1.

Epilepsia

1.1. Definición: La epilepsia es una enfermedad crónica caracterizada por la

aparición recurrente de fenómenos anormales de tipo motor, sensitivo,
sensorial, vegetativo o psíquico, con o sin pérdida de la conciencia, que
constituyen las llamadas crisis epilépticas. Van acompañadas de anomalias
electroencefalográficas características.

1.2. Naturaleza de las crisis epilépticas: Las crisis epilépticas se deben a una
descarga excesiva y síncrona de una población neuronal particularmente
excitable (foco epiléptico) y su propagación a un area concreta de la corteza
cerebral (crisis focales o parciales) o a todo el cerebro (crisis generalizadas).
Cuando las crisis epilépticas se suceden en el tiempo, practicamente sin
interrupción, se origina una situación grave conocida como "status epiléptico"
que pone en peligro la vida del paciente.

1.3. Clasificación de las crisis epilépticas

1.3.1. -Crisis parciales o focales:
- Crisis parciales simples
- Crisis parciales complejas
- Crisis parciales secundariamente generalizadas
1.3.2. -Crisis primariamente generalizadas:
- Tónico-Clónicas (gran mal)
- Tónicas
- Ausencias típicas (pequeño mal)
- Ausencias atípicas
- Mioclónicas
- Espasmos infantiles

1.4. Objetivo del tratamiento antiepileptico: Las crisis epilepticas no requieren

habitualmente tratamiento farmacologico, excepto en el caso del "status
epiléptico". El objetivo de los fármacos antiepilepticos es prevenir su aparición,
de aqui que su administracion deba ser continua durante largos periodos de
tiempo, en ocasiones toda la vida.

2.- Fármacos antiepilépticos

2.1. Clasificación.
2.1.1. Clásicos:
Difenilhidantoína (fenitoina, DPH)
Fenobarbital (PHB)
Carbamacepina (CBZ)
Acido valproico (Valproato sódico, VPA)

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Etosuximida (ETX)
Primidiona (PRM)
Benzodiacepinas (BZ): diacepam, clonacepam, clobazam

2.1.2. De reciente introducción:

Vigabatrina
Lamotrigina
Gabapentina
Felbamato
Topiramato

2.2.Mecanismos de acción:

2.2.1. A nivel del canal de sodio: prolongan el período de inactivación fisiológico de

los canales de sodio. Este mecanismo parece ser el más relevante en el control
de las crisis epilépticas de tipo parcial. A este nivel actúan CBZ, DPH, VPA y
lamotrigina.

2.2.2. Actuación sobre los niveles celulares del GABA. A nivel del sistema GABA los
fármacos antiepilepticos pueden actuar: 1) activando el receptor postsináptico
de GABA (PB, BZ); 2) inhibiendo la GABA-transaminasa (vigabatrina), lo que
produce un incremento de GABA disponible para ser liberada; 3) incrementando
la liberación de GABA de los terminales presinápticos (gabapentina).

2.2.3. A nivel del canal de calcio. Los fármacos que actuan a este nivel reducen el
flujo de calcio a través del canal de Ca++ tipo T; la actividad de este canal
regula fundamentalmente el ritmo de pico-onda en ciclos de 3/seg
característicos de las crisis de ausencias. A este nivel actúan esencialmente la
etosuximida y el Ac. valproico.

2.3. Fenobarbital:
2.3.l. Propiedades farmacológicas: actúa activando el receptor postsináptico de
GABA; diferencia de otros barbitúricos, la acción antiepiléptica aparece a
dosis inferiores a aquellas que producen sedación e hipnosis. De esta
propiedad deriva su utilidad.
2.3.2. Farmacocinética: Absorción oral lenta pero completa. Se elimina
fundamentalmente por metabolismo hepático. Entre un l0 y un 30% se
elimina sin metabolizar por riñón. La alcalinización de la orina favorece su
eliminación (es un ácido débil). La vida media es de 90 horas, con lo que
suele bastar una administración al dia.
2.3.3. Efectos adversos: La sedación y la somnolencia son los más frecuentes,
especialmente al inicio del tratamiento. En los niños puede presentarse,
paradójicamente, irritabilidad e hipercinesia. A dosis tóxicas aparecen
nistagmus y ataxia.
2.3.4. Interacciones: Es un inductor enzimático universal.
2.3.5. Uso clínico: Está indicado en las crisis generalizadas convulsivas, en las
crisis parciales y en las convulsiones febriles. Está contraindicado en las
ausencias ya que puede agravarlas. Rango terapéutico de concentraciones
sericas:15-40 mcg/ml.

