Вы находитесь на странице: 1из 161

Министерство Здравоохранения Республики Молдова

Государственный Университет Медицины и Фармации


„Николае Тестемицану”

Методические указания
для студентов

Генетика человека

____________________________________________________

Кишинев, 2020
Утверждено Центральной Методической Комиссией ГУМФ „Николае Тестемицану”

Авторы:
Светлана Капчеля
Людмила Перчуляк
Игор Чемортан

Консультант:
Наталья Кердиваренко

Medicina, 2020
С. Капчеля, Л. Перчуляк, И. Чемортан, 2020

2
ОГЛАВЛЕНИЕ

1. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ АППАРАТ КЛЕТКИ ЧЕЛОВЕКА .......................................................... 4


2. ХРОМОСОМЫ ЧЕЛОВЕКА ................................................................................................. 11
3. ПОЛОВЫЕ ХРОМОСОМЫ ................................................................................................... 25
4. ХРОМОСОМНЫЕ АНОМАЛИИ .......................................................................................... 32
5. ПЕРЕДАЧА НАСЛЕДСТВЕННОЙ ИНФОРМАЦИИ ........................................................ 47
ИТОГОВАЯ РАБОТА Nr 1 ........................................................................................................ 58
6. ГЕНЫ ЧЕЛОВЕКА ................................................................................................................. 59
ПРОФИЛИ ГЕНОВ ..................................................................................................................... 63
7. ГЕННЫЕ МУТАЦИИ ............................................................................................................. 81
8. МЕТОДЫ АНАЛИЗА ГЕНОВ ............................................................................................... 91
9. НАСЛЕДОВАНИЕ МОНОГЕННЫХ ПРИЗНАКОВ (часть I).......................................... 100
10. НАСЛЕДОВАНИЕ МОНОГЕННЫХ ПРИЗНАКОВ (часть II) ...................................... 109
11. НАСЛЕДОВАНИЕ ПОЛИГЕННЫХ (МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫХ) ПРИЗНАКОВ114
ИТОГОВАЯ РАБОТА Nr 2 ...................................................................................................... 115
12. ИЗУЧЕНИЕ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ПРИЗНАКОВ ......................................................... 116
13. ГЕНЕАЛОГИЧЕСКОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ МОНОГЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ .................. 125
14.1. ГЕНЕТИКА РАЗВИТИЯ. ................................................................................................ 138
14.2 ГЕНЕТИКА ПОЛА ........................................................................................................... 141
14.3 ИММУНОГЕНЕТИКА ..................................................................................................... 143
14.4 ГЕНЕТИКА РАКА ............................................................................................................ 146
ИТОГОВАЯ РАБОТА Nr 3 ...................................................................................................... 149
15. МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ ................................................. 150
ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ГРУПП ГЕНЕТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ ................... 156
РЕКОМЕНДОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА ................................................................................ 157
АТТЕСТАЦИЯ СТУДЕНТОВ и требования к проекту ........................................................ 158
ВОПРОСЫ ДЛЯ ЭКЗАМЕНА ПО ГЕНЕТИКЕ ЧЕЛОВЕКА .............................................. 159
ПРИЛОЖЕНИЕ ......................................................................................................................... 160

3
1. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ АППАРАТ КЛЕТКИ ЧЕЛОВЕКА

Совокупность компонентов клетки человека, обеспечивающих хранение, передачу и


реализацию генетической информации, составляет ее генетический аппарат.
Хранение генетической информации осуществляют следующие структуры клетки:
- ядерная ДНК - 46 линейных молекул ДНК, упакованных в форме хроматина или хромосом в
ядре;
- 50% материнского и 50% отцовского происхождения;
- содержит около 30 000 пар кодирующих белки генов, локализованных в 23 парах
молекул ДНК (что составляет 25% ядерного генома);
- 22 пары аутосом (одинаковых у мужчин и женщин) и пара половых хромосом,
отличающихся у мужчин и женщин (XY и XX);
- соматические клетки имеют идентичный генетический материал;
- митохондриальная ДНК - от одной до нескольких сотен кольцевых молекул ДНК;
- 100% материнского происхождения;
- содержит 13 структурных генов;
- соматические клетки отличаются по количественному (в зависимости от
интенсивности клеточного метаболизма) и качественному (вследствие мутаций на
уровне митохондриальной ДНК) составу.
Ядерный генетический материал можно наблюдать в интерфазе (в виде хроматина),
когда он является активным и транскрибируется, и во время деления (в виде хромосом), когда
он неактивен, так как не может быть транскрибирован. Хромосомы могут быть
однохроматидными (до репликации) и двухроматидными (от момента репликации до
расщепления центромеры в анафазе митоза).
Передача генетической информации от клетки к клетке осуществляется во время
митоза. В аппарат передачи генетической информации входят следующие компоненты:
- реплисома – комплекс белков, обеспечивающих репликацию;
- белковые факторы, необходимые для репарации;
- центриоли, участвующие в образовании веретена деления и ответственные за точное и
равное распределение хромосом в митозе.
Реализация генетической информации, закодированной в структурных генах,
протекает в несколько этапов с участием:
- аппарата транскрипции – белковых факторов, распознающих ген-мишень и
обеспечивающих синтез мРНК;
- аппарата трансляции – рибосом, являющихся местом трансляции и синтеза полипептида;
молекул тРНК – переводчиков генетического кода; белковых факторов – регуляторов
трансляции и созревания белков.
Реализация генетической информации:
- на молекулярном уровне проявляется синтезом определенного белка,
- на клеточном уровне – функциями данного белка в клетке, образованием определенной
клеточной структуры/метаболической цепи/сигнального пути,
- на уровне организма – наличием определенного фенотипического признака (анатомической
структуры, свойства, специфической функции органа и др.).

***
Изменчивость это свойство живых организмов приобретать новые признаки,
отличные от признаков родителей. Наблюдаемая в живом мире изменчивость является
сложным и универсальным биологическим явлением, обусловленным как действием факторов
среды, так и наследственных факторов. Она проявляется в виде генетических, биохимических,

4
физиологических или морфологических различий между особями одной популяции, разными
популяциями.
Изменчивость имеет огромное значение в жизни организма, обеспечивая:
- генетический и фенотипический индивидуальный полиморфизм;
- разную чувствительность организмов к определенным факторам среды;
- появление некоторых патологических признаков;
- материальную основу эволюции человека.
Основным источником изменчивости являются мутации, генетические рекомбинации в
ходе образования гамет, оплодотворения, а также миграции индивидов из одной популяции в
другую и факторы среды. Индуцирующие изменчивость факторы среды делят на внешние
(физические, химические и биологические) и внутренние (промежуточные продукты
метаболизма, различные физиологические состояния).
В классификации изменчивости выделяют следующие типы:
- ненаследственная, или фенотипическая изменчивость, при которой генетический
материал не изменяется; к ней относятся:
o адаптивные модификации индивидов в пределах нормы реакции;
o контролируемые генетически возрастные онтогенетические изменения;
o ненаследственные нарушения, возникшие спонтанно под действием повреждающих
или тератогенных факторов среды; примером ненаследственных врожденных
изменений являются фенокопии;
- наследственная, или генотипическая, связанная с изменениями на уровне
генетического материала; к ней относятся:
o комбинативная изменчивость - результат генетической рекомбинации во время
мейоза (внутрихромосомной и межхромосомной) и в процессе оплодотворения
(геномной);
o мутационная изменчивость, характеризующаяся количественными и качественными
изменениями генетического материала, например:
- субституции, делеции, инсерции (вставки) нуклеотидов на генном уровне;
- структурные нарушения хромосом;
- численные нарушения хромосом (анеуплоидии, полиплоидии).
Мутации являются основным источником изменчивости. Процесс возникновения
мутации называется мутагенезом, а физические, химические или биологические факторы,
индуцирующие мутации, - мутагенами. В зависимости от места и уровня вовлеченного в
мутацию генетического материала различают три типа мутаций:
 генные мутации - происходят на уровне ДНК; при этом, они могут затрагивать как целый
ген, так и несколько или даже один нуклеотид; последние из-за своих малых размеров
также называют точечными;
 хромосомные мутации (аберрации) – нарушения в структуре хромосом, связанные с
утерей, удвоением, вставкой или перестановкой участков хромосомы;
 геномные мутации – изменения диплоидного числа хромосом (46), затрагивают как
одну-две пары хромосом (анеуплоидия), так и целые гаплоидные наборы (полиплоидия).
Иногда структурные хромосомные и геномные нарушения объединяют под общим
названием хромосомных мутаций.
Другая классификация мутаций основана на типе клетки, где возникла мутация.
Согласно ей мутации делят на соматические и генеративные. В первом случае, в результате
деления исходной мутантной клетки образуется мутантный клеточный клон, а во втором
случае – аномальные гаметы, которые после оплодотворения дадут начало организму, в
котором все клетки будут мутантными. Соматические мутации, образуя в организме
отдельные клоны мутантных клеток, могут быть причиной канцерогенеза или
преждевременного старения.

5
Мутации генов по происхождению делят на спонтанные и индуцированные.
Спонтанные мутации возникают под действием естественных факторов среды, точную
природу которых порой трудно выявить. Причиной спонтанных мутаций может быть
естественная радиация, представленная космическими лучами, постоянной радиоактивностью
земной коры и внутренним излучением. У человека они составляют до 1,5% от общего
количества зарегистрированных мутаций. Индуцированные мутации вызваны действием
известных факторов: физических (ионизирующей радиацией), химических (аналогов
азотистых оснований, алкилирующих соединений) и биологических (вирусов). Изменения
генетического материала влияют на жизненные свойства организмов, и, в зависимости от
последствий этого влияния , мутации делятся на: благоприятные, или положительные,
которые обеспечивают лучшую адаптацию организмов к условиям среды; отрицательные,
летальные и полулетальные, которые, приводя к различным патологическим состояниям,
часто несовместимыми с жизнью; нейтральные, которые не влияют на жизнеспособность, но
способствуют фенотипическому полиморфизму.

Вопросы для обсуждения:


1. Предмет изучения генетики человека.
2. Характеристика молекулярного, морфологического и клеточного субстрата
наследственности и изменчивости.
3. Источники генетической изменчивости и ее биологическая роль.
4. Фенотипическая изменчивость.
5. Рекомбинативная изменчивость: типы, механизмы и прикладное медицинское значение.
6. Классификация мутаций и их значение в норме и патологии человека.
7. Динамика ядерного генетического материала в разные фазы клеточного цикла
8. Роль обязательных и факультативных последовательностей генома человека.

1. Напишите определения следующих понятий:


✓ Генетика:

✓ Наследственность:

✓ Изменчивость:

✓ ДНК:

✓ Ген:

✓ Хромосома:

✓ Генетический аппарат:

✓ Генетический код:

✓ Репликация:

✓ Транскрипция:

✓ Трансляция:

6
✓ Нуклеотидная последовательность:

✓ п.н.

✓ Хроматин:

✓ Гетерохроматин:

✓ Эухроматин:

✓ Аутосомный гетерохроматин:

✓ Гетеросомный (половой) гетерохроматин:

✓ Мутации:

✓ Полиморфизм ДНК:

✓ Фенотипический полиморфизм:

✓ Благоприятные мутации:

✓ Летальные мутации:

✓ Полулетальные мутации:

✓ Мутации de novo:

✓ Фенокопии:

✓ Генокопии:

2. Дайте характеристику наследственности и изменчивости:


Наследственность Изменчивость
Определение
Молекулярный
субстрат
Морфологический
субстрат
Какие процессы
лежат в основе

Медицинская роль

7
3. Дайте краткую характеристику следующих генетических понятий:
Понятие Определение Особенности
Геном

Генотип

Гаплотип

Плазмотип

Фенотип

Генофонд

4. Заполните таблицу ”Сравнительная характеристика ядерного и


митохондриального геномов человека”:
Ядерный геном Митохондриальный геном
Характеристика
Размеры
Общее число молекул в
клетке
% кодирующей ДНК
Количество генов
Плотность генов
Наличие интронов
Повторяющаяся ДНК
Особенности передачи
потомству

5. Заполните таблицу “Особенности организации генетического материала в разные


периоды клеточного цикла”:
Число
Период клеточного Число молекул Уровень Генетическая
хромосом в
цикла ДНК в клетке упаковки ДНК активность
клетке
Период G1
Период S
Период G2
Профаза
Метафаза
Анафаза
Телофаза
Обоснуйте данные
изменения

8
6. Охарактеризуйте следующие понятия и найдите связь между природой и
фенотипическими последствиями данных явлений:
Источник Последствия
Мутационная
изменчивость
Комбинативная
изменчивость
Фенотипическая
изменчивость
Модификации

Фенокопии

Генокопии

Полиморфизм ДНК

7. Заполните таблицу „Классификация мутаций”:


Критерий Типы мутации Особенности
классификации
Количество
измененного
материала
Вовлеченный геном

Число мутантных
клеток

Причины

Фенотипические
последствия

Каковы отличительные особенности геномных мутаций?

Чем отличаются мутации митохондриальных генов?

Как передаются соматические мутации?

Каковы последствия полулетальных мутаций?

9
Конечные цели:
После изучения данной темы студент - будущий врач должен
знать:
- особенности организации генома человека;
- роль обязательных и факультативных последовательностей генома;
- общие механизмы хранения, передачи и реализации генетической информации на
молекулярном, клеточном и организменном уровнях;
- роль генов и хромосом в наследственности и изменчивости.
понимать:
- молекулярные и клеточные основы наследственности и изменчивости;
- роль генетики человека в медицине;
- значение теоретических генетических знаний для научного исследования
особенностей генома популяции Республики Молдова.
уметь:
- объяснять коллегам, семье теоретическое и практическое значение достижений
Проекта „Геном человека”;
- различать на цитологическом препарате периоды клеточного цикла в зависимости
от состояния хромосом;
- объяснять вариации количества, формы и активности генетического материала у
индивида в зависимости от типа ткани, периода онтогенеза.

10
2. ХРОМОСОМЫ ЧЕЛОВЕКА

Соматические клетки многоклеточного организма содержат диплоидный набор хромосом


и генетически идентичны. Каждая соматическая клетка человека имеет:
- 22 пары аутосом, одинаковых у обоих полов;
- 1 пару половых хромосом, которые отличаются у мужчин и женщин – XY или XX.
Таким образом, нормальный кариотип мужчины– 46,XY , а женщины - 46,XX.

Согласно общепринятой в настоящее время международной классификации хромосомы


человека делят на 7 групп (A, B, C, D, E, F, G). В основе данной классификации лежат
размеры =и морфология хромосом, центромерный индекс.

M – метацентрик
SM – субметацентрик
A – акроцентрик
ph – вторичная перетяжка на плече q
qh – вторичная перетяжка на плече q
s - сателит

Хромосомы классифицируются по величине:


- большие (группы A și B)
- средние (группы C, D și E16)
- маленькие (группы E17-18, F și G
Следует отметить, что хромосомы могут проявлять также индивидуальный
полиморфизм, обусловленный изменениями в структуре некодирующих участков, например
конститутивного гетерохроматина:

11
- вариации по величине центромеров;
- вариации по величине теломеров;
- вариации по наличию и размерам сателлитов;
- вариации по наличию и размерам вторичных перетяжек.
В силу разных причин кариотип клетки или организма может быть нарушен, имея
численные (анеуплоидии) или структурные (хромосомные делеции, дупликации,
транслокации, инверсии и др.) хромосомные аномалии. Фенотипические последствия
хромосомных аномалий зависят от типа вовлеченной в патологию хромосомы, типа
нарушения, периода онтогенеза, когда возникло данное нарушение. Чаще всего последствия
хромосомных аномалий могут быть репродуктивные нарушения, например:
- мужское и женское бесплодие;
- ранние спонтанные аборты;
- мертворождённые;
- новорожденные с серьезными врожденными аномалиями.
Хромосомные нарушения могут быть причиной умственного отставания и неоплазий.
Для изучения хромосом и выявления хромосомных нарушений используются
различные цитогенетические методы, например:
- метод анализа метафазных хромосом путем простой (рутинной) и
дифференциальной окраски;
- метод анализа прометафазных хромосом;
- метод анализа интерфазных хромосом путем гибридизации с флуоресцентными
зондами (FISH).
Вопросы для обсуждения:
1. Молекулярная организация хромосом.
2. Динамика хромосом в различные периоды клеточного цикла.
3. Классификация хромосом человека.
4. Нормальный и патологический кариотип человека.
5. Номенклатура хромосом.
6. Методы изучения хромосом.

1. Напишите определения следующих понятий:


✓ Кариотип:

✓ Двухроматидная хромосома:

✓ Хромосомные реперы:

✓ Номенклатура хромосом:

✓ Хромосомный бэнд:

✓ Хромосомный полиморфизм:

✓ Ломкая (фрагильная хромосома):

✓ Полиплоидия

✓ Анеуплоидия:

12
2. Проанализируйте и расшифруйте схему „Морфология метафазных хромосом”.
Приведите примеры хромосом человека каждого типа.
p
q
t
c
h
s
1
2
3

3. Охарактеризуйте этапы кариотипирования:

Этапы Условия Цель


Получение делящихся клеток:
a) прямой метод
b) метод
культивирования in vitro
Блокирование клеток в метафазе

Гипотонизация

Окрашивание

Анализ метафазных пластинок

Составление кариограммы

13
4. Заполните таблицу „Особенности дифференциальной окраски хромосом”
Тип бэндов Краткая характеристика

Окрашенные
Бэнды G
Неокрашенные

Окрашенные
Бэнды Q
Неокрашенные

Окрашенные
Бэнды R
Неокрашенные

Окрашенные
Бэнды C
Неокрашенные

Окрашенные
Бэнды T
Неокрашенные
Проанализируйте хромосому 1 на основе данных разных методов исследования и
объясните наблюдаемые отличия.

5. Проанализируйте номенклатуру хромосом и определите плечо, район, бэнд.

14
6. Проанализируйте представленные кариограммы и определите тип нарушения в
каждом случае:

Кариотип: Кариотип:
Нарушение хр.: Нарушение хр.:
Фенотип: Фенотип:
К-во хр: гр.A _B _C _D _E _F _G _ К-во хр: гр.A _B _C _D _E _F _G _

Кариотип:
Кариотип: Нарушение хр.:
Нарушение хр.: Фенотип:
Фенотип: К-во хр: гр.A _B _C _D _E _F _G _
К-во хр: гр.A _B _C _D _E _F _G _

Кариотип:
Кариотип:
Нарушение хр.:
Нарушение хр.:
Фенотип:
Фенотип:
К-во хр: гр.A _B _C _D _E _F _G _
К-во хр: гр.A _B _C _D _E _F _G _
15
Кариотип:
Кариотип:
Нарушение хр.:
Нарушение хр.:
Генный дисбаланс:
Генный дисбаланс:
Фенотип:
Фенотип:

Кариотип:
Кариотип: Нарушение хр.:
Нарушение хр.: Генный дисбаланс:
Генный дисбаланс: Фенотип:
Фенотип:

Кариотип:
Нарушение хр.: Кариотип:
Генный дисбаланс: Нарушение хр.:
Фенотип: Генный дисбаланс:
16 Фенотип:
7. Проанализируйте следующие кариотипы и определите происхождение хромосом
у данных лиц (m – материнские хромосомы, p – отцовские хромосомы)

А. Кариотип
Происхождение хромосом
Фенотип

B. Кариотип
Происхождение хромосом
Фенотип

C Кариотип
Происхождение хромосом
Фенотип

D Выводы

17
8. Охарактеризуйте следующие кариотипы человека:
Описание Фенотип
45,XY,-19

47,XX,+13

46,XX,dup(16p)

46,XY, 14q+

46,XY, 13q-
46, XY, 13p-

46,XY,del(4)(q22.1::q34.3)

45,X

46,XY,16qh-

46,XX,9qh+

46,XX,9ph+

46,XY,inv(7)(q32.2::q34.1)

45,XX,-3

47,XX,+18

46,X,r(X)

46,XY, i(14q)

46,XY, i(13p)
46, XY, 13qh+

46,X,i(Yp)

45,X/46,XX

46,XY,15ph-

46,XX,22s++
46,XY, i(21q)

46,XY, i(21p)

46,ХХ /47,XX,+8

18
9. Напишите для каждого из представленных описаний кариотипа
соответствующую ему формулу:
Нормальный кариотип женщины
Нормальный кариотип мужчины
Кариотип женщины с трисомией, нормальный фенотип
Кариотип мужчины с дисомией, нормальный фенотип
Кариотип женщины с трисомией 21 (синдром Дауна)
Кариотип мужчины с трисомией 13 (синдром Патау)
Кариотип женщины с трисомией 18 (синдром Эдвардса)
Кариотип мужчины с дисомией X (синдром Клайнфельтера)
Кариотип мужчины с трисомией X (синдром Клайнфельтера)
Кариотип с моносомией X (синдром Тернера)
Кариотип женщины с делецией проксимального плеча 5-ой хромосомы (с. „cri-du-chat”)
Кариотип женщины с делецией в дистальном плече хр. 6, с точками разрыва в районе 2
от бэнда 1, суббэнда 1 до бэнда 3, суббэнда 2.
Кариотип мужчины с делецией в проксимальном плече хр.3, с точками разрыва от
района 1, бэнда 2, суббэнда 1 до района 2, бэнда 4, суббэнда 3.

10. Заполните таблицу, указав возможности (какой тип хромосомных нарушений


позволяет выявить) и ограничения каждого метода.
Метод анализа хромосом Практическое применение
Методы I-го поколения (1956)

Анализ метафазных пластинок методом простого


окрашивания
Методы II-го поколения (1970)

Дифференциальная окраска метафазных хромосом


Методы III-го поколения (1977)

Дифференциальная окраска профазных хромосом


Методы IV-го поколения (1991)

FISH (Флуоресцентная гибридизация in situ)

mFISH (Мульти- FISH)

SKY (спектральный анализ кариотипа)

CGH (сравнительная геномная гибридизация)

Какой из представленных методов можно отнести к рутинным?

Какие из указанных методов можно использовать для выявления микроскопических


нарушений?

Какой из методов является лучшим для выявления транслокаций?

19
Конечные цели:
После изучения данной темы студент - будущий врач должен
знать:
- особенности строения и молекулярной организации хромосом человека;
- качественные и количественные характеристики метафазных хромосом человека;
- классификацию и номенклатуру хромосом человека;
- методы изучения кариотипа человека;
понимать:
- роль хромосом в наследственности и изменчивости;
- динамику хромосом в ходе клеточного цикла;
- принципы, возможности и ограничения различных цитогенетических методов;
уметь:
- анализировать цитологические препараты хромосом;
- идентифицировать хромосомы человека;
- расшифровать хромосомную формулу;
- выбирать и использовать методы в зависимости от цели исследования.

Сформулируйте три вывода относительно нормального кариотипа человека:

20
Задание WEB

http://www.biology.arizona.edu/human_bio/activities/karyotyping/karyotyping.html

Кариотипирование
Истории пациентов
Пациент А
Пациент А - плод сорокалетней женщины. Хромосомы были получены из эпителиальных
клеток плода, полученных в результате амниоцентеза. Заполните кариотип пациента А.

Пациент Б
Пациент Б - 28-летний мужчина, пытающийся определить причину своего бесплодия.
Хромосомы были получены из ядросодержащих клеток крови пациента. Заполните кариотип
пациента Б.

Пациент С
Пациент С умер вскоре после рождения со множеством патологий, включая полидактилию и
заячью губу. Хромосомы были получены из образца ткани. Заполните кариотип пациента
С.

ПРИМЕЧАНИЕ. Загрузка первой страницы для каждого пациента займет несколько минут.
Будьте терпеливы. Остальные страницы будут загружены быстро.

Выводы:

21
Приложение 1

Кариотип студента …………………………………….


*** нарисуйте хромосомы согласно номенклатуре

1 2 3 4 5

6 7 8 9 10 11 12 X

13 14 15 16 17 18

19 20 21 22 Y

Хромосомная формула ……………………..


