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COMENTÁRIOS EDITORIAIS
COVID-19 illness in native and immunosuppressed
states: A clinical−therapeutic staging proposal
Hasan K. Siddiqi, MD, MSCR e Mandeep R. Mehra, MD, MSc
Do Departamento de Medicina Interna, Brigham and Women's Hospital e Harvard Medical School, Boston,
Massachusetts.
O ataque da síndrome respiratória aguda grave
coronavírus 2 (SARS-CoV-2)\u2012doença associada que
se desenvolveu em 2019, COVID-19, tomou conta do
mundo em uma pandemia e desafiou a cultura, economia e
infraestrutura de saúde de sua população. Tornou-se cada
vez mais importante que os sistemas de saúde e seus
médicos adotem um quadro universal consolidado para
reconhecer a progressão em etapas da doença COVID-19
para implantar e investigar terapia direcionada susceptível
de salvar vidas. O maiorreportamento do COVID-19 dos
Centros Chineses de Controle e Prevenção de Doenças
resumiu os achados de 72.314 casos e observou que,
embora 81% fossem de natureza leve, com uma taxa
global de letalidade por casos de 2,3%, um pequeno
subgrupe de 5% apresentou-se com falha respi-ratory,
choque séptico e disfunção multiórgão, resultando em
fatalidade em 50% desses casos, um achado que sugere que
é dentro desse grupo que a oportunidade de medidas de
salvamento de vidas pode ser mais pertinente. 1 Uma vez
que a doença se manifesta, medidas de apoio são iniciadas
com quarentenas; no entanto, uma abordagem terapêutica
sistemática de modificação da doença permanece empírica.
A farmacoterapia direcionada contra o vírus é a maior
promessa quando seapresenta no início do curso dadoença,
mas sua utilidade em estágios avançados pode ser
duvidosa. 2,3 Da mesma forma, o uso de terapia anti-
inflamatória aplicada muito cedo pode não ser necessário e
pode provocarareplicação viral, como no caso de
corticosteroides. 4 Parece que existem dois subconjuntos
de lógica patho-lógica distintos, mas sobrepostos; o
primeiro acionado pelo próprio vírus e o segundo pelo hose
response. Seja no estado nativo, no estado imunoquiescente
como em idosos, ou no estado imunossumático, como no
transplante de coração, a doença
Solicitações de reimpressão: Mandeep R. Mehra, MD, MSc,
Departamento de Medicina Interna, Brigham and Women's Hospital e
Harvard Medical School, 75 Francis Street, Boston, MA 02115. Telefone:
617-732-8534. Fax: 617-264-5265.
Endereço de e-mail: mmehra@bwh.harvard.edu
1053-2498/$ - veja a matéria de frente © Sociedade Internacional de Transplante de Coração e Pulmão 2020. Todos
os direitos reservados. https://doi.org/10.1016/j.healun.2020.03.012
Ver Artigo Relacionado, página 412
tende a apresentar e seguir essas 2 fases, embora em níveis
de gravidade dif-ferent. Os primeiros relatos na transcultura
cardíaca sugerem que a expressão dos sintomas durante a
fase de estabelecimento da infecção são similar para
indivíduos não imunossupressores; no entanto, em série
limitada, a segunda onda determinada pela resposta
inflamatória hospedeira parece ser mais branda,
possivelmente devido ao uso conmorterante de drogas
imunomodulatórias. 5,6 Da mesma forma, um estudo
epidemiológico de Wuhan, China, em uma coorte de 87
pacientes sugere que medidas de precaução de desatar,
higienização e higiene geral permitem que os
transplantados cardíacos experimentem uma baixa
doençadeCOVID-19. 7 É claro que não sabemos se são
portadores assintomáticos porque, neste estudo baseado em
pesquisa, não foram empregados testes universais durante
os primeiros 3 meses. Um fato interessante neste estudo
équemuitos transplantados de coração têm alterações
hematológicas de linfetonia por causa dos efeitos da terapia
imunossupressor, que pode ofuscar a interpretação
laboratorial da infecção nesses pacientes, caso sejam
infectados.
Muita confusão noslimites das táticas terapêuticas
empregadas no COVID-19. É imperativo que uma
abordagem struc- tured para fenotipagem clínica seja
realizada para distinguir a fase em que a patogenicidade
viral é dominante versus quando a resposta inflamatória
hospedeira tomaapatologia. Neste editorial, propomos um
sistema de encenação clínica para estabelecer uma
nomenclatura padronizada para avaliação uniforme e
notificação dessa doença para facilitar a aplicação
terapêutica e a resposta eval-uate. Propomos o uso de um
sistema de classificação de 3 estágios, reconhecendo que a
doença COVID-19 apresenta 3 graus de gravidade
crescente, que corre-spond com achados clínicos distintos,
resposta à terapia e desfecho clínico (FiguraFigure 1).
406 The Journal of Heart and Lung Transplantation, Vol 39, No 5, May 2020

Figura 1 Classificação dos estados da doença COVID-19 e potenciais alvos terapêuticos. A figura ilustra 3 fases crescentes da progressão
da doença COVID-19, com sinais associados, sintomas e terapias potenciais específicas de fase. ARDS, síndrome da distre
respiratóriaaguda; CRP, proteína C-reativa; JAK, janus quinase; LDH, lactato desidrogenase; NT-proBNP, N-terminal pro B-type
natriurtic pep-tide; SIRS, síndrome de resposta inflamatória sistêmica; GM-CSF, Fator Estimulante da Colônia de Macrófagos
granulocitos.