2.4. Difenilhidantoína

Curso de Farmacología. 3º curso 26-2

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2.4.1. Propiedades farmacológicas: alarga el el período de inactivación
fisiológico de los canales de sodio; a diferencia del fenobarbital se
comporta como antiepiléptico sin deprimir el SNC. Tiene tambien efectos
antiarritmicos (uso clínico restringido) y anestesico local.
2.4.2. Farmacocinetica: La absorcion oral es buena. Se une en una alta
proporcion (90%) a las proteinas. Implicaciones.
La eliminación se produce por metabolismo hepático. A concentraciones
terapéuticas en sangre el sistema enzimático se satura, siguiendo una
cinética no lineal. Implicaciones. La vida media aparente oscila entre las 20-
30 horas.
2.4.3. Efectos adversos: A concentraciones terapéuticas: Hirsutimso, hiperplasia
gingival, intolerancia gastrointestinal, rash cutaneo, anemia megaloblastica,
hipoprotrombinemia en el recien nacido. A concentraciones tóxicas:
Nistagmus, ataxia, diplopia, vertigo, somnolencia.
2.4.4. Interacciones: A nivel de la unión a proteinas: A. Yalproico, salicilatos. A
nivel del metabolismo: lo aumentan carbamazepina y rifampicina; lo
disminuyen isoniacida y cloranfenicol. Fenobarbital puede aumentar o
disminuir su metabolismo.
2.4.5. Uso clínico: Crisis generalizadas convulsivas, crisis parciales y status
epiléptico. Rango terapéutico: 10-20 mcg/ml. Los incrementos en la dosis
deben ser pequeños (25-50 mg).

2.5. Carbamazepina(CBZ)

2.5.1. Propiedades farmacológicas: prolonga el período de inactivación

fisiológico de los canales de sodio e mpide la propagación de la descarga
anormal a la zona sana.
2.5.2. Farmacocinetica: Absorción oral buena. Se une a proteinas en un 80%. Se
elimina por metabolizacion hepática. Genera metabolitos activos (10, 11-
epóxido). Vida media: 10-20 horas. Al inicio del tratamiento es más larga,
después disminuye por un fenómeno de autoinducción.
2.5.3. Efectos adversos: Los más frecuentes son diplopia, visión borrosa,
somnolencia y ataxia, especialmente con concentraciones tóxicas y al
comienzo del tratamiento. Se han descrito efectos hematológicos graves
(leucopenia, trombocitopenia) pero poco frecuentes.
2.5.4. Interacciones: Es inductor metabólico (aumenta el aclaramiento de DPH,
Acido valproico y anticoagulantes orales). La isoniacida dificulta su
metabolización.
2.5.5. Uso clinico: Está indicada en las crisis parciales, especialmente las
complejas y puede ser util en las formas generalizadas convulsivas. Es
eficaz en la neuralgia del trigémino. Puede ser util en la profilaxis de la
psicosis manfaco-depresiva y en el tratamiento de la fase maníaca. Rango
terapéutico: 5-12 mcg/ml. 2.6.

2.6. Acido valproico (VPA):

2.6.1. Acciones farmacológicas: actúa reduciendo el flujo de calcio a través del

canal de Ca++ tipo T; disminuye la difusión de la actividad anormal y tiene
también cierto efecto sobre la propia actividad del foco.
2.6.2. Farmacocinetica:
2.6.2.1. La absorción oral es rapida y completa. La vía rectal proporciona
niveles equiparables a la vía oral.
2.6.2.2. La unión a proteinas es alta 80-90%.

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2.6.2.3. Eliminación por metabolismo hepático.
2.6.2.4. La vida media es la más corta de todos los antiepilépticos (8-15
horas).
2.6.3. Efectos adversos
La incidencia de efectos adversos con VPA es notablemente más baja que
con otros antiepilépticos, especialmente a nivel del SNC. Un efecto adverso
poco frecuente pero muy grave es la hepatotoxicidad, habiéndose
comunicado aproximamente 20 muertes secundarias a fallo hepatico

2.6.4. Interacciones
VPA se comporta generalmente como inhibidor metabólico, afectando a
DPH y PB.
2.6.5. Uso clínico
Se muestra eficaz prácticamente sobre todos los tipos de epilepsia, pero lo
es especialmente sobre las formas generalizadas no convulsivas
(ausencias y crisis mioclónicas) Rango terapéutico: 50-100-mcg/ml.