Количество метацентрических хр? ……………………перечислите их?..................................
Количество субметацентрических хр? ………………… перечислите их?...............................
Количество акроцентрических хр? …………………… перечислите их?.................................
Количество крупных хр? …………………… перечислите их?.................................................
Количество средних хр? …………………… перечислите их?..................................................
Количество мелких хр? …………………… перечислите их?...................................................
Имеют h? …………………............… перечислите их?............................................................
Имеют ph? ………………….........… перечислите их?.............................................................
Имеют qh? …………….........……… перечислите их ?.............................................................
Имеют сателлиты? ………………… … перечислите их ?......................................................
Количество хр в группе А? …………………… перечислите их?.............................................
Количество хр в группе В? …………………… перечислите их?.............................................
Количество хр в группе С? …………………… перечислите их?............................................
Количество хр в группе D? …………………… перечислите их?............................................
Количество хр в группе E? …………………… перечислите их?...........................………….
Количество хр в группе F? …………………… перечислите их?...........................................
Количество хр в группе G? …………………… перечислите их?...........................................
Количество половых хр? …………………… перечислите их?..............................................
Что общего между вашим кариотипом и кариотипом коллег?
Чем отличается ваш кариотип от кариотипов колег?

22
Приложение 2
Заполните таблицу, обобщив полученные о хромосомах человека знания

Хромосома 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X Y
Тип хр
Форма хр
Размер хр
Количество генов
Кол Соматическая
ич. Яйцеклетка
хр сперматозоид
трисомия
моносомия
Последствия хр.аномалий

del p (p-)
dup p (p+)
del q (q-)
dup q (q+)
ph+
qh+
i(p)
i(q)
r
inv
t
Используйте следующие сокращения: N (нормальный); ВПР (врожденные пороки развития); L (letal); CМПР (синдром множественных
врожденных пороков развития); P (хромосомный полиморфизм); FRA (ломкая хромосома)
Приложение 3
Проанализируйте представленные в таблице нормальные и патологические кариотипы
Кариотип Тип аномалии Фенотип Генети Количество хромосом в группах
ческий Гр A Гр B Гр C Гр D Гр E Гр F Гр G
пол
Дисомия X ♂

Дисомия Y

Трисомия 21 ♂

Трисомия 8 17 хр

Трисомия 21 16 хр

Трисомия 13 15 хр

Трисомия 18 ♀

Трисомия 13 ♀

Моносомия Х 15

Трисомия 21 6

Трисомия Х ♀

Трисомия 8 17 хр

Делеция прокс. 15 хр
плеча хром. 5

Делеция в корот. 5 crs


плече хром. 7

Кольцевая хр. 14 5 crs

Инверсия дист. 16 хр
плеча 13 хр.

24
3. ПОЛОВЫЕ ХРОМОСОМЫ

Половые хромосомы (гоносомы/ гетеросомы) различаются как по строению


(длина, положение центромеры, количество гетерохроматина), так и по содержанию
генов.

X Y
Длина (bp) 155,270,560 59,373,566
Структурные гены с известной функцией 825 47
Novel protein-coding genes 27 12
Псевдогены 762 318
Гены microРНК 128 15
Гены рРНК 22 7
Гены snРНК 85 17
Gene snoРНК 64 3
Miscellaneous RNA genes 52 2
Общее количество генов 2158 577
SNP (Single-nucleotide polymorphisms) 1,342,023 273,615
Data from Human Genome Build 19, UCSC, Ensembl release 61—Feb 2011б общее количество
актуализированно в 2018
Хромосома X - это субметацентрическая хромосома средних размеров, входит в
группу C). Она есть в соматических клетках индивидов обоих полов: в двойном
экземпляре у женщин с кариотипом 46,XX и в одном экземпляре у мужчин с кариотипом
46,XY; а также в одном экземпляре во всех яйцеклетках и 50% сперматозоидов.
Хромосома Х богата эухроматиновыми участками и содержит 2158 генов, среди которых:
соматические гены, регуляторные гены феминизации, структурные гены феминизации,
структурные гены маскулинизации. Таким образом, хромосома Х является обязательной
в кариотипе соматической клетки как женского, так и мужского полов.
Хромосома Y является мелкой акроцентрической хромосомой, входит в группу G;
2/3 дистального плеча q представлены гетерохроматином и генетически неактивны.
Хромосома Y представлена одним экземпляром во всех соматических клетках индивидов
мужского пола с кариотипом 46,XY и у 50% сперматозоидов. Она содержит 577 генов,
среди которых: регуляторные гены маскулинизации (SRY = Tdf), гены, обеспечивающие
фертильность (AZF1, AZF2), несколько структурных соматических генов и псевдогены.
Хромосомы X и Y содержат гомологичные псевдоаутосомные участки
(pseudoautosomal regions - PAR). Участок PAR1 на концах Xp/Yp из 2.64 Mb с 24
генами, и на концах Xq/Yq - PAR2 из 330 kb с 8 генами.
Морфологические и генетические различия между хромосомами X и Y, а также отличия
по количеству хромосом Х в кариотипе стало причиной генетического неравенства между
полами ( у женщин по сравнению с мужчинами двойная доза генов хромосомы Х). Однако
это неравенство не проявляется, благодаря механизму компенсации, в результате которого
функциональной остается только одна хромосома Х в соматических клетках и мужчин и
женщин, а именно:
• в клетках 46,XX – активна только одна хромосома X;
• в клетках 46,XY – активны хромосомы X и Y;
• в клетках 47,XXX – активна только одна хромосома X;
• в клетках 47, XXY- активна одна хромосома X и одна хромосома Y;
• в клетках 48, XXXY- активна только одна хромосома X и одна Y.

Путем гетерохроматинизации одной из двух хромосом Х у женщин образуется


половой хроматин Х. Процесс инактивации (лайонизации) Х хромосомы регулируется
геном XIST - inactive X (Xi)-specific transcript (локализованный на Xq13.2). !!! Гены
участков PAR1 și PAR2, некоторые соматические гены не подвергаются лайонизации.
Половой хроматин X:
- представляет инактивированную хромосому Х (случайно отцовская или
материнская Х хр.), в форме факультативного гетерохроматина, в
соматических клетках 46,XX;
- выявляется в интерфазных ядрах соматических клеток в виде тельца Барра
размером около 1m;

Тест Барра используется для определения количества хромосом Х в кариотипе в


норме и в случае гоносомных анеуплоидий;
- число хр.X = числу телец Барра + 1 (активная хр.Х):
46,XX – 1 тельце Барра;
46,XY – отсутствует тельце Барра;
47,XXX – 2 тельца Барра;
47,XXY - 1 тельце Барра;
45,X – отсутствует тельце Барра;
46,X,i(Xp) – 0 телец Барра;
46,X,i(Xq) – 1 тельце Барра, >1m
48,XXXX – 3 тельца Барра.

26
Половой хроматин Y:
- представлен 2/3 плеча q хромосомы Y, в форме конститутивного гетерохроматина,
в соматических клетках 46,XY и сперматозоидах 23,Y;
- выявляется в интерфазных ядрах клеток в виде тельца F (флуоресцентного)
размером около 0,25m;
- тест F используется для идентификации хромосомы Y (пренатальное определение
пола);
- число хр. Y = числу телец F:
46,XX – отсутствует тельце F;
46,XY – 1 тельце F;
47,XYY – 2 тельца F;
47,XXY - 1 тельце F;
48,XXYY – 2 тельца F;
46,X,i(Yp) – отсутствует тельце F;
46,X,i(Yq) – 1 (0,5m) тельце F.
Вопросы для обсуждения:
1. Общая характеристика половых хромосом.
2. Генетический пол и половые различия (половой диморфизм)
3. Механизмы регуляции дозы Х-сцепленных генов.
4. Гипотеза Mary Lyon.
5. Половой хроматин Х и тест Барра.
6. Половой хроматин Y и тест F.
7. Показания и ограничения теста на половой хроматин.

1. Напишите определения следующих понятий:


✓ Хроматин:

✓ Гетерохроматин:

✓ Эухроматин:

✓ Аутосомный гетерохроматин:

✓ Гоносомный гетерохроматин:

✓ Хромосома X:

✓ Хромосома Y:

✓ Тест Барра:

✓ Тест F:

✓ Генетический пол:

✓ Половой диморфизм:

✓ Пренатальное тестирование:

✓ Гоносомная анеуплоидия:

27
2. Проанализируйте изображения хромосом Х и Y и сравните их, заполнив
таблицу:

Хромосома X Хромосома Y

Размеры

Форма

Группа, к которой
принадлежит хромосома

Происхождение

Количество у ♀

Количество у ♂

Количество генов

Соматические гены

Гены феминизации

Гены маскулинизации

Псевдогены

Псевдоаутосомные гены

Участок конститутивного
гетерохроматина
Участок контроля
гетерохроматинизации
Последствия инактивации у ♀

Последствия инактивации у ♂

Дополнительные хр. у ♀

Дополнительные хр. у ♂

28
3. Заполните таблицу „Характеристика полового хроматина”:
Хроматин X Хроматин Y
Определение
Происхождение
Метод определения
Анализируемые клетки
Размеры
Интерпретация результатов анализа
Показания для тестирования
Ограничения теста

4. Заполните таблицу „ Тест полового хроматина”


Тест Барра Тест F
Хромосомная
Кариотип Фенотип К-во Размеры К-во телец Размеры
аномалия
телец телец F телец F
46, XX
46, XY
45, X
47, XXY
47, XXX
47, XYY
46, X, i(Xp)
46, X, i(Xq)
46, X,del(Xp)
46, X,i(Yp)
46,X, i(Yq)
46, X,(Yq+)
46,X,del(Yp)

5. Ситуационная задача. В медико-генетической консультации проведен тест Барра у 10-ти


пациентов. Проанализируйте представленные в таблице результаты тестирования и укажите
возможные кариотипы для каждого случая. Какие рекомендации Вы дадите для
подтверждения диагноза.
Результаты теста Барра Возможные кариотипы
Тест Барра отрицательный, фенотип нормальный
Тест Барра отрицательный, фенотип Тернера
Тест Барра положительный, фенотип Тернера
Тест Барра положительный, фенотип Клайнфельтера
Тест Барра положительный, фенотип нормальный
Тест Барра положительный только в 10% клеток,
фенотип Тернера
Тест Барра положительный, фенотип Патау
Тест Барра положительный, фенотип Эдвардса
Тест Барра отрицательный, фенотип Дауна
Тест Барра отрицательный, фенотип Патау

29
6. Задание WEB: Определите функции некоторых генов, расположенных на Х-хромосоме
Ген SHOX
o Нормальная функция
o Последствия мутаций
Ген CSF2RA
o Нормальная функция
o Последствия мутаций
Ген IL3RA
o Нормальная функция
o Последствия мутаций
Ген IL9R
o Нормальная функция
o Последствия мутаций
Ген SIBL1
o Нормальная функция
o Последствия мутаций
Ген KAL1
o Нормальная функция
o Последствия мутаций
Ген DAX1
o Нормальная функция
o Последствия мутаций
Ген AR
o Нормальная функция
o Последствия мутаций
Ген FRA-X
o Нормальная функция
o Последствия мутаций

7. Задание WEB: Проанализируйте особенности хромосомы X и сравните моносомию X


у женщин vs дисомия X у мужчин
45.X 47,XXY
Синдром

Генный дисбаланс

Соматические
аномалии

Аномалии половой
системы

Другие хромосомные
аномалии

30
Конечные цели:
После изучения данной темы студент - будущий врач должен
знать:
- генетические различия между полами;
- происхождение и молекулярную организацию половых хромосом;
- характеристику телец Барра и F.
понимать:
- генетические механизмы регуляции дозы Х-сцепленных генов;
- практическое значение гипотезы Mary Lyon;
- показания и ограничения теста Барра;
- значение теста F в пренатальном определении пола.
уметь:
- проводить тест Барра;
- интерпретировать результаты теста Барра и теста F;
- сопоставлять различные кариотипы с результатами теста полового хроматина.

31
4. ХРОМОСОМНЫЕ АНОМАЛИИ

Хромосомные аномалии представляют собой нарушения генетического материала,


связанные с изменением нормального диплоидного числа или структуры хромосом.
К численным хромосомным аномалиям, или геномным мутациям, относятся:
- полиплоидии (69,XXX; 69,XXY; 92,XXXX; 92,XXYY);
- анеуплоидии:
▪ трисомии (47,XXY; 47,XX,+21; 47,XY,+13 и т.д.)
▪ тетрасомии (48,ХХХХ; 48,ХХYY)
▪ моносомии (45,X; 45,XX,-8; 45,XY,-21 и т.д )
▪ нуллисомии (44,0; 44,XX,-8; 44,XY,-21 и т.д ) .
К структурным хромосомным аномалиям, или хромосомным мутациям, относятся:
- сбалансированные:
▪ транслокации (46,XY,t(9;22));
▪ робертсоновские транслокации (45,XX,rob 21/14);
▪ инверсии (46,XX,inv(3)(p12::q31));
- несбалансированные:
▪ делеции (46,XX,del(5p));
▪ дупликации (46,XY,dup(21q));
▪ изохромосомы (46,X,i(Xp));
▪ кольцевые хромосомы (46,XY,r(11)).
Причиной возникновения хромосомных мутаций являются различные внешние и
внутренние факторы, например:
▪ факторы, нарушающие митоз, репликацию или вызывающие повреждения в ДНК:
- химические: цитостатики, метаболиты, свободные радикалы, алкилирующие соединения;
- физические: ионизирующая радиация;
- биологические: вирусы;
▪ возраст матери (более 45 лет), который увеличивает риск ошибок в распределении хромосом и,
как следствие, анеуплоидий;
▪ один из родителей является носителем сбалансированной хромосомной мутации (транслокации,
инверсии), которые нарушают правильную коньюгациюб рекомбинацию и распределение
хромосом в мейозе;
▪ внутрихромосомные перестройки – неравный кроссинговер и ошибки рекомбинации.
Фенотипические последствия и тяжесть патологического проявления зависит от:
- типа аномалии и размеров поврежденного участка – чем больше величина поврежденного
участка, тем серьезнее последствия на уровне организма (репродуктивные нарушения
новорожденные с многочисленными аномалиями); недостаток генетического материала имеет
более тяжкие последствия, чем его избыток;
- содержания генов и активности вовлеченной хромосомы – например, организмы с
трисомией 1 нежизнеспособны, в то время как трисомия 21 совместима с жизнью;
- типа и количества мутантных клеток – поражение соматических клеток ведет к изменению
фенотипа носителя, а поражение половых клеток является причиной нарушений
воспроизводства.

Вопросы для обсуждения:


1. Типы мутаций и их фенотипические последствия.
2. Численные хромосомные аномалии.
3. Структурные хромосомные аномалии.
4. Фенотипические последствия аутосомных аномалий.
5. Фенотипические последствия гоносомных аномалий.
6. Сбалансированные хромосомные аномалии и гаметогенез.
7. Фенотипы Дауна, Тернера, Клайнфельтера.

32
1. Напишите определения следующих понятий:
✓ Мутация:

✓ Хромосомная аномалия:

✓ Полиплоидия:

✓ Анеуплоидия:

✓ Свободная трисомия:

✓ Частичная трисомия:

✓ Гомогенная моносомия:

✓ Частичная моносомия:

✓ Хромосомный синдром:

✓ Синдром с множественными нарушениями:

✓ Цитогенетическая диагностика:

✓ Пренатальная диагностика:

✓ Генетический дисбаланс:

✓ Эффект положения:

✓ r(X):

✓ t(9;22):

2. Охарактеризуйте следующие понятия:


Механизм Последствия Примеры
образования

Полиплоидия

Анеуплоидия

Гомогенная трисомия

Моносомия в мозаике

Свободная трисомия

Частичная трисомия

33
Гоносомная анеуплоидия

Сбалансированная
хромосомная аномалия

Несбалансированная
хромосомная аномалия

Робертсоновская
транслокация

Кольцевая хромосома

Однородительская
дисомия

3. Классифицируйте кариотипы:
46,XX ; 46,XY ; 69,XXX ; 45,X ; 45,XY,-22 ; 47,XX,+8; 47,XXX ; 48,XXYY; 47,XYY ;
45,XX,-13 ; 47,XX,+18 ; 69,XYY; 46,XX,1ph+; 92,XXYY; 46,XX,del(13p); 49,XXXXY;
46,XX,5p- ; 46,XY,i(21q) ; 46,X,i(Yp) ; 46,X,r(X) ; 45,XX,rob21/22 ; 46,XY,rob13/14 ;
46,XX,4 p+ ; 46,XY,inv(7) ; 46,XY,i(18q) ; 45,X / 46,XX ; 46,XY/47,XY,+21 ; 46,XX/
47,XY,+8; 47,XXY/46,XY; 46,XX,rob(14/14); 46, XY,r(17); 46,XX/47,XXX ; 46,XY,22p-;
46,XY,t(14;16); 45,Y; 47,XX,+13; 46,XY, dup(21q); 46,XY,21p+; 46,XX,i(18q); 46,XX,1qh+

Эуплоидии Анеуплоидии Полиплоидии

Трисомии Моносомии Situs FRA

Сбалансированные хр.ан. Несбалансированные хр.ан. Хр.полиморфизмы

Нормальный фенотип Патологический фенотип Летальные

34
4. Заполните таблицу „Сравнительная характеристика сбалансированных и
несбалансированных хромосомных аномалий”
Сбалансированные хромосомные Несбалансированные
аномалии хромосомные аномалии
Типы

Последствия для
фенотипа носителя

Последствия для
гаметогенеза

Последствия для
потомства

5. Расшифруйте рисунок:

Расшифруйте механизмы
возникновения
представленных типов
мутаций:
I
II
III
IV
V
VI
VII
VIII

Укажите, какие хромосомы образуются в результате каждой из мутаций:


a–
b–
c–
e–
f–
g–
h–
m–
n–

35
6. Заполните схемы „Возможные кариотипы в случае хромосомных синдромов”

Гомогенная трисомия
Гомогенная трисомия

Трисомия в мозаике
Трисомия в мозаике

Трисомия частичная
Трисомия частичная

Трисомия с транслокацией
Трисомия с транслокацией

Гомогенная трисомия Гомогенная моносомия

Трисомия в мозаике Моносомия в мозаике

Трисомия частичная Частичная моносомия

Ди/полисомия Х

Мозаики

36
7. Заполните таблицу:
Синдром Этиология Фенотип Прогноз Диагностика Профилактика

С.Дауна

С.Тернера

С. Клайнфельтера

С.Патау

С.Эдвардса

С.Варкани

Синдром „cri-du-
chat”

8. Определите риск анеуплоидий в следующих ситуациях:

Кариотип женщины Кариотип мужчины Риск анеуплоидий


46,ХХ 45,XY,rob21/21

45,XX,rob21/14 46,XY

45,X 46,XY

46,XX 47,XXY

47,XX,+21 46,XY

46,ХХ 46,XY

46,XX,t(8;14) 46,XY

46,XX 46,XY,inv(3q)

37
9. Заполните таблицу „ Цитогенетические методы – показания и ограничения”
Особенности Показания Ограничения
метода
Анализ метафазных хромосом методом
окрашивания по Гимзе

Анализ прометафазных хромосом


методом дифференциальной окраски

Анализ прометафазных хромосом


методом дифференциальной окраски G

Анализ прометафазных хромосом


методом дифференциальной окраски C

FISH

mFISH

Тест Барра

Тест F

* * * Национальный Центр Медицинской генетики при Центре Охраны Здоровья Матери


и Ребенка оказывает услуги по пренатальному и постнатальному тестированию
кариотипа методами:
- анализа метафазных хромосом простым окрашиванием по Гимзе;
- дифференциальной окраски с выявлением бэндов G;
- анализа полового хроматина Х (тест Барра).

38
10. Ситуационная задача.
В медико-генетической консультации был проведен анализ 7 кариотипов. В таблице представлены
выявленные в результате анализа хромосомы с нарушениями. Сравните их с соответствующими
хромосомами нормального кариотипа человека и заполните таблицу.

Тип
Хромосомное Формула
Пациенты хромосомной
нарушение кариотипа
аномалии
Мертворожденный с множественными аномалиями
развития

(crs ?)
• Новорожденный с множественными аномалиями
развития (пороки сердца, аномалии головного и
спинного мозга, микрофтальмия, расщелина губы-
небной кости, полидактилия, микроцефалия,
микрогнатия, крипторхизм, мышечная гипотония). (crs?)
Новорожденный с множественными аномалиями
развития (долихоцефалия, микрогнатия, аномалии
ушей и избыточная кожа в задней части шеи,
сжатый кулак, недоразвиты пальцы, короткая (crs ?)
грудина, пороки сердца, омфалоцеле, атрезия
пищевода, стеноз пилорического отдела,
подковообразная почка).
4-летний И.П., лихорадка, слабость, головокружение,
непереносимость физических упражнений,
хроническая бронхопневмония, экхимоз,
кровотечение десен (лабораторные данные: (crs ?)
макроцитарная анемия, часто умеренный
тромбоцитоз, эритробластопения, мегакариоцитарная
гиперплазия)
Новорожденный с множественными аномалиями
развития (родился в срок, 2800 г, 48 см, характерный
внешний вид лица с небольшим носом, низкий (crs ?)
мышечный тонус, пороки сердца, нарушения
пищеварения с гастроэзофагеальным рефлюксом,
еденичная ладонная складка).
30-летняя женщина, здоровая, перенесла три
самопроизвольных аборта.

(crs ?)
Мужчина 27 лет с бесплодием (высокий рост,
длинные ноги с коротким туловищем, маленькие
яички, микропенис, гинекомастия, очень мало волос
на лице, в подмышках и вокруг лобковой области, ( crs?)
проблемы с чтением, письмом и общением)

Выводы:

39
11. В таблице представлены некоторые хромосомные синдромы, вызванные
микроделециями хромосом. Методы анализа метафазных и прометафазных
хромосом не позволяют выявить эти нарушения. Предложите методы
диагностики данных хромосомных аномалий:
Хромосомные Хромосомная Клинические признаки Генетическая
синдромы аномалия диагностика
Синдром Ди- Del 22(q11.2) Расщелина неба, пороки сердца,
Джорджа или дизморфии лицевого черепа,
Del 10(p13) гипоплазия тимуса.
Синдром Del (7) (q11.23) Дизморфия лицевого черепа, стеноз
Вильямса аорты, слабость суставов, низкий
рост, умственная отсталость и
психические нарушения
Синдром del (15)(q11-q13), Микроцефалия, выраженная
Энгельмана матер.хр. умственная отсталость, нарушения
движения и равновесия, отсутствие
речи, психические нарушения
Синдром del (15)(q11-q13) Гипотония, дизморфия лицевого
Прадера- отцовской хром. черепа, ожирение, гипогонадизм,
Вилли умственная отсталость, нарушения
поведения
С.Вольфа- 4p- Множественные врожденные
Хиршхорна аномалии: микроцефалия, пороки
сердца, расщелины верхней губы и
неба, умственная отсталость.
Синдром 5p- Множественные врожденные
кошачьего аномалии: микроцефалия ,
крика умственная отсталость,
гипертелоризм, эпикант,
антимонголоидный разрез глаз,
специфический плач, напоминающий
кошачий крик из-за изменений
гортани, нарушения скелета и
внутренних органов.

12. Pаспределите кариотипы по соответствующим колонкам и обоснуйте свой


выбор.
46,XY,rob21/21; 45,XY,rob 21/21; 46,X,rX; 46,XX,5p-; 46,XY/47,XXY; 46,XY, i(21q); 46,XX,rob 13/14; 45,X;
46,XX,t (9;22); 46,XY/ 47,XY,+21; 46,XX,21q+; 47,XY,+18 ; 46,XY,rob21/15; 46,X,i(Yq); 45,XY,rob 21/22;
46,X,i( Xp); 46,XY,15p-; 47,XXY; 46,XY, i(13q); 46,XX,rob 13/13; 46,XY/ 47,XY,+13; 46,XX,21q+;
47,XY,+18; 46,XX,inv(18)(p12-q22); 46,XY,i(18p); 47,XYY; 46,XX,18p+; 46,XY, 21p+; 47,XX, +8; 45,Y:
45,XX,-13.