Estágio I (leve)—infecção precoce nesta fase inclui reação em cadeia de polimerase de amostra
respiratória, teste de soro para SARS-CoV-2 IgG e IgM,
O estágio inicial ocorre no momento da inoculação e imagem torácica, com-plete blood count, e testes de
estabelecimento precoce da doença. Para a maioria das função hepática. tests. O hemograma completo pode
pessoas, isso envolve um período de incubação associado a revelar uma linfetonia e neutrofilia sem outras
sintomas leves e muitas vezes não específicos, como anormalidades significativas. O tratamento nesta fase é
mal-estar, febre e tosse seca. Durante esse período, o direcionado para o alívio sintomático. Caso uma terapia
SARS-CoV-2 multiplica-se e estabelece a resi-dence no antiviral viável, como o remdesivir, seja
hospedeiro, focando principalmente na sys-tem comprovadamente benéfica, direcionar pacientes
respiratória. Semelhante ao seu parente mais antigo, selecionados durante esta fase pode reduzir a
SARS-CoV (responsável pelo surto de SAR S de 2002- durabilidade dos sintomas, minimizar a contagiosa e
2003),oSARS-CoV-2 se liga ao seu alvo usando o prevenir agressão pro - gressão da gravidade. Em
receptor enzimável de conversão de angiotensina 2 em pacientes que podem manter o vírus
8
células humanas. Estes receptores estão
abundantemente presentes no pulmão humano e no epitélio
do intestino delgado e no endotélio vascular. Como
resultado do método aéreo de transmis- sion e afinidade
para receptores enzimáticos conversores de angiotensina
pulmonar 2, a infecção geralmente apresenta sintomas
respiratórios e sistêmicos leves. symptoms. O diagnóstico
limitado a esta etapa do COVID-19, prognóstico e
recuperação são excelentes.

