paraît faible (< 1 %), et
sans doute pas supérieur à ce qui se passe
en reproduction naturelle, où la prévalence
des anticorps anti-CMV à l’âge de la
procréation dans les pays développés est de
l’ordre de 50 % seulement. Éliminer les
donneurs séropositifs laisserait penser qu’en
reproduction naturelle la moitié de la
population prend des risques, et qu’on ne
peut avoir recours à l’ IAD à Taïwan ou
100 % de la population est CMV positive, ce
qui serait absurde.
8
Actualités en procréation médicale assistée
Complications de l’AMP
¶ L’administration d’albumine en
intraveineux n’est pas efficace pour
diminuer le risque d’hyper-
stimulation en FIV
Dans un groupe de 87 femmes inscrites dans
un programme de FIV, 47 ont reçu de
l’albumine en intraveineuse le jour de la
ponction, et 41 du sérum physiologique. Il
s’agissait d’un essai contrôlé en double
aveugle. Quatre femmes dans le groupe
albumine ont eu une hyperstimulation
sévère et six une hyperstimulation modérée,
alors que dans le groupe contrôle il n’y eut
qu’une seule hyperstimulation sévère et cinq
modérées. Cette différence n’est pas
significative : 30 % des patientes furent
enceintes dans le groupe traité, et 39 % dans
le groupe témoin. Compte tenu des risques
d’utilisation de l’albumine (nausée,
vomissements, fièvre, réaction allergique,
risques de contamination par les virus ou
les prions) et de son absence d’efficacité, les
auteurs recommandent de ne pas l’utiliser
dans la prévention des hyperstimulations [7].
¶ Prévention des hyperstimulations
par une stragégie de « roue libre » ou
« coasting » modifiée
Chez des patientes à risque d’hyperstimu-
lation, un protocole de « roue libre » modifié
par l’utilisation des ultrasons a été proposé.
La concentration en œstradiol était mesurée
uniquement chez les femmes qui avaient
plus de 20 follicules visibles aux ultrasons.
Si l’œstradiolémie était inférieure à
3 000 pmol/L, les doses de gonadotrophines
étaient maintenues. Si l’œstradiolémie était
à 3 000 pmol/L mais inférieure à
13 200 pmol/L, et que 25 % des follicules
avaient un diamètre de 13 mm, les doses de
gonadotrophines étaient réduites de moitié.
Si l’œstradiolémie était à 13 200 pmol/L et
que 25 % des follicules avaient un diamètre
de 15 mm, les patientes étaient laissées sans
traitement. Dans ce dernier groupe hCG,
10 000 UI était administrées quand il n’y
avait que trois follicules d’un diamètre de
18 mm et une œstradiolémie inférieure à
10 000 pmol/L. Cette politique a été
appliquée à 580 cycles de FIV. L’œstradio-
lémie ne fut mesurée que sur 24 % des
cycles. Dans 50 cycles, les gonadotrophines
furent stoppées. Une hyperstimulation
sévère fut observée chez une seule patiente
(0,2 %) et une modérée chez trois (0,7 %). Le
taux de grossesses par cycle pour lesquelles
les gonadotrophines furent diminuées ou
stoppées fut respectivement de 39,6 et 40 %
par cycle, avec un taux d’implantation
respectivement de 30,7 et 25,6 %. Cette
stratégie de la « roue libre » semble donc
efficace, sans iatrogénicité et peu coûteuse [2].
Gynécologie
Grossesses PMA
¶ La mesure de clarté nucale chez
les jumeaux naturels ou après PMA
est un bon marqueur d’anomalies
chromosomiques
Quatre-vingt-trois paires de jumeaux conçus
naturellement et 83 paires issues d’AMP
eurent une échographie avec mesure de la
clarté nucale et étude de la chorionicité :
16 fœtus (4,6 %) eurent une mesure de la
clarté nucale anormale, cinq d’entre eux
avaient une aneuploïdie chromosomique et
le grossesse fut interrompue, cinq autres
grossesses furent interrompues en raison
d’anomalies chromosomiques de structure.