Нормальный фенотип Sdr.Down Sdr.Patau Sdr.Edwards

s. Turner S.Klinefelter Letal Другие

40
13. Проанализируйте следующие кариотипы:

1. Кариотип: 2. Кариотип:
Хромос. аномалия: Хромос.аномалия:
Фенотип: Фенотип:

3. Кариотип: 4. Кариотип:
Хромос. аномалия: Хромос. аномалия:
Фенотип: Фенотип:

5. Кариотип: 6.Кариотип:
Хромос. аномалия: Хромос. аномалия:
Фенотип: Фенотип:
: :

41
7. Кариотип: 8. Кариотип:
Хромос. аномалия: Хромос. аномалия:
Фенотип: Фенотип:

9. Кариотип:
10 Кариотип:
Хромос. аномалия:
Хромос. аномалия:
Фенотип:
Фенотип:

11. Кариотип:
12 Кариотип:
Хромос. аномалия:
Хромос. аномалия:
Фенотип:
Фенотип:

42
13. Кариотип:
Хромос. аномалия: 14. Кариотип:
Фенотип: Хромос. аномалия:
Фенотип:

15. Кариотип: 16. Кариотип:


Хромос. аномалия: Хромос. аномалия:
Фенотип: Фенотип:

17. Кариотип: 18. Кариотип:


Хромос. аномалия: Хромос. аномалия:
Фенотип: Фенотип:

43
Задание WEB
Хромосома 21
Количество генов
Характеристика генов
- APP
o Нормальная функция
o Последствия мутаций
- CRYA1
o Нормальная функция
o Последствия мутаций
- CSB
o Нормальная функция
o Последствия мутаций
- ETS2
o Нормальная функция
o Последствия мутаций
- SOD1
o Нормальная функция
o Последствия мутаций

Синдром тисомии 21 (проявления)

Задание WEB
Хромосома 13
Количество генов
Характеристика генов
- ATP7B
o Нормальная функция
o Последствия мутаций
- BRCA2
o Нормальная функция
o Последствия мутаций
- GPC5
o Нормальная функция
o Последствия мутаций
- RB1
o Нормальная функция
o Последствия мутаций
- SACS
o Нормальная функция
o Последствия мутаций

Синдром тисомии 13 (проявления)

Синдром 13q- (проявления)

44
Задание WEB
Хромосома 18
Количество генов
Характеристика генов
- DCC
o Нормальная функция
o Последствия мутаций
- ELAC1
o Нормальная функция
o Последствия мутаций
- FECH
o Нормальная функция
o Последствия мутаций
- NPC1
o Нормальная функция
o Последствия мутаций
- NAPG
o Нормальная функция
o Последствия мутаций

Синдром тисомии 18 (проявления)

Синдром 18q- (проявления)

Синдром частичной тетрасомии 18 (проявления)

Задание WEB
Хромосома 5
Количество генов
Характеристика генов
- CTNND2
o Нормальная функция
o Последствия мутаций
- SEMAF
o Нормальная функция
o Последствия мутаций
- TERT
o Нормальная функция
o Последствия мутаций
- SLC6A3
o Нормальная функция
o Последствия мутаций
- CEP72
o Нормальная функция
o Последствия мутаций

Синдром 5p- (проявления)

Синдром 5q- (проявления)

45
Конечные цели:
После изучения данной темы студент - будущий врач должен
знать:
- типы хромосомных аномалий;
- фенотипические последствия хромосомных аномалий;
- причины и механизмы возникновения хромосомных аномалий;
- фенотипы Дауна, Тернера, Клайнфельтера.

понимать:
- связь между типом хромосомной аномалии и фенотипом носителя этой аномалии;
- необходимость знания сбалансированных хромосомных аномалий.
- показания и ограничения анализа кариотипа;
- показания и ограничения теста Барра;

уметь:
- распознавать тип аномалии по хромосомной формуле;
- оценивать фенотипические последствия различных хромосомных аномалий;
- объяснять механизмы возникновения различных хромосомных аномалий;
- оценивать результаты цитологического анализа;
- определять риск хромосомных аномалий в семье, где были отмечены в прошлом
хромосомные нарушения.

Сформулируйте три вывода о причинах синдрома Дауна:


1.

2.

3.

46
5. ПЕРЕДАЧА НАСЛЕДСТВЕННОЙ ИНФОРМАЦИИ
ОТ РОДИТЕЛЕЙ ДЕТЯМ и ОТ КЛЕТКИ К КЛЕТКЕ

У организмов с половым размножением связь между поколениями, передача и сохранение


генетической информации в ряду поколений обеспечивается двумя генетическими процессами:
- гаметогенезом – образованием половых клеток с гаплоидным набором хромосом (n=23),
- оплодотворением – слиянием гамет и образованием зиготы с диплоидным набором
хромосом (2n=46) и новой генетической конституцией.
Гаметогенез – сперматогенез и овогенез – характеризуется следующими особенностями:
- происходит в гонадах (семенниках и яичниках);
- начинается в пренатальном периоде и продолжается в постнатальном – после полового
созревания;
- размножение гаметогониев – клеток-предшественников гамет, которые являются
результатом дифференциации и митотических делений в популяции соматических
клеток; они являются диплоидными и имеют генетическую конституцию 46,XX или
46,XY;
- созревание половых клеток путем мейоза, состоящего их двух последовательных
делений – редукционного и эквационного, что обеспечивает уменьшение числа
хромосом с 46 до 23 и рекомбинацию генетического материала;
- образованные гаметы имеют гаплоидный набор хромосом и каждая - уникальную
генетическую конституцию, количество вариантов которой практически безгранично и
является важным источником внутрисемейной, межсемейной, внутри- и
межпопуляционной изменчивости.
Образованная в результате слияния родительских гамет клетка называется зиготой.
Участие гамет разного происхождения (сперматозоидов и яйцеклетки) является случайным, что
обеспечивает образование различных генетических вариантов зигот (геномная рекомбинация).
Слияние гаплоидных гамет восстанавливает диплоидный набор хромосом, характерный для
данного вида. Следующие за этим многочисленные последовательные митозы обеспечивают рост
и развитие многоклеточного организма. Начиная с зиготы, все соматические клетки будут иметь
парные хромосомы. Хромосомы одной пары являются гомологичными - сходными по
морфологии, составу генов, но разными по происхождению.
Во время мейоза, в силу различных причин, могут происходить ошибки в распределении
генетического материала и, как следствие, образуются аномальные гаметы (дисомные,
нулисомные, с делециями или дупликациями хромосом). Участвуя в оплодотворении, эти гаметы
приводят к образованию аномальных зигот и нарушениям развития, например:
- ранней гибели эмбриона и спонтанным абортам;
- мертворождениям;
- рождению детей с многочисленными врожденными аномалиями.
Точность удвоения генетического материала и распределения хромосом в ходе
клеточного деления обеспечивается последовательностью запрограммированных генетически
событий клеточного (митотического) цикла. Клеточный цикл состоит из двух периодов:
интерфазы и митоза.
Интерфаза – это период между двумя последовательными делениями, в ходе которого
генетический материал деконденсирован и представлен в виде хроматина. В интерфазе
происходит реализация генетической информации путем экспрессии определенных генов и
синтеза белков, необходимых для роста, жизнедеятельности, специализации клеток.
Митоз - это эквационное деление, в результате которого из одной клетки образуются две
новые клетки, идентичные между собой и сходные с материнской клеткой. Генетический материал
46 реплицированных хромосом соматической клетки передается в митозе дочерним клеткам.
Каждая из образованных клеток наследует 46 хромосом, содержит идентичный генетический
материал и одинаковый набор генов. Следовательно, митоз является механизмом, обеспечивающим
наследственность – свойство клеток передавать из поколения в поколение информацию о сходных
признаках и свойствах.
Известно, что распределение наследственного материала имеет место в анафазе и
происходит путем продольного расщепления центромеры, расхождения хромосом и миграции их

47
к полюсам клетки, затем следует разделение цитоплазмы и образование двух дочерних клеток,
каждая из которых содержит одинаковый набор хромосом. В силу различных причин
(генетические и метаболические дефекты, действие факторов среды) эти процессы могут
нарушаться.
Основные ошибки, ведущие к нарушениям распределения генетического материала:
- поперечное расщепление центромеры с образованием изохромосом;
- нерасхождение хроматид c образованием анеуплоидных клеток (трисомных и
моносомных);
- анафазное отставание с образованием анеуплоидных клеток (моносомных).
Нарушения в распределении генетического материала приводят к появлению в организме
клеток с различным набором хромосом, которые делятся и образуют два или более клеточных
клонов, отличающихся по числу хромосом. Такие организмы называются мозаиками.
Фенотипические последствия ошибок митоза зависят от времени их возникновения в
онтогенезе. Если они происходят в эмбриогенезе – нарушается нормальное формирование тканей и
органов с развитием врожденных аномалий (патологический фенотип при рождении); в случае, если
нарушения возникают в постнатальный период, они приводят к нарушениям в строении или
функциях отдельно взятого органа или ткани и новообразованиям (канцерогенезу).

Спасение анеуплоидий
Живым организмам свойственна способность исправлять нарушения генетического
равновесия (баланса) путем удаления избыточной хромосомы или добавления отсутствующей
хромосомы. Это явление называется спасением ануеплоидий.
Для исправления трисомий существуют следующие механизмы:
✓ митотическое нерасхождение;
✓ анафазное отставание;
✓ «распыление» дополнительной хромосомы.
Для исправления моносомий существуют следующие механизмы:
✓ митотическое нерасхождение;
✓ селективная эндоредупликация моносомной хромосомы;
✓ поперечное расщепление центромеры с образованием iso q хромосомы (в случае
акросомных хромосом).
Последствием механизма спасения анеуплоидии часто является однородительская дисомия.
Так, при исправлении трисомий путем потери одной из трех хромосом в 1/3 случаев наблюдается
однородительская дисомия. При исправлении моносомий всегда наблюдается однородительская
дисомия.
В случае, когда исправление происходит в отдельных соматических клетках, образуются
хромосомные мозаики:
➢ исправление трисомии путем устранения избыточной хромосомы приводит к
образованию мозаики 47/46;
➢ исправление моносомии путем дупликации гомологичной хромосомы завершается
образованием мозаики 46/45;
Хромосомные мозаики можно разделит на три группы:
1. мозаики, представленные во всех тканях организма;
2. мозаики, представленные в отдельных тканях;
3. ограниченные плацентой мозаики.

Вопросы для обсуждения:


1. Основные этапы передачи наследственной информации
2. Динамика хромосом в ходе мейоза.
3. Ошибки распределения генетического материала в мейозе и их последствия.
2. Митоз и его биологическое значение.
3. Основные типы нарушений в митозе и их природа. Последствия ошибок митоза.
5. Хромосомные мозаики и их значение в патологии человека.

48
1. Заполните следующие схемы:
A. Нормальный овогенез: Нормальный сперматогенез:

46,XX 46,XY

B. Нормальное оплодотворение:

C. Нормальный митоз:

2. Заполните таблицу и выделите периоды риска с генетической точки зрения:


Возможные ошибки Последствия

Профаза

Метафаза

Анафаза

Телофаза

Профаза I

Метафаза I

Анафаза I

Телофаза I

Профаза II

Метафаза II

Анафаза II

Телофаза II

Оплодотворение

49
3. Проанализируйте и заполните следующие схемы:
- Схема A
A. - Тип ошибки -
24,XX
- Вовлеченная хромосома -
23,X - Типы гамет -

46,XX
23,X - Укажите:
23,X o % моносомных гамет
o % нулисомных гамет
o % дисомных гамет
B. - Схема B
- Тип ошибки -
- Вовлеченная хромосома -
23,X - Типы гамет -
23,X
46,XY

23,Y - Укажите:
o % моносомных гамет
22 o % нулисомных гамет
o % дисомных гамет
C. - Схема C
- Тип ошибки -
24,X,+21 - Вовлеченная хромосома -
- Типы гамет -
46,XY

- Укажите:
o % моносомных гамет
o % нулисомных гамет
o % дисомных гамет
D. - Схема D
22,X,-8
- Тип ошибки -
- Вовлеченная хромосома -
23,X - Типы гамет -

23,X
- Укажите:
o % моносомных гамет
23,X o % нулисомных гамет
o % дисомных гамет

50
E 24,X,+21
- Схема E
- Тип ошибки -
- Вовлеченная хромосома -
23,X - Типы гамет -

46,XX
23,X - Укажите:
23,X o % моносомных гамет
o % нулисомных гамет
o % дисомных гамет

F - Схема F
- Тип ошибки -
- Вовлеченная хромосома -
23,X - Типы гамет -
23,X
46,XY

- Укажите:
23,Y o % моносомных гамет
o % нулисомных гамет
23,i(Yp) o % дисомных гамет

- Схема G
G 25,XXY - Тип ошибки -
- Вовлеченная хромосома -
24,XY - Типы гамет -

46,XY
- Укажите:
o % моносомных гамет
o % нулисомных гамет
o % дисомных гамет

H
- Схема Н
- Тип ошибки –
- Вовлеченная хромосома –
- Типы гамет -

46,XX
23,X,5p- - Укажите
o % гамет

51
4. Проанализируйте результаты исследования микропрепаратов:

1. Пациент И.А., 15 лет 2. Пациент Л.Ф., 12 лет


Кариотип: Кариотип:
Фенотип: Фенотип:
Механизм: Механизм:
:

3. Пациент Р.П., 5 лет 4. Пациент Т.С., 24 года


Кариотип: Кариотип:
Фенотип: Фенотип:
Механизм: Механизм:
:
5. Пациент Е.З., 17 лет 6. Препарат in vitro
Кариотип: Кариотип:
Фенотип: Механизм:
Механизм:

7. Материал аборта 073 8. Новорожденный


Кариотип: Кариотип:
Механизм: Фенотип:
Механизм:

9. Пациент С.Д., 6 мес. 10. Пациент Н.Ц., 27 лет


Кариотип: Кариотип:
Фенотип: Фенотип:
Механизм: Механизм:

11. Препарат in vitro


Кариотип: 12. Мертворожденный
Механизм: Кариотип:
Механизм:
53
5. У четырех пациенток моносомия Х, но число пораженных клеток у каждой из
них разное. Объясните каждый случай:
Пациентка 1:
Этиология:
Прогноз:

Пациентка 2:
Этиология:
Прогноз:

Пациентка 3:
Этиология:
Прогноз:

Пациентка 4:
Этиология:
Прогноз:

6. Проанализируйте следующие схемы:

А. Ошибка:
Eroare: В. Ошибка:
Цитогенетические
Consecinte последствия:
citogenetice: Цитогенетические последствия:
Фенотипические
Consecinte последствия:
fenotiplice: Фенотипические последствия:
Rol medical:

С. Ошибка:
Цитогенетические последствия: Д. Ошибка:
Фенотипические последствия: Цитогенетические последствия:
Фенотипические последствия:

E. Ошибка: АО хр.21 при делении зиготы 47,XX,+21 F. Ошибка: АО хр. Х при делении зиготы 46,XX
Цитогенетические последствия: 46,XX/47,XX,+21 Цитогенетические последствия: 46,XX/45,X
Фенотипические последствия: С.Дауна Фенотипические последствия: С. Тернера

54
55
Кариотип Кариотип Кариотип Кариотип
новорожденного: новорожденного: новорожденного: новорожденного:

Происхождение………… Происхождение……… Происхождение………… Происхождение…………


…………………………. …………………………. …………………………. ………………………….
Прогноз …………….. Прогноз …………….. Прогноз …………….. Прогноз ……………..
………………………….
7. Заполните таблицу:
Момент
Хромосомное Причина
Кариотип происхождения Фенотип
нарушение ануеплоидии
ошибки
45,X

47,XXX

47,XXY

47,XYY

45,X/46,XX

45,X/46,XY

46,X,i(Xq)

46,X,i(13q)

46,XX,21q+

47,XY,+21

46,XX/47,XX,+18

46,XY/47,XY,+8

47,XX,+13

46,XY,5p-

46,XX/47,XX,+21

46,XY,18p+

56
Конечные цели:
После изучения данной темы студент - будущий врач должен
знать:
- динамику хромосом в разные периоды мейоза и митоза;
- значение мейоза и митоза в передаче наследственного материала;
- особенности гаметогенеза у человека;
- типы, механизмы и последствия ошибок распределения генетического материала
в мейозе и в митозе.
понимать:
- молекулярные и клеточные основы передачи наследственной информации от
родителей детям, от клетки к клетке;
- значение ошибок мейоза и митоза в патологии человека;
- механизмы образования химер и их значение в патологии человека;
- критические с генетической точки зрения периоды сперматогенеза и овогенеза.
уметь:
- объяснять последствия ошибок мейоза и митоза для человека;
- определять возможные хромосомные формулы кариотипа зигот на основе данных
о генетической конституции гамет;
- давать прогноз развития организма из зиготы в зависимости от типа и времени
возникновения ошибки распределения генетического материала;
- давать прогноз развития организма с мозаикой в зависимости от типа и времени
возникновения ошибки распределения генетического материала.
ИТОГОВАЯ РАБОТА Nr 1

1. Генетический аппарат клетки человека – компоненты, функции.


2. Наследственность и изменчивость – определение, источники, биологическая и
медицинская роль.
3. Мутации – источники, механизмы возникновения, последствия. Генные
мутации, хромосомные и геномные; спонтанные и индуцированные; генеративные
и соматические; гомогенные и в мозаичной форме; нейтральные, положительные и
патологические.
4. Характеристика ядерного и митохондриального генома. Кодирующие и
некодирующие последовательности, облигатные и факультативные
последовательности, уникальные и повторяющиеся последовательности,
стабильные и вариабельные последовательности, активные и неактивные
последовательности.
5. Хромосомы человека. Структура. Номенклатура. Нормальный кариотип.
Хромосомные полиморфизмы.
6. Особенности половых хромосом. Районы РAR1 и PAR2. Контроль генного
дозирования у индивидов XX и XY. Лайонизация . Половой хроматин X и Y. Тест
Барра и тест F - – применение и ограничения.
7. Методики анализа и изучения хромосом человека: гомогенная окраска хромосом;
дифференциальная окраска G, Q, R, C, T; FISH, mFISH, SKY – применение и
ограничения.
8. Хромосомные структурные и численные аномалии. Полиплоидии, анеуплоидии,
del, dup, i, r, t, inv, rob сбалансированные, rob несбалансированные – механизмы их
возникновения, формирования, фенотипические последствия.
9. Динамика хромосом в митозе. Ошибки митоза и их последствия. Хромосомные
мозаики.
10. Хромосомная динамика в мейозе. Ошибки мейоза и их последствия. Передача
генетического материала из поколения в поколение, то-есть от родителей детям.
11. Спасение анеуплоидий и их последствия.

58
6. ГЕНЫ ЧЕЛОВЕКА
(структура, локализация и функции)

В генах содержится и хранится генетическая информация о всех белках


организма и формировании определенных фенотипических признаков (биохимических,
морфологических, физиологических, психических и поведенческих). Гены расположены
в ДНК в линейном порядке, занимая определенное и постоянное место (локус). Гены
разделены некодирующими последовательностями – спейсерами. Следует отметить, что
гены не имеют четких морфологических границ, а отделены друг от друга лишь
границами функциональными, которые устанавливаются в процессе транскрипции. В
геноме человека около 30000 пар структурных генов, что составляет около 25% генома
(для 50% из них известны функции).
Благодаря репликации ДНК, гены передают генетическую информацию и
обеспечивают связь между поколениями, генеалогическое наследование видовых и
семейных признаков.
Гены реализуют генетическую информацию посредством транскрипции ДНК в
информационные молекулы РНК, трансляции и синтеза белков – материального
субстрата признаков на уровне клетки, ткани и организма в целом. Экспрессия генов
представляет реализацию закодированной в генах информации и формирование
признаков - фенотип.
Таким образом, на молекулярном уровне экспрессия генов заключается в синтезе
молекул полипептида, тРНК, рРНК. Экспрессия генов, кодирующих белки, является
сложным процессом и состоит из следующих этапов:
➔ транскрипция – переписывание генетической информации с ДНК и синтез
предшественника мРНК;
➔ процессинг – созревание пре-мРНК: кэпирование, полиаденилирование,
сплайсинг;
➔ перенос мРНК из ядра в цитоплазму;
➔ трансляция – процесс перевода информации с нуклеотидной последовательности
мРНК в аминокислотную последовательность полипептида;
➔ созревание белковой молекулы путем конформационных и структурных
изменений.
На клеточном уровне экспрессия генов представляет результат внедрения
синтезированного белка в определенную клеточную структуру, цепь метаболизма или
систему сигнализации. Клеточный фенотип – морфология и функция – контролируется
геномом клетки и реализуется набором специфических белков – протеиномом.
На организменном уровне экспрессия генов проявляется морфологическими
признаками и сложными свойствами, благодаря кооперации всех молекулярных и
надмолекулярных компонентов в морфогенезе и физиогенезе организма человека.
Следовательно, современная концепция предполагает изучение экспрессии генов
на различных уровнях:
▬ молекулярном – синтезированный полипептид, являющийся первичным
продуктом экспрессии гена;
▬ клеточном – белковая молекула и ее функции в клетке – вторичный эффект;
▬ организменном – фенотипическое проявление гена в виде признака –
третичный эффект.

Вопросы для обсуждения:


1. Определение и общее строение структурных генов.
2. Локализация и количество генов человека.
3. Функции генов человека и уровни экспрессии.
4. Классификация генов человека.

59
5. Аллельные и неаллельные гены человека .
6. Хромосомная теория наследственности.

1. Напишите определения следующих понятий и приведите примеры:

Определение Примеры
Ген

Ген house keeping

Уникальный ген

Пластичный ген

Группа сцепления

Гаплотип

Гетерозигота

Гомозигота

Гемизигота

Локус

Аутосомный признак

Голандрический
признак

Х-сцепленный признак

Первичное действие
гена

Вторичное действие
гена

Третичное действие
гена

Семейство
повторяющихся генов
Семейство
неповторяющихся
генов

60
2. Заполните таблицу, проанализируйте свойства генов и приведите примеры:
Характеристика структурных генов Какое свойство гена лежит в основе
Кодируют структуру определенного
полипептида, определенного признака
Содержат кодирующие и некодирующие
последовательности
Все элементы гена в совокупности
определяют синтез одного функционального
белка в количестве, необходимом клетке
Обеспечивают передачу признаков из
поколения в поколение
Могут обмениваться последовательностями во
время кроссинговера
Могут претерпевать структурные и
функциональные изменения
Активность гена запрограммирована в
зависимости от потребностей клетки
На активность гена влияют условия среды
Могут контролировать синтез нескольких
полипептидов и/ или формирование
нескольких признаков
Проявляют индивидуальные различия
Могут кооперироваться с другими генами в
формировании сложного признака

3. Заполните таблицу „Классификация генов человека”. На основе анализа


заполненной таблицы выявите практическую роль различных типов генов.
Критерий классификации Типы генов Последствия мутаций
По особенностям
транскрипции
По числу копий гена в
геноме
По типу клетки, в которой
ген активен
По периоду онтогенеза,
когда ген активен
По степени активности
В зависимости от
взаимодействия с факторами
среды
По типу конечного продукта

По типу наследования

61
4. Заполните таблицу и найдите корреляции между функцией участка гена, местом
мутации и последствиями на уровне синтеза белка.
Структура Функция Последствия
мутации
Промотор

Экзоны

Интроны

Терминатор

Энхансер

Сайленсер

5. Заполните и обсудите предложенные профили генов.

