SYNGAP1, un gen clave para el desarrollo cerebral y la

cognición

Hoy en Dciencia tenemos un artículo de divulgación sobre una enfermedad

poco frecuente. Se trata de un artículo de divulgación científica, escrito por
Gemma Gou Alsina, investigadora del grupo del Dr. Àlex Bayés, del Hospital
de  la  Sant  Creu  i  Sant  Pau  de  Barcelona, pero antes pasar a la parte
científica os dejamos con una pequeña introducción de un padre de una
niña que sufre esta alteración genética. Esperamos que os guste y os
interese.

Cuando nos confirman que vamos a ser padres, parece que damos por
hecho que todo siempre va a ir bien, y no somos conscientes de que una
pequeña mutación en un único gen es capaz de ponerte el mundo patas
arriba.

Hace 3 años, cuando recibimos el diagnóstico, solo había 2 familias en

España y 300 en el mundo con esta enfermedad, ahora ya somos 20 en
España y más de 500 en total.

Necesitamos dar visibilidad al SYNGAP1 porque estamos convencidos de

que muchísimos niños que quedan en el olvido de las ‘enfermedades raras
de origen desconocido’, pueden tener su diagnóstico aquí, en este gen.

Nosotros, las familias, hacemos cuanto podemos por difundir este mensaje,
pero necesitamos de vosotros, la comunidad científica, para cerrar el
círculo. Los investigadores, biólogos, pediatras, neurólogos, etc. tienen que
saber qué es el SYNGAP1 y qué consecuencias tiene en nuestros hijos,
para poder identificarlo cuanto antes, solicitar las pruebas oportunas y
ayudar a los padres y madres desde el principio.

Por eso, gracias por permitirnos usar vuestro altavoz y gracias por aprender
un poco más acerca de este gen.

Gonzalo Bermejo

Padre de una niña afectada por SYNGAP1 y autor del

blog www.elblogdegonzalobermejo.wordpress.com

Presidente de ‘Syngap1 España’

SYNGAP1, un gen clave para el desarrollo cerebral y la
cognición
Pensar cómo resolver un problema, aprender que el fuego puede hacernos
daño, memorizar la lista de la compra o tomar una decisión son ejemplos de
procesos cognitivos que requieren de la correcta ejecución de nuestro
cerebro. Para ello es necesario que más de 100 billones de neuronas se
comuniquen adecuadamente mediante “puentes” llamados sinapsis, los
cuales permitirán la formación de complejas redes neuronales (Fig. 1). En
esta comunicación, una neurona presináptica (o emisora) va a liberar un
mensaje particular, normalmente a través de su axón, usando códigos
(compuestos químicos) que suelen ser neurotransmisores. A través de la
sinapsis (canal de comunicación), la neurona postsináptica (receptora de la
información) mediante sus dendritas va a recibir y descodificar el mensaje
liberado en el espacio entre ambas neuronas con la ayuda de diferentes
moléculas (Fig. 1). Cuando se envía un mensaje que va a favorecer la
activación neuronal, hablamos de sinapsis excitatoria o si produce el efecto
contrario, de sinapsis inhibitoria.

Se estima que en el cerebro más de un 90% de las sinapsis son excitatorias

y mediadas por el neurotransmisor glutamato. La mayoría de estas sinapsis
glutamatérgicas cuentan con protuberancias a modo de “antenas
receptoras” localizadas en las dendritas de las neuronas postsinápticas
llamadas espinas dendríticas. En estas espinas se encuentra una especie
de matriz denominada densidad postsináptica que podría llegar a albergar
hasta 2.000 proteínas (Fig. 1). Esta estructura es la encargada de
descodificar el mensaje recibido por la neurona presináptica y transmitir la
información apropiada a la neurona postsináptica. Anomalías en alguno de
sus componentes, ya sea a nivel de abundancia o función, están asociadas
a varias enfermedades neuropsiquiátricas como la discapacidad intelectual
o el trastorno del espectro autista.

 
 Figura 1. La sinapsis glutamatérgica y sus componentes. Composición de
diagramas modificados de Dietrich et al. 2016 y Kennedy et al. 2016. La imagen
del cerebro ha sido extraída de www.turbosquid.com
 

El gen SYNGAP1 y la proteína SynGAP

Imaginemos que cada célula de nuestro cuerpo contiene una inmensa
biblioteca dónde cada estantería sería lo que conocemos como cromosoma
y cada uno de sus libros, un gen. Las copias de un gen son lo que llamamos
transcritos y darán las instrucciones para generar diferentes proteínas con
funciones concretas (para más información ver artículo de DCiencia “ADN,
genes, cromosomas…”). En particular, el gen SYNGAP1 se encuentra en
el cromosoma autosómico 6p21.32 en humanos y codifica para la proteína
SynGAP, de las siglas “Synaptic GTPase Activating Protein”. Se trata de un
gen complejo ya que puede dar lugar a distintos transcritos que a su vez se
traducirán a diferentes isoformas de SynGAP, es decir proteínas con una
parte común a todas ellas, pero con ligeras variaciones en las secuencias
de sus extremos. La proteína SynGAP fue descubierta el 1998 por dos
laboratorios independientes de Estados Unidos de América y años después
se estimó que podrían identificarse por lo menos 12 isoformas en
mamíferos. Se expresa desde fases embrionarias y principalmente en el
cerebro. Inicialmente se caracterizó como una de las proteínas más
abundantes de la densidad postsináptica, aunque también tendría una
localización y función no sináptica preponderante en etapas iniciales del
neurodesarrollo. SynGAP, además de cumplir un rol estructural por su
tamaño y abundancia en la sinapsis, una vez activada, ejercería como un
semáforo en rojo o inhibidor de las cascadas de señalización iniciadas por
sus moléculas diana (por ej. HRas, Rap1/2 o Rab5).