Il n’a pas été trouvé d’anomalies
chromosomiques après la naissance.
Cependant, bien qu’il n’y ait pas eu de
différence d’âge entre les deux groupes, les
auteurs ont trouvé dans le groupe AMP plus
de tests positifs (7 versus 2 %). La mesure
de la nuque épaisse reste donc valable chez
les jumeaux issus d’AMP ou pas [60].
¶ Révélation de la conception par
IAD à l’enfant
On sait que la Suède a été le premier état à
légiférer sur l’IAD et à autoriser la révélation
de l’identité du père biologique à l’enfant
quand il atteint l’âge de 18 ans. L’Autriche a
adopté une loi identique en 1992, ainsi que
l’état de Victoria en Australie en 1995. En
Norvège et en France, le don de sperme est
strictement anonyme, et en Angleterre la loi
de 1990 autorise un registre national géré
par l’Human Fertilization and Embryology
A u t h o r i t y, m a i s d e s d o n n é e s n o n
identifiantes seulement peuvent être
données à l’enfant. Aux États-Unis et en
Espagne, l’anonymat ne peut être levé que
si c’est vital pour l’enfant. Que font en
réalité les couples vis-à-vis de ce secret ?
Gottlieb [36] a étudié ce qui s’est passé chez
194 couples suédois ayant eu un ou des
enfants par IAD : 11 % seulement des
parents avaient parlé de l’IAD à leurs
enfants. Il semble que le nombre de parents
qui en parlent soit en augmentation, car le
taux est passé de 6 % dans la période 1983-
1986 à 18 % dans la période 1987-1990 ; 52 %
des parents ont l’intention d’en parler. Ces
chiffres rejoignent ceux de Brewaeys [11] qui,
sur 12 études concernant ce sujet publiées
entre 1980 et 1995, montre que le taux de
parents qui informent leurs enfants varie de
1 à 20 %. Cela montre que la loi ne modifie
pas facilement l’attitude des citoyens.
Dans les couples de lesbiennes, la majorité
des femmes préfèrent que le donneur reste
anonyme, c’est aussi l’avis de 54 % des
enfants âgés de 7 à 17 ans. Parmi ceux qui
veulent des renseignements sur le donneur,
la majorité veulent connaître son identité et
ne se contente pas de données non
identifiantes [86].
Reste d’ailleurs à savoir ce qui est dit. Pour
le savoir, Turner [84] a interrogé par courrier
Gynécologie
électronique et poste 16 adultes (13 filles et
trois garçons âgés de 26 à 55 ans nés après
IAD en Angleterre, aux États-Unis, au
Canada et en Australie). Les personnes
interrogées ont déclaré être en porte-à-faux
vis-à-vis de la famille, avoir une vision
négative de sa différence, ressentir une
frustration du fait du manque de continuité
biologique et de l’impossibilité de connaître
le père biologique. Ces personnes ont
déclaré avoir besoin de parler avec
quelqu’un capable de les comprendre. Cette
étude est sûrement un biais de recrutement
des personnes en difficultés qui ont voulu
s’exprimer par courrier ou questionnaire. Il
est possible aussi que le ressenti soit variable
selon les cultures. Néanmoins, cette étude
montre que la révélation du secret n’est pas
simple, et que ces jeunes adultes ont besoin
d’aide psychologique comme les enfants
adoptés. Daniels [23] suggère de bien situer
l’enfant IAD dans l’histoire familiale, en
faisant du donneur non pas le géniteur mais
celui par lequel l’histoire familiale a pu se
réaliser. Il est en effet important de
différencier le donneur comme géniteur et le
père affectif et nourricier, seul homme de la
famille. Le donneur n’est pas celui qui a
permis à la femme d’être enceinte, mais celui
qui a permis de créer une famille avec un
passé, un présent, et un futur. C’est dans cet
esprit qu’il faut aider les couples à réfléchir
avant de débuter le traitement.