Конечные цели:
После изучения данной темы студент - будущий врач должен
знать:
- особенности организации генома человека;
- локализацию и функции генов человека;
- уровни экспрессии структурных генов человека;
- принципы классификации генов человека;
понимать:
- биологическую роль генов;
- свойства генов человека;
- практическое значение знания свойств и классификации генов человека;
- природу доминантных и рецессивных аллелей гена;
уметь:
- объяснять функции генов на молекулярном, клеточном и организменном
уровнях экспрессии;
- аргументировать необходимость знания регуляторных и кодирующих участков
генов человека;
- прогнозировать действие гена на уровне организма, исходя из знаний о его
действии на молекулярном уровне;
- оценивать доминантное и рецессивное проявление фенотипических признаков
человека.

62
WEB задания ПРОФИЛИ ГЕНОВ
Ген РАH

Название:

Локус:

Аллельные варианты:

Свойства гена:

Биологическая роль:

Медицинская роль:

Функции:
- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Последствия аморфных и гипоморфных мутаций


- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Генотип больных фенилкетонурией:

Генетические методы выявления носителей мутации:

a) для пренатальной диагностики


b) для постнатальной диагностики

63
Ген FBN1
Название:

Локус:

Аллельные варианты:

Свойства гена:

Биологическая роль:

Медицинская роль:

Функции:
- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Последствия неоморфных мутаций.

- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Генотипы больных с синдромом Марфана:

Генетические методы выявления носителей мутации:

a) для пренатальной диагностики


b) для постнатальной диагностики

64
Ген PKD1

Название:

Локус:

Аллельные варианты:

Свойства гена:

Биологическая роль:

Медицинская роль:

Функции:
- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Последствия неоморфных мутаций.

- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Генотипы больных с ADPKD:

Генетические методы выявления носителей мутации:

a) для пренатальной диагностики


b) для постнатальной диагностики

65
Ген COL4A5

Название:

Локус:

Аллельные варианты:

Свойства гена:

Биологическая роль:

Медицинская роль:

Функции:
- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Последствия неоморфных мутаций.

- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Генотипы больных с синдромом Альпорта:

Генетические методы выявления носителей мутации:

a) для пренатальной диагностики


b) для постнатальной диагностики

66
Ген DMD

Название:

Локус:

Аллельные варианты:

Свойства гена:

Биологическая роль:

Медицинская роль:

Функции:
- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Последствия неоморфных мутаций.

- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Генотипы больных с мышечной дистрофией Дюшенна:

Генетические методы выявления носителей мутации:

a) для пренатальной диагностики


b) для постнатальной диагностики

67
Ген F8

Название:

Локус:

Аллельные варианты:

Свойства гена:

Биологическая роль:

Медицинская роль:

Функции:
- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Последствия аморфных и гипоморфных мутаций


- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Генотипы больных с гемофилией A:

Генетические методы выявления носителей мутации:

a) для пренатальной диагностики


b) для постнатальной диагностики

68
Ген F9
Название:

Локус:

Аллельные варианты:

Свойства гена:

Биологическая роль:

Медицинская роль:

Функции:
- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Последствия аморфных и гипоморфных мутаций


- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Генотипы больных с гемофилией В:

Генетические методы выявления носителей мутации:

a) для пренатальной диагностики


b) для постнатальной диагностики

69
Ген HBA

Название:

Локус:

Аллельные варианты:

Свойства гена:

Биологическая роль:

Медицинская роль:

Функции:
- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Последствия аморфных мутаций.

- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Генотипы больных с  - талассемией:

Генетические методы выявления носителей мутации:

a) для пренатальной диагностики


b) для постнатальной диагностики

70
Ген HBB

Название:

Локус:

Аллельные варианты:

Свойства гена:

Биологическая роль:

Медицинская роль:

Функции:
- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Последствия мутаций E6V.

- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Генотипы больных с анемией S (дрепаноцитозом):

Генетические методы выявления носителей мутации:

a) для пренатальной диагностики


b) для постнатальной диагностики

71
Ген TP53
Название:

Локус:

Аллельные варианты:

Свойства гена:

Биологическая роль:

Медицинская роль:

Функции:
- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Последствия аморфных мутаций.

- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Генетические методы выявления носителей мутаций:

72
Ген CFTR

Название:

Локус:

Аллельные варианты:

Свойства гена:

Биологическая роль:

Медицинская роль:

Функции:
- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Последствия неоморфных мутаций.

- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Генотипы больных муковисцидозом:

Генетические методы выявления носителей мутации:

a) для пренатальной диагностики


b) для постнатальной диагностики

73
Ген LDLR
Название:

Локус:

Аллельные варианты:

Свойства гена:

Биологическая роль:

Медицинская роль:

Функции:
- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Последствия неоморфных мутаций.

- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Генотипы больных семейной гиперхолестеринемией:

Генетические методы выявления носителей мутации:

a) для пренатальной диагностики


b) для постнатальной диагностики

74
Ген HD
Название:

Локус:

Аллельные варианты:

Свойства гена:

Биологическая роль:

Медицинская роль:

Функции:
- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Последствия неоморфных мутаций.

- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Генотипы больных хореей Гентингтона:

Генетические методы выявления носителей мутации:

a) для пренатальной диагностики


b) для постнатальной диагностики

75
Ген COL1A1
Название:

Локус:

Аллельные варианты:

Свойства гена:

Биологическая роль:

Медицинская роль:

Функции:
- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Последствия аморфных, гипоморфных и неоморфных мутаций.

- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Генотипы больных несовершенным Остеогенезом:

Генетические методы выявления носителей мутации:

a) для пренатальной диагностики


b) для постнатальной диагностики

76
Ген ABL
Название:

Локус:

Аллельные варианты:

Свойства гена:

Биологическая роль:

Медицинская роль:

Функции:
- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Последствия гиперморфных мутаций.

- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Генетические методы выявления носителей мутаций:

77
Ген PAX3
Название:

Локус:

Аллельные варианты:

Свойства гена:

Биологическая роль:

Медицинская роль:

Функции:
- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Последствия аморфных мутаций:

- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Последствия гипермрфных мутаций:

- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Генотипы больных синдромом Ваарденбурга:

Генетические методы выявления носителей мутации:

78
Ген FMR1
Название:

Локус:

Аллельные варианты:

Свойства гена:

Биологическая роль:

Медицинская роль:

Функции:
- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Последствия аморфных мутаций.

- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Генотипы больных синдромом фрагильной (ломкой) хромосомы:

Генетические методы выявления носителей мутации:

79
DOSARUL genei IGF2

Название:

Локус:

Аллельные варианты:

Свойства гена:

Биологическая роль:

Медицинская роль:

Функции:
- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Последствия гиперморфных мутаций или дефектов импритинга или DUР11 (отцовская


однородительская дисомия 11ой хромосомы)
- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

Последствия аморфных мутаций или DUM11 (материнская однородительская дисомия


11ой хромосомы):

- молекулярный уровень –

- клеточный уровень –

- организменный уровень –

80
7. ГЕННЫЕ МУТАЦИИ
Ген-структурно-функцональная единица наследственности и изменчивости. Гены
являются специфическими участками молекулы ДНК, особая последовательность
нуклеотидов, которая кодирует и регулирует синтез молекулы РНК или полипептида.
Структурные гены, кодирующие белки, могут быть активны во всех клетках, или иметь
тканеспецифическую активность, могут быть одинаково активны у обоих полов, или
зависимую от пола активность, активны на протяжении всей жизни, либо в разные
периоды онтогенеза.
Как известно, структурные гены содержут регуляторные, модуляторные и
кодирующие участки- экзоны и некодирующие участки-интроны.
Экспрессия генов, качество и количество конечного продукта- РНК и белка,
зависят в первую очередь от особенностей транскрипции генов и варианта процессинга
РНК.
Геном человека содержит около 30000 пар структурных генов, мутации которых
могут быть причиной многочисленных патологических состояний:
- к настоящему времени описанно более 9000 моногенных болезней с
поражением различных тканей и органов;
- известно более 100 мультифакториальных болезней, вызванных мутациями
разных генов, которые, в сочетании с неблагоприятными факторами
среды, являются причиной большинства полигенных болезней человека;
- известны гены, мутации которых детерминируют патологическую клеточную
пролиферацию и появление рака.
Генные мутации нарушают последовательность нуклеотидов гена; они могут
изменить весь ген, отдельный его участок или только пару нуклеотидов, образуя новую
аллель нормального гена. Частота генных мутаций составляет 10-5 – 10-6 per locus, per
поколение. При изменении кодирующих или регуляторных участков гена, может
измениться конечный продукт- белок и признак(но не всегда). В зависимости от
изменения последовательности нуклеотидов в гене, выделяют три основные категории
мутаций:
- замена (субституция) нуклеотидов или точечные мутации - с вовлечением
одной пары нуклеотидов;
- делеция – потеря одного или нескольких нуклеотидов в гене;
- инсерция – вставка одного или нескольких нуклеотидов в ген со сдвигом
рамки считывания; крупные инсерции с транспозицией; экспансия
тринуклеотидных повторов или дупликация гена.

Применение методов анализа ДНК позволила добиться значительных успехов в


изучении и выявлении различных мутаций, вызывающих многочисленные моногенные
болезни. Был определен спектр мутации для ряда заболеваний (типы и локализации
мутаций, их влияние на функцию генов, изучение частот мутаций для различных
популяций). Это привело к пониманию:
- мутационных механизмов у человека;
- механизмов патогенеза некоторых болезней;
- возможностей улучшения качества и эффективности диагностики
многочисленных моногенных болезней, а также медико-генетического
консультирования и пренатальной диагностики.
Номенклатура генных мутаций была разработана Genome Databaze
Nomenclature Commitee и может быть найдена по адресу
http://www.hgmd.cf.uk/ac/index.php/.
Номенклатура для описания мутаций у человека уточняет тип мутации (в ДНК),
или изменения аминокислот в белке.

81
1. Напишите определения следующих понятий:
✓ Мутации:

✓ Полиморфизм ДНК:

✓ Фенотипический полиморфизм:

✓ Благоприятные мутации:

✓ Летальные мутации:

✓ Полулетальные мутации:

✓ Мутации de novo::

✓ Транзиции:

✓ Трансверсии:

✓ Мутации samesens.

✓ Мутации non-sens:

✓ Мутации missens:

✓ Аморфные мутации:

✓ Неоморфные мутации:

✓ Гиперморфные мутации:

✓ Моногенные болезни:

✓ Полигенные болезни:

✓ Моногенные синдромы:

✓ Генокопии:

✓ Доминантные мутации:

✓ Рецессивные мутации:

82
2. Заполните таблицу и выявите связь между механизмом возникновения
мутации и ее последствиями на уровне фенотипа:

Тип мутаций Характеристика механизмов Последствия


Точечные
мутации

Мутации
сдвига рамки
чтения

Динамические
мутации

Какие мутации вызывают минорные нарушения в строении белков?


_______________________________________________________________________
Какие мутации вызывают мажорные нарушения в строении белков?
_______________________________________________________________________
Какие мутации вызывают инактивирование гена и отсутствие закодированного белка?
_______________________________________________________________________
Какие мутации не влияют на синтез белков?
_______________________________________________________________________
Какие мутации являются причиной белкового полиморфизма?
_______________________________________________________________________
Какие мутации приводят к синтезу измененных белков при сохранении их функции?
_______________________________________________________________________
Какие мутации приводят к синтезу дефектных белков с нарушениями их функций?
_______________________________________________________________________

3. Заполните таблицу и сравните последствия мутаций в разных участках гена:

Тип точечной
мутации Характеристика Последствия

Замены
нуклеотидов в
экзонах

Замены
нуклеотидов в
интронах

Замены
нуклеотидов в
регуляторных
участках гена

83
4. Изучите рисунок, найдите мутантный участок (- мутация) и дополните
фразы:

Мутация 1 на уровне ___________________ проявится ______________________________


Мутация 2 на уровне ___________________ проявится ______________________________
Мутация 3 на уровне ___________________ проявится ______________________________
Мутация 4 на уровне ___________________ проявится ______________________________
Мутация 5 на уровне ___________________ проявится ______________________________
Мутация 6 на уровне ___________________ проявится ______________________________

5. Проанализируйте представленную схему и оцените последствия мутаций на


уровне промотора гена фактора коагуляции IX:
a) Мутация в положении -20

b) Мутация в положении -30


_____________________________________________________________________________

Ген расположен в хромосоме X


Транскрибируемая область содержит 32700 п.о. и состоит из 8 экзонов
Транскрипция гена обусловлена двумя основными рецепторами для факторов инициации
транскрипции - AR и HNF4.
AR – андрогенный рецептор для факторов транскрипции, активируется при половом
созревании
HNF4 – Hepatocyt Nuclear Factor – 4, рецептор для факторов транскрипции, активируется
в процессе пренатального развития
Мутации в гене, кодирующем фактор IX, приводят к гемофилии B.

84
6. Опишите следующие мутации:

A. Мутации в гене ABO:

Тип мутации:

Изменение в ДНК:

Изменение белка:

Фенотипические последствия:

B. Мутация в гене HEXA:


Тип мутации:

Изменение в ДНК:

Изменение белка:

Фенотипические последствия:

C. Мутация в гене β-глобина:

Тип мутации:

Изменение в ДНК:

Изменение белка:

Фенотипические последствия:

D. Мутация в гене CFTR:

Тип мутации:

Изменение в ДНК:

Изменение белка:

Фенотипические последствия:

85
7. Номенклатура генных мутаций:
Мутация Расшифровка
4129A>G
539delG
1277-1278insTATC
(GGA)46
Gln188Arg

W1282X
247 -251delGAAAC
F508
(CAG)240
E214V
IVS4+1G>T
IVS7-2A>C
-37C>A
V193
19G>A; 215C>T
19G>A + 215C>T
Делеция Tимина в положении 405
Субституция A на G в акцепторном сайте 6-го интрона
Субституция Цитозина в положении 938
Делеция ARG в положении 7
Инсерция GCA между 485 и 486 нуклеотидами
Субституция G на T в донорском сайте 2-го интрона
Замена 97-го кодона кодирующего Серин, на СТОП-кодон

Классификация генных мутаций:


4129A>G; 539delG; 1277-1278insTATC; (GGA)46; Gln188Arg; W1282X;
247-251delGAAAC; 18-19insTG; 361g>u; F508; (CAG)240; E214V; 3107delA;
r74-75delAC; IVS4+1G>T; 29-31delACG; 127-128insCGG; IVS7-2A>C; IVS3+2T>C;
953(GT)6-22; -37C>A; V193; 19G>A; 215C>T; A578G; 578A>G; 76a>c; ARG83fs;
-137A>G; IVS20-1G>A; Q125X; T382Sfs; 326G>T; G326T; 354a>t.

ДНК РНК Белок

Промотор Экзоны Интроны

Точковые Динамические in frame

Missense nonsense frame shift

86
8. В таблице даны краткие описания наиболее распространенных моногенных болезней. Укажите возможный тип мутации
для каждой болезни.
Краткая характеристика болезни Локус Характеристика Последствия мутации Генотип
гена мутации (мол., клет., организм.) больных
С.Марфана вызван мутациями гена FBN1 (15q21.1), что приводят к синтезу дефектного
фибриллина 1, нарушениям в строении соединительной ткани и, как следствие, к
аномалиям скелета, сетчатки глаза и сердечно-сосудистым нарушениям. Наследуется по
доминантному типу.
Фенилкетонурия вызвана мутациями гена PAH (12q24.1), что являются причиной
отсутствия или дефектов фермента фенилаланин-гидроксилазы, ответственного за
превращение фенилаланина в тирозин; как следствие, в организме накапливается
фенилаланин, что приводит к серьезным нарушениям ЦНС в первые годы жизни ребенка.
Наследуется по рецессивному типу.
Семейная гиперхолестеринемия вызвана мутациями гена LDLR (19q13.2), наблюдаются
дефекты мембранного рецептора ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) и, как
следствие, нарушается связывание плазматического холестерола; уровень последнего
увеличивается, что приводит к раннему атеросклерозу. Наследуется по доминантному
типу.
Миодистрофия Дюшенна вызвана мутациями гена DMD (Xp21.2); это тяжелое
заболевание, связанное с дефектом дистрофина, что приводит к серьезным нарушениям
цитоскелета клеток скелетных мышц, миокарда и головного мозга; проявляется мышечной
слабостью. Наследуется по рецессивному типу

Муковисцидоз (кистофиброз) вызван мутациями гена CFTR (7q31) и дефектами белка-


канала, обеспечивающего трансмембранный транспорт Cl в эпителиальных клетках
экзокринных желез; это приводит к повышению вязкости выделяемых секретов и
закупорке протоков в соответствующих органах (легких, поджелудочной железе и
кишечнике). Наследуется по рецессивному типу.
Аутосомно-доминантный поликистоз почек (АДПК) вызван мутациями в одном из
трех разных генов: PKD1 (16p13.3) – определяет дефект мембранного рецептора
поликистина 1, PKD2 (4q21-22) – определяет дефект мембранного канала для кальция
поликистина 2 и PKD3 с пока неясными функциями; мутации являются причиной
формирования многочисленных кист (почечных и внепочечных), что приводит к
прогрессирующей почечной недостаточности, артериальной гипертонии, внутричерепным
аневризмам.
Гемофилия A обусловлена мутациями гена F8C (Xq28) и связанному с этим отсутствием
фактора свертывания крови VIII; проявляется частыми кровотечениями и
множественными гематомами. Наследуется по рецессивному типу
.
Хорея Гентингтона – результат экспансии тринуклеотидной последовательности гена HD
(4p16.3), что приводит к дефекту белка гентинтина и к нарушениям нейронов, которые
подвергаются апоптозу, и прогрессирующей дегенерации ЦНС; сопровождается
психическими нарушениями и слабоумием. Наследуется по доминантному типу.
Sindrom Bewith-Wiedemann может быть определена гиперэксспресией отцовской аллели
гена IGF2 (11p15.5) в результате дефектов импритинга или DUP11. Белок IGF2является
фактором роста контролирующий пренатальное развитие. Синдром характеризуется
избытком роста до рождения (macrosomiа), при рождении обнаруживаются пупковая
грыжа, macroglosiа, visceromegaliа, hipoglicemiа и повышенный риск к разным раковым
новообразованиям в детстве. Наследуется по доминантному типу.
S.Alport это патология которая может быть определена мутациями гена
СOL4A5(Xq22.3) и дефектами коллагена, которые приводят к аномалим базальной
мембраны почечных канальцев, слухового аппарата и глаз. S.Alport проявляется
почечыми аномалиями (гематурия и прогрессия почечной недостаточности), тугоухостью
и нарушениями зрения. Наследуется по доминантному типу.
S.Li-Fraumeni вызван мутациями инактивирующие ген супрессор опухолей TP53
(17p13.1) что приводит к безконтрольному делению клеток, накоплению мутаций,
повышенному риску к разным раковым новообразованиям в детстве и юношестве
(остеосаркомы, лейкемия, рак мозга…). Наследуется по доминантному типу.
Osteogeneza imperfecta обусловлена мутациями гена COL1A1 (17q.21.33), что являются
причиной отсутствия или дефекта коллагена, дефекта соединительной ткани.
Несовершенный остеогенез характеризуется повышенной ломкостью костей, аномалиями
хрящей, кожи, склер (часто голубой оттенок склер). Наследуется по доминантному типу.
S.Waardenburg может быть определен мутациями гена PAX3 (2q36.1) кодирующий
фактор транскрипции генов вовлеченных в контроле развития меланоцитов, лицевого
скелета и мышечной ткани. Синдром Ваарденбург характеризуется потерей слуха от
рождения и изменением в пигментации волос, кожи и глаз. Отличительная окраска волос
(прядь белых волос или волос, которые преждевременно седеют) является еще одним
общим признаком заболевания. Также могут проявится аномалии скелета и тяжелые
формы непроходимости кишечника. Наследуется по доминантному типу.
• S. X-FRA (Martin-Bell) - результат экспансии тринуклеотидной последовательности
CGG гена FMR1 (Xq27.3). Это приводит к неспособности синтеза белка (FMRP), который
необходим для нормального развития нервной системы и гонад. Симптомы часто
включают в себя от легкой до умеренной интеллектуальной инвалидности. Физические
признаки могут включать в себя длинное и узкое лицо, большие уши, гибкие пальцы
и большие яички . Около трети людей имеют признаки аутизма, таких как проблемы с
социальными взаимодействиями и задержка речи. Наследуется по доминантному типу.

88
9. Заполните таблицу и найдите корреляции между местом мутации и фенотипическими
последовательностями, между числом копий в геноме и последствиями на уровне
организма.

Последстви
Последствия Последстви
я мутации Тип
Мутантны Поврежденны мутации на я мутации
на наследовани
й ген й участок молекулярно на уровне
клеточном я патологии
м уровне организма
уровне

PAH Exon

FBN1 Exon/intron

FMR1 Promotor

HBA Promotor

HBB Exon

HD Exon

F8 Promotor

F9 Promotor/exon

CFTR Exon

LDLR Exon

PAX3 Promotor

TP53 Promotor/exon

COL1A1 Promotor/exon

COL4A5 Exon

PKD1 Exon/intron

ICR-regiunea
IGF2 de control al
impritingului
Activarea
ABL neautorizata a
enhancerului

DMD Exon

89
Выводы о последствиях мутаций на уровне организма:
a) Мутация в структурном гене приводит к
_____________________________________________________________________________
_
b) Мутация в гене I-го или III-го класса приводит к
_____________________________________________________________________________
_
c) Мутация в промоторе структурного гена приводит к
_____________________________________________________________________________
_
d) Мутация в экзоне структурного гена приводит к
_____________________________________________________________________________
_
e) Мутация в интроне структурного гена приводит к
_____________________________________________________________________________
_
f) Мутация уникального гена приводит к
_____________________________________________________________________________
_
g) Мутация многокопийного гена приводит к
_____________________________________________________________________________
_

Конечные цели:
После изучения данной темы студент - будущий врач должен:
знать:
- источники изменчивости;
- биологическую роль изменчивости;
- типы мутаций и их значение в этиологии различной патологии человека;
- мутагенные факторы и механизмы антимутагенеза.
понимать:
- различия между фенотипической и генотипической изменчивостью;
- различия между внутри- и межхромосомной, геномной рекомбинацией;
- различия между разными типами мутаций;
- наследственный характер мутаций и закономерности их передачи потомству.
уметь:
- распознавать тип мутаций;
- оценивать фенотипические последствия мутаций;
- оценивать тяжесть фенотипических последствий в зависимости от типа мутаций.

Сформулируйте три вывода о мутационной изменчивости.


1.

2.

3.

90
8. МЕТОДЫ АНАЛИЗА ГЕНОВ

Анализ генов предполагает серию процедур, основанных на физико-химических


особенностях ДНК, РНК или белков, с целью прямого или косвенного изучения структуры и
функций гена/участка ДНК. Необходимо отметить, что ДНК характеризуется чрезвычайно
высоким межвидовым, межпопуляционным и внутрипопуляционным полиморфизмом,
обеспечивая, тем самым, индивидуальные генетические особенности. Полиморфизм ДНК
обусловлен нуклеотидными изменениями в генных и внегенных последовательностях,
кодирующих и некодирующих участках и может быть количественным и качественным,
нормальным и патологическим. В последнем случае изменения в нуклеотидной
последовательности приводят к различным заболеваниям – наследственным болезням или
болезням с наследственной предрасположенностью. В зависимости от цели анализа генов –
изучения или диагностики, а также в зависимости от имеющихся о данном гене знаний,
используют различные методы анализа генов:
- анализ ДНК, полученной из практически любой клетки человека;
- анализ мРНК – продукта транскрипции гена, которую выделяют из цитоплазмы клетки, в
которой данный ген экспрессируется;
- анализ белка – конечного продукта экспрессии гена.
Для анализа первичной структуры гена используют различные методы секвенирования
(химический, ферментный и автоматизированный). Наличие или отсутствие определенной
нуклеотидной последовательности определяют, применяя различные способы гибридизации
(блот-гибридизация, гибридизация in situ). Широкое применение в настоящее время находит
метод ПЦР и его различные варианты, которые основаны на использовании искусственных
праймеров, специфичных к определенным нормальным и мутантным генам, что позволяет быстро
и точно определить носительство данного гена в целях пренатальной или постнатальной,
предсимптоматической диагностики наследственных болезней.
Одним из методов анализа генов является геномная дактилоскопия - анализ
индивидуального полиморфизма, используемый для идентификации личности в судебной
медицине и криминалистике.
Учитывая факт межвидового полиморфизма ДНК, были разработаны тесты для
выявления чужеродной ДНК в клетках человека. Это позволяет быстро и точно диагностировать
различные инфекционные болезни – гепатиты вирусного происхождения, ВИЧ, хламидиозы и
другие заболевания, которые иногда трудно выявляются с использованием рутинных методов
диагностики. Эти методы позволяют не только выявить чужеродную ДНК, но и получить
информацию о степени инфицированности и эффективности проводимого лечения.