2.7. Etosuximida (ETX)

2.7.1. Acciones farmacológicas: actúa también a nivel de los canales de C++;

eleva el umbral de despolarización a nivel de las neuronas talámicas
impidiendo la difusión tálamo-cortical de la actividad anormal. Antagoniza
las convulsiones inducidas por PTZ pero no las producidas por
electroshock.
2.7.2. Farmacocinética
2.7.2.1. Absorción oral buena
2.7.2.2. Eliminación fundamentalmente por metabolización hepática
2.7.2.3. Vida media: 30-60 horas
2.7.3. Efectos adversos: Los más frecuentes son los que ocurren a nivel
gastrointestinal y SNC (sedación, vértigo). La aparición de ataxia,
nistagmus, diplopia, indican concentraciones tóxicas.
2.7.4. Interacciones: Aumentan los niveles séricos de DPH. La CBZ aumenta el
aclaramiento de ETX.
2.7.5. Uso clfnico: Está restringido al tratamiento de las ausencias (pequeño
mal). Rango terapéutico: 40-100 (150) mcg/ml.

2.8. Primidona (PRM)

Es un congénere del fenobarbital al que se transforma "in vivo". En equilibrio

estacionario los niveles séricos de fenobarbital son 4 veces superiores a los de
PRM. Por esta razón se considera que su acción antiepiléptica depende
fundamentalmente del fenobarbital.

2.9. Benzodiacepinas: Algunas benzodiacepinas han demostrado tener eficacia

antiepiléptica:
-Clonazepam
-Diazepam
-Clobazam

2.9.1. Acciones farmacológicas: A nivel experimental bloquean la propagación

de la actividad epileptica desde el foco de origen. Facilitan la inhibición
post-sinaptica mediada por GABA actuando sobre receptores específicos.

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Modifican otros sistemas de neurotransmisión. Son importantes relajantes
musculares.

2.9.2. Farmacocinética: La absorción oral es buena. Por vfa rectal, diazepam

consigue niveles eficaces muy rapidamente (lo que es esepcialmente útil en
niños). La via intramuscular no es recomendable ya que la absorción es
lenta e irregular. En casos urgentes (statuts epileptico) pueden
administrarse por vía intravenosa lenta.

2.9.3. Usos clínicos

2.9.3.1. Clonazepam y Clobazam son particularmente eficaces en las crisis
generalizadas no convulsivas (ausencias y mioclonias).
2.9.3.2. Diazepam y Clonazepam se utilizan por via i.v. en el tratamiento del
status epiléptico.

2.10. Gabapentina.
2.10.1. Acciones farmacológicas: actúa incrementando la liberación de GABA de
los terminales presinápticos.
2.10.2. Farmacocinética
2.7.2.1. Absorcióny distribución: biodisponibilidad del 60%, no afectada por
la comida. No se une significativamente a proteinas.
2.7.2.2. Eliminación: por vía renal sin metabolización.
2.7.2.3. Vida media: 5-7 horas.
2.10.3. Efectos adversos: somnolencia, fatiga, mareo y ganancia de peso.
2.10.4. Interacciones: no interacciones de relevancia clínica.

2.11. Lamotrigina.
2.10.1. Acciones farmacológicas: actuación a nivel de los canales de sodio.
2.10.2. Farmacocinética
2.7.2.1. Absorción y distribución: rápida y completa. Baja unión a proteinas
(55%).
2.7.2.2. Eliminación: metabolismo hepático(75% glucuronoconjuga-
ción); posibilidad de autoinducción metabólica.
2.7.2.3. Vida media: 29 horas
2.10.3. Efectos adversos: Ataxia, diplopia, bisión borrosa, naúseas, vómitos.
2.10.4. Interacciones: DPH, CBZ y PB inducen su metabolismo y disminuyen su
vida media. VPA inhibe su metabolismo. Lamotrigina no afecta DPH, CBZ,
PB o VPA.

2.12. Vigabatrina.
2.10.1. Acciones farmacológicas: inhibidor irreversible de la GABA-
transaminasa.
2.10.2. Farmacocinética
2.7.2.1. Absorción y distribución: oral rápida y completa.No unión a
proteinas
2.7.2.2. Eliminación: eliminación renal sin modificaciones del 60-70%.
2.7.2.3. Vida media: 7 horas
2.10.3. Efectos adversos: somnolencia, fatiga, ganancia de peso,
2.10.4. Interacciones: disminución de las concentraciones de DPH.

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2.13. Felbamato.