¶ Devenir obstétrical des grossesses
de femmes traitées pour OPK
On sait que les femmes porteuses d’un OPK
ont une hyperinsulinorésistance. On pourrait
donc penser que ces patientes enceintes sont à
haut risque de diabète gestationnel et de
prééclampsie : 99 femmes enceintes porteuses
d’un OPK ont été comparées à une population
témoin. L’index de masse corporelle [25, 48] était
supérieur à celui de la population témoin [16].
Cet index est prédictif de diabète
gestationnel plus que le fait d’avoir un OPK.
On n’a pas observé pour les grossesses
uniques de différence entre le taux de
prééclampsie ou d’accouchements
prématurés [63].
¶ Les grossesses de femmes qui ont
eu des fausses couches à répétition
sont à haut risque
Cent soixante-deux grossesses de plus de
24 semaines survenues chez des femmes
ayant eu des fausses couches à répétition
ont été suivies et comparées à une
population de contrôle. Les auteurs ont
observé un taux plus élevé d’accouchements
prématurés (13 % versus 3,9 %), de retard de
croissance intra-utérin (13 % versus 2,1 %),
de mort périnatale (2,5 % versus 1 %). Le
taux de césarienne a également été plus
important (36 % au lieu de 16,7 %). Le sex-
ratio était inchangé. Il n’a pas été observé
d’augmentation de l’incidence du diabète
gestationnel ou d’hypertension. Les femmes
qui sont enceintes après des fausses couches
Actualités en procréation médicale assistée
à répétition doivent être surveillées
attentivement, car ces grossesses sont à haut
risque [42].
¶ La cohabitation prolongée
protège-t-elle contre l’hypertension
gravidique ?
L’augmentation du taux de toxémies
gravidiques chez les femmes enceintes après
un changement de partenaire a déjà été
signalée par Robillard [73] et confirmée par
certaines études en IAD [39, 80] mais pas par
celles des CECOS [50]. Dans le travail de Hall,
on a comparé le taux de toxémies gravidiques
observées lors des grossesses obtenues par
FIV (218), IAD (45) ou IAC (173). Il n’a pas
été observé de différences entre ces groupes,
et l’insémination avec le sperme du mari n’a
pas été associée à une baisse des
hypertensions gravidiques, pas plus que
l’IAD à une augmentation des toxémies.
L’hypothèse qui voudrait que l’hypertension
gravidique puisse être un problème de
primipaternité plus que de primiparité et que
la cohabitation prolongée crée une tolérance
immunitaire vis-à-vis de la grossesse issue de
ce partenaire habituel, ne trouve pas
d’arguments dans ce travail [38].
¶ Enfin, une étude en population de
tous les enfants nés après FIV ou
ICSI en Suède
En Suède, de 1982 à 1997, 9111 enfants sont
nés après FIV ou ICSI. Cette population
(1,5 % des enfants) a été comparée à la
population générale des enfants nés dans le
pays pendant cette période, soit
1 690 577 enfants. Il s’agit des grossesses de
plus de 28 semaines d’aménorrhée (SA) et
les interruptions médicales de grossesses
pour malformations ne sont pas étudiées
dans les deux groupes. Il y a un excès de
malformations chez les enfants conçus en
AMP (odds ratio [OR] = 1,47), mais cet excès
disparaît si on prend en considération
l’année de naissance, l’âge de la mère, la
parité. On observe cependant un excès de
malformations du tube neural (risque relatif
[RR] = 2,9), d’atrésies du tube digestif
(RR = 3,5), d’omphalocèles (RR = 3,3). Cet
excès, de même que celui de l’augmentation
des jumeaux monozygotes, est peut-être à
mettre sur le compte de la technique de FIV.