Вопросы для обсуждения:


1. Практическое применение методов анализа генов.
2. Методы анализа ДНК.
3. Методы анализа мРНК.
4. Выделение геномной ДНК и мРНК из клеток человека.
5. Получение необходимых для анализа фрагментов ДНК.
6. Методы визуализации ДНК.
7. Характеристика молекулярных зондов.
8. Принципы, этапы и практическое применение методов ПЦР, Саузерна и ферментативного
секвенирования.

1. Напишите определения следующих понятий:

Полиморфизм ДНК

Гетерогенность ДНК

Геномная ДНК

91
Генетическое тестирование

Прямой анализ генов

Косвенный анализ генов

Секвенирование

Гибридизация ДНК

Амплификация ДНК

Меченый молекулярный зонд

FISH

Геномная дактилоскопия

2. Заполните следующую таблицу:


Метод анализа генов Мишень анализа Цель анализа

ПЦР

Обратный (РТ)-ПЦР

Секвенирование ДНК

Секвенирование
полипептида
Southern – блот
гибридизация
Northern - блот
гибридизация

Western - блот анализ

FISH

Выберите метод прямого анализа генов.

Выберите метод косвенного анализа генов.

Какие методы позволяют изучение структуры генов и возможных мутаций?

Какие методы позволяют изучение функции генов и изменение их экспрессии?

92
3. Заполните следующую таблицу:
Для какого метода
Лабораторная процедура Основные принципы необходима данная
процедура

Выделение геномной ДНК

Выделение мРНК

Получение фрагментов
рестрикции

Получение кДНК

Выделение искомого
фрагмента ДНК из смеси
фрагментов

Определение длины
исследуемых фрагментов ДНК

Сравнительный анализ ДНК


разных лиц

Визуализация фрагментов ДНК

Визуализация продуктов ПЦР

Визуализация ДНК in situ

Выявление чужеродной ДНК


4. Расшифруйте рисунок: „_______________________________________________”

Электрофорез ФР
Выделение ДНК из Расщепление ДНК при
ядерных клеток помощи ФР

Денатурация ДНК и Гибридизация с зондом Авторадиография


перенос фрагментов на
фильтр

Анализ результатов

93
a) Откуда выделяется ДНК?
b) Как получают рестриктные фрагменты?
c) Какова роль электрофореза в данном методе?
d) Как переносятся фрагменты ДНК на фильтр?
e) Какова цель переноса (блоттинга) фрагментов ДНК?
f) Каким образом обнаруживаются необходимые фрагменты?

5. На рисунке (I) представлены __________________________ двух аллелей ответственных за


синтез фенилаланин-гидроксилазы: нормальная аллель „A”и мутантная аллель „a”. На
рисунке (II) представлены результаты тестировании при помощи ПДРФ используя метод
_________________________ 7 членов семьи, в которой имеется риск заболевания
фенилкетонурией (аутосомно-рецессивный признак). Какая мутация изменила карту
рестрикции гена PAH? Охарактеризуйте результаты:

Nr Члены
Генотип Фенотип
образца семьи
1 Мать
2 Отец
3 Дочь
4 Сын
5 Сын
6 Дочь
7 Плод

Каков результат пренатальной диагностики?_________________

6. Использовался метод ................................... Была определена .................................... мутация

a) Нормальная последовательность b) Мутантная последовательность


____________________________ ________________________________
94
7. Проанализируйте схему „______________________________________________”

а) Что является источником геномной ДНК для анализа методом ПЦР?


___________________________________________________________________________
b) Для чего необходимы праймеры?
___________________________________________________________________________
c) Сколько праймеров используют для идентификации гена-мишени?
___________________________________________________________________________
d) Какими особенностями обладает Taq-полимераза?
___________________________________________________________________________
e) Что представляет собой конечный продукт ПЦР?
___________________________________________________________________________
f) Как выявляются продукты ПЦР?
g) Что означает получение одного типа клонов?
h) Что означает получение двух типов клонов?
i) Что означает получение нескольких типов клонов?

95
8. Проанализируйте результаты ПЦР. Определите количество повторов (CCG) у всех
лиц. Прокомментируйте результаты электрофореза, если известно что данный
микросателлит ассоциируется с геном FMR1:
a. Нормальный полиморфизм – (CCG) 60 повторов;
b. предмутация – (CCG) 60-230 повторов;
c. полная мутация - (CCG)230 повторов, блокируется экспрессия гена FMR1
и проявляется синдром X-фрагильной хромосомы (умственная отсталость,
макроорхидия, дисплазия соединительной ткани).

Nr Число повторов Фенотип


1
2
3

9. На рис. A представлено генеалогическое древо с 3 больными


По результатам электрофореза продуктов ПЦР, определите
генотипы всех членов данной семьи:
I-1
I-2
II-1
II-2
II-3
II-4
II-5

муковисцидозом.

10. На рисунке представлены результаты теста на определение отцовства.

M – мать ребенка
C – ребенок
T1, T2 и T3 – протестированные мужчины.

Кто является отцом ребенка?

Объясните выбор?

96
11. На рисунке А представлен результат секвенирования одного фрагмента
кодирующей области гена, а на рисунке В –результат секвенирования мутантного варианта
данного гена.
Определите последовательность нуклеотидов в
нормальной и мутантной аллели гена. Определите
последовательность аминокислот в нормальном и мутантном
полипептиде.
Нормальная аллель (A):
5’-
3’-

NH3-

Мутантная аллель (a):


5’-
3’-

NH3-

Определите и отметьте мутацию


На уровне ДНК:

На уровне белка:

Выберите наиболее подходящие рестриктазы для ПДРФ анализа данного гена:


Sma I Hae III Alu I EcoR V
5'CCCGGG3' 5'GGCC3' 5'AGCT3' 5'GATATC3'
3'GGGCCC5' 3'CCGG5' 3'TCGA5' 3'CTATAG5'

На основе данных электрофореза фрагментов рестрикции (С) и генеалогического


древа (D) (М- маркер длины ).
Определите генотипы всех членов данной семьи
Установите тип наследования патологии.

97
12. На рисунке А представлен результат секвенирования одного фрагмента
кодирующей области гена, а на рисунке В –результат секвенирования мутантного варианта
данного гена.
Определите последовательность нуклеотидов в
нормальной и мутантной аллели гена. Определите
последовательность аминокислот в нормальном и мутантном
полипептиде.
Нормальная аллель (A):
5’-
3’-

NH3-

Мутантная аллель (a):


5’-
3’-

NH3-

Определите и отметьте мутацию


На уровне ДНК:

На уровне белка:

Выявите, какая пара праймеров подходит для определения мутации с помощью


метода ПЦР. Обратите внимание, что праймеры одинаковы по длине и соотношению
пуриновых и пиримидиновых оснований.
Пара 1 Пара 2
5’-TTCCCATGTCCCC-3’ 5’-GGCCTGGTAACTA-3’
5’-TAGTTACCAGGCC-3’ 5’-GGGGACATGGGAA-3’

На основании результатов электрофореза фрагментов ПЦР (С) и генеалогического


древа (D) (М- маркер длины ).
Определите генотипы всех членов данной семьи
Установите тип наследования патологии.

98
13. Заполните таблицу: "Использование методов анализа генов":
Применение методов Использованный Использованный
анализа генов материал метод
Определение первичной
структуры участка ДНК
Пренатальное выявление
генных мутаций
Постнатальное
выявление генных
мутаций
Определение генотипа
человека
Выявление мини- и
микросателлитных
маркеров
Анализ экспрессии генов
Выявление вирусной
ДНК
Геномная дактилоскопия

a) Какой метод предлагаете для пренатальной и постнатальной диагностики генных болезней?

b) Какой метод предлагаете для выявления гетерозигот, - носителей патологических рецессивных аллелей?

c) Какой метод предлагаете для диагностики инфекционных болезней (вирусных и бактериальных)?


d) Какой метод рекомендуете для "геномной дактилоскопии" при определении личности в
криминалистике?

d) Какой метод рекомендуете для "геномной дактилоскопии" при определении отцовства в


криминалистике?
Конечные цели:
После изучения данной темы студент - будущий врач должен
знать:
- особенности манипуляции нуклеиновыми кислотами;
- принципы и этапы метода ПЦР;
- показания и ограничения ПЦР;
понимать:
- принципы различных методов изучения генов;
- отличительные особенности различных методов изучения генов;
- практическое применение методов изучения генов в медицине;
уметь:
- выбирать подходящий метод анализа генов, исходя из цели исследования;
- интерпретировать результаты электрофореза в разных методах;
- отличать методы изучения генов от методов генной диагностики.

Сформулируйте 3 вывода о методе ПЦР.


1.

2.

3.
_____________________________________________________________________________
99
9. НАСЛЕДОВАНИЕ МОНОГЕННЫХ ПРИЗНАКОВ (часть I)

Моногенные признаки являются продуктом взаимодействия двух аллельных генов.


Они наследуются по менделевскому типу, и их передача соответствует законам
моногибридного скрещивания.
Моногенные признаки могут быть нормальными (группы крови, группы белков
плазмы, тканевые антигены и др.) и патологическими (полидактилия, альбинизм,
фенилкетонурия, гемофилия, дальтонизм, некоторые формы дисплазии зубной эмали и др.).
В зависимости от интенсивности фенотипического проявления признаки могут
быть: доминантными, промежуточными и рецессивными. Ген, который проявляется
как у гомозигот, так и у гетерозигот, называется доминантным (A), а тот, который
проявляется только у гомозигот – рецессивным (a). Каждый индивид, в зависимости от
своей генетической конституции, является гомозиготным по одним аллельным генам и
гетерозиготным - по другим. Между генами одной пары (занимают один и тот же локус)
существуют различные типы взаимодействия, которые называются аллельными
взаимодействиями, например:
- полное доминирование;
- неполное доминирование;
- кодоминирование.
Необходимо отметить, что на проявление признака могут также влиять и
неаллельные гены, занимающие другие локусы в этой же группе сцепления или
принадлежащие другой группе. Типы взаимодействия неаллельных генов:
- эпистаз;
- комплементарное действие генов;
- эффект положения .
Некоторые гены контролируют один признак, другие имеют множественное
действие, контролируя несколько признаков одновременно (плейотропия).
Большинство моногенных признаков, как нормальных, так и патологических,
наследуются по законам Г.Менделя, имея четкое фенотипическое проявление в зависимости
от генотипа индивида. Отклонения от менделевского наследования – неполная
пенетрантность и разная (вариабильная) экспрессивность - обусловлены
взаимодействием генов с другими неаллельными генами или факторами среды.
Кроме того, существует ряд отклонений от закономерностей Г.Менделя, которые
являются результатом необычных генетических явлений, например:
- нестабильность генов;
- геномный импринтинг;
- однородительская дисомия;
- мозаицизм,
- митохондриальное наследование.

Вопросы для обсуждения:


1. Детерминизм наследственных признаков.
2. Связь генотип-фенотип.
3. Аллельные гены и взаимодействия между ними.
4. Неаллельные гены и взаимодействия между ними
5. Закономерности наследования моногенных признаков.
6. Наследование групп крови и серологических групп.
7. Гемолитическая болезнь новорожденных и генетический риск.

100
1. Напишите определения следующих понятий, дополнив их примерами:

Ген

Генотип

Фенотип

Аллельные гены

Неаллельные гены

Доминантный признак

Рецессивный признак

Монофакториальный признак

Мультифакториальный признак

Промежуточный признак

Гомозигота

Гетерозигота

Гемизигота

101
2. Заполните таблицу: „Наследственные признаки человека”

Моногенные признаки Полигенные признаки


Определение

Детерминизм

Особенности
наследования

Распределение
в популяции

Типы (найдите
как можно
больше
критериев)

Примеры
нормальных
признаков

Примеры
патологических
признаков

102
3. Заполните таблицу: “Характеристика аллельных и неаллельных генов”
Аллельные гены Неаллельные гены
Локализация

Функции

Варианты

Происхождение

Расщепление в
мейозе

Взаимодействие

Примеры

4. Заполните таблицу и оцените практическое значение знания механизмов различных


генетических явлений, связанных с моногенным наследованием:
Механизм
Тип взаимодействия генов Примеры
взаимодействия

Полное доминирование

Неполное доминирование

Кодоминирование

Аллельная
комплементарность

Эпистазия

Генная комплементарность

Эффект положения

Адитивная (кумулятивная)
полимерия

103
5. Заполните таблицу и сделайте выводы о практическом значении полученных
по данной теме знаний для будущих врачей:
Характеристика Практическое значение

Группы крови ABO

Группы крови Rh

Группы крови MN

Группы крови Xg

Статус секретора

Вкусовая
чувствительность

Гаптоглобины

HLA

Нормальные
моногенные
признаки

Нормальные
полигенные
признаки

Законы Г.Менделя

Законы Т.Моргана

Запомните! Области медицины, в которых необходимо знание генетического детерминизма


и законов наследования нормальных и патологических признаков человека:
Педиатрия
Семейная медицина
Терапия
Иммунология
Хирургия
Акушерство и гинекология
Эндокринология
Кардиология
Дерматология
Неврология
Онкология
Психиатрия

104
6. Проанализируйте представленные ситуации, аргументируя каждый ответ:

В. Беременная женщина Rh- С. Беременная женщина Rh-


A. Беременная женщина
Плод Rh+; с антителами анти D;
Rh+;
Каков риск ГБНД? Плод Rh+;
Плод Rh-;
Почему? Каков риск ГБНД?
Каков риск ГБНД?
Почему?
Почему?

7. Заполните таблицу: “Rh-фактор и риск ГБНД”


Родители Фенотип Риск
Семейный анамнез
♀ ♂ детей (%) ГБНД(%)
Отец в детстве страдал ГБНД
Rh+
Rh+
Мать имеет сестру, которая в
Rh+ Rh - детстве имела ГБНД

Rh Один из родителей отца Rh-


Rh+
-
Мать имеет брата, который страдал
Rh
Rh - в детстве ГБНД
-
Первый ребенок Rh+, не проявил
Rh
Rh+ при рождении ГБНД
-
Сформулируйте три вывода о ГБНД:
1.

2.

3.

105
8. Заполните таблицу, указав возможные варианты в каждом из представленных
случаев:
Генотип Фенотип
A1A2dd
BOMN
SeseHp1Hp1
HhA1OSese
HHOOSese
hhBOSeSe
HHA1Bsese
hhA2A2Sese
HhOOsese
A2B Hh dd Sese

BB Dd MN Hp1Hp1

A1O Dd NN Sese Xg(a+)Y

hh BB Sese

A1A2 Dd Gg Xg(a+)Xg(a-)

OO dd MN Sese gg

BO dd NN sese Xg(a-)Y

A2O Dd MMGgHp1-Hp2 Xg(a-)Xg(a-)

A1B dd Sese gg Hp2 Hp2 Xg(a+)Y

A1, Rh+
B, secretor
M, Hp1-2
A2, BHNN
B, Rh+, G, MN
♂, A2B, Rh+, g, M, Xg(a+)
♀, A2, Rh-, Se, MN, Xg(a+)
Фенотип Bombay
B, Rh+, Hp1-2,G
A2B, MN,se, Hp 2-2
♀, A1, Rh-, N, G, Xg(a-)
♂, B, Rh-,G, MN, Xg(a-)

106
9. Проведите сравнительную характеристику 3-х лиц:
Какие Антигены Что Ощущяется
присутствуют на определяется ли горький
Корреляция генотип/фенотип
эритроцитах? в сыворотке? вкус PTC?

Генотип
G.P
Фенотип A1; Rh+;Se; MN, g, Hp1-1; Xg(a+),♀
Генотип
M.V
.
Фенотип B; Rh-;se; N, g, Hp1-2; Xg(a-), ♂
Генотип
T.F.
Фенотип A2B; Rh+;Se; M, G, Hp2-2; Xg(a-), ♀

10. Ситуационные задачи:


a). Какие группы крови в системах ABO и Rh могут быть у детей, если:
МАТЬ: O, имела ГБНД
ОТЕЦ: A1B, оба его родителя Rh-
ДЕТИ:
A. A1B, A1, B, как Rh+ так и Rh-; D. B, A1, все Rh+;
B. A1, B, O, как Rh+ так и Rh-; E. O, A1, B, все Rh+. E. O, A1, B, все Rh+.
C. B, A1, как Rh+ так и Rh-;

b). Какие группы крови в системах ABO и Rh могут быть у детей, если:
МАТЬ: B, имела ГБНД
ОТЕЦ: A1B, Rh-
ДЕТИ:
A. A1B, A1, A2, как Rh+ так и Rh-; D. B, O, A1, все Rh+;
B. A1B, B, A1, как Rh+ так и Rh-; E. Ни один из ответов не является верным.
C. B, O, A1, все Rh-;

c). Женщина, не имевшая в детстве ГБНД, но отец и старший брат которой имели ГБНД,
выходит замуж за мужчину Rh-. Каков риск ГБНД в этой семье?
A. 0%; D. 75%;
B. 25%; E. 100%.
C. 50%;

d). Какие группы крови в системах ABO и Rh могут быть в потомстве следующих
родителей:
МАТЬ: A2, имеет от другого брака ребенка с ГБНД;
ОТЕЦ: A1, оба его родителя Rh-;
ДЕТИ:
A. A1, A2, O, все Rh+; D. A1, A2, Rh+ и Rh-;
B. A1, A2, O, все Rh-; E. Ни один из ответов не является верным
C. A1, A2, O, Rh+;

e). Женщина Rh – выходит замуж за мужчину, который не имел в детстве ГБНД, хотя его
мать была Rh-, а страший брат страдал ГБНД. Каков риск ГБНД в этой семье?
1. A. 0% ; B. 25% ; C. 50% ; D. 75% ; E. 100% .

107
11.Определите природу гоносомной анеуплоидии в потомстве (тип ошибки,
родительское происхождение), используя в качестве маркера хромосому Х:

Ребенок Мать Отец Природа


анеуплоидии

45,X – Xg(a-) 46,XX – 46,XY - Xg(a-)


Xg(a+)

47,XXY – Xg(a+) 46,XX – 46,XY - Xg(a-)


Xg(a+)

45,X – Xg(a+) 46,XX – 46,XY - Xg(a-)


Xg(a+)

47,XXY – Xg(a-) 46,XX – Xg(a- 46,XY -


) Xg(a+)

45,X – Xg(a+) 46,XX – Xg(a- 46,XY -


) Xg(a+)

47,XXY – Xg(a+) 46,XX – 46,XY - Xg(a-)


Xg(a+)

108
НАСЛЕДОВАНИЕ МОНОГЕННЫХ ПРИЗНАКОВ (часть II)

12. На основе полученных ранее знаний объясните следующие ситуации:

(1.) Ребенок Rh-, оба родителя Rh+ -

(2.) У матери группа крови A(II), у отца - B (III), а ребенок имеет группу крови O (I) –

(3.) У матери группа крови O(I), у отца B(III), а ребенок имеет группу крови AB (IV) -

(4.) У матери - волосы кучерявые, у отца - прямые, ребенок имеет волнистые волосы

(5.) В семье, где оба родителя здоровы, родился ребенок с фенилкетонурией –

(6.) В семье, где оба родителя здоровы, родился ребенок с синдромом Марфана –
__________________________________________________________________________
(7.) В семье двум детям был поставлен диагноз фенилкетонурия, но у одного из них
наблюдается нарушения ЦНС и значительное умственное отставание , в то время как у
другого эти нарушения средней степени тяжести
__________________________________________________________________________
(8.) В семье у отца и сына диагностирован синдром Марфана, но у отца наблюдаются
аномалии скелета, сердечно-сосудистой системы и зрения, а у сына только нарушения
скелета
__________________________________________________________________________
(9.) У молодого человека с нарушениями зрения, остроты слуха и гематурией была
выявлена мутация гена COL4A5 и поставлен диагноз синдром Альпорта –
__________________________________________________________________________
(10.) Молодой женщине в 30 лет был поставлен диагноз Хорея Гентингтона, при этом у ее
отца первые признаки болезни начали проявляться только после 50 лет –
__________________________________________________________________________
(11.) Осложнения в случае ADPKD (гипертензия, почечная недостаточность) возникают, как
правило, после 30-40 лет –
__________________________________________________________________________
(12.) Нарушения свертывания крови могут быть следствием мутаций как в гене F8C, так и в
гене F9C -

(13.) Различные мутации в гене F9C определяют врожденные или поздно проявляющиеся
формы гемофилии B -

(14.) Результатом МОД 15 хр. является синдром Прадера-Вилли, который проявляется


фенотипически умственным отставанием средней тяжести, ожирением и низким ростом –
__________________________________________________________________________
(15.) Результатом ООД 15 хр. является синдром Энгельмана, который проявляется
фенотипически тяжелым умственным отставанием и атахией

(16.) Мутации гена IFG2 могут проявляться синдромом Beckwith-Wiedemann и


висцеромегалией или синдромом Russell-Silver, сопровождающимся отставанием
пренатальтного развития –

(17.) В семье, где оба родителя страдают альфа-талассемией, родился здоровый ребенок -
13. Заполните таблицу:
Генетические явления Механизм возникновения Примеры
Полиаллелизм

Аллельное исключение

Первичная плейотропия

Вторичная плейотропия

Геномный импринтинг

Полная пенетрантность

Неполная
пенетрантность

Вариабельная
экспрессия генов

Антиципация

МОД

ООД

Аллельная
гетерогенность

Локусная
гетерогенность

Митохондриальная
наследственность

110
14. Проанализируйте представленную ниже информацию и ответьте на вопросы :
Мутации генов ACE, AGT, AGTR1, и REN могут быть причиной дисгенезией почек. Например, у пациентов с
дисгенезией почечных канальцев выявлено около 33 мутаций гена ACE. Этот ген локализован в хромосоме 17
(17q23.3)и содержит информацию о синтеза фермента конверсии ангиотензина, являющегося компонентом
ренин-ангиотензиновой системы, которая регулирует артериальное давление, водный и солевой баланс в
организме человека. Кроме того, предполагают, что ангиотензин II непосредственно вовлечен в процесс
формирования почек, нарушая активность факторов роста, обеспечивающих этот процесс. Дисгенезия
почечных канальцев характеризуется нарушениями развития почек в пренатальном периоде, неспособностью
мочеообразования (анурией) и значительным повышением артериального давления. Мутации гена ACE,
вызывающие это заболевание, препятствуют синтезу фермента конверсии ангиотензина II, что делает ренин-
ангиотензиновую системы нефункциональной. Дисгенезия почечных канальцев является генетическим
заболеванием и встречается с частотой 1:160000.

a) На рисунке А. представлено генеалогическое древо семье, где трое из пяти детей


страдают дисгенезией почечных канальцев. На основе анализа результатов
электрофореза (рис.В) определите:
- генотипы всех членов семьи
-
- тип мутации в данном случае
+
b) Перечислите компоненты, необходимые для анализа мутации гена ACE методом ПЦР и объясните значение
каждого из них.

c) Предложите другие методы выявления носителей данной мутации.

d) Что является причиной дисгенезии почечных канальцев?

e) Где локализован ген ACE?

f) Функции нормального гена ACE на:


Молекулярном уровне

Клеточном, тканевом уровне

Организменном уровне

g) Каковы последствия мутаций гена ACE на:


Молекулярном уровне

Клеточном, тканевом уровне

Организменном уровне

h) В чем проявляется плейотропия гена ACE?

k) Как проявляется генетическая гетерогенность в случае данного заболевания?

l) В чем выражается вариабельная экспрессиность гена в случае данного заболевания?

m) Охарактеризуйте мутации гена ACE, вызывающие синтез нефункционального фермента?

n) Напишите генотипы пациентов с дисгенезией почечных канальцев.

o) Какой фенотип будут иметь гетерозиготы по данному гену?

p) Оцените пенетрантность гена ACE

r) В чем заключается антиципация дисгенезии почечных канальцев?