En general, SynGAP regula distintos tipos de plasticidad sináptica tanto a

nivel estructural (por ej. regulando su morfología y composición de
receptores de glutamato) como funcional (por ej. modulando procesos de
potenciación o inhibición a corto y largo plazo), eventos relacionados con la
correcta conectividad neuronal y el balance excitatorio/inhibitorio. De hecho,
ratones modificados genéticamente para que no expresen por
completo Syngap1, mueren durante la primera semana de vida, indicando la
importancia de SynGAP ya en edades muy tempranas del desarrollo. A
pesar de que en los últimos 20 años se ha avanzado mucho en el
conocimiento de esta proteína, aún quedan muchas preguntas por
responder ya que su neurobiología es mucho más compleja de lo que
previamente se anticipó. Por ejemplo, se ha visto que las distintas isoformas
de SynGAP muestran un patrón de expresión y distribución espacio-
temporal particular, una regulación diferencial de las mismas proteínas
diana o incluso papeles opuestos en la sinapsis.

La haploinsuficiencia de SYNGAP1 causa discapacidad

intelectual
Cuando una de las dos copias de SYNGAP1 (ya sea paterna o materna)
alberga una mutación con pérdida de función (imagínese que le faltan
páginas al libro y no se puede copiar entero), dará lugar a una
haploinsuficiencia de SYNGAP1. Consecuentemente, la neurona no llegará
a expresar los niveles necesarios de proteína SynGAP (sólo se expresaría
el ~50%) dando lugar a discapacidad intelectual moderada o severa con alta
afectación en el lenguaje, de epilepsia generalizada (en > 80% de los
pacientes), trastorno del espectro autista (en el 50% de los casos) y un
retraso en el desarrollo psicomotor global evidente ya a los 2-3 años de
edad. Además, alrededor de un 75% de los casos padecen problemas de
conducta tales como hiperexcitabilidad, comportamiento agresivo,
autolesión o déficit de conducta innata de supervivencia. En algunos
pacientes también se han visto alteraciones en el procesamiento sensorial
(por ej. estímulos relacionados con el tacto, el dolor o sincronización
sensorial), trastornos musculoesqueléticos (por ej. ataxia o hipotonía),
microcefalia, convulsiones, trastorno del sueño, estrabismo, estreñimiento,
dificultades en la ingesta o rasgos dismórficos faciales (Fig. 2). También es
interesante destacar que SYNGAP1 se considera un gen de riesgo para
otros trastornos del neurodesarrollo como la esquizofrenia, trastorno bipolar
o el déficit de atención con hiperactividad.

La patología asociada a SYNGAP1 se identificó por primera vez en Canadá

el 2009 por el Dr. Michaud y sus colaboradores (Hamdan et al. 2009). Hasta
la fecha, solo se ha descrito un caso de herencia parental debido a un
mosaicismo somático (cuando algunas células son normales mientras que
otras llevan la mutación). Por lo tanto, en el resto de los casos descritos, la
enfermedad sería causada por una mutación espontánea (de novo) de
SYNGAP1. Este hecho implica que el riesgo de que hermanos de esas
personas afectadas padezcan la enfermedad sea bajo y afecte por igual en
ambos sexos.

En 2018 se estimó que la haploinsuficiencia de SYNGAP1 en la población

tendría una incidencia de 1-4/10.000 individuos, y que representa del 0,5 al
1% de todos los casos de discapacidad intelectual en el mundo, frecuencia
similar a la descrita para el síndrome de frágil X. Sin embargo, en los
últimos años el número de afectados no ha parado de crecer. Para ilustrarlo,
en 2018 se habían registrado alrededor de 200 casos a nivel mundial
mientras que actualmente ya son más de 500 casos de los cuales 20 se
encuentran en España. Además, dado que no se sabe si la esperanza de
vida de estos pacientes se ve afectada y se ha descrito una paciente de 31
años de edad (Prchalova et al. 2017), seguramente podría haber muchos
más casos entre las personas con discapacidad intelectual sin diagnóstico
de las descritas en la actualidad.
Tradicionalmente se han considerado las mutaciones que llevan a la
haploinsuficiencia de SYNGAP1 como causantes de discapacidad
intelectual no sindrómica, por la falta (en algunos casos) de anomalías
físicas evidentes que faciliten el diagnóstico, o de retraso mental de tipo 5
(OMIM: #603384). No obstante, en 2015 se introdujo el concepto de
síndrome asociado a SYNGAP1 (Parker et al. 2015; Fig. 2) mientras que
posteriormente otros científicos establecieron la terminología de
encefalopatía epiléptica de SYNGAP1 (Vlaskamp y Scheffer 2019) o de
encefalopatía del desarrollo y epiléptica asociada a SYNGAP1 (Orphanet:
#544254).