En ICSI, il y a un excès d’hypospadias
(RR = 1,5) qui est peut-être à rapprocher des
problèmes de stérilité du père. Ce risque a
déjà été signalé par Wennerholm [89] et le
FIVNAT 97 [29].
Quoi qu’il en soit, si on tient compte de tous
les facteurs, le risque de malformations
après FIV ou ICSI reste faible (OR = 1,1) [28].
¶ Les grossesses issues de couples
ayant une infertilité inexpliquée sont
des grossesses à haut risque
Quatre cent quatre-vingt-dix-huit femmes
enceintes après une infertilité inexpliquée
furent comparées a une population générale
5-A-02
de femmes ayant conçu naturellement et
ayant une grossesse unique. Les femmes
ayant une infertilité inexpliquée ont reçu du
Clomidt (39 %), une induction de l’ovulation
et des inséminations intra-utérines (11 %) ou
une FIV (50 %). L’âge des femmes infertiles
était plus élevé (30,8 ans contre 27,9), et elles
étaient plus souvent primipares (59 versus
40 %). Après avoir ajusté les groupes en
fonction de l’âge et de la parité pour les
grossesses uniques, les femmes infertiles
eurent plus de prééclampsie (5 % versus 2 %),
d’hématomes rétroplacentaires (2 % versus
0,7 %), de prématurés (11 versus 6 %) et de
césariennes (26 % versus 14 %). La morbidité
et la mortalité périnatales ne sont cependant
pas différentes [67].
¶ L’Europe de l’AMP n’est pas
encore faite !
L’ESHRE a mis sur pied un registre
européen des méthodes d’assistance à la
procréation, et a publié les résultats de
l’année 1998. Les chiffres portent sur
18 pays, 521 centres, 232 443 cycles de
traitement dont 103 919 FIV, 89 192 ICSI,
34 036 transferts d’embryons congelés et
4 6 2 9 d o n s d ’ o v o c y t e s . C e s c h iff re s
correspondent à 3,2 cycles de traitement
pour 1 000 femmes de 15 à 49 ans. Ces
chiffres globaux masquent des pratiques et
des résultats fort différents selon les pays :
– les transferts de un, deux, trois ou quatre
embryons et plus sont respectivement de
11,5-37,2-42 et 9,4 montrant que dans
beaucoup de pays on transfère plus de deux
embryons. Le taux de transfert de plus de
trois embryons varie de 4,4 à 58,8 %, et celui
supérieur à quatre embryons de 0 à 57,7 % !
En France, le nombre moyen d’embryons
transférés en FIV en 1998 était de 2,42 et en
ICSI de 2,46 ;
– en FIV, le taux de grossesses cliniques par
transfert est en moyenne de 27 %, mais varie
de 21 à 44 % selon les pays ;
– en ICSI, le taux moyen de grossesses par
transfert est de 26,8 %, mais varie de 18,2 à
46,4 % ;
– après transfert d’embryons congelés, le
taux moyen de grossesses cliniques est de
14,9 %, avec des variations de 2,5 à 22,5 % ;
– après FIV et ICSI, le taux de grossesses
uniques est de 73,7 %, gémellaires 23,9 %,
triples 2,3 % et supérieures à trois de 0,1 %.
Le taux de grossesses multiples est en
moyenne de 26,3 % mais le taux de
grossesses triples varie de 0,2 à 5,3 %.
Si ces résultats sont meilleurs que ceux de
1997 en termes de taux de succès et aussi en
ce qui concerne la diminution du taux de
grossesses multiples, il reste bien des
progrès à faire pour harmoniser les
pratiques et simplement diminuer le taux
d’embryons à transférer. Il faut suivre
l’exemple de la Suède dont les transferts de
deux embryons au plus sont à 95 %, ce qui a
fait pratiquement disparaître les grossesses
triples et au-delà (0,2 %) [65].
9
5-A-02
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