111
15. Проанализируйте представленную ниже информацию и ответьте на вопросы:
В настоящее время известно около 20 мутаций гена CTSA (20q13.1), которые
вызывают галактосиалидоз. Большинство из этих мутаций нарушает структуру белка катепсина A, что препятствует
формированию комплекса с нейроаминидазой 1, бета-галактозидазой и белком связывания эластина. Как следствие,
ферменты теряют свою функциональность и преждевременно распадаются. Среди жителей Японии наиболее часто
наблюдается мутация гена CTSA IVS7-2A> G. При галактосиалидозе наблюдается накопление некоторых липидов и
гликолипидов в лизосомах. Следует отметить, что клинические
проявления болезни отличаются значительным полиморфизмом.
Наблюдаются отличия у разных пациентов с данным заболеванием
по дебюту, фенотипическому проявлению, степени тяжести и
прогнозу. Частота заболевания в популяции Японии составляет
(1:17000), у большинства пациентов болезнь проявляется
нейросоматическими нарушениями в подростковом возрасте или
позже. есть данные о небольшом числе случаев в раннем детстве,
при это болезнь проявляется более тяжело и сопровождается
отеками, асцитом, дисплазией скелета и пятнами вишневого цвета
на коже.

a) На рисунке А. представлено генеалогическое древо


японской семьи, в которой 4 больных галактосиалидозом.
На рис.В представлены карты рестрикции для нормального
и мутантного аллелей. На основе анализа результатов
электрофореза (рис.С) определите:
- генотипы членов семьи пробанда -
- тип мутации в данном случае -

b) Перечислите компоненты, необходимые для анализа гена


CTSA методом ПДРФ, и объясните значение каждого
компонента

c) Укажите другие методы выявления мутации данного гена

d) Что является причиной галактосталидоза?


e) Где локализован ген CTSA?
f) Функции нормального гена CTSA на:
• Молекулярном уровне

• Клеточном, тканевом уровне

• Организменном уровне

g) Последствия мутации гена CTSA на:


• Молекулярном уровне

• Клеточном, тканевом уровне

• Организменном уровне

h) Охарактеризуйте мутацию IVS7-2A>G в гене CTSA

i) Как проявляется генетическая гетерогенность в случае галактосиалидоза ?

k) В чем проявляется плейотропный эффект гена CTSA?

l) Как проявляется вариабельная экспрессивность в случае галактосиалидоза?

m) Оцените пенетрантность мутантного гена CTSA –

n) Как проявляется антиципация в случае галактосиалидоза?

o) Какой фенотип будут иметь гетерозиготы?

p) напишите генотипы пациентов с галактосиалидозом ?

112
Конечные цели:
После изучения данной темы студент - будущий врач должен
знать:
- особенности нормальных моногенных признаков человека;
- расщепление аллельных и неаллельных генов;
- типы взаимодействия генов ;
- наследование группы крови ABO и Rh-фактора;
понимать:
- связь генотип-фенотип;
- особенности менделирующих и неменделирующих признаков;
- фенотипические последствия взаимодействия генов между собой и с факторами
среды;
- значение нормальных генов как маркеров патологических генов;
- практическое значение знания наследования моногенных признаков человека;
уметь:
- объяснять наследственный или ненаследственный характер признаков человека;
- решать ситуационные задачи по группам крови человека;
- определять риск ГБНД;
- анализировать различные ситуации, связанные с филиацией;
- оценивать необходимость знания наследования признаков в приложении к различным
медицинским специальностям.

* Представьте, что Вы – врач кардиолог (специальность можно выбрать произвольно из


предложенного на стр.107 списка) и приглашены на встречу со студентами первого курса.
Приведите 3 примера из свой практики, когда Вам помогли генетические знания,
полученные в студенческие годы.

113
11. НАСЛЕДОВАНИЕ ПОЛИГЕННЫХ (МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫХ)
ПРИЗНАКОВ

Многие признаки человека, такие как: рост, вес и пропорции тела, мимика и черты лица, цвет
кожи, артериальное давление, характеристики интеллекта, дерматоглифы и другие, обусловлены
действием не одного, а нескольких генов. Наследование этих признаков называется полигенным и
зависит от действия факторов среды.
Особенности полигенных признаков:
- нормальный признак детерминирован несколькими неаллельными генами;
- гены действуют независимо друг от друга, между ними нет взаимоотношений
доминантности и рецессивности, эпистаза;
- количественный и аддитивный (кумулятивный) эффект действия генов;
- распределение признака в популяции имеет непрерывный характер (Гауссово
распределение), нет четких фенотипических классов, как при моногенном наследовании;
- фенотипическое проявление генов зависит от среды – мультифакториальные
признаки.
Полигенное наследование характерно и для ряда патологических признаков человека.
Мутации нескольких неаллельных генов, как правило, с одной и той же функцией
определяют предрасположенность к данной болезни, а некоторые факторы среды (внешние и
внутренние) способствуют ее проявлению. Полигенные, или мультифакториальные, болезни
можно условно разделить на несколько категорий:
- количественные мультифакториальные болезни, обусловленные мутациями генов с
аддитивным (кумулятивным) эффектом и действием ряда факторов среды ( например:
гипертоническая болезнь, сахарный диабет, умственная отсталость, шизофрения, язвенная
болезнь и др.)
- болезни с пороговым эффектом – в этом случае болезнь также обусловлена
мутациями нескольких генов и действием факторов среды, но ее проявление зависит от
количества мутантных генов в генотипе индивида (врожденные аномалии, некоторые
неинфекционные болезни различных систем и органов);
- олигогенные болезни – один или несколько мажорных генов определяют болезнь, в то
время как другие, минорные гены и факторы среды влияют лишь на степень проявления
патологического признака (например: рак толстой кишки, рак молочной железы).
Полигенные признаки не наследуются по законам Г.Менделя, их распределение в
популяции носит непрерывный характер (Гауссово распределение). Риск проявления болезни
у детей зависит от тяжести болезни, степени родства с больным, числа пораженных
родственников и, в некоторых случаях, от пола больного. Оценка вклада генетического
фактора в проявление полигенной болезни проводится обычно с помощью близнецового
метода на основе сравнения конкордантности признака у монозиготных и дизиготных
близнецов. Для идентификации генов, которые определяют предрасположенность к
мультифакториальной болезни, используются следующие методы:
- классический анализ сцепления;
- анализ сцепления по парам пораженных потомков;
- анализ сцепления на животных моделях.

114
ИТОГОВАЯ РАБОТА Nr 2

1. Гены человека – локализация, особенности организации, функции, свойства, типы.


2. Примеры аутосомных генов– PAH, FBN1, PKD1, PAX3, TP53, ABL, IGF2, COL1A1,
LDLR, CFTR, HD, HBA și HBB – свойства, последствия мутаций.
3. Примеры X-сцепленных генов – F8, F9, COL4A5, DMD, FMR1 – свойства,
последствия мутаций.
4. Аллельные vs неаллельные гены; доминантые vs рецессивные vs кодоминантные
гены; гомозигота vs гетерозигота vs гемизигота; группа сцепления vs гаплотип;
взаимодействия аллельных vs неаллельных генов.
5. Генные мутации: причины, механизмы образования, последствия . Номенклатура
генных мутаций.
6. Точечные мутации – регуляторные vs экзонные vs интронные; транзиции vs
трансверсии; samesens vs missense vs nonsense vs sens; патологические vs
полиморфизмы.
7. del/ins нуклеотидов – регуляторные vs экзонные vs интронные ; frame shift vs inframe;
8. Динамические мутации - регуляторные vs экзонные vs интронные ;
доброкачественные vs премутации vs полные мутации.
9. Аморфные, гипоморфные, гиперморфные, неоморфные, изоморфные мутации, –
механизмы образования, последствия.
10. Методы изучения генов и выявления точечных мутаций; прямые и непрямые методы.
11. Tехника ПЦР– принципы метода, компоненты, этапы реализации, интерпретация
результатов – показания и ограничения.
12. Tехника Southern-blot – принципы метода, компоненты, этапы реализации,
интерпретация результатов – показания и ограничения.
13. Tехника секвенирования дидеокси Sanger – принципы метода, компоненты, этапы
реализации, интерпретация результатов – показания и ограничения.
14. Взаимосвязь ген – генотип – фенотип. Наследование моногенных нормальных
признаков – эритроцитарные и сывороточные группы (Rh, ABO, MN, Xg, Se, Hp, etc)
15. Генетические феномены вовлеченные в вариабельном проявлении геннов: аллельные
взаимодействия – полное доминирование, неполное и кодоминирование; неаллельные
взаимодействия - эпистатические, комплементарные или эффект позиции; первичная
и вторичная плейотропия; полная и неполная пенетрантность; вариабельная
экспрессивность и антиципация; аллельная и неаллельная гетерогенность.
16. Моногенных признаки vs полигенные; монофакториальные vs мултифакториальные;
с бимодальном распределением vs с распределением по Гауссу; нормальные vs
патологические.

115
12. ИЗУЧЕНИЕ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ПРИЗНАКОВ

Нормальные и патологические (генетические болезни) признаки человека генетически


детерминированы и наследуются по моногенному, полигенному или мультифакториальному
типу. Как правило, генетический детерминизм признака устанавливается одновременно с
образованием генотипа в момент оплодотворения. Наследственные признаки отличают от
ненаследственных ряд особенностей, а именно:
- пренатальный детерминизм;
- врожденное проявление;
- генеалогическое наследование;
- семейный характер;
- конкордантность у монозиготных близнецов;
- ассоциация с генетическими маркерами;
- специфическое распределение в популяции.
Следует отметить, что каждая из этих особенностей в отдельности не имеет решающего
значения в определении наследственного характера признака, так как некоторые их них могут
встречаться и в случае ненаследственных признаков. Однако, если они все или большинство из
них характерны для признака, то это свидетельствует о наследственном характере данного
признака или болезни.
В генетике человека для установления наследственного характера признака
используются различные методы, которые можно сгруппировать в зависимости от цели
исследования:
- анализ генетического материала для прямого или косвенного выявления мутаций,
анализ генетических маркеров (молекулярно-генетические и цитогенетические
методы);
- анализ первичного продукта гена (белка), выявление нарушений метаболизма
(биохимические методы);
- изучение наследования нормального или патологического признака в данной семье в
ряду поколений (генеалогический метод);
- установление доли генетических и негенетических факторов в формировании
нормального или патологического признака (близнецовый метод);
- определение генетической структуры популяции (популяционно-статистический
метод).

Вопросы для обсуждения:


1. Основные особенности нормальных и патологических признаков человека.
2. Основные типы генетических болезней человека.
3. Характеристика моногенных болезней.
4. Особенности хромосомных болезней.
5. Мультифакториальные болезни.
6. Генетические болезни соматических клеток.

116
1. Напишите определения следующих понятий и приведите примеры для каждого из них:
Определения Примеры
Наследственный признак

Ненаследственный признак

Генетическая болезнь

Негенетическое заболевание

Генетический детерминизм

Экологический детерминизм

Пренатальный детерминизм

Врожденная аномалия

Семейный признак

Конкордантность признака

Дискордантность признака

Коэффициент наследования

Экологический коэффициент

Генофонд

Генеалогическая передача

Панмиктическая популяция

Генетический маркер

117
2. Заполните таблицу „Сравнительная характеристика генетических и
негенетических болезней”
Генетическая болезнь Негенетическая болезнь

Детерминизм

Причина возникновения
болезни

Период онтогенеза, когда


возникает болезнь

Период онтогенеза, когда


проявляется болезнь

Генеалогическое
наследование

Семейный характер
наследования

Конкордантность у МБ

Специфические маркеры

Частота в популяции

3. Заполните таблицу и ответьте на следующие вопросы:


Цель Предмет изучения
Генеалогический метод

Цитогенетические методы

Молекулярно-генетические
методы

Биохимические методы

Близнецовый метод

Популяционно-статистический
метод

118
Какие методы используют чаще всего для изучения моногенных болезней?
_____________________________________________________________________________
Какие методы используют чаще всего для изучения полигенных болезней?
_____________________________________________________________________________
Какие методы используют чаще всего для изучения хромосомных синдромов?
_____________________________________________________________________________

4. Заполните таблицу „Оценка коэффициента наследования”:


Тип
%К у МБ %К у ДБ H E
признака
IQ 76 51

Алкоголизм 60 30

PKU 100 56

Шизофрения 47 12

Сахарный диабет 63 18

АДПКД 85 37

Бронхиальная 40 3
астма
Псориаз 72 15

Гипертония 25 7

Эпилепсия 70 6

5. Установление генетической структуры популяции для некоторых генетических


болезней:
Частота болезни p q p2 2pq q2
Фенилкетонурия 1/10000 (AR)

Семейная 1/500 (AD)


гиперхолестеринемия

АДПКП 1/1000 (AD)

Алкаптонурия 1/100000 (AR)

Osteogenesis 1/10000 (AD)


imperfecta

119
6. Проанализируйте представленную ниже информацию и ответьте на вопросы:
Мутации в одном из трех генов CUL7, OBSL1 și CCDC8 вызывают синдром 3-M.
Ген CUL7 (6p21.1) кодирует синтез белка кулина 7, участвующего в сборке комплекса,
известного под названием убиквитин-лигаза Е3. Этот комплекс связывает поврежденные
и избыточные белки со специальным белком - убиквитином, что служит сигналом для их
расщепления протеасомами. Убиквитин-протеасомная системы действует как система
контроля качества клетки путем расщепления поврежденных и избыточных белков. Эта
система также участвует в регуляции количества различных белков, вовлеченных в
важные клеточные процессы, например, деление и рост клеток. Было выявлено не менее
25 мутаций в гене CUL7 у лиц с синдромом 3-M. Среди них мутации Gln1553Ter или
Q1553X. Для синдрома 3-M характерны серьезные отставания пре- и постнатального
роста (рост 120-130 cm), специфические черты лица при относительно нормальном
умственном развитии. К дополнительным признакам относятся короткая и широкая шея,
выступающая трапециевидная мышца, деформации грудной клетки, квадратные плечи,
гиперлордоз, гиперподвижность суставов. У мужчин были отмечены некоторые случаи
нарушения фертильности и гипоспадия. Частота болезни в популяции 1:150000.

a) На рис.А представлено генеалогическое древо семьи португальцев с 2-мя больными


синдромом 3-М. На рис.В даны карты рестрикции для нормального и мутантного гена.
Используя результаты электрофореза (рис.С), определите:
- генотипы членов семьи пробанда –

- тип мутации в данном случае -

o) Какой генотип имеют пациенты с синдромом 3-M?

n) Какой фенотип у гетерозигот?

p) Определите частоту мутантного гена в популяции

r) Укажите 5 аргументов в пользу генетической природы данного заболевания.

d) Какие методы Вы можете предложить для доказательства генетической природы


болезни?

120
7. Проанализируйте представленную ниже информацию и ответьте на вопросы:
Болезнь Шарко — Мари — Тута, или наследственная моторно-сенсорная
нейропатия – это наследственная периферическая нейропатия с хроническим
прогрессирующим течением, которая может приводить к поетере чувствительности и
атрофии мышц верхних и нижних конечностей. Частота болезни в популяции составляет
в среднем 1:30000. Симптомы болезни, как правило, появляются в подростковом
возрасте, хотя время дебюта может варьировать от
раннего детства до позднего возраста. Клинические
признаки проявляются у разных пациентов с разной
степенью тяжести, даже среди членов одной семьи.
Одна из форм болезни Шарко — Мари — Тута
вызвана мутациями гена DNM2 (19p13.2). Было
выявлено несколько мутаций в данном гене,
наиболее часто встречаемой является мутация
Lys558Gln. Кроме того, известно не менее 3-х
мутаций гена DNM2, ведущих к делеции одной из
аминокислот в белке динамин 2, вследствие чего
нормальная функция данного белка нарушается. Это может приводить к нарушениям
эндоцитоза, сборки микротрубочек в цитоскелете и пространственной организации
клетки. Ученые предполагают также, что мутации в данном гене могут поражать клетки
Шванна, окружающие аксоны нейронов.

a) На рис.А представлено генеалогическое древо семьи, в которой есть больные с


синдромом Шарко — Мари — Тута. На основе анализа результатов электрофореза
определите:
- генотипы всех членов семьи –

- тип мутации в данном конкретном случае -

b) Какой фенотип будут иметь гетерозиготы?

c) Укажите генотипы пациентов с синдромом Шарко — Мари — Тута?

d) Вычислите частоту мутантного гена в популяции.

e) Приведите 5 аргументов в пользу генетической природы болезни.

f) Какие методы Вы можете предложить для доказательства генетической природы


болезни?

121
Конечные цели:
После изучения данной темы студент - будущий врач должен
знать:
- наследственный детерминизм признаков;
- причины генетических болезней;
- особенности наследственных признаков.
понимать:
- отличительные особенности наследственных и ненаследственных признаков;
- относительную значимость каждой из особенностей;
- практическое значение знания особенностей наследственных и ненаследственных
признаков.
уметь:
- аргументировать генетическую природу признака;
- выбрать подходящий метод для подтверждения наследственной природы признака;
- оценивать вклад генетических и негенетических факторов в формирование признака
на основе близнецового метода;
- устанавливать генетическую структуру популяции, используя метод Харди-
Вайнберга.

Сформулируйте три вывода по теме:


1.

2.

3.

122
Приложение. В таблице даны краткие описания наиболее распространенных моногенных болезней.
Краткая характеристика болезни Плейотропия Гетерогенность Экспрессивность Пенетрантность Антиципация
С.Марфана вызван мутацией гена FBN1 (15q21.1), что приводит к синтезу
дефектного фибриллина 1, нарушениям в строении соединительной ткани и,
как следствие, к аномалиям скелета, сетчатки глаза и сердечно-сосудистым
нарушениям. Наследуется по доминантному типу.
Фенилкетонурия вызвана мутацией PAH (12q24.1), что является причиной
отсутствия или дефектов фермента фенилаланин-гидроксилазы,
ответственного за превращение фенилаланина в тирозин; как следствие, в
организме накапливается фенилаланин, что приводит к серьезным нарушениям
ЦНС в первые годы жизни ребенка. Наследуется по рецессивному типу.
Семейная гиперхолестеринемия вызвана мутацией гена LDLR (19q13.2),
наблюдаются дефекты мембранного рецептора ЛПНП (липопротеинов низкой
плотности) и, как следствие, нарушается связывание плазматического
холестерола; уровень последнего увеличивается, что приводит к раннему
атеросклерозу. Наследуется по доминантному типу.
Миодистрофия Дюшенна вызвана мутацией гена DMD (Xp21.2); это тяжелое
заболевание, связанное с дефектом дистрофина, что приводит к серьезным
нарушениям цитоскелета клеток скелетных мышц, миокарда и головного
мозга; проявляется мышечной слабостью. Наследуется по рецессивному типу.

Муковисцидоз (кистофиброз) вызван мутацией гена CFTR (7q31) и дефектами


белка-канала, обеспечивающего трансмембранный транспорт Cl в
эпителиальных клетках экзокринных желез; это приводит к повышению
вязкости выделяемых секретов и закупорке протоков в соответствующих
органах (легких, поджелудочной железе и кишечнике). Наследуется по
рецессивному типу.
Аутосомно-доминантный поликистоз почек (АДПК) вызван мутациями
трех разных генов: PKD1 (16p13.3) – определяет дефект мембранного
рецептора поликистина 1, PKD2 (4q21-22) – определяет дефект мембранного
канала для кальция поликистина 2 и PKD3 с пока неясными функциями;
мутации являются причиной формирования многочисленных кист (почечных и
внепочечных), что приводит к прогрессирующей почечной недостаточности,
артериальной гипертонии, внутричерепным аневризмам.

Sindrom Bewith-Wiedemann может быть определен гиперэксспресией


отцовской аллели IGF2 (11p15.5) в результате дефектов импритинга или
DUP11. Белок IGF2является фактором роста контролирующий пренатальное
развитие. Синдром характеризуется избытком роста до рождения (macrosomiа),
при рождении обнаруживаются пупковая грыжа, macroglosiа, visceromegaliа,
hipoglicemiа и повышенный риск к разным раковым новообразованиям в
детстве. Наследуется по доминантному типу.
Хорея Гентингтона – результат экспансии тринуклеотидной
последовательности гена HD (4p16.3), что приводит к дефекту белка
гентинтина и к нарушениям нейронов, которые подвергаются апоптозу, и
прогрессирующей дегенерации ЦНС; сопровождается психическими
нарушениями и слабоумием. Наследуется по доминантному типу.
Гемофилия A обусловлена мутацией гена F8C (Xq28) и связанному с этим
отсутствием фактора свертывания крови VIII; проявляется частыми
кровотечениями и множественными гематомами. Наследуется по
рецессивному типу.
S.Alport это патология которая может быть определена мутациями гена
СOL4A5(Xq22.3) и дефектами коллагена, которые приводят к аномалиям
базальной мембраны почечных канальцев, слухового аппарата и глаз.
S.Alport проявляется почечными аномалиями (гематурия и прогрессия
почечной недостаточности), тугоухостью и нарушениями зрения. Наследуется
по доминантному типу.
S.Li-Fraumeni вызван мутациями инактивирующие ген супрессор опухолей
TP53 (17p13.1) что приводит к бесконтрольному делению клеток, накоплению
мутаций, повышенному риску к разным раковым новообразованиям в детстве и
юношестве (остеосаркомы, лейкемия, рак мозга…). Наследуется по
доминантному типу.
Osteogeneza imperfecta обусловлена мутациями гена COL1A1 (17q.21.33), что
являются причиной отсутствия или дефекта коллагена, дефекта
соединительной ткани. Несовершенный остеогенез характеризуется
повышенной ломкостью костей, аномалиями хрящей, кожи, склер (часто
голубой оттенок склер). Наследуется по доминантному типу.
S.Waardenburg может быть определен мутациями гена PAX3 (2q36.1) и
дефектами фактора транскрипции генов вовлеченных в контроле развития
меланоцитов, лицевого скелета и мышечной ткани. Синдром
Ваарденбург характеризуется потерей слуха от рождения и изменением в
пигментации волос, кожи и глаз. Отличительная окраска волос (прядь белых
волос или волос, которые преждевременно седеют) является еще одним общим
признаком заболевания. Также могут проявится аномалии скелета и тяжелые
формы непроходимости кишечника. Наследуется по Д типу.
15. S. X-FRA (Martin-Bell) - результат экспансии тринуклеотидной
последовательности CGG генаFMR1 (Xq27.3) Это приводит к неспособности
синтеза белка (FMRP), который необходим для нормального развития нервной
системы и гонад. Симптомы часто включают в себя от легкой до
умеренной интеллектуальной инвалидности. Физические признаки могут
включать в себя длинное и узкое лицо, большие уши, гибкие пальцы и большие
яички . Около трети людей имеют признаки аутизма, таких как проблемы с
социальными взаимодействиями и задержка речи. Наследуется по
доминантному типу.