Estágio II (moderado)—envolvimento pulmonar

(IIa) sem e (IIb) com hipóxia

No segundo estágio da doença pulmonar estabelecida, a

multiplicação viral e a inflamação localizada no pulmão
são a norma. Nesta fase, os pacientes desenvolvem pneu-
monia viral, com tosse, febre e possivelmente hipóxia
(definida como PaO2/FiO2 < 300 mm Hg). Imagens com
roentgeno-grama torácico ou tomografia computadorizada
revelam infiltrações bilaterais ou opacções de vidro
moído. Exames de sangue revelam aumento da glipenia,
juntamente com a transaminite. Marcadores de inflamação
sistêmica podem ser elevados, mas não observammuito. É
nesta fase que a maioria dos pacientes com COVID-19
precisaria ser internada para observação e gestão próximas.
O tratamento consistiria principalmente em medidas de
apoio e terapias antivirais disponíveis, como remdesivir
(avagável ede uso compassivo e experimental). Deve-se
notar que o soro procalcitonin é baixo a normal na maioria
dos casos de pneumonia COVID-19. No estágio II inicial
(sem hipoxia significa- cant), o uso de corticosteroides em
pacientes com COVID-19 pode ser evitado. 4 No
entanto, se a hipóxia ocorrer, é provável que os pacientes
progridam para exigir ventilação mechani-cal, e nessa
situação, acreditamos que o uso de terapia anti-
inflamatória, como com corticosteroides
Siddiqi and Mehra COVID-19 Clinical-Therapeutic Staging
pode ser útil e pode ser criteriosamente empregado. Assim,
a doença do Estágio II deve ser subdividida em Estágio IIa
(com- fora de hipóxia) e Estágio IIb (com hipóxia).
Estágio III (grave)— hiperinflamação sistêmica
Uma minoria de pacientes COVID-19 passará para o
terceiro e mais grave estágio da doença, quese manifesta
como um síndrome de hiperinflamação sistêmica
extrapulmonar. Nesta fase, os marcadores de inflamação
sistêmica parecem estar elevados. A infecção por COVID-
19 resulta em uma diminuição na contagem de células T
auxiliares, supressoras e regulatórias. 9 Estudos revelaram
que citocinas inflamatórias e biomarcadores como IL-2, IL-
6, IL-7, fator estimulante de col-ony granulocyte, proteína
inflamatória de macrófago 1-a,fator de necrose tumoral-
a,proteína C-reativa, ferritina e D-dimer são
significativamente elevados nesses pacientes com doença
mais grave. 10 Peptídeo natriurético tipo Troponin e N-
terminal pro B também pode ser elevado. Uma forma
semelhante àlinfohistiocitose hemph agocítica secundária
pode ocorrer em pacientes neste estágio avançado da
doença. 11 Nesta fase, choque, vasoplegia, insuficiência
respiratória e até colapso cardiopulmonar são perceptíveis.
O envolvimento sistêmico do órgão, até mesmo a
miocardite, se manifestaria durante esta fase. A terapia
sob medida no Estágio III depende do uso de agentes
imunomodulatórios para reduzir a inflamação sistêmica
antes que resulte esmagadoramente em disfunção
multiórgão. Nesta fase, o uso de corticosteroidespode ser
justificado em con-cert com o uso de inibidores de
citocinas como tocilizumabe (inibidor il-6) ou anakinra
(antagonista do receptor IL-1). 11 A globulina imune
intravenosa também pode desempenhar um papel no
modu-lating de uma sys imunetem que está em um
estadohiperinflamatório. No geral, o prognóstico e a
recuperação desse estágio crítico da doença são pobres, e o
rápido reconhecimento e implantação dessa terapia pode
ter o maior rendimento.
O primeiro ensaio clinical controlado randomizado de
rótulo aberto da terapia antiviral foi recentemente
relatado. 3 Neste estudo,
199 pacientes foram aleatoriamente alocados para os
agentes antivirais lopinavir-ritonavir ou para padrão de
cuidado, e este regime não foi considerado partcularly
eficaz. Um rea-filho para isso pode ter sido que os
pacientes foram matriculados durante o estágio pulmonar
com hipóxia (Estágio IIb) quando a patogenicidade viral
pode ter sido apenas um aspecto domi-nant menor da
fisiopatologia geral, e as respostas inflamatórias
hospedeiras foram as patsiofisiologia predominantes.
Acreditamos que este sistema de classificação system de 3
estágios proposto
407
para a doença COVID-19 servirá para desenvolver uma
dobra uniforme para construir experienc terapêutico
estruturadoem pacientes com ou sem transplante, pois os
sistemas de saúde são sitiados por esta crise.
Declaração de divulgação
Siddiqi não tem conflito de interesses para declarar. Mehra
relata que não há conflitos diretos pertinentes ao
desenvolvimento deste artigo. Outros conflitos gerais
incluem assessorias com Abbott, Medtronic, Janssen
Pharmaceutica, Mesoblast, Portola Pharmaceuticals, Bayer,
NupulseCV, FineHeart, Levítico e Gene Triplo.
Referências
1. Nova equipe de epidemiologia de resposta de emergência
coronavírus pneumonia. As características epidemiológicas de um
surto de 2019 novas doenças coronavírus (COVID-19) na China
[em chinês]. Zhong-hua Liu Xing Bing Xue Za Zhi 2020;41:145-51.
2. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir e cloroquinoeffec-
inibem in vitro o recém-emergido coronavírus (2019-nCoV). in Res
celulares 2020;30:269-71.
3. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. Um julgamento de lopinavir-ritonavir em
adultos hospitalizados com Covid-19 grave [e-pub antes da impressão].
N Engl J Med doi: 10.1056/NEJMoa2001282, Acessado em 15 de
março de 2020.
4. Russell CD, Millar JE, Baillie JK. As evidências clínicas não suportam
o tratamento de corticosteroide para lesão pulmonar 2019-nCoV. Lancet
2020; 395:473-5.
5. Li F, Cai J, Dong N. Primeiros casos de COVID-19 em transplante de
coração da China. J Transplante de Pulmão de Coração 2020;39:418-
9.
6. Aslam S, Mehra MR. COVID-19: mais um desafio
coronavirus no transplante. J Transplante de Pulmão de Coração
2020;39:408-9.
7. Ren Z-L, Hu R, Wang Z-W, et al. Epidemiologia e clínica char-
acteristics de receptores de transplante de coração
durante o surto de char- coronavírus 2019 em Wuhan, China:
um relatório de pesquisa descritiva. J Transplante de Pulmão de
Coração 2020;39:412-7. doi: 10.1016/j.healun.2020.03.008.
8. Wan Y, Shang J, Graham R, Baric RS, Li F. Receptor reconhecimento
por novo coronavírus de Wuhan: uma análise baseada em estudos
estruturais de décadas de coronavírus SARS. J Virol 2020;94.
e00127-20.
9. Qin C, Zhou L, Hu Z, et al. Dysregulation of immune response in
patients with COVID-19 em Wuhan, China [e-pub antes da impressão].
Clin Infect Dis doi: 10.1093/cid/ciaa248, Acessado em 15 de março de
2020.
10. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Fatores de risco associados à
síndrome de angústia respiratória aguda e morte em pacientes com
doença coronavírus 2019 pneumonia em Wuhan, China [e-pub
antes da impressão]. JAMA Intern Med doi:
10.1001/jamainternmed.2020.0994, Acessado em 15 de março
de 2020.
11. Mehta P, McAuley DF, Brown M,et al. COVID-19: considere
síndromes da tempestade de citocinas e imunossupressão [e-pub antes
da impressão]. Lan-cet doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0,
acessado em 15 de março de 2020.