2.10.1. Acciones farmacológicas: mecanismo de acción no claramente conocido.

Reduce las corrientes de sodio, aumenta el efecto inhibidor del gamma-
butírico y bloquea receptores N-metil-D-aspartato.
2.10.2. Farmacocinética
2.7.2.1. Absorción y distribución: oral rápida y completa. Unión a proteina
de 20-25%.
2.7.2.2. Eliminación: mínimamente metabolizado; lineal entre 200 y 600mg.
2.7.2.3. Vida media: 2 horas, que aumenta a 11-16 cuando se administra en
politerapia.
2.10.3. Efectos adversos: cefalea, naúseas, mareo, somnolencia, diplopia;
reacciones adversas graves incluyen la anemia aplásica y la
hepatotoxicidad, que han restringido su uso al tratamiento de las crisis del
Sind. de Lennox-Gastaut.
2.10.4. Interacciones: incremento de las concentraciones de CBZ, DPH y VPA;
CBZ y DPH disminuyen las concentraciones de Felbamato.

4. Principios generales del tratamiento

4.1. Es preciso un diagnostico correcto antes de iniciar el tratamiento. Interesa

buscar posibles causas (tumores, alteraciones metabólicas, traumatismos).
4.2. Eleción adecuada del antiepiléptico en función de su eficacia demostrada en
ensayos clínicos, su perfil de seguridad, fármacos concomitantes.
4.2. Prohibir el uso del alcohol.
4.3. Comenzar con un sólo antiepiléptico (MONOTERAPIA) y procurar mantener al
paciente en esta situación.
4.4. La dosis de mantenimiento se debe introducir de forma progresiva para la
mayorIa de los antiepilépticos. Si el caso lo requiere puede iniciarse el
tratamiento con una dosis de carga de un antiepiléptico bien tolerado (Fenitoina,
por ejemplo).
4.5. Se debe buscar el intervalo de dosificación más adecuado en función del
fármaco, la conveniencia del paciente, las caracteristicas de la enfermedad y los
efectos adversos. Si es preciso monitorizar los niveles séricos del fármaco.
4.6. Nunca suspender bruscamente el tratamiento ya que puede precipitarse un
status epileptico (es importante concienciar al paciente).
4.7. Un antieplléptico no debe ser juzgado como ineficaz hasta que no haya
transcurrido el tiempo necesario para alcanzar la fase de equilibrio estacionario
y se hayan medido sus concentraciones séricas.
4.8. Si el antiepiléptico resulta ineficaz con las dosis máximas toleradas, se debe
optar por sustituirlo (en principio preferible) o añadir un segundo fármaco. En el
primer caso, el antiepiléptico ineficaz no se debe retirar hasta que no se hayan
alcanzado concentraciones en rango terapéutico con el segundo. La retirada
debe ser gradual a menos que existan efectos adversos graves.
4.9. El objetivo del tratamiento es lograr la supresión de las crisis con los mínimos
efectos adversos. Si la supresión total no se consigue, la dosis prescrita debe
proporcionar un adecuado balance entre las crisis y los efectos adversos.
4.10. En caso de tratamiento múltiple es preciso tener en cuenta las interacciones
mutuas.
4.11. A partir de los 2 años sin crisis puede valorarse la posibilidad de retirar el
tratamiento dependiendo del EEG, la gravedad de las crisis que se sufrieron y la
no existencia de causas orgánicas.

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4. Selección de un antiepiléptico:

TIPO EPILEPSIA 1º ELECCION REFRACTARIAS OTROS1

PARCIALES
Parcial simple CBZ, DPH, Asociación Gabapent.
PB o VPA Lamotrig.
Parcial compleja CBZ, DPH, Asociación Gabapent.
PB o VPA Lamotrig.
GENERALIZADAS
Ausencias VPA, ETO o Clonz Asociación
Lamotrig Lamotrig
Mioclónicas VPA Clonacepam
Tonico-clónicas VPA ,CBZ, Combinación
PB o DPH
STATUS EPILEPTICO Diazepam
DPH
CRISIS FEBRILES Diazepam

1 Como tratamiento añadido a los anteriores, actualmente en desarrollo para

monoterapia.

5. Epilepsia y embarazo

5.1. Cambios farmacocinéticos: Aumenta el aclaramiento. -Disminuye la unión a

proteinas (monitorización más estrecha de las concentraciones séricas).
5.2. Riesgo de teratogénesis: La epilepsia no controlada es teratogénica. VPA y CBZ:
espina bifida (riesgo estimado: 1-2%). DPH, VPA, CBZ: dismorfismo facial,
hendidura labial y palatal, defectos en las falanges terminales. Politerapia:
mayor riesgo que monoterapia.
5.3. Antes del parto debe administrarse vitamina K para evitar defectos de
coagulación en el neonato.

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