124
13. ГЕНЕАЛОГИЧЕСКОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ МОНОГЕННЫХ
БОЛЕЗНЕЙ

Мутации представляют собой изменения генетического материала, которые могут определять


появление в фенотипе аномальных признаков и развитие наследственных болезней (моногенных и
полигенных болезней, генетических синдромов). Моногенные болезни (монофакториальные), являются
чисто наследственными и составляют значительную часть в репертуаре наследственной патологии
человека ( в настоящее время описано около 10 000 моногенных болезней). Локализация патологических
генов может быть различной: в аутосомах или гоносомах (в хромосоме Х). Установление типа
наследования (доминантный/рецессивный и аутосомный/гоносомный) проводится на основе
генеалогического анализа и позволяет вычислить генетический риск проявления данной болезни в
семье.

(A) ДОМИНАНТНОЕ АУТОСОМНОЕ И ГОНОСОМНОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ


1. Взаимосвязь генотип-фенотип
Аутосомно- Гоносомно-доминантное
доминантное наследование
наследование
ГЕНОТИПЫ AA nn XAXA XnXn
An XAXn XnY
XAY
ФЕНОТИПЫ Больной Здоровый Больной Здоровый

Обозначения: патологические гены: "A" - доминантные, соответсвующие нормальные гены: "n",

2. Критерии распознавания доминантного наследования


a. Высокая частота в семье: обьясняется тем, что все носители патологического гена (AA, An, XAXA,
XAXn, XAY) являются больными.
b. Признак наблюдается в каждом поколении (родители, дети, внуки и т.п.): обьясняется тем что все
больные могут передать анормальный ген своим детям, у которых, в свою очередь, проявляется
болезнь.
c. Кровно-родственные браки не влияют или влияют незначительно на частоту заболевания:
больные передают анормальные гены своим детям, независимо от кровного родства. Доминантные
заболевания встречаются одинаково часто в семьях, где отсутствуют кровно-родственные браки.
d. Два здоровых родителя не могут иметь больного ребенка, так как их генотип (nn, XnXn, XnY) не
содержит анормальных генов. Это правило действительно лишь в случае полного доминирования.
e. Два больных родителя могут иметь здорового ребенка: гетерозиготы (An, XAXn) могут передать
своему ребенку нормальный ген и могут иметь здоровых детей.
Доминантные заболевания носят избыточный эффект (к примеру полидактилия, гиперкератоз и
т.д.). Как правило, у гетерозигот эти заболевания протекают легче. Эти лица могут передавать данный
признак последующим поколениям, так как он не влияет на их жизнеспособность и деторождение.
Гомозиготы (AA, XAXA) проявляют тяжелую форму заболевания, часто с летальным исходом до
репродуктивного возраста; поэтому в генеалогическом древе большинство больных доминантными
заболеваниями являются гетерозиготами.

125
3. Критерии распознавания аутосомно-доминантного наследования
a. Два больных родителя могут иметь здоровых мальчиков и девочек: гетерозиготные родители
(An) могут передавать нормальные гены "n" своим детям.
b. Если мать здорова, а отец болен, болезнь может передаваться от отца к сыну.
c. Больная мать может иметь больных и здоровых сыновей (смотри схему).
d. Больной отец может иметь как здоровых, так и больных дочек.
e. Пример:

4. Критерии распознавания гоносомно-доминантного наследования


a. Два больных родителя могут иметь здоровых детей, но только мальчиков: гетерозиготная мать
передает мальчикам Х-хромосому, а отец - Y. Два больных родителя не могут иметь здоровых
девочек, так как девочки наследуют Х-хромосому с мутантным геном от отца.
b. Если мать здорова, а отец – болен, передача болезни от отца к сыну невозможна. Из этого брака
могут родится только больные девочки и здоровые мальчики, потому что девочки унаследуют от
отца хромосому XA, а мальчики - Y.
c. Здоровая мать не может иметь больных сыновей, так как передает им Xn, а от отца они наследуют
Y-хромосому.
d. Пример:

126
(B) РЕЦЕССИВНОЕ АУТОСОМНОЕ И ГОНОСОМНОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ

1. Взаимосвязь генотип-фенотип
Аутосомно-рецессивное Гоносомно-рецессивное
наследование наследование
ГЕНОТИПЫ aa NN XaXa XNXN
Na XaY XNXa
XNY
ФЕНОТИПЫ Больной Здоровый Больной Здоровый
Обозначения: патологические гены: "а" – рецессивные, соответсвующие нормальные гены: "N",

5.Критерии распознавания рецессивного наследования


a. Низкая частота в семье: обусловлена тем, что болезнь проявляется лишь у гомо- (aa, XaXa) и гемизигот (XaY). В
семьях больных имеется много здоровых носителей (Na, XNXa).
b. Прерывистость в поколениях: больные лица (aa, XaY) могут иметь здоровых детей в случае брака с здоровыми
индивидами (NN, XNXN). Два здоровых родителя (Na, XNXa) могут иметь больных детей.
c. Кровно-родственные браки влияют на частоту проявления болезни: в семьях в которых супруги являются
родственниками увеличивается вероятность гетерозиготного носительства и рождения больных детей.
d. Два больных родителя не могут иметь здоровых детей: так как они могут передать детям только мутантный
ген.
Рецессивные болезни имеют эффект недостатка и протекают более тяжело (к примеру недостаток фактора
свертывания = гемофилия, дефицит ферментов и т.д.).

127
6. Критерии распознавания аутосомно- рецессивного наследования
a. Два больных родителя могут иметь здоровых мальчиков и девочек: гетерозиготные родители (Na) могут
передавать анормальные гены "а" своим детям, независимо от пола ребенка.
b. Больная мать и здоровый отец могут иметь больную дочь (смотри схему).
c. Здоровый отец может иметь больных и здоровых дочерей (смотри схему).
d. Больная мать может иметь больных и здоровых сыновей.
e. Пример:

7. Критерии разпознавания гоносомно-рецессивного наследования


a. Если мать здорова, а отец – болен, передача болезни от отца к сыну невозможна. Из этого брака могут
родится только больные девочки и здоровые мальчики, потому что девочки унаследуют от отца хромосому XA,
а мальчики - Y.
b. Здоровая мать не может иметь больных сыновей, так как передает им Xn, а от отца они наследуют Y-
хромосому.
c. Два здоровых родителя могут иметь больных детей, но только мальчиков: гетерозиготная мать передает
мальчикам Xa, а отец - Y.
d. Здоровый отец и больная мать не могут иметь больных дочерей: здоровый отец обязательно передаст
дочке XN.:
e. Здоровый отец не может иметь больных дочерей.
f. Больная мать не может иметь здоровых сыновей: больная мать (XaXa) обязательно передает каждому сыну
Xa.
g. При гоносомно-рецессивном наследовании гетерозиготами могут быть только женщины. При некоторых
тяжелых гоносомно-рецессивных заболеваниях (к примеру гемофилия, миопатия Дюшенна) больных женщин
практичкски не существует, так как они погибают еще на стадии эмбрионального развития. Эти болезни
проявляются только у мужчин и передаются по материнской линии от гетерозиготных носителей.

h. Пример:

128
(С) ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ В ПРОЯВЛЕНИЯХ ДОМИНАНТНЫХ БОЛЕЗНЕЙ
Рецессивные патологические гены (a) проявляются только у гомозиготных носителей этого гена (aa
= больной) и не проявляются у гетерозигот (Na = здоровый), в то время как доминантные гены отличаются
вариабельностью проявления, хотя они должны были бы проявляться в одинаковой степени у всех
носителей. Так, в случае доминантных болезней, у гомозигот (AA) болезнь проявляется в очень тяжелой
форме, а гетерозигот (An) – в более легкой форме. Кроме того, для многих доминантных болезней
гетерозиготы (An) одной и той же семьи или разных семей отличаются значительно по тяжести протекания
заболевания. В целом, это обусловлено сложными взаимодействиями между различными генами,
определяющими болезнь, или между генами и факторами среды. Основной вклад в вариабельность
проявления доминантных признаков вносят следующие три генетических явления:
- пенетрантность – частота проявления мутантного доминантного гена (A) у гетерозиготных носителей
(An):
▪ полная – проявление болезни у всех гетерозигот в равной степени (доминантное регулярное
наследование);
▪ неполная – только часть гетерозигот (An) больны, в то время как другие фенотипически
здоровы, но могут иметь больных гетерозиготных детей (доминантное нерегулярное
наследование);
- экспрессивность – разная степень проявления доминантной болезни (интенсивность, тяжесть) у разных
членов одной или разных семей; например:
▪ разная тяжесть протекания болезни у разных индивидов;
▪ проявление полной/неполной форм болезни в случае доминантных болезней с плейотропным
эффектом;
▪ разный дебют болезни;
▪ преобладание аутосомного патологического признака у одного из полов;
▪ проявление патологического признака только у одного из полов.
- специфичность (тканевая или органная) – выражается разным способом или местом проявления
патологического гена.

(D.) Рождение больных детей в семье, где оба родителя внешне здоровы часто является серьезной
драмой для этой семьи. В таких случаях особое значение имеет медико-генетическая консультация, а также
генетическая образованность врачей разных специальностей. Причинами рождения детей с наследственной
патологией у здоровых родителей могут быть:
- рецессивные аутосомные или гоносомные болезни, когда родители здоровы, но являются носителями
патологического гена (риск 25 % или 50 %);
- доминантные болезни с неполной пенетрантностью, когда один из родителей является здоровым
гетерозиготным носителем (риск варьирует от 20 % до 30 %);
- рецессивные болезни с генетической гетерогенностью ( различные гены, сцепленные гены определяют
одинаковый патологический фенотип); риск составляет 50 %, а тип наследования похож на
доминантное нерегулярное наследование;
- полигенные болезни, когда оба родителя здоровы, а ребенок, унаследовав превышающее пороговое
значение количество генов риска, проявляет данную болезнь; риск варьирует от 4% до 10 % ;
- вновь возникшая мутация (de novo), риск варьирует от совсем незначительного до очень высокого в
зависимости от действия мутагенного фактора;
- тератогенные факторы среды (лекарственные препараты, химические соединения, инфекции),
действующие на организм беременной женщины, могут вызывать врожденные ненаследственные
аномалии (мальформации); риск можно значительно уменьшить устранением тератогенных факторов.

(E) РОЛЬ КРОВНОГО РОДСТВА В РЕЦЕССИВНОМ НАСЛЕДОВАНИИ


Кровнородственные браки увеличивают риск встречи 2-х гетерозиготных носителей
одинаковой мутации и приводит к появлению больных рецессивными болезнями детей. Это обьясняется
наличием в семье больного рецессивной болезнью большей частоты гетерозиготных носителей по
сравнению с обычной популяцией, что связано с общим генофондом родственников больного.
Как правило, чем реже встречается рецессивное заболевание в популяции, тем больше роль
кровнородственных браков в ее проявлении.

129
1. В семье где все здоровы осуществляется брак между III2 и III3 (двоюродным братом и сестрой).
2. В результате данного кровнородственного брака может родится больной рецессивной болезнью
ребенок если оба родителя являются носителями анормального гена (к примеру фенилкетонурии).
Вероятность рождения больного ребенка возможна и в случае неродственного брака между III2 и
III1. При сравнении:
- Риск III2 (aN) = 1/50 – вероятность гетерозиготного носительства в популяции = вероятности
гетерозиготного носительства любого индивида в популяции по гену фенилкетонурии.
- Риск III3 (aN) = 1/8 - родственник III2.
- Риск III1 (aN) = 1/50 – не родственник III2.
- Риск IV2 (aa) = Риск III2 (aN) x Риск III3 (aN) x 1/4 = 1/50 x 1/8 x 1/4 = 1/1600
- Риск IV1 (aa) = Риск III2 (aN) x Риск III1 (aN) x 1/4 = 1/50 x 1/50 x 1/4 = 1/10000
3. В семье где нет больных, но осуществляется кровнородственный брак (III2 x III3) риск рождения
ребенка, больного фенилкетонурией, в 6 раз превышает риск в случае не- родственного брака (III2
x III1).
4. В реальности многие здоровые индивиды являются носителями рецессивных мутантных генов, но
болезнь не проявляется до тех пор, пока не встречаются два носителя одинаковой мутации..
Кровнородственные браки увеличивают эту вероятность.

Вопросы для обсуждения:


1. Генные мутации и их фенотипические последствия.
2. Особенности нормальных и патологических моногенных признаков.
3. Генеалогическое наследование моногенных болезней.
4. Критерии распознавания доминантного и рецессивного наследования.
5. Критерии распознавания аутосомного и гоносомного наследования.
6. Неменделирующие моногенные признаки.
7. Кровнородственные браки и их роль в наследовании генетических болезней.

1. Постройте генеалогическое древо своей семьи для конкретного моногенного


признака, указав в нем три-четыре поколения.

130
2. Заполните таблицу, используя данные и выводы предыдущих заданий:
Критерии распознавания Подтверждают тип Исключают тип
наследования наследования
Больные в каждом поколении

Отец передает признак как дочерям, так и


сыновьям
Отец передает признак только дочерям

У больного отца могут быть и здоровые дочери

У здоровых родителей могут быть больные дети

У здоровых родителей больная дочь

У здоровых родителей болеют только сыновья, а


все дочери здоровы.

3. Заполните таблицу:
Фенотип родителей Риск рождения больных детей Тип наследования

0%

25% для ♀ şi ♂

50% для ♂

100 % для ♀ и 50% для ♂

75% для ♀ и ♂

100% для ♀ и ♂

50% для ♀ и ♂

100% для ♀ и ♂

100% только для ♀

4. Заполните таблицу:
Риск передачи в случае, когда
Моногенные болезни Примеры один из родителей является
носителем мутантного гена

Аутосомно-доминантные

X-доминантные

Аутосомно-рецессивные

X-рецессивные

131
5. Проанализируйте генеалогические древа по следующему алгоритму:

- тип наследования -
- критерии распознавания -
- генотипы индивидов в поколении пробанда -
- гетерозиготами являются -
- риск рождения больных детей в семье пробанда –

тип наследования -
критерии распознавания -
генотипы индивидов в поколении пробанда -
гетерозиготами являются -
риск рождения больных детей в семье пробанда -

тип наследования -
критерии распознавания -
генотипы индивидов в поколении пробанда -
гетерозиготами являются -
риск рождения больных детей в семье пробанда -

132
тип наследования -
критерии распознавания -
генотипы индивидов в поколении пробанда -
гетерозиготами являются -
риск рождения больных детей в семье пробанда -

6. На основе анализа генеалогического древа определите неполную пенетрантность в


двух семьях с синдромом Марфана:

* Пенетрантность оценивается по соотношению количества лиц, проявивших доминантный ген, к


общему числу носителей этого гена.

133
7. Семейный анамнез
Семейпая пара - Иван ( здоровый, 30 лет) и Мария ( здоровая, 28 лет) - обратилась к
генетику за генетической консультацией по поводу близкородственного брака.
Из семейного анамнеза:
Иван и Мария являются двоюродными братьями (мама Ивана и отец Марии являются
родными братом и сестрой). У Ивана и Марии есть двое больных мальчика (однояйцевые
близнецы 14 лет), приемный больной мальчик 10 лет, был медицинский аборт – плод был
здоровым, сейчас Мария беременна (срок 27 недель, девочка).
У Марии есть два старших брата (близнецы Виорика и Николай), которым по 36 лет.
Виорика беременна (срок 30 недель, мальчик), ее муж здоров. Родители Марии – Нора и
Павел здоровы. Павел уже был женат на здоровой женщине, брак был бездетный и он
распался.
У Павла есть две старшие сестры-близнецы обе здоровые, после которых у его мамы
был выкидыш на двух недельном сроке, плод был здоровый, далее родился Павел, после
него больной брат и здоровая сестра Дана - мать Ивана. Родители Павла скончались от
неуточненных заболеваний в возрасте 88 лет мама и 90 лет отец.
Дана вышла замуж за здорового мужчину и у них родился единственный ребенок
Иван. Отец Ивана имел младшего здорового брата Антона, который женился на Ольге
которая была больной. У них родились: больной сын Матвей, здоровая девочка, после неё,
спонтанный аборт при сроке 3 месяца (плод с характерными аномалиями), потом родились
две здоровые однояйцевые сёстры близнецы Лаура и Анна. Антон и Ольга погибли. Матвей
женился на здоровой женщине Алине, у них есть здоровый мальчик, сейчас Алина
беременна срок 12 недель пол не установлен. Анна живёт со здоровым мужчиной и у них
родилось 3 здоровых мальчика и 2 здоровые девочки.
1. Составте родословное древо.
2. Определите тип наследования и генотипы всех членов семьи.

134
8. Семейный анамнез:
Семейная пара Михаил и Анастасия обратилась за генетической консультацией по
поводу болезни Анастасии, в своей семье она не единственная больная. Репродуктивный
анамнез этой семьи таковой: здоровый мальчик, здоровая девочка и больной мальчик, сейчас
Анастасия беременна (срок 10 недель, пол пока неизвестен).
Родители Анастасии - Василий и Мария оба здоровые и имеют еще одного здорового
ребенка - это старший брат Анастасии, еще неженатый.
Бабушка и дедушка Анастасии - Георгий и Клара здоровы. Кроме Анастасии у них
есть больной сын Дмитрий. Родители Георгия здоровы. У них трое детей Георгий самый
старший из них троих. У него есть сестра Виолетта которая замужем за здорового мужчину
но у них нет детей. Третий брат - Григорий, его жена Дорина здоровая, но у них есть
больная девочка Валентина. Валентина замужем за своего двоюродного брата Дмитрия. Их
репродуктивный анамнез таковой: один спонтанный аборт с больным плодом, медицинский
аборт с больным плодом, больной мальчик, больная девочка и здоровый приемный сын.
Частота заболевания в популяции составляет 1/8100 людей.
1. Составьте родословное древо.
2. Определите тип наследования и генотипы всех членов семьи.

135
Проанализируйте генеологическис древа и определите тип наследловання.

136
Конечные цели:
После изучения данной темы студент - будущий врач должен
знать:
- методы изучения генетических болезней;
- значение цитогенетических методов в исследовании пациентов;
- критерии распознавания различных типов моногенных болезней;
понимать:
- менделевское наследование моногенных болезней;
- отклонения от менделевского наследования;
- риск рождения больных детей в различных ситуациях;
- риск консангвинизации в наследовании аутосомных рецессивных болезней;
- контролируемое и ограниченное полом наследование некоторых патологических
признаков;
- различную экспрессивность проявления гена у разных индивидов;
уметь:
- составлять генеалогическое древо для конкретного пациента;
- анализировать генеалогическое наследование нормальных и патологических
признаков;
- оценивать менделевское наследование;
- устанавливать генотипы отдельных членов семьи в генеалогическом древе;
- вычислять риск рождения больных детей для аутосомно-доминантных, аутосомно-
рецессивных, Х-доминантных и Х-рецессивных болезней.

Сформулируйте три вывода о риске рождения больных детей в случае моногенных болезней.
1.

2.

3.

137
14.1. ГЕНЕТИКА РАЗВИТИЯ.

1. Дайте определения:
- Генетический детерминизм

- Дозирование генов

- Геномный импринтинг

- Однородительская дисомия

- Гены HOX

- Врожденная аномалия

- Мальформация

- Дизрупция

- Деформация

- Дисплазия

- Тератогенный фактор

2. Этапы и молекулярные процессы развития:


Этапы Характерные молекулярные процессы
Оплодотворение

Органогенез

Физиогенез

Адаптация к внешним
факторам среды

Половое созревание

Старение

138
3. Охарактеризуйте основные факторы развития:
Характеристика Роль в развитии
Материнский геном

Отцовский геном

Материнские факторы

Факторы среды

4. Гены HOX и их роль в эмбриональном развитии человека:

Определите гены
координирующие развитие
переднего отдела эмбриона
человека:

Определите гены
координирующие развитие
среднего отдела эмбриона
человека:

Определите гены
координирующие развитие
заднего отдела эмбриона
человека:

5. Объясните явления произходящие в развитии:


Характеристика
Импринтинг
Лайонизация
Однородительская дисомия
Общий хромосомный мозаицизм
Плацентарный мозаицизм

139
6. Проанализируйте основные механизмы врожденных аномалий:

A.

Определение:
B. МАЛЬФОРМАЦИЯ
Причины:

Примеры:

Риск:

C. Определение:

Причины:

Примеры:

Риск:

a.
D. Определение:

Причины:

Примеры:

Риск:

Определение:
E.
Причины:

Примеры:

Риск:

140
14.2 ГЕНЕТИКА ПОЛА
1.Дайте определения:
- Генетический пол

- Феминизация

- Маскулинизация

- Первичные половые признаки

- Вторичные половые признаки

- Признаки сцепленные с полом

- Половой детерминизм

- Половая дифференциация

- Половая инверсия

- Гермафродитизм

- Половой диморфизм

- Псевдогермафродитизм

2. Формирование пола реализуется в несколько последовательных генетически


детерминированных этапов и в определенных условиях среды. Определите основные
факторы, участвующие в нормальном формировании пола у человека.
Этапы Основные Основные Ошибки
феминизирующие маскулинизирующие
факторы факторы
Генетический пол

Клеточный пол

Гонадный пол

Внутренние
половые органы
Наружные половые
органы
Вторичные
половые признаки
Пол ЦНС

141
3. В следующей таблице представлен перечень генов, ответственных за формирование
пола у человека. Проанализируйте нормальную функцию генов и оцените возможные
последствия их мутаций.
Ген Биологическая роль Медицинская роль

Ген SRY Контроль экспрессии генов


Yp11.3 маскулинизации

Ген SF1 Регулирует половую дифференцировку на


(NR5A1) эндокринном уровне
9q33

Ген Lim1 Обеспечивает раннее развитие гонад в


17q12 составе мочеполовой системы

Ген WT1 Влияет на раннее развитие гонад и почек


(11p13)

Ген Dax1 Антитестикулярный ген стимулирует


(Xp21.3) развитие яичников

Ген AMH Контроль регрессии Мюллеровых


19p13.3 протоков

Ген Dhh Кодирует фактор роста и


(12q13.1) дифференциации клеток Сертоли

Ген Wnt4 Контроль развития почек, обеспечивает


(1p36) особенности женских гонад

Ген Pax 2 Обеспечивает развитие глаз,ЦНС ,почек и


10q24 половых путей

4. Проанализируйте генетическую конституцию семи пациентов с аномалиями развития


пола и определите возможные причины:
Фенотип Причина аномалий
формирования пола
Кариотип
45,X ♀, s.Turner
47,XXY ♂, s.Klinefelter
46,XY ♂, бесплодие
46,XY ♀, дисгенезия яичников
46,XX ♀, диморфизм внешних половых органов
46,XX ♂, бесплодие
46,XX/46,XY ♀/♂, гермафродитизм

142
14.3 ИММУНОГЕНЕТИКА
1. Ответственные за иммунный ответ:
Роль в иммунном ответе Биогенез
Органы
Кости
Тимус
Селезенка
Лимфоузлы
Клетки
B-лимфоциты
T-лимфоциты
Макрофаги
Молекулы
Ig
TcR
IFN

2. Сравнительная характеристика клеточного и гуморального иммунитета:


Гуморальный иммунный Характеристики Клеточный иммунный
ответ ответ
Ответственные клетки

Молекулы распознающие
антигены
Антигены

Молекулы разрушающие
антигены
Основные этапы

143
3. Количество и локализация генов Ig

Семейство Локус Особенность последовательностей рекомбинации


генов Ig V(вариабельные) J D C
k(Каппа) 2p12 300 5 - 1
λ(Лямбда) 22q11 300 6 - 6
H(Heavy) 14q32 300 6 20 9

a. Функции генов семейства k –

b. Функции генов семейства λ –

c. Функции генов семейства H –

d. Роль последовательностей V -

e. Роль последовательностей J -

f. Роль последовательностей D -

g. Роль последовательностей C –

4. Корреляция между особенностями организации генов Ig и структурой антител

Структура Ig:
Цепь H:

Цепь L:

Этапы экспрессии генов Ig:

144
5. Организм человека может содержать до 106 – 108 вариантов антител (Ig). В таблице
представлены механизмы, обеспечивающие разнообразие Ig.

Механизмы Характеристика
Совокупность генов иммунного
ответа

Соматическая рекомбинация

Альтернативный сплайсинг

Множественный аллелизм

Аллельное исключение

Ошибки рекомбинации

Соматические мутации

6. Охарактеризуйте ген ADA:

Название:

Локус:

Биологическая роль:

Медицинская роль:

7. Охарактеризуйте ген CD40L:

Название:

Локус:

Биологическая роль:

Медицинская роль:

145
14.4 ГЕНЕТИКА РАКА
1. Дайте определения:
- Канцерогенез

- Генетическая болезнь соматических клеток

- Мутантный клеточный клон

- Канцероген

- Протоонкоген

- Ген супрессор опухолей (ГСО)

- Онкоген

- Наследственный рак

- Семейный рак

- Спорадический рак

2. Известно более 50 форм наследственного рака. Большинство из них вызваны доминантными


мутациями. Проанализируйте и заполните таблицу.

Синдром Ответственные Ассоциированные формы рака Тип Риск Риск


гены наследова генеративных соматическ
ния мутаций их мутаций
Рак молочной BRCA1, Рак молочной железы, AD
железы и BRCA2 яичников, простаты,
яичников поджелудочной железы
Синдром Li- TP53 Рак молочной железы, AD
Fraumeni саркомы мягких тканей,
остеосаркомы, лейкемия, рак
мозга, адренокортикальные
саркомы и др.
Синдром PTEN Полипы кишечника, рак AD
Cowden эндометрия, рак пищевода,
желудка, почек, простаты
Sdr Lynch MSH2, MLH1, Рак эндометрия, рак AD
MSH6, PMS2, пищевода, желудка, почек,
EPCAM печени, мозга
Семейный APC Рак толстой кишки, AD
аденоматозный двенадцатиперстной кишки,
полипоз (САП) желудка, поджелудочной
железы
Ретинобластома RB1 Рак сетчатки глаза, AD
остесаркомы, фибросаркомы
Синдром Wermer MEN1 Аденомы щитовидной, AD
паращитовидной и вилочковой
желез, опухоли дыхательных
путей
Множественная RET Рак щитовидной железы, AD
эндокринная гиперплазия паращитовидной
неоплазия 2-го железы, феохромоцитома,
типа гемоартромы слизистой

146
3. Ген TP53 – “страж генома” кодирует белок, блокирующий клеточный цикл при
взаимодействии с различными ядерными белками: активирует белки репарации при
наличии мутаций; индуцирует апоптоз при нарушении репарации.
Соматические мутации в гене TP53 встречаются в большинстве форм рака, а генеративные
мутации вызывают аутосомно-доминантный синдром Li-Fraumeni:

Определите функции гена TP53:


a) На молекулярном уровне –

b) На клеточном уровне –

c) На организменном уровне –

4. Проанализируйте эволюцию канцерогенеза при полипозе толстой кишки.

A. Выделите основные этапы канцерогенеза: E. Назовите события определяющие эволюцию


a. Иммортализация опухолей:
b. Трансформация a. Накопление соматических мутаций
c. Метастазирование b. Патологическая активация
d. Прогрессия протоонкогенов
e. Апоптоз c. Инактивация генов-супрессоров
B. Выделите свойства нормальных опухолей
эпителиальных клеток: d. Вирусные вставки в генах,
a. Избыточная пролиферация ответственных за контроль
b. Дифференциация клеточного цикла
c. Апоптоз e. Инактивация генов апоптоза
d. Метастазирование F. Выберите ГСО:
C. Выберите свойства клеток доброкачественных a. Ген APC
опухолей: b. Ген DCC
a. Избыточная пролиферация c. Ген k-ras
b. Дифференциация d. Ген TP53
c. Апоптоз e. Ген DCP4
d. Метастазирование f. Ген MADR
D. Выберите свойства клеток злокачественных G. Выберите протоонкогены:
опухолей: a. Ген APC
a. Избыточная пролиферация b. Ген DCC
b. Дифференциация c. Ген k-ras
c. Апоптоз d. Ген TP53
d. Метастазирование e. Ген DCP4
f. Ген MAD

147
5. Ниже представлена карта локусов 98 генов, вовлеченных в канцерогенез. Эти данные представлены
в Online Mendelian Inheritance of Man (OMIM).

Определите функции генов и дайте классификацию в следующей таблице:


Категории генов Гены Мутагенный эффект
Аморфные Гиперморфные
мутации мутации
Протоонкогены

ГСО

Гены вовлеченные в
репарацию ДНК
Гены клеточного цикла

Гены контроля точек


рестрикции
Гены апоптоза

Гены клеточной
сигнализации
Гены клеточной
дифференциации
Гены метастазирования

148
ИТОГОВАЯ РАБОТА Nr 3

1. Изучение наследственных признаков. Методы подтверждающие генетическую природу


нормальных или патологических признаков. Аргументы подтверждающие генетическую
природу признака.
2. Генетика популяций. Характеристика популяций человека. Закон Харди-Вайнберга.
Характеристика идеальной популяции. Факторы, влияющие на частоту генов и генотипов.
Применение закона Харди-Вайнберга – вычисление частоты нормального или мутантного
аллеля, доминантного или рецессивного аллеля; вычисление популяционной частоты
носителей AR болезней.
3. Монозиготные и двузиготные близнецы, конкордантность и дискордантность признаков у
МЗБ и ДЗБ; вычисление и анализ коэффициента наследственности H и коэффициента среды
E.
4. Практическое применение популяционного и близнецового методов.
5. Наследование анормальных моногенных признаков. Критерии распознавания доминантного
и рецессивного, аутосомного и X-сцепленного типа наследования.
6. Анализ генеалогических древ – определение типа наследования, выявление генотипов
здоровых и больных индивидов, вычисление риска рождения больных детей.
7. Наследование анормальных моногенных признаков с неполной пенетрантностью,
вариабельной экспрессивностью, генетической гетерогенностью.
+ для студентов лечебного факультета
8. Генетические явления, связанные с процессами роста и развития – геномный импринтинг,
лионизация, мозаицизм, однородительская дисомия.
9. Соотношение вклада генетических и негенетических факторов в ходе роста и развития
организма человека.
10. Врожденные аномалии: причины, механизмы, типы.
11. Генетика пола.
12. Генетические механизмы разнообразия Ig, TcR.
13. Мутации соматических клеток. Генетические механизмы канцерогенеза.
14. Онкогены и гены-супрессоры: последствия их мутаций.
15. Эволюция раковых клеток.

149
15. МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ

К генетическим болезням относятся различные патологические состояния,


обусловленные специфическими изменениями наследственного материала (мутациями). В
настоящее время известно множество генетических болезней, которые отличаются по
этиологии, времени проявления и клинической картине.
Причины генетических болезней можно условно разделить на три категории:
- численные или структурные аномалии хромосом, приводящие к изменениям
количества наследственного материала и, как следствие - к синдромам с
множественными нарушениями (совместимыми с жизнью или летальными);
- генные мутации, определяющие количественные или качественные нарушения в синтезе
белка (фермента, рецептора, канала и т.д.) и приводящие к развитию моногенной болезни
или моногенного синдрома;
- полигенные мутации с аддитивным эффектом, которые определяют
предрасположенность к болезни, а проявление ее зависит от факторов среды.
Мутации могут затрагивать как ядерный геном, так и митохондриальную ДНК; могут
быть как в половых клетках и передаваться по наследству, так и в соматических клетках и
приводить к образованию мутантного клона с разными патологическими последствиями для
фенотипа носителя, не передаваясь по наследству.
Мутации могут передаваться от родителей детям или возникать de novo, могут
проявляться или не проявляться в следующих поколениях; могут быть спонтанными или
индуцироваться мутагенными факторами среды (различные виды радиации, вирусы,
различные токсические вещества).
В зависимости от вклада наследственного фактора генетические болезни делят на:
- хромосомные болезни, обусловленные нарушениями числа и структуры хромосом;
- моногенные, или монофакториальные болезни, детерминированные доминантными или
рецессивными мутациями, проявление которых не зависит от факторов среды;
- полигенные, или мультифакториальные болезни, вызванные мутациями нескольких генов
с аддитивным действием и обусловленные действием неблагоприятных факторов среды.
В зависимости от времени проявления в онтогенезе генетические болезни делят на:
- врожденные аномалии, или мальформации;
- врожденные болезни и синдромы;
- болезни и синдромы зрелого возраста.
Генетические болезни включают:
- наследственные болезни с генеалогическим менделевским или неменделевским
наследованием;
- болезни, вызванные спонтанными мутациями, которые могут передаваться следующим
поколениям;
- нарушения воспроизводства, как результат летальных или стерильных мутаций;
- болезни соматических клеток, которые возникают в постнатальный период и связаны с
образованием мутантного клона клеток.
Специалисты в области медицинской генетики настаивают на классификации, основанной на
этиологическом и патогенетическом принципах, а именно:
- хромосомные болезни, или синдромы с множественными нарушениями;
- моногенные болезни, или молекулярные;
- полигенные болезни, или мультифакториальные с генетической
предрасположенностью;
- митохондриальные болезни;
- болезни соматических клеток (различные формы рака);
- болезни, связанные с несовместимостью матери и плода.

150
В настоящее время известно более 1000 хромосомных синдромов и описано около
9000 моногенных болезней и синдромов. Каждая взятая отдельно болезнь имеет небольшую
частоту в популяции, но наследственные болезни в комплексе представляют значительную
часть патологии человека и имеют значительные медико-социальные последствия, особенно
принимая во внимание тяжесть протекания и трудность лечения этих болезней. Так,
например:
- 50% спонтанных абортов в первом триместре является результатом хромосомных
нарушений
- у 2-3% новорожденных наблюдаются серьезные врожденные аномалии;
- 0,6% новорожденных детей имеют хромосомные аномалии;
- 50% врожденных нарушений у детей слуха, зрения и умственного развития связаны с
генетическими причинами;
- 30% госпитализированных детей имеют генетические болезни;
- 40-50% детской смертности вызвано генетическими причинами;
- 1% раковых опухолей прямо связан с генетическими нарушениями;
- 10% форм рака (рак молочной железы, рак толстой кишки и др.) характеризуются
значительным генетическим вкладом;
- 5% популяции в возрасте < 25 лет имеют ту или иную генетическую болезнь;
- 10% взрослого населения страдают наследственной болезнью или болезнью с
наследственной предрасположенностью..
Необходимо отметить также, что в большинстве случаев наследственных заболеваний
человека очень трудно найти правильное с этио-патогенетической точки зрения лечение.
Большие надежды возлагаются на генную терапию, но разработки в этом направлении
находятся еще на начальном этапе, особенно в аспекте широкого практического применения.
В этом контексте, особое значение приобретает профилактика генетических болезней,
которая включает различные меры по предотвращению и ограничению причин
возникновения наследственных болезней, выявлению лиц и семей с повышенным
генетическим риском, по проведению пренатальной и предсимптоматической диагностики.
Генетическое консультирование – это специализированный комплекс мер, позволяющих
определить вероятность (риск) возникновения или проявления наследственной болезни или
болезни с наследственной предрасположенностью. Генетическая консультация проводится в
специальном учреждении врачом-генетиком с привлечением врачей других специальностей и
оказывается всем заинтересованным лицам. Генетическая консультация предполагает не только
определение генетического риска, но и ряд рекомендаций для данного лица/семьи и часто
сопровождается пренатальной диагностикой, что имеет важное значение в профилактике
наследственных болезней.

Вопросы для обсуждения:


1. Определение, этиология и классификация генетических болезней.
2. Особенности хромосомных болезней
3. Характеристика молекулярных болезней
4. Генетические болезни соматических клеток.
5. Болезни с наследственной предрасположенностью.
6. Принципы и меры профилактики наследственных болезней.
7. Медико-генетическая консультация: показания и ограничения

151
1. Напишите определения следующих понятий:
Характеристика Примеры
Генетические болезни

Генетически
детерминированные
болезни

Хромосомные болезни

Молекулярные болезни

Менделевские болезни

Монофакториальные
болезни

Мультифакториальные
болезни

Болезни с генетической
предрасположенностью

Митохондриальные
болезни

Генетические болезни
соматических клеток

Врожденные аномалии

Приобретенные
аномалии

Наследственные
аномалии

Семейные болезни

Ненаследственные
болезни

Спорадические
аномалии

Мутагенный фактор

Канцерогенный фактор

Тератогенный фактор

152
2. Представьте краткую характеристику генетической патологии:

Категория болезни Типы Особенности Примеры

Хромосомные болезни

Моногенные болезни

Мультифакториальные
болезни

Митохондриальные
болезни

Генетические болезни
соматических клеток

3. Заполните таблицу „Пренатальная диагностика”


Объект изучения Срок проведения Показания
Изучение кариотипа

Тест Барра

Анализ ДНК

Метод FISH

153
4. Заполните таблицу: „Профилактика наследственных болезней”
Оптимальное
Показания
Меры профилактики Цель время
(примеры)
проведения
Сокращение мутационного
процесса

Ограничение зачатия

Прерывание беременности после


пренатальной диагностики

Предимплантационная диагностика

Генная терапия с возвращением к


исходному генотипу

Ранняя диагностика носителей


мутаций: пренатальная и
предсимптоматическая
Терапевтические меры:
перинатальные и во время
беременности

Устранение факторов риска

Доклиническая диагностика и
предотвращение осложнений:
диетотерапия, заместительная
терапия, тканевые трансплантаты,
хирургическая коррекция и др.

Какие из перечисленных мер относятся к первичной профилактике?


- предотвращение возникновения мутаций и генетических болезней
__________________________________________________________________________
- предотвращение рождения детей с генетическими болезнями:
__________________________________________________________________________

Какие из перечисленных мер относятся к вторичной профилактике?

- Предотвращение проявления генетических болезней


__________________________________________________________________________
- Предотвращение последствий генетических болезней:
__________________________________________________________________________

154
5. Заполните таблицу „Медико-генетическая консультация”:
Показания для МГК

Ограничения МГК

Кто обращается в МГК

Цель обращения в МГК

Кто осуществляет МГК

Где проводится МГК

Используемые методы

Конечные цели:
После изучения данной темы студент - будущий врач должен
знать:
- типы генетических болезней
- этиологию генетических болезней;
- методы генетической диагностики;
- роль генетической консультации в медицине и обществе.
понимать:
- этио-патогенетические критерии классификации наследственных болезней;
- особенности каждой категории наследственных болезней;
- причины наследуемости или ненаследуемости генетических болезней;
- роль врача-генетика во взаимоотношении между врачом и пациентом;
- меры профилактики наследственных болезней.
уметь:
- оценивать показания и ограничения медико-генетического консультирования;
- комментировать результаты пренатальной и постнатальной диагностики;
- реализовать программу профилактики генетической болезни.

Сформулируйте три вывода о медико-социальной роли наследственных болезней


человека
1.

2.

3.

155
ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ГРУПП ГЕНЕТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ
Категория Частота Число Типы Примеры
болезни
Хромосомные 0,6-0,7% ~ 1000 Обусловленные 47, XX(XY), +21 (с.Дауна); 47, XX(XY), +13 (с.Патау);
синдромы анеуплоидиями 47, XX(XY), +18 (с.Эдвардса); 47, XXY (с.Клайнфельтера);
45,X (с.Тернера) и др.
Обусловленные Синдром „кошачьего крика” (5p-); синдром Вольфа-
структурными аномалиями Хиршхорна (4p-); синдром Ди-Джорджа; синдром Прадера-
(del, dup, iso, r) Вилли, синдром Ангельмана и др.
Моногенные 1-2% >9000 Аутосомно-доминантные Семейная гиперхолестеринемия, АДПКП, синдром Марфана
болезни и др.
Аутосомно-рецессивные Фенилкетонурия, муковисцидоз, различные ферментопатии и
др.
X-сцепленные Гемофилия, дальтонизм, мышечная дистрофия Дюшенна-
Беккера и др.
Митохондриальные Атрофия зрительного нерва Лебера, наследственные
кардиомиопатии, прогрессирующие офтальмоплегии,
прогрессирующая энцефаломиопатия и др.

Полигенные 5-10% >100 С генетической Ишемическая болезнь сердца, гипертония, сахарный диабет,
болезни предрасположенностью шизофрения, бронхиальная астма и др.

С пороговым эффектом Изолированные (несистемные) врожденные аномалии

156
РЕКОМЕНДОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

Обязательная:
1. Сборник тестов и задач по Молекулярной биологии и Генетике человека Царанов
Л.Кердиваренко Н.Капчеля С. Перчуляк Л. Терехов В.Ротару Л.Платон Е. Чемортан И.
2003
2. Генетика человека. Методические указания Capcelea S., Perciuleac L., Cemortan I. 2018
3. Материалы лекций, опубликованыые на сайте www.biologiemoleculară.usmf.md
4. Презентации PowePoint, опубликованыые на сайте www.biologiemoleculară.usmf.md
5. https://ghr.nlm.nih.gov

Дополнительная:
1. Молекулярная биология Чемортан И.Капчеля С.Царанов Л.Амоаший Д. 2001
2. www.ornl.gov
3. www.freebooks4doctors.com
4. www.pubmed.com
5. www.genome.org
6. http://www.genecards.org/

157
АТТЕСТАЦИЯ СТУДЕНТОВ и требования к проекту
по окончании курса Генетика человека

1. Результаты 3ех итоговых контрольных работ.


2. Заполнение тетради, проверка практических навыков и умений (решение
ситуационных задач).
3. Выполнение программы, предусмотренной учебным планом.
4. Научный проект «Моногенная болезнь».
5. Отработка пропущенных занятий согласно установленным правилам:
a. Разрешение Деканата
b. Реферат по теме пропущенного занятия
c. Выполнение практических заданий по теме пропущенного занятия.

Прект (10 слайдов)


Тема, автор, руководитель
1) Общая жарактеристика моногенной болезни
a. Причина
b. Частота
c. Главные проявления
2) Ответственный ген
a. Локус
b. Структура
c. Функции
d. Свойства
3) Ответственный белок
a. Структура
b. Локализация
c. Функции
4) Мутации гена (типы, корреляция мутация-фенотип)
5) Последствия мутаций
a. Молек.уровень
b. Клет.уровень
c. Орг.уровень
6) Фенотип
a. Первичные проявления
b. Вторичные проявления
c. Эволюция
7) Генетические феномены (пенетрантность, экспрессивность, гетерогенность,
антиципация….)
8) Тип наследования + медикогенетическое консультирование
9) Методы
a. Генетической диагностики
b. Профилактики
c. Этиологической диагностики
10) Выводы. Библиография

158
ВОПРОСЫ ДЛЯ ЭКЗАМЕНА ПО ГЕНЕТИКЕ ЧЕЛОВЕКА

1. Генетический аппарат клеток человека, компоненты, функции.


2. Ядерный геном, характеристика. Митохондриальный геном, особенности.
3. Передача генетического материала от клетки к клетке.
4. Передача генетического материала от родителей детям.
5. Нарушения распределения хромосом в митозе, последствия.
6. Нарушение распределения хромосом в мейозе, последствия.
7. Кариотип человека, классификация хромосом. Полиморфизм и номенклатура хромосом.
8. Методы анализа хромосом. Дифференциальная окраска. Бэнды хромосом, их происхождение.
9. Показания к кариотипированию.
10. Аномалии числа хромосом, причины, механизмы образования.
11. Сбалансированные и структурные аномалии хромосом.
12. Хромосомные синдромы, особенности. Фенотипы с. Дауна, Тернера, Клайнфельтера.
13. Гипотеза М.Lyon. Тест Барра, практическое применение.
14. Структура, свойства и функция гена в классической и современной концепции.
15. Анализ последовательностей генов. Методы Саузерн, Нозерн и Вестерн-блот анализа. Техника
ПЦР и ее прикладное значение.
16. Множественный аллелизм, плейотропия, полигенность, определение, примеры.
17. Группы сцепления, рекомбинация генов, гаплотип.
18. Нормальные наследственные признаки, практическое значение их знания.
19. Генетика групп крови (АВО, MNS, Rh, Xg и др.). Гемолитическая болезнь новорожденного.
20. Полигенные нормальные признаки. Закономерности их наследования.
21. Менделирующие и неменделирующие признаки, определение, примеры. Взаимодействие
аллельных и неаллельных генов.
22. Методы изучения наследственных признаков.
23. Клинико-генеалогический метод. Практическое значение.
24. Близнецовый метод. Практическое значение.
25. Равновесие генов, закон Харди-Вайнберга, генетическая структура популяции.
26. Моногенное наследование анормальных признаков, типы наследования, критерии
распознавания.
27. Варьирующая экспрессивность генов, пенетрантность, полная и неполная, определение,
примеры.
28. Аллельная и локусная гетерогенность, однородительская дисомия, импринтинг, определение,
примеры.
29. Кровнородственные браки, значение.
30. Полигенное наследование анормальных признаков, особенности.
31. Наследственная изменчивость, типы.
32. Мутагенез и мутационные факторы. Классификация мутаций, последствия мутаций.
Характеристика спонтанных мутаций
33. Наследственные болезни: определение, классификация, особенности. Генетические методы
изучения наследственной природы болезней.
34. Мутации в генетическом аппарате соматических клеток. Канцерогенез. Доказательства
наследственной природы раковой болезни.
35. Протоонкогены и гены супрессоры опухолей, их биологическая роль.
36. Генетика развития. Молекулярные механизмы, лежащие в основе различных процессов развития.
37. Врожденные аномалии, определение, классификация, причины.
38. Генетика половой дифференцировки. Генетическая регуляция образования пола. Роль половых
хромосом. Нарушения половой дифференцировки.
39. Иммуногенетика. Генетические механизмы разнообразия антител. Гены иммунного ответа
40. Медико-генетическое консультирование, определение, цели, этапы. Пренатальная диагностика.

159
ПРИЛОЖЕНИЕ

Хромосомы человека (21.01.2020)

Хромосома 1 2 3 4 5 6 7 8
К-во генов 5100 3879 2990 2439 2594 3019 2773 2175
Длина, Mb 249 242 198 190 182 171 159 145

Хромосома 9 10 11 12 13 14 15 16
К-во генов 2271 2180 2924 2537 1379 2063 1827 1948
Длина, Mb 138 134 135 133 114 107 102 90

Хромосома 17 18 19 20 21 22 X Y
К-во генов 2453 985 2491 1358 779 1188 2199 582
Длина, Mb 83 80 59 64 47 51 156 57

160
Аминокислоты – мономеры белков

Гидрофобные аминокислоты

Аланин Валин Изолейцин Лейцин Метионин Фенилаланин Тирозин Триптофан


(Ala / A) (Val / V) (Ile / I) (Leu / L) (Met / M) (Phe / F) (Tyr / Y) (Trp / W)

Гидрофильные аминокислоты
Кислые ак. Ак с неполярными R группами
Основные ак

Аспартат Серин Треонин


(Asp / D) (Ser / S) (Thr / T)

Лизин Аргинин Гистидин


(Lyz / K) (Arg / R) (His / H)
Глутамат Аспаргин Глутамин
(Glu / E) (Asn / D) (Gln / Q)
T(U) C A G
(Phe) (Ser) (Tyr) (Cys) T(U)
T (Phe) (Ser) (Tyr) (Cys) C
(U) (Leu) (Ser) STOP STOP A
Особые аминокислоты (Leu) (Ser) STOP (Trp) G
(Leu) (Pro) (His) (Arg) T(U)
(Leu) (Pro) (His) (Arg) C
C
(Leu) (Pro) (Gln) (Arg) A
(Leu) (Pro) (Gln) (Arg) G
(Ile) (Thr) (Asn) (Ser) T(U)
Цистеин Глицин Пролин (Ile) (Thr) (Asn) (Ser) C
A
(Cis / C) (Gly / G) (Pro / P) (Ile) (Thr) (Lys) (Arg) A
(Met) (Thr) (Lys) (Arg) G
(Val) (Ala) (Asp) (Gly) T(U)
(Val) (Ala) (Asp) (Gly) C
G
(Val) (Ala) (Glu) (Gly) A
(Val) (Ala) (Glu) (Gly) G

161